EP3706888A1 - Filtermodul und verfahren zum nachweis von mikroorganismen - Google Patents

Filtermodul und verfahren zum nachweis von mikroorganismen

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EP3706888A1
EP3706888A1 EP18793631.5A EP18793631A EP3706888A1 EP 3706888 A1 EP3706888 A1 EP 3706888A1 EP 18793631 A EP18793631 A EP 18793631A EP 3706888 A1 EP3706888 A1 EP 3706888A1
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EP
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filter module
port
inlet chamber
inlet
connection
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Application number
EP18793631.5A
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English (en)
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Inventor
Karl Pflanz
Roland LEETSCH
Sebastian Prühl
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Sartorius Stedim Biotech GmbH
Original Assignee
Sartorius Stedim Biotech GmbH
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Publication date
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf ein Filtermodul (10), umfassend ein Gehäuse (12), welches durch einen Membranfilter (14) in eine Einlasskammer (16), die mit einem starr am Gehäuse (12) angeordneten Einlassstutzen (22) verbunden ist, und eine einen Filtratauslass (20) aufweisende Auslasskammer (18) unterteilt ist. Die Erfindung zeichnet sich dadurch aus, dass der Einlassstutzen (22) zwei Anschlüsse (26, 28), nämlich einen ersten Anschluss (26) und einen zweiten Anschluss (28), aufweist, die mittels eines in den Einlassstutzen (22) integrierten 3-Wege-Ventils (24), umfassend einen mit dem ersten Anschluss (26) verbundenen ersten Eingang, einen mit dem zweiten Anschluss (28) verbundenen zweiten Eingang und einen mit der Einlasskammer (16) verbundenen Ausgang, wahlweise mit der Einlasskammer (16) strömungstechnisch verbindbar sind, wobei der erste Anschluss (26) als ein Adapter zur nach außen dichten, einen gravitationsgetriebenen Flüssigkeitsaustausch mit dem ersten Eingang des 3-Wege-Ventils (24) zulassenden Ankopplung einer Nährmedienflasche (30) ausgebildet ist. Die Erfindung bezieht sich zudem auf ein Nachweisverfahren für Mikroorganismen unter Verwendung eines derartigen Filtermoduls (10).

Description

Filtermodul und Verfahren zum Nachweis von Mikroorganismen
Beschreibung
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Filtermodul, umfassend ein Gehäuse, welches durch einen Membranfilter in eine Einlasskammer, die mit einem starr am Gehäuse
angeordneten Einlassstutzen verbunden ist, und eine einen Filtratauslass aufweisende Auslasskammer unterteilt ist.
Die Erfindung bezieht sich weiter auf ein Verfahren zum Nachweis von Mikroorganismen in einer Testflüssigkeit unter Verwendung eines derartigen Filtermoduls.
Stand der Technik
Gattungsgemäße Filtermodule und Nachweisverfahren sind bekannt aus der
US 4,036,698.
In vielen Bereichen, beispielsweise in der Lebensmittel-, der Pharma- oder der biotechnologischen Industrie, ist die Sterilität von verwendeten oder produzierten
Flüssigkeiten von wesentlicher Bedeutung. Entsprechend hoher Aufwand muss getrieben werden, um gegebenenfalls in solchen Flüssigkeiten enthaltene Mikroorganismen nachzuweisen. Hierzu hat sich seit langem folgendes Verfahren etabliert: Die zu überprüfende, hier als Testflüssigkeit bezeichnete Flüssigkeit wird durch einen
Membranfilter gepumpt, dessen Eigenschaften, insbesondere seine Porengröße, so ausgelegt sind, dass die in Rede stehenden Mikroorganismen nicht passieren können und sich beim Durchfluss der Flüssigkeit an seiner Oberfläche ablagern. Nachdem ein repräsentativer Anteil der Testflüssigkeit gefiltert wurde, sodass sich ein repräsentativer Anteil der gegebenenfalls enthaltenen Mikroorganismen auf dem Filter angereichert hat, wird der Filter mit einem geeigneten Nährmedium benetzt und unter
wachstumsfördernden Bedingungen inkubiert. Dabei vermehren sich die gegebenenfalls auf der Filteroberfläche angereicherten Mikroorganismen bis zu einem Maße, in dem sie mit geeigneten Detektionsmitteln detektiert werden können. Bei Einhaltung
standardisierter Prozessschritte können dadurch sehr gut reproduzierbare und
vergleichbare Ergebnisse erzielt werden.
Um eine kontaminationsanfällige Entnahme und Überführung des Filters von dem
Filtermodul in ein Inkubationsbehältnis zu vermeiden, schlägt die oben genannte, gattungsbildende Druckschrift die Doppelverwendung des Filtermoduls sowohl als Filterhalter als auch als Inkubationsgefäß vor. Im Bereich seiner Einlasskammer weist das Gehäuse des bekannten Filtermoduls einen Einlassstutzen für Flüssigkeit sowie einen mit einem Sterilfilter versehenen Entlüftungsstutzen auf. In seiner Auslasskammer auf der anderen Seite des das Gehäuse unterteilenden Membranfilters ist ein als ein
Auslassstutzen ausgebildeter Filtratauslass vorgesehen. Im ersten Schritt wird
Testflüssigkeit über eine Schlauchverbindung durch den Einlassstutzen in die
Einlasskammer, durch den Membranfilter in die Auslasskammer und durch den
Auslassstutzen in ein Auffanggefäß gepumpt. Sodann, d.h. im Anschluss oder nach einem oder mehreren optional zwischengeschalteten Reinigungs- und/oder Spülschritten, wird der Auslassstutzen verschlossen. Die Schlauchverbindung zum Einlassstutzen wird entfernt und durch eine Schlauchverbindung zu einer Nährmedienflasche ersetzt. An dem Entlüftungsstutzen wird eine Vakuumpumpe angeschlossen. Mit dieser wird sodann Nähmedium aus der Nährmedienflasche in die Einlasskammer gesaugt, sodass der Membranfilter mit Nährmedium benetzt wird. Nach Abziehen der Schlauch- und
Pumpenverbindungen werden Einlass- und Entlüftungsstutzen verschlossen und es folgt der Inkubationsschritt, bei dem die Einlasskammer als Inkubationsbehältnis dient. Das Inkubationsergebnis wird durch die transparente Gehäusewand hindurch in Form einer Färb- und/oder Turbiditätsmessung überprüft. Die genannte Druckschrift regt an, die Filtrierung parallel mit zwei Filtermodulen durchzuführen, deren Einlasskammern vor dem Inkubationsschritt mit unterschiedlichen Nährmedien, insbesondere solchen für aerobe bzw. anaerobe Mikroorganismen, gefüllt werden.
Aus der US 2017/0002395 A1 ist ein ähnliches Prinzip bekannt, wobei jedoch das Filtermodul mit einem Drehmechanismus versehen ist, mit dem sich die Schlauchverbindung zum Einlassstutzen schneller und einfacher kappen und der
Einlassstutzen verschließen lassen. Nachteilig bei den genannten Systemen ist neben der komplizierten und fehler- und kontaminationsanfälligen Handhabung, die mit der
Veränderung der Schlauchverbindungen einhergeht, auch die lange, oft mehrtägige Inkubationszeit, die bis zur Ausbildung einer in der oben beschriebenen Weise messbaren Reaktion erforderlich ist.
Aus der US 2012/0238007 A1 sind Inkubationsbehältnisse mit integrierten
Mikroorganismenaktivitätssensoren bekannt. Am Markt sind derartige Behältnisse steril verschlossen und nur teilweise mit einem auf die speziell nachzuweisenden
Mikroorganismen abgestimmten Nährmedium befüllt erhältlich. Die auf das
Vorhandensein von Mikroorganismen zu überprüfende Testflüssigkeit wird durch einen Septum-Verschluss in die Nährmedienflasche eingespritzt, die sodann als
Inkubationsbehältnis genutzt wird. Die Aktivität der Mikroorganismen führt zu einer Änderung einer von außen detektierbaren Eigenschaft des integrierten Sensors, beispielsweise zu einem Farbumschlag. Dieses Verfahren setzt jedoch einen
vergleichsweise hohen Gehalt an Mikroorganismen in der Testflüssigkeit, von der mit diesem Verfahren nur kleine Volumina geprüft werden können, voraus. Zum Nachweis geringster Kontaminationen von nominell sterilen Testflüssigkeiten bzw. zum Testen großer Volumina ist dieser Ansatz nicht geeignet.
Aufgabenstellung
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein gattungsgemäßes Filtermodul und ein gattungsgemäßes Nachweisverfahren derart weiterzuentwickeln, dass sich eine vereinfachte und weniger fehler- und kontaminationsanfällige Handhabung ergibt.
Darlegung der Erfindung
Diese Aufgabe wird in Verbindung mit den Merkmalen des Oberbegriffs von Anspruch 1 dadurch gelöst, dass der Einlassstutzen zwei Anschlüsse, nämlich einen ersten
Anschluss und einen zweiten Anschluss, aufweist, die mittels eines in den Einlassstutzen integrierten 3- Wege-Ventils, umfassend einen mit dem ersten Anschluss verbundenen ersten Eingang, einen mit dem zweiten Anschluss verbundenen zweiten Eingang und einen mit der Einlasskammer verbundenen Ausgang, wahlweise mit der Einlasskammer strömungstechnisch verbindbar sind, wobei der erste Anschluss als ein Adapter zur nach außen dichten, einen gravitationsgetriebenen Flüssigkeitsaustausch mit dem ersten Eingang des 3-Wege-Ventils zulassenden Ankopplung einer Nährmedienflasche ausgebildet ist.
Die Aufgabe wird weiter gelöst durch ein Verfahren zum Nachweis von Mikroorganismen in einer Testflüssigkeit, umfassend die Schritte:
a) Bereitstellen eines derartigen Filtermoduls, wobei ausschließlich dessen zweiter Anschluss durch entsprechende Schaltstellung des 3-Wege- Ventils mit der
Einlasskammer verbunden ist,
b) Ankoppeln einer Nährmedienflasche mittels des Adapters, wobei die
Nährmedienflasche Nährmedium und einen integrierten
Mikroorganismenaktivitätssensor enthält,
c) Verbinden des zweiten Anschlusses mit einem Testflüssigkeits-Reservoir, d) Pumpen von Testflüssigkeit von dem Testflüssigkeits-Reservoir durch das
Filtermodul,
e) Umschalten des 3-Wege-Ventils, sodass ausschließlich dessen erster Anschluss mit der Einlasskammer verbunden ist,
f) Orientieren des Filtermoduls und der angekoppelten Nährmedienflasche so, dass sowohl der Membranfilter als auch der Mikroorganismenaktivitätssensor von dem Nährmedium benetzt werden,
g) Überwachen des Mikroorganismenaktivitätssensors.
Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der abhängigen Patentansprüche.
Die Erfindung greift die grundsätzlich bekannte Idee der Doppelnutzung der
Einlasskammer des Filtermoduls als solche sowie als Inkubationsbehältnis auf. Hiervon ausgehend vereinfacht die Erfindung zunächst den zwingenden Wechsel der
Schlauchverbindung mit einem Testflüssigkeits-Reservoir einerseits und mit einem
Nährmedien-Reservoir andererseits durch die Bereitstellung einer in das Filtermodul, insbesondere in dessen Einlassstutzen, integrierten Ventileinheit. Hierdurch wird ein händisches Umstöpseln von Schlauchverbindungen überflüssig und durch einen leicht automatisierbaren Umschaltvorgang eines 3-Wege-Ventils ersetzt, der die Verbindung der Einlasskammer mit dem Testflüssigkeits-Reservoir (über den zweiten Anschluss) zu einer Verbindung der Einlasskammer mit der Nährmedienflasche (über den ersten Anschluss) umschaltet. Der Begriff des 3- Wege-Ventils ist hier weit zu verstehen und besagt nur, dass es wenigstens 3 Ports (erster Eingang, zweiter Eingang, Ausgang) aufweist. Diese müssen in wenigstens den oben genannten zwei Stellungen untereinander verbindbar sein, d. h. so, dass die Anschlüsse zumindest jeweils einzeln mit der Einlasskammer strömungstechnisch verbindbar sind. Bevorzugt wird ein 3/2-Wege- Ventil mit genau drei Ports und genau zwei Schaltstellungen verwendet. Wenn sich im Einzelfall aber die Notwendigkeit für ein komplexeres Ventil ergibt, z.B. weil Testflüssigkeit aus mehreren Quellen verwendet werden soll, ist dies im Rahmen der Erfindung selbstverständlich auch möglich.
So kann bei einer Weiterbildung der Erfindung etwa vorgesehen sein, dass die
Anschlüsse zusätzlich gemeinsam, über unterschiedliche Strömungswege mit der Einlasskammer strömungstechnisch verbindbar sind. Mit anderen Worten wird bei dieser Weiterbildung der Erfindung eine zusätzlich Schaltstellung realisiert, bei der der erste Anschluss über einen ersten Strömungsweg mit der Einlasskammer verbunden ist und bei der der zweite Anschluss über einen zweiten, vom ersten Strömungsweg verschiedenen Strömungsweg mit der Einlasskammer verbunden ist. In dem - bevorzugten - Fall der Ausgestaltung des Ventils als Schieberventil kann eine solche Schaltstellung
beispielsweise als zusätzliche Schiebestellung des Ventilkolbens ausgebildet sein.
Alternativ kann auch eine besondere Rotationsstellung des Ventilkolbens vorgesehen sein.
Die genannte Weiterbildung der erfindungsgemäßen Vorrichtung erlaubt eine besonders vorteilhafte Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Bei dieser sind zwischen den oben genannten Schritten d und e folgende, zusätzliche Schritte vorgesehen:
aa) Umschalten des 3-Wege-Ventils, sodass dessen erster Anschluss und sein zweiter
Anschluss gemeinsam, über unterschiedliche Strömungswege mit der
Einlasskammer verbunden sind,
bb) Pumpen von Nährmedium von einem an den zweiten Anschluss angeschlossenen, externen Nährmedium-Reservoir durch die Einlasskammer in die angekoppelte
Nährmedienflasche. Alternativ zu Schritt bb) kann auch der folgende Schritt vorgesehen sein: cc) Pumpen von Nährmedium aus der angekoppelten Nährmedienflasche in ein an den zweiten Anschluss angeschlossenes Abfallreservoir.
Der Begriff des Abfall reservoirs ist dabei weit auszulegen. Insbesondere bedarf es keines gesonderten, ausschließlich dem Zweck der Abfallaufbewahrung gewidmeten Gefäßes. Es genügt die Eignung zu Aufnahme einer geringen Menge an aus dem zweiten
Anschluss austretenden Nährmedium. Insbesondere kann ein zwischen dem
Testflüssigkeitsreservoir und dem zweiten Anschluss ohnehin angeordneter
Verbindungsschlauch genutzt werden.
Es hat sich nämlich in der Praxis gezeigt, dass sich das Wachstum der am Membranfilter angelagerten Mikroorganismen in die Nährmedienflasche hinein zum
Mikroorganismenaktivitätssensor hierdurch noch verbessern lässt. Wrd kurz vor dem finalen Umschalten des Ventils in seine ausschließlich den erster Anschluss, d.h. die Nährmedienflasche, mit der Einlasskammer verbindende Stellung eine geringe Menge Nährmedium durch die Einlasskammer (und durch den ersten Anschluss) in die
Nährmedienflasche bzw. umgekehrt aus der Nährmedienflasche durch die
Einlasskammer (und den ersten Anschluss) gepumpt, wird dadurch bereits vor der Inkubation der gesamte Weg vom Membranfilter bis zum Mikroorganismenaktivitätssensor mit Nährmedium gefüllt. Jegliches Totvolumen wird beseitigt und mit dem
wachstumsfördernden Nährmedium geflutet. Den während der Inkubation vom
Membranfilter her nachwachsenden Mikroorganismen wird dadurch der Weg durch das Ventil in die Nährmedienflasche und zum Mikroorganismenaktivitätssensor erleichtert.
Ein weiterer Vorteil dieser zusätzlichen Ventilstellung liegt in der Möglichkeit, einen Druckausgleich zwischen der angeschlossenen Nährmedienflasche und der durch das Testflüssigkeitsreservoir repräsentierten Umgebung vorzunehmen. Handelsübliche Nährmedienflaschen mit Mikroorganismenaktivitätssensor stehen üblicherweise unter Unterdruck. Dies resultiert aus ihrem typischen Einsatz bei der Blutentnahme. Im Kontext ihres erfindungsgemäßen Einsatzes ist ein Druckunterschied zur Umgebung jedoch eher nachteilig. Durch den temporären Kurzschluss zwischen Nährmedienflasche und der Umgebung - sei es ein zusätzliches Nährmedium- oder ein Abfallreservoir - kann dieser Nachteil überwunden werden. Im Gegenteil kann der Unterdruck in der Nährmedienflasche als Antrieb für das Pumpen von Nährmedium aus dem externen Nährmedium-Reservoir in die Nährmedienflasche sogar vorteilhaft genutzt werden.
Eine weitere Besonderheit der Erfindung liegt in der speziellen Ausgestaltung des für die Kopplung zur Nährmedienflasche vorgesehenen, ersten Anschlusses des
Einlassstutzens. Dieser ist als Adapter zum unmittelbaren Anschluss an einen
Flaschenhals einer Nährmedienflasche ausgestaltet. Nach Kopplung über den Adapter bilden der Einlassstutzen und die Nährmedienflasche eine starre Einheit, die beliebig orientiert werden kann. Insbesondere wird es durch diese starre Kopplung möglich, die Nährmedienflasche und das daran angekoppelte Filtermodul so zu kippen, dass das Nährmedium aus der Flaschenmündung zum 3-Wege-Ventil strömt und von dort, sofern dieses korrekt geschaltet ist, weiter in die Einlasskammer des Filtermoduls und weiter zum Membranfilter. Durch die direkte Kopplung ist der Weg dabei so kurz, dass, gegebenenfalls unterstützt durch eine kontinuierliche Schwenkbewegung, der
Membranfilter und ein in der Nährmedienfalsche integrierter
Mikroorganismenaktivitätssensor stetig benetzt sind und in flüssigkeitsaustauschendem Kontakt miteinander stehen. Dies ist allerdings nur möglich, wenn, wie erfindungsgemäß vorgesehen, der Adapter eine hinreichend große Verbindung zwischen der
Nährmedienflasche und dem ersten Eingang des 3- Wege- Ventils schafft, sodass das Nährmedium gravitationsgetrieben, d.h. ohne das Anlegen eines externen Über- oder Unterdrucks (z.B. mittels einer Pumpe), zwischen dem Mikroorganismenaktivitätssensor und dem Membranfilter hin und her strömen kann.
Ein derart erfindungsgemäß ausgestaltetes Filtermodul erlaubt die Durchführung des im Prinzip bekannten und bewährten Nachweisverfahrens mit wenigen, einfachen, praktisch jegliche Fehler ausschließenden und zudem leicht automatisierbaren Schritten. Die durchzuführenden Schritte sind oben im Kontext des erfindungsgemäßen
Nachweisverfahrens angegeben, wobei die angegebene Auflistung keine zwingende Reihenfolge der Schritte impliziert. Insbesondere kann der Schritt des Ankoppeins der Nährmedienflasche (Schritt b) zu jedem beliebigen Zeitpunkt vor dem Umschalten des 3- Wege-Ventils (Schritt e) erfolgen. Denkbar und vom Wortsinn des Anspruchs umfasst ist auch die Möglichkeit, Nährmedienflaschen mit bereits angekoppeltem Filtermodul als sterile Einheit zu vertreiben, d.h. im Wesentlichen Schritt b vor Schritt a durchzuführen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Filtermoduls weist der Adapter eine zentrale Kanüle und einen diese koaxial umgreifenden Kragen auf. Der Innendurchmesser des Kragens hat selbstverständlich auf den Außendurchmesser des Flaschenhalses bzw. der Flaschenmündung der Nährmedienflasche abgestimmt zu sein. Er sorgt auf diese Weise für eine starre, insbesondere biegesteife, formschlüssige Verbindung zwischen der Nährmedienflasche und dem Filtermodul, was insbesondere die waagerechte Lagerung der Nährmedienflasche mit angekoppeltem Filtermodul erlaubt. Die Kanüle dient hingegen der flüssigkeitsaustauschenden Kopplung zwischen der Nährmedienflasche und der Einlasskammer des Filtermoduls. Wie oben erläutert, hat sie einen Innendurchmesser aufzuweisen, der einen rein gravitationsgetriebenen
Flüssigkeitsaustausch zulässt. Für den Fachmann wird es ein Leichtes sein, unter Berücksichtigung der Kanülenlänge und der Viskosität des Nährmediums einen geeigneten Kanülendurchmesser zu wählen. Bevorzugt liegt der Kanülendurchmesser zwischen 1 mm und 5 mm. Die Ausgestaltung der Flüssigkeitsverbindung als Kanüle ist im Hinblick auf die übliche Ausgestaltung der Verschlüsse von Nährmedienflaschen als Septum-Verschluss besonders günstig.
Um neben der Biegesteifigkeit der Kopplung auch eine Axialsicherung zu realisieren, mit der ein versehentliches, axiales Abziehen des Filtermoduls von der Nährmedienflasche verhindert werden kann, können unterschiedliche Maßnahmen ergriffen werden.
Bei einer ersten bevorzugten Weiterbildung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Kragen in wenigstens zwei einander in Umfangsrichtung benachbarte Kragensegmente unterteilt ist, die relativ zueinander um jeweils eine tangentiale Schwenkachse elastisch verschwenkbar sind. Bevorzugt weist der Kragen dabei nach radial innen vorspringende Rastvorsprünge, insbesondere an seinem Kragenrand, auf. Hierdurch ergibt sich ein Rastmechanismus, der sich insbesondere zur Ankopplung von Nährmedienflasche mit gegenüber dem Flaschenhals verdickter Flaschenmündung eignet. Beim Aufschieben auf die Nährmedienflasche werden die Kragensegmente relativ zueinander aufgespreizt. Sobald die Rastvorsprünge jedoch über die Flaschenmündung geschoben sind, schnappen sie, getrieben durch die Elastizität der Kragensegmente, nach radial innen ein und hintergreifen den Rand der verdickten Flaschenmündung. Hierdurch wird die genannte Axialsicherung realisiert. Die genannte Ausführungsform eines segmentierten Kragens hat besondere Vorteile in Bezug auf eine erleichterte Entformung in einem Spritzguss-Werkzeug zu seiner
Herstellung. Bei hinreichender Materialelastizität ist jedoch auch ein geschlossener Kragen, insbesondere mit einem umlaufenden Rastrand denkbar.
Wenn die Rastvorsprünge bzw. der Rastrand, wie bevorzugt vorgesehen, eine hintere Flankenschräge aufweisen, lässt sich in Verbindung mit einer am Flaschenrand anliegenden, elastischen Dichtung eine dauerhaft Axial kraft erzeugen, mit der Filtermodul und Nährmedienflasche aufeinander zu gezogen werden. Zudem lassen sich hierdurch Fertigungstoleranzen ausgleichen und das Gesamtsystem spielfrei gestalten.
Bei einer ebenfalls bevorzugten, alternativen Weiterbildung der Erfindung ist vorgesehen, dass der Kragen ein Innengewinde aufweist. Ein derartiger Adapter ist insbesondere zur Ankopplung von Nährmedienflaschen mit korrespondierendem Außengewinde geeignet.
Praktisch besonders vorteilhaft, wenngleich technisch recht aufwendig ist eine
Weiterbildung der Erfindung, bei der für die Kopplung des Adapters mit der
Nährmedienflasche zwei Positionen, nämlich eine Aktiv- und eine Passivposition vorgesehen sind. In der Passivposition sind der Adapter und die Nährmedienflasche bereits mechanisch, jedoch noch nicht strömungstechnisch verbunden. In der
Aktivposition sind Adapter und Nährmedienflasche zusätzlich auch strömungstechnisch verbunden.
Zur Ausgestaltung dieser Ausführungsform sind mehrere Varianten denkbar. So kann eine bewegbar gelagerte Kanüle vorgesehen sein, die beim Übergang von der Passiv- in die Aktivposition so geklappt und/oder axial verschoben wird, dass sie einen Septum- Verschluss der Nährmedienflasche durchsticht. Bevorzugt ist diese Bewegung der Kanüle an die Umschaltung des 3-Wege-Ventils gekoppelt. Bei einer unten näher beschriebenen, irreversibel schaltbaren Variante des Ventils kann die Kanüle als Blockierungselement genutzt werden.
Denkbar ist auch eine Ausgestaltung des oben erläuterten Rastkragens mit zwei, z.B. durch zwei axial beabstandete (umlaufende oder aus einzelnen Vorsprüngen
zusammengesetzte) Rastränder realisierten Raststellungen, deren erste der
Passivposition und deren zweite der Aktivposition zugeordnet ist. Grundsätzlich kann das 3-Wege-Ventil auf beliebige Weise gestaltet sein; besonders bevorzugt ist es, wie weiter oben bereits erwähnt, als Schieberventil ausgebildet. Im Gegensatz beispielsweise zu einem Kugelventil baut ein Schieberventil sehr viel flacher, sodass die Strecke zwischen der Einlasskammer des Filtermoduls und der
Nährmedienflasche minimiert wird. Auch im Hinblick auf den in handelsüblichen
Inkubationsschränken vorhandenen Platz ist eine solche, besonders bauraumsparende Ausgestaltung vorteilhaft. Zudem ist der Flüssigkeitsaustausch zwischen Filtermodul und Nährmedienflasche umso besser, je kürzer die zu überbrückende Strecke ist.
Bevorzugt ist vorgesehen, dass das 3- Wege- Ventil von seiner (wenigstens auch) den zweiten Anschluss mit der Einlasskammer verbindenden Schaltstellung irreversibel in seine (ausschließlich) den ersten Anschluss mit der Einlasskammer verbindende
Schaltstellung umschaltbar ist. Im Fall eines Schieberventils kann dies beispielsweise durch unidirektionale Rastmittel realisiert sein, die den Ventilkolben am Ventilgehäuse einrasten lassen, sobald dieser die oben zweitgenannte Schaltstellung erreicht. Damit kann zuverlässig verhindert werden, dass der Benutzer nach einer bestimmungsgemäßen Umschaltung des Ventils versehentlich zurückschaltet und dadurch Unsterilitäten bei der Inkubation bzw. eine Unterbrechung der Verbindung zwischen Nährmedienflasche und Membranfilter verursacht. Im weiter oben genannten Fall einer bewegbar gelagerten Kanüle kann auch diese zum Blockieren des Ventilkolbens genutzt werden.
Der verschieblich gelagerte Ventilkolben des Schieberventils kann mit einer
Abkoppelmechanik für den zweiten Anschluss versehen sein, die beim Umschalten des Ventils zugleich die Schlauchverbindung am zweiten Anschluss abwirft.
Günstigerweise ist der erste Anschluss des Einlassstutzens senkrecht zu dem
Membranfilter und der zweite Anschluss des Einlassstutzens parallel zu dem
Membranfilter ausgerichtet. Dies hat zur Folge, dass im angekoppelten Zustand die Nährmedienflasche und der Membranfilter koaxial zueinander (wenngleich einander axial benachbart) ausgerichtet sind. Das Filtermodul kann dabei quasi als Verlängerung der Nährmedienflasche angesehen werden. Diese Ausgestaltung erleichtert die klassische, waagerechte Positionierung der Nährmedienflasche im Inkubationsschrank und/oder auf einem Wipptisch, sodass die oben geschilderte Benetzung von Membranfilter und Mikroorganismenaktivitätssensor gewährleistet ist.
Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden speziellen Beschreibung und den Zeichnungen.
Kurzbeschreibung der Zeichnungen
Es zeigen:
Figur 1 : eine Schnittdarstellung eines erfindungsgemäßen Filtermoduls in einer ersten Ventilstellung,
Figur 2: eine Schnittdarstellung eines erfindungsgemäßen Filtermoduls in einer zweiten Ventilstellung,
Figur 3: das Filtermodul der Figuren 1 und 2 in Koppelstellung mit einer
Nährmedienflasche während des Filtrierschrittes des erfindungsgemäßen Nachweisverfahrens,
Figur 4: die Anordnung von Figur 3 nach Umschalten der Ventilstellung.
Figur 5: die Anordnung von Figur 4 während des Inkubationsschrittes,
Figur 6: eine Schnittdarstellung einer alternativen Ausführungsform des
erfindungsgemäßen Filtermoduls in einer ersten Ventilstellung,
Figur 7: eine Schnittdarstellung des Filtermoduls von Figur 6 in einer zweiten
Ventilstellung sowie
Figur 8: eine Schnittdarstellung des Filtermoduls von Figur 6 in einer dritten
Ventilstellung. Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
Gleiche Bezugszeichen in den Figuren deuten auf gleiche oder analoge Elemente hin.
Figur 1 zeigt ein erfindungsgemäßes Filtermodul 10 in einer ersten Ventilstellung. Das Filtermodul 10 umfasst ein Gehäuse 12, welches durch einen zwischen zwei
Gehäusehälften 12 a, 12 b flüssigkeitsdicht geklemmten (und/oder geklebten,
geschweißten etc.) Membranfilter 14 in zwei Kammern unterteilt ist. Zwischen dem Membranfilter 14 und der unteren Gehäusehälfte 12 a erstreckt sich die
Einlasskammer 16. Zwischen dem Membranfilter 14 und der oberen Gehäusehälfte 12 b erstreckt sich die Auslasskammer 18, die in einen als Filtratauslass dienenden, zentralen Auslassstutzen 20 mündet.
Die Einlasskammer 16 mündet in einen zentralen Einlassstutzen 22, der ein integriertes Schieberventil 24 aufweist, über welches er sich in zwei Anschlüsse, nämlich einen ersten Anschluss 26 und einen zweiten Anschluss 28 aufspaltet. Das Schieberventil 24 ist als 3/2- Wege-Ventil ausgebildet, mittels dessen die Einlasskammer 16 - je nach
Ventilstellung - wahlweise entweder mit dem ersten Anschluss 26 des Einlassstutzens 22 (Figur 1) oder mit dem zweiten Anschluss 28 des Einlassstutzens 22 (Figur 2) verbindbar ist. Bei der dargestellten Ausführungsform umfasst das Schieberventil 24 ein parallel zur Erstreckungsebene des Membranfilters 14 erstrecktes Ventilgehäuse 241 , in dem ein Ventilkolben 242 gleitgelagert ist. Der Ventilkolben 242 wird von einem ihn quer durchsetzenden ersten Ventilkanal 243 sowie von einem, diesem benachbarten zweiten Ventilkanal 244 durchsetzt, letzterer ist gewinkelt ausgebildet und knickt von einer Orientierung quer zur Schieberichtung in eine Orientierung parallel zur Schieberichtung ab. Die Ein- und Ausgänge der Kanäle 243, 244 sind mit Dichtungen 245 abgedichtet, die am Ventilkolben 242 fixiert sind.
Der erste Anschluss 26 des Einlassstutzens 22 ist bei der dargestellten Ausführungsform als eine aus einem Deckel 261 und einem Kragen 262 aufgebaute Kappe ausgebildet, wobei der Kragen in einzelne Kragensegmente 262 a, 262b, 262c unterteilt ist, die um ihre jeweilige Verbindungslinie zum Deckel 261 elastisch schwenkbar sind.
Typischerweise ist hierzu keine konstruktive Anlenkung vorgesehen, vielmehr ergibt sich die Schwenkbarkeit der Kragensegmente 262 a, b, c aus der Material- und Formelastizität des Kragens 262. Im Bereich ihres in Figur 1 unteren Randes weisen die Kragensegmente 262 a, b, c, jeweils einen nach radial innen gerichteten Rastvorsprung 263 mit vorderen und hinteren Anlaufschrägen auf, auf dessen Funktion weiter unten noch näher einzugehen sein wird.
Der Deckel 261 ist im Bereich seiner zentralen Öffnung als eine spitze Kanüle 264 ausgebildet und trägt im ringförmigen Bereich um die Kanüle 264 eine Flachdichtung 265. Diese kann, aus Kostengründen bevorzugt, materialeinheitlich im Rahmen eines
Kunststoff-Spritzgussverfahrens an den Deckel angespritzt sein. Denkbar ist jedoch auch ein Einkleben oder ein Anspritzen einer Kanüle aus einem anderen Material,
insbesondere einer Metallkanüle, die an ihrem freien Ende angeschliffen sein kann.
Figur 2 zeigt dasselbe Filtermodul 10 wie Figur 1 , jedoch in einer zweiten Ventilstellung des Schieberventils 24, bei der der zweite Anschluss 28 mit der Einlasskammer 16 verbunden ist.
Figur 3 zeigt das Filtermodul 10 der Figuren 1 und 2 in einer Koppelstellung in einer Nähmedienflasche 30. Im Bereich ihres Flaschenhalses weist die Nährmedienflasche 30 eine Mündungsverdickung 32 auf. Die Mündung selbst ist im ungekoppelten Zustand mit einem in Figur 3 nicht erkennbaren Septum verschlossen. Beim Ankoppeln der
Nährmedienflasche 30 an den ersten Anschluss 26 durchsticht die Kanüle 264 das Septum und stellt so eine Verbindung zum Schieberventil 24 her. Beim axialen
Aufschieben der Kappe des ersten Anschlusses 26 werden die
Kragensegmente 262a, b, c über ihre vorderen Anlaufschrägen durch die
Mündungsverdickung 32 aufgespreizt. Bei weiterem Vorschub schnappen die
Rastvorsprünge 263 dann hinter der Mündungsverdickung 32 ein und bilden eine
Axialsicherung gegen versehentliches Abziehen des Filtermoduls 10 von der
Nährmedienflasche 30. Zugleich wird die Flaschenmündung mittels der hinteren
Anlaufschrägen gegen die Flachdichtung 265 gezogen, sodass die Kopplung zwischen dem Filtermodul 10 und der Nährmedienflasche 30 dauerhaft kraftbeaufschlagt und zuverlässig flüssigkeitsdicht ist.
Die Nährmedienflasche 30 ist teilweise mit einem Medium 34 gefüllt. An ihrem Boden weist sie einen Mikroorganismenaktivitätssensor 36 auf. Hierbei kann es sich beispielsweise um ein Element handeln, welches bei Kontakt mit (von Mikroorganismen erzeugtem) Kohlendioxid in der Nährlösung einen Farbumschlag durchläuft. Andere Arten von Mikroorganismenaktivitätssensoren sind selbstverständlich auch einsetzbar. Für die Praxis von Bedeutung ist die Überwachbarkeit bzw. Auslesbarkeit des Sensors 36 von außerhalb der Nährmedienflasche 30, z.B. auf optische Weise durch deren
Flaschenboden.
Wie im Rahmen der allgemeinen Beschreibung bereits angedeutet, ist der konkrete Zeitpunkt, zu dem die oben beschriebene Kopplung zwischen dem Filtermodul 10 und der Nährmedienflasche 30 im Rahmen eines erfindungsgemäßen Nachweisverfahrens erfolgt, weitgehend beliebig. Bei der nachfolgend beschriebenen Ausführungsform, die als besonders vorteilhaft angesehen wird, erfolgt diese Ankopplung vor dem in Figur 3 mittels der Strömungspfeile 38 angedeuteten Filtrierschritt. Über eine Schlauchverbindung 40 wird Testflüssigkeit durch den zweiten Anschluss 28 des Einlassstutzens 22 in die
Einlasskammer 16, durch den Membranfilter 14 in die Auslasskammer 18 und über den Auslassstutzen 20 und eine daran angeschlossene Schlauchverbindung 42 in einen nicht dargestellten Auffangbehälter gepumpt. Während dieses Schrittes hat sich das
Schieberventil 24 selbstverständlich in seiner zweiten Schiebeposition zu befinden.
Während dieses Filtrierschrittes reichern sich gegebenenfalls in der Testflüssigkeit vorhandene Mikroorganismen eingangskammerseitig auf dem Membranfilter 14 an.
Sodann, ggf. nach einem oder mehreren, optionalen Reinigungs- und/oder Spülschritten werden, wie in Figur 4 erkennbar, das Testflüssigkeits-Reservoir und der Auffangbehälter abgekoppelt. Der Auslassstutzen 20 wird bevorzugt durch eine Verschlusskappe 44 verschlossen. Ein explizites Verschließen des zweiten Anschlusses 28 des
Einlassstutzens 22 ist nicht erforderlich. Vielmehr wird dieser Anschluss durch
Umschalten des Schieberventils 24 geschlossen; gleichzeitig wird die Verbindung zwischen der Nährmedienflasche 30 und der Einlasskammer 16 geöffnet.
Ein Kippen der gesamten Anordnung führt, wie in Figur 5 dargestellt, dazu, dass das Nähmedium durch den ersten Anschluss 26 des Einlassstutzens 22 in die
Einlasskammer 16 strömt und den Membranfilter 14 benetzt. Zugleich bleibt auch der Mikroorganismenaktivitätssensor 36 vom Nährmedium 34 benetzt. Ein periodisches Schaukeln, wie in Figur 5 angedeutet, und/oder eine Rotation der Anordnung um ihre Zentralachse, ist bevorzugt, da der Flüssigkeitsaustausch schnell erfolgt und eine dauerhaften Benetzung von Membranfilter 14 und Mikroorganismenaktivitätssensor 36 sichergestellt ist.
Die Inkubation erfolgt vorzugsweise in einem Inkubationsschrank, der eine geeignete Temperatur für ein Wachstum der Mikroorganismen auf dem Membranfilter 14 gewährleistet. Der Mikroorganismenaktivitätssensor 36 wird dabei kontinuierlich, regelmäßig oder sporadisch ausgelesen, wie durch das Überwachungssymbol 46 in Figur 5 angedeutet.
Die Figuren 6 bis 8 zeigen eine alternative Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Filtermoduls 10, dessen Schieberventil 24 drei verschiedene Stellungen zulässt. Hierzu weist das Ventil 24 drei Ventilkanäle 243, 244, 246 auf. Die in Figur 6 gezeigte
Ventilstellung entspricht funktional der Ventilstellung von Figur 2 bzw. von Figur 3, d.h. es ist ausschließlich der zweite Anschluss 28 mit der Einlasskammer 16 verbunden. Wie im Kontext von Figur 3 erläutert, wird der Filtrationsschritt mit dieser Ventilstellung durchgeführt. Die in Figur 8 gezeigte Ventilstellung entspricht funktional der Ventilstellung von Figur 1 bzw. von Figur 4, d.h. es ist ausschließlich der erste Anschluss 26 mit der Einlasskammer 16 verbunden. Wie im Kontext von Figur 4 erläutert, wird der
Inkubationsschritt mit dieser Ventilstellung durchgeführt.
Figur 7 zeigt eine zusätzliche Ventilstellung die durch den zusätzlichen, dritten
Ventilkanal 246 ermöglicht wird. In dieser Stellung sind sowohl der erste Anschluss 26 als auch der zweite Anschluss 28 - wenngleich über unterschiedliche Strömungswege - mit der Einlasskammer 16 verbunden. Folglich kann Nährmedium aus einem nicht dargestellten, externen Nährmedium-Reservoir über die Einlasskammer in die
Nährmedienflasche 30 gepumpt werden. Wrd dieser Schritt im Anschluss an den Filtrationsschritt und vor dem Inkubationsschritt durchgeführt, kann er genutzt werden, um am Membranfilter 14 angelagerte Mikroorganismen abzuspülen und in die
Nährmedienflasche 30 zu transportieren. Dies erleichtert bei der nachfolgenden
Inkubation ein Durchwachsen der Mikroorganismen von der Einlasskammer 16 in die Nährmedienflasche und zum Mikroorganismenaktivitätssensor 36. Außerdem kann diese Stellung zum Druckausgleich zwischen der Nährmedienflasche 30 und der Umgebung (repräsentiert durch das externe Nährmedium-Reservoir) genutzt werden. Und letztlich wird jegliches Totvolumen im System beseitigt. Denkbar ist auch ein umgekehrter Nährmedienfluss von der Nährmedienflasche 30 in ein externes Abfallreservoir.
Bei der in den Figuren 6 bis 8 gezeigten Ausführungsform ist der Ventilkolben 242, insbesondere dessen Betätigungsglied 247, relativ zum Ventilgehäuse 241 so
dimensioniert, dass das Ventilkolben-Betätigungsglied 247 in der Inkubationsstellung (Figur 8) mit dem Ventilgehäuse 241 verrasten kann, sodass die Überführung des Ventils 24 in seine Inkubationsstellung irreversibel ist.
Natürlich stellen die in der speziellen Beschreibung diskutierten und in den Figuren gezeigten Ausführungsformen nur illustrative Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung dar. Dem Fachmann ist im Lichte der hiesigen Offenbarung ein breites
Spektrum von Variationsmöglichkeiten an die Hand gegeben. Insbesondere können im Rahmen des erfindungsgemäßen Nachweisverfahrens mehrere erfindungsgemäße Filtermodule parallel genutzt und ggf. mit unterschiedlichen Nährmedienflaschen, z.B. für aerobe und für anaerobe Mikroorganismen, gekoppelt werden. Als merkantile Einheiten lassen sich sowohl sterile Filtermodule isoliert als auch bereits mit einer
Nährmedienflasche am ersten Anschluss und/oder einem sterilen Schlauchsystem am zweiten Anschluss gekoppelte Filtermodule konfektionieren. Ungekoppelte Anschlüsse können jeweils mit einer abnehmbaren, sterilen Kappe, mit einem entfernbaren
Sterilpapier oder einer abreißbaren Schrumpfverpackung verschlossen sein. Bei vorgekoppelten Einheiten ist, insbesondere bei Ausführungsformen mit zwei
Raststellungen, eine Auslieferung in mechanisch, aber nicht strömungstechnisch verbundener Kopplung von Filtermodul und Nährmedienflasche möglich. Um die
Koppelstelle kann eine sterile Schrumpffolie geschmiegt sein, die die Koppelstelle gegen die Umgebung abdichtet. Andere bekannte und noch unbekannte Maßnahmen zur Bewahrung der Sterilität der jeweiligen merkantilen Einheit sind selbstverständlich ebenso anwendbar. Bezugszeichenliste
10 Filtermodul
12 Gehäuse
12a untere Gehäusehälfte
12b obere Gehäusehälfte
14 Membranfilter
16 Einlasskammer
18 Auslasskammer
20 Filtratauslass / Auslassstutzen
22 Einlassstutzen
24 Schieberventil
241 Ventilgehäuse
242 Ventilkolben
243 erster Ventilkanal
244 zweiter Ventilkanal
245 Dichtung
246 dritter Ventilkanal
247 Ventilkolben-Betätigungsglied
26 erster Anschluss
261 Deckel
262 Kragen
262a, b, c Kragensegmente
263 Rastvorsprung
264 Kanüle
265 Flachdichtung
28 zweiter Anschluss
30 Nährmedienflasche
32 Mündungsverdickung
34 Nährmedium
36 Mikroorganismenaktivitätssensor
38 Strömungspfeil
40 Schlauchverbindung Schlauchverbindung
Verschlusskappe
Überwachungssymbol

Claims

Patentansprüche
Filtermodul (10), umfassend ein Gehäuse (12), welches durch einen
Membranfilter (14) in eine Einlasskammer (16), die mit einem starr am
Gehäuse (12) angeordneten Einlassstutzen (22) verbunden ist, und eine einen Filtratauslass (20) aufweisende Auslasskammer (18) unterteilt ist,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Einlassstutzen (22) zwei Anschlüsse (26, 28), nämlich einen ersten Anschluss (26) und einen zweiten Anschluss (28), aufweist, die mittels eines in den Einlassstutzen (22) integrierten 3-Wege-Ventils (24), umfassend einen mit dem ersten Anschluss (26) verbundenen ersten Eingang, einen mit dem zweiten
Anschluss (28) verbundenen zweiten Eingang und einen mit der
Einlasskammer (16) verbundenen Ausgang, wahlweise mit der Einlasskammer (16) strömungstechnisch verbindbar sind,
wobei der erste Anschluss (26) als ein Adapter zur nach außen dichten, einen gravitationsgetriebenen Flüssigkeitsaustausch mit dem ersten Eingang des 3-Wege- Ventils (24) zulassenden Ankopplung einer Nährmedienflasche (30) ausgebildet ist.
Filtermodul (10) nach Anspruch 1 ,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Anschlüsse (26, 28) jeweils einzeln mit der Einlasskammer (16)
strömungstechnisch verbindbar sind.
Filtermodul (10) nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Anschlüsse (26, 28) gemeinsam, über unterschiedliche Strömungswege mit der Einlasskammer (16) strömungstechnisch verbindbar sind.
Filtermodul (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Adapter eine zentrale Kanüle (264) und einen diese koaxial umgreifenden Kragen (262) aufweist.
5. Filtermodul (10) nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Kragen (262) in wenigstens zwei einander in Umfangsrichtung
benachbarte Kragensegmente (262a, b, c) unterteilt ist, die relativ zueinander um jeweils eine tangentiale Schwenkachse elastisch schwenkbar sind.
6. Filtermodul (10) nach Anspruch 5,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Kragen (262) nach radial innen vorspringende Rastvorsprünge (263) aufweist.
7. Filtermodul (10) nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Kragen (262) ein Innengewinde aufweist.
8. Filtermodul (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass das 3- Wege-Ventil (24) als Schieberventil ausgebildet ist.
9. Filtermodul (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass das 3- Wege-Ventil (24) von seiner den zweiten Anschluss (28) mit der Einlasskammer (16) verbindenden Schaltstellung irreversibel in seine den ersten Anschluss (26) mit der Einlasskammer (16) verbindenden Schaltstellung umschaltbar ist.
10. Filtermodul (10) nach einem der vorangehenden Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass der erste Anschluss (26) des Einlassstutzens (22) senkrecht zu dem
Membranfilter (14) und der zweite Anschluss (28) des Einlassstutzens (22) parallel zu dem Membranfilter (14) ausgerichtet ist.
1 1. Verfahren zum Nachweis von Mikroorganismen in einer Testflüssigkeit (34), umfassend die Schritte:
a) Bereitstellen eines Filtermoduls (10) nach einem der vorangehenden
Ansprüche, wobei ausschließlich dessen zweiter Anschluss (28) durch entsprechende Schaltstellung des 3- Wege- Ventils (24) mit der Einlasskammer (16) verbunden ist,
b) Ankoppeln einer Nährmedienflasche (30) mittels des Adapters, wobei die
Nährmedienflasche (30) Nährmedium (34) und einen integrierten
Mikroorganismenaktivitätssensor (36) enthält,
c) Verbinden des zweiten Anschlusses (28) mit einem Testflüssigkeits-Reservoir, d) Pumpen von Testflüssigkeit von dem Testflüssigkeits-Reservoir durch das Filtermodul (10),
e) Umschalten des 3-Wege-Ventils (24), sodass ausschließlich dessen erster Anschluss mit der Einlasskammer verbunden ist,
f) Orientieren des Filtermoduls (10) und der angekoppelten
Nährmedienflasche (30) so, dass sowohl der Membranfilter (14) als auch der Mikroorganismenaktivitätssensor (36) von dem Nährmedium (34) benetzt werden,
g) Überwachen des Mikroorganismenaktivitätssensors (36).
12. Verfahren nach Anspruch 11 , umfassend, zwischen den Schritten d und e, die
Schritte:
aa) Umschalten des 3-Wege-Ventils (24), sodass dessen erster Anschluss (26) und sein zweiter Anschluss (28) gemeinsam, über unterschiedliche Strömungswege mit der Einlasskammer (16) verbunden sind,
bb) Pumpen von Nährmedium von einem an den zweiten Anschluss
angeschlossenen, externen Nährmedium-Reservoir durch die Einlasskammer (16) in die angekoppelte Nährmedienflasche (30).
13. Verfahren nach Anspruch 11 , umfassend, zwischen den Schritten d und e, die
Schritte:
aa) Umschalten des 3-Wege-Ventils (24), sodass dessen erster Anschluss (26) und sein zweiter Anschluss (28) gemeinsam, über unterschiedliche Strömungswege mit der Einlasskammer (16) verbunden sind, Pumpen von Nährmedium aus der angekoppelten Nährmedienflasche (30) ein an den zweiten Anschluss angeschlossenes Abfallreservoir.
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