ES2198584T3 - Parche para aplicacion transdermica de pergolid. - Google Patents

Parche para aplicacion transdermica de pergolid.

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Abstract

LA INVENCION TRATA DE UN PARCHE PARA LA APLICACION SUBCUTANEA DE PERGOLIDA Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES.

Description

Parche para aplicación transdérmica de Pergolid.
Pergolid (D-6-n-propilo-8B-metilmercaptometilergolina) es un dopaminareceptor-agonista y se utiliza entre otras aplicaciones como medio anti-parkinson (EP-A-0 003 667), para el tratamiento de la ansiedad provocada por los psicoestimulantes (EP-A-0 204 954), y en caso de dependencia de la nicotina (GB-A-2 204 240).
De la solicitud EP-A-0 003 667 y EP-A-0 527 835 se conocen distintas fórmulas para la administración oral de Pergolid. La dosis diaria terapéuticamente eficaz se sitúa en 0,01 hasta 20 mg.
En general puede decirse, que la biodisponibilidad de sustancias activas aplicadas por vía oral o intravenosa es sin embargo con frecuencia insatisfactoria. La metabolización hepática de la sustancia activa durante el primer paso del hígado puede dar lugar a condiciones de concentración indeseadas y productos secundarios tóxicos, a la pérdida de la eficacia o disminución de la eficacia. Con respecto a la administración oral el suministro transdérmico de sustancias activas presenta diversas ventajas. El suministro de la sustancia activa se puede controlar mejor a través de un periodo de tiempo más largo, por lo que se evitan oscilaciones elevadas del plasma sanguíneo. Además generalmente puede reducirse claramente la dosis terapéuticamente eficaz requerida. Además con frecuencia goza de mayor preferencia por parte de los pacientes el uso de un parche sobre las tabletas a ingerir diariamente una o varias veces.
Pergolid tiene con administración oral una reducida biodisponibilidad. Como consecuencia resulta difícil lograr a través de un periodo de tiempo más prolongado niveles del plasma sanguíneo constantes, por lo que se requieren tres dosis diarias.
La referencia EP 0 458 640 propone Pergolid por ejemplo para aplicación transdérmica, a cuyo fin goza de preferencia la vía oral. No se citan fomentadores de la permeabilidad para una aplicación transdérmica. De esta situación de la técnica cabe deducir ya, que para una permeabilidad elevada es importante la aplicación de fomentadores de la permeabilidad. Ante la elección de un fomentador de la permeabilidad idóneo para Pergolid el técnico se encontraría situado ante un número prácticamente incalculable de posibilidades. De forma análoga la referencia DE 4 240 798 propone Pergolid para administración percutánea, sin citar a su vez fomentadores de la permeabilidad.
La referencia WO 96/40 139 (documento según el artículo 54 (3) EPU) describe un sistema terapéutico transdérmico con Pergolid como sustancia activa y diversos fomentadores de la permeabilidad.
El cometido de la presente invención es pues, el facilitar un sistema transdérmico para el suministro sistémico de Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente inocuas, con la que se pretenden evitar los puntos débiles de las formas de administración orales y lograr para los sistemas transdérmicos una permeabilidad más elevada frente a la situación de la técnica.
El cometido que sirve de base a la invención se resuelve por medio de un sistema terapéutico transdérmico con un contenido de Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente inocuas y de vitamina E natural, vitamina E sintética y/o un derivado de la vitamina E como fomentador de la permeabilidad.
La sustancia activa Pergolid puede aplicarse a este fin como Pergolid-base libre, Pergolid-mesilato y/o Pergolid hidrocloruro.
Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente tolerables como sustancia activa puede utilizarse además en combinación con uno o varios otros dopamin-agonistas, en particular en combinación doble o triple. Estas otras sustancias activas conocidas pueden modificar, reforzar, sinergizar o potenciar el efecto Pergolid.
En cuanto a las otras sustancias activas puede tratarse en particular de levodopa, carbidopa, selegelina, tacrin, fisostigmina, galantamina, 1-hidroxitacrin y/o derivados químicos de los mismos, metabolitos de los mismos y/o sales farmacéuticamente tolerables de los mismos.
Como otros fomentadores de la permeabilidad pueden utilizarse alcoholes alifáticos mono y/o polivalentes, cicloalifáticos y/o alcoholes aromáticos-alifáticos cada uno con hasta 8 átomos C, por ejemplo etanol, 1,2-propandiol, dexpanteonol y/o polietilenglicol; mezclas alcohol /agua; alcoholes grasos saturados y/o no saturados cada uno con 8 hasta 18 átomos de carbono; ácidos grasos saturados y/o no saturados cada uno con 8 hasta 18 átomos de carbono; y/o sus ésteres.
Dado que Pergolid es hasta un cierto grado sensible a la luz, pueden utilizarse estabilizadores, como los conocidos por ejemplo de la solicitud US-A-5 114 948 ó EP-B-0 314 387, por ejemplo polivinilpirrolidona, alfa-tocoferolsuccinato, propilgalato, metionina, cisteina y/o hidrocloruro de cisteina.
En cuanto al sistema terapéutico transdérmico conforme a la invención puede tratarse de un parche, principalmente con una capa de cubierta impermeable y capa de protección retirable, en particular un sistema de matriz o un sistema de membrana.
Para la capa de cubierta cabe considerar poliéster, polipropileno, polietileno o poliuretano, eventualmente cada uno metalizado o pigmentado, y para la capa de protección retirable poliéster, polipropileno o papel con un recubrimiento de silicona y/o polietileno.
En cuanto al sistema terapéutico transdérmico conforme a la invención puede tratarse de un parche matriz con
- una capa de cubierta impermeable
- una capa matriz autoadhesiva conteniendo la sustancia activa o una capa matriz conteniendo la sustancia activa, que está recubierta con un adhesivo,
- una capa de protección retirable,
- Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente tolerables como sustancia activa y
- Vitamina E natural, vitamina E sintética y/o un derivado de la vitamina E como fomentador de la permeabilidad,
- eventualmente además de otros dopamin-agonistas y/o además de otros fomentadores de la permeabilidad y/o estabilizadores.
A este fin puede preverse una matriz a base de poliacrilato, silicona, poliisobutileno, butil-caucho, estireno/bu-tadieno copolímero o estireno/isopreno-copolímero. Este tipo de generadores de matriz habituales en la medicina se encuentran previstos en el copolímero o estireno/isopreno-copolímero. Este tipo de generadores de matriz habituales en la medicina se encuentran establecidos dentro de la situación de la técnica. Ejemplos de adhesivos de acrilato son por ejemplo los adhesivos DuroTak.
Otra forma de realización conforme a la invención se refiere a un sistema de membrana, con
- una capa de cubierta impermeable,
- un contenedor de la sustancia activa o
- una capa contenedora de la sustancia activa,
- una membrana microporosa o semipermeable,
- una capa adhesiva facultativa,
- una capa de protección retirable,
- Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente tolerables,
- Vitamina E natural, vitamina E sintética y/o un derivado de la vitamina E como fomentador de la permeabilidad y
- eventualmente además de otros dopamin-agonistas y/o además de otros fomentadores de la permeabilidad y/o estabilizadores, emulgentes, espesantes y/o medios auxiliares convencionales de sistema de membrana o parche contenedor.
La capa contenedora de la sustancia activa puede preverse por tanto por medio de un espacio intermedio, que está configurado entre la capa de cubierta y la membrana. El contenedor contiene la sustancia activa y sustancias auxiliares facultativas.
Para la membrana son idóneos los polímeros inertes, en particular a base de polipropileno, poliviniloacetato o silicona.
En cuanto se encuentre prevista una membrana, dependiendo de la porosidad puede tener un efecto controlador de la administración de la sustancia activa.
A continuación se describe la invención con mayor detalle por medio de ejemplos.
\newpage
Ejemplo 1 (parche matriz)
Los siguientes componentes se dispersionan en una cantidad suficiente de etilacetato:
Pergolid 10 g
Vitamina E natural 10 g
Propilenglicol 15 g
Adhesivo acrilato (como solución al 35% en etilacetato) 65 g
por ejemplo DuroTak 326-1753
La dispersión obtenida se aplica en una máquina de recubrimiento de tipo comercial de tal forma sobre una lámina de polipropileno siliconizada, que resulta un peso superficial de la matriz adhesiva conteniendo la sustancia activa seca de 100 g/m2. A continuación en una estación de plastificado se plastifica una lámina de poliuretano de 50 /um de espesor. A continuación se troquelan de la lámina parches de 20 cm2 ó eventualmente 10, 30, 40 ó 50 cm2 de tamaño.
Ejemplo 2 (contenedor TTS)
Se dispersionan en etanol/agua los siguientes componentes:
Pergolid (o la cantidad correspondiente de sal de Pergolid, 5 al 10%
por ejemplo Pergolid-mesilato)
eventualmente vitamina E natural y/o
Polivinilpirrolidona como estabilizador
Para el parche a elaborar se prevén los elementos siguientes:
Capa de cubierta de por ejemplo polietileno
Membrana semipermeable, como por ejemplo CoTan 9711
Adhesivo para la capa adhesiva, por ejemplo Duro-Tak 326-1753
Capa de protección retirable, por ejemplo Gelroflex
En un primer paso con ayuda del adhesivo, la membrana y la capa de protección se produce en una máquina convencional un laminado. En un segundo paso se produce del laminado y la capa de cubierta un TTS vacío. En un tercer paso se rellena el TTS vacío con la dispersión de sustancia activa. En un cuarto paso se cierra el TTS llenado y en un quinto paso se troquelan parches del tamaño deseado.

Claims (17)

1. Sistema terapéutico transdérmico con un contenido de Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente inocuas y una vitamina E natural, vitamina E sintética y/o un derivado de la vitamina E como fomentador de la permeabilidad.
2. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado por Pergolid-base libre, Pergolid-mesilato y/o Pergolid-hidrocloruro como sustancia activa.
3. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por al menos otra sustancia activa convencional, a saber al menos otro dopamin-agonista.
4. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 3, caracterizado por Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente tolerables como sustancia activa en doble o triple combinación con otros dopamin-agonistas.
5. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones 3 ó 4, caracterizado por levodopa, carbidopa, selegelina, tacrin, fisostigmina, galantamina, 1-hidroxitacrin y/o derivados químicos de los mismos, metabolitos de los mismos y/o sales farmacéuticamente tolerables de los mismos.
6. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un alcohol alifático, cicloalifático y/o aromático-alifático, en cada caso mono o polivalente y en cada caso con hasta 8 átomos C, una mezcla alcohol/agua, un alcohol graso saturado y/o no saturado en cada caso con 8 - 18 átomos C, un ácido graso saturado y/o no saturado en cada caso con 8 - 18 átomos de carbono y/o sus ésteres como otros fomentadores de la permeabilidad.
7. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 6, caracterizado por etanol, 1,2-propandiol, dexpantenol y/o polietilenglicol como fomentadores de la permeabilidad.
8. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por un estabilizador conocido, en particular polivinilpirrolidona, alfa-tocoferolsuccinato, propilgalato, metionina, cisteina y /o cisteina-hidrocloruro.
9. Sistema terapéutico transdérmico según una de las reivindicaciones anteriores en forma de parche con una capa de cubierta impermeable y una capa de protección retirable.
10. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 9, caracterizado porque el parche es un sistema de matriz o un sistema de membrana.
11. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 9 ó 10, caracterizado por una capa de cubierta a base de poliéster, polipropileno, polietileno o poliuretano, eventualmente en cada caso mecanizada o pigmentada.
12. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 9, 10 u 11, caracterizado por una capa de protección retirable a base de poliéster, polipropileno o papel con recubrimiento de silicona y/o polietileno.
13. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 9, 10, 11 ó 12, caracterizado porque se trata de un sistema de matriz con
- una capa de cubierta impermeable,
- una capa matriz autoadhesiva conteniendo una sustancia activa o una capa matriz conteniendo una sustancia activa, que está recubierta con un adhesivo,
- una capa de protección retirable
- y Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente tolerable como sustancia activa.
14. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 13, caracterizado por una capa matriz a base de poliacrilato, silicona, poliisobutileno, butil-caucho, estireno/butadieno copolímero o estireno/isopreno copolímero.
15. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 9, 10, 11 ó 12, caracterizado porque se trata de un sistema de membrana con
- una capa de cubierta impermeable,
- un contenedor que contiene la sustancia activa o una capa contenedora de la sustancia activa,
- una membrana microporosa o semipermeable,
- una capa de adhesivo facultativa,
- una capa de protección retirable
- y Pergolid o una de sus sales farmacéuticamente tolerable como sustancia activa.
16. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 15, caracterizado por estabilizadores conocidos, emulgentes, espesantes y/o medios auxiliares del sistema de membrana conocidos.
17. Sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado por una membrana a base de un polímero inerte, en particular polipropileno, polivinilacetato o silicona.
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