EP4093537A1 - Durchlasskontrollelement sowie verfahren zu dessen betreiben - Google Patents

Durchlasskontrollelement sowie verfahren zu dessen betreiben

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Publication number
EP4093537A1
EP4093537A1 EP21702600.4A EP21702600A EP4093537A1 EP 4093537 A1 EP4093537 A1 EP 4093537A1 EP 21702600 A EP21702600 A EP 21702600A EP 4093537 A1 EP4093537 A1 EP 4093537A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
variables
stimulus
particularly preferably
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP21702600.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Erik Wischerhoff
Murat TUTUS
Michael Weiss
Heiko Andrä
Tobias Hofmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
Original Assignee
Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
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Filing date
Publication date
Application filed by Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV filed Critical Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
Publication of EP4093537A1 publication Critical patent/EP4093537A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/0052—Preparation of gels

Definitions

  • the present invention relates to a passage control element containing particles composed of a stimulus-responsive hydrogel.
  • the stimulus-responsive hydrogel is sensitive to a certain stimulus molecule and experiences a change in the volume phase transition temperature of at least 5 K when the stimulus is triggered by reacting with an equimolar amount of the stimulus molecule.
  • the passage control element is therefore self-sufficient.
  • the present invention thus relates to a flow control element, comprising at least one flow for a fluid as well as particles attached within the flow containing at least one or formed from at least one stimulus-responsive hydrogel, containing or consisting of the following repeat units: at least one first, not cross-linking structural unit (I) at least one cross-linking structural unit (II) at least one structural unit (III) which contains a functionality responsive to a stimulus molecule, the stimulus-responsive hydrogel undergoing a change in the volume phase transition temperature of at least 5 K when the stimulus is triggered by reacting with an amount of the stimulus molecule that is equimolar to the amount of the structural unit (III) .
  • the present invention uses particles made of a doubly responsive, analyte-sensitive hydrogel as an autarkic switching passage control element.
  • the particles are made up of a crosslinked polymer that exhibits a volume phase transition of the LCST type (LCST from lower critical solution temperature) in aqueous media. Below the phase transition the hydrogel has swollen, above it displaces water and has collapsed. Furthermore, the material carries recognition groups for the molecule serving as the triggering stimulus. If the recognition groups are relatively hydrophobic and the stimulus molecules are relatively hydrophilic, the volume phase transition shifts to higher temperatures due to the specific binding of the stimulus molecules to the recognition groups.
  • the reverse constellation is also possible in principle.
  • the most important advantage is the ability to stop a flow of liquid when it contains a specific target chemical compound without the need for an energy supply and external measuring and control elements.
  • Ri and R2 -H, -alkyl, preferably -H and -CH3, particularly preferably -H
  • R3 and R5 -H, -alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, preferably -H and -CH3, particularly preferably -H,
  • Ri and R2 -H, -alkyl, preferably -H and -CH3, particularly preferably -H,
  • R3 and R5 -H, -alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, preferably -H and -CH3, particularly preferably -H,
  • Ri and R3 -H, -alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, preferably -H and -CH3, particularly preferably -H,
  • Ri and R2 -H, -alkyl, preferably -H and -CH3, particularly preferably -H,
  • the molar ratio m: n is from 100: 0 to 0: 100, preferably 95: 5 to 5: 95, more preferably from 90:10 to 10:90, is particularly preferably from 80:20 to 20:80, with the proviso that there is a difference in the variables of the respective pair in at least one of the pairs of variables R1 / R2, R3 / R5, R4 / R6; g) polymeric units of the general structure where the molar ratio m: n is from 100: 0 to 0: 100, preferably 95: 5 to 5:95, more preferably from 90:10 to 10:90, particularly preferably from 80:20 to 20:80, the Variables Ri, R2, R3, R4, Rs R 6 , n, m, x and y are the same or different on each occurrence and each have the following meaning:
  • Ri and R2 -H, -alkyl, preferably -H and -CH3, particularly preferably -H,
  • R3 and R5 -H, -alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, preferably -H and -CH3, particularly preferably -H,
  • Ri and R2 -H, -alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, the molar ratio m: n from 100: 0 to 0: 100, preferably 95: 5 to 5:95, particularly preferably from 90:10 to 10: Is 90, with the proviso that Ri * R2; i) polymeric units of the general structure or copolymers of the three units in any composition, where the variables Ri, R 2 , R 3 , x are the same or different on each occurrence and each have the following meanings:
  • Ri and R3 -H, -alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, preferably -H and -CH 3,
  • Ri and R2 -H, -alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, preferably -H and -CH3, where Ri is preferably isopropyl and R2 is ethyl, the molar ratio m: n from 100: 0 to 0: 100, preferably 85 : 15 to 15:85, particularly preferably from 70:30 to 30:70, with the proviso that Ri * R2; m) Polyphosphoric esters of the general structure where the variables Ri, R2, n, m and o are the same or different at each occurrence and each have the following meaning:
  • Ri and R2 -H, -alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, preferably -H and -CH 3, where Ri is preferably isopropyl and R2 is ethyl, the molar proportion of the repeating units indicated by m, n and o being from 2 to 98, preferably 10 to 90, particularly preferably from 20 to 80 n from 98 to 2, preferably 90 to 10, particularly preferably from 80 to 20 o from 1 to 70, preferably 2 to 50, particularly preferably from 5 to 20, with the proviso that Ri * R2; n) polymeric units of the general structure where the variables Ri, R2, n and m are the same or different at each occurrence and each have the following meaning:
  • Ri to R 6 -H, -alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, -alkyloyl, where preferably at least two of the radicals Ri to R 6 are H, where n means that the unit is in the form of a polymer; p) units derived from starch, dextran, pullulan, inulin, lichenin, chitosan, arabinogalactan, guaran, carageenan and agarose; q) units with elastin-like structural elements; r) Polymers, as in Adv. Polym. Be. 242, 29-89 (2011); and r) polymeric units comprising or consisting of at least two of the aforementioned units; wherein the aforementioned structures are random, alternating or block copolymers.
  • the at least one structural unit (III) responsive to a stimulus molecule has at least one functional unit selected from the group consisting of cyclic boronic acid monoesters, vicinal cis-1,2-diols, preferably carbohydrates such as fructose, glucose and / or Mannose, organic molecules with vicinal cis-1,2-hydroxyl groups, preferably ascorbic acid, gallic acid, L-dopa and / or alizarin red S and esters or amides derived therefrom, antibodies such as, for example, a covalently bound antibody against K99-R ⁇ M from E. coli or antibody fragments, aptamers, DNA, RNA, PNA, complexing agents such as. B.
  • cyclic boronic acid monoesters vicinal cis-1,2-diols
  • carbohydrates such as fructose, glucose and / or Mannose
  • organic molecules with vicinal cis-1,2-hydroxyl groups preferably ascorbic acid, gallic acid, L-do
  • the at least one crosslinking structural unit (II) is selected from the group consisting of a) in which
  • R 1 H or alkyl; preferably H, CH3,
  • R ' is hydrogen, a linear or branched alkyl radical having 1 to 16 carbon atoms, preferably 2 carbon atoms, or a linear or branched hydroxylalkylene radical having 1 to 16 carbon atoms, preferably 1 carbon atom, and
  • R is selected from the group consisting of the following structural units where n is the same or different on each occurrence and is 0 or 1 to 500, R 1 is hydrogen or methyl, and X is O or NH; or in which
  • R has the meaning given above or is hydrogen, with the proviso that at least 2 radicals R have the meaning given above, and
  • R ' is hydrogen, a linear or branched alkyl radical having 1 to 16 carbon atoms, preferably 2 carbon atoms, or a linear or branched hydroxylalkylene radical having 1 to 16 carbon atoms, preferably 1 carbon atom, and
  • R has the meaning given above or is hydrogen, with the proviso that at least 2 radicals R have the meaning given above, and
  • Ri is selected from the group consisting of H, alkyl, aryl, preferably CH3, and
  • Z has the same meaning as defined under a); f) is selected from the group consisting of the following
  • R 2 is hydrogen, a linear or branched alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms, preferably methyl, where R 1 and R 2 are identical or different on each occurrence, m is an integer from 2 to 6, preferably 2 or 3, n 1 to 500, preferably 1 to 8 or 1 to 25, preferably 1 to 5, and z is 0 or 1, or Z has the following meaning ii) Cycloaliphatic system according to the following structural units or iii) in which
  • A is selected from the group consisting of the following
  • R ' has the meaning given under d), preferably
  • Is ethyl and R has the following meaning where m is the same or different on each occurrence and is 0 or 1 to 500; and h) crosslinking through mono- and disaccharides.
  • the embodiment of the crosslinking structural unit provided in the aforementioned embodiment according to feature a) is particularly suitable if the non-crosslinking structural unit is the one under embodiments a), b), c), d), f) and / or g) according to the above statements made on the non-crosslinking structural units (I) come into question.
  • the at least one repetition unit (III) responsive to a stimulus molecule is as defined below in which
  • R 1 is selected from the group consisting of alkyl radicals having 1 to 8 carbon atoms and hydrogen, and
  • R 5 is selected from the group consisting of the following groupings in which
  • Y is a spacer functionality selected from the group consisting of the following functionalities n is 0 or 1, and x is an integer from 1 to 12, preferably 2 to 4, is 2, or a covalently bound antibody against K99-R ⁇ M from E. coli or other covalently bound antibodies directed against biochemically relevant peptides or proteins or a covalently bound lectin.
  • the at least one non-crosslinking structural unit (I) in an amount of 50.0 to 98.0 mol%, preferably 75.0 to 90.0 mol%, particularly preferably 80.0 to 84.0 mol%, the at least one crosslinking structural unit (II) in an amount of 1.0 to 25.0 mol%, preferably 4.0 to 10.0 mol%, particularly preferred 6.5 to 7.0 mol%, and / or the at least one structure unit (III) responsive to a stimulus molecule in an amount of 1.0 to 25.0 mol%, preferably 6.0 to 15.0 mol%, particularly preferably 9.5 to 11.0 mol%, or the stimulus-responsive polymer is formed from these repeating units.
  • the particles present in the passage control element preferably have a number-average particle size of 5 ⁇ m to 500 ⁇ m
  • the particles are porous.
  • the swelling speed of hydrogels is rather low, so that the switching speed of passage control elements with hydrogels as the active material, without special measures, remains significantly behind that of an externally mechanically switched valve.
  • One challenge for a practical application is to design the hydrogel in the self-sufficient flow control element in such a way that it can close quickly and completely without restricting the flow too much in the open state.
  • the passage control element according to the invention has two additional features. By introducing porogens in the production of the hydrogel, a porous material is produced which has a higher surface-to-volume ratio than a monolithic gel. Furthermore, individual hydrogel particles in a preferred size range in the collapsed state from 5 ⁇ m to 500 ⁇ m are used to produce the active element.
  • the particles When the particles are packed, cavities with an average volume of approx. 50 pm 3 to approx. 50,000,000 pm 3 remain, through which a relatively unhindered flow is possible. At the same time, the relatively small size of the hydrogel particles also helps to obtain a surface-to-volume ratio that is favorable for rapid swelling. Polydisperse particles are particularly preferred.
  • the particles are largely spherical, have a normally distributed size distribution with an average particle size of 200 to 800 miti, preferably 400 to 500 miti, the standard deviation of the sizes being 100 miti.
  • the particles are held in a fixed position, preferably in a space compartment which is stored on both sides with a boundary (2, 3) that is permeable to the fluid and impermeable to the particles (4, 5).
  • the boundary is preferably selected from the group consisting of nonwovens, membranes, perforated plates, grids and / or sieves.
  • the particles have an aspect ratio of> 0.7, preferably> 0.8, more preferably> 0.9, particularly preferably 0.9 to 1.0. This facilitates the packing of the particles in the space compartment.
  • the present invention relates to a method for closing the flow (1) through a flow control element according to the invention, in which the stimulus-responsive hydrogel located in a stimulus molecule-free fluid or the particles located in a stimulus molecule-free fluid are contacted with a fluid containing stimulus molecules .
  • the invention also relates to a method for opening a method for closing the closed flow element according to the method described above, in which the stimulus-responsive hydrogel in a fluid containing stimulus molecules or the particles in a stimulus molecule-containing fluid with a stimulus molecule-free Fluid are contacted.
  • the activated hydrogel or the particles are contacted with a fluid that does not contain any stimulus molecules.
  • the at least one functional unit of the stimulus molecule responsive repeat unit (III) and the stimulus molecule are selected from the group consisting of the following pairings: functional unit: cyclic boronic acid monoester and stimulus molecule: vicinal cis-l , 2-diol, preferably carbohydrates such as fructose, glucose and / or mannose, and / or organic acids with vicinal cis-1,2-hydroxyl groups, preferably ascorbic acid, gallic acid, L-dopa and / or alizarin red S and esters derived therefrom or Amides; functional unit: vicinal cis-1,2-diols, preferably carbohydrates such as fructose, glucose and / or mannose and / or organic acids with vicinal cis-1,2-hydroxyl groups, preferably ascorbic acid, gallic acid, L-dopa and / or alizarin red S as well as esters or amides derived therefrom, and
  • Stimulus molecule Concanavalin A or another lectin
  • the present invention relates to a method for controlling the flow of a fluid by means of a control element according to the invention, in which stimulus molecules are introduced into a flow of a stimulus molecule-free fluid flowing through the passage control element, whereby the volume of the particles is increased and the flow is blocked, or a stimulus molecule -free fluid is brought into contact with the particles in the state of volume increase due to the binding of stimulus molecules, as a result of which the particles release stimulus molecules in equilibrium, so that the volume of the particles is reduced and the flow is released.
  • the present invention also relates to possible uses of the passage control element in bioassays, in lab-on-a-chip systems, in separating membranes and in conduit systems.
  • the present invention is described in more detail with reference to the following execution forms, but without restricting the invention thereto.
  • Microscopic images of particle samples are recorded in transmitted light with a Leica Leitz DM RB microscope (or with another suitable light microscope) with a magnification of 100x.
  • dispersions with concentrations in the range from approx. 5 gl 1 to approx. 15 gl 1 are used. If necessary, more concentrated dispersions are diluted.
  • the images are processed for evaluation using the ImageJ 1.52n software.
  • the particles are then counted with the same software and the area of each counted particle is determined. The procedure is largely in accordance with the description in (https://imagej.nih.gov/ij/docs/pdfs/examples.pdf, p. 2 Particle Counting and Analysis).
  • the data generated by ImageJ are loaded into the OriginPro 9.1 software in order to carry out a statistical evaluation and to visualize the particle size distributions.
  • the particle sizes determined from the microscope images were divided into size categories, and the number of particles per category was then plotted as a bar chart.
  • the output is an image with a representation of the outlines of all particles recorded by the software and a list in which each particle number is assigned a particle area in pm 2 .
  • the particles are divided into size categories using Origin's statistical functions and the results are plotted on bar graphs.
  • FIG. 1 shows the development of the degree of swelling of hydrogel parti no NM021 over time in pure water and in an aqueous solution of alizarin red S (concentration 4.0 mmol-l 1 ).
  • Gallic acid and its esters L-Dopa, generally molecules with the catechol structural motif; Ascorbic acid, fructose, general structures with vicinal cis-1,2-diols.
  • the amount of the difference between the cloud points of aqueous solutions of the soluble polymer analogous to the hydrogel without crosslinking groups (concentration of 3.0 gl 1 ) with and without stimulus (stimulus concentration equimolar to the amount of recognition groups in the polymer solution) should be at least 5 ° C be.
  • FIG. 2 shows the simulated permeabilities as a function of the mean particle size.

Landscapes

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Durchlasskontrollelement, das Partikel, die aus einem stimulus-responsiven Hydrogel bestehen, enthält. Das stimulus-responsive Hydrogel ist dabei auf ein bestimmtes Stimulus-Molekül empfindlich und erfährt bei Auslösen des Stimulus durch Reaktion mit einer äquimolaren Menge des Stimulus-Moleküls eine Änderung der Volumen- phasenübergangstemperatur von mindestens 5 K. Das Durchlasskontroll-element ist somit autark schaltend.

Description

Durchlasskontrollelement sowie Verfahren zu dessen Betreiben
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Durchlasskontrollelement, das Partikel, die aus einem stimulus-responsiven Hydrogel bestehen, enthält. Das stimulus- responsive Hydrogel ist dabei auf ein bestimmtes Stimulus-Molekül empfindlich und erfährt bei Auslösen des Stimulus durch Reaktion mit einer äquimolaren Menge des Stimulus-Moleküls eine Änderung der Volumen phasenübergangstemperatur von mindestens 5 K. Das Durchlasskontroll element ist somit autark schaltend.
Es ist nach dem Stand der Technik nicht möglich, einen Flüssigkeitsstrom ohne zusätzliche externe Mess- und Regelelemente nur über die Anwesenheit oder Abwesenheit eines komplexeren chemischen Stimulus zu steuern. Es wäre erstrebenswert, z. B. bei Anwesenheit eines Giftstoffes im Strom, den Zufluss ohne äußeres Zutun vollständig zu stoppen. Dabei müssen hohe Flussraten im offenen Zustand, ein vollständiges Schließen im anderen Schaltzustand und schnelle Schaltzeiten gewährleistet werden. Bisher werden meist externe Mess- und Regelelemente verwendet, um eine stoffabhängige Kontrolle eines Flüssigkeitsstromes zu erreichen. Dazu wird ein Sensor im Flüssigkeitsstrom platziert, der mit einer externen Auswerte- und Regeleinheit verbunden ist. Diese wiederum schaltet bei positivem Sensorsignal ein Ventil, das den Fluss stoppt. Diese Lösung ist apparativ aufwendig und erfordert eine externe Energieversorgung, sie ist demnach kostspielig und nicht ideal für eine Miniaturisierung, wie sie z. B. für Lab-on-a- Chip-Systeme erforderlich ist.
Es gibt weiterhin Ansätze, die ein autarkes Schalten eines Durchlasskontroll- elements durch primitive Stimuli ermöglichen. Solche Lösungen wurden vor gestellt für die Stimuli Temperatur [Biomedical Microdevices 7, 313-322 (2005); ACS Appl. Mater. Inter. 8, 18430-18438 (2016)], pH [Proc. Natl. Acad. Sei. USA 97, 13488-13493 (2000); JP2008039541 (2008)] oder Schwer metallionen [Lab Chip 16, 525-531 (2016)].
Ausgehend hiervon sei es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Durchlass- kontrollelement anzugeben, mit dem ein autarkes Schalten bei Eintritt eines Stimulus, d. h. bei Reaktion mit einem entsprechenden Stimulus-Molekül möglich ist.
Diese Aufgabe wird mit dem neuen Patentanspruch 1 gelöst. Mit den Patent ansprüchen 14 bis 17 werden Verfahren zum Betreiben eines Durchlass- kontrollelements der vorliegenden Erfindung angegeben. Mit Patentanspruch 18 werden Verwendungsmöglichkeiten vorgesehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Durchlasskontrollelement, um fassend mindestens einen Durchfluss für ein Fluid sowie innerhalb des Durch flusses angebrachte Partikel enthaltend mindestens ein oder gebildet aus mindestens einem Stimulus-responsiven Hydrogel, enthaltend die oder bestehend aus den nachfolgenden Wiederholungseinheiten: mindestens eine erste, nicht vernetzende Struktureinheit (I) mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) mindestens eine Struktureinheit (III), die eine auf ein Stimulusmolekül responsive Funktionalität beinhaltet, wobei das Stimulus-responsive Hydrogel bei Auslösen des Stimulus durch Reaktion mit einer der Menge der Struktureinheit (III) äquimolaren Menge des Stimulusmoleküls eine Änderung der Volumenphasenübergangstemperatur von mindestens 5 K erfährt.
Die vorliegende Erfindung verwendet Partikel aus einem doppelt responsiven, analyt-sensitiven Hydrogel als autark schaltendes Durchlasskontrollelement. Die Partikel sind aus einem vernetzten Polymer aufgebaut, das in wässrigen Medien einen Volumenphasenübergang vom LCST-Typ (LCST vom englischen lower critical solution temperature) aufweist. Unterhalb des Phasenübergangs ist das Hydrogel gequollen, oberhalb verdrängt es Wasser und ist kollabiert. Weiterhin trägt das Material Erkennungsgruppen für das als auslösender Stimulus dienende Molekül. Sind die Erkennungsgruppen relativ hydrophob und die Stimulus-Moleküle relativ hydrophil, verschiebt sich der Volumen phasenübergang durch die spezifische Bindung der Stimulus-Moleküle an die Erkennungsgruppen zu höheren Temperaturen. Die umgekehrte Konstellation ist prinzipiell auch möglich. Dadurch entsteht ein Temperaturbereich, in dem das Umschalten des Hydrogels vom kollabierten in den gequollenen Zustand allein durch die spezifische Bindung der Stimulus-Moleküle an die Erkennungs gruppen bewirkt wird. Das bedeutet, dass die Präsenz der Stimulus-Moleküle das Hydrogel aufquellen lässt und somit das Durchlasskontrollelement schaltet.
Der wichtigste Vorteil liegt in der Möglichkeit, einen Flüssigkeitsstrom zu stoppen, wenn er eine bestimmte chemische Zielverbindung enthält, ohne dass dafür eine Energieversorgung und externe Mess- und Regelelemente erforderlich sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform sieht vor, dass beim erfindungsgemäß verwendeten stimulus-responsiven Hydrogel dass die mindestens eine nicht vernetzende Struktureinheit (I) ausgewählt ist aus den nachfolgenden Struktureinheiten: a) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben: Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -CH3,
R3 und R5 = -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H, insbesondere R3, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl und R5 = -H oder R3 = H und R5 = H oder -CH3,
R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und/oder -CH3, besonders bevorzugt -CH 3, x = 0 bis 3, bevorzugt 1 bis 2, y = 0 bis 50, bevorzugt 4 bis 10, wobei es sich bei Werten von x oder y > 2 auch um einen zahlenmittleren Wert einer Mischung mit verschiedenen Kettenlängen handeln kann, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 99 : 1 bis 1 : 99, weiter bevorzugt von 98 : 2 bis 50 : 50, besonders bevorzugt von 94 : 6 bis 84 : 16 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht; b) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben: das molare Verhältnis m:n beträgt von 100:0 bis 0:100, bevorzugt von 95:5 bis 5:95, besonders bevorzugt von 90:10 bis 10:90,
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H R3, R4, Rs und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -R3 = - Isopropyl, -R4 = -H, -R5 und -R6 = -C2H5, -CH3 oder -H, besonders bevorzugt -R3 = -Isopropyl und -R4 = -H und/oder R3, F , Rs und R6 = mit R7 bis Rn jeweils unabhängig voneinander = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -Alkyloyl, mindestens ein R = H, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht; c) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H R3 und R5 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH3, besonders bevorzugt -H, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei es sich bei Werten von x oder y > 2 auch um einen zahlenmittleren Wert einer Mischung mit verschiedenen Kettenlängen handeln kann, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 80 : 20 bis 30 : 70, weiter bevorzugt von 65 : 35 bis 45 : 55, besonders bevorzugt von 60 : 40 bis 50 : 50 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht; d) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
R3 und R5 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH3, besonders bevorzugt -H, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei es sich bei Werten von x oder y > 2 auch um einen zahlenmittleren Wert einer Mischung mit verschiedenen Kettenlängen handeln kann, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 80 : 20 bis 30 : 70, weiter bevorzugt von 65 : 35 bis 45 : 55, besonders bevorzugt von 60 : 40 bis 50 : 50 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht; e) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R3 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
R2 und R4 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH3, besonders bevorzugt -CH 3, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei es sich bei Werten von x oder y > 2 auch um einen zahlenmittleren Wert einer Mischung mit verschiedenen Kettenlängen handeln kann, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 80 : 20 bis 30 : 70, weiter bevorzugt von 65 : 35 bis 45 : 55, besonders bevorzugt von 60 : 40 bis 50 : 50 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht; f) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
R3 bis R6 = Alkyl; bevorzugt R3, R4 = Methyl, R5, R6 = Ethyl wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 95 : 5 bis 5 : .95, weiter bevorzugt von 90 : 10 bis 10 : 90, besonders bevorzugt von 80 : 20 bis 20 : 80 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht; g) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 95 : 5 bis 5 : 95, weiter bevorzugt von 90 : 10 bis 10 : 90, besonders bevorzugt von 80 : 20 bis 20 : 80 beträgt, wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
R3 und R5 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevorzugt -H,
R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und/oder -CH 3, besonders bevorzugt -H, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 80 : 20 bis 30 : 70, weiter bevorzugt von 65 : 35 bis 45 : 55, besonders bevorzugt von 60 : 40 bis 50 : 50, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht; h) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 95 : 5 bis 5 : 95, besonders bevorzugt von 90 : 10 bis 10 : 90 beträgt, mit der Maßgabe, dass Ri * R2; i) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur oder Copolymere der drei Einheiten in beliebigen Zusammensetzungen, wobei die Variablen Ri, R2, R3, x, bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH 3, besonders bevorzugt -H R2 und R3 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl 2 < x < 10, bevorzugt 3 < x < 6; j) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen R, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
R = -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -Alkyl, besonders bevorzugt -R = - CH3, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 95 : 5 bis 5 : 95, besonders bevorzugt von 90 : 10 bis 10 : 90 beträgt; k) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R3 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH 3,
R2 und R4 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH 3, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 85 : 15 bis 15 : 85, besonders bevorzugt von 70 : 30. bis 30 : 70 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht;
I) Polyphosphorester der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH3, wobei bevorzugt Ri Isopropyl und R2 Ethyl ist, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 85 : 15 bis 15 : 85, besonders bevorzugt von 70 : 30. bis 30 : 70 beträgt, mit der Maßgabe, dass Ri * R2; m) Polyphosphorester der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, n, m und o bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -CH 3, wobei bevorzugt Ri Isopropyl und R2 Ethyl ist, wobei der molare Anteil der mit m, n und o indizierten Wiederholungseinheiten m von 2 bis 98, bevorzugt 10 bis 90, besonders bevorzugt von 20 bis 80 n von 98 bis 2, bevorzugt 90 bis 10 , besonders bevorzugt von 80 bis 20 o von 1 bis 70, bevorzugt 2 bis 50, besonders bevorzugt von 5 bis 20 beträgt, mit der Maßgabe, dass Ri * R2; n) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt Ri = -CH3, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 85 : 15 bis 15 : 85, besonders bevorzugt von 70 : 30. bis 30 : 70 beträgt, mit der Maßgabe, dass Ri * R2; o) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs, R6 und n bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri bis R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -Alkyloyl, wobei bevorzugt mindestens zwei der Reste Ri bis R6 H sind, wobei n bedeutet, dass die Einheit als Polymer ausgebildet ist; p) von Stärke, Dextran, Pullulan, Inulin, Lichenin, Chitosan, Arabinogalactan, Guaran, Carageen und Agarose abgeleiteten Einheiten; q) Einheiten mit elastin-ähnlichen Strukturelementen; r) Polymere, wie in Adv. Polym. Sei. 242, 29-89 (2011) beschrieben; sowie r) polymere Einheiten umfassend oder bestehend aus mindestens zwei der zuvorgenannten Einheiten; wobei die zuvor genannten Strukturen statistische, alternierende oder Blockcopolymere sind.
Vorteilhaft ist weiterhin, dass die mindestens eine, auf ein Stimulusmolekül responsive Struktureinheit (III) mindestens eine funktionelle Einheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cyclischen Boronsäuremonoestern, vicinalen cis-l,2-Diolen, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose, organischen Molekülen mit vicinalen cis-1,2- Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleiteten Estern oder Amiden, Antikörpern, wie z.B. ein kovalent gebundener Antikörper gegen K99-RΪM von E. coli oder Antikörperfragmenten, Aptameren, DNA, RNA, PNA, Komplexbildnern wie z. B. Kronenethern und Kryptanden Proteinen, wie z.B. Avidin, Streptavidin und/oder Concanavalin A, Derivaten von Hormonen, hormonell wirksamen Verbindungen, Neurotransmittern, Coenzymen oder Vitaminen, Derivaten von Drogen und Pharmaka und Derivaten von Biotin enthält. Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform des Durchlasskontroll- elements ist die mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) wobei
R1 H oder Alkyl; bevorzugt H, CH3,
X O oder NH,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (CH2)n mit n = 1 bis 25, bevorzugt 1 bis 6, oder einer der nachfolgenden Gruppierungen b) den nachfolgenden Struktureinheiten wobei
R' Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 Kohlenstoffatomen ist, oder ein linearer oder verzweigter Hydroxylalkylenrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 Kohlenstoffatom ist und
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Struktureinheiten wobei n bei jedem Auftreten gleich oder verschieden ist und 0 oder 1 bis 500 ist, R1 Wasserstoff oder Methyl ist, und X O oder NH ist; oder wobei
R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt oder Wasserstoff ist, mit der Maßgabe, dass mindestens 2 Reste R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und
R' die zuvor angegebene Bedeutung besitzt; c) wobei
X und Z die unter a) angegebene Bedeutung besitzen d) den nachfolgenden Struktureinheiten wobei
R' Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 Kohlenstoffatomen ist, oder ein linearer oder verzweigter Hydroxylalkylenrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 Kohlenstoffatom ist und
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Struktureinheiten wobei n bei jedem Auftreten gleich oder verschieden ist und 0 oder 1 bis 500 ist, und X = O oder NH ist; oder wobei
R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt oder Wasserstoff ist, mit der Maßgabe, dass mindestens 2 Reste R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und
R' die zuvor angegebene Bedeutung besitzt; wobei
Ri ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Aryl, bevorzugt CH3, und
Z die gleiche Bedeutung wie unter a) definiert besitzt; f) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden
Gruppierungen wobei
Z (Cbhjn mit n = 1 bis 25, bevorzugt 2 bis 6 oder eine der nachfolgenden Gruppierungen ist wobei R1 Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder Hydroxy ist,
R2 Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl ist, wobei R1 und R2 bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind, m eine ganze Zahl von 2 bis 6, bevorzugt 2 oder 3, n 1 bis 500, bevorzugt 1 bis 8 oder 1 bis 25, bevorzugt 1 bis 5, und z 0 oder 1 ist, oder Z die nachfolgende Bedeutung besitzt ii) Cycloaliphatisches System gemäß den nachfolgenden Struktureinheiten oder iii) wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden
Gruppierungen und R1 die unter a) angegebene Bedeutung aufweist; g) oder wobei
R' die unter d) angegebene Bedeutung aufweist, bevorzugt
Ethyl ist und R die nachfolgende Bedeutung besitzt wobei m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden ist und 0 oder 1 bis 500 ist; sowie h) Vernetzung durch Mono- und Disaccharide.
Die bei der zuvor genannten Ausführungsform gemäß Merkmal a) vorgesehene Ausführungsform der vernetzenden Struktureinheit eignet sich insbesondere, wenn als nicht vernetzende Struktureinheit die unter den Ausführungsformen a), b), c), d), f) und/oder g) gemäß den zuvor gemachten Ausführungen zu den nicht vernetzenden Struktureinheiten (I) in Frage kommen.
Die oben genannten bevorzugten vernetzenden Struktureinheiten (II) gemäß Ausführungsform b) eignet sich insbesondere für die nicht vernetzenden Struktureinheiten (I) gemäß den oben gemachten Ausführungen unter Punkt e) und/oder k).
Weiter bevorzugt ist - die mindestens eine, auf ein Stimulusmolekül responsive Wiederholungseinheit (III) wie nachfolgend definiert ist wobei
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Wasserstoff, und
R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Gruppierungen wobei
X wie in Anspruch 2 definiert ist,
Y eine Spacer-Funktionalität, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Funktionalitäten n 0 oder 1 ist, und x eine ganze Zahl von 1 bis 12, bevorzugt 2 bis 4, ist 2, oder ein kovalent gebundener Antikörper gegen K99-RΪM von E. coli oder andere gegen biochemisch relevante Peptide oder Proteine gerichtete, kovalent gebundene Antikörper oder ein kovalent gebundenes Lectin. Weiter ist vorzugsweise vorgesehen, dass bezogen auf die Gesamtheit der Wiederholungseinheiten die mindestens eine nicht-vernetzende Struktur einheit (I) in einer Menge von 50,0 bis 98,0 mol-%, bevorzugt 75,0 bis 90,0 mol-%, besonders bevorzugt 80,0 bis 84,0 mol-%, die mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) in einer Menge von 1,0 bis 25,0 mol-%, bevorzugt 4,0 bis 10,0 mol-%, besonders bevorzugt 6,5 bis 7,0 mol-%, und/oder die mindestens eine, auf ein Stimulusmolekül responsive Struktur einheit (III) in einer Menge von 1,0 bis 25,0 mol-%, bevorzugt 6,0 bis 15,0 mol- %, besonders bevorzugt 9,5 bis 11,0 mol-% enthalten ist oder das stimulus- responsive Polymer aus diesen Wiederholungseinheiten gebildet ist.
Vorzugsweise weisen die im Durchlasskontrollelement vorhandenen Partikel eine zahlenmittlere Partikelgröße von 5 pm bis 500 pm auf
Insbesondere von Vorteil ist es, wenn die Partikel porös sind.
Allerdings ist die Quellgeschwindigkeit von Hydrogelen eher gering, so dass die Schaltgeschwindigkeit von Durchlasskontrollelementen mit Hydrogelen als aktivem Material ohne spezielle Maßnahmen deutlich hinter der eines extern mechanisch geschalteten Ventils zurückbleibt. Eine Herausforderung für eine praktische Anwendung besteht also darin, das Hydrogel im autark schaltenden Durchlasskontrollelement so zu gestalten, dass es schnell vollständig schließen kann, ohne den Fluss im offenen Zustand zu stark einzuschränken. Um eine hohe Schaltgeschwindigkeit zu erreichen, weist das erfindungsgemäße Durchlasskontrollelement zwei zusätzliche Merkmale auf. Durch Einbringen von Porogenen bei der Herstellung des Hydrogels wird ein poröses Material erzeugt, welches ein höheres Oberfläche-zu-Volumen- Verhältnis aufweist als ein monolithisches Gel. Weiterhin werden einzelne Hydrogelpartikel in einem bevorzugten Größenbereich im kollabierten Zustand von 5 pm bis 500 pm verwendet, um das aktive Element herzustellen. Bei der Packung der Partikel bleiben Hohlräume mit einem mittleren Volumen von ca. 50 pm3 bis ca. 50000000 pm3 bestehen, durch die ein relativ ungehinderter Fluss möglich ist. Gleichzeitig trägt die relativ geringe Größe der Hydrogelpartikel zusätzlich dazu bei, ein für das schnelle Aufquellen günstiges Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis zu erhalten. Besonders bevorzugt sind polydisperse Partikel.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Partikel weitgehend sphärisch sind, eine normalverteilte Größenverteilung aufweisen mit einer mittleren Partikelgröße von 200 bis 800 miti, bevorzugt 400 bis 500 miti, wobei die Standardabweichung der Größen 100 miti beträgt.
Weiter von Vorteil ist es, wenn die Partikel ortsfest vorgehalten werden, bevorzugt in einem Raumkompartiment, das beidseitig mit einer für das Fluid permeablen und für die Partikel (4, 5) impermeablen Begrenzung (2, 3) bevorratet sind.
Vorzugsweise ist die Begrenzung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vliesstoffen, Membranen, Lochplatten, Gittern und/oder Sieben.
Vorteilhaft ist ferner, dass die Partikel ein Aspektverhältnis von > 0.7, bevorzugt > 0.8, weiter bevorzugt > 0.9, besonders bevorzugt 0.9 bis 1.0 aufweisen. Dies erleichtert die Packung der Partikel in dem Raumkompartiment.
Zudem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Verschließen des Durchflusses (1) durch ein erfindungsgemäßes Durchlasskontrollelement, bei dem das in einem Stimulusmolekül-freien Fluid befindliche stimulus- responsive Hydrogel oder die in einem Stimulusmolekül-freien Fluid befindlichen Partikel mit einem Stimulusmoleküle enthaltenden Fluid kontaktiert werden.
Die Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zum Öffnen eines gemäß dem voranstehend beschriebenen Verfahren zum Verschließen des verschlossenen Durchflusselementes, bei dem das in einem Stimulusmoleküle enthaltenden Fluid befindliche stimulus-responsive Hydrogel oder die in einem Stimulus moleküle enthaltenden Fluid befindlichen Partikel mit einem ein Stimulus molekül-freien Fluid kontaktiert werden. Bei diesem Verfahren wird das im aktivierten Zustand befindliche Hydrogel bzw. die Partikel mit einem Fluid kontaktiert, das keine Stimulus-Moleküle beinhaltet. Bei den zuvor genannten Verfahren ist es von Vorteil, wenn die mindestens eine funktionelle Einheit der Stimulusmolekül responsiven Wiederholungs einheit (III) und das Stimulusmolekül ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Paarungen: funktionelle Einheit: cyclischer Boronsäuremonoester und Stimulusmolekül: vicinales cis-l,2-Diol, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose, und/oder organischen Säuren mit vicinalen cis-1,2- Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleitete Ester oder Amide; funktionelle Einheit: vicinale cis-l,2-Diole, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose und/oder organische Säuren mit vicinalen cis-l,2-Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L- Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleitete Ester oder Amide, und Stimulusmolekül: cyclischer Boronsäuremonoester, funktionelle Einheit: Biotinderivat Stimulusmolekül: Avidin, Streptavidin funktionelle Einheit: Mannose
Stimulusmolekül: Concanavalin A oder ein anderes Lectin
Zudem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Kontrolle des Flusses eines Fluids mittels eines erfindungsgemäßen Kontrollelementes, bei dem in einen das Durchlasskontrollelement durchfließenden Fluss eines Stimulusmolekül-freien Fluids Stimulusmoleküle eingebracht werden, wodurch das Volumen der Partikel erhöht und der Durchfluss blockiert wird, oder ein Stimulusmolekül-freies Fluid mit den durch die Bindung von Stimulus molekülen im Zustand der Volumenerhöhung befindlichen Partikel kontaktiert wird, wodurch die Partikel im Gleichgewicht Stimulusmoleküle abgeben, so dass das Volumen der Partikel reduziert und der Durchfluss freigegeben wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem Verwendungsmöglichkeiten des Durchlasskontrollelementes, in Bioassays, in Lab-on-a-Chip-Systemen, in Trennmembranen sowie in Leitungssystemen. Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Ausführungs formen näher beschrieben, ohne die Erfindung jedoch hierauf zu beschränken.
Methoden
Mikroskopie
Mikroskopische Abbildungen von Partikelproben werden im Durchlicht mit einem Mikroskop Leica Leitz DM RB (oder mit einem anderen geeigneten Lichtmikroskop) mit einer lOOfachen Vergrößerung aufgenommen. Um Bilder mit überwiegend vereinzelten Partikeln zu erhalten, werden Dispersionen mit Konzentrationen im Bereich von ca. 5 g-l 1 bis ca. 15 g-l 1 verwendet. Ggf. werden konzentriertere Dispersionen verdünnt. Die Bilder werden mit der Software ImageJ 1.52n für die Auswertung aufbereitet. Anschließend werden mit der gleichen Software die Partikel gezählt und die Fläche jedes gezählten Partikels bestimmt. Das Vorgehen erfolgt weitgehend in Übereinstimmung mit der Beschreibung in (https://imagej.nih.gov/ij/docs/pdfs/examples.pdf, S. 2 Particle Counting and Analysis).
Software
Die von ImageJ generierten Daten werden in die Software OriginPro 9.1 geladen, um eine statistische Auswertung vorzunehmen und die Partikel größenverteilungen zu visualisieren. Die aus den Mikroskopaufnahmen er mittelten Partikelgrößen wurden in Größenkategorien eingeteilt, und dann die Anzahl der Partikel je Kategorie als Balkendiagramm aufgetragen.
Bestimmung der Partikelgrößenverteilung im Durchmesserbereich von ca. 1 prn bis ca. 1 mm
Vorbereitende Bildbearbeitung zur Bestimmung der Partikelgrößen
Als Basis für die Ermittlung der Partikelgrößenverteilung im Größenbereich von ca. 1 pm bis ca. 1 mm Durchmesser werden je 5 Mikroskopaufnahmen einer Vielzahl von Partikeln angefertigt.
Diese Bilder werden in dann in ImageJ 1.52n bearbeitet. In einem ersten Schritt werden alle Mikroskopaufnahmen in Graustufenbilder konvertiert (Image -> Type -> 8 bit). Im nächsten Schritt werden die Bilder in Schwarzweiß-Binärbilder umgewandelt (Process -> Binary -> Make Binary). Um möglichst viele Partikel zu erfassen, werden - wo möglich und sinnvoll - einander berührende Partikel mit dem Bildbearbeitungsprogramm Gimp 2.10 durch Ausschneiden getrennt und an einer freien Stelle wieder eingesetzt. Ab schließend wurde für die Größenauswertung der Maßstab eingelesen (Analyse -> Set Scale). Vor der Auswertung wurde die Abbildung mit der Maß stabsangabe aus dem Bild gelöscht, um zu vermeiden, dass sie bei der Größenbestimmung auch als Partikel erfasst wird.
Größenerfassung mit ImageJ
Dann erfolgte die Partikel- und Partikelgrößenerfassung mit der Analyse funktion von ImageJ. Als Ausgabe erhält man ein Bild mit einer Darstellung der Umrisse aller von der Software erfassten Partikel und eine Liste, in der jeder Partikelnummer eine Partikelfläche in pm2 zugeordnet ist.
Statistische Auswertung in Origin
Die Partikel werden mit den Statistikfunktionen von Origin in Größenkategorien eingeteilt und die Ergebnisse in Balkendiagrammen aufgetragen.
Erfassung der Aspektverhältnisse
Zur Bestimmung der Aspektverhältnisse geht man sinngemäß genauso vor wie oben beschrieben, die Größenerfassung erfolgt jedoch mehrfach, wobei in ImageJ unterschiedliche Wertebereiche für das Aspektverhältnis eingestellt werden (z. B. 0-0,1; 0,1-0, 2,... bis 0,9 bis 1,0) (https://imagej.nih.gov/ij/docs/ menus/analyze.html). Ein Wert von 1 entspricht dabei der perfekten Kreisform, ein Wert von Null einer Strecke). So werden jeweils die Partikel gezählt, deren Aspektverhältnisse im eingestellten Bereich liegen.
Beispiel: Hydrogel NM021
Partikel: Angabe über Größenverteilung
Synthese der vernetzten Partikel aus einem doppelt responsiven, analyt- sensitiven Hydrogel: Radikalische Polymerisation in Ethanol bei 68°C. In einem 50 ml Einhalskolben wurden 9,30 mmol MEO2MA, 1,13 mmol 5- Methacrylamido-2-hydroxy-methylphenylboronsäure, 0,90 mmol PEG-Di- methacrylat und 0,18 mmol Azobisisobutyronitril (AIBN) eingewogen. Es wurden 22 ml Ethanol zugegeben und der Kolben wurde mit einem Silikon septum verschlossen. Danach wurde die Lösung ca. 30 min mit N2 durchspült. Anschließend wurde der Ansatz im Ölbad unter Rühren mit einem Magnetrührer auf 68°C Badtemperatur erwärmt. Nach 18 h war eine Vergelung der Reaktionsmischung zu beobachten. Die gesamte Reaktionszeit betrug 24 h. Danach wurde die Reaktion durch Abkühlen und Öffnen des Kolbens abgebrochen. Das überschüssige Ethanol wurde abgegossen. Zur Trocknung wurde das Gel etwas zerkleinert in eine Kristallisierschale bei 50°C in den Vakuumtrockenschrank (ca. 5 mbar) gegeben.
Volumenphasenübergang induzierende / steuernde Einheiten:
(Hydrophobe) Erkennungsgruppen für das als auslösender Stimulus dienende Molekül:
Stimulus
Erkennungsreaktion bei Anwesenheit des chemischen Stimulus:
Quellexperiment in H2O mit und ohne Stimulus bei Raumtemperatur:
Quellgrad In Figur 1 dargestellt ist die Entwicklung des Quellgrades von Hydrogel parti kein NM021 über die Zeit in reinem Wasser und in einer wässrigen Lösung von Alizarinrot S (Konzentration 4,0 mmol-l 1).
Beispiele für Alternativen für die eingesetzten den Phasenübergang induzierenden Monomere:
Mischungen aus Dimethylacrylamid und Diethylacrylamid
N-Isopropylacrylamid
N-Vinylcaprolactam
Beispiele für andere Vernetzer:
N,N'-Methylenbis(acrylamid), N,N'-Ethylenbis(acrylamid), 1,4- Bis(acryloyl)piperazin
Beispiele für chemische Stimuli bei gleicher Erkennungsgruppe:
Gallussäure und ihre Ester, L-Dopa, allgemein Moleküle mit dem Catechol- Strukturmotiv; Ascorbinsäure, Fructose, allgemein Strukturen mit vicinalen cis-l,2-Diolen.
Die Bindungskonstante und damit auch der Effekt zeigen allerdings eine starke Abhängigkeit von der konkreten Struktur.
Beispiele für andere Erkennungsgruppen / Stimuli-Paare
Kriterium für die Auswahl von für das Konzept brauchbaren Hydrogel/ Stimuli-Paaren
Der Betrag der Differenz zwischen den Trübungspunkten von wässrigen Lösungen des dem Hydrogel analogen löslichen Polymers ohne Vernetzer gruppen (Konzentration von 3,0 g-l 1) mit und ohne Stimulus (Stimulus konzentration äquimolar zur Menge der Erkennungsgruppen in der Polymer lösung) soll mindestens 5°C betragen. Beispiele:
3,0 g-l-1 in Phosphatpuffer pH 7,4 ohne Alizarinrot S: 27,5°C
3,0 g-l-1 in Phosphatpuffer pH 7,4 mit zu den Boroxolgruppen äquimolarer Menge Alizarinrot S: 48,8°C Differenz der Trübungspunkte: 21,3°C
Gleiche Polymerlösung mit zu den Boroxolgruppen äquimolarer Menge 3,5.Di-tert.-Butyl-Catechol: 0°C
Differenz der Trübungspunkte: -27,5°C
Figur 2 zeigt die simulierte Permeabilitäten in Abhängigkeit von der mittleren Partikelgröße.

Claims

Patentansprüche
1. Durchlasskontrollelement, umfassend mindestens einen Durchfluss für ein Fluid sowie innerhalb des Durchflusses (1) angebrachte Partikel (4, 5) enthaltend mindestens ein oder gebildet aus mindestens einem Stimulus-responsiven Hydrogel, enthaltend die oder bestehend aus den nachfolgenden Wiederholungseinheiten: mindestens eine erste, nicht vernetzende Struktureinheit (I) mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) mindestens eine Struktureinheit (III), die eine auf ein Stimulusmolekül responsive Funktionalität beinhaltet, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, d a s s das Stimulus-responsive Hydrogel bei Auslösen des Stimulus durch Re aktion mit einer der Menge der Struktureinheit (III) äquimolaren Men ge des Stimulusmoleküls eine Änderung der Volumenphasenüber gangstemperatur von mindestens 5 K erfährt.
2. Durchlasskontrollelement nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine nicht vernetzende Struktureinheit (I) ausge wählt ist aus den nachfolgenden Struktureinheiten: a) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfol gende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevor zugt -CH 3,
R3 und R5 = -H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und - CH3, besonders bevorzugt -H, insbesondere R3, Alkyl, Alkenyl, Al kinyl, Aryl und R5 = -H oder R3 = H und R5 = H oder -CH3,
R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und/oder -CH 3, besonders bevorzugt -CH 3, x = 0 bis 3, bevorzugt 1 bis 2, y = 0 bis 50, bevorzugt 4 bis 10, wobei es sich bei Werten von x oder y > 2 auch um einen zahlen mittleren Wert einer Mischung mit verschiedenen Kettenlängen handeln kann, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 99 : 1 bis 1 : 99, weiter bevorzugt von 98 : 2 bis 50 : 50, besonders bevorzugt von 94 : 6 bis 84 : 16 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweili gen Paares besteht; b) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n und m bei jedem Auf treten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben: das molare Verhältnis m:n beträgt von 100:0 bis 0:100, bevorzugt von 95:5 bis 5:95, besonders bevorzugt von 90:10 bis 10:90,
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevor zugt -H
R3, R4, Rs und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -R3 = -Isopropyl, -R4 = -H, -Rs und -R6 = -C2H5, -CH3 oder -H, be sonders bevorzugt -R3 = -Isopropyl und -R4 = -H mit R7 bis Rn jeweils unabhängig voneinander = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -Alkyloyl, mindestens ein R = H, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht; c) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfol gende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevor zugt -H R3 und R5 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und - CH3, besonders bevorzugt -H,
R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder-CH3, besonders bevorzugt -H, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei es sich bei Werten von x oder y > 2 auch um einen zahlen mittleren Wert einer Mischung mit verschiedenen Kettenlängen handeln kann, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt
80 : 20 bis 30 : 70, weiter bevorzugt von 65 : 35 bis 45 : 55, beson ders bevorzugt von 60 : 40 bis 50 : 50 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweili- gen Paares besteht; d) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfol gende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevor zugt -H, R3 und R5 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und - CH3, besonders bevorzugt -H,
R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH3, besonders bevorzugt -H, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei es sich bei Werten von x oder y > 2 auch um einen zahlen mittleren Wert einer Mischung mit verschiedenen Kettenlängen handeln kann. wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 80 : 20 bis 30 : 70, weiter bevorzugt von 65 : 35 bis 45 : 55, beson ders bevorzugt von 60 : 40 bis 50 : 50 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweili gen Paares besteht; e) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, n, m, x und y bei jedem Auftre ten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Be deutung haben:
Ri und R3 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und - CH3, besonders bevorzugt -H,
R2 und R4 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder -CH3, besonders bevorzugt -CH3, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei es sich bei Werten von x oder y > 2 auch um einen zahlen mittleren Wert einer Mischung mit verschiedenen Kettenlängen handeln kann, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 80 : 20 bis 30 : 70, weiter bevorzugt von 65 : 35 bis 45 : 55, beson ders bevorzugt von 60 : 40 bis 50 : 50 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweili gen Paares besteht; f) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, n und m bei jedem Auf treten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevor zugt -H,
R3 bis R6 = Alkyl; bevorzugt R3, R4 = Methyl, R5, R6 = Ethyl wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 95 : 5 bis 5 : .95, weiter bevorzugt von 90 : 10 bis 10 : 90, beson ders bevorzugt von 80 : 20 bis 20 : 80 beträgt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweiligen Paares besteht; g) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 95 : 5 bis 5 : .95, weiter bevorzugt von 90 : 10 bis 10 : 90, beson ders bevorzugt von 80 : 20 bis 20 : 80 beträgt, wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs R6, n, m, x und y bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfol gende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH3, besonders bevor zugt -H,
R3 und R5 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und - CH3, besonders bevorzugt -H,
R4 und R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und/oder -CH 3, besonders bevorzugt -H, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 80 : 20 bis 30 : 70, weiter bevorzugt von 65 : 35 bis 45 : 55, beson ders bevorzugt von 60 : 40 bis 50 : 50, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweili gen Paares besteht; h) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 95 : 5 bis 5 : 95, besonders bevorzugt von 90 : 10 bis 10 : 90 be trägt, mit der Maßgabe, dass Ri * R2; i) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur oder Copolymere der drei Einheiten in beliebigen Zusammenset zungen, wobei die Variablen Ri, R2, R3, x, bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri = -H, -Alkyl, bevorzugt -H und -CH 3, besonders bevorzugt -H
R2 und R3 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl
2 < x < 10, bevorzugt 3 < x < 6; j) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur
* wobei die Variablen R, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
R = -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -Alkyl, besonders bevor zugt -R = -CH 3, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt
95 : 5 bis 5 : 95, besonders bevorzugt von 90 : 10 bis 10 : 90 be trägt; k) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, n, m, x und y bei jedem Auftre ten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Be deutung haben:
Ri und R3 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und - CH3, R2 und R4 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und / oder-CH3, x = 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 5, y = 2 bis 60, bevorzugt 4 bis 12, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 85 : 15 bis 15 : 85, besonders bevorzugt von 70 : 30. bis 30 : 70 be trägt, mit der Maßgabe, dass bei mindestens einem der Variablenpaare x/y, R1/R2, R3/R5, R4/R6 ein Unterschied der Variablen des jeweili gen Paares besteht; I) Polyphosphorester der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und - CH3, wobei bevorzugt Ri Isopropyl und R2 Ethyl ist wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 85 : 15 bis 15 : 85, besonders bevorzugt von 70 : 30. bis 30 : 70 be trägt, mit der Maßgabe, dass Ri * R2; m) Polyphosphorester der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, n, m und o bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben: Ri und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt -H und -
CH3, wobei bevorzugt Ri Isopropyl und R2 Ethyl ist wobei der molare Anteil der mit m, n und o indizierten Wiederho lungseinheiten m von 2 bis 98, bevorzugt 10 bis 90, besonders bevorzugt von 20 bis 80 n von 98 bis 2, bevorzugt 90 bis 10, besonders bevorzugt von 80 bis 20 o von 1 bis 70, bevorzugt 2 bis 50, besonders bevorzugt von 5 bis 20 beträgt, mit der Maßgabe, dass Ri * R2; n) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, n und m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Bedeutung haben:
Ri und R2 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, bevorzugt Ri = -CH3, wobei das molare Verhältnis m:n von 100 : 0 bis 0 : 100, bevorzugt 85 : 15 bis 15 : 85, besonders bevorzugt von 70 : 30. bis 30 : 70 be trägt, mit der Maßgabe, dass Ri * R2; o) polymere Einheiten der allgemeinen Struktur wobei die Variablen Ri, R2, R3, R4, Rs, R6 und n bei jedem Auftre ten gleich oder verschieden sind und jeweils die nachfolgende Be deutung haben: Ri bis R6 = -H, -Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, -Alkyloyl, wobei bevor zugt mindestens zwei der Reste Ri bis R6 H sind, wobei n bedeutet, dass die Einheit als Polymer ausgebildet ist; p) von Stärke, Dextran, Pullulan, Inulin, Lichenin, Chitosan, Arabi- nogalactan, Guaran, Carageen und Agarose abgeleiteten Einheiten; q) Einheiten mit elastin-ähnlichen Strukturelementen; r) Polymere, wie in Adv. Polym. Sei. 242, 29-89 (2011) beschrieben; sowie r) polymere Einheiten umfassend oder bestehend aus mindestens zwei der zuvor genannten Einheiten; wobei die zuvor genannten Strukturen statistische, alternierende oder Blockcopolymere sind.
3. Durchlasskontrollelement nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) wobei
R1 H oder Alkyl; bevorzugt H, CH3,
X O oder NH,
Z ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (CH2)n mit n = 1 bis 25, bevorzugt 1 bis 6, oder einer der nachfol genden Gruppierungen mit m = 1 bis 500 * * b) den nachfolgenden Struktureinheiten wobei
R' Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 Kohlenstoff atomen ist, oder ein linearer oder verzweigter Hydro- xylalkylenrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevor zugt 1 Kohlenstoffatom ist und
R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nach folgenden Struktureinheiten wobei n bei jedem Auftreten gleich oder verschieden ist und 0 oder 1 bis 500 ist,
R1 Wasserstoff oder Methyl ist, und X O oder NH ist; oder wobei
R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt oder Wasserstoff ist, mit der Maßgabe, dass mindestens 2 Reste R die oben angegebe ne Bedeutung besitzt, und
R' die zuvor angegebene Bedeutung besitzt; wobei
X und Z die unter a) angegebene Bedeutung besitzen den nachfolgenden Struktureinheiten wobei
R' Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 Kohlenstoff atomen ist, oder ein linearer oder verzweigter Hydro- xylalkylenrest mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, bevor zugt 1 Kohlenstoffatom ist und R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nach folgenden Struktureinheiten wobei n bei jedem Auftreten gleich oder verschieden ist und 0 oder 1 bis 500 ist, und
X = O oder NH ist; oder wobei
R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt oder Wasserstoff ist, mit der Maßgabe, dass mindestens 2 Reste R die oben angegebe ne Bedeutung besitzt, und
R' die zuvor angegebene Bedeutung besitzt; wobei Ri ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl,
Aryl, bevorzugt CH 3, und
Z die gleiche Bedeutung wie unter a) definiert besitzt; f) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Gruppierungen wobei
Z (Cbhjn mit n = 1 bis 25, bevorzugt 2 bis 6 oder eine der nachfolgenden Gruppierungen ist wobei
R1 Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, oder Hydroxy ist,
R2 Wasserstoff, ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl ist, wobei R1 und R2 bei jedem Auftreten gleich oder verschie den sind, m eine ganze Zahl von 2 bis 6, bevorzugt 2 oder 3, n 1 bis 500, bevorzugt 1 bis 8 oder 1 bis 25, bevorzugt 1 bis 5, und z 0 oder 1 ist, oder Z die nachfolgende Bedeutung besitzt
ii) Cycloaliphatisches System gemäß den nachfolgenden Struktur einheiten wobei
A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgen- den Gruppierungen und R1 die unter a) angegebene Bedeutung aufweist; wobei
R' die unter d) angegebene Bedeutung aufweist, bevorzugt Ethyl ist und
R die nachfolgende Bedeutung besitzt wobei m bei jedem Auftreten gleich oder verschieden ist und 0 oder 1 bis 500 ist; sowie h) Vernetzung durch Mono- und Disaccharide.
4. Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine, auf ein Stimulus molekül responsive Struktureinheit (III) mindestens eine funktionelle Einheit, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus cyclischen Boronsäuremonoestern, vicinalen cis-l,2-Diolen, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose, organischen Molekülen mit vicinalen cis-l,2-Hydroxygruppen, bevor zugt Ascorbinsäure, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleiteten Estern oder Amiden, Antikörpern, wie z.B. ein kovalent gebundener Antikörper gegen K99- Pili von E. coli oder Antikörperfragmenten, Aptameren, DNA, RNA,
PNA, Komplexbildnern wie z. B. Kronenethern und Kryptanden
Proteinen, wie z.B. Avidin, Streptavidin und/oder Concanavalin A,
Derivaten von Hormonen, hormonell wirksamen Verbindungen, Neu rotransmittern, Coenzymen oder Vitaminen,
Derivaten von Drogen und Pharamaka und Derivaten von Biotin enthält.
5. Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine, auf ein Stimulus molekül responsive Wiederholungseinheit (III) wie nachfolgend defi niert ist wobei
R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und Wasserstoff, und
R5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgen den Gruppierungen wobei
X wie in Anspruch 2 definiert ist,
Y eine Spacer-Funktionalität, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Funktionalitäten n 0 oder 1 ist, und x eine ganze Zahl von 1 bis 12, bevorzugt 2 bis 4, ist2, oder ein kovalent gebundener Antikörper gegen K99-Pili von E. coli oder andere gegen biochemisch relevante Peptide oder Protei ne gerichtete, kovalent gebundene Antikörper oder ein kovalent gebundenes Lectin.
6. Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bezogen auf die Gesamtheit der Wie derholungseinheiten die mindestens eine nicht-vernetzende Struktureinheit (I) in einer Menge von 50,0 bis 98,0 mol-%, bevorzugt 75,0 bis 90,0 mol-%, beson ders bevorzugt 80,0 bis 84,0 mol-%, die mindestens eine vernetzende Struktureinheit (II) in einer Menge von 1,0 bis 25,0 mol-%, bevorzugt 4,0 bis 10,0 mol-%, besonders be vorzugt 6,5 bis 7,0 mol-%, und/oder die mindestens eine, auf ein Stimulusmolekül responsive Strukturein heit (III) in einer Menge von 1,0 bis 25,0 mol-%, bevorzugt 6,0 bis 15,0 mol-%, besonders bevorzugt 9,5 bis 11,0 mol-% enthalten ist oder das stimulus-responsive Polymer aus diesen Wie derholungseinheiten gebildet ist.
7. Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel eine zahlenmittlere Partikelgröße von 5 pm bis 500 pm aufweisen.
8. Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel porös sind.
9. Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel ein Aspektverhältnis von > 0.7, bevorzugt > 0.8, weiter bevorzugt > 0.9, besonders bevorzugt 0.9 bis 1.0 aufweisen.
10. Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel polydispers oder mo nodispers sind.
11. Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel weitgehend sphärisch sind, eine normalverteilte Größenverteilung aufweisen mit einer mittleren Partikelgröße von 200 bis 800 pm, bevorzugt 400 bis 500 pm, wobei die Standardabweichung der Größen 100 pm beträgt.
12. Durchlasskontrollelement nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel ortsfest vorgehalten wer den, bevorzugt in einem Raumkompartiment, das beidseitig mit einer für das Fluid permeablen und für die Partikel (4, 5) impermeablen Be grenzung (2, 3) bevorratet sind.
13. Durchlasskontrollelement nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Begrenzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Vliesstoffen, Membranen, Lochplatten, Gittern und/oder Sieben.
14. Verfahren zum Verschließen des Durchflusses (1) eines Durchlasskon- trollelements nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das in einem Stimulusmolekül-freien Fluid befindliche stimulus- responsive Hydrogel oder die in einem Stimulusmolekülen-freien Fluid befindlichen Partikel mit einem ein Stimulusmoleküle enthaltenden Fluid kontaktiert werden.
15. Verfahren zum Öffnen eines gemäß einem Verfahren nach vorherge hendem Anspruch, verschlossenen Durchflusses (1) eines Durchlass- kontrollelements nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem das in einem Stimulusmolekül enthaltenden Fluid befindliche stimulus- responsive Hydrogel oder die in einem Stimulusmolekülen enthalten den Fluid befindlichen Partikel mit einem ein Stimulusmolekül-freien Fluid kontaktiert werden.
16. Verfahren nach einem der beiden vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine funktionelle Einheit der Stimulusmolekül responsiven Wiederholungseinheit (III) und das Stimulusmolekül ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgenden Paarungen: funktionelle Einheit: cyclischer Boronsäuremonoester und Stimulusmo lekül: vicinalen cis-l,2-Diolen, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fruc tose, Glucose und/oder Mannose, und/oder organischen Säuren mit vicinalen cis-l,2-Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäure, Gallussäu re, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleitete Estern; funktionelle Einheit: vicinale cis-l,2-Diole, bevorzugt Kohlenhydrate wie z.B. Fructose, Glucose und/oder Mannose und/oder organische Säuren mit vicinalen cis-l,2-Hydroxygruppen, bevorzugt Ascorbinsäu re, Gallussäure, L-Dopa und/oder Alizarinrot S sowie hiervon abgeleite te Estern, und
Stimulusmolekül: cyclischer Boronsäuremonoester, funktionelle Einheit: Proteinen, wie z.B. Avidin, Streptavidin und/oder Concanavalin A oder ein anderes Lectin,
Stimulusmolekül: Biotin und/oder Mannose, sowie funktionelle Einheit: Biotin und/oder Mannose Stimulusmolekül: Proteinen, wie z.B. Avidin, Streptavidin und/oder Concanavalin A oder ein anderes Lectin.
17. Verfahren zur Kontrolle des Flusses eines Fluids mittels eines Durch- lasskontrollelementes nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem in einen durch das Durchlasskontrollelement durchfließenden Flusses eines Stimulusmolekül-freien Fluids Stimulusmoleküle eingebracht werden, wodurch das Volumen der Partikel erhöht und der Durchfluss blockiert wird, oder ein Stimulusmolekül-freies Fluid mit den durch Stimulusmoleküle im Zustand der Volumenerhöhung befindlichen Partikel kontaktiert wird, wodurch das Volumen der Partikel reduziert und der Durchfluss freige geben wird.
18. Verwendung eines Durchlasskontrollelementes nach einem der An sprüche 1 bis 13 in Bioassays, in Lab-on-a-Chip-Systemen, in Trenn membranen sowie in Leitungssystemen.
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