EP3383850A1 - Procédé de synthèse de dérivés n-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamides énantiomériquement purs - Google Patents

Procédé de synthèse de dérivés n-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamides énantiomériquement purs

Info

Publication number
EP3383850A1
EP3383850A1 EP16794298.6A EP16794298A EP3383850A1 EP 3383850 A1 EP3383850 A1 EP 3383850A1 EP 16794298 A EP16794298 A EP 16794298A EP 3383850 A1 EP3383850 A1 EP 3383850A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
acid
chiral
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP16794298.6A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Guy Boiteau
Sébastien DAVER
Nicolas RODEVILLE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of EP3383850A1 publication Critical patent/EP3383850A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/02—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Definitions

  • the subject of the present invention is a new process for the preparation of enantiomerically pure compounds of N- (pyridinyl) -2-hydroxyalkylamide type corresponding to the following general formula (C)
  • R'i represents a halogen atom
  • R '2 represents an alkoxy-C 6
  • R ' 3 and R' 4 which may be identical or different, represent a C 1 -C 4 alkyl
  • R ' 2 C1-C6 alkoxy
  • the method la disclosed in the application WO 2013/06468 1, also has the disadvantage of generating byproducts difficult to eliminate due to the use of an excess of certain reagents such as dicyclohexyl carbodiimide (DCC).
  • DCC dicyclohexyl carbodiimide
  • a first object of the invention is therefore a process for the preparation of an enantiomerically pure compound corresponding to the general formula (C),
  • Ri represents a halogen atom, preferably Ri is bromine,
  • R 2 represents a C 1 -C 4 alkyl, preferably R 2 is a methyl
  • - R 3 represents a C 1 -C 2 alkyl, preferably R 3 is a methyl
  • R 4 represents a C 3 -C 6 alkyl, preferably R 4 is an isobutyl, and said process comprising the following successive steps a) reacting in a halogenated solvent a chiral ⁇ -hydroxy acid intermediate of the formula
  • step d) treatment of the reaction medium obtained in step d) comprising: i. a decantation step followed by filtration of the organic phase on activated carbon, and
  • the process according to the invention makes it possible to lead to an enantiomerically pure compound corresponding to the general formula (C) whose asymmetric carbon asymmetric configuration is R or S, preferably S.
  • This first embodiment has the advantage of achieving the synthesis of an enantiomerically pure compound corresponding to the general formula (I) at the scale of one kilogram and without resorting to a chiral chromatography step.
  • This method of synthesis makes it possible to obtain a product in crystallized form, which facilitates its manipulation.
  • the yields are better than those obtained with the method described in the application WO 2013/06468 1, which also makes the process more economically profitable.
  • a second subject of the invention is a process, according to reaction scheme 5, for the preparation of the chiral ⁇ -hydroxy acid intermediate of general formula (A),
  • R 3 represents a C 1 -C 2 alkyl, preferably R 3 is a methyl,
  • R 4 represents a C 3 -C 6 alkyl, preferably R 4 is an isobutyl, and
  • the absolute configuration of the asymmetric carbon is R or S, preferably S, said process comprising the following successive steps: a) stirring a solution comprising a cyanation agent and a ketone of general formula (Al) (A1)
  • a chiral catalyst such as 2,2 '- ((1E, E) - (((1R, 2R) -cyclohexane-1,2-diyl) bis (azanylylidene) bis (methanylylidene) bis-4-bromophenolate of ethylaluminum (D) and ⁇ , ⁇ -dimethylaniline N-oxide as cocatalyst when the agent cyanation is a trialkylsilyl cyanide,
  • R 5 represents a phenyl or a naphthyl, unsubstituted or substituted by a radical selected from the list comprising a methyl, a methoxy, a halogen and a nitro, and
  • R 6 represents a C1-C3 alkyl
  • This second embodiment has the advantage of preparing the chiral ⁇ -hydroxy acid intermediate of general formula (A) without resorting to a chiral phase chromatography step, a step that is generally difficult to implement on an industrial and expensive scale.
  • a third subject of the invention is a process, according to reaction scheme 6, for the preparation of the aromatic intermediate of general formula (B),
  • R 1 represents a halogen atom, preferably R 1 is bromine, and
  • R 2 represents a C1-C4 alkyl, preferably R 2 is a methyl, said process comprising the following successive steps: a) stirring a solution comprising citrazinic acid and a phosphoryl halide in sulfolane,
  • step b) heating the product obtained in step b) in the presence of an alcoholate
  • R 2 0 " until the alkoxylated intermediate product of general formula (B2) is obtained, R 2 representing a C 1 -C 4 alkyl radical,
  • step d) reacting the product obtained in step c) in ammonia until an intermediate amide of general formula (B3) is obtained,
  • step d) reacting the product obtained in step d) with an aqueous solution of sodium hypochlorite in the presence of sodium hydroxide until the aromatic intermediate of general formula (B).
  • This third embodiment has the advantage of being able to access the aminopyridine of formula (B) without using microwaves, which makes it possible to produce lots of several kilograms.
  • R'i represents a halogen atom
  • R '2 represents an alkoxy-C 6
  • R ' 3 and R' 4 which may be identical or different, represent a C 1 -C 4 alkyl
  • X represents CH.
  • This method has the disadvantage of not being extrapolable on an industrial scale. On the other hand, it makes it possible to obtain only small quantities of each enantiomer, of the order of one gram. In addition, the enantiomers are obtained in the oily state and are therefore difficult to manipulate.
  • the Applicant has developed a method of preparation for directly obtaining the enantiomers corresponding to the racemic compounds of general formula (I) without having recourse to chiral column separation.
  • This method has the advantage of obtaining large quantities of enantiomer (of the order of several tens of kilograms) by carrying out several synthesis steps within the same reactor (so-called “one-pot” or “one-pot” reactions). a single pot), without isolating the reaction intermediates and isolating the final enantiomer in the crystalline state.
  • a first object of the invention consists in preparing an enantiomerically pure compound corresponding to the general formula (C), in which:
  • R 1 represents a halogen atom, preferably R 1 is bromine,
  • R 2 represents a C 1 -C 4 alkyl, preferably R 2 is a methyl,
  • R3 represents an alkyl-C 2, preferably R3 is methyl
  • R 4 represents a C 3 -C 6 alkyl, preferably R 4 is an isobutyl, and according to a process comprising the following successive steps a) reacting in a halogenated solvent a chiral ⁇ -hydroxy acid intermediate of formula (A) )
  • step d) treatment of the reaction medium obtained in step d) comprising: i. a decantation step followed by filtration of the organic phase on activated carbon, and
  • enantiomerically pure compound a compound whose asymmetric carbon asymmetric configuration is R or S. In other words, the process according to the invention does not lead to a racemic mixture.
  • Step a) of this process is carried out in a halogenated solvent.
  • halogenated solvent is meant a halogenated hydrocarbon, for example a chlorinated hydrocarbon, a fluorinated hydrocarbon or a hydrochlorofluorocarbon (HCFC, a group of molecules containing chlorine, fluorine and carbon).
  • chlorinated solvent mention may be made of chloroform, chlorobenzene, trichlorethylene (TCE), 1,2-dichloroethane, methylene chloride (dichloromethane), tetrachlorethylene (perchlorethylene) (PER), 1,1,1-trichloroethane (methylchloro form) .
  • the chlorinated hydrocarbon is selected from dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene.
  • the chiral ⁇ -hydroxy acid reaction intermediate (A), previously prepared, is dissolved in the halogenated solvent in the presence of an aminated organic base.
  • the substituents R 3 and R 4 of the chiral ⁇ -hydroxy acid reaction intermediate (A) are chosen, respectively, from C 1 -C 2 alkyls and C 3 -C 6 alkyls.
  • R 3 is methyl and R 4 is isobutyl.
  • the configuration of the asymmetric center is (S).
  • amino acid base means an amine corresponding to the general formula RaRbRcN, cyclic or acyclic, in which Ra, Rb and Rc represent hydrocarbon radicals which may or may not form a ring with the nitrogen atom.
  • Ra, Rb and Rc represent hydrocarbon radicals which may or may not form a ring with the nitrogen atom.
  • tributylamine triethylamine
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine and diisopropylethylamine.
  • the organic amine base is preferably 4-dimethylaminopyridine or DMAP.
  • a halotrialkylsilane is added to the reaction medium in order to temporarily protect the alcohol function.
  • halotrialkylsilane is meant a C 1 -C 4 trialkyl halide silane.
  • trimethylsilane chloride or TMSCl is used.
  • the addition of the halotrialkylsilane is carried out at a temperature between 0 ° C and 5 ° C.
  • Step b) of this process is carried out without isolating the intermediate product (C 1) obtained in step a).
  • step b) ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and a chlorinating agent of the carboxylic acids are added to the reaction medium which is then stirred for 1 to 2 hours at 5 ° to 20 ° C.
  • the addition of the chlorinating agent of the carboxylic acids is carried out at a temperature between 0 ° C and 5 ° C.
  • chlorinating agent of carboxylic acids is meant any reagent for obtaining an acyl chloride from a carboxylic acid.
  • chlorinating agents may be thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride.
  • the chlorinating agent is oxalyl chloride or thionyl chloride.
  • Step c) comprises adding the aromatic reaction intermediate (B) in a halogenated solvent and in the presence of an organic amine base as described above.
  • halogenated solvent dichloromethane is preferred and as the organic amine base, pyridine is preferred.
  • the substituents R 1 and R 2 of the aromatic reaction intermediate (B) are chosen, respectively, from a halogen atom and a C 1 -C 4 alkyl. Bromine is preferred as halogen and methyl as alkyl
  • step d a solution of an organic or inorganic acid dissolved in an alkanol is added to the reaction medium while maintaining, preferably, the temperature below 25 ° C.
  • organic acid is meant an aliphatic or aromatic carboxylic acid.
  • acetic acid citric acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, lactic acid and benzoic acid.
  • the organic acid is acetic acid.
  • mineral acid an acid derived from an inorganic mineral.
  • hydrochloric acid sulfuric acid or nitric acid.
  • the mineral acid is hydrochloric acid.
  • Alcohol means a linear or branched alcohol having from 1 to 6 carbon atoms. As examples, mention may be made of ethanol, isopropanol and propanol.
  • the alcohol is ethanol.
  • the last step e) of this process consists in treating the reaction medium in order to isolate the enantiomerically pure compound corresponding to the general formula (C).
  • This step optionally comprises a step of adding an aqueous solution of a mineral acid to the reaction medium obtained in step d).
  • hydrochloric acid is used.
  • a saturated hydrocarbon is then added to the clarified organic phase, the medium is heated, refluxed to distil a portion of the solvents, and then is cooled to between 20 ° and 30 ° C.
  • the enantiomerically pure compound having the general formula (C) crystallizes. It is isolated by filtration.
  • saturated hydrocarbon is meant an alkane, cyclic or acyclic, in the liquid state at room temperature.
  • the saturated hydrocarbon is a C5-C12 cyclic or acyclic alkane.
  • cyclohexane will be selected.
  • one of the advantages of this process is to carry out several consecutive steps "in a single pot", without isolating any reaction intermediate, and to obtain directly the enantiomerically pure compound having the general formula (C) in crystallized form, without having use of a step of chiral chromatography, with yields greater than 65% and amounts of the order of several kilograms.
  • a second subject of the invention is a process for preparing the chiral ⁇ -hydroxy acid intermediate of general formula (A),
  • R3 represents a C1-C2 alkyl, preferably R3 is a methyl,
  • R 4 represents a C 3 -C 6 alkyl, preferably R 4 is an isobutyl,
  • the absolute configuration of the asymmetric carbon is R or S, preferably S, said process comprising the following successive steps: a) stirring a solution comprising a cyanation agent and a ketone of general formula (Al)
  • a chiral catalyst such as 2,2 '- ((1 ⁇ , 1 ⁇ ) - (((1R, 2R) -cyclohexane-1,2-diyl) bis (N-Oxidyl) (N-oxide) bis (4-methylbenzene) bis-4-bromophenolate and N, N-oxide as a cocatalyst when the cyanation agent is a trialkylsilyl cyanide at a temperature between 15 and 25 ° C,
  • a chiral catalyst such as 2,2 '- ((1 ⁇ , 1 ⁇ ) - (((1R, 2R) -cyclohexane-1,2-diyl) bis (N-Oxidyl) (N-oxide) bis (4-methylbenzene) bis-4-bromophenolate and N, N-oxide as a cocatalyst when the cyanation agent is a trialkylsilyl cyanide at a temperature between 15 and 25 °
  • R 5 represents a phenyl or naphthyl aromatic ring unsubstituted or substituted by a radical selected from the list comprising a methyl, a methoxy, a halogen and a nitro, and
  • R 6 represents a C1-C3 alkyl
  • reaction scheme 5 The process corresponding to this second subject of the invention is represented by the reaction scheme 5.
  • step a) consists of cyanation of the starting ketone (Al) and step b) consists of hydrolyzing the intermediate cyanohydrin in an acidic medium in order to obtain a ⁇ -hydroxy acid of general formula ( V).
  • step a Two particular embodiments can be followed concerning step a).
  • the ketone (Al) is reacted with a cyanation agent in water or in a halogenated solvent as defined above.
  • cyanation agent a cyanide of formula XCN in which X represents a sodium, potassium or trialkylsilyl radical.
  • the cyanation agent is sodium cyanide.
  • This first embodiment provides, after acid hydrolysis (step b)), for example using sulfuric acid or hydrochloric acid, a racemic mixture of ⁇ -hydroxy acid of general formula (V).
  • cyanation agent is a trialkylsilyl cyanide
  • a chiral metal catalyst whose ligand has the following structure (A4a) or (A4b) is used to induce an enantiomeric excess of ⁇ -hydroxy acid of general formula (V) after hydrolysis of cyanohydrin:
  • the preferred trialkylsilyl cyanide is trimethylsilyl cyanide.
  • Aluminum is the preferred metal for use with the structural ligand (A4a) or (A4b) to form the chiral metal catalyst.
  • the preferred chiral metal catalyst is 2,2 '- ((1 ⁇ , 1 ⁇ ) - (((1 R, 2 R) -cyclohexane-1,2-diyl) bis (azanylylidene)) bis (methanylylidene) bis) 4-bromopheno late ethylaluminum (D)
  • N-oxide co-catalyst is also used together with the chiral metal catalyst whose ligand has the structure (A4).
  • N-oxide co-catalysts that can be used in this embodiment are described in Fu-Xue Chen et al., Chem.Eur.J., 2004, 74, 4790-4797.
  • the Fu-Xue Chen et al. Document describes enantioselective cyano silylation reactions of ketones catalyzed by aluminum complexes and an N-oxide.
  • the temperature used in steps a) and b) is between 15 and 25 ° C, even more preferably between 20 and 23 ° C.
  • This second embodiment allows, after acid hydrolysis (step b)), to obtain a mixture of ⁇ -hydroxy acid of general formula (V) enantiomerically enriched in one of the two enantiomers, the formation of the majority enantiomer being related to the use of a chiral catalyst.
  • the enantiomeric excess obtained is between 40% and 90%, preferably between 50% and 70%.
  • Step c) consists of separating the enantiomers of ⁇ -hydroxy acid of general formula (V) obtained in racemic form or in enriched form and isolating one of the two enantiomers. We speak of resolution or resolution of enantiomers.
  • This resolution is induced by an optically pure auxiliary of structure (A2), that is to say that a mixture of enantiomers of ⁇ -hydroxy acid of general formula (V) is reacted with this optically pure auxiliary of structure ( A2).
  • the mixture of enantiomers (V) becomes a mixture of two diastereoisomers of structures (A3a) and (A3b) which can be more easily separated by conventional physicochemical techniques such as crystallization.
  • the diastereoisomer (A3a) is insoluble and crystallizes preferentially with respect to the diastereoisomer (A3b) which remains in solution.
  • the optically pure auxiliary is a chiral amine of structure (A2).
  • This optically pure chiral amine is, for example, chosen from the list comprising ⁇ -methylbenzylamine ( ⁇ -MBA) or 1-phenylethylamine, ⁇ -ethylbenzylamine ( ⁇ -EBA), t-zreo-2-amino-1-p -Nitrophenyl) -1,3-propanediol (TANP), 1- (2-naphthyl) ethylamine (NEA), phenylglycine and further a sodium, potassium or lithium salt of phenylglycine.
  • (S) -1-phenylethylamine (a-MBA, structure (A2) where R5 is phenyl and R6 is methyl) or (R) -1- (2-naphthyl) ethylamine (NEA, structure ( A2) for which R 5 represents a naphthyl and R6 represents a methyl).
  • the chiral amine of preferred structure (A2) is (S) -1-phenylethylamine.
  • the molar ratio between ⁇ -hydroxy acid of general formula (V) and the chiral amine of structure (A2) is preferably of the order of 1.
  • ⁇ -hydroxy acid of general formula (V) obtained in stage b) is a racemic mixture
  • the use of a molar equivalent of chiral amine of structure (A2) makes it possible to obtain a diastereoenriched mixture of compound ( A3a).
  • a single recrystallization of the above mixture in a solvent such as ethyl acetate is sufficient to obtain the compound (A3a) enantiopur.
  • Step d) consists in hydrolysing the diastereoisomer of formula (A3a) in the presence of a mineral acid so as to generate a chiral ⁇ -hydroxy acid of general formula (A) enantiomer pure.
  • the ⁇ -hydroxy acid of general formula (V) obtained in step b) is a mixture enriched in one of the two enantiomers
  • the addition of a molar equivalent of chiral amine of structure (A2) makes it possible to obtain directly after crystallization the diastereoisomer (A3a) enantiomer pure.
  • this particular embodiment has the additional advantage of leading to a better mass yield.
  • a third subject of the invention is a process, according to scheme 3, for the preparation of the aromatic intermediate of general formula (B),
  • R 1 represents a halogen atom, preferably bromine
  • R 2 represents a C1-C4 alkyl, preferably a methyl, said process comprising the following successive steps: a) stirring a solution comprising citrazinic acid and a phosphoryl halide PO (Ri) 3 in sulfolane,
  • step b) heating the product obtained in step b) in the presence of an alkoxide R 2 0 " until an alkoxylated intermediate product of general formula (B2) is obtained, R 2 representing a C 1 -C 4 alkyl radical,
  • step d) reacting the product obtained in step c) in ammonia until an intermediate amide of general formula (B3) is obtained,
  • step d) reacting the product obtained in step d) with an aqueous solution of sodium hypochlorite in the presence of sodium hydroxide until the aromatic intermediate of general formula (B) is obtained.
  • step a) consists in carrying out a halogenation of citrazinic acid in the presence of a phosphoryl halide PO (Ri) 3 and of sulfolane.
  • the phosphoryl halides used are phosphoryl bromide or chloride. It will be preferred to use phosphoryl bromide.
  • the amount of phosphoryl used is preferably between 1 and 4 molar equivalents relative to citrazinic acid, preferably between 1.5 and 3, and even more preferably 1.5.
  • the temperature is preferably between 90 ° C and 140 ° C, preferably between 120 ° C and 130 ° C, and even more preferably, it is 125 ° C.
  • the amount of sulfolane used is between 2.5 and 8 volumes of sulfolane relative to citrazinic acid.
  • One volume corresponds to one liter of solvent per kilogram of citrazinic acid.
  • 5 volumes of sulfolane will be used
  • sulfolane has the advantage of controlling the exothermicity of this reaction and of having a better impurity profile.
  • step b) is carried out directly on the reaction medium obtained in step a).
  • step b) a C1-C4 alcohol R 2 -OH is introduced into the reaction medium.
  • Step b) makes it possible to obtain the intermediate (B1) or alkyl 2,6-dihalogenoisonicotinate.
  • the preferred (B1) intermediate obtained is methyl 2,6-dibromoisonicotinate.
  • Step c) consists in substituting only one of the two halogens of the intermediate (B1) with a C1-C4 alkoxy R20-. This reaction is carried out in the presence of 1 molar equivalent of R20- alcoholate in an ethereal organic solvent.
  • ethereal solvents examples include tetrahydrofuran (THF) or methyl tetrahydrofuran (MeTHF). These solutions are or can be prepared according to methods well known to those skilled in the art.
  • the temperature of this reaction is between 40 ° C and 70 ° C, preferably 60 ° C. This reaction makes it possible to isolate the intermediate (B2) or 2-halo-6-alkoxyisonicotinate alkyl.
  • the preferred alcoholate is sodium methoxide.
  • the preferred (B2) intermediate is methyl 2-bromo-6-methoxyisonicotinate.
  • Step d) consists in converting the ester function of the intermediate (B2) to an amide function.
  • This step d) is carried out in the presence of ammonia.
  • the amide formed is generally insoluble in the medium, which allows it to be filtered.
  • the 2-halo geno-6-alkoxyisonicotinamide intermediate of structure (B3) is thus isolated.
  • the preferred (B3) intermediate is 2-bromo-6-methoxyisonicotinamide.
  • Step e) which consists in converting the amide function of (B3) to an amine function.
  • This step is carried out in water in the presence of sodium hydroxide.
  • An aqueous solution of sodium hypochlorite is added to the reaction medium maintaining the temperature between 0 ° C and 10 ° C.
  • the reaction medium is then heated between 50 ° C and 80 ° C until complete transformation of the amide (B3).
  • the reaction medium is then cooled between 0 ° C. and 10 ° C. and then acidified by addition of a hydrochloric acid solution.
  • the 2-halo-4-amino-6-alkoxy pyridine of structure (B) precipitates in the reaction medium. It is isolated by filtration.
  • the preferred intermediate (B) is 2-bromo-4-amino-6-methoxy pyridine.
  • the reaction medium is cooled to 30 ° C., then washed successively with a saturated solution of NaHCO 3 (8.0 L), then again with a saturated solution of NaHCO 3 (2.0 L), and finally with a saturated solution of NaCl (3.0 L). ).
  • the solid is filtered, rinsed with isopropanol (1.2 L).
  • Step 1 Synthesis of (S) - 1-phenylethylammonium (S) -2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate (2.1)
  • the organic phase is heated to 70-75 ° C and then a solution of 33% hydrochloric acid (1712 Kg) is added, and the reaction mixture is refluxed for 3 hours.
  • the medium is concentrated (distillate 250L) then the mixture is cooled to 50 ° C and water (248 Kg) is added.
  • the aqueous phase is extracted with MTBE (3X579 Kg).
  • the organic phases are combined and washed with water (257 kg).
  • the organic phase is concentrated (distilled 821 kg) and then cooled to 25 ° C.
  • (S) -1-Phenylethylamine (283 Kg) is added maintaining the temperature below 25 ° C.
  • the reaction mixture is cooled to 10 ° C.
  • Ethylaluminum (((1R, 2R) -cyclohexane-1,2-diyl) bis (azanylylidene) bis (methanylylidene) bis-4-bromophenolate (Catalyst (D)) (55.92 g, 104.67 mmol, 0.004 eq) ) in methyl isobutyl ketone (3276.25 ml, 26.17 mol, 1.00 eq.) and dichloromethane (7.86 L) is stirred for 1 hour. This solution is added to the trimethylsilyl cyanide solution at 20-23 ° C. and then stirred for one hour at this temperature.
  • the reaction medium is concentrated to the minimum stirrable, then a mixture of heptane / ethyl acetate (80/20) and 1% diisopropylethylamine (3L) is added.
  • This solution is filtered on a filter packed with a thin layer of silica, then rinsed with a mixture of heptane / ethyl acetate (80/20) and 1% diisopropylethylamine (IL), the filtrate is loaded into the reactor then concentrated under reduced pressure to afford 2,4-dimethyl-2 - ((trimethylsilyl) oxy) pentanenitrile as a pale yellow liquid; (4772 g, 91.5%).
  • reaction mixture is stirred for one hour at this temperature and then N, N-dimethylformamide (27.50 ml, 0.36 mol, 0.02 eq.) Is added.
  • the reaction mixture is heated to 20 ° C and stirred for one hour at this temperature.
  • an aqueous solution of hydrochloric acid (2.4 L, 12.00 M, 28.77 mol, 0.78 V) in water (27 L) is prepared and then poured on the reaction medium, and then stirred for 10 minutes.
  • the aqueous phase is discarded, then the organic phase is washed with water (30 L).
  • the aqueous phase is discarded and the organic phase is washed again with a solution prepared from NaOH (1177.29 g, 29.43 mol, 1.40 eq.) In water (30L).
  • the aqueous phase is discarded and the organic phase is washed again with water (30 L).
  • the aqueous phase is discarded.
  • the organic phase is clarified on a filter packed with activated carbon (921 g) and the cake is washed with dichloromethane (10L).
  • the filtrate is then charged into the reactor and then concentrated to reflux, distillate (37L).
  • Cyclohexane (43 L) is added to the reactor and heated under reflux until the overhead temperature reaches 75 ° C (distilled volume 22.5 L). Cyclohexane (10 L) is added and the reactor is allowed to cool to 27 ° C.
  • a primer of (S) -N- (2-bromo-6-methoxypyridin-4-yl) -2-hydroxy-2,4-dimethylpentanamide (138 g, 0.42 mol, 0.02 eq.) Is added to promote crystallization.
  • the reaction mixture is cooled to 20 ° C and then filtered through a 25 micron cloth filter.
  • the medium is then stirred at room temperature for 2 hours.
  • the solution is then added to the reaction medium.
  • the addition funnel is rinsed with acetonitrile.
  • the reaction medium is stirred at room temperature.
  • a first test is carried out by means of liquid chromatography (HPLC) combined with a mass analysis after one hour.
  • HPLC liquid chromatography
  • the reaction medium is stirred overnight at room temperature at the end of which a second control is performed.
  • the desired end product is not detected. Only the starting products are detected. The test is stopped.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de composés énantiomériquement purs de type N-(pyridin-4- yl)-2-hydroxy-alkylamides répondant à la formule générale (C) suivante : ainsi que les procédés de préparations des intermédiaires réactionnels utilisés dans cette synthèse ayant les formules générales (A) et (B) suivantes.

Description

Procédé de synthèse de dérivés N-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamides énantiomériquement purs
La présente invention a pour objet un nouveau procédé préparation de composés énantiomériquement purs de type N-(pyridin yl)-2-hydroxy-alkylamides répondant à la formule générale (C) suivante
ainsi que les procédés de préparations des intermédiaires réactionnels utilisés dans cette synthèse, lesdits intermédiaires présentant les formules générales (A) et (B) suivantes :
Art antérieur :
La demande WO 2013/064681 divulgue des composés qui sont de puissants modulateurs du récepteur aux androgènes et qui répondent à la formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
R'i représente un atome d'halogène,
R'2 représente un alcoxy en Ci-C6,
R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent un alkyle en Ci-
-12,
X représente CH. Dans cette demande, la préparation des composés de formule générale (I) sous forme racémique est réalisée en une ou deux étapes à partir de l ' intermédiaire (III) selon respectivement la méthode l b ou la méthode l a telle que décrite selon le schéma réactionnel 1 ci-après :
Méthode 1a
Schéma réactionnel 1
La préparation des énantiomères correspondant aux composés racémiques de formule générale (I) est réalisée en séparant et en iso lant chaque énantiomère du mélange racémique de formule générale (I) par HPLC préparative chirale dans les conditions indiquées aux exemples 7 1 à 80 de la demande WO 201 3/06468 1 .
Cette méthode de préparation des composés énantiomériquement purs de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, avec les définitions de R' i , R'2, R' 3 , R' 4 et X comme indiquées précédemment, ne permet pas de synthétiser des quantités de produit supérieures au gramme . En effet, en vue de développer une synthèse à plus grande échelle, la méthode divulguée dans l' art antérieur présente l' inconvénient de recourir à l' intermédiaire (III) dont l' accessibilité commerciale à l ' échelle du kilo gramme est difficile.
En vue de résoudre ce problème, la demanderesse a développé une synthèse sous micro-ondes en une étape à partir de produits commerciaux de formule générale (B4) conformément au schéma réactionnel 2 ci-après :
R'2=alcoxy C1 -C6
(B4) (III)
Schéma réactionnel 2
Toutefois, cette synthèse présente encore deux inconvénients. Les produits commerciaux de formule générale (B4) sont généralement coûteux et l'utilisation des micro-ondes ne peut se faire qu' à l ' échelle du laboratoire, nécessitant de répéter plusieurs fois l 'opération en vue de produire l 'intermédiaire (III) à l ' échelle du kilogramme .
D ' autre part, la méthode l a, divulguée dans la demande WO 2013/06468 1 , présente également l ' inconvénient de générer des sous- produits difficiles à éliminer en raison de l'utilisation d'un excès de certains réactifs comme par exemple la dicyclohexyl carbodiimide (DCC) .
La séparation des énantiomères sur phase chirale préparative est également un autre inconvénient de cette méthode, une telle séparation étant difficilement transposable, voir non transposable, à l' échelle du kilo gramme et au-dessus.
De plus, le rendement global de ces différentes méthodes de préparations est généralement très faible, inférieur à 1 % .
Pour toutes ces raisons, il y avait donc un besoin de disposer d' une méthode de préparation de composés énantiomériquement purs répondant à la formule générale (I), méthode qui soit transposable à grande échelle (au- delà du Kg), qui permette d' éviter d' avoir recours à une étape de chromatographie chirale, qui permette d' obtenir de meilleurs rendements, d' obtenir un produit sous forme cristallisée en vue d 'une manipulation plus aisée et qui soit rentable d'un point de vue économique. Brève description de l ' invention
La demanderesse a ainsi résolu ces problèmes en mettant au point un nouveau procédé de synthèse convergent permettant de préparer des composés énantiomériquement purs répondant à la formule générale (C), à partir d 'un intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A) et d'un intermédiaire aromatique de formule générale (B) selon le schéma réactionnel 3 décrit ci-après.
Le couplage des a hydroxy acides avec des aminés a nécessité la mise au point d'une protection temporaire de la fonction alcool par un groupement silylé.
Schéma réactionnel 3
Un premier obj et de l' invention est donc un procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C),
dans laquelle :
- Ri représente un atome d' halogène, de préférence Ri est le brome,
- R2 représente un alkyl en C 1 - C4 , de préférence R2 est un méthyle, - R3 représente un alkyle en C i -C2, de préférence R3 est un méthyle,
- R4 représente un alkyle en C 3 - C 6 , de préférence R4 est un isobutyle, et ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes a) mise en réaction dans un so lvant halogéné d'un intermédiaire a- hydroxy acide chiral de formule gé
(A)
en présence d 'un halotrialkylsilane et d'une base organique aminée, b) addition de Ν,Ν-dimethylformamide et d'un agent de chloration des acides carboxyliques entre 0° et 5 °C,
c) addition d 'un intermédiaire aromatique de formule (B) en so lution dans un so lvant halogéné en présence d 'une base organique aminée,
d) addition d' un acide organique ou minéral en so lution dans un alcool,
e) traitement du milieu réactionnel obtenu à l ' étape d) comprenant: i. une étape de décantation suivie d'une filtration de la phase organique sur du charbon actif, et
ii. une étape de cristallisation, suite à l' addition d'un hydrocarbure saturé, du composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) .
Le procédé selon l' invention permet de conduire à un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) dont la configuration abso lue du carbone asymétrique est R ou S , de préférence S .
Ce premier mo de de réalisation présente l ' avantage de réaliser la synthèse d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (I) à l ' échelle du kilogramme et sans avoir recours à une étape de chromatographie chirale. Cette méthode de synthèse permet d' obtenir un produit sous forme cristallisée, ce qui en facilite la manipulation. De plus les rendements sont meilleurs que ceux obtenus avec la méthode décrite dans la demande WO 2013/06468 1 , ce qui rend également le procédé plus rentable d'un point de vue économique. Un second objet de l'invention est un procédé, selon le schéma réactionnel 5, de préparation de l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A),
(A) formule dans laquelle :
- R3 représente un alkyle en C1-C2, de préférence R3 est un méthyle,
- R4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R4 est un isobutyle, et
la configuration absolue du carbone asymétrique est R ou S, de préférence S, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant un agent de cyanation et une cétone de formule générale (Al) (A1)
dans un solvant choisi parmi l'eau ou un solvant organique, optionnellement à une température comprise entre 15 et 25°C en présence de catalyseur chiral comme le 2,2'-((lE,l'E)-(((lR,2R)- cyclohexane- 1 ,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene))bis-4- bromophenolate d'éthylaluminium (D) et de Ν,Ν-dimethylaniline N-oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle,
b) ajouter un acide minéral jusqu'à hydrolyse de la cyanhydrine intermédiaire et obtention de Γα-hydroxy acide de formule générale (V),
(A2)
dans laquelle
R5 représente un phényle ou un naphtyle, non substitué ou substitué par un radical choisi dans la liste comprenant un méthyle, un méthoxy, un halogène et un nitro, et
R6 représente un alkyl en C1-C3,
jusqu'à obtention du sel de formule générale (A3a),
(A3a)
d) ajouter un acide minéral ou organique jusqu'à obtention de Γα- hydroxy acide chiral de formule générale (A).
Ce second mode de réalisation présente l'avantage de préparer l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A) sans avoir recours à une étape de chromatographie sur phase chirale, étape généralement difficile à transposer à l'échelle industrielle et coûteuse.
Un troisième objet de l'invention est un procédé, selon le schéma réactionnel 6, de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B),
(B) dans laquelle :
- Ri représente un atome d'halogène, de préférence Ri est le brome, et
- R2 représente un alkyl en C1-C4, de préférence R2 est un méthyle, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant de l'acide citrazinique et un halogénure de phosphoryle dans du sulfolane,
b) introduire un alcool R2-OH jusqu'à obtention d'un produit intermédiaire dihalogéné de formule générale (Bl) ; R2 représentant un radical alkyl en C1-C4,
(B1)
c) chauffer le produit obtenu à l'étape b) en présence d'un alcoolate
R20" jusqu'à obtention du produit intermédiaire alcoxylé de formule générale (B2), R2 représentant un radical alkyle en C1-C4,
(B2)
d) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape c) dans de l'ammoniaque jusqu'à obtention d'une amide intermédiaire de formule générale (B3),
(B3)
e) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape d) avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium en présence de soude jusqu'à obtention de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B). Ce troisième mode de réalisation présente l'avantage de pouvoir accéder à l'aminopyridine de formule (B) sans utiliser de microondes, ce qui permet de produire des lots de plusieurs kilogrammes.
Description détaillée de l'invention :
La demande WO 2013/064681 décrit [exemples 71 à 80] la préparation des énantiomères correspondant aux composés racémiques de formule générale (I).
dans laquelle :
R'i représente un atome d'halogène,
R'2 représente un alcoxy en Ci-C6,
R'3 et R'4, identiques ou différents, représentent un alkyle en Ci-
X représente CH.
Ces énantiomères sont obtenus après séparation du mélange racémique par HPLC préparative chirale selon le schéma réactionnel 1 précédemment décrit.
Cette méthode présente l'inconvénient de ne pas être extrapolable à une échelle industrielle. D'autre part, elle ne permet d'obtenir que de faibles quantités de chaque énantiomère, de l'ordre du gramme. De plus, les énantiomères sont obtenus à l'état huileux et sont donc difficilement manipulables.
En vue de solutionner ce problème, la demanderesse a mis au point une méthode de préparation permettant d'obtenir directement les énantiomères correspondant aux composés racémiques de formule générale (I) sans avoir recours à une séparation sur colonne chirale. Cette méthode présente l'avantage d'obtenir de grandes quantités d'énantiomère (de l'ordre de plusieurs dizaines de kilo) en réalisant plusieurs étapes de synthèse au sein d'un même réacteur {réactions dites « one-pot » ou « en un seul pot »), sans isoler les intermédiaires réactionnels et en isolant l'énantiomère final à l'état cristallin.
Ainsi, un premier objet de l'invention consiste à préparer un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C), dans laquelle :
- Ri représente un atome d'halogène, de préférence Ri est le brome,
- R2 représente un alkyle en C1-C4, de préférence R2 est un méthyle,
- R3 représente un alkyle en Ci-C2, de préférence R3 est un méthyle,
- R4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R4 est un isobutyle, et selon un procédé comprenant les étapes successives suivantes a) mise en réaction dans un solvant halogéné d'un intermédiaire a- hydroxy acide chiral de formule (A)
(A)
en présence d'un halotrialkylsilane et d'une base organique aminée, b) addition de Ν,Ν-dimethylformamide et d'un agent de chloration des acides carboxyliques entre 0° et 5°C,
c) addition d'un intermédiaire aromatique de formule (B) :
(B)
en solution dans un solvant halogéné en présence d'une base organique aminée, d) addition d 'un acide organique ou minéral en so lution dans un alcool,
e) traitement du milieu réactionnel obtenu à l ' étape d) comprenant: i. une étape de décantation suivie d'une filtration de la phase organique sur du charbon actif, et
ii. une étape de cristallisation, suite à l' addition d'un hydrocarbure saturé, du composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) . Par composé énantiomériquement pur, il est entendu un composé dont la configuration abso lue du carbone asymétrique est R ou S . En d' autres termes, le procédé selon l' invention ne conduit pas à un mélange racémique.
Le procédé correspondant à ce premier objet de l ' invention est représenté par le schéma réactionnel 4 décrit ci-après.
d) acide
e) charbon, hydrocarbure saturé
(C)
Schéma réactionnel 4
L ' étape a) de ce procédé est réalisée dans un solvant halogéné .
Par so lvant halo géné, on entend un hydrocarbure halogéné, par exemple un hydrocarbure chloré, un hydrocarbure fluoré ou un hydrochlorofluorocarbone (HCFC, un groupe de mo lécules contenant du chlore, du fluor et du carbone) . A titre d' exemple de so lvant chloré, on peut citer le chloroforme, le chlorobenzène, le trichloréthylène (TCE), le 1 ,2-dichloroéthane, le chlorure de méthylène (dichlorométhane), le tétrachloroéthylène (perchloroéthylène) (PER), le 1 , 1 , 1 -trichloroéthane (méthylchloro forme) .
De préférence, l' hydrocarbure chloré est choisi parmi le dichlorométhane, le chloroforme, le 1 ,2-dichloroéthane et le chlorobenzène.
De façon encore plus préférée, on choisira le dichlorométhane ou
DCM.
Au cours de cette étape, l ' intermédiaire réactionnel α-hydroxy acide chiral (A), préalablement préparé, est mis en so lution dans le so lvant halogéné en présence d'une base organique aminée.
Les substituants R3 et R4 de l' intermédiaire réactionnel a-hydroxy acide chiral (A) sont choisis respectivement parmi les alkyles en C 1 - C2 , et les alkyles en C3-C6.
De préférence, R3 est un méthyle et R4 est un isobutyle. La configuration du centre asymétrique est (S) .
Par base organique aminée, on entend une aminé répondant à la formule générale RaRbRcN, cyclique ou acyclique, dans laquelle Ra, Rb et Rc représentent des radicaux hydrocarbonés pouvant ou non former un cycle avec l ' atome d' azote . A titre d' exemple, on peut citer la tributylamine, la triéthylamine, la pyridine, la 4-dimethylaminopyridine, la diisopropyl ethylamine.
La base organique aminée est de préférence la 4- diméthylaminopyridine ou DMAP .
Au cours de cette étape, on additionne un halotrialkylsilane au milieu réactionnel afin de protéger de manière temporaire la fonction alcool.
Par halotrialkylsilane, on entend un halogénure de trialkyle C 1 -C4 silane. A titre d' exemple, on peut citer le chlorure de trimethylsilane, le chlorure de triethylsilane, le chlorure de triisopropylsilane et le chlorure de tertbutyldimethylsilane.
De préférence, on utilise le chlorure de trimethylsilane ou TMSCl. De préférence, on effectue l ' addition de l ' halotrialkylsilane à une température entre 0°C et 5 °C .
L ' étape b) de ce procédé est réalisée sans iso ler le produit intermédiaire (C l ) obtenu à l ' étape a) . Au cours de l'étape b), du Ν,Ν-dimethylformamide et un agent de chloration des acides carboxyliques sont additionnés au milieu réactionnel qui est ensuite agité pendant 1 à 2 heures entre 5° et 20°C.
De préférence, on effectue l'addition de l'agent de chloration des acides carboxyliques à une température entre 0°C et 5°C.
Par agent de chloration des acides carboxyliques, on entend tout réactif permettant d'obtenir un chlorure d'acyle à partir d'un acide carboxylique. A titre d'exemples, de tels agents chlorant peuvent être le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le pentachlrorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle.
De préférence, l'agent de chloration est le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de thionyle.
L'étape c) consiste à additionner l'intermédiaire réactionnel aromatique (B) dans un solvant halogéné et en présence d'une base organique aminée tels que décrits précédemment.
Comme solvant halogéné, on préfère le dichlorométhane et comme base organique aminée, on préfère la pyridine.
Les substituants RI et R2 de l'intermédiaire réactionnel aromatique (B) sont choisis respectivement parmi un atome d'halogène et un alkyl en C1-C4. On préférera le brome comme halogène et le méthyle comme alkyle
Au cours de l'étape d), une solution d'un acide organique ou minéral en solution dans un alkanol est additionnée au milieu réactionnel en maintenant, de préférence, la température inférieure à 25°C.
Par acide organique, on entend un acide carboxylique aliphatique ou aromatique.
A titre d'exemples, on peut citer l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide trichloroacétique, l'acide lactique, l'acide benzoïque.
De préférence, l'acide organique est l'acide acétique.
Par acide minéral, on entend un acide dérivant d'un minéral inorganique.
Parmi les acides minéraux, on peut notamment citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou encore l'acide nitrique.
De préférence, l'acide minéral est l'acide chlorhydrique. Par alcool, on entend un alcool linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer l'éthanol, l'isopropanol et le propanol.
De préférence, l'alcool est l'éthanol.
La dernière étape e) de ce procédé consiste au traitement du milieu réactionnel afin d'isoler le composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C). Cette étape comprend optionnellement une étape d'addition d'une solution aqueuse d'un acide minéral sur le milieu réactionnel obtenu à l'étape d).
De préférence, on utilise l'acide chlorhydrique.
Après agitation et décantation du milieu, la phase organique est séparée et lavée successivement à l'eau, à la soude et à l'eau. Elle est ensuite clarifiée sur du charbon actif et concentrée par distillation des solvants.
Un hydrocarbure saturé est ensuite additionné sur la phase organique clarifiée, le milieu est chauffé, au reflux pour distiller encore une partie des solvants, puis il est refroidi entre 20° et 30°C.
Le composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) cristallise. Il est isolé par filtration.
Par hydrocarbure saturé, on entend un alcane, cyclique ou acyclique, à l'état liquide à température ambiante.
De préférence, l'hydrocarbure saturé est un alcane, cyclique ou acyclique en C5-C12.
A titre d'exemples, on peut citer le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, le cyclohexane, le 1 ,2-diméthylcyclohexane ou encore le 1-éthyl- 3-méthylcyclopentane.
De préférence, on choisira le cyclohexane.
Ainsi, un des avantages de ce procédé est de réaliser plusieurs étapes consécutives « en un seul pot », sans isoler aucun intermédiaire réactionnel, et d'obtenir directement le composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) sous forme cristallisée, sans avoir recours à une étape de chromatographie chirale, avec des rendements supérieurs à 65% et des quantités de l'ordre de plusieurs kilogrammes.
Selon un mode de réalisation particulier, on préférera réaliser le procédé tel que décrit pour ce premier objet de l'invention avec Ri représentant un atome de brome, R2 représentant un méthyle, R3 représentant un méthyle et R4 représentant un isobutyle. La configuration absolue du centre asymétrique est (S)
Un second objet de l'invention est un procédé de préparation de l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A),
(A) dans laquelle :
- R3 représente un alkyle en C1-C2, de préférence R3 est un méthyle,
- R4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R4 est un isobutyle,
la configuration absolue du carbone asymétrique est R ou S, de préférence S, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant un agent de cyanation et une cétone de formule générale (Al)
(A1)
dans un solvant choisi parmi l'eau ou un solvant organique, optionnellement en présence de catalyseur chiral comme le 2,2'-((1Ε,1Έ)- (((lR,2R)-cyclohexane-l ,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene)) bis-4-bromophenolate d'éthylaluminium (D) et de Ν,Ν-dimethylaniline N- oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle à une température comprise entre 15 et 25°C,
b) ajouter un acide minéral jusqu'à hydrolyse de la cyanhydrine intermédiaire et obtention de Γα-hydroxy acide de formule générale (V),
(V)
c) ajouter une aminé chirale de structure (A2)
R6
R5 /I'//NH2
(A2)
dans laquelle
R5 représente un cycle aromatique phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par un radical choisi dans la liste comprenant un méthyle, un méthoxy, un halogène et un nitro, et
R6 représente un alkyl en C1-C3,
jusqu'à obtention du sel de formule générale (A3a),
(A3a)
d) ajouter un acide minéral ou organique jusqu'à obtention de Γα- hydroxy acide chiral de formule générale (A).
Le procédé correspondant à ce second objet de l'invention est représenté par le schéma réactionnel 5.
(A)
Schéma réactionnel 5 Dans ce procédé, l'étape a) consiste à réaliser une cyanation de la cétone de départ (Al) et l'étape b) consiste à hydrolyser en milieu acide la cyanhydrine obtenue intermédiairement afin d'obtenir Γα-hydroxy acide de formule générale (V).
Deux modes de réalisation particuliers peuvent être suivis concernant l'étape a).
Dans un premier mode de réalisation, la cétone (Al) est mise en réaction avec un agent de cyanation dans l'eau ou dans un solvant halogéné tel que définit précédemment.
Par agent de cyanation, on entend un cyanure de formule XCN dans laquelle X représente un atome de sodium, de potassium, un radical trialkylsilyl.
De préférence, l'agent de cyanation est le cyanure de sodium.
Ce premier mode de réalisation permet d'obtenir, après hydrolyse acide (étape b)), par exemple en utilisant l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, un mélange racémique de Γα-hydroxy acide de formule générale (V).
Dans un second mode de réalisation, lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle, un catalyseur métallique chiral, dont le ligand possède la structure (A4a) ou (A4b) suivante, est utilisé pour induire un excès énantiomérique de Γα-hydroxy acide de formule générale (V) après hydrolyse de la cyanhydrine :
(A4a) (A4b) Le cyanure de trialkylsilyle préféré est le cyanure de triméthylsilyle. L'aluminium est le métal préféré à utiliser avec le ligand de structure (A4a) ou (A4b) pour former le catalyseur métallique chiral. Le catalyseur métallique chiral préféré est le 2 ,2'-(( 1 Ε, 1 Έ)- ((( l R,2R)-cyclohexane- l ,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene)) bis-4-bromopheno late d' éthylaluminium (D)
(D)
Un co-catalyseur de type N-oxyde est également utilisé en même temps que le catalyseur métallique chiral dont le ligand possède la structure (A4) .
Les co-catalyseurs de type N-oxyde pouvant être utilisés dans ce mode de réalisation sont décrits dans le document de Fu-Xue Chen & collaborateurs, Chem.Eur.J., 2004, 74, 4790-4797.
A titre d' exemple, on peut citer la triméthylamine N-oxyde, la N- méthylmorpho line N-oxyde, la Ν,Ν-diméthylaniline N-oxyde, N,N- dimethyl-2-méthyl-aniline N-oxyde, la Ν,Ν-diméthylcyclohexylamine N- oxyde . On préférera la Ν,Ν-dimethylaniline N-oxyde.
Le document de Fu-Xue Chen & collaborateurs décrit des réactions de cyano silylation énantiosélectives de cétones catalysées par des complexes d' aluminium et un N-oxyde.
Ce document décrit des ligands de l ' aluminium répondant à la formule générale (A5) suivante dans laquelle Ra et Rb sont choisis parmi H, tBu, Me, Cl, adamantanyl, MeO , Ph et Br :
(A5)
Bien que ces ligands de formule A(5) donnent les meilleurs excès énantiomériques (entre 73 et 88 %) décrits au tableau 2 du document de Fu- Xue Chen & collaborateurs à partir de l' acétophénone, aucun excès énantiomérique significatif n'a été détecté dans le cadre de la présente invention sur des cétones de structures (Al) pour lesquelles les substituants R3 et R4 sont respectivement des alkyles en C1-C2 et des alkyles en C3- C6. (1.5 % ee obtenu avec le ligand A5 complexé avec de l'aluminium dans lequel Rb = Br et Ra = H).
Par contre, bien que le document de Fu-Xue Chen & collaborateurs décrive de moins bons excès énantiomériques (51% ; tableau 2) avec le ligand de structure (A6), c'est avec le ligand de structure (A4a) ou (A4b) complexé à l'aluminium que nous avons obtenu les meilleurs résultats, ledit ligand (A4a) ou (A4b) n'étant ni décrit, ni suggéré dans le document de Fu- Xue Chen & collaborateurs .
(A6) D'autre part, le document de Fu-Xue Chen & collaborateurs indique qu'il faut utiliser des températures de l'ordre de -20°C pour effectuer ces réactions de cyanosilylation énantiosélectives de cétones. Dans le cadre de la présente invention, les résultats obtenus (rendement, excès énantiomérique) après les étapes a) et b) de ce second mode de réalisation sont meilleurs lorsque la température est de l'ordre de +20°C plutôt que de l'ordre de -20°C. De meilleurs résultats sont obtenus à des températures supérieures à 15°C.
De préférence, la température utilisée au cours des étapes a) et b) est comprise entre 15 et 25°C, de façon encore plus préférée entre 20 et 23°C.
Ce second mode de réalisation permet, après hydrolyse acide (étape b)), d'obtenir un mélange de Γα-hydroxy acide de formule générale (V) énantiomériquement enrichi en l'un des deux énantiomères, la formation de l'énantiomère majoritaire étant liée à la l'utilisation d'un catalyseur chiral. L'excès énantiomérique obtenu est compris entre 40% et 90%>, de préférence entre 50%> et 70%>. L'étape c) consiste à séparer les énantiomères de Γα-hydroxy acide de formule générale (V) obtenu sous forme racémique ou sous forme enrichie et à isoler un des deux énantiomères. On parle de résolution ou de dédoublement d'énantiomères. Ce dédoublement est induit par un auxiliaire optiquement pur de structure (A2), c'est-à-dire qu'on fait réagir un mélange des énantiomères de Γα-hydroxy acide de formule générale (V) avec cet auxiliaire optiquement pur de structure (A2). Dans ce cas, le mélange d'énantiomères (V) devient un mélange de deux diastéréoisomères de structures (A3a) et (A3b) qui peuvent être plus facilement séparés par des techniques physico-chimiques conventionnelles comme la cristallisation. Le diastéréoisomère (A3a) est insoluble et cristallise préférentiellement par rapport au diastéréoisomère (A3b) qui reste en solution.
Dans le cas de la présente invention, l'auxiliaire optiquement pur est une aminé chirale de structure (A2). Cette aminé chirale optiquement pure est, par exemple, choisie dans la liste comprenant Γα- méthylbenzylamine (a-MBA) ou 1 -phenylethylamine, Γα-éthylbenzylamine (a-EBA), le t/zreo-2-amino-l-(p-nitrophényl)-l,3-propanediol (TANP), la 1 -(2-naphtyl)éthylamine (NEA), la phenylglycine et encore un sel de sodium, de potassium ou de lithium de la phenylglycine. On préférera la (S)- 1 -phenylethylamine (a-MBA ; structure (A2) pour laquelle R5 représente un phényle et R6 représente un méthyle) ou la (R)-l-(2- naphtyl)éthylamine (NEA; structure (A2) pour laquelle R5 représente un naphtyle et R6 représente un méthyle). L'amine chirale de structure (A2) préférée est la (S)-l-phenylethylamine.
Le rapport molaire entre Γα-hydroxy acide de formule générale (V) et l'aminé chirale de structure (A2) est de préférence de l'ordre de 1.
Lorsque Γα-hydroxy acide de formule générale (V) obtenu à l'étape b) est un mélange racémique, l'utilisation d'un équivalent molaire d'amine chirale de structure (A2) permet d'obtenir un mélange diastereoenrichi en composé (A3a). Une seule recristallisation du mélange précèdent dans un solvant comme l'acétate d'éthyle est suffisante pour obtenir le composé (A3a) énantiopur.
L'étape d) consiste à hydrolyser le diastéréoisomère de formule (A3a) en présence d'un acide minérale de façon à générer Γα-hydroxy acide chiral de formule générale (A) énantiomère pur. Lorsque Γα-hydroxy acide de formule générale (V) obtenu à l'étape b) est un mélange enrichi en un des deux énantiomères, l'ajout d'un équivalent molaire d'amine chirale de structure (A2) permet d'obtenir directement après cristallisation le diasteréoisomère (A3a) énantiomère pur. Toutefois, ce mode de réalisation particulier présente en plus l'avantage de conduire à un meilleur rendement massique.
Un troisième objet de l'invention est un procédé, selon le schéma 3, de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B),
(B) dans laquelle :
- Ri représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et
- R2 représente un alkyl en C1-C4, de préférence un méthyle, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant de l'acide citrazinique et un halogénure de phosphoryle PO(Ri)3 dans du sulfolane,
b) introduire un alcool R2-OH jusqu'à obtention du produit intermédiaire di halogéné de formule générale (Bl) ; R2 représentant un radical alkyle en C1-C4,
(B1)
c) chauffer le produit obtenu à l'étape b) en présence d'un alcoolate R20" jusqu'à obtention d'un produit intermédiaire alcoxylé de formule générale (B2) ; R2 représentant un radical alkyle en C1-C4,
(B2)
d) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape c) dans de l'ammoniaque jusqu'à obtention d'un amide intermédiaire de formule générale (B3),
(B3) e) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape d) avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium en présence de soude jusqu'à obtention de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B).
Le procédé correspondant à ce troisième objet de l'invention est représenté par le schéma réactionnel 6.
Acide citrazinique (B ) (B2) (B3) (B)
Schéma réactionnel 6
Dans ce procédé, l'étape a) consiste à réaliser une halogénation de l'acide citrazinique en présence d'un halogénure de phosphoryle PO(Ri)3 et de sulfolane.
A titre d'exemple, les halogénures de phosphoryle utilisés sont le bromure ou le chlorure de phosphoryle. On préférera utiliser le bromure de phosphoryle.
La quantité de phosphoryle utilisée est de préférence comprise entre 1 et 4 équivalents molaire par rapport à l'acide citrazinique, de préférence entre 1,5 et 3, et de façon encore plus préférée 1,5. La température est comprise de préférence entre 90°C et 140°C, de préférence entre 120°C et 130°C, et de façon encore plus préférée, elle est de 125°C.
La quantité de sulfolane utilisée est comprise entre 2,5 et 8 volumes de sulfolane par rapport à l'acide citrazinique. Un volume correspond à un litre de solvant par kilo d'acide citrazinique. De préférence, on utilisera 5 volumes de sulfolane
Les conditions préférées de cette première étape sont :
- 1 équivalent molaire d'acide citrazinique,
- 1 à 2 équivalents molaires de bromure de phosphoryle, de préférence 1,5 équivalent molaire,
- 4 à 6 volumes de sulfolane, de préférence 5 volumes.
L'utilisation du sulfolane présente l'avantage de maîtriser l'exothermicité de cette réaction et d'avoir un meilleur profil d'impuretés.
L'utilisation d'un volume restreint facilite l'isolation de l'intermédiaire (Bl) à l'étape suivante b).
En effet, l'étape b) est réalisée directement sur le milieu réactionnel obtenu à l'étape a).
Au cours de l'étape b), un alcool R2-OH en C1-C4 est introduit dans le milieu réactionnel.
A titre d'exemple d'alcool utilisé, on peut citer le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'iso-propanol ou encore le n-butanol. On préférera les alcools à faible point d'ébullition, de préférence le méthanol.
L'étape b) permet d'obtenir l'intermédiaire (Bl) ou 2,6- dihalogénoisonicotinate d'alkyle.
En utilisant les conditions préférées ci-dessus, l'intermédiaire (Bl) préféré obtenu est le 2,6-dibromoisonicotinate de méthyle
L'étape c) consiste à substituer un seul des deux halogènes de l'intermédiaire (Bl) par un alcoolate R20- en C1-C4. Cette réaction est réalisée en présence de 1 équivalent molaire d'alcoolate R20- dans un solvant organique éthéré.
Comme source d'alcoolate, on peut citer à titre d'exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potassium en solution éthérée. Comme solvant éthéré, on peut citer à titre d'exemple le tetrahydrofurane (THF) ou le méthyl tetrahydrofurane (MeTHF). Ces solutions sont commerciales ou bien peuvent être préparées selon des méthodes bien connues de l' homme du métier.
La température de cette réaction se situe entre 40°C et 70°C, de préférence 60°C . Cette réaction permet d'iso ler l ' intermédiaire (B2) ou 2- halogéno-6-alcoxyisonicotinate d' alkyle.
L ' alcoolate préféré est le méthylate de sodium.
A partir de l' intermédiaire (B l ) préféré décrit ci-dessus, à savoir le 2,6-dibromoisonicotinate de méthyle, l' intermédiaire (B2) préféré est le 2- bromo-6-methoxyisonicotinate de méthyle.
L ' étape d) consiste à transformer la fonction ester de l' intermédiaire (B2) en fonction amide.
Cette étape d) est réalisée en présence d' ammoniaque. L ' amide formé est généralement inso luble dans le milieu, ce qui permet de le filtrer. On iso le ainsi l' intermédiaire 2-halo géno-6-alcoxyisonicotinamide de structure (B3) .
A partir de l' intermédiaire (B2) préféré décrit ci-dessus, à savoir le 2-bromo-6-methoxyisonicotinate de méthyle, l' intermédiaire (B3) préféré est le 2-bromo-6-methoxyisonicotinamide.
L 'intermédiaire (B3) est mis en réaction dans l ' étape suivante e) qui consiste à transformer la fonction amide de (B3) en fonction aminé. Cette étape est réalisée dans l ' eau en présence de soude. Une so lution aqueuse d' hypochlorite de sodium est additionnée au milieu réactionnel en maintenant la température entre 0°C et 10°C . Le milieu réactionnel est ensuite chauffé entre 50°C et 80°C jusqu' à complète transformation de l ' amide (B3) . Le milieu réactionnel est ensuite refroidit entre 0°C et 10° C, puis acidifié par ajout d'une solution d' acide chlorhydrique.
Le 2-halogéno-4-amino-6-alcoxy pyridine de structure (B) précipite dans le milieu réactionnel. Il est isolé par filtration.
A partir de l' intermédiaire (B3) préféré décrit ci-dessus, à savoir le 2-bromo-6-methoxyisonicotinamide, l'intermédiaire (B) préféré est la 2- bromo-4-amino-6-methoxy pyridine.
Les exemple suivants illustrent l 'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par des techniques spectroscopiques usuelles . EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation de la 2-Bromo-4-Amino-6-Methoxy- Pyridine.
Acide citrazinique (1.1) (1.2) (1.3)
Etape 1 : synthèse du 2-bromo-6-methoxyisonicotinate de méthyle (1.1)
Dans un réacteur de 20 L, l'acide citrazinique (1.0 kg, 6.4 mol, 1 eq.) et le sulfolane (6.3 kg, 5 vol.) préalablement fondu (étuve à 60°C) sont chargés. Le milieu réactionnel est agité à une température de 90°C puis une solution de POBr3 (2.77 kg, 9.7 mol, 1.5 eq.) dans le sulfolane (3,53 kg, 2.8 vol.) préalablement préparée est introduite en 39min. [Ti= 93.3°C → Tf= 89.0°C]. Le milieu réactionnel est agité à une température de 125°C pendant 2 heures à cette température. Suivi de l'avancement de la réaction par HPLC : disparition de l'acide citrazinique. Le milieu réactionnel est refroidi à une température de 40 °C, puis le méthanol (2.61 L, 10 eq.,) est introduit en 30 minutes [Ti= 43.9°C → Tf= 47.0°C]. Le milieu réactionnel est agité à 45°C pendant 30 min, le méthanol est distillé sous vide (V = 0.64 L). Le milieu réactionnel (m = 13.38 kg) est chargé dans un contenant adapté.
Dans un réacteur de 20 L, de l'eau (8.0 kg, 8 vol.) est chargée, puis le milieu réactionnel précédant est chargé à 20 °C afin de précipiter le produit intermédiaire brut. Le milieu réactionnel est refroidi à une température de 0 °C puis agité à cette température pendant 1 heure. Le solide est filtré, rincé avec de l'eau (4 x 3 L.). Le produit est rechargé dans le réacteur puis du MeTHF (4.30 kg, 5 vol.) est ajouté ainsi que 0.68 kg de charbon actif. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 °C et laissé agiter à cette température pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est filtré sur Clarcel®, puis rincé avec du dichlorométhane (3 x 1 L) puis rincé avec MeTHF (4 x 1.7 kg,). La phase organique est lavée avec une solution de NaCl saturée (1.0 L, 1 vol.). La phase organique est co-distilée avec du MeTHF (8 L) jusqu'à ce que la teneur en eau atteigne 0.03%. Obtention de 4.84 kg de solution de 2,6-dibromoisonicotinate de méthyle dans le MeTHF (dosage massique à 20.45% w/w par HPLC - étalonnage externe - soit 0.99 kg de 2,6- dibromoisonicotinate de méthyle). Rendement massique = 52% Pureté HPLC = 94%.
Dans un réacteur de 20 L, la solution de 2,6-dibromoisonicotinate de méthyle (4.84 kg, KF = 0.03%>w/w) est chargée puis le milieu réactionnel est chauffé à 60 °C. Une solution de MeONa 25%>w/w dans le MeTHF (0.73 kg, 6.5 mol, 1 eq.) est introduite en 58 minutes [Ti = 59.3°C → Tf = 65.5°C]. Un échantillon est prélevé pour analyse HPLC : 87.5% de 2-bromo-6-methoxyisonicotinate de méthyle. Le milieu réactionnel est refroidi à 30°C, puis lavé successivement par une solution de NaHC03 saturée (8.0 L), puis une nouvelle fois par une solution de NaHC03 saturée (2.0 L), puis finalement par une solution de NaCl saturée (3.0 L). La phase organique est distillée puis le résidu (m = 0.90 kg) est repris dans de l'isopropanol (5.0 L), chauffé au reflux et refroidi à 20°C (début cristallisation observé à 45°C) puis à 0°C. Le solide est filtré, rincé avec de l'isopropanol (1.2 L). Le solide est séché à l'étuve sous vide à 45°C jusqu'à masse constante. Obtention de 691 g de 2-bromo-6- methoxyisonicotinate de méthyle. Rendement = 44%. Pureté HPLC = >99.0%.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 7.58 (s, 1H); 7.26 (s, 1H); 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H).
Etape 2 : synthèse du 2-bromo-6-methoxyisonicotinamide (1.2)
Dans un réacteur de 10 L, le 2-bromo-6-methoxy-isonicotinate de méthyle (450 g; 1.83 mol; 1.00 eq.) est chargé, suivi par une solution d'ammoniaque 6.4 M (4 L). La suspension est agitée à T=20°C pendant 48 h, puis filtrée, le gâteau est lavé avec de l'eau (7* 900 ml) jusqu'à ce que les eaux de lavage atteignent pH=8. Le solide est séché en étuve ventilée à 40°C. 370 g de 2-bromo-6-methoxyisonicotinamide sont obtenus. (Rendement = 87 %) RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 8.24 (si, 1H); 7.82 (si, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.23 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
Etape 3 : synthèse de la 2-Bromo-4-Amino-6-Methoxy-Pyridine (1.3)
Dans un réacteur double enveloppe de 1 L, la 2-Bromo-6-methoxy- isonicotinamide (100 g; 0.44 mol; 1.00 eq.) et de l'eau (400 ml) sont chargés, le mélange réactionnel est refroidi à 10°C. Une solution de soude est préparée en dissolvant NaOH (21 g, 0.51mol) dans 50 mL d'eau, puis cette solution est ajoutée en maintenant la température inférieure à 10°C. Une solution d'hypochlorite de sodium (279 ml; 139.50 g/L; 0.52 mol; 1.2 eq.) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 10°C, puis le mélange réactionnel est agité à 20°C pendant 2 heures à cette température.
Dans un réacteur double enveloppe de 4L, NaOH (20.96 g; 0.51 mol; 1.16 eq.) est dissout dans 400 mL d'eau, puis cette solution est chauffée à 80°C. Sur cette solution de soude, la solution de chloramine (environ 800 mL) est coulée en 20 minutes (T fin de coulée = 77°C) le mélange réactionnel est agité 2 heures à 80°C puis refroidi à 25°C. De l'eau (700 mL) puis de l'éthanol (100 mL) sont ajoutés au milieu réactionnel puis le mélange est refroidi à 10°C. Une solution d'acide chlorhydrique 36% (140 ml; 12 M; 1.69 mol; 3.88 eq.) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 6°C puis le mélange réactionnel est chauffé à 20°C. Une solution d'acide chlorhydrique 36% (36 ml; 12 M; 0.44 mol; 1.00 eq.) dans 500 mL d'eau est ajoutée au milieu réactionnel. Le solide est filtré sur dicalite puis rechargé dans un réacteur de 4L. De la soude, (NaOH ; 99.90 g; 2.42 mol; 5.55 eq.) est ajoutée par portions en maintenant la température inférieure à 30°C. Le mélange réactionnel est agité une heure à 25°C puis filtré. Le solide est lavé avec 3 X 1 L d'eau puis séché en étuve ventilée à 45°C. 76 g de 2-bromo-4-amino-6-méthoxy- pyridine sont obtenus (Rendement = 86%>)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 6.37 (s, 1H); 6.27 (si, 2H); 5.81 (s, 1H); 3.70 (s, 3H). Exemple 2 : Préparation de l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- diméthylpentanoique
Methyl isobutyl cétone (2.1) (2.2)
Etape 1 : synthèse du (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1-phenylethylammonium (2.1)
Dans un réacteur de 2500L, du cyanure de sodium (200 Kg, 4081 mol) et de l'eau (469 Kg) sont chargés, la solution est refroidie à 5°C puis la méthyl isobutyl cétone (402 Kg, 4020 mol) est ajoutée en maintenant la température à 5°C. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 5°C. Une solution de 209 Kg d'acide sulfurique 96-98% dans 201 Kg d'eau est ajoutée en maintenant la température inférieure à 15°C. Le mélange est agité une heure à cette température puis la phase aqueuse est soutirée (1254 Kg). La phase organique est chauffée à 70-75°C puis une solution d'acide chlorhydrique à 33% (1712 Kg) est ajoutée, puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le milieu est concentré (distillât 250L) puis le mélange est refroidi à 50 °C et de l'eau (248 Kg) est ajoutée. La phase aqueuse est extraite avec du MTBE (3X579 Kg). Les phases organiques sont réunies et lavées avec de l'eau (257 kg). La phase organique est concentrée (distillais 821 Kg) puis refroidie à 25°C. De la (S)- 1 -phenylethylamine (283 Kg) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 25 °C. Le mélange réactionnel est refroidi à 10°C puis la cristallisation est amorcée en ajoutant du (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylammonium (1.3Kg). Le mélange réactionnel est agité une nuit puis filtré. Le solide est lavé avec du MTBE (55 Kg) puis séché. 108 Kg de (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylammoniumsont obtenus
Dans un réacteur de 1600 L, le (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylammonium (108 Kg) et de l'acétate d'éthyle (777 Kg) sont introduits puis le mélange réactionnel est chauffé à 40 °C jusqu'à dissolution. Le mélange est ensuite refroidi à 20°C puis une amorce de (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1- phenylethylammonium(ee 99%) (5g) est introduite. Le mélange est agité 2 heures à 20°C puis filtré, le gâteau est lavé par de l'acétate d'éthyle (479 Kg) pour fournir 131 Kg de (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1-phenylethylamonium humide (correspondant à 70,5 Kg de (S)-2-hydroxy- 2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylamonium sec) qui est engagé en deux fois 65.5Kg dans l'étape suivante. Etape 2: synthèse de l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoique (2.2)
Dans un réacteur de 160 L, du (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoate de (S)- 1 -phenylethylammonium (65.5 Kg) humide et de l'eau (100 Kg) sont introduits, le milieu est concentré sous vide (distillât 50 L), puis est refroidi à 23°C. Une solution d'acide chlorhydrique 34 % (89.5 Kg) est introduite en maintenant la température inférieure à 23°C. Le mélange est refroidi à 4°C puis agité deux heures à cette température. Le solide est filtré puis lavé avec de l'eau refroidie (32 Kg). Le solide est séché sous vide à 40 °C jusqu'à ce que la teneur en eau soit inférieure à 0.5 %. Cette opération est répétée une seconde fois. Les deux opérations sont rassemblées pour fournir l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoique (18.4 Kg, ee>99%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 12.4 (si, 1H); 4.8 (si, 1H); 1.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H); 1.74 (dd, J = 13.7 & 6.7 Hz, 1H); 1.46 (dd, J = 13.6 & 5.6 Hz, 1H); 1.25 (s, 3H); 0.88 (d, J = 6.6Hz, 3H); 0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H).
Exemple 3 : Préparation de l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoique
(Méthode énantioselective)
Methyl isobutyl cetone 2.1 2.2
Etape 1 : synthèse du (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)-l-phenylethylammonium (2.1)
Dans le réacteur double enveloppe de 15 litres, le cyanure de trimethylsilyle (3 161.90 ml; 24.86 mol; 0.95 eq.) et la N,N- dimethylaniline oxyde (8.97 g; 65.42 mmol; 0.0025 eq.) sont chargés. Cette solution est laissée sous agitation pendant 1 heure environ à 20-23°C.
Dans un réacteur de 10 litre, une solution de 2,2'-((1Ε, Ε)-
(((lR,2R)-cyclohexane-l ,2- diyl)bis(azanylylidene))bis(methanylylidene))bis-4-bromophenolate de d'éthylaluminium (catalyseur (D)) (55.92 g; 104.67 mmol; 0.004 eq.) dans de la méthylisobutyl cétone (3 276.25 ml; 26.17 mol; 1.00 eq.) et du dichlorométhane (7.86 L) est agitée 1 heure. Cette solution est ajoutée sur la solution de cyanure de triméthyl silyle à 20-23°C, puis agitée une heure à cette température. Le milieu réactionnel est concentré jusqu'au minimum agitable, puis un mélange d'Heptane / Acétate d'Ethyle (80/20) et 1% de Diisopropylethylamine (3L) est ajouté. Cette solution est filtrée sur un filtre garni d'une fine couche de silice, puis rincé avec un mélange d'Heptane / Acétate d'Ethyle (80/20) et 1% de Diisopropylethylamine (IL), le filtrat est chargé dans le réacteur puis concentré sous pression réduite, pour fournir le 2,4-dimethyl-2-((trimethylsilyl)oxy)pentanenitrile sous forme d'un liquide jaune pâle ; (4772 g; 91.5 %).
Dans un réacteur double enveloppe de 15 litres, le 2,4-dimethyl-2-
((trimethylsilyl)oxy)pentanenitrile (2 406 g; 12.07 mol; 1.00 eq.) ainsi qu'une solution d'acide chlorhydrique 37%. (6 L; 72 mol; 2.50 V) sont chargés. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 5 heures. De l'eau (6 L) est ajoutée sur le milieu réactionnel afin que la température interne atteigne environ 50°C. La cristallisation intervient peu après puis le mélange réactionnel est laissé à refroidir à 20-23°C. Le solide est filtré puis rincé avec de l'eau. Le solide est séché en étuve à 43°C sous vide. L'acide (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoique (1 368 g; 77 %) est obtenu sous forme d'une poudre blanche cristalline.
Dans un réacteur double enveloppe de 15 litres, l'acide (S)-2- Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoique (1 150 g; 7.87 mol; 1.00 eq.) et l'acétate d'éthyle (11.5 L) sont chargés sous azote puis de la (S)-l- phenylethylamine (912 ml; 7.08 mol; 0.90 eq.) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 30 °C. La cristallisation est amorcée par l'ajout de 10 g de (S)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanoate de (S)- 1- phenylethylammoniumet le mélange réactionnel est agité 3 heures à 20 °C, puis le milieu est filtré.
Le solide est rincé avec de l'acétate d'éthyle (IL) puis séché en étuve à 50°C sous vide durant la nuit. Le (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoate de (S)- 1 -phénylethylammonium (1 122 g; 53 %) est obtenu sous forme d'une poudre blanche cristalline.
Etape 2 : synthèse de l'acide (S)-2-hydroxy-2,4- dimethylpentanoique (2.2)
Dans un réacteur double enveloppe de 15 litres, le (S)-2-Hydroxy- 2,4-dimethyl-pentanoate de (S)- (3 081 g; 11.52 mol; 1.00 eq.) est introduit, ainsi que de l'eau (3 L). Une solution d'acide chlorhydrique 37%. (7,7 L) est ajoutée en maintenant la température inférieure à 40 °C. Le milieu réactionnel est refroidi à 10°C, puis le solide est filtré, lavé avec de l'eau refroidie, et séchée en étuve à 45°C sous vide. L'acide (S)-2- Hydroxy-2,4-dimethyl-pentanoique (1 078 g; 64 %>, ee >99%>) est obtenu sous forme de poudre cristalline blanche.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 12.4 (si, 1H); 4.8 (si, 1H); 1.74 (hept, J = 6.1 Hz, 1H); 1.74 (dd, J = 13.7 & 6.7 Hz, 1H); 1.46 (dd, J = 13.6 & 5.6 Hz, 1H); 1.25 (s, 3H); 0.88 (d, J = 6.6Hz, 3H); 0.83 (d, J = 6.6Hz, 3H). Exemple 4 : Préparation du (S)-N-(2-bromo-6-methoxypyridin- 4-yl)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanamide
(2.2) (4.1) (4.2) Dans un réacteur de 100 L, l'acide (S)-2-Hydroxy-2,4-dimethyl- pentanoique (3 073 g; 21 mol; 1.00 eq.), la 4-Diméthylaminopyridine (128 g; 1 mol; 0.05 eq.) et le dichlorométhane (24,5 L) sont introduits. Le mélange réactionnel est refroidi vers 0°C. De la pyridine (3.75 L) ainsi que du dichlorométhane (6 L) sont ajoutés tout en maintenant la température à 0-5°C
Le chlorotriméthylsilane (5,8 L; 46 mol; 2.20 eq.) est ajouté en maintenant la température inférieure à 5°C. Le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à 20 °C puis agité 4 heures 30 à cette température, puis refroidi à 0°C. Du N,N-diméthylformamide (55 ml; 0.71 mol; 0.03 eq.) est ajouté en maintenant la température inférieure à 5°C puis du chlorure d'oxalyle (1 622 ml; 18.9 mol; 0.90 eq.) est ajouté en maintenant la température inférieure à 5°C. Le mélange réactionnel est agité une heure à cette température puis du N,N-diméthylformamide (27.50 ml; 0.36 mol; 0.02 eq.) est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé vers 20°C et agité une heure à cette température.
Une solution de 2-bromo-4-amino-6-methoxy-pyridine (3 543 g; 17.4 mol; 0.83 eq.) dans un mélange dichlorométhane (27.3 L) / Pyridine (1,9 L) est ajoutée sur la solution précédente en maintenant la température inférieure à 25 °C. Le mélange réactionnel est agité 30 minutes à cette température. L'avancement de la réaction est contrôlé par CCM avec témoin à 5%.
Dans un contenant neuf de volume adapté et à usage unique, une solution d'acide acétique (23 L; 41 mol; 1.95 eq.) dans de l'éthanol (19 L) est préparée puis coulée sur le mélange réactionnel en maintenant la température inférieure à 25°C. Le milieu réactionnel est agité une nuit à 20°C environ. L'avancement de la réaction est contrôlé par CCM.
Dans un contenant neuf de volume adapté et à usage unique, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (2.4 L; 12.00 M; 28.77 mol; 0.78 V) dans de l'eau (27 L) est préparée puis coulée sur le milieu réactionnel, puis agité 10 minutes. La phase aqueuse est écartée, puis la phase organique est lavée par de l'eau (30 L). La phase aqueuse est écartée puis la phase organique est lavée une nouvelle fois par une solution préparée à partir de NaOH (1 177.29 g; 29.43 mol; 1.40 eq.) dans de l'eau (30L). La phase aqueuse est écartée puis la phase organique est lavée une nouvelle fois par de l'eau (30 L).
La phase aqueuse est écartée. La phase organique est clarifiée sur une filtre garni de charbon actif (921 g) puis le gâteau est lavé avec du dichlorométhane (10L). Le filtrat est alors chargé dans le réacteur puis concentré au reflux, distillât (37L). Du cyclohexane (43 L) est ajouté dans le réacteur puis chauffé au reflux jusqu'à ce que la température de tête atteigne 75°C (volume distillé 22.5L). Du cyclohexane (10 L) est ajouté puis le réacteur est laissé à refroidir à 27°C. Une amorce de (S)-N-(2- bromo-6-methoxypyridin-4-yl)-2-hydroxy-2,4-diméthylpentanamide (138 g; 0.42 mol; 0.02 eq.) est ajoutée pour favoriser la cristallisation. Le mélange réactionnel est refroidi à 20°C, puis filtré sur filtre toile 25 microns.
Le réacteur et le filtre sont rincés avec du cyclohexane (10 L). Le solide est séché en étuve à 45°C sous vide pour fournir le (S)-N-(2-bromo- 6-methoxypyridin-4-yl)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanamide (3.7 Kg; 65 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-Λ): 10.0 (si, 1H); 7.73 (s, 1H); 7.33 (s, 1H); 5.70 (si, 1H); 3.80 (s, 3H); 1.79-1.67 (m, 2H); 1.49 (dd, J = 13.6 & 5.2 Hz, 1H); 1.32 (s, 3H); 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
Exemple comparatif 1 : tentative de préparation du N-(2-bromo- 6-methoxypyridin-4-yl)-2-hydroxy-2-éthylhexanamide
Dans un ballon monocol de 50 mL, on introduit 500 mg (2,46 mmoles, 1 équiv.) de 2-bromo-4-amino-6-methoxy-pyridine, auquel on ajoute 20 mL de toluène et 586 mg (4,92 mmoles, 2 équiv.) de chlorure de thionyle. On chauffe ensuite à reflux pendant 3 heures. On concentre ensuite à sec le produit, puis le produit est remis en solution dans 20 mL d'acétonitrile. On ajoute 1,6 g (9,79 mmoles, 4 équiv.) d'acide 2-éthyl-2- hydroxy-hexanoïque puis on chauffe l'ensemble à 70°C pendant 16 heures.
La chromatographie en phase liquide associé à une analyse de masse montre que la réaction n'a pas eu lieu. L'essai est donc arrêté.
Exemple comparatif 2 : tentative de préparation du (S)-N-(2- bromo-6-methoxypyridin-4-yl)-2-hydroxy-2,4-dimethylpentanamide
Dans un ballon tricol de 100 ml, on introduit 1,00 g (4,93 mmoles, 1 équiv.) de 2-bromo-4-amino-6-methoxy-pyridine auquel on ajoute 5 mL d'acétonitrile, 716,85 (5,17 mmoles, 1,05 équiv.) de triéthylamine et 413,3 μΐ (5,66 mmoles, 1,15 équiv.) de chlorure de thionyle, en veillant à ne pas dépasser une température interne de 20°C (l'ajout du chlorure de thionyle est exothermique). Le milieu réactionnel prend une coloration jaune vif.
Le milieu est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures.
On prépare une solution de (S)-N-(2-bromo-6-methoxypyridin-4-yl)- 2-hydroxy-2,4-dimethylpentanamide (0,83 g, 5,66 mmoles, 1,15 équiv.) dans de l'acétonitrile (10,0 mL).
La solution est ensuite ajoutée au milieu réactionnel. L'ampoule d'addition est rincée avec de l'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante.
Un premier contrôle est réalisé au moyen de la chromatographie en phase liquide (HPLC) associé à une analyse de masse au bout d'une heure. Le produit final recherché n'est pas détecté. Seuls les produits de départ sont décelés.
Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante à l'issue de laquelle un deuxième contrôle est réalisé. Le produit final recherché n'est pas détecté. Seuls les produits de départ sont décelés. L'essai est donc arrêté.
Ces exemples comparatifs montrent qu'en utilisant des conditions classiques (triéthylamine et chlorure de thionyle), couramment utilisées dans l'art antérieur, il n'y a pas formation de l'amide.
Pour qu'il y ait formation de l'amide, il est nécessaire d'utiliser un halotrialkylsilane comme décrit dans l'exemple 4 de la demande.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C), dans laquelle :
(C)
- Ri représente un atome d'halogène, de préférence Ri est le brome,
- R2 représente un alkyle en C1-C4, de préférence R2 est un méthyle,
- R3 représente un alkyle en Ci-C2, de préférence R3 est un méthyle,
- R4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R4 est un isobutyle,
selon un procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) mise en réaction dans un solvant halogéné d'un intermédiaire a- hydroxy acide chiral de formul
(A)
en présence d'un halotrialkylsilane et d'une base organique aminée, b) addition de Ν,Ν-dimethylformamide et d'un agent de chloration des acides carboxyliques entre 0° et 5°C,
c) addition d'un intermédiaire aromatique de formule (B) :
(B) en so lution dans un so lvant halogéné en présence d'une base organique aminée,
d) addition d 'un acide organique ou minéral en so lution dans un alcool,
e) traitement du milieu réactionnel obtenu à l ' étape d) comprenant:
1. une étape de décantation suivie d'une filtration de la phase organique sur du charbon actif, et
ii. une étape de cristallisation, suite à l' addition d'un hydrocarbure saturé, du composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) .
2. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon la revendication 1 dans lequel Ri représente un atome de brome, R2 représente un méthyle, R3 représente un méthyle et R4 représente un isobutyle.
3. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon la revendication 1 ou 2 dans lequel l ' halotrialkylsilane et la base organique aminée utilisés à l ' étape a) sont respectivement le chlorure de trimethylsilane et la 4- dimethylaminopyridine.
4. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel l ' agent de chloration des acides carboxyliques utilisé à l ' étape b) est le chlorure d' oxalyle.
5. Procédé de préparation d'un composé énantiomériquement pur répondant à la formule générale (C) selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel l' hydrocarbure saturé utilisé à l ' étape e)ii est le cyclohexane.
6. Procédé de préparation de l' intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A),
(A)
dans laquelle - R3 représente un alkyle en C1-C2, de préférence R3 est un méthyle,
- R4 représente un alkyle en C3-C6, de préférence R4 est un isobutyle, et ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant un agent de cyanation et une cétone de formule générale (Al) :
(A1)
dans un solvant choisi parmi l'eau ou un solvant organique, optionnellement à une température comprise entre 15 et 25°C en présence de 2,2*-((lE,l*E)-(((lR,2R)-cyclohexane-l,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene)) bis-4-bromophénolate d'éthylaluminium (D) en tant que catalyseur chiral et de Ν,Ν-dimethylaniline N-oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle, b) ajouter un acide minéral jusqu'à hydrolyse de la cyanhydrine intermédiaire et obtention de Γα-hydroxy acide de formule générale (V),
(V)
c) ajouter une aminé chirale de structure (A2)
R6
R5 /I'//NH2
(A2)
dans laquelle
R5 représente un cycle aromatique phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par un radical choisi dans la liste comprenant un méthyle, un méthoxy, un halogène et un nitro, et
R6 représente un alkyl en C1-C3,
jusqu'à obtention du sel de formule générale (A3a), d) ajouter un acide minéral ou organique jusqu'à obtention de Γα- hydroxy acide chiral de formule générale (A).
7. Procédé de préparation de l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A) selon la revendication 6 dans lequel la température utilisée au cours des étapes a) et b) est comprise entre 20 et 23°C lorsque l'étape a) est réalisée en présence de 2,2'-((lE,l'E)-(((lR,2R)-cyclohexane- 1 ,2-diyl) bis(azanylylidene)) bis(methanylylidene))bis-4-bromophenolate d'éthylaluminium (D) en tant que catalyseur chiral et de N,N- dimethylaniline N-oxyde en tant que cocatalyseur lorsque l'agent de cyanation est un cyanure de trialkylsilyle.
8. Procédé de préparation de l'intermédiaire α-hydroxy acide chiral de formule générale (A) selon la revendication 6 ou 7 dans lequel l'aminé chirale de structure (A2) est la (S)- 1 -phenylethylamine ou la (R)-l-(2- naphtyl)éthy lamine.
9. Procédé de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B),
(B) dans laquelle :
- Ri représente un atome d'halogène, de préférence le brome, et
- R2 représente un alkyl en C1-C4, de préférence un méthyle, ledit procédé comprenant les étapes successives suivantes : a) agiter une solution comprenant de l'acide citrazinique et un halogénure de phosphoryle dans du sulfolane, b) introduire un alcool R2-OH jusqu'à obtention du produit intermédiaire di halogéné de formule générale (Bl), R2 représentant un radical alkyle en C1-C4,
(B1)
c) chauffer le produit obtenu à l'étape b) en présence d'un alcoolate R20" jusqu'à obtention du produit intermédiaire alcoxylé de formule générale (B2), R2 représentant un radical alkyle en C1-C4,
(B2)
d) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape c) dans de l'ammoniaque jusqu'à obtention de l'amide intermédiaire de formule générale (B3),
e) mettre en réaction le produit obtenu à l'étape d) avec une solution aqueuse d'hypochlorite de sodium en présence de soude jusqu'à obtention de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B).
10. Procédé de préparation de l'intermédiaire aromatique de formule générale (B) selon la revendication 9 dans lequel les conditions de l'étape a) sont les suivantes:
1 équivalent molaire d'acide citrazinique,
1 à 2 équivalents molaires de bromure de phosphoryle, et
4 à 6 volumes de sulfolane.
EP16794298.6A 2015-11-30 2016-11-08 Procédé de synthèse de dérivés n-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamides énantiomériquement purs Withdrawn EP3383850A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1561602A FR3044311B1 (fr) 2015-11-30 2015-11-30 Procede de synthese de derives n-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamides enantiomeriquement purs
PCT/EP2016/076962 WO2017092977A1 (fr) 2015-11-30 2016-11-08 Procédé de synthèse de dérivés n-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamides énantiomériquement purs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3383850A1 true EP3383850A1 (fr) 2018-10-10

Family

ID=55073051

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP16794298.6A Withdrawn EP3383850A1 (fr) 2015-11-30 2016-11-08 Procédé de synthèse de dérivés n-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamides énantiomériquement purs

Country Status (4)

Country Link
US (1) US10343999B2 (fr)
EP (1) EP3383850A1 (fr)
FR (1) FR3044311B1 (fr)
WO (1) WO2017092977A1 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109456748B (zh) * 2018-11-15 2021-03-02 重庆地质矿产研究院 一种储层改造压裂用粘土稳定剂及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2375899B1 (fr) * 2009-01-12 2015-02-25 Array Biopharma Inc. Composés contenant de la pipéridine et leur utilisation dans le traitement du diabète
FR2982261B1 (fr) * 2011-11-04 2014-06-13 Galderma Res & Dev Nouveaux amides, et leur utilisation pharmaceutique ou cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017092977A1 (fr) 2017-06-08
US20190010124A1 (en) 2019-01-10
US10343999B2 (en) 2019-07-09
FR3044311A1 (fr) 2017-06-02
FR3044311B1 (fr) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2640041C (fr) Nouveau procede de synthese du ranelate de strontium et de ses hydrates
EP2145871A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de benzocyclobutènes fonctionnalisés, et application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
EP0406112B1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
EP0965588B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine et les produits intermédiaires mis en oeuvre
WO2017092977A1 (fr) Procédé de synthèse de dérivés n-(pyridin-4-yl)-2-hydroxy-alkylamides énantiomériquement purs
WO2008139057A2 (fr) Procede de preparation de 2-(n-butyl)-3-(4-hydroxybenzoyl)-5-nitrobenzofurane
EP0171320A1 (fr) Procédé de préparation de composés insaturés chlorés en alpha de deux groupements électroattracteurs en position bêta
JP3005669B2 (ja) 不斉な含フッ素一級アミンの製造法
CA1334100C (fr) Derives du benzocycloheptene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JP4651155B2 (ja) 光学活性ムスコンの製法
FR2751652A1 (fr) Derives du thienylcyclohexane, des procedes pour leur preparation et leur utilisation en tant que produits industriels nouveaux pour la synthese de derives thienylcyclohexyles
WO2021161101A1 (fr) Préparation de s-béflubutamide par résolution d'acide 2-(4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phénoxy) butanoïque
JP4193437B2 (ja) 光学活性カルボン酸類
CA2451175A1 (fr) Procede de preparation du tamsulosin
TW202140417A (zh) 藉由分解2-溴丁酸製備s-氟丁醯草胺之製程
EP0346235A1 (fr) Nouveau procédé de préparation de dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 méthylphosphonique
EP1756029B1 (fr) Nouveaux composes, leur preparation et leur utilisation pour la synthese regiospecifique d'heterocycles a groupement perfluoro-alkyle.
EP1747213B1 (fr) Nouveaux derives 7,7-disubstitues du (5h,9h)-6,8-dioxabenzocycloheptene, leur preparation et leur utilisation dans la synthese d'analogues non steroidiens de la vitamine d
JPH09249653A (ja) 求電子的不斉フッ素化試薬
JPH07233175A (ja) 金属置換シクロプロピルメタノール誘導体の不斉製造法
JP2003335728A (ja) ４−メチルシクロペンテノン誘導体の製造方法。
JP2004018377A (ja) 回収再使用の容易な光学活性アミノアルコールの塩、および該塩を使用する光学活性アルコールの製造方法
EP0687683A1 (fr) Procédé de synthèse d'halogénoalkylferrocènes
FR2863613A1 (fr) Nouveaux derives d'acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
JP2000198775A (ja) 環状グアニジン類及びその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20180606

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAV Request for validation of the european patent (deleted)
DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20190802

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20200213