EP3429999A1 - Procédé de préparation d'alkylamines - Google Patents

Procédé de préparation d'alkylamines

Info

Publication number
EP3429999A1
EP3429999A1 EP17715229.5A EP17715229A EP3429999A1 EP 3429999 A1 EP3429999 A1 EP 3429999A1 EP 17715229 A EP17715229 A EP 17715229A EP 3429999 A1 EP3429999 A1 EP 3429999A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
heterocycle
aryl
alkyl
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP17715229.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Solène SAVOUREY
Thibault Cantat
Tawfiq NASR-ALLAH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Original Assignee
Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Commissariat a lEnergie Atomique CEA, Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA filed Critical Commissariat a lEnergie Atomique CEA
Publication of EP3429999A1 publication Critical patent/EP3429999A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of alkylamines using carbon monoxide and the use of this process in the manufacture of vitamins, pharmaceuticals, glues, acrylic fibers and synthetic leathers, pesticides, surface, detergents and fertilizers.
  • It also relates to a process for producing vitamins, pharmaceuticals, glues, acrylic fibers, synthetic leathers, pesticides, surfactants, detergents and fertilizers, comprising a step of preparing alkylamines by the process according to the invention.
  • the present invention further relates to a process for the preparation of labeled alkylamines and their uses.
  • Amines are commodities of chemistry. They are especially used as dyes or drugs. Today, methylamines can be synthesized "sustainably" from C0 2 , while alkylamines are synthesized from petrochemical derivatives.
  • One of the other main routes of synthesis of alkylamines is the reduction of amides.
  • This can be done by hydrogenation of the amides, with, however, limited efficacy and sensitivity to the nature of the amide.
  • the hydrogenation can be carried out by hydrosilylation as shown in FIG. 2, or by hydroboration, two techniques which have good yields but a low atomic economy.
  • hydrosilylation of amides in the presence of Co 2 CO 8 as a catalyst can have quantitative yields but will be effective only with aromatic amides.
  • the number of substituents on the nitrogen atom of the amides and the resulting steric hindrance can influence the reactivity and rate of reduction of the amide.
  • the synthetic processes described above involve several steps that require intermediate purifications.
  • the labeled alkylamines are of particular interest in many fields, for example in the life sciences (study / elucidation of enzymatic mechanisms, biosynthetic mechanisms, biochemistry, etc. .), environmental sciences (tracing waste, etc.), research (study / elucidation of reaction mechanisms) or research and development of new pharmaceutical and therapeutic products.
  • life sciences projecty / elucidation of enzymatic mechanisms, biosynthetic mechanisms, biochemistry, etc. .
  • environmental sciences trace, etc.
  • research research and development of new pharmaceutical and therapeutic products.
  • developing a process as described above for the preparation of labeled alkyl amines meeting the requirements indicated above meets a real need.
  • the present invention is specifically intended to meet these needs by providing a process for the preparation of alkylamines of formula (I):
  • R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups being optionally substituted; or
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups being optionally substituted;
  • R 1 , R 2 , R 3 and -CH 2 - optionally include H, C, N, O, F, Si and / or S as defined below:
  • H represents a hydrogen atom (H), deuterium (H) or tritium (H);
  • C represents a carbon atom (C), a C, C or C isotope;
  • N represents a nitrogen atom ( 14 N), an isotope , 5 N;
  • O represents an oxygen atom ( 16 0), an isotope i7 0 or , 80;
  • F represents a fluorine atom ( I9 F), an 18 F isotope
  • o S represents a sulfur atom (S), an isotope S, S or ⁇ S; characterized in that an amine of formula
  • - R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups being optionally substituted;
  • X represents a halogen atom, trifluoromethylsulphonate (triflate),
  • methanesulfonate (mesylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate);
  • n is an integer selected from 0 and 1; with CO in which C and O are as defined above and a reducing agent selected from H 2 , LiAlH 4 , NaBH 4 , Zn, LiBH 4 ,
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkenyl group, an alkynyl group, a group aryl, a heteroaryl group, a heterocycle, a silyl group, a siloxy group, an amino group, said alkyl, alkenyl or alkynyl groups, aryl, heteroaryl, endocycle, silyl, siloxy and amino being optionally substituted, or
  • R and R taken together with the boron atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycle; in the presence of a metal catalyst selected from salts and metal complexes, and optionally a promoter.
  • the process of the invention has the advantage of enabling CO to be converted to alkylamines with a large choice of amines of formula (II) (primary, secondary, aromatic, aliphatic amines, etc.).
  • This process makes it possible to create one or more alkyl chains on the amines of formula (II) and / or to lengthen the alkyl chain (s) already present on the amines of formula (II). ), which, to date, has never been described.
  • CO through the presence of reducing agents which provide the reduction of CO under catalytic conditions, is used to alkylate said amines of formula (II).
  • Another advantage of the process of the invention is that it allows, when desired, to promote the production of certain types of alkylamines of formula (I) from the amine of formula (II).
  • the process of the invention makes it possible to obtain the alkylamines of formula (I) in a limited number of stages (one or two stages) without separation of the intermediate products.
  • the preparation of the alkylamines by the process of the invention is monotope ("one-pot” in English), that is to say that the amines of formula (II) ) are converted into alkylamines of formula (I) by undergoing several successive and / or simultaneous reactions in a single reaction mixture (a single reactor for example), thus avoiding the long processes of separation and purification of the intermediate compounds.
  • the method of the invention is of great interest because it saves time, cost of production and overall performance.
  • amines of formula (II) In order for the process of the invention to lead to the production of alkylamines of formula (I), a judicious and adequate combination of amines of formula (II), reducing agent, catalysts and possibly promoters is essential. . he is in In particular, it is necessary for the amine of formula (II) and the catalyst to be chosen, in particular taking into account their respective steric hindrance, the reducing nature of the reducing agent, the nucleophilic nature of the catalyst and their solubility in the reaction medium.
  • the technical challenge to be taken is to couple the functionalization of carbon monoxide (formation of a CN bond) to a chemical reduction step (formation of two CH bonds). ), which is not, a priori, obvious or easy. Indeed, it is not enough that the carbonylation followed by the reduction is done independently but that the carbonylation can take place in the presence of a reducing agent and that the reduction can take place in the presence of CO, and this at the appropriate time and under the same conditions.
  • silanes are known to form methane in the presence of iodomethane (promoter) which would deactivate the system, or to form a silylated amine in the presence of an amine as shown in FIG.
  • iodomethane promoter
  • the inventors have found, quite unexpectedly, that a judicious choice of reagents and operating conditions makes it possible to eliminate the undesirable reactions.
  • a judicious choice of reagents and operating conditions makes it possible to perform either a single or a multiple carbonylation and reduction cascade thus leading to the formation of several C-C bonds.
  • a “promoter” designates a compound which increases the catalytic power of a catalyst, without itself having intrinsic catalytic power.
  • the promoters are themselves inactive.
  • the promoters can be of formula RX in which
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, the said alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroaryl or heterocycle groups being optionally substituted, with the groups alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle as defined within the scope of the present invention;
  • X represents a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; trifluoromethylsulfonate (triflate), methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonic acid (tosylate).
  • the promoters may also be a quaternary ammonium salt of the formula RgRioRnR ⁇ NX in which - R 9> Rio, Ru, R12 represent, independently of one another, a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups being optionally substituted, with alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups as defined within the scope of the present invention; and
  • X represents a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; trifluoromethylsulfonate (triflate); methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesul acid mildew (tosyiate).
  • catalyst means a compound capable of modifying, in particular by increasing, the speed of the chemical reaction in which it participates, and which is regenerated at the end of the reaction.
  • This definition encompasses both catalysts, that is, compounds that exert their catalytic activity without the need for any modification or conversion, and compounds (also called pre-catalysts) that are introduced into the medium. and converted therein to a catalyst.
  • additive denotes a compound capable of improving and increasing the yield and / or the rate of conversion of the amines of formula (II) into alkylamines of formula (I), but which, alone, can not catalyze this conversion.
  • the additives may be chosen from amides, preferably aromatic or derived, in particular acetanilide, benzanilide, and N-methylacetanilide; and Lewis acids include AlCl 3, LiCl, LiBF 4j FeCl 3, InCl 3, BiCl 3.
  • an "alkyl” group denotes a linear, branched or cyclic, saturated, optionally substituted carbon radical comprising 1 to 12 carbon atoms.
  • saturated, linear or branched alkyl there may be mentioned, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecanyl and their branched isomers.
  • cyclic alkyl there may be mentioned cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cycloalkyl, bicyclo [2,1,1] hexyl, bicyclo [2,2,1] heptyl radicals.
  • the alkyl group may comprise for example 1 to 8 carbon atoms.
  • alkenyl or “alkynyl” is meant a linear, branched or cyclic unsaturated carbon radical, optionally substituted, said unsaturated carbon radical comprising 2 to 12 carbon atoms comprising at least one double (alkenyl) or a triple bond (alkynyl) .
  • alkenyl or “alkynyl” is meant a linear, branched or cyclic unsaturated carbon radical, optionally substituted, said unsaturated carbon radical comprising 2 to 12 carbon atoms comprising at least one double (alkenyl) or a triple bond (alkynyl) .
  • Cyclic alkenyls include, for example, cyclopentenyl, cyclohexenyl.
  • the alkenyl and alkynyl groups may comprise for example 2 to 8 carbon atoms.
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl groups may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups; one or more alkoxy groups; one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms; one or more nitro groups ( ⁇ N0 2 ); one or more nitrile groups (-CN); one or more aryl groups, with the alkoxy and aryl groups as defined in the context of the present invention.
  • aryl generally refers to a cyclic aromatic substituent having from 6 to 20 carbon atoms.
  • the aryl group may be mono- or polycyclic.
  • the aryl group may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups, one or more alkoxy groups, one or more "siloxy" groups, one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, one or more several nitro groups (-NO 2 ), one or more nitrile groups (-CN), one or more alkyl groups, with the alkoxy, alkyl and siloxy groups as defined in the third scope of the present invention.
  • the aryl group may comprise, for example, 6 to 10 carbon atoms.
  • heteroaryl generally denotes a mono- or polycyclic aromatic substituent having from 5 to 12 members of which at least 2 carbon atoms, and at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
  • furyl benzofuranyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, azaindolyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, triazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, benzoxazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl groups.
  • pyridazinyl pyrimidilyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, 1,1-diphenylhydrazinyl, 1,2-diphenylhydrazinyl, carbazolyl.
  • the heteroaryl group may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups, one or more alkoxy groups, one or more halogen atoms selected from fluorine atoms, chlorine, bromine and iodine, one or more nitro groups (-N ⁇ 3 ⁇ 4), one or more nitrile groups (-CN), one or more aryl groups, one or more alkyl groups, with the alkyl, alkoxy and aryl groups such as defined in the context of the present invention. It is obvious that the term "heteroaryl” also encompasses mono- or polycyclic aromatic compounds having from 5 to 12 members, of which at least 2 are carbon atoms, and at least one heteroatom chosen from nitrogen, oxygen or sulfur. whose radicals / groups are derived from it.
  • alkoxy means an alkyl group, as defined above, bonded through an oxygen atom (-O-alkyl).
  • heterocycle or heterocyclic generally refers to a saturated or unsaturated mono- or polycyclic 5 to 12-membered substituent containing from 1 to 4 heteroatoms selected independently of one another from nitrogen, oxygen, boron and sulfur.
  • borolane borole, borinane, 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), 1,3,2-benzodioxaborole (catecholborane or catBH), pinacholborane (pinBH) ; morpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzazepinyl, triazolyl, pyrazo
  • the heterocycle may be optionally substituted by one or more hydroxyl groups, one or more alkoxy groups, one or more aryl groups, one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, one or more groups. nitro (-NO 2 ), one or more nitrile groups (-CN), one or more alkyl groups, with the alkyl, alkoxy and aryl groups as defined within the scope of the present invention.
  • heterocycle or heterocyclic also encompasses saturated or unsaturated 5 to 12 membered mono- or polycyclic compounds containing from 1 to 4 heteroatoms chosen independently of each other, from 1 nitrogen, oxygen, boron and sulfur, from which the above-mentioned radicals / groups derive therefrom.
  • atom of "halogen” is meant an atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • sil means a group of the formula [-Si (Y) 3] wherein each Y, independently of one another, is selected from hydrogen; one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms; a or more alkyl groups; one or more alkoxy groups; one or more siloxy groups; one or more aryl groups; with the alkyl, alkoxy and aryl groups as defined in the context of the present invention, for example, trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl ((CH 3 CH 2 ) 3 Si- or TES) may be mentioned; ,? -?
  • siloxy group is meant a silyl group, as defined above, linked by an oxygen atom (-O-Si (Y) 3 ) with Y as defined above.
  • Y oxygen atom
  • trimethylsiloxy-OSi (CH 3 ) 3 triethylsilyoxy-OSi (CH 2 CH 3 ) 3
  • tert-butyldiphenylsiloxy-OSi (iBuPh 2 ) 3 methylsiloxy (-OSi ( H) 2 (CH 3 ), dimethylsiloxy (- OSi (H) (CH 3 ) 2 ), ethylsiloxy (-OSi (H) 2 (C 2 3 ⁇ 4), diethylsiloxy (-OSi (H) (C 2 H) 5 ) z ), tetramethyldisiloxane (TMDS or O (Si (Me) 2 H) 2 )
  • the siloxy group also includes polymeric silox
  • polymethylhydrosiloxane (PMHS), polydimethylsiloxane, poly (dimethylsiloxane-C0-diphenylsiloxane). It is quite obvious that the term "siloxy” also encompasses the compounds of which the above-mentioned radicals / groups derive therefrom.
  • amino group is meant a group of formula -NR 13 R 14 , in which: R B and R 14 represent, independently of one another, a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group , an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, a silyl group, a siloxy group, with alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, silyl, siloxy, as defined in the context of the present invention; or
  • R 13 and R 14 taken together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle optionally substituted with one or more hydroxyl groups; one or more alkyl groups; one or more alkoxy groups; one or more halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; one or more nitro groups (-NO 2 ); one or more nitrile groups (-CN); one or more aryl groups; with the alkyl, alkoxy and aryl groups as defined in the context of the present invention. It is obvious that the term "amino" also encompasses compounds whose radicals / groups above derive from it.
  • radicals / groups produced in the context of the present invention extend and also include the compounds of which said radicals / groups derive therefrom.
  • the substituents, radicals and groups defined above may optionally contain deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), n C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, the i & F, 3 S, 34 S and / or 36 S.
  • the compounds of formula (I), (II) contain at least one radiolabel / radiotracer or an isotope, they may also be designated by the formulas (F), ( ⁇ ) and ( ⁇ ).
  • a R 1 , R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups; being optionally substituted;
  • ⁇ q, q '5 q are integers selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10;
  • BR 1 , R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom; an alkyl group selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and branched isomers thereof; an optionally substituted aryl group selected from benzyl, phenyl, o-toluyl, m-toluyl, p-nitrophenyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl and p-methoxyphenyl, o-methoxybenzyl, p-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl, o-methylbenzyl, p-methylbenzyl and m-methylbenzyl.
  • the presence of a promoter and / or an additive may be advantageous.
  • R 1 and R 2 taken together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycle
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups being optionally substituted;
  • R 2 taken together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycle selected from morpholine, piperidine, piperazine, pyrrolidine and tetrahydroisoquinoline, indoline and isoindoline, and
  • R represents a hydrogen atom; an alkyl group selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and branched isomers thereof; an optionally substituted aryl group selected from benzyl, phenyl, o-toluyl, m-toluyl, p-nitrophenyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl and p-methoxyphenyl, o-methoxybenzyl, p-methoxybenzyl, p-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl, o-methylbenzyl, p-methylbenzyl and m-methylbenzyl.
  • the presence of a promoter and / or an additive may be advantageous.
  • n R, R and R represent, independently of one another, a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups being optionally substituted; ;
  • ⁇ R is a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle being optionally substituted;
  • B l > l are es * integers selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10;
  • ⁇ X represents a halogen atom, trifluoromethylsulfonate (triflate) , methanesulfonate (mesylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).
  • R 1, R 2 and R 3 represent, independently of one another, a hydrogen atom; an alkyl group selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and branched isomers thereof; optionally substituted aryl selected from benzyl, phenyl, o-toluyl, m-toluyl, p-nitrophenyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl and p-methoxyphenyl, o-methoxybenzyl, p-methoxybenzyl, m-tolyl methoxybenzyl, o-methylbenzyl, p-methylbenzyl and m-methylbenzyl;
  • R represents a hydrogen atom; an alkyl group selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and branched isomers thereof, an optionally substituted aryl group selected from o-methoxybenzyl, p-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl, o- methylbenzyl, p-methylbenzyl and m-methylbenzyl.
  • the method of the invention does not require the presence of a promoter. However, the use of an additive can be advantageous.
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups being optionally substituted;
  • R represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups being optionally substituted;
  • ⁇ m, m 'and m "are are integers chosen from 0 and 1
  • ⁇ q q ⁇ q is integers selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10;
  • B X represents a halogen atom, trifluoromethylsulfonate (triflate), methanesulfonate (mesylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).
  • R ! and R 2 taken together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycle selected from morpholine, piperidine, piperazine, pyrrolidine and tetrahydroisoquinoline, indoline and isoindoline, and
  • R 3 represents a hydrogen atom; an alkyl group selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and branched isomers thereof; an optionally substituted aryl group selected from benzyl, phenyl, o- toluyl, m-toluyl, p-nitrophenyl, o-methoxyphenyl, m-methoxyphenyl and p-methoxyphenyl, o-methoxybenzyl, p-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl, o-methylbenzyl, p-methylbenzyl and the like.
  • f i R represents a hydrogen atom, an alkyl group selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, optionally substituted aryl group selected from benzyl, o-methoxybenzyl, p-methoxybenzyl , m-methoxybenzyl, o-methylbenzyl, p-methylbenzyl and m-methylbenzyl, and their branched isomers.
  • X represents a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the method of the invention does not require the presence of a promoter.
  • the use of an additive can be advantageous.
  • the values of m, m ', m ", q, q' and q" in the alkylamines of formula (I) are preferably chosen in such a way that :
  • the reducing agent is, in particular, chosen from H 2 , a silane of formula (III)
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an alkenyl group, an alkynyl group, a group aryl, a heteroaryl group, a heterocycle, a silyl group, a siloxy group, an amino group, said alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle, siiyl, siloxy and amino groups being optionally substituted, or
  • R 7 and R 8 taken together with the boron atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycle.
  • the reducing agent is chosen from H 2 , a silane of formula (III) and a borane of formula (IV) in which
  • R 4, R s, R 6, R 7 and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom; an alkyl group selected, for example, from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and their branched isomers, cyclohexyl; an alkoxy group selected, for example, from methoxy and ethoxy; an optionally substituted aryl group selected, for example, from benzyl and phenyl; a siloxy group chosen, for example, trimethyl siloxy-OSi (CH 3 ) 3, triethylsiloxy-OSi (CH 2 CH 3 ) 3 , tert-butyldiphenylsiloxy-OSi (fBuPh 2 ) 3 , methylsiloxy (-OSi ( H) 2 (CH 3 ), dimethyl siloxy (-OSi (H) (CH 3 ) 2 ), ethylsiloxy
  • R 7 and R 8 taken together with the boron atom to which they are attached form a heterocycle, said heterocycle being selected from catecholborane (catBH), pinacolborane (pinBH) or 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN).
  • CatBH catecholborane
  • pinBH pinacolborane
  • 9-BBN 9-borabicyclo [3.3.1] nonane
  • the reducing agent is chosen from 3 ⁇ 4 and a silane of formula (III) in which
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent, independently of one another, a hydrogen atom; an alkyl group selected, for example, from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and their branched isomers, cyclohexyl; an alkoxy group selected, for example, from methoxy and ethoxy, an optionally substituted aryl group selected, for example, from benzyl and phenyl, a siloxy group selected from dimethyl siloxy (-OSi (H) (CH 3 ) 2 ), ethylsiloxy (-OSi (H) 2 (C 2 H 5 ), polymethylhydrosiloxane (PMHS).
  • an alkyl group selected, for example, from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and their branched is
  • a reducing agent By way of example of a reducing agent, mention may be made of H 2 (C 6 H 5 ) SiH 3 , (C 6 H 5 ) 2 SiH 2 , (CH 3 CH 2 ) 3 SiH, (EtO) 3 SiH , dimethylsiloxane, polymethylhydrosiloxane (PMHS), tetramethyldisiloxane (TMDS or O (Si (Me) 2 H) 2 ).
  • PMHS polymethylhydrosiloxane
  • TMDS tetramethyldisiloxane
  • O Si (Me) 2 H) 2
  • the promoter may be of formula RX, with R representing a hydrogen atom, an alkyl group, a heteroaryl group, an aryl group, a heterocycle, said alkyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups being optionally substituted; and X representing a halogen atom, trifluoromethylsulfonate (triflate), methanesulfonate (mesylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).
  • the promoter may also be a quaternary ammonium salt of formula R9R10R. Î 1R12 wherein
  • J ⁇ ⁇ independently of one another, a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heterocycle, said alkyl, alkenyl, alkynyl aryl, heteroaryl, heterocycle being optionally substituted, with alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heterocycle groups as defined within the scope of the present invention; and
  • X represents a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms; trifluoromethylsulfonate (triflate); methanesulfonate (mesylate) and p-toluenesulfonic acid (tosylate).
  • the promoter is advantageously of formula RX.
  • the promoter is of the formula RX with R representing an alkyl group selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and branched isomers thereof; an optionally substituted aryl group selected from benzyl, o-methoxybenzyl, p-methoxybenzyl, m-methoxybenzyl, o-methylbenzyl, p-methylbenzyl and m-methylbenzyl; and X represents a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • iodomethane iodomethane
  • iodoethane iodopropane
  • iodomethane iodomethane
  • the catalyst may be a metal catalyst chosen from salts and metal complexes.
  • the metal can then be a transition metal selected from chromium, tungsten, manganese, rhenium, silver, ruthenium, rhodium, cobalt, iron, nickel, copper, iridium, nickel, osmium, molybdenum, gold, platinum and palladium.
  • the metal catalyst is a metal salt
  • the anions which can form salts with the aforementioned transition metals are chloride (Cl - ), sulphate (SO 4 - 2 ),
  • S sulfide
  • NO 3 nitrate
  • O oxide
  • OH hydroxide
  • the catalyst may also be a metal complex.
  • metal complex an organometallic or inorganic coordination compound in which a metal ion is bonded to an organic or inorganic ligand.
  • An organometallic or inorganic complex may be obtained by mixing a metal salt with a ligand, which ligand binds to the metal by phosphorus, carbon, nitrogen, oxygen, hydrogen or silicon atoms, for example.
  • the ligands that can be bonded to the aforementioned transition metals can be chosen from:
  • nitrogenous bases such as, for example, secondary or tertiary amines chosen from trimethylamine, triethylamine, piperidine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), proline, phenylalanine, thiazolium salt, N-diisopropylethylamine (DIPEA or DIEA), bipyridyl (bipy), terpyridine (terpy); phenantroline (phen), ethylenediamine, N, N, N ', N'-tetramethyl-ethylenediamine (TMEDA), quinoline and pyridine;
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • DIEA 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane
  • proline phenylalanine, thiazolium salt
  • DIPEA or DIEA N-diisopropylethyl
  • phosphorus bases such as, for example, alkyls and aryl phosphines chosen from triphenylphosphine, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl ( ⁇ ⁇ ), triisopropylphosphine, tris [2-diphenylphosphino); ethyl] phosphine (PP 3 ), tricyclohexylphosphine, 1,2-bis-diphenylphosphinoethane (dppe), 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane (dppb); alkyl and aryl phosphonates selected from diphenylphosphate, triphenylphosphate (TPP), tri (isopropylphenyl) phosphate (TIPP), cresyldiphenyl phosphate (CDP), tricresylphosphate (TCP); alkyl and aryl phosphates selected from di-n-but
  • oxygenated bases such as, for example, acetate (OAc), acetylacetonate, methanolate, ethanolate, benzoyl peroxide;
  • silylated ligands for example alkylsilyls or arylsilyls chosen from triphenylsilyl, diphenylhydrosilyl, trimethylsilyl, dimethylhydrosilyl, triethylsilyl and triethoxysilyl; carbon-containing ligands chosen from, for example, CO, CN " , and N-heterocyclic carbenes derived from an imidazolium salt chosen from 1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) -1H-imidazol salts; 3-ium (IPr), 1,3-bis (2,6-diisopropylphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium, 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) 1H-imidazol-3-ium (IMes), 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-3
  • the metal complex may optionally comprise a counterion chosen from, for example, sodium (Na + ), potassium (K + ), ammonium (H 4 + ).
  • a counterion chosen from, for example, sodium (Na + ), potassium (K + ), ammonium (H 4 + ).
  • the metal complex may be bimetallic.
  • certain ligands may be "in bridging", that is to say, simultaneously bonded to two metal centers, for example CChCOg, Fe 2 C09 or Fe 3 C0 12 .
  • metal complexes include, Co 2 CO g, [Fe (CO) 5], [Ir (CO) (Cl) (PPh 3) 2] [Cr (CO) 3 ⁇ 6 -C 6 3 ⁇ 4)], Fe (acac) 3 , Cu (OAc) 2 (3 ⁇ 4O), NaCoC0 4 , MoCo 6 , FeC0 5 , and Co 2 COs optionally in the presence of bipyndyl (bipy), terpyridine (terpy) or phenantroline (phen).
  • the ligands used are N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • carbon-containing ligands selected from, for example, CO, CN " , 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -1H-imidazol-3-ium (IMes) and 1,3-bis (2,6-bis); diisopropylphenyl) -1H-imidazol-3-ium (IPr); nitrogenous bases such as, for example, secondary or tertiary amines selected from bipyridyl (bipy), phenantroline (phen), terpiridine (terpy), quinoline.
  • IMes 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) -1H-imidazol-3-ium
  • IPr diisopropylphenyl) -1H-imidazol-3-ium
  • nitrogenous bases such as, for example, secondary or tertiary amines selected from bipyridyl (bipy), phenantroline (phen), terpiridine (terpy), quinoline.
  • the metal is selected from cobalt, iron and molybdenum.
  • the metal complexes preferentially used are NaCoCO, *, MoC0 6 , FeCOs, Fe 3 COi 2 and Co 2 CO 8 optionally in the presence of bipyridyl (bipy), terpyridine (terpy) or phenantroline (phen) to form [(bipy) 3 Co ] 2+ ([CoCC4] ⁇ ) 2 , [(terpy) 2 Co] 2+ [CoCO4] - J (phen) 3 Co] 2+ [CoCO4] -.
  • the catalyst is preferably a metal complex.
  • the catalysts may, where appropriate, be immobilized on heterogeneous supports, for example, in order to ensure easy separation of said catalyst and / or its recycling.
  • Said heterogeneous supports may be chosen from supports based on silica gel or on plastic polymers such as, for example, polystyrene; carbon supports selected from carbon nanotubes; silica carbide; alumina; or magnesium chloride (MgCl 2 ).
  • the process of the invention may furthermore take place in the presence of an additive.
  • the additives may be selected from especially aromatic amides such as, for example, acetanilide, benzanilide, and N-methylacetanilide; Lewis acids such as, for example, AlCl 3 , LiCl, L 1 BF 4 , FeCl 3 , InCl 3 , BCl 3 .
  • the reaction can take place under CO pressure.
  • the pressure of the CO can then be between 1 and 200 bar, preferably between 1 and 100, more preferably between 1 and 60 bar inclusive.
  • a mixture of CO and H 2 can also be used.
  • the pressure of 3 ⁇ 4 is independent of that of CO.
  • the CO pressure can then be between 1 and 200 bar, preferably between 1 and 100, more preferably between 1 and 60 bar inclusive, and the pressure of H 2 can be between 1 and 100 bar, preferably between let 50 bars, more preferably between 5 and 30 bars, limits included.
  • a pressure of CO is preferred to a mixture of pressures of CO and H 2 .
  • the reaction may be carried out at a temperature of between 25 and 300 ° C., preferably between 50 and 250 ° C., more preferably between 80 and 200 ° C., inclusive.
  • the reaction time depends on the conversion rate of the amine of formula (II).
  • the optimal reaction time corresponds to the complete conversion of the amine of formula (II).
  • the reaction time is between 1 hour and 72 hours, preferably preferably between 3 and 24 hours, limits included.
  • the process of the invention in particular the reaction between the different reactants, may take place in a mixture of at least two solvents chosen from:
  • ethers chosen from diethyl ether, THF, dioxane and diglyme;
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • DMF N-dimethylformamide
  • hydrocarbons chosen from benzene, toluene, pentane and hexane;
  • the nitrogenous solvents chosen from pyridine and acetonitrile
  • sulfoxides such as dimethyl sulphoxide
  • alkyl halides selected from chloroform and methylene chloride
  • aryl halides chosen from chlorobenzene and dichlorobenzene.
  • the concentration of the amine of formula (II) in the reaction medium is between 0.01 and 10 M, preferably between 0.1 and 5 M, more preferably between 0, 1 and 2 M, inclusive limits. .
  • the amount of catalyst is from 0.00001 to 1 molar equivalent, preferably from 0.0001 to 0.9 molar equivalents, more preferably from 0.0001 to 0.2 molar equivalents, even more preferentially from 0.001 to 0.1 equivalents. molar, inclusive limits, with respect to Famine of formula (II).
  • the amount of promoter is between 0.00001 and 1 molar equivalent, preferably between 0.01 and 0.9 equivalent. molar, more preferably between 0.1 and 0.4 molar equivalents, inclusive limits, relative to the amine of formula (II).
  • the amount of additive is between 0.00001 and 0.5 molar equivalents, preferably between 0.01 and 0.9 molar equivalents, more preferably between 0.1 and 0.4. molar equivalent, inclusive limits, with respect to the amine of formula (II).
  • the various reagents used in the process of the invention are, in general, commercial compounds or compounds which can be prepared by methods known to those skilled in the art.
  • the process of the invention also makes it possible to prepare marked alkylamines of formula (I).
  • the labeled alkylamines correspond to the alkylamines of formula (I) comprising at least one radiolabel / radiotracer or a selected isotope.
  • Isotopes mean, for the same element, two atoms having the same number of protons (and electrons) but a different number of neutrons. Having the same number of electrons and protons, the chemical properties of the isotopes of the same element are almost identical. There may, however, be slight variations in the rate of a chemical reaction when one of the atoms of a reagent is replaced by one of its isotopes. On the other hand, as the nucleus does not have the same number of neutrons, the mass of the atoms varies which can make the atom unstable: that is why they can be radioactive. These are radioisotopes. In the context of the invention, the term “isotopes" may also include "radioisotopes".
  • Radiolabeling is the act of associating with a given molecule or compound an isotope that will make it possible to follow the evolution or / and the fixation of the molecules, for example, in an organ.
  • the radiotracer is the radioactive element (s) present within a molecule to follow the path of this substance, for example, in an organ.
  • This method can thus provide access to alkylamines marked n C, 13 C,! 4 C, I5 N,! 7 0, 3 ⁇ 48 F 2 Si 5 30 Si, 33 S, 34 S, 36 S, 2 H (D ) and / or 3 H (T).
  • alkylamines of formula (I) The conditions of temperature, reaction time, solvent, as well as the amounts of reagents and catalysts used in the preparation process labeled alkylamines are those previously described in the process of preparing alkylamines of formula (I).
  • the ability to form the labeled alkylamines can be ensured by the availability of corresponding labeled reagents, e.g., by amino RR NH enriched N are accessed from the ammonium chloride enriched 15 N: [i5 NH 4] [Cl ] (Yong-Joo Kim, Max P. Bernstein, Angela S. Galiano Roth, Floyd E. Romesberg, Paul G. Williard, David J. Fuller, Aidan T. Harrison, and David B. Colum, J. Org, Chem. 1991, 56, pp. 4435-4439);
  • R R NH amines with labeled R and / or R are prepared by the synthetic routes detailed by U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labeled Compounds, Volume 7", Wiley-VCH, 2001; and R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14", Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009);
  • the iodoalkanes for example 13 CH 3 I, 13 CH 3 13 CH 2 I and 14 CH 3 I, are respectively commercial and easily synthesizable from Ba 14 CO 3 .
  • the labeled CO C n, C i4 I3 or C is used in the process for preparing marked alkylamines of formula ( ⁇ ).
  • Molecules labeled 14 C have contributed to many advances in life sciences (enzymatic mechanisms, bio synthetic mechanisms, biochemistry), environmental sciences (tracing of waste), research (elucidation of reaction mechanisms), diagnosis, research and development of new pharmaceutical and therapeutic products.
  • the labeled molecules l C indeed, have an advantage for metabolic studies because C is easily detectable and quantifiable in vitro medium as in vivo.
  • the main source of 14 C is 14 CO which is obtained by acidification of barium carbonate Ba 14 C0 3 .
  • the development of methods for synthesizing basic molecules used for the preparation of drugs is essential to produce 14 C labeled active ingredients whose metabolism can thus be determined (, Voges, J., R. Heys, T. Moenius, "Preparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14" Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).
  • the subject of the invention is also the use of the process for the preparation of alkylamines of formula (I) according to the invention, in the manufacture of vitamins, pharmaceutical products, glues, acrylic fibers and synthetic leathers, pesticides, surfactants, detergents and fertilizers.
  • the invention also relates to the use of the method for preparing alkylamines of formula (1) labeled according to the invention, in the manufacture of radiotracers and radiolabel.
  • radiotracers and radiolabels include 6-bromo-7- [ n C] methylpurine and 6-bromo-7- [ 14 C] methylpurine, [N- [ 1 C] methyl] -2- (4 , - (methylammo) phenyl) -6-hydroxybenzothiazole (also called [ 1 C] PIB), the structures of which are represented below:
  • the subject of the invention is also a process for producing vitamins, pharmaceutical products, glues, acrylic fibers, synthetic leathers, pesticides, fertilizers, surfactants and detergents characterized in that it comprises (i) a step of preparing alkylamines of formula (I) by the process according to the invention, and optionally (ii) a hydrolysis step or an acidification step, to form, for example, the corresponding hydrochloride, borohydrate, hydrofluoride or iodohydrate. After the hydrolysis, optionally distillation or concentration in vacuo may be necessary.
  • the subject of the invention is also a process for producing tracers and radiotracers, characterized in that it comprises (i) a step for preparing alkylamines of formula (I) labeled by the process according to the invention and optionally (ii) a hydrolysis step or an acidification step, to form, for example, the corresponding hydrochloride, borohydrate, hydrofluoride or iodohydrate. After the hydrolysis, optionally distillation or concentration in vacuo may be necessary.
  • the process according to the invention leads to the formation of alkylamines whose length of alkyl chains present may be different.
  • the process of the invention makes it possible to create and / or extend the alkyl chain (s) already present on the amines of formula (II) independently and in a controlled manner.
  • the by-products which may be formed during the process of the invention generally correspond to the amides resulting from the carbonylation of the corresponding alkylamines formed.
  • a simple filtration may make it possible to recover the optionally supported catalyst and to eliminate some of the by-products that may be formed.
  • the amides can be separated by filtration on silica, recycled and reused in the process of the invention.
  • Figure 1 shows the alkylation of amines using alcohols or haloalkanes via the Fischer-Tropsch process.
  • Figure 2 shows the reduction of araides to amines by hydrosilylation of amides in the presence of Co 2 CO 8 as a catalyst.
  • Figure 3 shows the adverse reactions that may occur when the carbonylation reaction occurs in the presence of a reducing agent and a promoter and that the reduction occurs in the presence of CO.
  • silanes reducing agent
  • iodomethane promoter
  • the reagents used in particular the amine of formula (II), the catalyst, the promoter and the reducing agent are commercial products or can be synthesized following the procedures described in the literature.
  • the synthesis of NaCoC04 is described in F. W. Edgell, J. Lyford, Inorg. Chem., 1970, 1932 the synthesis of N-methyl-1,2,3,4-tetrahydrosioquinoline in C. Casagrande, A. Galli, R. Ferrini, G. Miragoli, Farmaco, Ediette Scientifica, 1972, 445.
  • the remaining used products are purchased from Sigma-Aldrich.
  • the process for the preparation of alkylamines of formula (I) can be carried out in a single step and in a single reaction mixture and in the same autoclave (one step one-pot) according to the following experimental protocol.
  • An autoclave is loaded in a glove box with the catalyst (between 0.001 and 0.1 molar equivalents), the amine of formula (II) (1 molar equivalent), the promoter (between 0.1 and 1 molar equivalent), 1 reducing agent (between 1 and 6 molar equivalents), optionally an additive and the solvent.
  • the amine concentration of formula (II) in the reaction medium is between 0.05 M and 0.3 M, the order of addition is not important.
  • the autoclave is sealed and then purged several times (4 times) with 10 bar of CO and the temperature is raised to between 50 and 200 ° C. in 35 minutes.
  • the CO pressure is maintained between 1 and 100 bar.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • the autoclave is cooled to room temperature (20 ⁇ 5 ° C).
  • the crude reaction product is filtered through Celite.
  • the volatile compounds are removed under reduced pressure and the reaction mixture containing the various alkylamines is purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate / n-pentane as eluent to obtain the analytically pure alkylamines.
  • Example 2 The same procedure as that of Example 1 is followed. In this example, different reducing agents have been tested.
  • the amount of reducer and the type of reducer are crucial factors since the performance depends on it. Yields are determined by GC / MS. The yields of alkylamines have not been optimized but are encouraging. The by-products obtained are the corresponding amides which come from the carbonylation of the corresponding alklyamines. These amides can be recycled and serve as starting products.
  • the process for the preparation of alkylamines of formula (I) can be carried out in two stages and in a single reaction mixture (two steps one-pot) according to the following experimental protocol.
  • An autoclave is loaded glove box with the catalyst (between 0.001 and 0.1 molar equivalent), the amine of formula (II) (1 equivalent), the promoter (between 0.3 and 1 molar equivalent) and the solvent.
  • the concentration of amine of formula (II) in the reaction medium is between 0.01 M and 0.3 M. The order of addition is not important.
  • the autoclave is sealed and then purged several times (4 times) with 10 bar of CO and the temperature is raised to between 150 and 200 ° C. in 35 minutes.
  • the CO pressure is maintained between 1 and 100 bar.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • the autoclave is then purged with 4 times 5 bar of argon and then the reducing agent (between 1 and 6 molar equivalents) is introduced.
  • the autoclave is then heated at 50 to 200 ° C for 1 to 10 hours.
  • the autoclave is cooled to room temperature (20 ⁇ 5 ° C).
  • the crude reaction product is filtered through Celite.
  • the volatile compounds are removed under reduced pressure and the reaction mixture containing the various alkylamines is purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate / n-pentane as eluent to obtain the analytically pure alkylamines.
  • a Wilmad NMR tube (or an autoclave) is loaded in a glove box with the catalyst (between 0.001 and 0.1 molar equivalent), the amine of formula (II) (1 equivalent), the promoter (between 0.3 and 1 molar equivalent) and the solvent.
  • the concentration of amine is between 0.01 M and 0.3 M.
  • An additive (between 0.05 and 1 molar equivalent) can be added to promote the reaction.
  • This additive can be an amide or a Lewis acid as described above.
  • the tube is sealed and then purged several times (2 times) with 10 bar of CO.
  • the tube is then pressurized to a CO pressure between 1 and 30 bar.
  • the tube is then heated to between 50 ° C and 150 ° C.
  • the autoclave is cooled to room temperature (20 ⁇ 5 ° C).
  • the crude reaction product is filtered through Celite.
  • the volatile compounds are removed under reduced pressure and the reaction mixture containing the alkylamines is purified by silica gel chromatography using ethyl acetate / n-pentane as eluent to obtain the analytically pure alkylamines.
  • Yields are determined by GC / MS. The yields of alkylamines have not been optimized but are encouraging. The possible by-products obtained are the corresponding amides which come from the carbonylation of the corresponding alklyamines. These amides can be recycled and serve as starting products.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'alkylamines utilisant le monoxyde de carbone et l'utilisation de ce procédé dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d'agents de surface, de détergents et d'engrais. Elle concerne également un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d'agents de surface, de détergents et d'engrais, comprenant une étape de préparation d'alkylamines par le procédé selon l'invention. La présente invention concerne, en outre, un procédé de préparation d'alkylamines marquées et leurs utilisations.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'ALKYL AMINES
La présente invention concerne un procédé de préparation d'alkylamines utilisant le monoxyde de carbone et l'utilisation de ce procédé dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d'agents de surface, de détergents et d'engrais.
Elle concerne également un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d'agents de surface, de détergents et d'engrais, comprenant une étape de préparation d'alkylamines par le procédé selon l'invention.
La présente invention concerne, en outre, un procédé de préparation d'alkylamines marquées et leurs utilisations.
Les aminés sont des produits de base de la chimie. Elles sont notamment utilisées comme colorants ou médicaments. Aujourd'hui, les méthylamines peuvent être synthétisées de façon « durable » à partir du C02, alors que les alkylamines sont synthétisées à partir de dérivés de la pétrochimie.
L'une des principales voies de synthèse des alkylamines est l'alkylation des aminés utilisant des alcools ou des haloalcanes (figure 1) qui sont eux-mêmes produits en plusieurs étapes à partir du pétrole ou à partir du monoxyde de carbone (CO) et de l'hydrogène (H2) via le procédé Fischer-Tropsch. L'inconvénient majeur de cette voie de synthèse est la présence d'étapes multiples qui entraînent des rendements faibles et des coûts de traitements et de séparation importants.
L'une des autres principales voies de synthèse des alkylamines est la réduction des amides. Celle-ci peut être effectuée par hydrogénation des amides, avec, cependant, une efficacité limitée et une grande sensibilité à la nature de Pamide. L'hydrogénation peut être réalisée par hydrosilylation comme montrée en figure 2, ou par hydroboration, deux techniques qui présentent de bons rendements mais une faible économie d'atomes. Par exemple, hydrosilylation des amides en présence de Co2C08 comme catalyseur (T. Dombray, C. Helleu, C. Darcel, J. Sortais, Adv. Synth. Catal, 2013, 355, 3358) peut présenter des rendements quantitatifs mais sera efficace seulement avec des amides aromatiques. De plus, le nombre de substituant sur l'atome d'azote des amides et l'encombrement stérique qui en résulte peut influencer la réactivité et la vitesse de réduction de l'amide. Par ailleurs, les procédés de synthèse décrits ci-dessus font intervenir plusieurs étapes qui nécessitent des purifications intermédiaires.
L'utilisation du CO valorisable comme source de carbone pour la production de consommables chimiques est un défi de premier plan pour réduire notre dépendance en combustibles fossiles. De plus le CO peut être considéré comme une source de carbone renouvelable car il peut être produit aujourd'hui à partir de la biomasse ou du C02. La difficulté technique réside dans la mise au point de réactions chimiques qui permettent de fonctionnaliser le CO tout en réduisant le centre carboné (i.e, en substituant la liaison C-O du CO par des liaisons C-H ou C-C).
La conversion du CO en consommables chimiques comme les alkylamines suscite donc un intérêt tout particulier.
Dans le cadre de la synthèse des alkylamines en utilisant le monoxyde de carbone, le défi technique à relever est de coupler la fonctionnalisation du monoxyde de carbone (formation d'une liaison C-N) à une étape de réduction chimique (formation de deux liaisons C-H) et ce afin d'arriver à des alkylamines ayant des longueurs de chaînes variables. Pour maximiser le rendement énergétique d'une telle transformation, il est nécessaire de développer des réactions avec un nombre limité d'étapes (idéalement une seule) et catalysées, pour éviter les pertes énergétiques d'ordre cinétique.
Il existe donc un réel besoin d'un procédé permettant de préparer de manière durable des alkylamines avec des longueurs de chaînes différentes.
En particulier, il existe un réel besoin d'un procédé permettant de préparer des alkylamines utilisant le monoxide de carbone (CO) comme brique moléculaire renouvelable conduisant à la formation de chaînes alkyles dont la longueur peut varier, ledit procédé permettant de coupler la fonctionnalisation du monoxyde de carbone à une étape de réduction chimique.
Plus particulièrement, il existe un réel besoin d'un procédé qui permette d'obtenir en un nombre limité d'étapes voire une seule étape des alkylamines dont la longueur des chaînes alkyles peut varier de manière contrôlée à partir d'une source de carbone renouvelable.
Par ailleurs, les alkylamines marquées, incorporant des radioisotopes et/ou isotopes stables, présentent un intérêt particulier dans de nombreux domaines comme, par exemple, dans les sciences du vivant (étude/élucidation de mécanismes enzymatiques, de mécanismes biosynthétiques, en biochimie, etc.), les sciences de l'environnement (traçage de déchets, etc.), la recherche (étude/élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Ainsi, développer un procédé tel que décrit ci-dessus pour la préparation d'alkylamines marquées répondant aux exigences indiquées ci-dessus, répond à un besoin réel. La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant un procédé de préparation d'alkylamines de formule (I) :
dans laquelle
8 R5, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aîcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aîcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; ou
1 2
« R1 et R\ pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aîcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aîcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
s m, m' et m" sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1
" ¾ <î'> <¾" so t des nombres entiers choisis parmi 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ;
® R1, R2, R3, et -CH2- comportent éventuellement un H, C, N, O, F, Si et/ou S tels que définis ci-dessous :
o H représente un atome d'hydrogène ( H), le deutérium ( H) ou le tritium ( H) ; o C représente un atome de carbone ( C), un isotope C, C ou C ;
o N représente un atome d'azote (14N), un isotope ,5N ;
o O représente un atome d'oxygène (160), un isotope i70 ou ,80 ;
o F représente un atome de fluor (I9F), un isotope 18F ;
o S représente un atome de soufre ( S), un isotope S, S ou ~ S ; caractérisé en ce que l'on fait réa ir une aminé de formule Π
dans laquelle
- R , R , R , -CH2-, m, m' et m" sont tels que définis ci-dessus ;
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
- X représente un atome d'halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le
méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate) ;
- n est un nombre entier choisi parmi 0 et 1 ; avec du CO dans lequel C et O sont tels que définis ci-dessus et un agent réducteur choisi parmi H2, LiAlH4, NaBH4, Zn, LiBH4,
un silane de formule (III)
un borane de formule (IV)
dans lesquelles
• R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, étérocycle, silyle, siloxy et amino étant éventuellement substitués , ou
• R et R pris ensemble avec l'atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué; en présence d'un catalyseur métallique choisi parmi les sels et les complexes métalliques, et éventuellement un promoteur.
Ainsi, le procédé de l'invention permet de préparer aussi bien des alkylamines de formule (I) non marquées que marquées.
Le procédé de l'invention a l'avantage de permettre de convertir le CO, en alkylamines avec un grand choix d'amines de formule (II) (aminés primaires, secondaires, aromatiques, aliphatiques, etc.). Ce procédé permet de créer une ou des chaîne(s) alkyle(s) sur les aminés de formule (II) et/ou d'allonger la ou les chaîne(s) alkyle(s) déjà présentes sur les aminés de formule (II), ce qui, à ce jour, n'a jamais été décrit. Dans ce procédé, le CO, grâce à la présence d'agents réducteurs qui assurent la réduction de CO, en conditions catalytiques, sert à alkyler lesdites aminés de formule (II) .
Un autre avantage du procédé de l'invention est qu'il permet, lorsque cela est souhaité, de favoriser l'obtention de certains types d'alkylamines de formule (I) à partir de l'aminé de formule (II).
Comme déjà indiqué, le procédé de l'invention permet d'obtenir les alkylamines de formule (I) en un nombre limité d'étapes (une ou deux étapes) sans séparation des produits intermédiaires.
Ainsi, la préparation des alkylamines par le procédé de l'invention, qu'elle soit en une ou en deux étapes, est monotope (« one-pot » en anglais) c'est-à-dire que les aminés de formule (II) se transforment en alkylamines de formule (I) en subissant plusieurs réactions successives et/ou simultanées dans un seul mélange réactionnel (un seul réacteur par exemple), donc en évitant les longs processus de séparation et de purification des composés intermédiaires. Ainsi, sur le plan industriel le procédé de l'invention présente un grand intérêt car il permet de gagner en temps, en coût de production et en rendement global.
Pour que le procédé de l'invention puisse conduire à l'obtention d'alkylamines de formule (I), une combinaison judicieuse et adéquate d'amines de formule (II), d'agent réducteur, de catalyseurs et éventuellement de promoteurs est essentielle. ïl est, en particulier, nécessaire que l'aminé de formule (II) et le catalyseur soient choisis en tenant compte notamment de leur encombrement stérique respectif, du caractère réducteur de l'agent réducteur, du caractère nucléophile du catalyseur, de leur solubilité dans le milieu réactionnel.
Sans vouloir être lié par la théorie, dans le procédé de l'invention, le défi technique à relever est de coupler la fonctionnalisation du monoxyde de carbone (formation d'une liaison C-N) à une étape de réduction chimique (formation de deux liaisons C-H), ce qui n'est pas, a priori, évident ni aisé. En effet, il ne suffit pas que la carbonylation suivie de la réduction se fassent de manière indépendante mais que la carbonylation puisse avoir lieu en présence d'un agent réducteur et que la réduction puisse avoir lieu en présence de CO, et ce au moment adéquat et dans les mêmes conditions. Or, par exemple, les silanes (agent réducteur) sont connus pour former du méthane en présence de l'iodométhane (promoteur) ce qui désactiverait le système, ou encore pour former une aminé silylée en présence d'une aminé comme montré en figure 3. Les inventeurs ont trouvé, de manière tout à fait inattendue qu'un choix judicieux de réactifs et de conditions opératoires permet de supprimer les réactions indésirables. Par ailleurs, un choix judicieux de réactifs et de conditions opératoires permet d'effectuer soit une seule soit une cascade de plusieurs carbonylation et réduction conduisant ainsi à la formation de plusieurs liaisons C-C.
Au sens de l'invention un « promoteur » désigne un composé qui augmente le pouvoir catalytique d'un catalyseur, sans avoir lui-même de pouvoir catalytique intrinsèque. Les promoteurs sont par eux-mêmes inactifs.
Les promoteurs peuvent être de formule RX dans laquelle
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle tels que définis dans le cadre de la présente invention ; et
- X représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; le trifiuorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate) et p- toluenesulfonic acid (tosylate).
Les promoteurs peuvent également être un sel d'ammonium quaternaire de formule RgRioRnR^NX dans laquelle - R9> Rio, Ru , R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle tels que définis dans le cadre de la présente invention ; et
- X représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; le trifluorométhylsulfonate (triflate) ; le méthanesulfonate (mésylate) et p- toluenesul fouie acid (tosyîate).
Par « catalyseur », au sens de l'invention, on entend un composé capable de modifier, notamment en augmentant, la vitesse de la réaction chimique à laquelle il participe, et qui est régénéré à la fin de la réaction. Cette définition englobe à la fois les catalyseurs, c'est-à-dire les composés qui exercent leur activité catalytique sans avoir besoin de subir une quelconque modification ou conversion, et les composés (appelés également pré-catalyseurs) qui sont introduits dans le milieu réactionnel et qui y sont convertis en un catalyseur.
Dans le cadre de l'invention, « additif » désigne un composé apte à améliorer et à augmenter le rendement et/ou la vitesse de la conversion des aminés de formule (II) en alkylamines de formule (I), mais qui, seul, n'est pas en mesure de catalyser cette conversion. Les additifs peuvent être choisis parmi les amides, de préférence, aromatiques ou dérivés notamment Pacétanilide, le benzanilide, et le N-méfhylacétanilide ; et les acides de Lewis notamment AlCl3, LiCl, LiBF4j FeCl3, InCl3, BiCl3.
Au sens de la présente invention un groupe « alkyle » désigne un radical carboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé, éventuellement substitué, comprenant 1 à 12 atomes de carbone. A titre d' alkyle saturé, linéaire ou ramifié, on peut citer par exemple les radicaux méthyîe, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécanyle et leurs isomères ramifiés. Comme alkyle cyclique, on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cycîopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooetyle, bicylco[2,l,l] hexyle, bicyclo[2,2,l] heptyle. Le groupe alkyle peut comprendre par exemple 1 à 8 atomes de carbone.
Par « alcényle » ou « alcynyle », on entend un radical carboné insaturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué, ledit radical carboné insaturé comprenant 2 à 12 atomes de carbone comprenant au moins une double (alcényle) ou une triple liaison (alcynyle). A ce titre, on peut citer, par exemple, les radicaux éthylényîe, propylényle, butényle, pentényle, hexényle, acétylényle, propynyle, butynyle, pentynyle, hexynyle et leurs isomères ramifiés. Comme alcényle cycliques, on peut citer par exemple le cycîopentényle, le cyclohexényle. Les groupes alcényle et alcynyle peuvent comprendre par exemple 2 à 8 atomes de carbone.
Les groupes alkyîe, alcényle, alcynyle peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode ; un ou plusieurs groupes nitro (~N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle, avec les groupes alkoxy et aryîe tels que définis dans le cadre de la présente invention.
Le terme « aryle » désigne de manière générale un substituant aromatique cyclique comportant de 6 à 20 atomes de carbone. Dans le cadre de l'invention le groupe aryle peut être mono- ou polycyclique. Le groupe aryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs groupes «siloxy», un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-N02), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkoxy, alkyle et siloxy tels que définis dans 3e cadre de la présente invention. Le groupe aryle peut comprendre, par exemple, 6 à 10 atomes de carbone. A titre indicatif, on peut citer les groupes phényle, benzyle, naphtyle, o-toluyle, m-toluyle, p-nitrophényle, le o-méthoxyphényle, le m- méthoxyphényle et le p-méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o~méthylbenzy3e, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle.
Le terme « hétéroaryle » désigne de manière générale un substituant aromatique mono- ou polycyclique comportant de 5 à 12 membres dont au moins 2 atomes de carbone, et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre indicatif, on peut citer les groupes furyle, benzofuranyîe, pyrrolyle, indolyle, isoindolyle, azaindolyle, thiophényle, benzothiophényle, pyridyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, benzoxazolyle, thiazolyle, benzothiazolyle, isothiazolyle, pyridazinyle, pyrimidilyle, pyrimidinyîe, pyrazinyle, triazinyle, cinnolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, 1,1- diphénylhydrazinyle, 1 ,2-diphénylhydrazinyle, carbazolyle. Le groupe hétéroaryle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-N<¾), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes aryle, un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Il est bien évident que le terme « hétéroaryle » englobe également les composés aromatiques mono- ou polycycliques comportant de 5 à 12 membres dont au moins 2 atomes de carbone, et au moins un hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, dont les radicaux/groupes précités en dérivent.
Le terme « alkoxy » signifie un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-O-alkyle).
Le terme « hétérocycle ou hétérocyclique » désigne de manière générale un substituant mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 12 membres, saturé ou insaturé, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène, le bore et le soufre. A titre indicatif, on peut citer le borolane, le borole, le borinane, le 9-borabicycîo[3.3.1]nonane (9-BBN), le 1,3,2-benzodioxaborole (catecholborane ou catBH), pinacholborane (pinBH) ; les substituants morpholinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, imidazolyle, imidazolidinyle, imidazolinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydropyranyle, tétrahydropyrimidinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, benzazépinyle, triazolyle, pyrazolyle, thianyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle. L'hétérocycle peut être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle, un ou plusieurs groupes alkoxy, un ou plusieurs groupes aryle, un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode, un ou plusieurs groupes nitro (-NO2), un ou plusieurs groupes nitrile (-CN), un ou plusieurs groupes alkyle, avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Il est bien évident que le terme « hétérocycle ou hétérocyclique » englobe également les composés mono- ou polycyclique, comportant de 5 à 12 membres, saturés ou insaturés, contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis indépendamment l'un de l'autre, parmi l'azote, l'oxygène, le bore et le souf e, dont les radicaux/groupes précités en dérivent.
Par atome d'« halogène », on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode.
Par groupe « silyle », on entend un groupe de formule [-Si(Y)3] dans lequel chaque Y, indépendamment l'un de l'autre, est choisi parmi un atome d'hydrogène ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome ou iode ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs groupes siloxy ; un ou plusieurs groupes aryle ; avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention, A ce titre on peut citer, par exemple, le triméthylsilyle (TMS), le triéthylsilyle ((CH3CH2)3Si- ou TES), le fe/ -butyldiphénylsilyle (TBDPS), le tert-butyldiméthylsilyle (TBS/TBDMS), le diméthylhydrosilyle, le triisopropylsilyle (TÏPS), le tri(triméthylsilyl)silyle ou ((CH3)3Si)3Si- (TTMS), le à{tert~ butyl)silyle ou ((CH3)3C)3Si~, (C6H5)H2Si-, le diphénylhydrosilyle ((C6H5)2HSi-), triphénylsilyle ((C6H5)3Si-), le triétlioxysilyle ((EtO)3Si-). Il est bien évident que le terme « silyle » englobe également les composés dont les radicaux/groupes précités en dérivent.
Par groupe « siloxy », on entend un groupe silyle, tel que défini ci-dessus, lié par un atome d'oxygène (-0-Si(Y)3) avec Y tel que défini ci-dessus. A ce titre on peut citer, par exemple, le triméthylsiloxy -OSi(CH3)3, le triéthylsiîoxy -OSi(CH2CH3)3, le tert- butyldiphénylsiloxy -OSi(iBuPh2)3, le méthylsiloxy (-OSi(H)2(CH3), diméthylsiloxy (- OSi(H)(CH3)2), l'éthylsiloxy (-OSi(H)2(C2¾), le diéthylsiloxy (-OSi(H)(C2H5)z), le tétraméthyldisiloxane (TMDS ou 0(Si(Me)2H)2). Dans le contexte de l'invention, le groupe siloxy englobe également des siloxy polymériques. A ce titre on peut citer, par exemple, le polyméthylhydrosiloxane (PMHS), le polydiméthylsiloxane, le poly(diméthyIsiloxane-cO"diphénylsiîoxane). Π est bien évident que le terme « siloxy » englobe également les composés dont les radicaux/groupes précités en dérivent.
Par groupe « amino », on entend un groupe de formule -NR13R14, dans laquelle : RB et R14 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silyle, siloxy, tels que définis dans le cadre de la présente invention ; ou
R13 et R14, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxyle ; un ou plusieurs groupes alkyle ; un ou plusieurs groupes alkoxy ; un ou plusieurs atomes d'halogène choisis parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; un ou plusieurs groupes nitro (-N02) ; un ou plusieurs groupes nitrile (-CN) ; un ou plusieurs groupes aryle ; avec les groupes alkyle, alkoxy et aryle tels que définis dans le cadre de la présente invention. Il est bien évident que le terme « amino » englobe également les composés dont les radicaux/groupes précités en dérivent. A ce titre, on peut citer, par exemple, le diéthylamino (-NEt2), diphénylamino (-NPh2), le méthyléthylamino (-NMeEt), le bis(triméthylsilyl)amino (-N(SiCH3)2), N-méthylaniline (-N(Me)(Ph)).
D'une manière générale, les définitions des différents radicaux/groupes produites dans le cadre de la présente invention s'étendent et englobent également les composés dont lesdits radicaux/groupes en dérivent.
Les substituants, radicaux et groupes définis ci-dessus peuvent comporter, éventuellement, du deutérium (2H), du tritium (3H), du nC, du 13C, du 14C, du Î5N, du 170, du 180, du Ï&F, du 3S, du 34S et/ou du 36S.
Lorsque les composés de formule (I), (II) comportent au moins un radiomarqueur/radiotraceur ou un isotope, ils peuvent également être désignés par les formules (F), (ΙΓ) et (ΙΙΓ).
Selon un premier mode de réalisation de l'invention,
a R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
a m, m' et m" sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1
■ q, q'5 q" sont des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ;
" n=0.
Dans ce mode de réalisation, de préférence,
B R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés ; un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le phényle, o-toluyle, m-toluyle, p-nitrophényle, le o- méthoxyphényle, le m-méthoxyphényle et le p-méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle.
Dans ce premier mode de réalisation, la présence d'un promoteur et/ou d'un additif peut s'avérer avantageux.
Selon un deuxième mode de réalisation de l'invention,
a R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
B m, m' et m" sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1
■ q, q's q" sont est des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; * n=0.
Dans ce mode de réalisation, de préférence,
B R]et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué choisi parmi la morpholine, la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine et le tétrahydroisoquinoléine, l'indoline et l'isoindoline, et
R représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyîe, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyîe, et leurs isomères ramifiés ; un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyie, le phényle, o- toluyle, m-toluyle, p-nitrophényle, le o~méthoxyphényle, le m-méthoxyphényle et le p- méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, îe p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle.
Dans ce deuxième mode de réalisation, la présence d'un promoteur et/ou d'un additif peut s'avérer avantageux.
Selon un troisième mode de réalisation de l'invention,
m R , R et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
■ R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
m m, m' et m" sont est des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 ;
B l'> l" sont es* des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; β X représente un atome d'halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).
Dans ce mode de réalisation, de préférence,
■ R1, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyîe, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés ; aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le phényle, o-toluyle, m-toluyle, p-nitrophényle, le o- méthoxyphényle, le m-méthoxyphényle et le p-méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle ;
R représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés, un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le o-méthoxybenzyle, le p- méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m- méthylbenzyîe. Dans ce troisième mode de réalisation, le procédé de l'invention ne nécessite pas la présence d'un promoteur. Toutefois, l'utilisation d'un additif peut s'avérer avantageuse.
Selon un quatrième mode de réalisation de l'invention,
B R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycl e éventuellement substitué, et
R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
» R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
■ m, m' et m" sont est des nombres entiers choisis parmi 0 et 1
■ q, q\ q" sont est des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ;
B X représente un atome d'halogène, le trifiuorométhyîsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).
Dans ce mode de réalisation, de préférence,
■ R!et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué choisi parmi la morpholine, la pipéridine, la pipérazine, la pyrrolidine et le tétrahydroisoquinoléine, indoline et l'isoindoline, et
R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés ; un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le phényle, o- toluyle, m-toluyle, p-nitrophényle, le o-méthoxyphényle, le m-méthoxyphényle et le p- méthoxyphényle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyîe et le m-méthylbenzyle ;
fi R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyîe, hexyle, heptyle, un groupe aryle éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le o-méthoxybenzyle, le p- méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle, o-méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m- méthylbenzyle , et leurs isomères ramifiés.
Dans ce mode de réalisation, de préférence, X représente un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Dans ce quatrième mode de réalisation, le procédé de l'invention ne nécessite pas la présence d'un promoteur. Toutefois, l'utilisation d'un additif peut s'avérer avantageuse.
Dans toutes les variantes et tous les modes de réalisation de l'invention, les valeurs de m, m', m", q, q' et q" dans les alkylamines de formule (I) sont de préférence choisies de manière à ce que :
- 0 < m+q < 10 ; et/ou
- 0 < m'+q' < 10 ; et/ou
- 0 < m"+q" < 10.
Dans toutes les variantes et tous les modes de réalisation de l'invention, l'agent réducteur est, en particulier, choisi parmi H2, un siîane de formule (III)
un borane de formule (IV)
β R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, siiyle, siloxy et amino étant éventuellement substitués , ou
« R7 et R8 pris ensemble avec l'atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué.
Plus particulièrement, l'agent réducteur est choisi parmi H2, un silane de formule (III) et un borane de formule (IV) dans lesquelles
® R4, Rs, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi, par exemple, parmi les groupes méthyle, éthyle, propyîe, butyle, pentyle, hexyle, heptyîe, et leurs isomères ramifiés, cyclohexyle ; un groupe alkoxy choisi, par exemple, parmi le méthoxy et l'éthoxy ; un groupe aryle éventuellement substitué choisi, par exemple, parmi le benzyle et le phényle ; un groupe siloxy choisi, par exemple, le triméthyl siloxy -OSi(CH3)3, le triéthylsiloxy -~OSi(CH2CH3)3, le ferf-butyldiphénylsiloxy -OSi(fBuPh2)3, le méthylsiloxy (-OSi(H)2(CH3), le diméthyl siloxy (-OSi(H)(CH3)2), l'éthylsiloxy (- OSi(H)2(C2H5), le diéthylsiloxy (-OSi(H)(C2H5)2), le tétraméthyldisiloxane (TMDS ou 0(Si(Me)2H)2) et le polyméthylhydrosiloxane (PMHS) ;
» R7 et R8 pris ensemble avec l'atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle, ledit hétérocycle étant choisi parmi le catécholborane (catBH), le pinacolborane (pinBH) ou le 9-borabicyclo[3.3.1]nonane (9-BBN).
Plus particulièrement encore, l'agent réducteur est choisi parmi ¾ et un silane de formule (III) dans laquelle
9 R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle choisi, par exemple, parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés, cyclohexyle ; un groupe alkoxy choisi, par exemple, parmi le méthoxy et l'éthoxy, un groupe aryle éventuellement substitué choisi, par exemple, parmi le benzyle et le phényle, un groupe siloxy choisi parmi le diméthyl siloxy (-OSi(H)(CH3)2), l'éthylsiloxy (-OSi(H)2(C2H5), le polyméthylhydrosiloxane (PMHS).
A titre d'exemple d'agent réducteur, on peut citer, H2, (C6H5)SiH3, (C6H5)2SiH2, (CH3CH2)3SiH, (EtO)3SiH, le diméthylsiloxane, le polyméthylhydrosiloxane (PMHS), le tétraméthyldisiloxane (TMDS ou 0(Si(Me)2H)2). Comme déjà indiqué, la présence d'un promoteur peut s'avérer avantageux dans les premiers et deuxièmes modes de réalisation où n=0.
Le promoteur peut être de formule RX, avec R représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hétéroaryle, un groupe aryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; et X représentant un atome d'halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).
Le promoteur peut également être un sel d'ammonium quaternaire de formule R9R10R.Î 1R12 dans laquelle
- ^ RJO. J ^ ^ représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, une groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués, avec les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle tels que définis dans le cadre de la présente invention ; et
- X représente un atome d'halogène choisi parmi les atomes de fluor, chlore, brome et iode ; le trifluorométhylsulfonate (triflate) ; le méthanesulfonate (mésylate) et p- toluenesulfonic acid (tosylate).
Le promoteur est avantageusement de formule RX.
Plus avantageusement, le promoteur est de formule RX avec R représentant un groupe alkyle choisi parmi les groupes méthyle, éthyîe, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, et leurs isomères ramifiés ; un groupe aryîe éventuellement substitué choisi parmi le benzyle, le o-méthoxybenzyle, le p-méthoxybenzyle, le m-méthoxybenzyle,o- méthylbenzyle, le p-méthylbenzyle et le m-méthylbenzyle ; et X représentant un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
A titre d'exemple de promoteur, on peut citer, l'iodométhane, le iodoéthane, l'iodopropane, Piodobutane,.
Dans toutes les variantes et tous les modes de réalisation de l'invention, le catalyseur peut être un catalyseur métallique choisi parmi les sels et les complexes métalliques.
Le métal peut alors être un métal de transition choisi parmi le chrome, le tungstène, le manganèse, le rhénium, l'argent, le ruthénium, le rhodium, le cobalt, le fer, le nickel, le cuivre, l'iridium, l'osmium, le molybdène, l'or, le platine et le palladium. Lorsque le catalyseur métallique est un sel métallique, les anions pouvant former des sels avec les métaux de transition précités sont le chlorure (CI"), le sulfate (S04 2"), le
2 2
sulfure (S "), le nitrate (N03"), l'oxyde (O ") et l'hydroxyde (OH"). A ce titre, on peut citer par exemple, CuCl, PtCl2, PdCI2, MnS04, CoCl2> FeCl2, FeCl3.
Le catalyseur peut également être un complexe métallique.
Par complexe métallique il est entendu un composé organométallique ou inorganique de coordination dans lequel un ion métallique est lié à un ligand organique ou inorganique. Un complexe organométallique ou inorganique peut être obtenu par mélange d'un sel métallique avec un ligand, celui-ci se liant au métal par des atomes de phosphore, de carbone, d'azote, d'oxygène, d'hydrogène ou de silicium, par exemple.
Lorsque le catalyseur métallique est un complexe métallique, les ligands pouvant être liés aux métaux de transition précités peuvent être choisis parmi :
- les bases azotées comme, par exemple, les aminés secondaires ou tertiaires choisies parmi la triméthylamine, la triéthyîeamine, la pipéridine, la 4- diméthylaminopyridine (DMAP), le l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, le phényîalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropyléthylamine (DIPEA ou DIEA), le bipyridyle (bipy), la terpyridine (terpy) ; la phénantroline (phen), l'éthylènediamine, le N,N,N',N'-tétra-méthyl-éthylènediamine (TMEDA), la quinoline et la pyridine ;
- les bases phosphorées comme, par exemple, les alkyles et aryle phosphines choisis parmi le triphénylphosphîne, le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-l,r-binaphthyle (ΒΓ ΑΡ), le triisopropylphosphine, le tris[2-diphénylephosphino)éthyle]phosphine (PP3), la tricyclohexylphosphine, le 1 ,2-bis-diphényîphosphinoéthane (dppe), le 1,2- bis(diphénylphosphino) éthane (dppb) ; les alkyle et aryle phosphonates choisis parmi le diphénylphosphate, le triphénylphosphate (TPP), le tri(isopropylphényl)phosphate (TIPP), le crésyldiphenyl phosphate (CDP), le tricrésylphosphate (TCP) ; les alkyle et aryle phosphates choisis parmi le di-n- butylphosphate (DBP), le tris-(2-éthylhexyl)-phosphate et le triéthyl phosphate ;
- les bases oxygénées comme, par exemple, l'acétate (OAc), l'acétylacétonate, le méthanolate, l'ethanolate, le peroxyde de benzoyle ;
- les ligands silylés comme, par exemple, les alkylsilyles ou arylsilyles choisis parmi le triphénylsilyle, le diphénylhydrosilyle, triméthylsilyle, diméthylhydrosilyle, triéthylsilyle, triéthoxysilyle ; les ligands carbonés choisis parmi, par exemple, CO, CN", et les carbènes N- hétérocycliques issus d'un sel d'imidazolium choisis parmi les sels de l ,3-bis(2,6- diisopropylphényl)- 1 H-imidazol-3-ium (IPr), 1 ,3~bis(2,6-diisopropylphényl)-4,5- dihydro- 1 H-imidazol-3-ium, 1 ,3-bis(2 ,4,6-triméthylphényl)- 1 H-imidazol-3-ium (IMes), 1 ,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)-4,5-dihydro-l H-imidazol-3-ium, 4,5- dichloro-1 ,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)- 1 H-imidazol-3-fum, 1 ,3-di-tert-butyl- 1 H- imidazol-3~ium (appelé également « ItBu » ou « carbène ItBu »), 1 ,3-di-tert-butyl- 4,5-dihydro-lH-imidazol-3-ium, lesdits sels étant sous la forme de sels de chlorure.
-hétérocycliques sont représentés ci-dessous ;
Le complexe métallique peut comporter éventuellement un contre ion choisi parmi, par exemple, le sodium (Na+), le potassium (K+), ammonium ( H4 +).
Le complexe métallique peut être bimétallique. Dans les complexes bimétallique, certains ligands peuvent être « en pont », c'est-à-dire liés simultanément à deux centres métalliques, comme par exemple CChCOg, Fe2C09 ou Fe3C012.
A titre d'exemple de complexes métalliques, on peut citer, le Co2COg, [Fe(CO)5], [Ir(CO)(Cl)(PPh3)2], [Cr(CO)3^6-C6¾)], Fe(acac)3, Cu(OAc)2(¾0), NaCoC04, MoC06, FeC05, et Co2COs éventuellement en présence de bipyndyle (bipy), de terpyridine (terpy) ou de phénantroline (phen).
De préférence, les ligands utilisés sont
les ligands carbonées choisis parmi, par exemple, CO, CN", l,3-bis(2,4,6- triméthylphényl)-lH-imidazol-3-ium (IMes) et l,3-bis(2,6-diisopropylphényl)- lH-imidazol-3-ium (IPr) ; les bases azotées comme, par exemple, les aminés secondaires ou tertiaires choisies parmi le bipyridyle (bipy), la phénantroline (phen), la terpiridine (terpy) , la quinoline.
De préférence, le métal est choisi parmi le cobalt, le fer et le molybdène. Les complexes métalliques préférentiellement utilisés sont NaCoCO,*, MoC06, FeCOs, Fe3COi2 et Co2C08 éventuellement en présence de bipyridyle (bipy), de terpyridine (terpy) ou de phénantroline (phen) pour former [(bipy)3Co]2+([CoCC4]~)2, [(terpy)2Co]2+[CoC04]-J(phen)3Co]2+[CoC04]-.
Dans toutes les variantes et tous les modes de réalisation de l'invention, le catalyseur est de préférence un complexe métallique.
Certaines des abréviations utilisées pour les ligands sont représentées ci-dessous :
ligand BDI dppb
Les catalyseurs peuvent, le cas échéant, être immobilisés sur des supports hétérogènes, par exemple, afin d'assurer une séparation facile dudit catalyseur et/ou son recyclage. Lesdits supports hétérogènes peuvent être choisis parmi les supports à base de gel de silice ou de polymères plastiques comme, par exemple, le polystyrène ; les supports carbonés choisis parmi les nanotubes de carbone ; le carbure de silice ; l'alumine ; ou le chlorure de magnésium (MgCl2).
Le procédé de l'invention peut en outre avoir lieu en présence d'un additif. Les additifs peuvent être choisis parmi les amides notamment aromatiques comme, par exemple, î'acétanilide, le benzanilide, et le N-méthyîacétanilide ; les acides de Lewis comme par exemple, A1C13> LiCl, L1BF4, FeCl3, InCl3, B1CI3.
Dans le procédé selon l'invention, la réaction peut se produire sous une pression de CO. La pression du CO peut alors être comprise entre 1 et 200 bars, de préférence entre 1 et 100, plus préférentiellement entre 1 et 60 bars, bornes incluses. Un mélange de CO et de H2 peut également être utilisé. Dans ce cas, la pression de ¾ est indépendante de celle de CO. La pression du CO peut alors être comprise entre 1 et 200 bars, de préférence entre 1 et 100, plus préférentiellement entre 1 et 60 bars, bornes incluses et la pression de H2 peut être comprise entre 1 et 100 bars, de préférence entre let 50 bars, plus préférentiellement entre 5 et 30 bars, bornes incluses.
En présence de silane de formule (III) ou de borane de formule (IV) comme réducteur, une pression de CO est préférée à un mélange de pressions de CO et de H2.
La réaction peut s'effectuer à une température comprise entre 25 et 300°C, de préférence entre 50 et 250°C, plus préférentiellement entre 80 et 200°C, bornes incluses.
Le temps de réaction dépend du taux de conversion de l'amine de formule (II).
Ainsi, le temps de réaction optimal correspond à la conversion complète de l'amine de formule (II). Le temps de réaction est compris entre 1 heure et 72 heures, avantageusement de préférence, entre 3 et 24 heures, bornes incluses.
Le procédé de l'invention, en particulier la réaction entre les différents réactifs, peut avoir lieu dans un ou un mélange d'au moins deux solvant(s) choisi(s) parmi :
- les éthers choisis parmi l'éther diéthylique, le THF, le dioxane et le diglyme ;
- les amides choisis parmi la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP) et le N - diméthylformamide (DMF) ;
- les hydrocarbures choisis parmi le benzène, le toluène, le pentane et l'hexane ;
- les solvants azotés choisis parmi la pyridine et Pacétonitrile ;
- l'eau ;
- les sulfoxydes comme le diméthylesulfoxyde ;
- les halogénures d'alkyle choisis parmi le chloroforme et le chlorure de méthylène ;
- les halogénures d'aryles choisis parmi le chlorobenzene et le dichlorobenzène.
La concentration de l'amine de formule (II) dans le milieu réactionnel est comprise entre 0,01 et 10 M, de préférence, comprise entre 0,1 et 5 M, plus préférentiellement comprise entre 0, 1 et 2 M, bornes incluses.
La quantité de catalyseur est de 0,00001 à 1 équivalent molaire, de préférence de 0,0001 à 0,9 équivalent molaire, plus préférentiellement de 0,0001 à 0,2 équivalent molaire, encore plus préférentiellement de 0,001 à 0,1 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à Famine de formule (II).
Lorsque le procédé met en œuvre un promoteur, la quantité de promoteur est comprise entre 0,00001 et 1 équivalent molaire, de préférence entre 0,01 et 0,9 équivalent molaire, plus préférentiellement entre 0,1 et 0,4 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à l'aminé de formule (II).
Lorsque le procédé met en œuvre un additif, la quantité d'additif est comprise entre 0,00001 et 0,5 équivalent molaire, de préférence entre 0,01 et 0,9 équivalent molaire, plus préférentiellement entre 0,1 et 0,4 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à l'aminé de formule (II).
Les différents réactifs utilisés dans le procédé de l'invention (les aminés de formule (II), les agents réducteurs, les catalyseurs, les promoteurs, les additifs, etc. sont, en général, des composés commerciaux ou des composés pouvant être préparés par des procédés connus de l'homme du métier.
Le procédé de l'invention permet de préparer également des alkylamines de formule (I) marquées. Cela constitue un autre objet de l'invention. Les alkylamines marquées correspondent aux alkylamines de formule (I) comportant au moins un radiomarqueur/radiotraceur ou un isotope choisi.
Par isotopes on entend, pour un même élément, deux atomes ayant le même nombre de protons (et d'électrons) mais un nombre de neutrons différent. Ayant le même nombre d'électrons et de protons, les propriétés chimiques des isotopes d'un même élément sont presque identiques. II peut exister, cependant, de légères variations de la vitesse d'une réaction chimique lorsqu'un des atomes d'un réactif est remplacé par un de ses isotopes. En revanche, comme le noyau ne comporte pas le même nombre de neutrons, la masse des atomes varie ce qui peut rendre l'atome instable : c'est pourquoi ils peuvent être radioactifs. Il s'agit alors de radioisotopes. Dans le cadre de l'invention, le terme « isotopes » peut également englober les « radioisotopes ».
Le radiomarquage est le fait d'associer à une molécule ou un composé donnés un isotope qui permettra de suivre l'évolution ou/et la fixation des molécules, par exemple, dans un organe. Le radiotraceur est le ou le(s) élément(s) radioactif(s) présent(s) au sein d'une molécule pour suivre le cheminement de cette substance, par exemple, dans un organe.
Ce procédé peut ainsi permettre l'accès aux alkylamines marquées nC, 13C, !4C, I5N, !70, ¾8F, 2 Si5 30Si, 33S, 34S, 36S, 2H (D) et/ou 3H (T).
Les conditions de température, de temps de réaction, de solvant, ainsi que les quantités de réactifs et de catalyseurs mises en œuvre dans le procédé de préparation d' alkylamines marquées sont celles décrites précédemment dans le cadre du procédé de préparation d'alkylamines de formule (I).
L'utilisation de molécules à des fins de traçage, de métabolisation, d'imagerie, etc., est détaillée dans la littérature (U, Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopicalîy Labelled Compounds, Volume 7", Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon- 14". Wiley- VCH: Chippenham (UK), 2009). La possibilité de former les alkylamines marquées peut être assurée par la disponibilité des réactifs marqués correspondant, par exemple, par : les aminés R R NH enrichies en N sont accessibles à partir du chlorure d'ammonium enrichi 15N : [i5NH4][Cl] (Yong-Joo Kim, Max P. Bernstein, Angela S. Galiano Roth, Floyd E. Romesberg, Paul G. Williard, David J. Fuller, Aidan T. Harrison, and David B. Colîum, J. Org, Chem. 1991, 56, p. 4435-4439) ;
les aminés R R NH avec R et/ou R marqués sont préparées par les voies de synthèses détaillées par U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopicalîy Labelled Compounds, Volume 7", Wiley-VCH, 2001 ; et R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon- 14", Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009) ;
- le CO marqué 1 !C ou Î4C est la source principale de UC et Ï4C est obtenue par acidification du carbonate de baryum marqué Ba14C03.( R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).
- Les iodoalkane comme par exemple le 13CH3I, I3CH3 13CH2I et 14CH3I sont respectivement commercial et facilement synthétisable à partir de Ba14C03. .( R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).
De préférence le CO marqué nC, i4C ou I3C est utilisé dans le procédé de préparation d'alkylamines marqués de formule (Γ).
Les molécules marquées l4C ont contribué à de nombreuses avancées dans les sciences du vivant (mécanismes enzymatiques, mécanismes bio synthétiques, biochimie), les sciences de l'environnement (traçage de déchets), la recherche (élucidation de mécanismes réactionnels) ou encore le diagnostic, la recherche et le développement de nouveaux produits pharmaceutiques et thérapeutiques. Les molécules marquées l C présentent, en effet, un avantage pour les études métaboliques car le C est facilement détectable et quantifiable en milieu in vitro comme in vivo.
La source principale de 14C est le 14CO qui est obtenu par acidification du carbonate de baryum Ba14C03. La mise au point de procédés de synthèse de molécules de base servant à l'élaboration de médicaments est primordiale pour produire des principes actifs marqués 14C dont le métabolisme pourra ainsi être déterminé ( , Voges, J, R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley- VCH: Chippenham (UK), 2009).
La contrainte majeure limitant la synthèse de molécules marquées 14C est la nécessité d'avoir un rendement élevé en produit 14C formé par rapport à la quantité de !4CO utilisée et de reposer sur un nombre restreint d'étapes afin de limiter au maximum les coûts liés à l'utilisation de Ba14C03 (U. Pleiss, R. Voges, "Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, Volume 7". Wiley-VCH, 2001 ; R. Voges, J. R. Heys, T. Moenius, "Préparation of Compounds Labeled with Tritium and Carbon-14". Wiley-VCH: Chippenham (UK), 2009).
L'invention a également pour objet l'utilisation du procédé de préparation d'alkylamines de formule (I) selon l'invention, dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d'agents de surface, de détergents et d'engrais.
L'invention a également pour objet l'utilisation du procédé de préparation d'alkylamines de formule (1) marquées selon l'invention, dans la fabrication de radiotraceurs et de radiomarqueurs. A titre d'exemples de radiotraceurs et de radiomarqueurs, on peut citer le 6-bromo-7-[nC]méthylpurine et le 6-bromo-7- [14C]méthylpurine, le [N-[1 C]methyî]-2-(4,-(methylammo) phenyl)-6- hydroxybenzothiazole (appelé également le [ 1 C]PIB) dont les structures sont représentées ci-dessous :
Raclopride marqué *C = C ou C
6-bromo-7-[*C]méthylpurine [*C]PiB
*C=11C ou 14C *C= C ou 14C
L'invention a, en outre, pour objet un procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d'engrais, d'agents de surface, de détergents caractérisé en ce qu'il comprend (i) une étape de préparation d'alkylamines de formule (I) par le procédé selon l'invention, et éventuellement (ii) une étape d'hydrolyse ou une étape d'acidification, pour former, par exemple, le chlorhydrate, le borohydrate, le fluorohydrate ou le iodohydrate correspondant. A l'issue de l'hydrolyse, éventuellement une distillation ou une concentration sous vide peut s'avérer nécessaire.
L'invention a, en outre, pour objet un procédé de fabrication de traceurs et de radiotraceurs, caractérisé en ce qu'il comprend (i) une étape de préparation d'alkylamines de formule (I) marquées par le procédé selon l'invention, et éventuellement (ii) une étape d'hydrolyse ou une étape d'acidification, pour former, par exemple, le chlorohydrate le borohydrate, le fluorohydrate ou le iodohydrate correspondant. A l'issue de l'hydrolyse, éventuellement une distillation ou une concentration sous vide peut s'avérer nécessaire.
Comme déjà indiqué, le procédé selon l'invention conduit à la formation d'alkylamines dont la longueur des chaînes alkyle présentes peut être différente. Autrement dit, le procédé de l'invention permet de créer et/ou d'allonger la ou les chaînes alkyle(s) déjà présente(s) sur les aminés de formule (II), de manière indépendante et contrôlée.
Les sous-produits éventuellement formés au cours du procédé de l'invention correspondent, en général, aux amides résultant de la carbonylation des alkylamines correspondantes formées. Une simple filtration peut permettre de récupérer le catalyseur éventuellement supporté et d'éliminer certains des sous-produits éventuellement formés. Les amides peuvent être séparés par filtration sur silice, recyclés et réutilisés dans le procédé de l'invention.
En agissant sur les conditions opératoires, comme cela est montré dans les exemples, la formation des sous-produits et l'allongement de la chaîne et/ou des chaînes alkyle peuvent être contrôlés. D'autres avantages et caractéristiques de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif et non limitatif et des Figures annexés.
La figure 1 représente Talkylation des aminés utilisant des alcools ou des haloalcanes via le procédé Fischer-Tropsch.
La figure 2 représente la réduction des araides en aminés par l'hydrosilylation des amides en présence de Co2C08 comme catalyseur.
La figure 3 représente les réactions indésirables susceptibles d'avoir lieu lorsque la réaction de carbonylation a lieu en présence d'un agent réducteur et un promoteur et que la réduction a lieu en présence de CO. Par exemple, les silanes (agent réducteur) sont connus pour former du méthane en présence d'iodométhane (promoteur) ce qui désactiverait le système, ou encore pour former une aminé silylée en présence d'une aminé.
Dans tous les exemples, les réactifs utilisés, notamment l'aminé de formule (II), le catalyseur, le promoteur et l'agent réducteur sont des produits commerciaux ou peuvent être synthétisés en suivant les procédures décrites dans la littérature. Notamment la synthèse de NaCoC04 est décrite dans F. W. Edgell, J. Lyford, Inorg. Chem., 1970, 1932 la synthèse de la N-méthyl-l,2,3,4-tetrahydrosioquinoline dans C. Casagrande, A. Galli, R. Ferrini, G. Miragoli, Farmaco, Edizione Scientifica, 1972, 445. Le reste des produits utilisés sont achetés chez Sigma-Aldrich.
EXEMPLE 1 : La préparation d'alkylamines de formule (I) de longueur de chaînes variable
Le procédé de préparation d'alkylamines de formule (I), peut être effectué en une seule étape et dans un seul mélange réactionnel et dans un même autoclave (one step one- pot) selon le protocole expérimental suivant.
Un autoclave est chargé en boîte à gants avec le catalyseur (entre 0,001 et 0,1 équivalent molaire), l'aminé de formule (II) (1 équivalent molaire), le promoteur (entre 0,1 et 1 équivalent molaire), l'agent réducteur (entre 1 et 6 équivalents molaires), éventuellement un additif et le solvant. La concentration en aminé de formule (II) dans le milieu réactionnel est comprise entre 0,05 M et 0,3 M, L'ordre d'addition n'a pas d'importance.
L'autoclave est scellé puis purgé plusieurs fois (4 fois) avec 10 bar de CO puis la température est élevée entre 50 et 200°C en 35 minutes. La pression de CO est maintenue entre 1 et 100 bar. Le temps de réaction est de 1 à 24 heures.
Une fois la réaction terminée, l'autoclave est refroidi à température ambiante (20 ± 5°C). Le brut réactionnel est filtré sur Célite. Les composés volatils sont éliminés sous pression réduite et le mélange réactionnel contenant les différentes alkylamines est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/n-pentane comme éluant pour obtenir les alkylamines analytiquement pures.
Un ensemble de résultats est présenté ci-dessous dans le Tableau 1 , donnant des exemples de conversions d'amines de formule (II) en alkylamines (déterminées par RMN) en utilisant le phényîsilane PhSiH3 (commercialisé par Aldrich) comme agent réducteur, éventuellement le C3¾I (commercialisé par Aldrich) comme promoteur, et le Co2C08 et le FeC05 (commercialisés par Aldrich) comme catalyseurs, selon les conditions présentés ci- dessous.
Tableau 1
PhSiH3 Co2COs CO 50 bar, 7h, 78% r
(1,5 éq.) (0,06 éq.) 180°C
H J 56%
Solvant : MeCN
(0,2M)
Cn
Les rendements sont déterminés par GC/MS. Les rendements en alkylamines n'ont pas été optimisés mais sont encourageants. Les sous-produits obtenus sont les amides correspondants. Ils peuvent être recyclés et servir de produits départ.
Les résultats montrent que les conditions opératoires précisées ci-dessus, conduisent à des mélange d' alkylamines dont la longueur de chaque chaîne aikyle peut être différente et varier de manière indépendante. Les conditions réactionnelles sont donc très importantes pour la sélectivité et l'efficacité de la réaction.
EXEMPLE 2 : La préparation d' alkylamines de formule (I) de longueur de chaînes variable
Le même mode opératoire que celui de l'exemple 1 est suivi. Dans cet exemple, différents agents réducteurs ont été testés.
Les résultats sont rassemblés ci -dessous, dans le Tableau 2.
Tableau 2
Aminé Réducteur Catalyseur Conditions Conversion Produits
PhSiIÎ3 Co2C08 CO 50 bar, 7h, 99% r
(2 éq.) (0,06 éq.) 200°C,
À 10%
(0,2 M) Solvant : MeCN
(0,2M)
PhSi¾ Co2COg CO 50 bar, 7h, 90%
(3 éq.) (0,06 éq.) 200°C (
(0,2 M) Solvant : MeCN
(0.2M)
La quantité de réducteur et le type de réducteur sont des facteurs cruciaux puisque le rendement en dépend de façon importante. Les rendements sont déterminés par GC/MS. Les rendements en alkylamines n'ont pas été optimisés mais sont encourageants. Les sous-produits obtenus sont les amides correspondants qui proviennent de la carbonylation des alklyamines correspondantes. Ces amides peuvent être recyclés et servir de produits départ.
EXEMPLE 3 : La préparation d'alkylamines de formule (I) de longueur de chaîne contrôlée
A) Contrôle par réaction en deux étapes dans un même autoclave (two steps one-pot)
Le procédé de préparation d'alkylamines de formule (I), peut être effectué en deux étapes et dans un seul mélange réactionnel (two steps one-pot) selon le protocole expérimental suivant.
Un autoclave est chargé boîte à gants avec le catalyseur (entre 0,001 et 0,1 équivalent molaire), l'aminé de formule (II) (1 équivalent), le promoteur (entre 0,3 et 1 équivalent molaire) et le solvant. La concentration en aminé de formule (II) dans le milieu réactionnel est comprise entre 0.01 M et 0.3 M. L'ordre d'addition n'a pas d'importance.
L'autoclave est scellé puis purgé plusieurs fois (4 fois) avec 10 bar de CO puis la température est élevée entre 150 et 200°C en 35 minutes. La pression de CO est maintenue entre 1 et 100 bar. Le temps de réaction est de 1 à 24 heures. L'autoclave est ensuite purgé avec 4 fois 5 bars d'argon puis l'agent réducteur (entre 1 et 6 équivalents molaires) est introduit. L'autoclave est ensuite chauffé entre 50 et 200°C pendant 1 à 10 heures.
Une fois que la réaction est terminée, l'autoclave est refroidi à température ambiante (20 ± 5°C). Le brut réactionnel est filtré sur Célite. Les composés volatils sont éliminés sous pression réduite et le mélange réactionnel contenant les différentes alkylamines est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/n-pentane comme éluant pour obtenir les alkylamines analytiquement pures.
Le schéma réactionnel est le suivant :
Tableau 3
Ce résultat montre que les conditions opératoires précisées ci-dessus, conduisent à une alkylamine dont la chaîne alkyle est allongée de manière contrôlée. Toute l'aminé convertie donne Γ alkylamine correspondante. La réaction est donc particulièrement propre puisqu'aucun sous-produit n'est obtenu. De plus, l'aminé n'ayant pas réagi peut être recyclée.
B) Contrôle par pression
Un tube RMN Wilmad (ou un autoclave) est chargé en boîte à gants avec le catalyseur (entre 0,001 et 0,1 équivalent molaire), l'aminé de formule (II) (1 équivalent), le promoteur (entre 0,3 et 1 équivalent molaire) et le solvant. La concentration en aminé est comprise entre 0,01 M et 0,3 M. L'ordre d'addition n'a pas d'importance. Un additif (entre 0,05 et 1 équivalent molaire) peut être ajouté pour favoriser la réaction. Cet additif peut être un amide ou un acide de Lewis comme décrit précédemment.
Le tube est scellé puis purgé plusieurs fois (2 fois) avec 10 bar de CO. Le tube est ensuite pressurisé à une pression de CO comprise entre 1 et 30 bar. Le tube est ensuite mis à chauffer entre 50°C et 150°C.
Une fois que la réaction est terminée, l'autoclave est refroidi à température ambiante (20 ± 5°C). Le brut réactionnel est filtré sur Célite. Les composés volatils sont éliminés sous pression réduite et le mélange réactionnel contenant les alkylamines est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/n- pentane comme éluant pour obtenir les alkylamines analytiquement pures.
Un ensemble de résultats est présenté ci-dessous dans le Tableau 4, donnant des exemples de conversions d'amines de formule (II) en alkylamines (déterminées par RMN) en utilisant le phénylsilane PhSiH3 (commercialisé par Aldrich) comme agent réducteur, éventuellement CH3I et CH3CH2I (commercialisés par Aldrich) comme promoteur, N- éthylacétanilide et A1C13 comme additifs (commercialisés par Aldrich), et Co2COs, et Co2C08 + bpy et le FeC05 (commercialisés par Aldrich), NaCoC04 fabriqué selon la procédure décrite dans la référence mentionnée plus haut, comme catalyseurs, selon les conditions présentés ci -dessous.
Tableau 4
(0,3 éq.)
Solvant : MeCN
(0,3 )
PnSiH3 Co2C08 CO 8 bar, 17h, 46% (2 éq.) (0,06 éq.) 200°C
CH3
Promoteur :
CH3I (0,3 éq.)
(0,3M)
Additif :
N- éthylacétanilide 46% (0,3 éq.)
Solvant : MeCN
(0.3M)
PhSiH3 NaCoC04 C0 8 bar, 17h, 46% (2 éq.) (0,06 éq.) 200°C
Promoteur :
CH3I (0,3 éq.)
(0,3M)
Additif :
N- 46% éthylacétanilide
(0,3 éq.)
Solvant : MeCN
(0,3M)
PhSiHj Co2C08 CO S bar, 17h, 25%
(2 éq.) (0,06 éq.) 200°C
Promoteur :
CH3I (0,3 éq.)
(0,3M)
Additif : 25% N- éfhylacétanilide
(0,3 éq.)
Solvant : toluène
(0,3M)
PhSiH3 Co2COg CO 8 bar, 17h, 17%
(2 éq.) (0,06 éq.) 200°C
Promoteur :
CH3CH2I (0,3
(0,3M) éq.)
Solvant : MeCN
(0.3M)
PhSi¾ Co2COg CO 8 bar, 17h, 17%
1 (2 éq.) (0,06 éq.) 100°C
o Additif :
AlClj (0,3 éq.)
(0.3M) 17%
Solvant : MeCN
(0.3M)
PhSiH3 Co2C08 CO 8 bar, 16h, 40%
(2 éq.) (0,06 éq.) 200°C
Promoteur :
(0,3M) CH3I (0,3 éq.)
Additif : N- éthylacétanilide
(0,3 éq.)
Solvant : toluène
(0.3M)
Les rendements sont déterminés par GC/MS. Les rendements en alkylamines n'ont pas été optimisés mais sont encourageants. Les éventuels sous-produits obtenus sont les amides correspondants qui proviennent de la carbonylation des alklyamines correspondantes. Ces amides peuvent être recyclés et servir de produits départ.
Les résultats montrent que, dans les conditions opératoires indiquées dans le
Tableau 4, la conversion des aminés de formule (II) en alkylamine de formule (I) se fait en général avec un excellent rendement. En effet, toute l'aminé convertie donne alkylamine correspondante.
L'ensemble des résultats obtenus dans la partie expérimentale montre que la préparation des alkylamines par le procédé de l'invention est suffisamment flexible pour convertir efficacement une grande variété d' aminés en alkylamines.

Claims

REVENDICATIONS
Procédé de préparation d'alkylamines de formule (I) :
dans laquelle
1 2 3
■ R , R et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; ou
- R1 et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et
R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
n m, m' et m" sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 ;
s q, q\ q" sont des nombres entiers choisis parmi 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ;
H R1, R2, R3, et -CH2- comportent éventuellement un H, C, N, O, F et/ou S tels que définis ci-dessous :
o H représente un atome d'hydrogène ( H), le deutérium ( H) ou le tritium ( H) ; o C représente un atome de carbone ( C), un isotope C, C ou C ;
o N représente un atome d'azote (14N), un isotope !5N ;
o O représente un atome d'oxygène (¾60), un isotope 170 ou lsO ;
o F représente un atome de fluor (19F), un isotope 18F ;
o S représente un atome de soufre (32S), un isotope 33S, 34S ou 36S ; caractérisé en ce que l'on fait réagir une aminé de formule (II)
dans laquelle
- R1, R2, R3, -CH2-, m, m' et m" sont tels que définis ci-dessus ;
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués,
- X représente un atome d'halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate) ;
- n est un nombre entier choisi parmi 0 et 1 ; avec du CO dans lequel C et O sont tels que définis ci-dessus et un agent réducteur choisi parmi H2, LiAlH4, NaBH4, Zn, LiBH4,
un silane de formule (III)
(III), et un borane de formule (IV)
dans lesquelles
R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hetéroaryle, hétérocycle, silyle, siîoxy et amino étant éventuellement substitués , ou
• R et R pris ensemble avec l'atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué; en présence d'un catalyseur métallique choisi parmi les sels et les complexes métalliques, et éventuellement un promoteur.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
B Rs, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hetéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
B m, m' et m" sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1
■ q, q\ q" sont des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ;
■ n=0.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que
■ R et R2, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
■ m, m' et m" sont des nombres entiers choisis parmi 0 et 1
■ q, q', q" sont est des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ;
■ n=0.
4. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
■ R , R et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
8 R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; ■ m, m' et m" sont est des nombres entiers choisis parmi 0 et 1 ;
■ q, q', q" sont est des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ;
■ X représente un atome d'halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).
5. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que
1 ")
B R et R , pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle éventuellement substitué, et
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
B R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ;
m, m' et m" sont est des nombres entiers choisis parmi 0 et 1
a q, q', q" sont est des nombres entiers choisis parmi 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 et 10 ; » n=l ;
B X représente un atome d'halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méthanesulfonate (mésylate), p-toluenesulfonic acid (tosylate).
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les valeurs de m, m', m", q, q' et q" dans les alkylamines de formule (I) sont choisies de manière à ce que :
- 0 < m+q < 10 ; et/ou
- 0 < m'+q' < 10 ; et/ou
- 0 < m"+q" < 10.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'agent réducteur est choisi parmi H2, un silane de formule (III) un borane de formule (IV)
R
B H
R (IV)
dans lesquelles
• R4, R5, R6, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, un groupe silyle, un groupe siloxy, un groupe amino, lesdits groupes alkyle, alcényle, alcynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle, silylé, siloxy et amino étant éventuellement substitués , ou
• R7 et R8 pris ensemble avec l'atome de bore auquel ils sont liés, forment un hétérocycle éventuellement substitué.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le promoteur est de formule RX, avec R représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un hétérocycle, lesdits groupes alkyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycle étant éventuellement substitués ; et X représentant un atome d'halogène, le trifluorométhylsulfonate (triflate), le méihanesulfonate (mésylate) p- toluenesulfonic acid (tosylate).
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le catalyseur est un sel métallique dont
- le métal est un métal de transition choisi parmi le chrome, le tungstène, le manganèse, le rhénium, l'argent, le ruthénium, le rhodium, le cobalt, le fer, le nickel, le cuivre, l'iridium, l'osmium, le molybdène, l'or, le platine et le palladium, et
- les anions formant les sels avec les métaux de transition précités sont le chlorure (Cf), le sulfate (S04 2"), le sulfure (S2"), le nitrate (N03~), l'oxyde (O2") et i'hydroxyde (OH").
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le catalyseur est un complexe métallique dont
- le métal est un métal de transition choisi parmi le chrome, le tungstène, le manganèse, le rhénium, l'argent, le ruthénium, le rhodium, le cobalt, le fer, le nickel, le cuivre, l'iridium, l'osmium, le molybdène, l'or, le platine et le palladium, et
- les ligands étant liés aux métaux de transition sont choisis parmi ;
les bases azotées comme, les aminés secondaires ou tertiaires choisies parmi la triméthylamine, la triéthyleamine, la pipéridine, la 4-diméthylaminopyridine (DMAP), le l,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), la proline, le phénylalanine, un sel de thiazolium, la N-diisopropyléthylamine (DIPEA ou DIEA), le bipyridyle (bipy), la terpyridine (terpy) ; la phénantroline (phen), l'éthylènediamine, le N,N, N',N' étra-méthyl~éthylènediamine (TMEDA), la quinoline et la pyridine ; les bases phosphorées comme, les alkyles et aryle phosphines choisis parmi le triphénylphosphine, le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-l,r-binaphthyle (BINAP), le triisopropylphosphine, le tris[2-diphénylephosphino)éthyle]phosphine (PP3), la tricyclohexylphosphine, le 1,2-bis-diphénylphosphmoéthane (dppe), le 1,2- bis(diphénylphosphino) éthane (dppb) ; les alkyîe et aryle phosphonates choisis parmi le diphénylphosphate, le triphénylphosphate (TPP), le tri(isopropylphényl)phosphate (TIPP), le crésyldiphenyl phosphate (CDP), le tricrésylphosphate (TCP) ; les alkyîe et aryle phosphates choisis parmi le di-n- butylphosphate (DBP), le tris-(2-éthylhexyl)-phosphate et le triéthyl phosphate ; les bases oxygénées comme l'acétate (OAc), l'acétylacétonate, le méthanolate, l'ethanolate, le peroxyde de benzoyle ;
les ligands silylés comme, les alkylsilyles ou arylsilyles choisis parmi le triphénylsilyle, le diphényîhydrosilyle, triméthylsilyle, diméthylhydrosilyle, triéthylsilyle, triéthoxysilyle ;
les ligands carbonés choisis parmi CO, CN", et les carbènes N-hétérocycliques issus d'un sel d'imidazolium choisis parmi les sels de l,3-bis(2,6- diisopropylphényl)-! H-imidazol-3-iuxn, 1 ,3-bis(2,6-diisopropylphényl)-4,5- dihydro-!H-imidazol~3~ium, l,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)-lH-imidazol-3-ium, l,3-bis(2,4,6-triméthylphényl)-4,5-dihydro-lH-imidazol-3"ium, 4,5-dichloro-l,3- bis(2,6-diisopropylphényl)-lH-imidazol-3-ium, l,3-di ert-butyl H-imidazol-3- ium, l ,3-di-tert-butyl-4,5~dihydro~lH-imidazol-3-ium, lesdits sels étant sous la forme de sels de chlorure ;
le complexe métallique comportant éventuellement un contre ion choisi parmi le sodium (Na+), le potassium (K+), ammonium (NH4 +).
1 1. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que le procédé a, en outre, lieu en présence d'un additif choisi parmi les amides aromatiques comme l'acétanilide, le benzanilide, et le N-methylacétanilide ; les acides de Lewis comme A1C13, LiCl, LiBF4, FeCl3, InCl3, BiCl .
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 , caractérisé en ce que la réaction se produit sous une pression
- de CO comprise entre 1 et 200 bars, bornes incluses, ou
- de CO comprise entre 1 et 200 bars et de ¾ comprise entre 1 et 100 bars, bornes incluses.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la réaction s'effectue à une température comprise entre 25 et 300°C5 bornes incluses.
14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le temps de réaction est compris entre 1 heure et 72 heures, bornes incluses.
15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que la réaction a lieu dans un ou un mélange d'au moins deux solvant(s) choisi(s) parmi :
- les éthers choisis parmi l'éther diéthylique, le THF, le dioxane et le diglyme ;
- les amides choisis parmi la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP) et le N W- diméthylformamide (DMF) ;
- les hydrocarbures choisis parmi le benzène, le toluène, le pentane et l'hexane ;
- les solvants azotés choisis parmi la pyridine et Pacétonitrile ;
- l'eau ;
- les sulfoxydes comme le diméthylesulfoxyde ;
- les halogénures d'alkyle choisis parmi le chloroforme, ou le chlorure de méthylène ;
- les halogénures d'aryles choisis parmi le chlorobenzene et le dichlorobenzène.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que la concentration de l'aminé de formule (II) dans le milieu réactionnel est comprise entre 0,01 et 10 M, bornes incluses.
17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce que la quantité de catalyseur est de 0,00001 à 1 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à 3 'aminé de formule (II).
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 6 à 17, caractérisé en ce que la quantité de promoteur est comprise entre 0,00001 et 1 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à l'aminé de formule (II).
19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 1 à 18, caractérisé en ce que la quantité d'additif est comprise entre 0,00001 et 0,5 équivalent molaire, bornes incluses, par rapport à aminé de formule (II).
20. Utilisation d'un procédé de préparation d'alkylamines de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans la fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques et cuirs synthétiques, de pesticides, d'agents de surface, de détergents et d'engrais.
21. Utilisation d'un procédé de préparation d'alkylamines de formule (I) marquées selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans la fabrication de radiotraceurs et de radiomarqueurs.
22. Procédé de fabrication de vitamines, de produits pharmaceutiques, de colles, de fibres acryliques, de cuirs synthétiques, de pesticides, d'engrais, d'agents de surface et de détergents caractérisé en ce qu'il comprend (i) une étape de préparation d'alkylamines de formule (I) par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, et éventuellement (ii) une étape d'hydrolyse ou (ii) une étape d'acidification.
23. Procédé de fabrication de traceurs et de radiotraceurs, caractérisé en ce qu'il comprend (i) une étape de préparation d'alkylamines de formule (I) marquées par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, et éventuellement (ii) une étape d'hydrolyse ou (ii) une étape d'acidification.
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