EP3870350A1 - Dispositif miniaturisé de fabrication automatisée de compositions pharmaceutiques, et procédé associés - Google Patents

Dispositif miniaturisé de fabrication automatisée de compositions pharmaceutiques, et procédé associés

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EP3870350A1
EP3870350A1 EP19790234.9A EP19790234A EP3870350A1 EP 3870350 A1 EP3870350 A1 EP 3870350A1 EP 19790234 A EP19790234 A EP 19790234A EP 3870350 A1 EP3870350 A1 EP 3870350A1
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EP
European Patent Office
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mixing container
mixing
manufacturing
container
stirring
Prior art date
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Application number
EP19790234.9A
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German (de)
English (en)
Inventor
Robert RÖNNBACK
Josselin SAUNIER
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Ferring BV
Original Assignee
Ferring BV
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Publication date
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    • B01F33/452—Magnetic mixers; Mixers with magnetically driven stirrers using independent floating stirring elements

Definitions

  • the present invention relates to a device for manufacturing pharmaceutical compositions.
  • the manufacture of pharmaceutical compositions is distinguished from the manufacture of other products. Indeed, taking into account on the one hand its importance for society and on the other hand the risks that it is likely to involve for public health, it is subject to specific regulations. In most countries, for example, it is necessary to obtain a marketing authorization before a pharmaceutical composition can be marketed. Administrations, such as the FDA in the United States, or the European Medicines Agency within the European Union (which cooperates with national agencies such as the ANSM in France), control pharmaceutical compositions. The manufacture of the latter must indeed meet certain requirements. In particular, it must comply with what are called GMPs (from the English Good Manufacturing Practices, which describe the minimum requirements that a manufacturer must comply with in his process of production.
  • GMPs from the English Good Manufacturing Practices, which describe the minimum requirements that a manufacturer must comply with in his process of production.
  • the European Medicines Agency verifies requirements called EU-GMP (European Union GMP), the FDA verifies requirements called CGMP (for current GMP) codified in Title 21 of the federal regulatory code, and the WHO defines also GMPs (“WHO GMP”) verified by a hundred other states.
  • EU-GMP European Union GMP
  • CGMP for current GMP
  • WHO GMP GMPs
  • Document US 2018/0080952 A1 discloses an automatic distributor of laboratory solutions. Although it can be used in the medical field, it does not aim at the manufacture of pharmaceutical compositions (a solution for cleaning surgical tools is within the medical field but is not a pharmaceutical composition for that matter).
  • Document US 201 1/0168293 A1 discloses a method of filling containers.
  • the industrially produced pharmaceutical compositions are generally prepared in large quantities, according to procedures lasting several days.
  • the preparation conditions, in a sterile environment and / or under a controlled atmosphere, are often restrictive.
  • research is currently being carried out on the automated manufacturing of small industrial batch sizes as well as the production of personalized drugs, making it possible in particular to adapt the dosage to each patient.
  • the present invention aims to provide such a means of production (preferably for a liquid pharmaceutical composition, without this excluding the presence of solid starting materials).
  • the subject of the invention is an automated manufacturing device of the aforementioned type, comprising a mixing unit, said mixing unit comprising: a support; at least one mixing container received on the support; a plurality of reservoirs, each of said reservoirs being capable of containing an amount of a starting product entering into the composition of a medicament; at least one dispensing device capable of dispensing a quantity of a starting product in the mixing container, said dispensing device being assembled or able to be assembled with a reservoir; a stirring device, capable of stirring the mixing container and / or a content of said mixing container.
  • the manufacturing device further comprises an electronic module for controlling the at least one distribution device.
  • the manufacturing device includes one or more of the following characteristics, taken in isolation or in any technically possible combination:
  • the mixing unit further comprises a mechanical arm, movable relative to the support, one end of said mechanical arm comprising a coupling member, said mechanical arm being able to move at least one of the plurality of tanks relative to the mixing container or relative to the at least one stirring device;
  • the mixing unit comprises a device for moving the mixing container, capable of positioning said container in a dispensing position relative to the at least one dispensing device;
  • the plurality of reservoirs comprises at least one solid reservoir and / or at least one liquid reservoir;
  • the mixing unit further comprising: at least one solid distribution device, assembled or adapted to be assembled to said at least one solid tank, said solid distribution device being capable of distributing an amount of pulverulent solid composition in the mixing container; and / or at least one liquid distribution device, assembled or able to be assembled to said at least a liquid reservoir, said liquid distribution device being capable of distributing an amount of liquid composition in the mixing container;
  • the stirring device is chosen from: a centrifugation device capable of receiving the mixing container and of rotating said container; a magnetic stirring device and a mechanical stirring device;
  • the mixing unit further comprises a weighing device capable of receiving the mixing container, said weighing device being electronically connected to the electronic control module;
  • the mixing unit further comprises at least one analysis device, capable of analyzing the content of the mixing container;
  • the manufacturing device includes an electronic control module which controls the operation of all stages of the manufacturing process.
  • the manufacturing device further comprises a processing unit, said processing unit being able to process the contents of the mixing container and preferably comprising a filter;
  • the manufacturing device further comprises a packaging assembly capable of packaging the contents of the mixing container in at least one packaging container.
  • the invention further relates to a method of manufacturing a medicament by means of a manufacturing device as described above, the method comprising the following steps: dispensing, into the mixing container, of a quantity a starting product contained in a first reservoir; repetition of the previous step for at least one second tank; then stirring the contents of the mixing container; then possible analysis of the contents of the mixing container.
  • the manufacturing process comprises one or more of the following characteristics, taken in isolation or in any technically possible combination:
  • the mixing container is positioned on the weighing device; the dispensing step is carried out by moving a tank above the mixing container or by moving said mixing container below said tank or the at least one dispensing device; then by actuation of the at least one dispensing device in order to deposit by gravity, in said mixing container, the predetermined quantity of starting product contained in said first tank; and the predetermined quantity of starting material is a predetermined mass, the deposition of said predetermined mass being controlled by the weighing device; - the mixing container is positioned on the stirring device; then by actuation of the stirring device, the content of the mixing container is mixed for a predetermined time and is completely homogenized and / or dissolved at the end of stirring;
  • the content of the mixing container is analyzed by at least one analysis device; and if an analysis result is different from an expected result, an amount of a starting product is added to the mixing container and the stirring and analysis steps are carried out again until d '' an analysis result in accordance with the expected specifications;
  • the content of the mixing container can be transferred to another mixing container with a larger volume;
  • At least one starting product deposited in the mixing container is a liquid composition
  • the content of the mixing container is packaged in at least one packaging container.
  • the content of the mixture can also be transferred directly, possibly to an analysis or filtration device.
  • FIG. 1 is a schematic view of a manufacturing device according to an embodiment of the invention, comprising in particular a mixing unit and a packaging unit;
  • FIG. 2 is a schematic view of the mixing unit of the device of Figure 1, according to a first embodiment of the invention
  • FIG. 3 is a schematic view, in section, of a tank of the mixing unit of Figure 2 according to an embodiment of the invention.
  • FIGS. 4 and 5 are schematic sectional views of a mixing unit according to a second embodiment of the invention, on either side of the same cutting plane.
  • FIG. 1 represents a device 100 for manufacturing pharmaceutical compositions, according to an embodiment of the invention.
  • the manufacturing device 100 notably comprises: a mixing assembly 102, a processing device 104 and a packaging assembly 106.
  • the manufacturing device 100 also comprises an electronic control module 28.
  • the mixing assembly 102 comprises: a first enclosure 103 with a controlled atmosphere, and a mixing unit 10.
  • the mixing unit 10 is shown alone in FIG. 2.
  • This first enclosure is useful as it improves protection against contamination, in particular by microorganisms or by particles which otherwise could have been in the atmosphere and pollute the content of the mixing unit (microbial and particulate load higher in the upstream process), thus facilitating compliance with GMP.
  • a traditional pharmaceutical factory entire rooms of the buildings forming the factory can be brought to be placed under a controlled atmosphere in order to guarantee a production respecting GMP. This implies significant constraints relating to real estate.
  • the invention proposes to use a manufacturing device comprising a mixing assembly, which is not of a real estate nature.
  • the mixing unit 10 comprises in particular: a support 12; a mechanical arm 14 movable relative to the support; a mixing container 16; a plurality of reservoirs 18, 20; at least one device 22 for distributing a starting product; a weighing device 23; a stirring device 24; and at least one analysis device 25, 26.
  • the support 12 comprises for example a platform 30, uprights 32 and a rail 34 disposed in height between said uprights.
  • the rail 34 extends in a main horizontal direction along the platform 30.
  • the mechanical arm 14 is assembled to the rail 34 and provided with mechanical means for sliding along said rail. Said mechanical means, for example rollers, are preferably controlled by the electronic module 28.
  • the mechanical arm 14 comprises one or more coupling members 36, 38.
  • a first coupling member 36 is for example a gripping member of the mechanical clamp type.
  • a second coupling member 38 is able to cooperate with a reservoir 18.
  • the mixing container 16 is for example a beaker type container, comprising an upper opening 39.
  • the mixing container 16 preferably has a capacity of less than 1 L and more preferably between 10mL and 500mL.
  • the reservoirs 18, 20 are movable relative to the support 12 by means of the mechanical arm 14. Each reservoir 18, 20 is capable of containing a quantity of a starting product entering into the composition of a medicament.
  • the plurality of reservoirs 18, 20 comprises at least one reservoir 18 of solid and / or at least one reservoir 20 of liquid.
  • the plurality of reservoirs 18, 20 comprises at least one reservoir 20 of liquid.
  • the plurality of tanks 18, 20 comprises several tanks 18 of solid and several tanks 20 of liquid.
  • Each solid tank 18 is capable of containing an amount of a starting product in the form of a pulverulent solid composition.
  • the starting product contained in a reservoir 18 is for example a pharmaceutical active principle or an excipient used in the manufacture of medicaments.
  • each solid tank 18 of the mixing unit 10 is substantially identical to the tank 18 shown diagrammatically in section in FIG. 3.
  • the reservoir 18 comprises a bulb 40, a stirring rod 42 and a dispensing mechanism 44.
  • the bulb 40 is for example made of metal or plastic, preferably made of a material called "USP class VI" (and therefore biocompatible, according to the prescriptions in force in the USA) or similar, and defines a closed internal space 46, capable of receiving the powdery solid composition.
  • the dispensing mechanism 44 is integral with the bulb 40 and preferably forms a lower wall of the internal space 46.
  • the dispensing mechanism 44 is capable of reversibly forming an orifice 50 of controlled size (depending on its degree of opening or closing) at the bottom of said internal space 46.
  • this orifice 50 is of construction similar to that of an iris diaphragm of a camera.
  • this orifice can be formed using a set of metal strips (for example between five and nine strips), the edge of the strips describing for example a regular polygon.
  • the opening or closing of the orifice is obtained by lugs placed on a ring of the iris diaphragm, which allows, mechanically, the opening or closing of the iris diaphragm by a control element placed on the edge of the iris diaphragm.
  • the dispensing mechanism 44 includes an iris diaphragm, allowing continuous adjustment between its full opening and maximum closing. The opening / closing of said diaphragm is preferably controlled by the electronic module 28.
  • a first end of the stirring rod 42 is received in the internal space 46.
  • a second end 48 of said stirring rod emerges outside the bulb 40, preferably in the upper part of said bulb.
  • Each liquid reservoir 20 comprises an envelope 52, for example made of stainless steel or in the form of a single-use plastic bag, preferably made of a material known as "USP class VI" or the like.
  • Each liquid tank 20 further comprises means of assembly with the dispensing device 22.
  • the liquid tanks 20 are in particular intended to contain water or solutions of excipients or of active principle.
  • each reservoir 18, 20 comprises an identifier, for example a visual identifier of the QR code type; and the mechanical arm 14 includes a reader capable of recognizing said identifier.
  • the distribution device 22 is for example a distribution valve, in particular of the throttle valve or “pinch-valve” type.
  • a “pinch-valve” type device consists in causing the liquid to flow through a flexible tube (produced for example using a synthetic polymer) and pinching this tube from the outside (with a throttling device, for example either mechanically or by injecting compressed air which comes to compress this flexible tube by its external face) to control the flow.
  • a throttling device for example either mechanically or by injecting compressed air which comes to compress this flexible tube by its external face
  • Such a device is also advantageous in that it makes it possible to isolate the throttling device and the liquid (the liquid is only in contact with the internal face of the flexible tube, and the risks of contamination are therefore reduced, thus facilitating compliance with GMP). It is also advantageous by the perfectly watertight closure which it allows.
  • the dispensing device 22 is movable relative to the support 12.
  • the dispensing device 22 is located above the mixing container 16.
  • the weighing device 23, of the precision balance type receives or is capable of receiving the mixing container 16.
  • the weighing device 23 is an electronic balance connected to the electronic module 28.
  • the stirring device 24 is capable of stirring the contents of the mixing container 16.
  • the stirring device 24 receives or is capable of receiving said mixing container 16.
  • the stirring device 24 assembled with the mixing container 16 is placed on the scale 23.
  • the stirring device 24 is a centrifuge.
  • said stirring device is for example an ultrasonic bath, a mechanical stirring of the stirring blade type or a magnetic stirring.
  • said stirring device 24 is equipped with an element allowing the cooling or heating of the mixing container 16.
  • At least one analysis device 25, 26, connected to the electronic module 28, is intended to control the content of the mixing container 16.
  • the mixing unit 10 comprises analysis devices, for example example a pH meter 25 and a spectrometer 26 with or without contact, in particular of the UV or Raman type.
  • This device is advantageous in particular in that it allows a fine analysis, relating to the content of a mixing container 16, and operates this measurement almost instantaneously, in contrast to techniques of the prior art such as the technique called HPLC (which often takes between 8h and 24h).
  • HPLC which often takes between 8h and 24h.
  • the pharmaceutical composition can typically be produced in approximately 2 hours, whereas according to the prior art it takes almost a day.
  • the invention also makes it possible to avoid storage and pause times while awaiting analysis results, delays that are encountered in the context of conventional production before the start of a subsequent production stage (critical analysis).
  • the complete manufacturing takes at most about three weeks (the manufacturing, in small batches, of pharmaceutical products is accelerated, and the subsequent stages of packaging and quality are also accelerated):
  • the pH meter comprises: an electronic reader, fixed to the support 12, and a disposable sensor 29, such as a tablet fixed inside the mixing container 16. Said sensor 29 is connected to the reader.
  • the first enclosure 103 of the mixing assembly 102 defines a first chamber 107 in which said first enclosure is able to maintain an atmosphere controlled, for example ISO 7 air class (corresponding to class C pharma), as will be described below.
  • This air class (ISO 7) is defined in ISO 14644. It corresponds to a concentration per m 3 of air of maximum 2,930 particles of 5 pm (or more), 83,200 particles of 1 pm (or more) ), and 352,000 particles of 0.5 ⁇ m (or more).
  • an ISO 8 class is acceptable.
  • a more efficient class (ISO 6) would be technically possible in order to guarantee a less polluted atmosphere. However, the associated costs would be higher and often unjustified in terms of the benefit obtained.
  • An ISO 5 class (even more efficient) is practically impossible to obtain, the movements of the solid tanks (if any), the mixing container, the transfer needle, as well as their vibrations, generating in principle particles in excess of the limit defined for ISO class 5.
  • the air flows necessary to establish an ISO class 5 environment (corresponding to class A pharma) cause air renewal such as micro-dosing operations (for example using an iris diaphragm) and micro-weighing become insufficiently precise (due to drafts).
  • the first chamber 107 is intended to receive the mixing unit 10 previously described.
  • the mixing unit 10 and the first enclosure 103 are configured so that a volume of the first chamber 107 is less than 1 m 3 and more preferably between 0.1 m 3 and 0.3 m 3 .
  • the room is then considerably smaller than a room in a factory for the production of pharmaceutical compositions. It allows the production on demand of small series of pharmaceutical compositions, for example from 1 to 100 vials (a vial being a small vial). This manufacturing can be made to measure, it is for example personalized according to the profile (age, sex, medical history, other treatments in progress, etc.) of the patient intended to consume the pharmaceutical composition.
  • the first enclosure 103 has at least one opening 108, for which sealing means are provided, as described below.
  • the mixing assembly 102 further includes a needle 120 disposed in the first chamber 107 and connected by a tube directly or indirectly to the opening 108.
  • Figures 4 and 5 show a mixing unit 60, according to a second embodiment of the invention.
  • the mixing unit 60 comprises in particular: a support 62; a mixing container 16; a plurality of reservoirs 18, 20; a first 64 and a second 66 device for distributing a starting product; a weighing device 23; a displacement and agitation device 68; at least one analysis device 70, 72; and an electronic control module 74.
  • the mixing container 16, the tanks 18, 20 and the weighing device 23 are similar to those described above for the mixing unit 10 in FIG. 2.
  • the support 62 has the form of an envelope receiving the other elements of the unit 60.
  • the envelope 62 is capable of defining a closed compartment 76 with a controlled atmosphere, for example of air class ISO 7, as it will be described below.
  • the displacement and stirring device 68 arranged on the weighing device 23, is in particular capable of stirring the content of the mixing container 16.
  • the stirring device 68 is a centrifuge, comprising an axis of rotation 78 intended to be arranged vertically.
  • the stirring device is another type of mechanical stirring device, or else a magnetic stirring device positioned on the displacement device with the mixing container 16.
  • the stirring device 68 comprises a housing 80 capable of receiving the mixing container 16.
  • the housing 80 is eccentric relative to the axis of rotation 78.
  • the displacement and stirring device 68 is thus capable of move the mixing container 16 along a horizontal circular path, as will be described later.
  • the housing 80 is articulated so as to tilt the mixing container relative to the horizontal surface perpendicular to the axis of rotation. More preferably, the inclination is limited to an angle less than or equal to 45 °.
  • the plurality of tanks 18, 20 comprises several tanks 18 of solid and several tanks 20 of liquid.
  • the solid tanks 18 are fixed to the first distribution device 64, itself fixed to an internal wall of the casing 62.
  • the solid tanks 18 are arranged so that the orifices 50 of said reservoirs form an arc of a circle situated vertical to the circular path of the mixing container 16.
  • the first distribution device 64 comprises a plurality of motors, each of said motors being connected to the stirring rod 42 of one of the solid tanks 18.
  • the second distribution device 66 includes a distribution valve 81, similar to the valve 22 described above for the mixing unit 10.
  • the distribution valve is located above the circular path of the mixing container 16.
  • the liquid tanks 20 are fixed to an internal wall of the casing 62, above the distribution valve 81.
  • the second distribution device 66 further comprises distribution pipes 82, each pipe connecting one of the liquid tanks 20 to the distribution valve 81.
  • Said distribution valve 81 is capable of applying a more or less strong pressure on a end of each pipe 82, so as to allow or not the flow of the contents of the corresponding liquid reservoir 20.
  • the mixing unit 60 includes analysis devices such as a pH meter 70, said pH meter comprising: a probe 84 and a disposable sensor 29, fixed inside of the mixing container 16.
  • the probe 84 is placed vertically on the circular path of the mixing container 16.
  • the pH meter 70 is connected to a device 86 for vertical displacement relative to the casing 62, said device making it possible to immerse the probe 84 in the sensor 29, itself in contact with the content of the mixing container 16.
  • the mixing unit 60 further comprises a spectrometer 72 with or without contact, for example of the UV or Raman type. Said spectrometer is placed vertically on the circular path of the mixing container 16.
  • the electronic control module 74 is in particular capable of controlling the speed and the operation of the movement and agitation device 68 and the position of the housing 80, so as to move the upper opening 39 of the mixing container 16 under each of the tanks. solid 18, under the distribution valve 81, under the pH meter 70 or under the spectrometer 72.
  • the electronic control module 74 is also capable of tilting the housing 80 and the mixing container with respect to the horizontal, during stirring said mixture.
  • the mixing unit 60 described above replaces the mixing assembly 102 in a manufacturing device similar to the device 100 of FIG. 1.
  • the casing 62 has an opening 108 and the mixing unit 60 includes a needle 120 as described above.
  • the electronic control module 74 of the mixing unit 60 is possibly integrated into the electronic control module 28 of said manufacturing device.
  • a method of operating the mixing unit 60 will be described more precisely below.
  • the processing unit 104 of the manufacturing device 100 comprises a filtration duct 1 10, a filling buffer pocket 1 12 and a filling duct 114, for example gamma-irradiated for single use.
  • the processing unit 104 further comprises a filling buffer pocket 1 12.
  • the filtration duct 1 10 is in particular formed by a first 1 16 and a second 117 flexible tubes.
  • a first end of the first tube 116 is connected to the needle 120 of the mixing assembly 102 or of the mixing unit 60.
  • the first tube 1 16 passes through the opening 108, a first seal 118 being disposed between the first tube 116 and the walls of the opening 108.
  • the filtration conduit 110 further comprises: a first pump 122, for example peristaltic; a filter 124 and possibly an analysis device 126.
  • the first pump 122 and the analysis device 126 are arranged outside the first enclosure 103, on the path of the first tube 116.
  • a second end of said first tube is connected to the filter 124.
  • said filter 124 is a sterilizing filter.
  • the second tube 1 17 connects said filter 124 to the filling buffer pocket 112.
  • the analysis device 126 is for example a UV or Raman spectrometer allowing the final control of the product (for example content of active principle).
  • the first pump 122 and the analysis device 126 are connected to the electronic module 28 of the manufacturing device 100 previously described.
  • the first pump 122 and / or the analysis device 126 are connected to another electronic module.
  • the filling buffer bag 1 12 preferably for single use, contains for example a buffer solution.
  • the filling buffer pocket 1 12 preferably has a capacity of less than 5 L and more preferably between 100 ml and 500 ml.
  • the filling duct 1 14 is in particular formed of a third flexible tube 130, a first end of which is connected to the dilution bag.
  • the filling duct 1 14 further comprises a second pump 132 disposed on the path of said third tube 130.
  • the processing unit does not have a filling buffer pocket 1 12 and the second 117 and third 130 tubes are directly connected to each other.
  • the second 117 and third 130 tubes form only one tube (of which they constitute two parts).
  • the packaging unit 106 includes a packaging unit 140; and preferably a second enclosure 138 with a controlled atmosphere.
  • this second enclosure is useful in that it improves protection against contamination, in particular by microorganisms or by particles which otherwise could have been in the atmosphere and pollute the contents of the mixing unit. . It is the atmosphere inside the piece of furniture that constitutes this second enclosure which is controlled, the building in which this piece of furniture is installed can be a conventional building (without particular protection of its interior atmosphere). According to one possible implementation, this second enclosure is located inside the first enclosure. For small production volumes, the second enclosure facilitates compliance with GMPs while minimizing costs and allowing greater flexibility.
  • the second enclosure 138 defines a second chamber 142 in which said second enclosure is capable of maintaining an ISO 5 or similar controlled atmosphere.
  • This air class (ISO 5) is defined in ISO 14644. It corresponds to a concentration per m 3 of air of a maximum of 100,000 particles of 0.1 pm (or more), 23,700 particles of 0.2 pm (or more), 10,200 particles of 0.3 pm (or more) 3,520 particles of 0.5 pm (or more), 832 particles of 1 pm (or more) and 29 particles of 5 pm (or more). It is therefore a high requirement, which would be complex to achieve for the first enclosure which includes in particular many elements subject to vibration, but which is easier for the second enclosure which moreover involves higher requirements, relating to the conditioning.
  • the packaging unit 140 is in particular capable of packaging the content of the mixing container in at least one packaging container.
  • Such packaging units are known from the state of the art.
  • the mixing unit 10 is placed in the first enclosure 103 to form the mixing assembly 102.
  • the needle 120 which can for example be pre-sterilized, is connected to the first tube 1 16 via the opening 108.
  • the first enclosure 103 has at least one opening (about the size of a human hand) sealed in a sealed manner by a flexible glove opening into the interior of the first enclosure, thus allowing an operator to intervene inside the first room without introducing pollution (by putting your hands in the gloves of your choice, or at least by putting your hand in a glove, the face of each glove, located inside the first room, remaining clean).
  • the chamber 107 is sanitized and / or sterilized, for example by steam, with ozone or with hydrogen peroxide. Sanitization and / or sterilization facilitate (s) compliance with GMP.
  • the packaging unit 140 is arranged in the second enclosure 138 to form the packaging assembly 106.
  • the processing unit 104 is preferably installed pre-sterilized.
  • single-use elements such as the second tube 117, the possible filter 124, the possible filling buffer pocket 112, the third tube 130 and the pump 132 can be pre-sterilized.
  • the connections of the first 1 16, second 117 and third 130 tubes of the processing unit 104 are made to finalize the manufacturing device 100 such as shown in Figure 1.
  • An operating method of the manufacturing device 100, and in particular of the mixing unit 10, is then implemented by means of a program recorded in the electronic module 28.
  • the manufacturing unit comprises the mixing unit 60 of FIGS. 4 and 5
  • a similar method of operation of said mixing unit 60 is implemented by means of a program recorded in the electronic module 74.
  • said program For each reservoir 18, 20 of the mixing unit 10 or 60, said program stores an amount necessary for the production of a given pharmaceutical composition. According to the operating method of the mixing unit 10 or 60, the necessary quantity of active principle contained in each of the reservoirs 18 and / or 20 is distributed in the mixing container 16; then said mixing container is agitated.
  • the distribution of the starting products in liquid form is first carried out.
  • the first coupling member 36 grasps a first reservoir 20 of liquid and the mechanical arm 14 assembles said first reservoir to the distribution valve 22.
  • Said valve 22, actuated by the electronic module 28 allows gravity flow of the liquid in the mixing container 16.
  • the electronic module 74 actuates the movement and stirring device 68, so as to position the mixing container 16 under the distribution valve 81.
  • Said valve releases the pressure on a distribution pipe 82 connected to a first reservoir 20 of liquid, allowing said liquid to flow by gravity into the mixing container 16.
  • the mass of liquid received in said container is controlled by the balance 23.
  • the distribution valve 22, 81 preferably allows a maximum flow rate until the mass of liquid measured by the balance 23 reaches a predetermined percentage of the value sought, said value and said percentage being stored in the electronic module 28, 74.
  • the percentage is for example of the order of 95% or 97%.
  • the flow rate is then gradually reduced until said desired value is obtained.
  • the above dispensing step is repeated for each reservoir 20 of liquid necessary for the manufacture of the desired pharmaceutical composition.
  • the distribution of the starting products in solid form is then carried out.
  • the mechanical arm 14 moves relative to the support 12 and the second coupling member 38 of said arm is assembled with a first reservoir 18 of solid and in particular at the second end 48 of the stirring rod 42 (Fig. 2 and 3).
  • the arm 14 then moves said first reservoir 18 above the upper opening 39 of the mixing container 16.
  • the motor of the second coupling member 38 sets in motion the stirring rod 42.
  • the dispensing mechanism 44 partially opens , so as to allow gravity flow of the powder through the orifice 50 thus formed.
  • the electronic module 74 actuates the movement and agitation device 68, so as to position the mixing container 16 under a first reservoir 18 of solid.
  • the motor of the first dispensing device 64 associated with said reservoir 18, sets in motion the stirring rod 42.
  • the dispensing mechanism 44 partially opens, so as to allow the powder to flow by gravity through the orifice 50 thus formed.
  • the mass of powder received in the mixing container 16 is controlled by the balance 23.
  • the size of the orifice 50 is controlled by the program during the flow. For example, the orifice 50 has a maximum size until the mass of powder measured by the balance 23 reaches a percentage of the desired value, for example 95% or 97% of said value. The orifice 50 is then gradually reduced until the desired value is obtained.
  • the stirring device 24, 68 is then actuated for a certain time (for example a few minutes), so as to mix the contents of the mixing container 16.
  • At least one analysis device is then actuated, controlled by the electronic module 28, 74. If a measured value is different from a value determined by the program, said value is adjusted by adding of a solution contained in one of the tanks 20 of liquid or of a solid contained in one of the tanks 18.
  • the pH of the content of the mixing container 16 is checked using the pH meter 25, 70 and / or a concentration of said content is measured by the spectrometer 26, 72.
  • the content of the mixing container is transferred to another mixing container of larger volume.
  • This is for example equipped with different liquid addition stations as well as other stirring and analysis devices.
  • a method of operating the processing unit 104 and the packaging unit 106 is then implemented by means of a program recorded in the electronic module 28.
  • the needle 120 is first introduced into the mixing container 16, for example by the mechanical arm 14 or by a vertical movement.
  • the first pump 122 is then actuated, the solution contained in the mixing container 16 being thus sucked into the filtration duct 1 10.
  • Said solution is preferably analyzed by the device 126, in order to control the quality of said solution.
  • the solution is then optionally filtered by passing through the filter 124.
  • the solution then reaches the filling buffer pocket 112.
  • the second pump 132 is actuated and the content of the dilution bag 112 is sucked into the filling duct 1 14, to the packaging unit 140.
  • said packaging unit 140 conditions the solution in at least one packaging container.
  • the processing unit 104 does not include a filling buffer pocket 112; and a method for operating the processing unit 104 and the packaging unit 106 is implemented as follows:
  • the needle 120 is first of all introduced into the mixing container 16.
  • the first pump 122 is then actuated, the solution contained in the mixing container 16 being thus drawn into the filtration duct 1 10.
  • Said solution is preferably analyzed by the device 126, then is optionally filtered by the filter 124 (such as a sterilizing filter), then the solution is transferred to the packaging unit 140.
  • said packaging unit 140 packages the solution in at least one packaging container.
  • the above methods are carried out in a sterile environment, the steps implemented in the first 103 and second 138 enclosures being carried out under a controlled atmosphere.
  • Such a process makes it possible to quickly prepare and condition, automatically, a certain number of doses, which can for example be individualized, of a given pharmaceutical composition.
  • the sterilization steps are nonetheless optional and depend on the composition produced.
  • the manufacturing device 100 described above was used and made it possible to produce and release in less than two hours doses of pharmaceutical composition suitable for one or a few patients.
  • the device 100 can be produced at low cost and therefore could be fitted to a large number of hospitals or pharmacies, so as to allow local access to patients.
  • compositions being produced in small quantities, it is not necessary to provide binding storage conditions for compositions having a short shelf life.

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Abstract

La présente invention concerne un dispositif (60) de fabrication de compositions pharmaceutiques, comprenant : un support (62); un récipient de mélange (16); une pluralité de réservoirs (18, 20) contenant des produits de départ entrant dans la composition d'un médicament; au moins un dispositif de distribution (64, 66) apte à distribuer une quantité d'un produit de départ dans le récipient de mélange, ledit dispositif de distribution étant assemblé ou apte à être assemblé à un réservoir; un dispositif d'agitation (68), apte à agiter le récipient de mélange et/ou un contenu dudit récipient de mélange; et un module électronique (74) de commande de l'au moins un dispositif de distribution.

Description

Dispositif miniaturisé de fabrication automatisée de compositions
pharmaceutiques, et procédé associés
La présente invention concerne un dispositif de fabrication de compositions pharmaceutiques.
La fabrication de compositions pharmaceutiques se distingue de la fabrication d’autres produits. En effet, compte tenu d’une part de son importance pour la société et d’autre part des risques qu’elle est susceptible d’impliquer pour la santé publique, elle fait l’objet de réglementations particulières. Dans la plupart des pays, il est par exemple nécessaire d’obtenir une autorisation de mise sur le marché (AMM) avant de pouvoir commercialiser une composition pharmaceutique. Des administrations, telles que la FDA aux États-Unis, ou l’agence européenne des médicaments au sein de l’Union européenne (qui coopère avec des agences nationales telles que l’ANSM en France), contrôlent les compositions pharmaceutiques. La fabrication de ces dernières doit en effet répondre à certaines exigences. En particulier, elle doit être conforme à ce que l’on appelle les GMP (de l’anglais Good Manufacturing Practices, soit en français « bonnes pratiques de fabrication »), qui décrivent les exigences minimales qu'un fabricant doit respecter dans son processus de production. L’agence européenne des médicaments vérifie des exigences appelées EU-GMP (GMP de l’Union européenne), la FDA vérifie des exigences dénommées CGMP (pour current GMP) codifiées dans le titre 21 du code de réglementation fédérale, et l’OMS définit également des GMP (« WHO GMP ») vérifiées par une centaine d’autres États. Dans la suite, la mention du respect des GMP implique le respect d’au moins l’une des GMP parmi celles de l’OMS, de l’Union européenne, des États-Unis, de l’Australie, du Canada et du Japon. La fabrication des compositions pharmaceutiques au sens de la présente invention doit respecter les GMP.
Le document US 2018/0080952 A1 divulgue un distributeur automatique de solutions de laboratoire. Bien qu’il puisse être utilisé dans le domaine médical, il ne vise pas la fabrication de compositions pharmaceutiques (une solution de nettoyage d’outils chirurgicaux relève du domaine médical mais n’est pas pour autant une composition pharmaceutique). Le document US 201 1/0168293 A1 divulgue une méthode de remplissage de récipients.
Les compositions pharmaceutiques fabriquées industriellement sont généralement préparées en grandes quantités, selon des procédés de plusieurs jours. Les conditions de préparation, en milieu stérile et/ou sous atmosphère contrôlée, sont souvent contraignantes. Cependant, des recherches sont actuellement menées au sujet de la fabrication automatisée de petite taille de lot industrielle ainsi que la production de médicaments personnalisés, permettant notamment d’adapter le dosage à chaque patient.
Il est donc intéressant de disposer de moyens de production de compositions pharmaceutiques en petite quantités, en un faible laps de temps, tout en respectant les conditions d’hygiène/sécurité et de qualité adaptées au domaine pharmaceutique (en particulier les GMP).
La présente invention a pour but de proposer un tel moyen de production (de préférence pour une composition pharmaceutique liquide, sans que cela n’exclue la présence de produits de départ solides). A cet effet, l’invention a pour objet un dispositif de fabrication automatisé du type précité, comprenant une unité de mélange, ladite unité de mélange comprenant : un support ; au moins un récipient de mélange reçu sur le support ; une pluralité de réservoirs, chacun desdits réservoirs étant apte à contenir une quantité d’un produit de départ entrant dans la composition d’un médicament ; au moins un dispositif de distribution apte à distribuer une quantité d’un produit de départ dans le récipient de mélange, ledit dispositif de distribution étant assemblé ou apte à être assemblé à un réservoir ; un dispositif d’agitation, apte à agiter le récipient de mélange et/ou un contenu dudit récipient de mélange. Le dispositif de fabrication comprend en outre un module électronique de commande de l’au moins un dispositif de distribution.
Suivant d’autres aspects avantageux de l’invention, le dispositif de fabrication comporte l’une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises isolément ou suivant toutes les combinaisons techniquement possibles :
- l’unité de mélange comprend en outre un bras mécanique, mobile par rapport au support, une extrémité dudit bras mécanique comprenant un organe de couplage, ledit bras mécanique étant apte à déplacer au moins l’un de la pluralité de réservoirs par rapport au récipient de mélange ou par rapport à l’au moins un dispositif d’agitation ;
- l’unité de mélange comprend un dispositif de déplacement du récipient de mélange, apte à positionner ledit récipient dans une position de distribution par rapport à l’au moins un dispositif de distribution ;
- la pluralité de réservoirs comprend au moins un réservoir de solide et/ou au moins un réservoir de liquide ; l’unité de mélange comprenant en outre : au moins un dispositif de distribution de solide, assemblé ou apte à être assemblé audit au moins un réservoir de solide, ledit dispositif de distribution de solide étant apte à distribuer une quantité de composition solide pulvérulente dans le récipient de mélange ; et/ou au moins un dispositif de distribution de liquide, assemblé ou apte à être assemblé audit au moins un réservoir de liquide, ledit dispositif de distribution de liquide étant apte à distribuer une quantité de composition liquide dans le récipient de mélange ;
- le dispositif d’agitation est choisi parmi : un dispositif de centrifugation apte à recevoir le récipient de mélange et à entraîner en rotation ledit récipient ; un dispositif d’agitation magnétique et un dispositif d’agitation mécanique ;
- l’unité de mélange comprend en outre un dispositif de pesée apte à recevoir le récipient de mélange, ledit dispositif de pesée étant électroniquement relié au module électronique de commande ;
- l’unité de mélange comprend en outre au moins un dispositif d’analyse, apte à analyser le contenu du récipient de mélange ;
- le dispositif de fabrication comprend un module électronique de commande qui contrôle le fonctionnement de toutes les étapes du procès de fabrication.
- le dispositif de fabrication comprend en outre une unité de traitement, ladite unité de traitement étant apte à traiter le contenu du récipient de mélange et comprenant de préférence un filtre ;
- le dispositif de fabrication comprend en outre un ensemble de conditionnement apte à conditionner le contenu du récipient de mélange dans au moins un récipient de conditionnement.
L’invention se rapporte en outre à un procédé de fabrication d’un médicament au moyen d’un dispositif de fabrication tel que décrit ci-dessus, le procédé comprenant les étapes suivantes : distribution, dans le récipient de mélange, d’une quantité d’un produit de départ contenu dans un premier réservoir ; répétition de l’étape précédente pour au moins un deuxième réservoir ; puis agitation du contenu du récipient de mélange ; puis analyse éventuelle du contenu du récipient de mélange.
Suivant d’autres aspects avantageux de l’invention, le procédé de fabrication comporte l’une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises isolément ou suivant toutes les combinaisons techniquement possibles :
- le récipient de mélange est positionné sur le dispositif de pesée ; l’étape de distribution s’effectue par déplacement d’un réservoir au-dessus du récipient de mélange ou par déplacement dudit récipient de mélange au-dessous dudit réservoir ou de l’au moins un dispositif de distribution ; puis par actionnement de l’au moins un dispositif de distribution afin de déposer par gravité, dans ledit récipient de mélange, la quantité prédéterminée de produit de départ contenu dans ledit premier réservoir ; et la quantité prédéterminée de produit de départ est une masse prédéterminée, le dépôt de ladite masse prédéterminée étant contrôlé par le dispositif de pesée ; - le récipient de mélange est positionné sur le dispositif d’agitation ; puis par actionnement du dispositif d’agitation, le contenu du récipient de mélange est mélangé pour un temps prédéterminée et se trouve complètement homogénéisé et/ou solubilisé à la fin d’agitation ;
- après l’étape d’agitation, le contenu du récipient de mélange est analysé par l’au moins un dispositif d’analyse ; et si un résultat de l’analyse est différent d’un résultat attendu, une quantité d’un produit de départ est ajoutée dans le récipient de mélange et les étapes d’agitation et d’analyse sont effectuées de nouveau jusqu’à obtention d’un résultat d’analyse conforme aux spécifications attendues ;
- s’il est nécessaire de produire une solution d’un volume supérieur à la capacité du récipient de mélange, le contenu du récipient de mélange peut être transféré dans un autre récipient de mélange de volume supérieur ;
- au moins un produit de départ déposé dans le récipient de mélange est une composition liquide ; et après la dernière étape d’agitation, si le résultat de l’analyse est conforme au résultat attendu, le contenu du récipient de mélange est prêt pour être filtré ;
- après l’étape d’agitation, le contenu du récipient de mélange est conditionné dans au moins un récipient de conditionnement.
Le contenu de mélange peut aussi être transféré directement, éventuellement à un dispositif d’analyse ou de filtration.
L’invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, donnée uniquement à titre d’exemple non limitatif et faite en se référant aux dessins sur lesquels :
- la figure 1 est une vue schématique d’un dispositif de fabrication selon un mode de réalisation de l’invention, comprenant notamment une unité de mélange et une unité de conditionnement ;
- la figure 2 est une vue schématique de l’unité de mélange du dispositif de la figure 1 , selon un premier mode de réalisation de l’invention ;
- la figure 3 est une vue schématique, en coupe, d’un réservoir de l’unité de mélange de la figure 2 selon un mode de réalisation de l’invention ; et
- les figures 4 et 5 sont des vues schématiques en coupe d’une unité de mélange selon un deuxième mode de réalisation de l’invention, de part et d’autre d’un même plan de coupe.
La figure 1 représente un dispositif 100 de fabrication de compositions pharmaceutiques, selon un mode de réalisation de l’invention. Le dispositif de fabrication 100 comprend notamment : un ensemble de mélange 102, un dispositif de traitement 104 et un ensemble de conditionnement 106. Le dispositif de fabrication 100 comprend en outre un module électronique de commande 28.
L’ensemble de mélange 102 comporte : une première enceinte 103 à atmosphère contrôlée, et une unité de mélange 10. L’unité de mélange 10 est représentée seule sur la figure 2.
Cette première enceinte est utile en tant qu’elle améliore la protection contre des contaminations, notamment par des microorganismes ou par des particules qui sinon auraient pu se trouver dans l’atmosphère et polluer le contenu de l’unité de mélange (charge microbienne et particulaire plus élevée du procédé en amont), facilitant ainsi le respect des GMP. Dans une usine pharmaceutique traditionnelle, des salles entières des bâtiments formant l’usine peuvent être amenées à être placées sous atmosphère contrôlée afin de garantir une production respectant les GMP. Ceci implique des contraintes importantes portant sur l’immobilier. A contrario, l’invention propose de recourir à un dispositif de fabrication comprenant un ensemble de mélange, ce qui n’est pas de nature immobilière. C’est au contraire une sorte de « meuble » puisqu’il s’agit d’un équipement (pouvant prendre la forme d’une armoire vitrée) susceptible d’être disposé dans un immeuble (pharmacie, hôpital, etc.) et pouvant le cas échéant être déplacé. C’est l’atmosphère à l’intérieur de ce « meuble » qui est contrôlée, l’immeuble dans lequel ce « meuble » est installé pouvant être un immeuble conventionnel (sans protection particulière de son atmosphère intérieure).
L’unité de mélange 10 comprend notamment : un support 12 ; un bras mécanique 14 mobile par rapport au support ; un récipient de mélange 16 ; une pluralité de réservoirs 18, 20 ; au moins un dispositif 22 de distribution d’un produit de départ ; un dispositif de pesée 23 ; un dispositif d’agitation 24 ; et au moins un dispositif d’analyse 25, 26.
Le support 12 comporte par exemple une plate-forme 30, des montants 32 et un rail 34 disposé en hauteur entre lesdits montants. Le rail 34 s’étend selon une direction principale horizontale le long de la plate-forme 30.
Le bras mécanique 14 est assemblé au rail 34 et muni de moyens mécaniques de coulissement le long dudit rail. Lesdits moyens mécaniques, par exemple des roulettes, sont de préférence commandés par le module électronique 28.
Le bras mécanique 14 comprend un ou plusieurs organes de couplage 36, 38. Un premier organe de couplage 36 est par exemple un organe de préhension de type pince mécanique. Comme il sera détaillé par la suite, un deuxième organe de couplage 38 est apte à coopérer avec un réservoir 18. Le récipient de mélange 16 est par exemple un récipient de type bêcher, comprenant une ouverture supérieure 39. Le récipient de mélange 16 a de préférence une contenance inférieure à 1 L et plus préférentiellement comprise entre 10mL et 500mL.
Les réservoirs 18, 20 sont déplaçables par rapport au support 12 au moyen du bras mécanique 14. Chaque réservoir 18, 20 est apte à contenir une quantité d’un produit de départ entrant dans la composition d’un médicament.
La pluralité de réservoirs 18, 20 comprend au moins un réservoir 18 de solide et/ou au moins un réservoir 20 de liquide. Préférentiellement, la pluralité de réservoirs 18, 20 comprend au moins un réservoir 20 de liquide. Dans le mode de réalisation représenté, la pluralité de réservoirs 18, 20 comprend plusieurs réservoirs 18 de solide et plusieurs réservoirs 20 de liquide.
Chaque réservoir de solide 18 est apte à contenir une quantité d’un produit de départ sous forme de composition solide pulvérulente. Le produit de départ contenu dans un réservoir 18 est par exemple un principe actif pharmaceutique ou un excipient entrant dans la fabrication de médicaments.
Dans le mode de réalisation représenté, on considère que chaque réservoir de solide 18 de l’unité de mélange 10 est sensiblement identique au réservoir 18 schématisé en coupe à la figure 3.
Le réservoir 18 comporte une ampoule 40, une tige d’agitation 42 et un mécanisme distributeur 44. L’ampoule 40 est par exemple réalisée en métal ou en plastique, préférentiellement en une matière dite « USP classe VI » (et donc biocompatible, selon les prescriptions en vigueur aux USA) ou similaire, et définit un espace interne 46 fermé, apte à recevoir la composition solide pulvérulente.
Le mécanisme distributeur 44 est solidaire de l’ampoule 40 et forme de préférence une paroi inférieure de l’espace interne 46. Le mécanisme distributeur 44 est apte à former, de manière réversible, un orifice 50 de taille contrôlée (selon son degré d’ouverture ou de fermeture) au bas dudit espace interne 46.
Selon une mise en oeuvre avantageuse, cet orifice 50 est de construction semblable à celle d’un diaphragme à iris d’appareil photographique. Ainsi, cet orifice peut être formé à l’aide d'un ensemble de lamelles métalliques (par exemple entre cinq et neuf lamelles), la tranche des lamelles décrivant par exemple un polygone régulier. Selon une mise en oeuvre possible, l’ouverture ou la fermeture de l’orifice est obtenue par des ergots placés sur une bague du diaphragme à iris, ce qui permet, de façon mécanique, l’ouverture ou la fermeture du diaphragme à iris par un élément de contrôle placé sur la tranche du diaphragme à iris. Ainsi, de manière préférentielle, le mécanisme distributeur 44 comporte un diaphragme à iris, permettant un réglage continu entre sa pleine ouverture et sa fermeture maximale. L’ouverture/fermeture dudit diaphragme est de préférence contrôlée par le module électronique 28.
Une première extrémité de la tige d’agitation 42 est reçue dans l’espace interne 46. Une seconde extrémité 48 de ladite tige d’agitation émerge à l’extérieur de l’ampoule 40, de préférence en partie supérieure de ladite ampoule.
Le deuxième organe de couplage 38 du bras mécanique 14, destiné à coopérer avec un réservoir 18 de solide, comporte notamment un moteur apte à mettre en mouvement la tige d’agitation 42.
Chaque réservoir 20 de liquide comporte une enveloppe 52, par exemple en acier inoxydable ou sous forme d’une poche plastique à usage unique, préférentiellement en une matière dite « USP classe VI » ou similaire. Chaque réservoir de liquide 20 comporte en outre des moyens d’assemblage avec le dispositif de distribution 22. Les réservoirs de liquide 20 sont notamment destinés à contenir de l’eau ou des solutions d’excipients ou de principe actif.
De préférence, chaque réservoir 18, 20 comporte un identifiant, par exemple un identifiant visuel de type QR code ; et le bras mécanique 14 comporte un lecteur apte à reconnaître ledit identifiant.
Le dispositif de distribution 22 est par exemple une vanne de distribution, notamment de type vanne à étranglement ou « pinch-valve ». Un dispositif de type « pinch-valve » consiste à faire s’écouler le liquide à travers un tube souple (réalisé par exemple à l’aide d’un polymère de synthèse) et à venir pincer ce tube par l’extérieur (avec un dispositif d’étranglement, par exemple soit mécaniquement, soit en injectant de l’air comprimé qui vient compresser ce tube souple par sa face externe) pour contrôler l’écoulement. Un tel dispositif est avantageux en raison de la grande précision qu’il permet, en particulier lorsqu’il s’agit d’un dispositif de type « pinch-valve » proportionnel (par opposition à un système « tout ou rien »). Un tel dispositif est également avantageux en ce qu’il permet d’isoler le dispositif d’étranglement et le liquide (le liquide n’est en contact qu’avec la face interne du tube souple, et les risques de contamination sont donc diminués, facilitant ainsi le respect des GMP). Il est également avantageux par la fermeture parfaitement étanche qu’il permet. Selon une première variante de réalisation, le dispositif de distribution 22 est déplaçable par rapport au support 12. Selon une deuxième variante de réalisation, le dispositif de distribution 22 est situé au-dessus du récipient de mélange 16.
Le dispositif de pesée 23, de type balance de précision, reçoit ou est apte à recevoir le récipient de mélange 16. De préférence, le dispositif de pesée 23 est une balance électronique reliée au module électronique 28. Le dispositif d’agitation 24 est apte à agiter le contenu du récipient de mélange 16. Le dispositif d’agitation 24 reçoit ou est apte à recevoir ledit récipient de mélange 16. Par exemple, le dispositif d’agitation 24 assemblé au récipient de mélange 16 est disposé sur la balance 23.
Dans le mode de réalisation représenté, le dispositif d’agitation 24 est une centrifugeuse. En variante, ledit dispositif d’agitation est par exemple un bain à ultrasons, une agitation mécanique de type pale d’agitation ou une agitation magnétique. De manière optionnelle, ledit dispositif d’agitation 24 est équipé d’un élément permettant le refroidissement ou le chauffage du récipient de mélange 16.
Au moins un dispositif d’analyse 25, 26, relié au module électronique 28, est destiné à contrôler le contenu du récipient de mélange 16. Dans le mode de réalisation représenté, l’unité de mélange 10 comporte des dispositifs d’analyse, par exemple un pH- mètre 25 et un spectromètre 26 avec ou sans contact, notamment de type UV ou Raman. Ce dispositif est avantageux notamment en ce qu’il permet une analyse fine, portant sur le contenu d’un récipient de mélange 16, et opère cette mesure de façon quasi instantanée, par opposition à des techniques de l’art antérieur telles que la technique dite HPLC (qui prend souvent entre 8h et 24h). La composition pharmaceutique peut typiquement être produite en environ 2h, alors que selon l’art antérieur il faut compter quasiment une journée. L’invention permet aussi d’éviter des délais de stockage et de pause dans l’attente de résultats d’analyse, délais que l’on rencontre dans le cadre d’une production conventionnelle avant le démarrage d’une étape ultérieure de production (analyse critique).
A titre d’illustration, dans une production industrielle classique, la fabrication complète prend généralement environ trois mois :
• fabrication des produits en gros (à savoir des produits non conditionnés, sans étiquette, ni notice, ni carton, cette étape étant qualifiée en anglais de « bulk product manufacture ») : en principe un jour, mais cela peut prendre jusqu’à deux ou trois semaines lorsque l’on perd un créneau de production ;
• validation (assurance qualité et contrôle qualité) puis libération des produits en gros : quatre à six semaines ;
• expédition des produits en gros à destination du fabricant de la composition pharmaceutique : deux jours ;
• stockage des produits en gros par le fabricant de la composition pharmaceutique (sur un site de conditionnement) : environ un mois (bien que l’on cherche à minimiser les stocks, il faut en général disposer d’au moins un mois de stocks, et ces stocks sont consommés selon un principe FIFO, i.e. un élément sort des stocks avant les éléments qui sont entrés dans les stocks après lui) ;
• conditionnement secondaire : deux jours ;
• validation (assurance qualité et contrôle qualité) puis libération des compositions pharmaceutiques conditionnées : environ une semaine ;
• expédition des compositions pharmaceutiques conditionnées à destination d’une centrale de distribution : un jour ;
• stockage des produits finis par la centrale de distribution : environ un mois (il faut en général disposer d’un mois de stocks, et ce stockage, également en FIFO, fait aussi partie intégrante du procédé de fabrication) ;
• validation (assurance qualité) puis libération des compositions pharmaceutiques conditionnées : environ deux semaines.
A contrario, dans une production selon l’invention, la fabrication complète prend au maximum environ trois semaines (la fabrication, par petits lots, des produits pharmaceutiques, est accélérée, et les étapes ultérieures de conditionnement et de qualité le sont également) :
• fabrication à la demande de petites quantités de produits pharmaceutiques : un jour maximum ;
• l’expédition des produits pharmaceutiques à destination du site de conditionnement de la composition pharmaceutique n’est pas nécessaire (mais possible en option), car l’unité de conditionnement (comprise dans la deuxième enceinte), de très faible capacité et peu onéreuse, peut être accolée à (voire comprise dans) le dispositif de fabrication (par exemple en étant comprise dans la première enceinte) ;
• conditionnement secondaire par une unité de conditionnement selon l’invention : bien que cela ne prenne qu’environ 2h, on compte un jour par sécurité ;
• validation (assurance qualité et contrôle qualité traditionnels) puis libération des produits conditionnés : environ deux semaines (des techniques pour raccourcir substantiellement ce délai sont possibles, en procédant notamment à des mesures automatisées).
De préférence, le pH-mètre comprend : un lecteur électronique, fixé au support 12, et un capteur 29 à usage unique, tel qu’une pastille fixée à l’intérieur du récipient de mélange 16. Ledit capteur 29 est relié au lecteur.
La première enceinte 103 de l’ensemble de mélange 102 définit une première chambre 107 dans laquelle ladite première enceinte est apte à maintenir une atmosphère contrôlée, par exemple de classe d’air ISO 7 (correspondant à la classe C pharma), comme il sera décrit ci-après. Cette classe d’air (ISO 7) est définie dans la norme ISO 14644. Elle correspond à une concentration par m3 d’air d’au maximum 2.930 particules de 5 pm (ou plus), 83.200 particules de 1 pm (ou plus), et 352.000 particules de 0,5 pm (ou plus). Selon une variante moins performante, une classe ISO 8 est acceptable. Une classe plus performante (ISO 6) serait possible techniquement afin de garantir une atmosphère moins polluée. Mais les coûts associés seraient plus élevés et souvent injustifiés au regard du bénéfice obtenu. Une classe ISO 5 (encore plus performante) est pratiquement impossible à obtenir, les mouvements des réservoirs de solides (lorsqu’il y en a), du récipient de mélange, de l’aiguille de transfert, ainsi que leurs vibrations, générant en principe des particules en quantité supérieure à la limite définie pour la classe ISO 5. Par ailleurs, les flux d’air nécessaires à l’établissement d’un environnement de classe ISO 5 (correspondant à la classe A pharma) provoquent un renouvellement d’air tel que les opérations de micro-dosage (par exemple à l’aide d’un diaphragme à iris) et de micro-pesée en deviennent insuffisamment précises (en raison des courants d’air).
Comme visible sur la figure 1 , la première chambre 107 est destinée à recevoir l’unité de mélange 10 précédemment décrite. De préférence, l’unité de mélange 10 et la première enceinte 103 sont configurées de sorte qu’un volume de la première chambre 107 soit inférieur à 1 m3 et plus préférentiellement compris entre 0,1 m3 et 0,3 m3. La chambre est alors considérablement plus petite qu’une salle d’une usine de production de compositions pharmaceutiques. Elle permet la fabrication à la demande de petites séries de compositions pharmaceutiques, par exemple de 1 à 100 vials (un vial étant une petite fiole). Cette fabrication peut être faite sur mesure, elle est par exemple personnalisée selon le profil (âge, sexe, antécédents médicaux, autres traitements en cours, etc.) du patient ayant vocation à consommer la composition pharmaceutique. De plus, le fait de ne produire qu’une petite quantité destinée à une consommation imminente permet d’utiliser moins de conservateurs (ce qui réduit les coûts de production tout en réduisant les risques sanitaires liés aux conservateurs). En effet, des produits instables entrent souvent dans la composition des compositions pharmaceutiques et accroître la durée de leur conservation impose plus de conservateurs. Grâce à l’invention, il n’est pas nécessaire de garantir une période de conservation aussi longue que pour de la production de masse, destinée à des circuits de distribution bien plus longs.
Selon un mode de réalisation, la première enceinte 103 comporte au moins une ouverture 108, pour laquelle sont prévus des moyens d’étanchéité, comme décrit ci-après. L’ensemble de mélange 102 comporte en outre une aiguille 120 disposée dans la première chambre 107 et reliée par un tube directement ou indirectement à l’ouverture 108.
Un procédé de fonctionnement de l’ensemble de mélange 102 et notamment de l’unité de mélange 10 sera décrit ultérieurement.
Les figures 4 et 5 représentent une unité de mélange 60, selon un deuxième mode de réalisation de l’invention.
L’unité de mélange 60 comprend notamment : un support 62 ; un récipient de mélange 16 ; une pluralité de réservoirs 18, 20 ; un premier 64 et un deuxième 66 dispositif de distribution d’un produit de départ ; un dispositif de pesée 23 ; un dispositif de déplacement et d’agitation 68 ; au moins un dispositif d’analyse 70, 72 ; et un module électronique de commande 74.
Le récipient de mélange 16, les réservoirs 18, 20 et le dispositif de pesée 23 sont analogues à ceux décrits ci-dessus pour l’unité de mélange 10 de la figure 2.
Le support 62 a la forme d’une enveloppe recevant les autres éléments de l’unité 60. De préférence, l’enveloppe 62 est apte à définir un compartiment fermé 76 à atmosphère contrôlée, par exemple de classe d’air ISO 7, comme il sera décrit ci-après.
Le dispositif de déplacement et d’agitation 68, disposé sur le dispositif de pesée 23, est notamment apte à agiter le contenu du récipient de mélange 16.
En particulier, dans le mode de réalisation des figures 4 et 5, le dispositif d’agitation 68 est une centrifugeuse, comprenant un axe de rotation 78 destiné à être disposé verticalement. En variante, le dispositif d’agitation est un autre type de dispositif d’agitation mécanique, ou encore un dispositif d’agitation magnétique positionné sur le dispositif de déplacement avec le récipient de mélange 16.
De préférence, le dispositif d’agitation 68 comprend un logement 80 apte à recevoir le récipient de mélange 16. Le logement 80 est excentré par rapport à l’axe de rotation 78. Le dispositif de déplacement et d’agitation 68 est ainsi apte à déplacer le récipient de mélange 16 selon une trajectoire circulaire horizontale, comme il sera décrit par la suite.
De préférence, le logement 80 est articulé de sorte à incliner le récipient de mélange par rapport à la surface horizontale perpendiculaire à l’axe de rotation. Plus préférentiellement, l’inclinaison est limitée à un angle inférieur ou égal à 45°.
Dans le mode de réalisation représenté aux figures 4 et 5, la pluralité de réservoirs 18, 20 comprend plusieurs réservoirs 18 de solide et plusieurs réservoirs 20 de liquide.
Les réservoirs de solide 18 sont fixés au premier dispositif de distribution 64, lui- même fixé à une paroi interne de l’enveloppe 62. En particulier, les réservoirs de solide 18 sont disposés de sorte que les orifices 50 desdits réservoirs forment un arc de cercle situé à la verticale de la trajectoire circulaire du récipient de mélange 16.
Le premier dispositif de distribution 64 comporte une pluralité de moteurs, chacun desdits moteurs étant relié à la tige d’agitation 42 de l’un des réservoirs de solide 18.
Le deuxième dispositif de distribution 66 comporte une vanne de distribution 81 , analogue à la vanne 22 décrite ci-dessus pour l’unité de mélange 10. La vanne de distribution est située au-dessus de la trajectoire circulaire du récipient de mélange 16.
Les réservoirs de liquide 20 sont fixés à une paroi interne de l’enveloppe 62, au- dessus de la vanne de distribution 81.
Le deuxième dispositif de distribution 66 comporte en outre des tuyaux de distribution 82, chaque tuyau reliant l’un des réservoirs de liquide 20 à la vanne de distribution 81. Ladite vanne de distribution 81 est apte à appliquer une pression plus ou moins forte sur une extrémité de chaque tuyau 82, de sorte à permettre ou non l’écoulement du contenu du réservoir de liquide 20 correspondant.
Dans le mode de réalisation représenté, l’unité de mélange 60 comporte des dispositifs d’analyses tels qu’un pH-mètre 70, ledit pH-mètre comprenant : une sonde 84 et un capteur 29 à usage unique, fixé à l’intérieur du récipient de mélange 16. La sonde 84 est disposée à la verticale de la trajectoire circulaire du récipient de mélange 16. Le pH-mètre 70 est relié à un dispositif 86 de déplacement vertical par rapport à l’enveloppe 62, ledit dispositif permettant de plonger la sonde 84 dans le capteur 29, lui-même en contact avec le contenu du récipient de mélange 16.
L’unité de mélange 60 comporte en outre un spectromètre 72 avec ou sans contact, par exemple de type UV ou Raman. Ledit spectromètre est disposé à la verticale de la trajectoire circulaire du récipient de mélange 16.
Le module électronique de commande 74 est notamment apte à contrôler la vitesse et le fonctionnement du dispositif de déplacement et d’agitation 68 et la position du logement 80, de sorte à déplacer l’ouverture supérieure 39 du récipient de mélange 16 sous chacun des réservoirs de solide 18, sous la vanne de distribution 81 , sous le pH- mètre 70 ou sous le spectromètre 72. Le module électronique de commande 74 est également apte à incliner le logement 80 et le récipient de mélange par rapport à l’horizontale, durant l’agitation dudit mélange.
Selon une variante de l’invention, l’unité de mélange 60 décrite ci-dessus remplace l’ensemble de mélange 102 dans un dispositif de fabrication analogue au dispositif 100 de la figure 1. A cet effet, l’enveloppe 62 comporte une ouverture 108 et l’unité de mélange 60 comprend une aiguille 120 telles que décrites ci-dessus. Selon une telle variante, le module électronique de commande 74 de l’unité de mélange 60 est éventuellement intégré au module électronique de commande 28 dudit dispositif de fabrication.
Un procédé de fonctionnement de l’unité de mélange 60 sera décrit plus précisément ci-après.
L’unité de traitement 104 du dispositif de fabrication 100 comporte un conduit de filtration 1 10, une poche tampon de remplissage 1 12 et un conduit de remplissage 114, par exemple gamma-irradié à usage unique. Dans le mode de réalisation représenté, l’unité de traitement 104 comprend en outre une poche tampon de remplissage 1 12.
Le conduit de filtration 1 10 est notamment formé d’un premier 1 16 et d’un deuxième 117 tubes souples. Une première extrémité du premier tube 116 est relié à l’aiguille 120 de l’ensemble de mélange 102 ou de l’unité de mélange 60. Dans le mode de réalisation représenté sur la figure 1 , le premier tube 1 16 traverse l’ouverture 108, un premier joint d’étanchéité 118 étant disposé entre le premier tube 116 et les parois de l’ouverture 108.
Le conduit de filtration 110 comporte en outre : une première pompe 122, par exemple péristaltique ; un filtre 124 et éventuellement un dispositif d’analyse 126.
La première pompe 122 et le dispositif d’analyse 126 sont disposés à l’extérieur de la première enceinte 103, sur la trajectoire du premier tube 116. Une seconde extrémité dudit premier tube est reliée au filtre 124. De manière optionnelle, ledit filtre 124 est un filtre stérilisant. Le deuxième tube 1 17 relie ledit filtre 124 à la poche tampon de remplissage 112.
Le dispositif d’analyse 126 est par exemple un spectromètre UV ou Raman permettant le contrôle final du produit (par exemple teneur en principe actif). Dans le mode de réalisation représenté, la première pompe 122 et le dispositif d’analyse 126 sont reliés au module électronique 28 du dispositif de fabrication 100 précédemment décrit. En variante, la première pompe 122 et/ou le dispositif d’analyse 126 sont reliés à un autre module électronique.
La poche tampon de remplissage 1 12, de préférence à usage unique, contient par exemple une solution tampon. La poche de tampon de remplissage 1 12 a de préférence une contenance inférieure à 5 L et plus préférentiellement comprise entre 100 mL et 500 mL.
Le conduit de remplissage 1 14 est notamment formé d’un troisième tube 130 souple dont une première extrémité est reliée à la poche de dilution. Le conduit de remplissage 1 14 comporte en outre une deuxième pompe 132 disposée sur la trajectoire dudit troisième tube 130. Selon une variante non représentée, l’unité de traitement ne comporte pas de poche tampon de remplissage 1 12 et les deuxième 117 et troisième 130 tubes sont directement reliés l’un à l’autre. Selon une autre variante, les deuxième 117 et troisième 130 tubes ne forment qu’un seul tube (dont ils constituent deux parties).
L’ensemble de conditionnement 106 comporte une unité de conditionnement 140 ; et de préférence une deuxième enceinte 138 à atmosphère contrôlée.
Comme la première enceinte, cette deuxième enceinte est utile en tant qu’elle améliore la protection contre des contaminations, notamment par des microorganismes ou par des particules qui sinon auraient pu se trouver dans l’atmosphère et polluer le contenu de l’unité de mélange. C’est l’atmosphère à l’intérieur du meuble que constitue cette deuxième enceinte qui est contrôlée, l’immeuble dans lequel ce meuble est installé pouvant être un immeuble conventionnel (sans protection particulière de son atmosphère intérieure). Selon une mise en oeuvre possible, cette deuxième enceinte se trouve à l’intérieur de la première enceinte. Pour de petits volumes de production, la deuxième enceinte facilite le respect des GMP tout en minimisant les coûts et en permettant une plus grande flexibilité.
La deuxième enceinte 138 définit une deuxième chambre 142 dans laquelle ladite deuxième enceinte est apte à maintenir une atmosphère contrôlée ISO 5 ou similaire. Cette classe d’air (ISO 5) est définie dans la norme ISO 14644. Elle correspond à une concentration par m3 d’air d’au maximum 100.000 particules de 0,1 pm (ou plus), 23.700 particules de 0,2 pm (ou plus), 10.200 particules de 0,3 pm (ou plus) 3.520 particules de 0,5 pm (ou plus), 832 particules de 1 pm (ou plus) et 29 particules de 5 pm (ou plus). Il s’agit donc d’une exigence élevée, qui serait complexe à atteindre pour la première enceinte qui comprend notamment de nombreux éléments sujets à des vibrations, mais qui est plus facile pour la deuxième enceinte qui par ailleurs implique des exigences supérieures, relatives au conditionnement.
L’unité de conditionnement 140 est notamment apte à conditionner le contenu du récipient de mélange dans au moins un récipient de conditionnement. De telles unités de conditionnement sont connues de l’état de la technique.
Un procédé d’utilisation du dispositif de fabrication 100 va maintenant être décrit.
Tout d’abord, l’unité de mélange 10 est disposé dans la première enceinte 103 pour former l’ensemble de mélange 102. L’aiguille 120, qui peut être par exemple pré stérilisée, est connectée au premier tube 1 16 via l’ouverture 108. Avantageusement, la première enceinte 103 comporte au moins une ouverture (de la taille d’une main humaine environ) comblée de façon étanche par un gant souple débouchant dans l’intérieur de la première enceinte, permettant ainsi à un opérateur d’intervenir à l’intérieur de la première chambre sans introduire de pollution (en introduisant ses mains dans les gants de son choix, ou au minimum en introduisant une main dans un gant, la face de chaque gant, située à l’intérieur de la première chambre, restant propre). Puis, la chambre 107 est sanitisée et/ou stérilisée, par exemple par vapeur d’eau, à l’ozone ou au peroxyde d’hydrogène. La sanitisation et/ou la stérilisation facilite(nt) le respect des GMP.
En parallèle, l’unité de conditionnement 140 est disposée dans la deuxième enceinte 138 pour former l’ensemble de conditionnement 106.
L’unité de traitement 104 est de préférence installée pré-stérilisée. Par exemple, des éléments à usage unique, tels que le deuxième tube 117, l’éventuel filtre 124, l’éventuelle poche tampon de remplissage 112, le troisième tube 130 et la pompe 132 pourront être pré-stérilisés.
Une fois la première chambre 107 sanitisée et/ou stérilisée et la deuxième chambre 142 éventuellement stérilisée, les connexions des premier 1 16, deuxième 117 et troisième 130 tubes de l’unité de traitement 104 sont effectuées pour finaliser le dispositif de fabrication 100 tel que représenté à la figure 1.
Un procédé de fonctionnement du dispositif de fabrication 100, et en particulier de l’unité de mélange 10, est ensuite mis en oeuvre au moyen d’un programme enregistré dans le module électronique 28. Selon la variante de l’invention selon laquelle le dispositif de fabrication comporte l’unité de mélange 60 des figures 4 et 5, un procédé analogue de fonctionnement de ladite unité de mélange 60 est mis en oeuvre au moyen d’un programme enregistré dans le module électronique 74.
Pour chaque réservoir 18, 20 de l’unité de mélange 10 ou 60, ledit programme mémorise une quantité nécessaire à la réalisation d’une composition pharmaceutique donnée. Selon le procédé de fonctionnement de l’unité de mélange 10 ou 60, la quantité nécessaire de principe actif contenu dans chacun des réservoirs 18 et/ou 20 est distribuée dans le récipient de mélange 16 ; puis ledit récipient de mélange est agité.
De préférence, la distribution des produits de départ sous forme liquide est tout d’abord effectuée.
Dans le cas de l’unité de mélange 10, le premier organe de couplage 36 saisit un premier réservoir 20 de liquide et le bras mécanique 14 assemble ledit premier réservoir à la vanne de distribution 22. Ladite vanne 22, actionnée par le module électronique 28, permet l’écoulement par gravité du liquide dans le récipient de mélange 16.
Dans le cas de l’unité de mélange 60, le module électronique 74 actionne le dispositif de déplacement et d’agitation 68, de manière à positionner le récipient de mélange 16 sous la vanne de distribution 81. Ladite vanne relâche la pression sur un tuyau de distribution 82 relié à un premier réservoir 20 de liquide, permettant l’écoulement par gravité dudit liquide dans le récipient de mélange 16.
Pour chaque unité de mélange 10, 60, la masse de liquide reçu dans ledit récipient est contrôlée par la balance 23. La vanne de distribution 22, 81 permet de préférence un débit d’écoulement maximal jusqu’à ce que la masse de liquide mesurée par la balance 23 atteigne un pourcentage prédéterminé de la valeur recherchée, ladite valeur et ledit pourcentage étant mémorisés dans le module électronique 28, 74. Le pourcentage est par exemple de l’ordre de 95% ou 97%. Le débit est ensuite réduit progressivement jusqu’à l’obtention de ladite valeur recherchée.
L’étape de distribution ci-dessus est répétée pour chaque réservoir 20 de liquide nécessaire à la fabrication de la composition pharmaceutique souhaitée.
La distribution des produits de départ sous forme solide est ensuite effectuée.
Dans le cas de l’unité de mélange 10, le bras mécanique 14 se déplace par rapport au support 12 et le deuxième organe de couplage 38 dudit bras s’assemble à un premier réservoir 18 de solide et notamment à la seconde extrémité 48 de la tige d’agitation 42 (Fig. 2 et 3). Le bras 14 déplace ensuite ledit premier réservoir 18 au- dessus de l’ouverture supérieure 39 du récipient de mélange 16. Le moteur du deuxième organe de couplage 38 met en mouvement la tige d’agitation 42. Le mécanisme distributeur 44 s’ouvre partiellement, de manière à permettre l’écoulement par gravité de la poudre par l’orifice 50 ainsi formé.
Dans le cas de l’unité de mélange 60, le module électronique 74 actionne le dispositif de déplacement et d’agitation 68, de manière à positionner le récipient de mélange 16 sous un premier réservoir 18 de solide. Le moteur du premier dispositif de distribution 64, associé audit réservoir 18, met en mouvement la tige d’agitation 42. Le mécanisme distributeur 44 s’ouvre partiellement, de manière à permettre l’écoulement par gravité de la poudre par l’orifice 50 ainsi formé.
Pour chaque unité de mélange 10, 60, la masse de poudre reçue dans le récipient de mélange 16 est contrôlée par la balance 23. La taille de l’orifice 50 est régulée par le programme durant l’écoulement. Par exemple, l’orifice 50 présente une taille maximale jusqu’à ce que la masse de poudre mesurée par la balance 23 atteigne un pourcentage de la valeur recherchée, par exemple 95% ou 97% de ladite valeur. L’orifice 50 est ensuite réduit progressivement jusqu’à l’obtention de la valeur recherchée.
L’étape de distribution ci-dessus est répétée pour chaque réservoir 18 de solide nécessaire à la fabrication de la composition pharmaceutique souhaitée.
Pour chaque unité de mélange 10, 60, le dispositif d’agitation 24, 68 est ensuite actionné durant un certain temps (par exemple quelques minutes), de manière à mélanger le contenu du récipient de mélange 16. Au moins un dispositif d’analyse est ensuite actionné, contrôlé par le module électronique 28, 74. Si une valeur mesurée est différente d’une valeur déterminée par le programme, ladite valeur est ajustée par ajout d’une solution contenue dans l’un des réservoirs 20 de liquide ou d’un solide contenu dans l’un des réservoirs 18.
Par exemple, le pH du contenu du récipient de mélange 16 est contrôlé à l’aide du pH-mètre 25, 70 et/ou une concentration dudit contenu est mesurée par le spectromètre 26, 72.
De manière optionnelle, s’il est nécessaire de produire une solution d’un volume supérieur à la capacité du récipient de mélange, le contenu du récipient de mélange est transféré dans un autre récipient de mélange de volume supérieur. Celui-ci est par exemple équipé de différentes stations d’addition de liquide ainsi que d’autres dispositifs d’agitation et d’analyse.
Selon un premier mode de réalisation de l’invention, un procédé de fonctionnement de l’unité de traitement 104 et de l’ensemble de conditionnement 106 est ensuite mis en œuvre au moyen d’un programme enregistré dans le module électronique 28.
Selon une première étape, l’aiguille 120 est tout d’abord introduite dans le récipient de mélange 16, par exemple par le bras mécanique 14 ou par un déplacement vertical. La première pompe 122 est ensuite actionnée, la solution contenue dans le récipient de mélange 16 étant ainsi aspirée dans le conduit de filtration 1 10. Ladite solution est de préférence analysée par le dispositif 126, afin de contrôler la qualité de ladite solution. La solution est ensuite éventuellement filtrée en traversant le filtre 124. La solution atteint ensuite la poche tampon de remplissage 112.
Selon une deuxième étape, la deuxième pompe 132 est actionnée et le contenu de la poche de dilution 112 est aspiré dans le conduit de remplissage 1 14, jusqu’à l’unité de conditionnement 140. De manière connue, ladite unité de conditionnement 140 conditionne la solution dans au moins un récipient de conditionnement.
Selon un deuxième mode de réalisation de l’invention, l’unité de traitement 104 ne comprend pas de poche tampon de remplissage 112 ; et un procédé de fonctionnement de l’unité de traitement 104 et de l’ensemble de conditionnement 106 est mis en œuvre de la manière suivante :
L’aiguille 120 est tout d’abord introduite dans le récipient de mélange 16. La première pompe 122 est ensuite actionnée, la solution contenue dans le récipient de mélange 16 étant ainsi aspirée dans le conduit de filtration 1 10. Ladite solution est de préférence analysée par le dispositif 126, puis est éventuellement filtrée par le filtre 124 (tel qu’un filtre stérilisant), puis la solution est transférée à l’unité de conditionnement 140. De manière connue, ladite unité de conditionnement 140 conditionne la solution dans au moins un récipient de conditionnement.
Les procédés ci-dessus sont réalisés dans un environnement stérile, les étapes mises en oeuvre dans les première 103 et deuxième 138 enceintes étant effectuées sous atmosphère contrôlée. Un tel processus permet de préparer et de conditionner rapidement, de manière automatique, un certain nombre de doses, qui peuvent être par exemple individualisées, d’une composition pharmaceutique donnée.
Les étapes de stérilisation sont néanmoins facultatives et dépendent de la composition produite.
Entre deux cycles de préparation, il est facile de remplacer ou de modifier les réservoirs 18, 20 et leur contenu, ainsi que les équipements à usage unique, ce qui permet la préparation d’une large gamme de compositions pharmaceutiques.
Le dispositif de fabrication 100 décrit ci-dessus a été mis en oeuvre et a permis de produire et de libérer en moins de deux heures des doses de composition pharmaceutiques adaptées à un ou à quelques patients. Le dispositif 100 peut être produit à faible coût et donc pourrait équiper un grand nombre d’établissements de type hôpitaux ou pharmacies, de manière à permettre un accès local aux patients.
Les compositions pharmaceutiques étant produites en petites quantités, il n’est pas nécessaire de prévoir des conditions contraignantes de stockage pour les compositions ayant une faible durée de conservation.

Claims

REVENDICATIONS
1.- Dispositif (100) de fabrication de compositions pharmaceutiques, comprenant un ensemble de mélange (102) comportant :
- une première enceinte à atmosphère contrôlée (103) et, dans cette dernière,
- une unité de mélange (10, 60), ladite unité de mélange comprenant :
- un support (12, 62) ;
- un récipient de mélange (16), reçu sur le support ;
- une pluralité de réservoirs (18, 20), chacun desdits réservoirs étant apte à contenir une quantité d’un produit de départ entrant dans la composition d’un médicament,
- au moins un dispositif de distribution (22, 44, 64, 66) apte à distribuer une quantité d’un produit de départ dans le récipient de mélange, ledit dispositif de distribution étant assemblé ou apte à être assemblé à un réservoir ; et
- un dispositif d’agitation (24, 68), apte à agiter le récipient de mélange et/ou un contenu dudit récipient de mélange ;
le dispositif de fabrication comprenant en outre un module électronique (28, 74) de commande de l’au moins un dispositif de distribution et du dispositif d’agitation.
2.- Dispositif de fabrication selon la revendication 1 , la première enceinte (103) de l’ensemble de mélange (102) définissant une première chambre (107) dans laquelle ladite première enceinte est apte à maintenir une atmosphère contrôlée de classe d’air ISO 7.
3.- Dispositif de fabrication selon l’une des revendications précédentes, dans lequel l’unité de mélange (10) comprend en outre un bras mécanique (14), mobile par rapport au support, une extrémité dudit bras mécanique comprenant un organe de couplage (36, 38), ledit bras mécanique étant apte à déplacer au moins l’un de la pluralité de réservoirs (18, 20) par rapport au récipient de mélange (16).
4.- Dispositif de fabrication selon la revendication 1 ou 2, dans lequel l’unité de mélange (60) comprend un dispositif (68) de déplacement du récipient de mélange, apte à positionner ledit récipient dans une position de distribution par rapport à l’au moins un dispositif de distribution (44, 64, 66).
5.- Dispositif de fabrication selon l’une des revendications précédentes, dans lequel la pluralité de réservoirs comprend au moins un réservoir (18) de solide et/ou au moins un réservoir (20) de liquide ;
l’unité de mélange comprenant en outre : au moins un dispositif (44) de distribution de solide, assemblé ou apte à être assemblé audit au moins un réservoir (18) de solide, ledit dispositif de distribution de solide étant apte à distribuer une quantité de composition solide pulvérulente dans le récipient de mélange (16) ; et/ou au moins un dispositif (22, 66) de distribution de liquide, assemblé ou apte à être assemblé audit au moins un réservoir (20) de liquide, ledit dispositif de distribution de liquide étant apte à distribuer une quantité de composition liquide dans le récipient de mélange.
6.- Dispositif de fabrication selon l’une des revendications précédentes, dans lequel le dispositif d’agitation (24, 68) est choisi parmi : un dispositif de centrifugation apte à recevoir le récipient de mélange (16) et à entraîner en rotation ledit récipient ; un dispositif d’agitation magnétique et un dispositif d’agitation mécanique.
7.- Dispositif de fabrication selon l’une des revendications précédentes, dans lequel l’unité de mélange comprend en outre un dispositif de pesée (23) apte à recevoir le récipient de mélange (16), ledit dispositif de pesée étant électroniquement relié au module électronique (28, 74) de commande.
8.- Dispositif de fabrication selon l’une des revendications précédentes, dans lequel l’unité de mélange comprend en outre au moins un dispositif d’analyse (25, 26, 70, 72), apte à analyser le contenu du récipient de mélange (16).
9.- Dispositif de fabrication selon l’une des revendications précédentes, comprenant en outre une unité de traitement (104), ladite unité de traitement étant apte à traiter le contenu du récipient de mélange (16) et comprenant un filtre (124).
10.- Dispositif de fabrication selon l’une des revendications précédentes, comprenant en outre un ensemble de conditionnement (106) apte à conditionner le contenu du récipient de mélange (16) dans au moins un récipient de conditionnement, l’ensemble de conditionnement (106) comportant une deuxième enceinte à atmosphère contrôlée (138) dans laquelle est disposée une unité de conditionnement (140).
11.- Dispositif de fabrication selon la revendication 10, la deuxième enceinte (138) définissant une deuxième chambre (142) dans laquelle ladite deuxième enceinte est apte à maintenir une atmosphère contrôlée ISO 5 ou similaire.
12.- Dispositif de fabrication selon l’une des revendications 2 à 11 , dans lequel le volume de la première chambre (107) est inférieur à 1 m3.
13.- Procédé de fabrication d’un médicament au moyen d’un dispositif de fabrication (100) selon l’une des revendications précédentes, le procédé comprenant les étapes suivantes :
- distribution, dans le récipient de mélange (16), d’une quantité d’un produit de départ contenu dans un premier réservoir (18, 20) ;
- répétition de l’étape précédente pour au moins un deuxième réservoir (18, 20) ; puis
- agitation du contenu du récipient de mélange (16).
14.- Procédé de fabrication selon la revendication 13, au moyen d’un dispositif de fabrication selon la revendication 7, comprenant :
- une réception du récipient de mélange sur le dispositif de pesée (23) ;
- une mise en oeuvre de l’étape de distribution par déplacement d’un réservoir (18, 20) au-dessus du récipient de mélange (16) ou par déplacement dudit récipient de mélange au-dessous dudit réservoir ou de l’au moins un dispositif de distribution (44, 66) ; puis par actionnement de l’au moins un dispositif de distribution (22, 44, 81 ) afin de déposer par gravité, dans ledit récipient de mélange, une masse prédéterminée de produit de départ contenue dans ledit premier réservoir ; et
- un contrôle du dépôt de ladite masse prédéterminée par le dispositif de pesée.
15.- Procédé de fabrication selon la revendication 13 ou la revendication 14 au moyen d’un dispositif de fabrication selon la revendication 8, comprenant :
- après l’étape d’agitation, une analyse du contenu du récipient de mélange par l’au moins un dispositif d’analyse (25) ; et
- si un résultat de l’analyse est différent d’un résultat attendu, un ajout d’une quantité d’un produit de départ dans le récipient de mélange.
16.- Procédé de fabrication selon l’une des revendications 13 à 15 au moyen d’un dispositif de fabrication selon la revendication 9, comprenant : - un dépôt, dans le récipient de mélange (16), d’au moins un produit de départ sous forme de composition liquide ; et
- après l’étape d’agitation, une filtration du contenu du récipient de mélange.
17.- Procédé de fabrication selon l’une des revendications 13 à 16 au moyen d’un dispositif de fabrication (100) selon la revendication 10, comprenant, après l’étape d’agitation, un conditionnement du contenu du récipient de mélange dans au moins un récipient de conditionnement.
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