EP4735040A1 - Ophthalmische viskoelastische vorrichtung und kit zur verwendung in einer augenoperation - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer (10) umfasst, welches in Polymerketten (12) mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist. Das viskoelastische Polymer (10) umfasst mindestens zwei Polymerketten (12), die über wenigstens ein Nukleinbasen-Konjugat (14) miteinander verbunden sind. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Kit zur Verwendung bei einer Augenoperation.

Description

Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung und Kit zur Verwendung in einer Augenoperation

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft eine abbaubare ophthalmische viskoelastische Vorrichtung sowie ein Kit zur Verwendung in einer Augenoperation mit einer solchen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung.

Stand der Technik

Der Graue Star (Katarakt) ist eine häufige Erkrankung, insbesondere bei älteren Menschen, bei der die Augenlinse allmählich undurchsichtig wird. Diese Trübung der natürlichen Linse führt zu einem Verlust der Sehschärfe. Um das Sehvermögen wiederherzustellen, muss eine Kataraktoperation durchgeführt werden. Die Standardmethode zur Entfernung des trüben Linsenkerns, um einen Kapselsack für das Einsetzen einer künstlichen Intraokularlinse (IOL) zu schaffen, ist die sogenannte Phakoemulsifikation mit einem Gerät, das Ultraschallschwingungen erzeugt.

Unmittelbar vor der Phakoemulsifikation wird die Vorderkammer in der Regel mit einer so genannten ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung (ophthalmic viscoelastic device, OVD) gefüllt. Das viskoelastische OVD wird als chirurgisches Hilfsmittel zum Schutz des intraokularen Gewebes (beispielsweise des Hornhautendothels bei der Phakoemulsifikation), als Raumhalter (beispielsweise zur Aufrechterhaltung der vorderen Augenkammer) und zur Erleichterung von intraokularen Eingriffen, beispielsweise zur Durchführung einer kontrollierten Kapsulorhexis, verwendet. Aber auch bei anderen Augenoperationen, beispielsweise bei Hornhauttransplantationen oder Glaukomoperationen, werden derartige OVDs verwendet.

OVDs sind in der Regel Lösungen auf Wasserbasis, die viskoelastische Polymere wie Hyaluronsäure (HA), Chondroitinsulfat (CS), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Mischungen davon enthalten. Die viskoelastische Zusammensetzung kann sich durch das Molekulargewicht des in der Lösung gelösten Polysaccharids, durch die Konzentration des Polysaccharids und durch die Viskosität der Lösung unterscheiden. Die rheologischen Eigenschaften sind stark von der Konzentration und der Molekularmasse der Polymere abhängig.

Im Allgemeinen werden zwei Arten von OVDs unterschieden. Hochviskose, kohäsive OVDs halten den Raum und bauen Druck auf. Sie werden beispielsweise zur Erweiterung der Pupille verwendet, bevor der vordere Kapselsack der Linse geöffnet wird (Kapsulorhexis). Kohäsive OVDs bestehen aus Polymeren mit hohem Molekulargewicht.

Im Gegensatz dazu umhüllen und schützen weniger viskose, dispersive OVDs das Gewebe. Eine der wichtigsten Anwendungen ist der Aufbau einer adhärenten Polymerbarriere mit einer Schichtdicke von etwa 100 pm bis etwa 1mm zwischen dem Hornhautendothel der vorderen Augenkammer. Disperse OVDs enthalten Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht im Vergleich zu den kohäsiven OVDs.

Während sich ein längerkettiges, kohäsives OVD durch Spülen der Vorderkammer mit Spüllösung leicht auswaschen lässt, sind kürzerkettige, dispersive OVDs nach der Operation wesentlich schwieriger zu entfernen bzw. abzusaugen. Am Ende einer Kataraktoperation sieht sich der Chirurg häufig mit einer Schicht des OVDs konfrontiert, das die Hornhaut bedeckt und bis den Augenwinkel reicht. Eine zusätzliche Herausforderung besteht darin, dass sich das dispersive OVD-Material in der Regel direkt auf dem Endothel befindet, wo es generell schwierig abzusaugen ist, und im Augenwinkel, wo es zudem schwer erkennbar ist.

Reste von OVD, die nach der Operation im Auge Zurückbleiben, können sukzessive vom Kammerwasser ausgewaschen und über das Trabekelwerk abtransportiert werden. Allerdings können zu langen Polymerketten das Trabekelwerk teilweise verstopfen und den Abtransport verzögern oder vollständig verhindern. Dies kann dann zu einem erhöhten Augeninnendruck (intra ocular pressure, IOP) nach der Operation führen. Ein erhöhter Augeninnendruck stellt aber ein Risiko für den Patienten dar, da er zu einem Glaukom führen kann.

Darstellung der Erfindung Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung zur Verwendung im Rahmen einer Augenoperation bereitzustellen, welche das Risiko einer Erhöhung des Augeninnendrucks nach der Augenoperation verringert. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein entsprechend vorteilhaftes Kit mit einer ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung zu schaffen.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung gemäß Patentanspruch 1 sowie durch ein Kit gemäß Anspruch 9 zur Verwendung bei einer Augenoperation gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen mit zweckmäßigen Ausbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen jedes Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des jeweils anderen Erfindungsaspekts anzusehen sind.

Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer umfasst, welches in Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist. Erfindungsgemäß wird das Risiko einer Erhöhung des Augeninnendrucks nach der Augenoperation dadurch verringert, dass das viskoelastische Polymer mindestens zwei Polymerketten umfasst, die über wenigstens ein Nukleinbasen-Konjugat miteinander verbunden sind. Mit anderen Worten ist es erfindungsgemäß vorgesehen, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer aus zwei oder mehr Polymerketten besteht, wobei wenigstens zwei dieser Polymerketten und vorzugsweise der überwiegende Teil oder alle Polymerketten jeweils über mindestens ein Nukleinbasen-Konjugat miteinander verbunden sind. Unter einem ein Nukleinbasen- Konjugat wird im Rahmen der vorliegenden Offenbarung eine Kopplung verstanden, bei welcher an einer der Polymerketten wenigstens eine Nukleinbase angeordnet ist, die mit wenigstens einer Nukleinbase der anderen Polymerkette verbunden ist. Die Verbindung zwischen den Nukleinbasen erfolgt vorzugsweise über schwache molekulare Wechselwirkungen, insbesondere über eine, zwei oder drei Wasserstoffbrücken pro Nukleinbasenpaar. Diese Bindung wird auch als „Hybridisierung“ bezeichnet. Eine bestimmte Nukleinbase bzw. Sequenz von Nukleinbasen bindet bevorzugt an eine andere Nukleinbase bzw. Sequenz von Nukleinbasen, die genau den komplementären Basensatz aufweist. Darüber hinaus sind Nukleinbasen vielseitige Moleküle, die relativ einfach und effizient mit anderen chemischen Stoffen, insbesondere mit viskoelastischen Polymeren bzw. deren Bildungsblöcken oder Wiederholungseinheiten konjugiert werden können. Die Erfindung macht sich zudem die „Programmierbarkeit“ von Nukleinbasen aufgrund der Spezifität der jeweiligen Nukleinbasenpaar-Komplementarität zunutze, um ein OVD zu schaffen, das sich insbesondere in vivo, das heißt im Auge des Patienten, in Abhängigkeit unterschiedlicher chemischer und/oder physikalischer Reize in kleinere Polymerketten bzw. Fragmente auflösen kann und daher am Ende der Operation nicht aus dem Auge entfernt werden muss. Vorzugsweise sind die entstehenden Polymerketten dabei klein genug, um über natürliche Abflusswege, insbesondere durch das Trabekelwerk bzw. durch die Poren des SchlemnTschen Kanals, schnell, das heißt vorzugsweise innerhalb weniger Stunden, vollständig oder zumindest im Wesentlichen vollständig aus dem Auge entfernt zu werden. Jedes Nukleinbasen-Konjugat kann dabei so eingestellt werden, dass das über solche doppelsträngigen (ds) Nukleinbasen gekoppelte viskoelastische Polymer spezifische Eigenschaften aufweist. Insbesondere können die Nukleinbasen-Konjugate sich trennen (schmelzen) und bei einem bestimmten Auslöseereignis bzw. einem chemischen und/oder physikalischen Reiz wieder in ihre einzelsträngige (es) Form zerfallen, wodurch auch das Polymer in seine entsprechenden Polymerketten bzw. Bildungsblöcke zerfällt. Das „Schmelzen“ bzw. Zerfallen eines solchen ds-Konjugats kann durch Änderung der Sequenzlänge und -Zusammensetzung des oder der verwendeten Nukleinbasen sehr genau „programmiert“, das heißt eingestellt und vorbestimmt werden. Da sich das erfindungsgemäße OVD also im Auge auflösen bzw. zersetzen und vom Körper auf natürliche Weise abtransportiert und entsorgt werden kann, muss das OVD nach der Operation nicht mehr entfernt werden. Dies spart den Ärzten und dem OP- Personal Zeit und ermöglicht eine höhere Anzahl von Eingriffen in einer bestimmten Zeit. Schließlich erhöht ein solches OVD die Sicherheit der Patienten, da es die Wahrscheinlichkeit verringert, dass der Augeninnendruck nach der Operation ansteigt oder Probleme mit dem Trabekelwerk auftreten. Generell sind „ein/eine“ im Rahmen dieser Offenbarung als unbestimmte Artikel zu lesen, also ohne ausdrücklich gegenteilige Angabe immer auch als „mindestens ein/mindestens eine“. Umgekehrt können „ein/eine“ auch als „nur ein/nur eine“ verstanden werden.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Polymerketten eine Molmasse zwischen 70 kDa und 200 KDa, insbesondere zwischen 76 kDa und 190 kDa besitzen, und/oder dass das viskoelastische Polymer zwischen 10 und 40, insbesondere zwischen 15 und 38 Polymerketten, umfasst, die vorzugsweise jeweils über wenigstens ein Nukleinbasen-Konjugat miteinander verbunden sind, und/oder dass die Polymerketten eine mittlere Partikelgröße zwischen von höchsten 600 nm, insbesondere eine mittlere Partikelgröße zwischen 200 nm und 500 nm, aufweisen. Alle genannten Maßnahmen und Eigenschaften führen, einzeln oder in beliebiger Kombination, dazu, dass die nach dem Auflösen bzw. Zerfallen der Nukleinbasen-Konjugate entstehenden Polymerketten bzw. Partikel oder Fragmente eine ausreichend geringe Größe besitzen, um besonders zuverlässig und zumindest im Wesentlichen vollständig oder vollständig durch das trabekuläre Maschenwerk bzw. durch die Poren des Schlemm'schen Kanals passieren und aus dem Auge entfernt werden zu können.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat wenigstens eine Nukleinbase aus der Gruppe Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C), Thymin (T), Uracil (U), Hypoxanthin (HX), Xanthin (X), 7-Methylguanin, 5-Methylcytosin, 5-Hydroxymethylcytosin und 5,6-Dihydrouracil umfasst. Alternativ oder zusätzlich ist es vorgesehen, dass das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat mindestens 3 und vorzugsweise zwischen 3 und 30 Nukleinbasen-Paare umfasst. Weiterhin kann alternativ oder zusätzlich vorgesehen sein, dass das Nukleinbasen-Konjugat wenigstens ein Nukleotid aus DNA (Desoxyribonukleinsäure), RNA (Ribonukleinsäure) und PNA (Peptid-Nukleinsäure) umfasst. Hierdurch können die Eigenschaften des wenigstens einen Nukleinbasen- Konjugats durch geeignete Wahl der Nukleinbasen bzw. -basenpaare und gegebenenfalls ihres molekularen Rückgrads besonders präzise eingestellt und an das gewünschte Eigenschaftsprofil des OVDs angepasst werden. Die Nukleinbasen können als Oligonukleotide vorliegen. Unter PNA (peptide nucleic acid) werden dabei Peptid- Nukleinsäuren verstanden, bei welchen es sich um Analoga der Nukleinsäuren RNA und DNA handelt, wobei das Zucker- Phosphat- Rückgrat von RNA bzw. DNA durch ein Pseudopeptid ersetzt ist. An dieses Pseudopeptid-Rückgrat bzw. -Grundgerüst ist dann eine entsprechende Nukleinbase gebunden. PNA ermöglicht gegenüber DNA und RNA eine höhere Hybridisierungstemperatur sowie eine salzunabhängige Hybridisierung bei niedrigen lonenstärken.

Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat aus zwei Nukleinbasensträngen mit gleicher oder unterschiedlicher Anzahl an Nukleinbasen besteht. Mit anderen Worten können die im Ausgangszustand des viskoelastischen Polymers hybridisierten Nukleinbasen bzw. Nukleinbasenstränge der aneinander gebundenen Polymerketten die gleiche Anzahl an Nukleinbasen aufweisen, beispielsweise jeweils drei Nukleinbasen, oder eine unterschiedliche Anzahl, beispielsweise eine Polymerkette zwei oder vier und die andere Polymerkette drei Nukleinbasen. Hierdurch können die Bindungseigenschaften des betreffenden Nukleinbasen-Konjugat präzise eingestellt werden, wodurch die Zerfallseigenschaften optimal an das jeweils gewünschte Anwendungsprofil des OVDs angepasst werden können. Alternativ oder zusätzlich ist es vorgesehen, dass das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat aus zwei Nukleinbasensträngen besteht, wobei die Nukleinbasenstränge komplementäre Nukleinbasenpaare und/oder nicht-komplementäre Nukleinbasenpaare umfassen. Unter komplementären Nukleinbasenpaaren werden Nukleinbasenpaare im Sinne der biologischen Basen-Paarungsregeln verstanden, die jeweils die gleiche Anzahl an Wasserstoffbrücken ausbilden. Darunter fallen je nach Wahl der Nukleinbasenpaare auch Reverse-Watson-Crick-Paarungen, Hoogsteen-Paarungen, Reverse-Hoogsteen-Paarungen oder Nicht-Watson-Crick-Paarungen mit Watson-Crick- ähnlicher Geometrie. Beispielsweise bilden Guanin (G) und Cytosin (C) über drei Wasserstoffbrücken ein komplementäres Nukleinbasenpaar, während Adenin (A) über zwei Wasserstoffbrücken ein komplementäres Basenpaar mit Thymin (T) oder Uracil (U) bilden kann. Komplementäre Nukleinbasenpaare sind damit generell stabiler als nichtkomplementäre Nukleinbasenpaare, bei denen dementsprechend Basenpaare miteinander konjugiert werden, die nicht optimal zusammenpassen, beispielsweise G-A, C-T etc., was zu einer entsprechend schwächeren Bindung und einer leichteren Spaltbarkeit führt.

Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer wenigstens einen Bildungsblock aus der Gruppe Hyaluronsäure, Alginat, Chitosan, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Chondroitinsulfat, Kollagen und Gelatine umfasst. Dabei sind entsprechende Derivate und Salze der genannten Bildungsblöcke wie beispielsweise Hyaluronate, Alginate, Chitosan-Salze etc. grundsätzlich mitumfasst. Unter einem Bildungsblock werden im Rahmen der vorliegenden Offenbarung monomere, Oligomere oder polymere Strukturelemente bzw. Polymerketten des viskoelastischen Polymers verstanden. Durch die genannte Spaltung kann das viskoelastische Polymer vorzugsweise wieder in diese ursprünglichen Bildungsblöcke bzw. in kürzere Polymerketten, die ihrerseits aus diesen Bildungsblöcken bestehen, gespalten werden. Weiterhin kann vorgesehen sein, dass das viskoelastische Polymer abgesehen von den Nukleinbasen ausschließlich aus einem der genannten Bildungsblöcke besteht, also beispielsweise ausschließlich aus Hyaluronsäure-Blöcken, die mittelbar, das heißt über Spacer oder anderweitige Derivatisierungen, oder unmittelbar über ein oder mehrere Nukleinbasen vernetzt sind und das viskoelastische Polymer bilden. Umgekehrt kann es auch vorgesehen sein, dass das viskoelastische Polymer aus zwei oder mehr unterschiedlichen Bildungsblöcken besteht.

Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer Polymerketten umfasst, die über das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat Ende-zu-Ende miteinander verknüpft sind und vorzugsweise über wenigstens ein weiteres, nicht-endständiges Nukleinbasen-Konjugat miteinander verknüpft sind. Mit anderen Worten ist es vorgesehen, dass das viskoelastische Polymer aus zwei oder mehr kürzerkettigen Polymerketten gebildet ist, wobei die einzelnen Polymerketten über jeweils endständige Nukleinbasen linear miteinander vernetzt sind. Hierdurch kann die Größe der Polymerketten nach der Spaltung der Nukleinbasen-Konjugate besonders präzise vorbestimmt werden, wodurch ein besonders zuverlässiger Abtransport der Polymerfragmente über das Kammerwasser und das Trabekelwerk ermöglicht ist. Es kann grundsätzlich vorgesehen sein, dass die einzelnen Polymerketten alternativ oder zusätzlich über nicht-endständige Nukleinbasen-Konjugate miteinander verbunden sind. Hierdurch kann ein dreidimensionales Netzwerk gebildet werden, wodurch neben der Abbaubarkeit auch die rheologischen Eigenschaften des viskoelastischen Polymers eingestellt werden können. Weiterhin kann es vorgesehen sein, dass die einzelnen Polymerketten zusätzlich über andere funktionelle Gruppen quervernetzt sind, solange die Abbaubarkeit und Abtransportierbarkeit nach der Spaltung der Nukleinbasen-Konjugate in ausreichendem Maß gewährleistet bleibt. Hierdurch können die viskoelastischen Eigenschaften ebenfalls besonders präzise eingestellt werden.

Weitere Vorteile ergeben sich dadurch, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer eine Schmelztemperatur (Tm) zwischen 30 °C und 35 °C besitzt, bei welcher sich die Nukleinbasen des wenigstens einen Nukleinbasen-Konjugats voneinander trennen. Hierdurch können OVDs bereitgestellt werden, deren viskoelastisches Polymer bei Raumtemperatur, also zwischen etwa 20 °C und 25 °C, stabil sind, aber im Auge des Patienten durch die erhöhte Temperatur automatisch „schmelzen“ bzw. sich in die kurzkettigen Polymerketten zersetzen, da sich die Nukleinbasen-Konjugate trennen. Alternativ oder zusätzlich ist vorgesehen, dass sich die Nukleinbasen des wenigstens einen Nukleinbasen-Konjugats in Abhängigkeit einer lonenkonzentration eines Umgebungsmediums voneinander trennen. Beispielsweise kann sich das Nukleinbasen- Konjugat bei hoher Salz- bzw. lonenkonzentration, beispielsweise in einer Umgebung, deren Osmolarität über der einer isotonischen Lösung bzw. der im Auge typischerweise vorherrschenden lonenkonzentration liegt, stabil ist und sich bei der im Auge des Patienten typischerweise vorherrschenden lonenkonzentration spaltet.

In einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung ist die ophthalmische viskoelastische Vorrichtung als dispersive ophthalmische viskoelastische Vorrichtung ausgebildet. Hierdurch kann besonders zuverlässig eine adhärente Polymerbarriere während der Augenoperation erzeugt werden. Vorzugsweise besitzt das viskoelastische Polymer in diesem Fall ein Molekulargewicht von höchsten 2 MDa, insbesondere von etwa 1 MDa, was im Fall von Hyaluronsäure durchschnittlich etwa 1250 Monomeren entspricht. Weiterhin beträgt die Nullscherviskosität unter Standardbedingungen (25 °C, 1 bar) höchstens 100 Pas, insbesondere höchsten 50 Pas. Es versteht sich, dass durch die Definition der Standardbedingungen nicht ausgeschlossen ist, dass das OVD bzw. seine Inhaltsstoffe auch bei abweichenden Temperaturen und/oder Drücken die genannten Eigenschaften besitzen kann bzw. können.

Alternativ oder zusätzlich ist vorgesehen, dass eine Konzentration des wenigstens einen viskoelastischen Polymers bezogen auf das Gesamtvolumen der ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung zwischen 0,1 mg/ml und 50 mg/ml beträgt. Auch hierdurch können die Eigenschaften des OVDs optimal an den jeweiligen Einsatzzweck angepasst werden. Bei der Verwendung im Kit gemäß dem zweiten Erfindungsaspekt sollte die Art und Menge des Spaltungsmittels entsprechend angepasst werden.

Alternativ oder zusätzlich ist vorgesehen, dass die ophthalmische viskoelastische Vorrichtung wenigstens ein Therapeutikum umfasst, insbesondere ein Analgetikum und/oder ein Antioxidationsmittel, wobei das Therapeutikum vorzugsweise nicht kovalent an das wenigstens eine viskoelastische Polymer gebunden ist. Hierdurch ist eine vorzugsweise kontrollierte und gegebenenfalls durch die Abbaurate des viskoelastischen Polymers steuerbare Abgabe des Therapeutikums ermöglicht, wodurch die Augenoperation zusätzlich erleichtert werden kann. Das Therapeutikum ist vorzugsweise nicht kovalent an das wenigstens eine viskoelastische Polymer gebunden, sondern im Polymer eingebettet und/oder im OVD gelöst.

Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrifft ein Kit zur Verwendung bei einer Augenoperation, umfassend eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer umfasst, sowie wenigstens ein Spaltungsmittel, mittels welchem das viskoelastische Polymer in Polymerketten mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist. Erfindungsgemäß ist es dabei vorgesehen, dass das viskoelastische Polymer aus mindestens zwei Polymerketten besteht, die über wenigstens ein Nukleinbasen-Konjugat miteinander verbunden sind und dass das Spaltungsmittel dazu ausgebildet ist, das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat zu spalten. Mit anderen Worten umfasst das Kit ein OVD gemäß dem ersten Erfindungsaspekt sowie ein Spaltungsmittel, mittels welchem insbesondere in vivo, das heißt im Auge des Patienten, wenigstens ein Nukleinbasen- Konjugat und vorzugsweise der überwiegende Teil oder alle Nukleinbasen-Konjugate gespalten werden, was zu kürzerkettigen Polymer- oder Oligomerketten mit entsprechend geringerem Molekulargewicht und abweichenden rheologischen Eigenschaften führt. Diese kürzerkettigen Abbauprodukte können anschließend leicht über natürliche Prozesse aus der Vorderkammer ausgewaschen werden, ohne das Trabekelwerk zu verstopfen. Die Spaltung bzw. Zersetzung des OVDs kann durch geeignete Wahl der Art und Menge des Spaltungsmittels sowie über den Zeitpunkt seiner Zugabe zum OVD besonders präzise gesteuert werden. Dieser Mechanismus kann natürlich grundsätzlich auch für In- vitro-Methoden verwendet werden. Das viskoelastische Polymer kann auch als Übergangsviskoelastikum bezeichnet werden, das vom Chirurgen in vergleichsweise erheblichen Menge im Auge belassen werden kann, wo es durch das Spaltungsmittel abgebaut und durch die natürlichen Prozesse des Körpers abtransportiert und eliminiert wird, ohne dass es zu einer gefährlichen Erhöhung des Augeninnendrucks kommt. Ein weiterer Vorteil liegt darin, dass der bisher erforderliche, langwierige und komplizierte Arbeitsschritt des Absaugens des Viskoelastikums nach der Augenoperation vollständig entfallen kann. Das erfindungsgemäße Kit kann im Rahmen unterschiedlicher Augenoperationen verwendet werden, insbesondere bei Augenoperationen, bei denen die Gefahr eines postoperativ erhöhten Augeninnendrucks besteht. Dies betrifft beispielsweise Operationen am vorderen Augenabschnitt wie Kataraktoperationen, Hornhauttransplantationen sowie Glaukomoperationen. Das Spaltungsmittel kann grundsätzlich vor dem OVD, gemeinsam mit dem OVD und/oder nach dem OVD bzw. zum Abschluss der Augenoperation zugesetzt werden. Weitere Merkmale und deren Vorteile sind den Beschreibungen des ersten Erfindungsaspekts zu entnehmen, wobei vorteilhafte Ausgestaltungen jedes Erfindungsaspekts als vorteilhafte Ausgestaltungen des jeweils anderen Erfindungsaspekts anzusehen sind.

In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung ist vorgesehen, dass das viskoelastische Polymer und das Spaltungsmittel so aufeinander abgestimmt sind, dass das Spaltungsmittel in vivo mindestens 70 %, insbesondere mindestens 80 % aller Nukleinbasen-Konjugate des viskoelastischen Polymers innerhalb von höchsten 9 h, insbesondere von höchsten 6 h, besonders bevorzugt von höchstens 4,5 h, spaltet. Hierdurch wird sichergestellt, dass ein ausreichend schneller Abbau des viskoelastischen Polymers zu ausreichend kleinen Polymerfragmenten erfolgt, um ein sukzessives Auswaschen der Polymerfragmente über das Kammerwasser und das Trabekelwerk sicherzustellen, ohne dass es zu erhöhtem Augeninnendruck kommt. Umgekehrt ist der Abbau des viskoelastischen Polymers aber auch nicht zu schnell, was die Verwendung des Kits im Rahmen von Augenoperationen durch die zu schnelle Zersetzung erschweren würde. Alternativ oder zusätzlich ist es vorgesehen, dass das Spaltungsmittel Nukleinbasen umfasst, welche komplementär zu den Nukleinbasen des Nukleinbasen- Konjugats sind. Hierdurch können die Nukleinbasen-Konjugate durch kompetitive Bindung der zugesetzten Nukleinbasen des Spaltungsmittels gespalten werden. Die zugesetzten Nukleinbasen des Spaltungsmittels sind vorzugsweise nicht an ein Polymer gebunden, sondern besitzen ein möglichst geringes Molgewicht. Die zugesetzten Nukleinbasen können beispielsweise Bestandteil von Nukleosiden, Nukleotiden oder Nukleinsäuren oder Peptiden bzw. Pseudopeptiden sein. Alternativ oder zusätzlich kann das Spaltungsmittel wenigstens ein Enzym, insbesondere DNase und/oder RNase, umfassen, mittels welchem das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat zu spalten und/oder abzubauen ist. Auf diese Weise kann das viskoelastische Polymer durch gegebenenfalls körpereigene bzw. naturidentische Enzyme „verdaut“ und in seine Bestandteile zersetzt werden. Alternativ oder zusätzlich kann das Spaltungsmittel eine Pufferlösung und/oder Mg²⁺-Ionen und/oder Ca²⁺-Ionen umfassen. Hierdurch können ebenfalls der Spaltungszeitpunkt sowie die Spaltungsgeschwindigkeit des Nukleinbasen-Konjugats gesteuert werden. Zusätzlich kann eine vorteilhafte Umgebung für natürlich vorhandene und/oder als Spaltungsmittel zugesetzte Enzyme geschaffen werden. Weitere Merkmale der Erfindung ergeben sich aus den Ansprüchen, den Figuren und der Figurenbeschreibung. Die vorstehend in der Beschreibung genannten Merkmale und Merkmalskombinationen, sowie die nachfolgend in der Figurenbeschreibung genannten und/oder in den Figuren alleine gezeigten Merkmale und Merkmalskombinationen sind nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen verwendbar, ohne den Rahmen der Erfindung zu verlassen. Es sind somit auch Ausführungen von der Erfindung als umfasst und offenbart anzusehen, die in den Figuren nicht explizit gezeigt und erläutert sind, jedoch durch separierte Merkmalskombinationen aus den erläuterten Ausführungen hervorgehen und erzeugbar sind. Es sind auch Ausführungen und Merkmalskombinationen als offenbart anzusehen, die somit nicht alle Merkmale eines ursprünglich formulierten unabhängigen Anspruchs aufweisen. Es sind darüber hinaus Ausführungen und Merkmalskombinationen, insbesondere durch die oben dargelegten Ausführungen, als offenbart anzusehen, die über die in den Rückbezügen der Ansprüche dargelegten Merkmalskombinationen hinausgehen oder von diesen abweichen. Dabei zeigt:

Fig. 1 eine schematische Darstellung eines viskoelastischen Polymers einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung gemäß einem Ausführungsbeispiel;

Fig. 2 eine schematische Darstellung eines viskoelastischen Polymers einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung, welches temperaturabhängig gespalten wird;

Fig. 3 eine schematische Darstellung eines viskoelastischen Polymers einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung, welches durch Veränderung der lonenkonzentration eines Umgebungsmediums gespalten wird;

Fig. 4 eine schematische Darstellung eines viskoelastischen Polymers einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung, welches durch Zugabe eines Spaltungsmittels aus Nukleinbasen gespalten wird; Fig. 5 eine schematische Darstellung eines viskoelastischen Polymers einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung, welches durch Zugabe eines Spaltungsmittels aus Enzymen gespalten wird;

Fig. 6 eine schematische Darstellung einer Disaccharid-Wiederholungseinheit der Hyaluronsäure;

Fig. 7 ein Reaktionsschema einer Alkynyl-Funktionalisierung von Hyaluronsäure; und

Fig. 8 ein Reaktionsschema zur Kopplung eines Azid-funktionalisierten DNA- Oligonukleotids per „Click Chemie“ an die Alkynyl-funktionalisierte Hyaluronsäure.

Bevorzugte Ausführung der Erfindung

Fig. 1 zeigt eine schematische, ausschnittsweise Darstellung eines viskoelastischen Polymers 10 einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung (OVD) gemäß einem Ausführungsbeispiel. Das viskoelastische Polymer 10 umfasst etwa 15 bis 38 Polymerketten 12, die vorliegend aus Hyaluronsäure (HA)-Polymeren bestehen und jeweils ein Molekülgewicht zwischen etwa 76 und 190 kDa besitzen bzw. aus jeweils etwa 200 bis etwa 500 Disaccharid-Wiederholungseinheiten bestehen. Es ist aber zu betonen, dass zusätzlich zu oder anstelle von Hyaluronsäure auch andere zur Herstellung von viskoelastischen Polymeren geeignete Edukte bzw. Blöcke verwendet werden können. Die einzelnen Polymerketten 12 bilden im gezeigten Ausführungsbeispiel im vereinzelten Zustand jeweils Fragmente bzw. Partikel mit einer mittleren Größe zwischen etwa 200 nm und 500 nm, wodurch sie beispielsweise die Poren des Schlemm'schen Kanals (SC) passieren können, um auf natürliche Weise vom Körper entsorgt zu werden.

Die Polymerketten 12 sind über Nukleinbasen-Konjugate 14 Ende-zu-Ende verbunden. Alternativ oder zusätzlich zu den gezeigten Ende-zu-Ende-Verbindungen können die Nukleinbasen- bzw. -säurestränge auch Kopf-Schwanz-verknüpft oder an anderen Stellen als dem Ende der Polymerketten 12 angebracht sein, beispielsweise im Bereich der Mitte der betreffenden Polymerkette 12. Die Nukleinbasen-Konjugate 14 bestehen im vorliegenden Beispiel aus kurzen DNA-Strängen mit Sequenzen aus jeweils vier komplementären Nukleinbasen C, G, A und T. Die Sequenzen sind so gestaltet, dass die kurzen DNA-Stränge hybridisieren und die HA-Polymerketten 12 zu einer langen Kette verbinden. Über die Anzahl, Sequenz und Anordnung der Nukleinbasen-Konjugate 14 kann unter anderem das Molekulargewicht des resultierenden viskoelastischen Polymers 10 und damit seine physikalischen Eigenschaften gesteuert werden. Neben den Nukleinsäuren, die spezifisch an das reduktive Ende jeder HA-Polymerkette 12 gebunden sind, sind optional zusätzlich eine oder mehrere Nukleinsäuren an anderen Stellen, beispielsweise im mittleren Bereich einer oder mehrere HA-Polymerketten 12 vorgesehen, wodurch weitere Nukleinbasen-Konjugate 14 möglich sind und eine dreidimensionale Vernetzung zwischen den einzelnen Polymerketten 12 erreicht wird, wodurch sich unter anderem die rheologischen Eigenschaften des viskoelastischen Polymers 10 ändern. Grundsätzlich kann es vorgesehen sein, dass die Hybridisierung der Nukleinbasen- Konjugate 14 reversibel ist, das heißt, dass die einzelnen Polymerketten 12 in Abhängigkeit eines chemischen und/oder physikalischen Reizes hybridisieren oder trennen. Weiterhin können die einzelnen Nukleinbasen-Konjugate 14 jeweils aus den gleichen Nukleinbasen bzw. Nukleinbasen-Sequenzen bestehen oder abweichende Nukleinbasen bzw. Nukleinbasen-Sequenzen aufweisen, wodurch weitere Möglichkeiten zur Kombinatorik unterschiedlicher Bildungsblöcke eröffnet werden.

Die jeweiligen Nukleinbasen-Konjugate 14 können so gestaltet werden, dass das doppelsträngige (ds) viskoelastische Polymer 10 des OVDs spezifische Eigenschaften aufweist, insbesondere kann es sich trennen (schmelzen) und bei einem bestimmten Auslöseereignis wieder in seine einzelsträngige (es) Form zurückkehren. Das Schmelzen des ds-Polymers 10 kann durch Änderung der Sequenzlänge und -Zusammensetzung der Nukleinbasen-Konjugate 14 sehr genau „programmiert“ bzw. eingestellt werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird diese Programmierbarkeit so genutzt, dass nach der Injektion des OVD in das Auge eines Patienten die Konjugate 14 schmelzen bzw. sich trennen, so dass das OVD in seine kleinen HA-Stränge bzw. Polymerketten 12 zerfallen kann. Da die vereinzelten Polymerketten 12 klein genug sind, um durch das Trabekelwerk oder über andere natürliche Abflusswege schnell aus dem Auge entfernt werden zu können, müssen solche OVD am Ende einer Augenoperation, beispielsweise einer Kataraktoperation nicht vom Chirurgen aus dem Auge entfernt werden, was dem Chirurgen viel Zeit spart und die Sicherheit für die Patienten erhöht. Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung eines viskoelastischen Polymers 10 einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung, welches temperaturabhängig gespalten wird. Man erkennt, dass die in Anzahl und Art exemplarischen Nukleinbasen CGGT-GCCA des viskoelastischen Polymers 10 bei Temperaturen unter 30 °C, das heißt bei Raumtemperatur, als doppelsträngiges Konjugat 14 vorliegen, sich die Sequenzen aber bei steigenden Temperaturen über 30 °C „schmelzen“ bzw. sich trennen, wodurch das viskoelastische Polymer 10 nach der Applikation in das Auge eines Patienten und der damit verbundenen Erwärmung automatisch und ohne Zugabe eines Spaltungsmittels 16 (Fig. 4) abgebaut wird. Alternativ kann zusätzlich ein Spaltungsmittel 16 zugegeben werden, um den Abbau des Polymers 10 zu beschleunigen. Das OVD und das Spaltungsmittel 16 können als Kit vorliegen. Die freigesetzten Polymerketten 12 vereinzeln bei diesem Abbau und können aufgrund ihrer geringen Größe auf natürlichem Weg vom Körper des Patienten abgeführt und abgebaut werden. Die Schmelztemperatur Tm, ab welcher sich die Konjugate 14 trennen, kann durch Variierung von Art, Anzahl und Sequenz der Nukleinbasen auf einen gewünschten Wert bzw. Wertebereich eingestellt werden. Der Wert der Schmelztemperatur Tm kann durch Wahl von Art, Anzahl und Sequenz der Nukleinbasen genau angepasst werden. Beispielsweise schmelzen CG-Paare bei höherer Temperatur als AT-Paare. Ebenso schmelzen längere Sequenzen bei höherer Temperatur als kürzere Sequenzen. Durch Einbringen von Fehlpaarungen, das heißt von nicht-komplementären Nukleinbasen- Paarungen (z. B. CA, GT...), kann die Schmelztemperatur Tm ebenfalls gesteuert, insbesondere relativ erniedrigt werden.

Fig. 3 zeigt eine schematische Darstellung eines viskoelastischen Polymers 10 einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung, welches durch Veränderung der lonenkonzentration eines Umgebungsmediums gespalten wird. Das Schmelzen der ds-Sequenz des Konjugats 14 wird dabei durch eine Änderung der lonenkonzentration des das Polymer 10 umgebenden Mediums ausgelöst. Je niedriger die lonenkonzentration ist, desto eher zerfallen die ds-Sequenzen der Konjugate 14, beispielsweise dsDNA, in Einzelstränge. Durch Anpassen der entsprechenden Nukleinbasen-Sequenzen kann damit eine Sequenz gewählt werden, die bei hoher Salzkonzentration, das heißt bei einer Salzkonzentration, die höher ist als im Trinkwasser, beispielsweise wie im Kammerwasser, in isotonischer Kochsalzlösung (0,9 % NaCI) etc., stabil ist und sich bei der im Auge des Patienten vorherrschenden niedrigeren lonenkonzentration spalten kann. Dadurch kann sich das beispielsweise aus DNA-HA bestehende viskoelastische Polymer 10 und damit das OVD automatisch und ohne Zugabe eines Spaltungsmittels auflösen, wenn es in das Auge des Patienten injiziert wird.

Fig. 4 zeigt eine schematische Darstellung eines viskoelastischen Polymers 10 einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung, welches durch Zugabe eines Spaltungsmittels 16 aus Nukleinbasen bzw. Nukleinsäuren gespalten wird. Das Spaltungsmittel 16 tritt damit in Konkurrenz zu den Nukleinbasen des Konjugats 14. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel ist mindestens ein Basenpaar des Konjugats 14 nichtkomplementär (CGGT-GCGA anstelle des komplementären Konjugats CGCT-GCGA), wodurch die Bindung zwischen den Polymerketten 12 geschwächt ist. Die kurze, frei diffundierende Nukleinbasen-Sequenz CGCT des Spaltungsmittels 16 ist demgegenüber vollständig komplementär zu den Nukleinbasen einer Polymerkette 12 und konkurriert daher mit den schlechter bindenden Nukleinbasen CGGT der anderen Polymerkette 12. Das viskoelastische Polymer 10, bei welchem es sich beispielsweise um ein durch ds- Nukleinsäuren verknüpftes HA-Polymer handeln kann, zerfällt dadurch in kleine Fragmente bzw. Polymerketten 12, die wie bereits beschrieben dann vom Körper selbständig abgeführt und abgebaut werden können.

Fig. 5 zeigt eine schematische Darstellung eines viskoelastischen Polymers 10 einer erfindungsgemäßen ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung, welches durch Zugabe eines Spaltungsmittels 16 aus Enzymen enzymatisch verdaut und dadurch gespalten wird. Als Nukleinsäuren vorliegende Nukleinbasen können auf natürliche Weise durch körpereigene Enzyme verdaut werden, zum Beispiel durch DNase und RNase. Um die dsDNA/dsRNA des viskoelastischen Polymers 10 in vivo, das heißt im Auge des Patienten zum Schmelzen zu bringen, so dass das OVD abgebaut werden kann, können also am Ende der Augenoperation abhängig von den verwendeten Nukleinbasen- Konjugaten 14 Enzyme wie DNase oder RNase als Spaltungsmittel 16 injiziert werden. Es versteht sich, dass dieser Mechanismus auch für In-vitro-Methoden verwendet werden kann. Die Enzyme 16 werden dann in ihre einzelnen Nukleinsäuren 18 gespalten, wodurch die langen Ketten des viskoelastischen Polymers 10 in entsprechend kleinere Fragmente, bestehend aus den Polymerketten 12 gespalten werden. Als Enzym kann beispielsweise DNase I verwendet werden. DNase I spaltet DNA vorzugsweise an Phosphodiesterbindungen, die einem Pyrimidinnukleotid benachbart sind, und setzt dabei Di-, Tri- und Oligonukleotidprodukte (im Durchschnitt entstehen Tetranukleotide) mit 5'-phosphorylierten und 3'-hydroxylierten Enden frei. Sie wirkt sowohl auf einzelsträngige DNA als auch auf doppelsträngige DNA. DNase I benötigt für eine maximale Aktivität zweiwertige Kationen (Mg²⁺ und Ca²⁺), die dem Puffer mit der DNase zugesetzt werden können.

Fig. 6 zeigt eine schematische Darstellung einer Disaccharid-Wiederholungseinheit der Hyaluronsäure. Ein solches D-Glucuronsäure-N-Acetyl-D-Glucosamin-Disaccharid hat eine Größe von etwa 1 nm. Mit Pfeilen Vla-Vlg sind verschiedene reaktive funktionelle Gruppen und potenzielle Reaktionszentren zur Derivatisierung der Hyaluronsäure (HA) markiert. Dabei kennzeichnet Via eine Carboxylgruppe, Vlb eine primäre Hydroxylgruppe, Vic die reduktive Endgruppe der HA, Vld eine N-Acetylgruppe, und Vie, Vif sowie Vlg sekundäre Hydroxylgruppen. Über diese funktionellen Gruppen können Nukleinbasen, beispielsweise in Form von Nukleinsäuren, in verschiedener Weise an das HA- Grundgerüst angebunden werden.

Fig. 7 zeigt ein Reaktionsschema einer Alkynyl-Funktionalisierung von Hyaluronsäure. Die Reaktion ist Teil einer als „Click-Chemie“ bezeichneten synthetischen Methode, die für den modularen Aufbau komplexer Moleküle aus "einfacheren" Bausteinen verwendet werden kann. Bei der Click-Reaktion handelt es sich um eine chemische Kopplung zwischen einem Azid-funktionalisierten Molekül und einem Alkinyl-funktionalisierten Molekül, um ein "bifunktionelles" Konjugat zu bilden. Der große Vorteil der Click-Chemie ist, dass sie sehr effizient und selektiv ist und unter milden Bedingungen abläuft. Daher kann die Click-Chemie dazu beitragen, die Synthese komplexer Moleküle zu beschleunigen und zu vereinfachen. Ein weiterer wichtiger Vorteil der Click-Reaktion ist ihre Bioorthogonalität, d.h. dass sie mit biologischen Systemen kompatibel ist. Die Azid- und Alkin-Gruppen kommen in natürlichen Systemen nicht vor, so dass die Click-Reaktion eine sehr nützliche Methode ist, um Moleküle wie z.B. Nukleinbasen oder -säuren an Polymere oder Oligomere wie HA und andere viskoelastische Polymere bzw. an die entsprechenden Bildungsblöcke solcher viskoelastischen Polymere zu binden. Nukleinbasen, die hier in Form von Nukleinsäuren vorliegen, sind vielseitige Moleküle und können relativ einfach und effizient mit verschiedenen chemischen Verbindungen konjugiert werden. Im gezeigten Ausführungsbeispiel wird zunächst Ethyldiamin über ein reduktive Aminierung mittels NaCNBHs (Natriumcyanoborhydrid, Borch-Reagenz) an das reduktive Ende der HA gebunden. Die freie Aminogruppe des Ethyldiamins reagiert anschließend mit der Carboxylgruppe einer modifizierten Dibenzocyclooctinsäure unter Bildung einer Amidbindung.

Fig. 8 zeigt ein Reaktionsschema zur Kopplung eines Azid-funktionalisierten DNA- Oligonukleotids per „Click Chemie“ an die Alkynyl-funktionalisierte Hyaluronsäure. Hier reagiert die Ethinyl-Gruppe der modifizierten Dibenzocyclooctinsäure mit einem DNA- Azid-Konjugat (DNA-N3) durch eine Cycloaddition, um die Nukleinbasen, die hier als DNA vorliegen, aber auch als RNA (RNA-N3) oder PNA (PNA-N3) vorliegenden können, mit der HA zu verbinden. Auf diese Weise können maßgeschneiderte synthetische Nukleinbasen bzw. Oligonukleotide mit Polymerketten 12 zum Aufbau des viskoelastischen Polymers 10 verbunden werden.

Generell können also die Nukleinbasen bzw. Nukleinbasensequenzen durch solche Standardreaktionen an beliebige Gruppen des HA-Polymers (oder anderer Polymere) gebunden werden. Vorzugsweise werden sie allerdings nur in einer geringen Menge pro Polymerkette 12 angebunden, so dass im Durchschnitt von einer modifizierten Polymerkette 12 nur etwa eine weitere Polymerkette 12 gebunden wird. Zum Beispiel kann die Carboxylgruppe der D-Glucuronsäure mit einem Diamin unter Bildung einer Amidbindung reagieren. Dies ist vergleichbar mit der terminalen Bindung ohne Reduktion durch NaCNBH3 (Abb. 2), jedoch in Gegenwart von EDC und HOBt (Abb. 3). Schließlich kann ein DNA-Azid-Konjugat auch durch eine Cycloaddition an das Dibenzocyclooctin gebunden werden (Abb.).

Nukleinbasen können auch an andere Polysaccharide als HA gebunden werden, um OVDs auf Nukleotidbasis mit maßgeschneiderten Eigenschaften herzustellen, beispielsweise mit Alginat, Chitosan, Methylcellulose oder Mischungen hieraus.

Der Inhalt der Nukleinbasensequenzen, das heißt wie viele und welche Nukleinbasen (z.

B. AT- und CG-Paare oder anderweitige Nukleinbasen und Nukleinbasen-Paare pro Konjugat), sowie die Länge der einzelnen Nukleinbasensequenzen können variiert werden. Die Sequenz kann jede der möglichen Kombinationen sein, die Länge pro Nukleinbasensequenz kann vorzugsweise mindestens 3 Nukleinbasen und maximal etwa 30 Nukleinbasen betragen. Die zur Trennung benötigte Schmelztemperatur und/oder Salzkonzentration können verschiedene Bereiche umfassen, müssen aber an jede Sequenzvariante angepasst werden. Die Übereinstimmung der Nukleinbasenpaare muss nicht exakt sein. Die Stärke der Bindung zwischen der Sense- und der Anti-Sense- Nukleinsäure kann beispielsweise durch die Anzahl der übereinstimmenden bzw. korrespondierenden Basenpaare moduliert werden.

Die Erfindung ermöglicht es, die Zeit zu sparen, die der Arzt bei der Operation des Grauen Stars oder anderer Augenoperationen damit verbringt, OVD aus dem Auge zu entfernen. Dies erhöht die Effizienz der Operation und die Sicherheit des Patienten. In der Regel verbleiben nach der Operation OVD-Reste im Auge, die nicht vollständig entfernt werden können, was zu einem Anstieg des Augeninnendrucks führen kann. Augen mit glaukomischen Schäden, die auf einen erhöhten Augeninnendruck empfindlich reagieren, könnten durch einen solchen Anstieg des Augeninnendrucks erneut oder zusätzlich geschädigt werden. Die Dissoziation der durch Nukleinbasen verknüpften Polymer- Fragmente 12 erleichtern den Abfluss des viskoelastischen Polymers 10 und verhindern ein Verstopfen der Schlemm’schen Kanäle oder des Trabekelwerks, wodurch ein schädlicher IOD-Anstieg zuverlässig verhindert wird.

Die in den Unterlagen angegebenen Parameterwerte zur Definition von Prozess- und Messbedingungen für die Charakterisierung von spezifischen Eigenschaften des Erfindungsgegenstands sind auch im Rahmen von Abweichungen - beispielsweise aufgrund von Messfehlern, Systemfehlern, DIN-Toleranzen und dergleichen - als vom Rahmen der Erfindung mitumfasst anzusehen. Bezugszeichenliste

10 Polymer

12 Polymerkette 14 Konjugat

16 Spaltungsmittel

18 Nukleinsäuren

Vla-IVg funktionelle Gruppen

C, G, T, A Nukleinbasen

Claims

Patentansprüche

1. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer (10) umfasst, welches in Polymerketten (12) mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass das viskoelastische Polymer (10) mindestens zwei Polymerketten (12) umfasst, die über wenigstens ein Nukleinbasen-Konjugat (14) miteinander verbunden sind.

2. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerketten (12) eine Molmasse zwischen 70 kDa und 200 KDa, insbesondere zwischen 76 kDa und 190 kDa besitzen, und/oder dass das viskoelastische Polymer (10) zwischen 10 und 40, insbesondere zwischen 15 und 38 Polymerketten (12), umfasst, die vorzugsweise jeweils über wenigstens ein Nukleinbasen-Konjugat (14) miteinander verbunden sind, und/oder dass die Polymerketten (12) eine mittlere Partikelgröße zwischen von höchsten 600 nm, insbesondere eine mittlere Partikelgröße zwischen 200 nm und 500 nm, aufweisen.

3. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat (14) wenigstens eine Nukleinbase aus der Gruppe Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin, Uracil, Hypoxanthin, Xanthin, 7-Methylguanin, 5-Methylcytosin, 5- Hydroxymethylcytosin und 5,6-Dihydrouracil umfasst; und/oder dass das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat (14) mindestens 3 und vorzugsweise zwischen 3 und 30 Nukleinbasen-Paare umfasst; und/oder dass das Nukleinbasen-Konjugat (14) wenigstens ein Nukleotid aus DNA, RNA und PNA umfasst.

4. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat (14) aus zwei Nukleinbasensträngen mit gleicher oder unterschiedlicher Anzahl an Nukleinbasen besteht; und/oder dass das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat (14) aus zwei Nukleinbasensträngen besteht, wobei die Nukleinbasenstränge komplementäre Nukleinbasenpaare und/oder nicht-komplementäre Nukleinbasenpaare umfassen.

5. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer (10) wenigstens einen Bildungsblock aus der Gruppe Hyaluronsäure, Alginat, Chitosan, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Chondroitinsulfat, Kollagen und Gelatine umfasst.

6. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer (10) Polymerketten (12) umfasst, die über das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat (14) Ende-zu-Ende miteinander verknüpft sind und vorzugsweise über wenigstens ein weiteres, nicht-endständiges Nukleinbasen-Konjugat (14) miteinander verknüpft sind.

7. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine viskoelastische Polymer (10) eine Schmelztemperatur (Tm) zwischen 30 °C und 35 °C besitzt, bei welcher sich die Nukleinbasen des wenigstens einen Nukleinbasen-Konjugats (14) voneinander trennen; und/oder dass sich die Nukleinbasen des wenigstens einen Nukleinbasen-Konjugats (14) in Abhängigkeit einer lonenkonzentration eines Umgebungsmediums voneinander trennen.

8. Ophthalmische viskoelastische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diese als dispersive ophthalmische viskoelastische Vorrichtung ausgebildet ist und/oder dass eine Konzentration des wenigstens einen viskoelastischen Polymers (10) bezogen auf das Gesamtvolumen der ophthalmischen viskoelastischen Vorrichtung zwischen 0,1 mg/ml und 50 mg/ml beträgt und/oder dass diese wenigstens ein Therapeutikum umfasst, insbesondere ein Analgetikum und/oder ein Antioxidationsmittel, wobei das Therapeutikum vorzugsweise nicht kovalent an das wenigstens eine viskoelastische Polymer (10) gebunden ist.

9. Kit zur Verwendung bei einer Augenoperation, umfassend eine ophthalmische viskoelastische Vorrichtung, die wenigstens ein viskoelastisches Polymer (10) umfasst, sowie wenigstens ein Spaltungsmittel (16), mittels welchem das viskoelastische Polymer (10) in Polymerketten (12) mit geringerem Molekulargewicht spaltbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass das viskoelastische Polymer (10) aus mindestens zwei Polymerketten (12) besteht, die über wenigstens ein Nukleinbasen-Konjugat (14) miteinander verbunden sind, und dass das Spaltungsmittel (16) dazu ausgebildet ist, das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat (14) zu spalten.

10. Kit nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das viskoelastische Polymer (10) und das Spaltungsmittel (16) so aufeinander abgestimmt sind, dass das Spaltungsmittel (16) in vivo mindestens 70 %, insbesondere mindestens 80 % aller Nukleinbasen- Konjugate (14) des viskoelastischen Polymers (10) innerhalb von höchsten 9 h, insbesondere von höchsten 6 h, besonders bevorzugt von höchstens 4,5 h, spaltet; und/oder dass das Spaltungsmittel (16) Nukleinbasen umfasst, welche komplementär zu den Nukleinbasen des Nukleinbasen-Konjugats (14) sind; und/oder dass das Spaltungsmittel (16) wenigstens ein Enzym, insbesondere DNase und/oder RNase, umfasst, mittels welchem das wenigstens eine Nukleinbasen-Konjugat (14) zu spalten und/oder abzubauen ist; und/oder dass das Spaltungsmittel (16) eine Pufferlösung und/oder Mg²⁺-Ionen und/oder Ca²⁺-Ionen umfasst.