ES2187769T5 - Lactitol directamente compresible y metodo de fabricacion del mismo. - Google Patents
Lactitol directamente compresible y metodo de fabricacion del mismo.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNOS GRANULADOS DE LACTITOL DIRECTAMENTE COMPRESIBLES Y A UNOS COMPRIMIDOS DE LACTITOL FABRICADOS A PARTIR DE ESTOS GRANULADOS. LOS GRANULADOS CONTIENEN LACTITOLES Y UN LIGANTE NO CARIOGENO FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE, QUE PUEDE ESTAR CONSTITUIDO POR UN ALCOHOL DE AZUCAR NO CARIOGENO, UN AZUCAR REDUCTOR POLIMERIZADO, UNA CARBOXIMETILOCELULOSA ALCALINA, UN HIDROLIZADO DE ALMIDON HIDROGENADO, UNA HIDROXIPROPILCELULOSA, UN DERIVADO DE CELULOSA FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE, POLIVINILPIRROLIDONA, GOMA ARABIGA U OTRA GOMA FISIOLOGICAMENTE ACEPTABLE. EL LIGANTE PREFERIDO ES EL LACTITOL. ESTA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A UN PROCEDIMIENTO PARA LA OBTENCION DE LOS GRANULADOS DE LACTITOL DIRECTAMENTE COMPRESIBLES Y SE PUEDEN UTILIZAR EN EL PRENSADO DE COMPRIMIDOS. LOS COMPRIMIDOS OBTENIDOS DE ESTA MANERA TIENEN UNA DUREZA ELEVADA Y UNA FRIABILIDAD BAJA. SON NO CARIOGENOS Y POSEEN EL PERFIL DE SABOR Y LAS PROPIEDADES METABOLICAS DEL LACTITOL.
Description
Lactitol directamente compresible y método de
fabricación del mismo.
La presente invención se refiere a un granulado
de lactitol compresible de manera directa. El granulado comprende
lactitol y un aglomerante no cariogénico fisiológicamente aceptable.
El aglomerante preferente es un azúcar alcohol no cariogénico, tal
como lactitol. La presente invención se refiere también a un método
para la producción de un granulado de lactitol directamente
compresible, que se puede utilizar en la fabricación de tabletas,
mostrando el granulado características de flujo aceptables y
teniendo unas características apropiadas de compresión. El
granulado manifiesta el perfil de sabor, características de
metabolismo y carácter no cariogénico del lactitol. La invención se
refiere también a tabletas que contienen lactitol y que muestran
elevada dureza, bajas características de desmenuzamiento o
friabilidad, y que no son cariogénicas y manifiestan el perfil de
sabor y características metabólicas del
lactitol.
lactitol.
El edulcorante más habitualmente utilizado en el
contexto de productos alimenticios y farmacéuticos es la sacarosa.
La sacarosa es utilizada por sus bien conocidas características
edulcorantes y, asimismo, con objetivos de conseguir volumen. Si
bien se conoce una amplia variedad de edulcorantes alternativos, la
sacarosa se considera en general como un edulcorante óptimo con
respecto al perfil de sabor y características tecnológicas. No
obstante, la sacarosa ha sido implicada como factor que contribuye
en muchas enfermedades incluyendo hipertensión, enfermedades
coronarias, esclerosis arterial y caries dental. Estas
preocupaciones sanitarias han conducido a los profesionales de la
salud a analizar los efectos de la sacarosa y su notable efecto en
la dieta.
El lactitol es un azúcar alcohol dímero de sabor
dulce, que se obtiene por hidrogenación catalítica de la lactosa.
Comercialmente se obtiene el lactitol como mezcla de mono y de
dihidratos y de lactitol anhidro, o como monohidrato puro y formas
anhidras puras.
La utilización de lactitol es atractiva por
ciertas características de sabor y tecnológicas que muestra. En
particular, el lactitol tiene una serie de características que lo
hacen potencialmente muy útil como excipiente para la preparación
de tabletas, incluyendo, sin que constituya limitación:
1. la forma monohidratada pura es esencialmente
no higroscópica, lo cual aumenta su capacidad en conseguir un
producto estable y de flujo libre, que tiene potencial para
conseguir tabletas estables en almacenamiento;
2. el lactitol ofrece una solubilidad acuosa
similar a la sacarosa, lo cual contribuye a su capacidad en
proporcionar un tacto en boca suave, no terroso y una adecuada
liberación de ingredientes activos;
3. el lactitol aporta solamente 2 kcal/g;
4. el lactitol es metabolizado con independencia
de la exigencia de insulina y muestra un índice glicémico
esencialmente cero;
5. el lactitol no es cariogénico; y
6. a diferencia de muchos azúcar alcoholes, el
lactitol muestra un calor de solución negativo mínimo (efecto de
enfriamiento), que puede interferir con los sistemas de sabor
deseados.
La combinación de los atributos del lactitol (no
higroscopicidad, solubilidad, valor calórico, utilización
metabólica, dental y organoléptica) claramente pone el lactitol
aparte de otros azúcares alcoholes cristalinos y otros edulcorantes
en masa alternativos. Por ejemplo, si bien el manitol (un excipiente
común para la preparación de tabletas) es esencialmente no
higroscópico, aporta 1,6 kcal/g, es no cariogénico y es metabolizado
con independencia de la insulina, el manitol aporta un efecto de
enfriamiento notable y de baja solubilidad, que frecuentemente
tiene como resultado una sensación terrosa en la boca. El sorbitol y
el xilitol contribuyen a efectos de refrigeración notables y
moderadas características higroscópicas. El maltitol es
moderadamente higroscópico y muestra una exigencia de insulina
moderada y 3 kcal/g. El isomalt, igual que el manitol, muestra baja
solubilidad que puede impactar en la sensación de las tabletas en la
boca.
Un contexto en el que el lactitol ha sido
utilizado hasta el momento solamente con un éxito limitado es como
componente de tabletas. La Patente USA No.5.534.555 de Meygelaars y
otros da a conocer una mezcla combinación de lactosa/lactitol (no
granulado) que se ha representado como "directamente
compresible". No obstante, la mezcla no tiene un flujo tan libre
y no tiene todas las ventajas de manipulación de un granulado, es
cariogénica, y no aprovecha por completo las ventajas del lactitol
tal como se puede manifestar en un contexto de tabletas. La Patente
USA No.5.204.115 da a conocer tabletas de lactitol con un contenido
de 0,1 a 5% en peso de polidextrosa como aglomerante. El documento
WO 97/06808 (publicado 27.2.1997) da a conocer una tableta que se
puede obtener por compresión directa de una mezcla que comprende
celulosa microcristalina, un lubrificante y un granulado que
comprende 40% a 60% de polvo muciloide hidrofílico de pisilio
("psyllium") y de 60% a 40% de lactitol.
En contextos farmacéuticos, se utilizan tabletas
para llevar las sustancias activas a unas formas, dimensiones y
textura que se puedan dosificar, mascar, succionar, tragar completas
o disueltas en agua como bebida. En el contexto de productos
alimenticios, las tabletas pueden adoptar la forma de preparaciones
comprimidas con agentes de sabor de frutas o de menta, que
consisten en edulcorantes, agentes de sabor y opcionalmente
colorantes y aditivos ácidos.
A causa de su sabor y otras características tal
como se ha descrito anteriormente, el lactitol es un constituyente
potencialmente atractivo en tabletas de productos alimenticios y de
aplicación farmacéutica. Se han utilizado otros polioles en la
preparación de tabletas como diluyentes, agentes de sabor y
aglomerantes, pero el lactitol no ha sido utilizado hasta el
momento de manera extensa en este contexto.
Se pueden formar tabletas por compresión o por
moldeo. Se han dado a conocer simples técnicas de compresión
durante siglos: en 1577 Hieronymous Bosch, en su
Kreuttenbuch, describe una simple prensa, utilizada para
preparar medicamentos. El recubrimiento de azúcar de
"pastillas" se atribuye en primer lugar a Jean de Renou en
1606, y una de las primeras patentes para la fabricación de
"pastillas y rombos de aplicación médica" fue concedida a un
tal Thomas Brockedon en Inglaterra en 1843. Existen muchos tipos de
tabletas incluyendo tabletas mascables, rombos, efervescentes,
elementos dotados de recubrimiento, tabletas con recubrimiento
laminar, tabletas con recubrimiento entérico, tabletas con
liberación temporizada (para la liberación de los ingredientes a lo
largo del tiempo), tabletas de capas múltiples y otras.
Las técnicas modernas de aplicación de tabletas
por compresión, con independencia de su tipo (y forma final del
producto), utilizan un dispositivo en forma de pistón con tres
etapas en cada ciclo: (1) llenado - añadiendo los componentes de la
tableta a la cámara de compresión; (2) formación de la tableta por
compresión; y (3) expulsión - retirando la tableta. El ciclo se
repite a continuación. Una prensa representativa para la fabricación
de tabletas es la prensa rotativa MANESTY EXPRESS 20, fabricada por
Manesty Machines Ltd., Liverpool, Inglaterra, y existen otras
muchas a disposición en el mercado.
A efectos de fabricar tabletas, preferentemente
todos los ingredientes, o, como mínimo, el portador o diluyente que
típicamente constituye el volumen de la tableta, debe tener ciertas
características físicas, incluyendo la capacidad de fluir
libremente, y una cohesión aceptable (o compresibilidad). Dado que
muchos materiales tienen pocas o ningunas de estas características,
se deben desarrollar técnicas para impartir estas características a
los componentes. En este contexto, el término "flujo libre"
significa que las partículas a comprimir deben entrar en la cámara
de compresión en forma de partículas discretas o separadas. Si bien
partículas que no tienen "flujo libre" pueden ser utilizadas
para preparación de tabletas, se pueden utilizar solamente si se
emplean alimentadores forzados u otros medios mecánicos para
desplazar las partículas. Estos métodos añaden costes al proceso, y
disminuyen el rendimiento considerablemente; por lo tanto, se
utilizan raramente. El término "compresible" significa que las
partículas forman una tableta después de compresión y no permanecen
en forma de polvo o sustancialmente en forma de polvo.
Dos criterios críticos en la calidad de una
tableta son la resistencia al aplastamiento (o dureza) y sus
características de friabilidad o de desmenuzamiento. La resistencia
de la tableta a su desprendimiento de trozos, abrasión, o rotura en
condiciones de almacenamiento, transporte y manipulación antes de su
utilización depende de su dureza. La dureza se determina midiendo
la resistencia a la rotura lateral (expresada en Newtons o en
Unidades Fuertes de Cobb, de manera que 7 N = 1 S.C.U.) ejercida
sobre una sola tableta en el momento de la rotura. Un comprobador
de dureza representativo es el modelo HT-300
fabricado por Key International, Inc. Una dureza aceptable depende
de la sensación deseada en la boca y utilización final esperada, así
como las condiciones de envasado de la tableta, pero en muchos
contextos la dureza de las tabletas debe ser superior
aproximadamente a 10 S.C.U. para que sea útil comercialmente.
La friabilidad es también una prueba estándar
conocida por los técnicos en la materia. La friabilidad se mide en
condiciones estándar pesando un cierto número de tabletas
(generalmente 20 o más), colocándolas en un tambor de plexiglás
rotativo en el que son levantadas durante revoluciones repetidas por
una persiana radial, y a continuación se dejan caer a través del
diámetro del tambor. Después de revoluciones repetidas, las tabletas
se vuelven a pesar y el porcentaje de polvo "expulsado" o las
piezas rotas se calcula. Una friabilidad en una gama aproximada de
0% a 3% se considera aceptable para la mayor parte de productos
alimenticios y medicamentos en forma de tabletas. Una friabilidad
que se aproxima a 0% es especialmente preferente.
Las tabletas con dureza insuficiente muestran
desprendimiento de capas ("capping") y/o laminación y se pueden
romper fácilmente o se pueden desintegrar en condiciones normales
de manipulación y de envasado. Las tabletas de dureza insuficiente
no pueden ser utilizadas para grageas o pastillas de goma que están
destinadas a ser succionadas en la boca, liberando los ingredientes
activos o de sabor a lo largo del tiempo, y pueden tener un tacto
en la boca poco deseable, dando sensación de grano o una sensación
basta.
El lactitol no se considera directamente
compresible, es decir, el lactitol cristalino no puede ser
comprimido formando tabletas de suficiente dureza y friabilidad
baja. Por lo tanto, a efectos de utilizar el lactitol en tabletas,
se ha utilizado una serie de sistemas para conseguir estas
características, sin éxito completo.
Cuando lactitol monohidratado y molido con un
tamaño promedio de partículas de unas 65 micras fue preparado en
tabletas en una prensa Manesty F3 utilizando estearato magnésico al
1% como lubrificante, se obtuvieron tabletas con una dureza y
friabilidad aceptables. No obstante, el coeficiente de variancia del
peso de la tableta era excesivo (>4%). La elevada variancia se
atribuyó a las reducidas características de flujo del lactitol
molido. La adición de hasta 8% de talco al lactitol molido mejoró
suficientemente el flujo de producto y redujo la variancia de peso
de la tableta a un nivel aceptable, a expensas de una reducida
friabilidad de la tableta (>67%).
Cuando se preparó en forma de tabletas lactitol
cristalino monohidratado con un tamaño promedio de partículas de
unas 500 micras en una prensa Manesty F3 utilizando 1% de estearato
magnésico como lubrificante, se observaron características de flujo
aceptables y se obtuvieron pesos uniformes de tabletas. No obstante,
la dureza de las tabletas era algo a lo sumo marginal y las
friabilidades de las tabletas eran excesivas.
Los intentos de combinar lactitol molido y
cristalino monohidratado en una proporción en peso 1:1 dio como
resultado tabletas con dureza marginalmente aceptable, una
friabilidad superior a la aceptable y características de flujo y de
uniformidad de peso menores que las aceptables.
Cuando se prepara en forma de tabletas lactitol
anhidro cristalino con tamaño de partículas medio variable, se
pueden obtener tabletas con dureza y friabilidad inicialmente
aceptables. No obstante, presumiblemente a causa de la tendencia
del lactitol anhidro en absorber agua atmosférica y desplazarse
hacia forma monohidratada, las tabletas resultan notablemente más
blandas incluso en condiciones de almacenamiento ambiente
suaves.
La presente invención prevé un granulado de
lactitol de flujo libre, no cariogénico, directamente compresible,
con un tamaño promedio de partículas que llega a las 500 micras. El
granulado comprende lactitol y un aglomerante no cariogénico
fisiológicamente aceptable; los aglomerantes aceptables comprenden
azúcares alcohol, maltodextrina, carboximetilcelulosa alcalina,
hidrolizado hidrogenado de almidón, hidroxipropilcelulosa, derivados
de celulosa fisiológicamente aceptables, PVP, goma arábiga y otras
gomas fisiológicamente aceptables. El aglomerante del azúcar
alcohol especialmente preferente es el lactitol. El aglomerante
especialmente preferente es maltodextrina y el aglomerante de
carboximetilcelulosa alcalina preferente de manera especial es
carboximetilcelulosa sódica. El granulado puede incluir también
otros edulcorantes.
Otra realización de la invención comprende un
granulado de lactitol de flujo libre, no cariogénico, directamente
compresible, que comprime el lactitol molido con un aglomerante de
lactitol. El aglomerante se encuentra presente en el granulado a
niveles comprendidos entre aproximadamente 2% y 30% en peso, con
niveles de 5% a l5% preferentes, y especialmente preferentes
niveles de 10% a 15% aproximadamente.
La presente invención prevé asimismo un tableta
consumible no cariogénica, relativamente estable, formada por
medios de compresión directa, comprendiendo lactitol y un
aglomerante no cariogénico fisiológicamente aceptable, excluyendo
una tableta que puede ser obtenida por compresión directa de una
mezcla que comprende celulosa microcristalina, un lubrificante y un
granulado que comprende de 40% a 60% de polvo muciloide hidrofílico
de pisilio ("psyllium") y de 60% a 40% de lactitol. La tableta
puede incluir también otros excipientes, incluyendo celulosa
microcristalina, derivados de celulosa fisiológicamente aceptables,
almidón, derivados de almidón de calidad de alimentos, y azúcares
alcohol no cariogénicos. La tableta puede incluir también
edulcorantes intensos. Los edulcorantes intensos tomados del grupo
que consiste en edulcorantes dipéptidos, sacarina, acesulfame K,
esteviosida, ciclamato, sucralosa y neohesperidina dihidrochalcona,
son preferentes.
La presente invención prevé asimismo métodos para
la producción de un granulado de lactitol no cariogénico de flujo
libre, directamente compresible, que consiste en la granulación de
lactitol molido con un tamaño medio inferior a unas 300 micras con
un aglomerante no cariogénico, fisiológicamente aceptable. Los
aglomerantes comprenden los mencionados anteriormente, siendo un
aglomerante especialmente preferente el lactitol. En una
realización preferente, el lactitol es utilizado en solución acuosa
con una concentración comprendida aproximadamente entre 30% y 60%
en peso, con concentraciones comprendidas aproximadamente entre 45%
y 55% como particularmente preferentes.
A continuación la invención se describe en mayor
detalle, haciendo parcialmente referencia al dibujo adjunto, en el
que:
la figura 1 muestra la estabilidad de tabletas
preparadas a partir de un granulado de lactitol en comparación con
tabletas preparadas a partir de un manitol de calidad comercial para
la preparación de tabletas, y
la figura 2 muestra los resultados de estudios de
compresión comparando la dureza de tabletas alejadas a partir de un
granulado de lactitol según la presente invención, tabletas
preparadas a partir de un manitol de calidad comercial de
preparación de tabletas, y lactosa.
El granulado de la presente invención muestra
excelente capacidad de flujo y compresibilidad, cuando se utiliza
en equipos típicos de preparación de tabletas, tales como la prensa
rotativa de fabricación de tabletas Manesty Express 20, u otras
prensas de fabricación de tabletas conocidas por los técnicos en la
materia. El lactitol preferente utilizado para formar el granulado
es lactitol molido a un tamaño promedio de partículas de menos de
unas 300 micras, preferentemente con un tamaño medio comprendido
aproximadamente entre 30 y 200 micras, con un tamaño medio
comprendido aproximadamente entre 50 y 90 micras como tamaño
preferente. El lactitol cristalino puede ser molido o triturado de
cualquier otra forma para conseguir el tamaño preferente de las
partículas. El lactitol cristalino puede ser dispuesto en forma de
lactitol anhidro, lactitol mono, di o tri hidratado en forma
cristalina pura, o como mezclas sólidas de dichas especies
hidratadas y/o anhidras. El lactitol cristalino preferente es
lactitol monohidratado.
El lactitol puede ser también combinado para
granulación con otros polioles no cariogénicos, tales como
xilitol.
El aglomerante previsto en la presente invención
es un aglomerante no cariogénico, fisiológicamente aceptable. De
manera sorprendente e inesperada, una solución acuosa de lactitol
funciona como excelente aglomerante en este contexto. El lactitol
no es conocido en general como aglomerante. No obstante, una
solución acuosa de lactitol que comprende aproximadamente entre 30%
y 60% (en peso) se ha descubierto que funciona extremadamente bien
como aglomerante en la presente invención. Una solución acuosa de
lactitol comprendiendo aproximadamente 45% - 55% (en peso) es
preferente, siendo particularmente preferente una solución con 49% -
51% (en peso). El granulado resultante está formado, por lo tanto,
solamente de lactitol, permitiendo, por lo tanto, la expresión
completa de su sabor y características tecnológicas. La forma
cristalina del aglomerante del lactitol no es crítica.
Otro aglomerante es una carboximetilcelulosa
alcalina tal como carboximetilcelulosa sódica. La
carboximetilcelulosa sódica puede ser utilizada en una amplia gama
de aplicaciones de cosméticos, productos alimenticios, productos
farmacéuticos e industriales, pero hasta el momento no ha sido
utilizada como aglomerante con lactitol en contextos de fabricación
de tabletas. La carboximetilcelulosa sódica se puede conseguir de la
firma Aqualon Company, Wilmington, Delaware. La
carboximetilcelulosa sódica es un éter de celulosa producido por
reacción de celulosa alcalina con monocloroacetato sódico bajo
condiciones controladas. La carboximetilcelulosa sódica se
encuentra en productos alimenticios, farmacéuticos y calidades
estándar con grados de sustitución variables (de 0,38 a 1,4) y
características de viscosidad asimismo variables en solución con
agua.
Otros aglomerantes aceptables incluyen la
maltodextrina. Otro aglomerante es el almidón hidrogenado
hidrolizado. El almidón hidrogenado hidrolizado es el producto
catalíticamente hidrogenado de jarabe con alto contenido de maltosa
y se encuentra a disposición comercialmente en una amplia variedad
de fuentes de origen. Otros aglomerantes funcionales pueden incluir
la hidroxipropilcelulosa, y otros derivados fisiológicamente
aceptables de la celulosa, polivinilpirrolidona (PVP), goma arábiga
y otras gomas fisiológicamente aceptables.
El nivel de aglomerante lactitol en el producto
seco final (como porcentaje en peso seco) quedará comprendido
aproximadamente desde 2% a 30%, con un porcentaje preferente
comprendido entre 5% y 15%, siendo particularmente preferente un
porcentaje aproximado comprendido entre 10% y 15%.
La granulación del lactitol aglomerante se puede
conseguir con cualesquiera medios estándar de granulación
disponibles. Se incluyen entre los granuladores comerciales
adecuados o sistemas de granulación el mezclador horizontal Lodige
(Gebruder Lodige GmbH) en combinación con un secador de lecho
fluidizado, el granulador de lecho fluidizado vertical Glatt (Glatt
GmbH, Binzen, Alemania occidental), el granulador de lecho
fluidizado vertical Aeromatic (Aeromatic AG, Bubendorf, Suiza) y el
granulador Schugi (Schugi, BV, Lelystad, Holanda). Otros
dispositivos de granulación conocidos habitualmente por los técnicos
en la materia pueden ser utilizados también en la práctica de la
presente invención.
El granulado producido y secado es cribado
usualmente después de la etapa de granulación para eliminar las
partículas groseras. Una criba adecuada para esta finalidad es una
criba de malla 16 (1,2 mm). Las partículas groseras pueden ser
sometidas a nuevo proceso, molidas o disueltas para su utilización
posterior.
El granulado puede ser utilizado como agente
edulcorante, de sabor o de volumen y/o como diluyente en contextos
de productos alimenticios y farmacéuticos, solo o en combinación con
otros edulcorantes (tales como edulcorantes intensos), otros
polioles y/o otros agentes aglomerantes.
El granulado de la presente invención puede ser
utilizado como excipiente en una tableta, solo o en combinación con
otros excipientes, lubricantes, agentes de sabor y/o diluyentes. La
gama de concentración del granulado puede estar comprendida
aproximadamente entre 5% y 99,5% en peso; otros excipientes incluyen
celulosa microcristalina, varios derivados de la celulosa, almidón,
varios derivados del almidón, y azúcar alcoholes no
cariogénicos.
Utilizando un granulador de lecho fluidificado
SWG 15 Glatt dotado de criba en el fondo de la cubeta y un cómil de
granulación en la salida (Quadro Comil, Modelo
197-1-064) con una criba
2A-.04R031/37, se granuló lactitol monohidratado molido a
aproximadamente 65 micras con ayuda de un aglomerante de lactitol
acuoso al 50% (peso/peso) que fue preparado y mantenido en
condiciones ambiente. Se prepararon tres productos de granulados de
lactitol: A/ aglomerante al 6% (peso base en seco, dwb); B/
aglomerante al 12% (dwb); y C/ aglomerante al 18% (dwb). Las
condiciones de fabricación son las siguientes: temperatura de
entrada (unos 80ºC); presión de aire de atomización (unos 5 bar);
velocidad del chorro de aglomerante (aproximadamente 110 ml/min); y
temperatura de salida del aire (aproximadamente 34ºC durante el
ciclo de proceso y unos 44ºC al final del ciclo de secado). Los
productos B y C se produjeron con un flujo de aire aproximado de 5,6
m^{3}/min (200 cfm), mientras que el producto A fue producido con
un flujo de aire aproximado de 7,0 m^{3}/min (250 cfm). Cada uno
de los productos mostró características de flujo satisfactorias,
niveles de humedad de 4,6% aproximadamente, densidades volumétricas
aproximadas de 0,58 g/ml, y densidades a la salida de 0,68 g/ml. Se
prepararon tabletas de borde achaflanado de 550 mg aproximadamente,
de caras planas y de 11 mm (7/16 pulgadas) utilizando cada producto
granulado con una fuerza de compresión de 2,0 toneladas a una
velocidad de 1.000 tabletas/minuto utilizando una prensa rotativa
de fabricación de tabletas Manesty Express 20. Cada uno de los
productos proporcionó unas tabletas de sabor agradable que
mostraban una excelente dureza y excelente friabilidad. La dureza de
las tabletas de los productos respectivos era la siguiente: A
aproximadamente 231 N (33 unidades Cobb fuertes, S.C.U.); B
aproximadamente 238 N (34 S.C.U.); y C aproximadamente 154 N (22
S.C.U.).
Se comprimieron un granulado de lactitol del
Ejemplo 1B y un granulado de manitol granular comercial formando
tabletas de bordes achaflanados y de caras planas, de 15 mm, de
dureza similar (aproximadamente 20 scu) utilizando 1% de estearato
magnésico como lubricante. Las tabletas fueron almacenadas durante
un periodo de 23 días a 20ºC aproximadamente y 75% de humedad
relativa. Se controló el incremento de humedad. Tal como se ha
mostrado en la figura 1, las tabletas de lactitol mostraron un
incremento de humedad solamente de 0,1% mientras que el producto de
manitol comercial mostró un incremento de humedad de 1,0%
aproximadamente.
Los granulados de lactitol de los Ejemplos
1A-C mostraron tamaños medios de partículas
inferiores a unas 200 micras. En un esfuerzo por incrementar el
tamaño medio de partículas del granulado de lactitol, se granuló
lactitol monohidratado molido con una solución de lactitol en
condiciones ambiente a 50% (peso/peso) utilizando el equipo del
Ejemplo 1 bajo las siguientes condiciones: caudal de aire 7
m^{3}/min (250 cfm); temperatura a la entrada (unos 85ºC);
presión de aire de atomización (aproximadamente 2,5 bar); velocidad
de pulverización (aproximadamente 250 ml/min); tiempo de
pulverización (unos 11 minutos); y temperatura a la salida
(aproximadamente 38ºC durante el ciclo de proceso y aproximadamente
45ºC durante el ciclo de secado). El nivel de aglomerante del
granulado final fue de 12% aproximadamente en base al peso seco. El
granulado resultante mostró excelentes características de flujo y
se encontraba esencialmente libre de polvo. El tamaño medio de las
partículas era de unas 390 micras. Otros atributos del granulado
fueron los siguientes: humedad (4% aproximadamente); densidad en
masa ("loose bulk") (aproximadamente 0,45 g/ml); densidad en
masa a la salida ("tapped bulk") (aproximadamente 0,54
g/ml).
Se preparó otro granulado igual que en el Ejemplo
3. El granulado resultante tenía un tamaño promedio de partículas
de unas 300 micras. El granulado mostró excelentes características
de flujo, un nivel de humedad de 5% aproximadamente, una densidad
en masa ("loose bulk") aproximada de 0,55 g/ml y una densidad a
la salida de aproximadamente 0,64 g/ml. El granulado fue sometido a
diferentes evaluaciones comparativas con respecto tanto a un manitol
directamente compresible de tipo comercial como a lactosa
compresible directamente de tipo comercial. Las evaluaciones
comparativas incluían 1/ perfiles de compresión; 2/ preparación de
tabletas de ácido ascórbico (vitamina C); y 3/ evaluación del
potencial de dilución de excipiente utilizando polvo de acetaminofén
(APAP) no granular como diluyente.
Los perfiles de compresión fueron llevados a cabo
sobre tabletas de bordes achaflanados de forma plana de 11 mm (7/16
pulgadas), con un peso medio aproximado de 600 mg. Se utilizó
estearato magnésico a un nivel de 0,5% como lubrificante de la
preparación de tabletas. Las tabletas fueron preparadas en una
prensa rotativa Manesty Express 20. Los resultados de los estudios
de compresión, que se muestran en la figura 2, sugieren que el
granulado de lactitol se comporta de una manera superior o similar a
los dos excipientes comerciales comparativos.
Las tabletas que contenían ácido ascórbico de 600
mg aproximadamente fueron preparadas tal como se ha indicado en lo
anterior utilizando ácido ascórbico al 10% (peso/peso), 87,5% de
excipiente, 2,0% de Ac-di-sol y 0,5%
de estearato magnésico. Se utilizó una fuerza de compresión de 1,3
toneladas. Cada uno de los excipientes produjo tabletas aceptables
tal como se muestra en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Característica | Lactitol | Manitol | Lactosa |
| Dureza, Kp | 8,4-16,8 | 5,7-11,5 | 9,4-16,0 |
| Grosor, mm | 4,65-4,72 | 4,82- 4,90 | 4,87-4,92 |
| Variancia en peso, n = 10 | |||
| \hskip0,5cm Media, mg | 605 | 605 | 605 |
| \hskip0,5cm Desviación estándar | 4,09 | 3,94 | 3,05 |
| \hskip0,5cm RSD, % | 0,74 | 0,65 | 0,51 |
| Friabilidad, % | 0,82 | 0,74 | 0,24 |
\vskip1.000000\baselineskip
Cada uno de los excipientes fue evaluado en
cuanto a potencial de dilución conjuntamente con 10% ó 30% de APAP
como diluyente. Se utilizó estearato magnésico como lubrificante a
nivel de 0,5%. Se prepararon tabletas tal como se ha indicado
anteriormente utilizando fuerzas de compresión en una gama de
1,3-2,0 toneladas. Cada uno de los excipientes
mostró potenciales de dilución similares tal como se muestra en la
Tabla II.
\newpage
\newpage
El granulado de lactitol fue producido a escala
de planta utilizando un granulador de lecho fluidizado Glatt WSG500
dotado de rejilla de alambre de 16 micras en el fondo de la cubeta.
El granulado fue molido en un Quadro Comil montado en el granulador
con una rejilla de dimensiones 0,075H37/60. El lactitol
monohidratado molido (con un tamaño promedio de partículas
aproximado de 65 micras) fue aglomerado con 12% en peso seco de una
solución de lactitol en condiciones ambiente (50% peso/peso). Las
condiciones generales de granulación fueron las siguientes: flujo
de aire [inicialmente 73 m^{3}/min (2.600 cfm) aproximadamente,
finalmente 78 m^{3}/min (2.800 cfm) aproximadamente; temperatura
del aire a la entrada (aproximadamente 85-90ºC)
temperatura del aire de la salida (aproximadamente
30-33ºC); velocidad de pulverización (unos 3
litros/minuto); y temperatura final de enfriamiento (unos 29ºC). El
granulado tenía un tamaño medio de partículas aproximado de 280
micras y mostraba excelentes características de soplado
manteniéndose esencialmente libre de polvo. El nivel de humedad del
granulado era aproximadamente de 5%. Las densidades libre y de
salida fueron aproximadamente de 0,57 g/ml y 0,65 g/ml
respectivamente. Cuando se sometió a compresión en una prensa
rotativa Manesty Express 20 para formar pastillas de 11 mm (7/16 de
pulgada) de diámetro con bordes achaflanados, de forma plana, de 600
mg, con una fuerza de compresión aproximada de 1,5 toneladas
utilizando estearato magnésico al 0,5% como lubrificante, las
tabletas resultantes mostraron un sabor y sensación en boca
agradables sin retrogusto. La dureza de las tabletas era
aproximadamente de 25 kilopondios (Kp), la variación de peso de las
tabletas era aproximadamente de 1% RSD (desviación estándar
relativa) y la friabilidad de la tableta era menor de 1%.
Se utilizó un simple mezclador de funciones
múltiples de cocina (Moulinex) para preparar granulados de lactitol
a pequeña escala (lotes de 200 g) utilizando diferentes
aglomerantes. El procedimiento es comparable a la granulación
utilizando mezcladores/granuladores comerciales de alta
velocidad.
Se prepararon soluciones acuosas de diferentes
aglomerantes por anticipado del modo siguiente:
- -
- lactitol 60% peso/peso
- -
- gelatina 10% peso/peso
- -
- hidroxipropilcelulosa 5% peso/peso
- -
- PVP 3% peso/peso
Las combinaciones sometidas a comprobación se
indican en la siguiente Tabla III.
\vskip1.000000\baselineskip
| Lactitol, g | Tipo de aglomerante | g | %* | Agua añadida, g |
| 200 | lactitol | 17,40 | 8,00 | 11,60 |
| 150 | gelatina | 0,80 | 0,53 | 7,20 |
| 150 | HPC | 0,35 | 0,23 | 6,65 |
| 200 | PVP | 0,30 | 0,15 | 9,70 |
| * El tanto por ciento se cuenta como tanto por ciento de sólidos, no teniendo en cuenta el agua. |
\vskip1.000000\baselineskip
Las diferentes soluciones aglomerantes fueron
añadidas lentamente hasta la formación de gránulos. Los granulados
fueron secados a estufa a 60ºC.
La dispersabilidad de los gránulos fue evaluada
visualmente dispersando una cucharita pequeña de los granulados en
100 ml de agua del grifo.
Los granulados formados utilizando la solución de
lactitol como aglomerante eran los mejores a efectos de dispersión
y, asimismo, el sabor era el mejor cuando se efectuó la prueba. Para
los lotes con aglomerantes con gránulos de baja solubilidad en agua
(por ejemplo, gelatina) la dispersión era peor que para los gránulos
aglomerados con lactitol.
Para la formación de tabletas los granulados
fueron mezclados con 1% de estearato magnésico durante 2 minutos en
un mezclador Turbula. Los granulados lubrificados fueron
transformados en tabletas en una máquina de punzón único (Manestry)
utilizando un punzón con un diámetro de 12,7 mm (0,5 pulgadas). Los
resistentes gránulos de lactitol se transformaron en tabletas de
manera muy satisfactoria siendo las tabletas de PVP las más
resistentes.
Lactitol cristalino molido a un tamaño promedio
de partículas de 50 \mum (Lactitol CM50 de Xyrofin Oy Kotka,
Finlandia) fue situado en la cubeta de mezcla del mezclador multiuso
Moulinex.
Las soluciones aglomerantes se prepararon del
modo siguiente:
se preparó una solución de maltodextrina al 10%
por disolución de 20 g de Maltodextrina C*Pur01915 (fabricada por
Cerestar) en 180 g de agua. Se utilizaron 8,2 g de esa solución para
150 g de lactitol molido. Se preparó una solución de PVP al 3% por
disolución de 6 g de PVP K30 (fabricada por ISP) en 194 g de agua.
Se utilizaron 10,0 g de esta solución para 200 g de lactitol
molido. Se preparó una solución al 60% de lactitol por disolución
de 120 g de Lactitol MC (fabricado por Xyrofin Oy) en 80 g de agua,
utilizando 30,0 g de esta solución para 200 g de lactitol
molido.
La solución de aglomerante fue añadida al
lactitol mediante una jeringa, mientras el lactitol se sometía a
mezcla. Posteriormente la mezcla fue cribada a través de una criba
doméstica (aberturas de 1 mm aproximadamente) pasando a una bandeja
de cocción con lámina de recubrimiento. La mezcla fue colocada a
continuación en una estufa a 40ºC durante una noche para su secado.
El granulado seco fue cribado a través de una criba doméstica antes
de la preparación de las tabletas.
Se utilizó 1% de estearato magnésico a efectos de
lubrificación. El granulado fue transformado en tabletas en una
prensa de punzón único Manesty 2C utilizando un punzón de bordes
achaflanados de caras planas con un diámetro de 15 mm.
La fuerza de compresión se ajustó cambiando la
caída del punzón superior. La dureza de la tableta se midió
utilizando un medidor de dureza de tabletas Key Instruments que mide
la fuerza requerida para romper la tableta en el diámetro. Se
probaron diez tabletas y se anotó la lectura promedio.
El grosor de diez tabletas fue medido utilizando
un micrómetro. El promedio de diez tabletas se registra. Se pesaron
diez tabletas individualmente y se registró el promedio.
Se midió la friabilidad de las tabletas
utilizando un comprobador de friabilidad Key Instruments. Se dejaron
caer diez tabletas 100 veces y se registró la pérdida de peso
porcentual. Cualesquiera tabletas que se descascarillaron
fuertemente se eliminaron antes de la pesada.
Todos los granulados anteriormente indicados
produjeron tabletas aceptables con valores máximos de dureza
superiores a 350 N. Todas las tabletas producidas tenían resultados
aceptables de friabilidad.
La Tabla V resume los resultados de la
preparación de tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\newpage
Una mezcla de lactitol y xilitol 50/50 se granuló
mezclando 6 kg de cada poliol en una cubeta. La granulación se
realizó en un granulador Glatt WSG 15, utilizando
carboximetilcelulosa sódica como aglomerante a 60ºC. La
concentración de NaCMC fue de 1,5%.
Las características de compresibilidad de la
granulación se determinaron utilizando una prensa rotativa Manesty
Express 20. Se cribaron dos kilos del producto granulado a través de
una rejilla de criba # 20 y se mezclaron con 10 gramos de estearato
magnésico durante 5 minutos en un mezclador Hobart.
La compresión se realizó en las siguientes
condiciones:
- Máquina:
- Manesty Express 20
- Herramienta:
- punzones y matrices para tabletas redondas con borde achaflanado y caras planas de 11 mm (7/16 de pulgada)
- Peso de la tableta:
- 550 mg
- Fuerza de compresión:
- 1,0-3,0 toneladas
La dureza de compresión de las tabletas era
aproximadamente de 237 N (33,9 S.C.U.).
La discusión general anterior y ejemplos
experimentales están destinados a tener carácter ilustrativo de la
presente invención, y no se deben considerar limitadores. Son
posibles otras variaciones dentro del espíritu y ámbito de la
presente invención, y éstas aparecerán como evidentes a los técnicos
en la materia.
Claims (25)
1. Granulado de lactitol de flujo libre, no
cariogénico, directamente compresible, poseyendo un tamaño promedio
de partículas que llega a 500 micras, que comprende lactitol y un
aglomerante no cariogénico fisiológicamente aceptable en una gama
aproximada de 2% a 30% aproximadamente en peso seco, tomado del
grupo que consiste en azúcar alcoholes, maltodextrina,
carboximetilcelulosa alcalina, almidón hidrogenado hidrolizado,
hidroxipropilcelulosa, derivados de celulosa fisiológicamente
aceptable, PVP, goma arábiga y otras gomas aceptables
fisiológicamente.
2. Granulado directamente compresible, según la
reivindicación 1, en el que dicho lactitol comprende lactitol
cristalino molido monohidratado, dihidratado, trihidratado, anhidro
y/o cristalino, o mezclas precipitadas de los mismos.
3. Granulado directamente compresible, según la
reivindicación 2, en el que dicho lactitol molido es lactitol
monohidratado.
4. Granulado directamente compresible, según la
reivindicación 1, en el que dicho aglomerante de azúcar alcohol es
lactitol.
5. Granulado directamente compresible, según la
reivindicación 1, en el que dicho aglomerante de
carboximetilcelulosa alcalina es carboximetilcelulosa sódica.
6. Granulado directamente compresible, según la
reivindicación 1, que comprende adicionalmente un edulcorante, tal
como edulcorantes dipéptidos, sacarina, acesulfame K, esteviosida,
ciclamato, sucralosa y/o neohesperidina dihidrocalcona.
7. Granulado directamente compresible, según la
reivindicación 1, que incluye adicionalmente otro azúcar alcohol,
tal como xilitol.
8. Granulado de lactitol de flujo libre, no
cariogénico, directamente compresible, según la reivindicación 1,
en el que el aglomerante se encuentra presente en el granulado a
niveles de 10% hasta aproximadamente 15% en peso seco.
9. Granulado de lactitol de flujo libre, no
cariogénico, directamente compresible, que comprende lactitol
molido con un aglomerante de lactitol, en el que dicho aglomerante
se encuentra presente en el granulado a niveles comprendidos
aproximadamente entre 2% y 30% en peso seco.
10. Granulado de lactitol de flujo libre, no
cariogénico, directamente compresible, según la reivindicación 9,
en el que dicho lactitol molido comprende lactitol monohidratado,
lactitol dihidratado, lactitol trihidratado, lactitol anhidro, o una
mezcla de los mismos.
11. Granulado de lactitol de flujo libre, no
cariogénico, directamente compresible, según la reivindicación 10,
en el que dicho lactitol molido es lactitol monohidratado.
12. Granulado de lactitol de flujo libre, no
cariogénico, directamente compresible, según cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en el que dicho aglomerante se encuentra
presente en el granulado a niveles comprendidos aproximadamente
entre 5% y 15% en peso seco.
13. Tableta consumible no cariogénica,
relativamente estable, formada por medios de compresión directa
comprendiendo lactitol y un aglomerante no cariogénico
fisiológicamente aceptable, tomado del grupo que consiste en
azúcares alcohol, maltodextrina, carboximetilcelulosa alcalina,
almidón hidrogenado hidrolizado, hidroxipropilcelulosa, derivados
de celulosa fisiológicamente aceptables, PVP, goma arábiga, y otras
gomas fisiológicamente aceptables, excluyendo una tableta que puede
ser obtenida por compresión directa de una mezcla que comprende
celulosa microcristalina, un lubrificante y un granulado que
comprende de 40% a 60% de polvo muciloide hidrofílico de pisilio
("psyllium") y de 60% a 40% de lactitol.
14. Tableta consumible, según la reivindicación
13, en la que dicho azúcar alcohol aglomerante es lactitol.
15. Tableta consumible, según la reivindicación
13, que comprende adicionalmente uno o varios otros excipientes.
16. Tableta consumible, según la reivindicación
15, en la que dichos excipientes son tomados del grupo que consiste
en celulosa microcristalina, derivados de celulosa fisiológicamente
aceptables, almidón, derivados de almidón de calidad alimenticia, y
azúcar alcoholes no cariogénicos.
17. Tableta consumible, según la reivindicación
16, en la que dicho azúcar alcohol no cariogénico es xilitol.
18. Tableta consumible, según la reivindicación
13, que comprende adicionalmente un edulcorante intenso tomado del
grupo que consiste en edulcorantes dipéptidos, sacarina, acesulfame
K, esteviosida, ciclamato, sucralosa y neohesperidina
dihidrocalcona.
19. Método para la producción de un granulado de
lactitol no cariogénico, de flujo libre, directamente compresible,
que consiste en la granulación de lactitol molido con un tamaño
promedio de partículas inferior a unas 300 micras con un
aglomerante no cariogénico, fisiológicamente aceptable tomado del
grupo que consiste en azúcares alcohol, maltodextrina,
carboximetilcelulosa alcalina, almidón hidrogenado hidrolizado,
hidroxipropilcelulosa, derivados de celulosa fisiológicamente
aceptables, PVP, goma arábiga y otras gomas fisiológicamente
aceptables y, cribando el granulado resultante.
20. Método, según la reivindicación 19, en el que
el aglomerante de azúcar alcohol es lactitol.
21. Método, según la reivindicación 20, en el que
dicho aglomerante de lactitol es utilizado en una solución acuosa
con lactitol en una concentración comprendida entre 30% hasta 60%
aproximadamente en peso.
22. Método, según la reivindicación 20, en el que
dicho aglomerante de lactitol es utilizado en solución acuosa con
una concentración de lactitol comprendida aproximadamente entre 45%
y 55% en peso.
23. Método, según la reivindicación 20, en el que
dicho aglomerante de lactitol es utilizado en una solución acuosa
con una concentración de lactitol comprendida aproximadamente entre
49% y 51% en peso.
24. Método, según la reivindicación 19, en el que
dicho granulado tiene un tamaño medio de partículas inferior a unas
500 micras.
25. Método, según la reivindicación 19, en el que
dicho granulado tiene un contenido de humedad inferior a 7%
aproximadamente en peso.
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