EP3319971A1 - 1-acetyl,2-acylglycerophosphocholines, pour le traitement d'une inflammation ou d'un cancer intestinal - Google Patents
1-acetyl,2-acylglycerophosphocholines, pour le traitement d'une inflammation ou d'un cancer intestinalInfo
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- EP3319971A1 EP3319971A1 EP16747824.7A EP16747824A EP3319971A1 EP 3319971 A1 EP3319971 A1 EP 3319971A1 EP 16747824 A EP16747824 A EP 16747824A EP 3319971 A1 EP3319971 A1 EP 3319971A1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Definitions
- the present invention relates to a new therapeutic use of specific known 1-acetyl-1-acylglucophosphocholines.
- Inflammatory bowel diseases and intestinal cancers affect a large part of the population.
- Examples of compounds known for their anti-inflammatory and / or anti-tumor intestinal applications include, in particular, aspirin at low doses (this the last being haemorrhagic in high doses), 5 ⁇ amino ⁇ salicylic acid (derived from aspirin) and corticosteroids which act according to different mechanisms of action.
- aspirin Only aspirin inhibits Cyclooxygenase H (COX II also called COX-2) by acetylating the active site, which prevents access of arachictonic acid, hence production of pro-inflammatory prostaglandins.
- 5-amino-salicylic acid inhibits leukocyte chirniotactism and the synthesis of interleukin-8.
- Corticosteroids inhibit inflammation via a downregulation of transcription of pro-inflammatory cytokines. The action of corticosteroids is upstream, and are therefore susceptible to side effects, especially on the immune system,
- One of the objectives of the invention is to provide an alternative to the treatments already proposed for inflammatory bowel diseases and intestinal cancers which would not have, in particular, the risk of side effects on the immune system that corticosteroids present,
- X represents O, S or 1MH
- R represents unsaturated fatty acyl comprising at least one carbon-carbon double bond, preferably at least two carbon-carbon double bonds
- Intestinal inflammation include chronic inflammatory bowel diseases including ulcerative colitis and Crohn's disease, colonic diverticulosis ,. ..,
- Such compounds were known in the prior art and in particular described in applications WO 2013/037852 and WO 94/12170, but for very different therapeutic applications, in particular for platelet anti-aggregation activity, and in particular for their effect against cardiovascular diseases, including atherosclerosis and against deficiency or deficiency of essential fatty acids, particularly in the brain, or for activity modulating or inhibiting the activity of PAF,
- the inventors have demonstrated that the compounds of formula (I), or one of their hydrates, pharmaceutically acceptable salts or pharmaceutically acceptable solvates, in the form of a pure isomer or a mixture of isomers in all proportions, could be used, as a drug or active agent, for the treatment of intestinal inflammation or intestinal cancer,
- a compound of formula (I) which! either in the form of a pure isomer or a mixture ofomers in all proportions, unless otherwise specified, particularly in the definition of the fatty acyl group.
- the compounds of formula (I) are isolated in the form of pure isomers or in a form enriched in an isomer by conventional separation techniques: it is possible to use, for example fractional recrystallizations, conventional chromatography techniques.
- solvates is meant a form of the compound associated with one or more solvent molecules, especially used during its synthesis or during its purification, without being in solution in the latter.
- the solvent in question will be chemically acceptable.
- salts of the compounds of formula (I) according to the present invention include those with acids or bases, depending on the substituents present.
- Pharmaceutically acceptable salts may be mentioned, such as sodium, potassium and calcium salts.
- hydrates is meant a compound in hydrated form. By way of example, mention may be made of semihydrates, monohydrates and polyhydrates.
- fatty acyl means an acyl corresponding to a fatty acid, that is to say to an carboxylic acid having a linear, unbranched allpbatic chain which in the definition of the compounds of formula (I) is unsaturated.
- the fatty acyl in the formula (I) can in particular comprise from 4 to 28 carbon atoms, in particular from 12 to 28 carbon atoms, preferably from 16 to 26 carbon atoms, and preferably from 18 to 24 carbon atoms.
- unsaturated fatty acyl is meant a fatty acyl comprising at least one double non-conjugated carbon-carbon home.
- polyunsaturated fatty acyl is meant a fatty acyl comprising at least 2 non-conjugated carbon-carbon double bonds, particularly at least 2 carbon-carbon double bonds separated by a carbon atom, and more particularly wherein all the double bonds are separated by a carbon atom.
- a polyunsaturated fatty acyl comprises at least 3 carbon-carbon double bonds.
- fatty acyl dene or conjugated triene means a fatty acyie including, in particular
- the fatty acyl can comprise the structure ⁇ CH (OR *) - in which :
- the double bonds have a configuration EZE, EEZ, ZEE, ZZE, 2EZ f EZZ, EEA or ZZZ, particularly EZE and
- * 3 ⁇ 4 and [3 ⁇ 4, represent, independently of each other, H or an alkyl group comprising from 1 to 3 carbon atoms.
- the unsaturated fatty acyl present in the formula (I) of the compounds used in the context of the invention comprises at least three carbon-carbon double bonds which may be conjugated, especially fatty acyls. includes 3 carbon-carbon double bonds with an EZE configuration.
- the unsaturated fatty acid present in its formula (I) of the compounds used in the context of the invention comprises at least two, in particular at least three, carbon-carbon double bonds which are separated. by a carbon atom.
- the unsaturated fatty acyl corresponds to the acyl chain of a n-3 fatty acid (also known as omega 3) or n-6 (also called omega 6), in particular fatty acyl is chosen from acyls.
- DHA docosa exaenoic acid
- EPA eicosapentaenoic acid
- DPA docosapentaenoic acid
- ARA arachidonic acid
- LNA alpha-linolenic acid
- LA lainoleic acid
- R is preferably chosen from:
- polyunsaturated fatty acyls comprising 2, 3, 4, 5 or 6 carbon-carbon double bonds separated by a carbon atom, in particular in which the carbon-carbon double bonds are all of Z configuration, and more particularly acyl fat corresponding to a fatty acid n ⁇ 3 or n ⁇ 6,
- R represents a fatty acyl triene EZE conjugated or corresponds to a n-3 or n-6 fatty acyl, in particular corresponds to the acyl part of DHA, ayssi called docosahexaenoic acid, to the acyl part of ⁇ , also called acidic acid.
- derivatives of a compound is meant said substituted compound, in particular with at least one substituent chosen from halogens (chlorine, bromine, fluorine or fluorine), alkyl groups, in particular C 1 -C 10 alkyl groups, aryl groups, especially C 10 -C 10 aryl groups, alkyl ethers, aryl ethers, alkylamines, arylamines, alkyl thioethers, arylthioethers, alkyl esters, aryl esters, alkylamides and arylamides.
- halogens chlorine, bromine, fluorine or fluorine
- alkyl groups in particular C 1 -C 10 alkyl groups, aryl groups, especially C 10 -C 10 aryl groups, alkyl ethers, aryl ethers, alkylamines, arylamines, alkyl thioethers, arylthioethers, alkyl esters, aryl esters
- alkyl is meant a saturated, linear or branched hydrocarbon-based chain.
- alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, designated CC 6
- aryl is meant a mono-, b- or polycyclic carbocycle, preferably having from 6 to 12 carbon atoms, comprising at least one aromatic group, for example a phenyl, cinnamyl or resaphylyl group. Phenyl is the most preferred aryl group.
- metabolite is meant a compound derived from metabolism, in the body of an animal! or a human, or at the cellular level, unsaturated fatty acid corresponding to an unsaturated fatty acyl as described in the context of the invention, or a derivative thereof.
- the compound of formula (I) used in the context of the invention is FAceDoPC or l-acetyl-2-docosahexaénoyÎ ⁇ glycérophosphocboline, corresponding to formula (I) wherein X TM 0, R is the acyl of docosahexaenoic acid.
- the compounds of formula (I) may be prepared according to the method described in application WO 94/12170, or according to the method described in application WO 2008/068413 or methods derived therefrom
- the subject of the present invention is the compounds of formula (I) as defined in the context of the invention, as well as their salts, pharmaceutically acceptable solvates and hydrates, for their use as a medicament for the treatment of intestinal inflammation. or an intestinal cancer.
- such drugs or compositions are intended for the treatment of humans.
- Treatment means any therapeutic, prophylactic, curative or suppressive measure of a disease, condition or disorder leading to a desirable clinical effect or any beneficial effect, including in particular the suppression or reduction of one or more symptoms, the regression, slowing down or cessation of the progression of the disease or the disorder associated with it,
- the compounds of formula (I) as defined within the scope of the invention, as well as their salts, pharmaceutically acceptable solvates and hydrates may be used for the manufacture of a medicament, intended to treat inflammation Intestinal or intestinal cancer
- the invention also relates to methods of treating an intestinal inflammation or an intestinal cancer in which an effective amount, and in particular a therapeutically effective amount, of a compound of formula (I) as defined in the context of the invention, or a pharmaceutically acceptable salts "solvates or hydrates, is administered to a human patient or animai tei requiring treatment.
- the compounds of formula (I) are not cytotoxic. By their activity, the compounds of formula (I) as defined within the scope of the invention, as well as their salts, pharmaceutically acceptable solvates and hydrates, can be used for the manufacture of a medicament for treating inflammation. intestinal or intestinal cancer.
- compositions and medicaments for their use in the treatment of intestinal inflammation or intestinal cancer, comprising a compound of formula (1) as defined in the context of the invention, or a salt thereof, solvates or pharmaceutically acceptable hydrate "in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient, are: also part of the invention in such compositions, the compound of formula (I) as defined within the framework of the invention, or of its solvates or pharmaceutically acceptable salts or hydrates is present in a therapeutically effective amount.
- the compound of formula (I) or its solvates or pharmaceutically acceptable salts or hydrates is the active substance of the pharmaceutical composition or the drug, that is to say the substance used to obtain the therapeutic activity or prophylactic on intestinal inflammation or intestinal cancer concerned.
- effective amount means any amount of a composition which prevents the occurrence of one or more signs of ⁇ affection that one wishes to prevent (in the case of prophylactic treatment f) denotes or improves one or more of the characteristic parameters of the condition being treated (in the case of curative treatment)
- therapeutically effective amount is meant any amount of a composition that improves one or more of the characteristic parameters of the condition being treated.
- the compound seion the invention will be present in the composition or the drug at an effective dose, and in particular therapeutically effective,
- the dose of active ingredient varies, for example, between a nanogram and a tenth of gram per kg of body weight of the patient to whom it is administered, and per day.
- Such pharmaceutical compositions administered to animals and, in particular to humans contain an effective dose of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof. above, and one or more suitable excipients such as the European Pharmacopoeia edition 7 ee.
- suitable excipients such as the European Pharmacopoeia edition 7 ee.
- the excipients present in the pharmaceutical compositions according to the invention are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
- compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraperitoneal, intracartilage, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal or intraocular administration
- the active ingredients of formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts or seis or hydrates may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the treatment of intestinal cancer or targeted intestinal inflammation.
- Suitable unit dosage forms include oral forms, such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intranasal, subcutaneous, intramuscular, intra-cartilage or intravenous administration forms and rectal administration forms,
- the compounds according to the invention can be used in creams, ointments, patches or lotions.
- the composition or the medicament may comprise, in addition to the compound of formula (I), optionally another active ingredient, at least one excipient and / or a pharmaceutically acceptable carrier, in particular water.
- the composition or the medicament comprises one or more excipients which make it possible to obtain the formulation in the desired form, for example of capsule, granule, tablet, gel, suppository, solution, suspension, emulsion, cream ...
- compositions, medicament, use or method according to the invention may involve parenteral administration, in particular intravenous or intraperitoneal administration, oral administration and thus pharmaceutical compositions and medicaments adapted for such a mode of administration. are preferred.
- the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier, such as geiatine, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like,
- a pharmaceutical carrier such as geiatine, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like
- the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient,
- a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
- compositions containing a compound of formula (I), or one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates or hydrates may also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups, liquid carriers Suitable examples are water, organic solvents such as glycerol or glycols, and mixtures thereof in various proportions in water.
- a preparation in syrup or elixir form or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener acalohque, an antiseptic, as well as an agent giving taste and appropriate co.
- the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinyl pyrrolidone, as well as with sweeteners or preservatives. taste correctors,
- the subject of the invention is a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, a pharmaceutical composition or a drug, comprising a compound of formula (I) or a of its pharmaceutically acceptable salts or solvates or hydrates as defined in the context of the invention, in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient, for its use in the treatment of an intestinal disease or condition:
- COX II cyciooxygenase II
- said composition, said medicament, said method or said use will exclude the use of said composition or said medicament for an anti-pitting negation activity. and in particular for its effect against cardiovascular diseases, including atherosclerosis and against deficiencies or deficiencies in essential fatty acids, particularly in the brain, especially described in WO 94/12170, and an activity modulating or inhibiting the activity of PAF, in particular described in application WO 3013/037862.
- AceDoPC is prepared according to the process described in WO 3/068413, by trans-esterification of the sn-1 position of palmitoyl . 2 ⁇ docosahexaénoyl-giycéropriosphocholine (PC-DHA), by iipase in the presence of vinyl acetate and in the absence of water, allowing the direct obtention of AceDoPC AceDoPC was subjected to the following tests:
- HT29p The parental HT29 cell line (HT29p), derived from a colonic adenocarcinoma, was cultured in monolayer up to 80% confluence in DME medium (Dutbecco's Modlfied Eagle Medium) containing 10% Decomplemented Fetal Calf Serum (FBS). i% Penicillin-
- the molecule was tested in solution in 0.2% ethanol, compared to cellular controls incubated with the same ethanol concentration.
- Cell proliferation was tested in solution in 0.2% ethanol, compared to cellular controls incubated with the same ethanol concentration.
- the expression of the anti-apoptotic proteins Bd-2 and HSP-27 were measured by immunoblotting (western biotting) with a specific commercial antibody provided by Sigma-Aldnch according to the methodology recommended by this supplier.
- Heat shock protein 27 enhances the tumorlgenicity of Immunogenic rat colon carcinoma cell clones. Cancer Res. 1998 Dec 1; 58 (23): 5495-9. Garrido Cl, Fromentin A, Bonnette B, Favre N, Moutet M, ⁇ rrigo AP, Mehien P, Soiary E,
- inducible ilso-form cydo ⁇ oxygenase-2 (COX H) was measured in the same way with an antibody provided by Abcam, Prostagiandins D 2 e E 2 (also called PGE2 and PGD2) representative of the general prostaglandin biosynthetic pathway in situ, and pro-inflammatory prostaglandins derived from (COX II), were measured by high performance liquid chromatography coupled with CLC-MS / MS tandem mass spectrometry), methodology used by the IBiSA functional lipidomic platform (XMBL-INSA Lyon).
- Figure 1 shows the evolution of COX II protease expression at different concentrations of AceDoPC (1, 2 and 20 ⁇ ).
- the Igra 2 presents a revolution in the secretion of PGE2 in the absence of AceDoPC and at a concentration of 20 ⁇ in AceDoPC
- Figure 3 shows the evolution of proliferation of HT29P cells at different concentrations of AceDoPC (1, 2, 20 and 100 ⁇ M).
- Figure 4 shows the evolution of Bel -2 protic expression at different concentrations of AceDoPC ⁇ 1, 2 and 20 ⁇ )>
- p probability or risk
- CI control that was made without AceDoPC, that is to say in the presence of a solvent.
- AceDoPC therefore has an anti-proliferative activity on cancer cells, certainly related to the under expression of the two anti-apoptotic proteins and to a decrease in the expression of COX IL.
- AceDoPC would be able to acetylate protein targets because of a possibie acttvation of the acetyl group, present in the external position on the AceDoPC, or more generally of the acetyl group on the compounds of formula (I).
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Abstract
L'invention concerne un composé de formule (I): dans laquelle X et R sont définis à la revendication i, ou médicament ou composition pharmaceutique comprenant un tel composé de formule (I) ou un de ses hydrates, sels ou solvats pharmaceutlquement acceptables, sous la forme d'un isomère pur ou d'un mélange d'isomères en toutes proportions, pour leur utilisation dans le traitement d'un cancer intestinal ou d'une inflammation intestinale.
Description
infistitmation ÛU dTiift rasiœr intestinal
La présente invention concerne une nouvelle utilisation thérapeutique de l-acéty^l-acylgiycérophosphocholines spécifiques connues.
Les maladies inflammatoires intestinales et les cancers intestinaux touchent une grande partie de la population, A titre d'exemples de composés connus pour leurs applications Intestinales anti-inflammatoires et/ou antitumorales, on peut citer, notamment, l'aspirine à faibles doses (ce dernier étant hémorragique à fortes doses), l'acide 5~amino~saliey1ique (dérivé de l'aspirine) et les corticoïdes qui agissent selon des mécanismes d'action différents. Seule l'aspirine inhibe la cyciGoxygénase H (COX II également nommée COX-2) en aeétylant le site actif, ce qui empêche l'accès de l'acide arachictonique, donc ia production de prostagiandines pro-înflammatoires. Par ailleurs, l'acide 5-arnino-salicylique inhibe Se chirniotactisme des leucocytes et la synthèse de i'interleukine~8. Les corticoïdes, quant à eux, inhibent l'inflammation via une régulation négative de la transcription des cytoklnes pro-inflam atoires. L'action des corticoïdes se situe en amont, et sont donc susceptibles d'effets secondaires., notamment sur ie système immunitaire,
Un des objectifs de l'invention est de fournir une alternative aux traitements déjà proposés pour les maladies inflammatoires intestinales et les cancers intestinaux qui ne présenterait pas, notamment, les risques d'effets secondaires sur le système immunitaire que présentent les corticoïdes,
Dans le cadre de l'invention, les inventeurs ont mis en évidence, de façon totalement inattendue, que la i~acéty!~2~docosabexaénGyl~ glycérophosphochoiine (AceDoPC), et plus généralement qu'un composé de formule (I) :
Formule (I)
dans laquelle :
- X représente O, S ou 1MH, et
~ R représente un acyle gras insaturé comprenant au moins une double liaison carbone-carbone, d préférence au moins deux doubles liaisons carbone-carbone ;
ou un de ses hydrates, sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables, sous la forme d'un isomère pur ou d'un mélange d'isomères en toutes proportions,
pourrait être utilisé pour lutter et/ou prévenir une inflammation intestinale ou un cancer intestinal A titre d'exemple d'Inflammation intestinale, on peut citer les maladies inflammatoires intestinales chroniques, dont les colites ulcéreuses et la maladie de Crohn, les diverticuloses coliques,...,
De tels composés étaient connus dans l'art antérieur et notamment décrits dans les demandes WO 2013/037852 et WO 94/12170, mais pour des applications thérapeutiques toute autre, notamment pour une activité d'antà- agrégation plaquettaire, et en particulier pour leur effet contre ies maladies cardiovascuiaires, y compris l'athérosclérose et contre les insuffisances ou déficiences en acides gras essentiels, en particulier dans le cerveau, ou pour une activité modulant ou inhibant l'activité du PAF,
Dans le cadre de l nvention, les inventeurs ont mis en évidence que les composés de formule (I), ou un de leurs hydrates,, sels pharmaceutiquement acceptables ou solvats pharmaceutiquement acceptables, sous la forme d'un
isomère pur ou d'un mélange d Isomères en toutes proportions,, pouvaient être utilisés, en tant que médicament ou agent actif, pour le traitement d'une inflammation intestinale ou d'un cancer Intestinal,
Dans la définition des composés utilisés dans le cadre de l'invention, Ses termes utilisés ont les significations classiques reprises ci-après.
Par « isomère », on entend aussi bien un Isomère optique, qu'un isomère géométrique. Dans la suite de la description, pour des questions de simplicité, on nommera composé de formule (î), un composé de formule (I) qui! soit sous ia forme d'un isomère pur ou d'un mélange dlsomères en toutes proportions, à moins qu'il n'en soit spécifié autrement notamment dans la définition du groupe acyle gras. Si besoin, les composés de formule (I) sont isolés sous forme dlsomères purs ou sous une forme enrichie en un isomère par les tec niques classiques de séparation : on pourra utiliser, par exemple des recristaliisations fractionnées, les techniques classiques de chromatographies.
Par « solvats », on entend une forme du composé associé à un ou plusieurs molécules de solvant, notamment utilisé lors de sa synthèse ou lors de sa purification, sans pour autant être en solution dans ce dernier. Le solvant en question sera pharmaceutlquement acceptable.
Les sels des composés de formule (I) selon ia présente invention comprennent ceux avec des acides ou des bases, en fonction des substituants présents. On peut citer les sels pharmaceutlquement acceptables, tels que des sels de sodium, de potassium, de calcium.
Par « hydrates », on entend un composé sous forme hydratée. On peut citer, â titre d'exemple, les semi-hydrates,, monohydrates et polyhydrates.
Par « acyle gras », on entend un acyle correspondant à un acide gras, c'est-à-dire à un acide earboxylique ayant une chaîne allpbatique linéaire, non-ramlfiée, qui dans ia définition des composés de formule (I) est insaturée. t'acyle gras dans la formule (I) peut, en particulier, comprendre de 4 à 28 atomes de carbone,, en particulier de 12 à 28 atomes de carbone, de préférence de 16 à 26 atomes de carbone, et préférentiellement de 18 à 24 atomes de carbone.
Par « acyle gras insaturé », on entend un acyle gras comprenant au moins i double Maison carbone-carbone non conjuguées, Par « acyle gras polyinsaturé », on entend un acyie gras comprenant au moins 2 doubles liaisons carbone-carbone non conjuguées,, en particulier au moins 2 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone, et plus particulièrement dans lequel toutes les doubles liaisons sont séparées par un atome de carbone. Tout particulièrement, un acyle gras polyinsaturé comprend au moins 3 doubles liaisons carbone-carbone.
Par « acyle gras dlène ou triène conjugué », on entend un acyie gras comprenant, en particulier ;
- dans ie cas des diènes, 2 doubles liaisons carbone-carbone conjuguées qui ont une configuration EE, EZ, ZE ou ZZ ou
- dans le cas des triènes, 3 doubles liaisons carbone-carbone conjuguées qui ont une configuration £2£, EEZ, ZEE, ZZE, ZEZ, EZZ, EEE ou ZZZ ; en particulier, I'acyie gras peut comprendre la structure ~CH(OR*)-
dans laquelle :
* les doubles liaisons ont une configuration EZE, EEZ, ZEE, ZZE, 2EZf EZZ, EEE ou ZZZ, en particulier EZE, et
* ¾ et [¾, représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ou un groupe alkyie comprenant de i à 3 atomes de carbone.
Seîon un mode de réalisation particulier, i'acyie gras insaturé présent dans la formule (î) des composés utilisés dans ie cadre de l'Invention, comprend au moins trois doubles liaisons carbone-carbone qui peuvent être conjuguées, tout particulièrement i'acyie gras comprend 3 doubles liaisons carbone-carbone ayan une configuration EZE.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l'acide gras insaturé présent dans Sa formule (I) des composés utilisés dans le cadre de l'invention, comprend au moins deux, en particulier au moins trois, doubles liaisons carbone-carbone qui sont séparées par un atome de carbone. En particulier, i'acyie gras insaturé correspond à ia chaîne acyle d'un acide gras n-3 (également nommé oméga 3} ou n~6 (également nommé oméga 6). Tout particulièrement, i'acyie gras est choisi parmi les acyles correspondant au
DHÂ (acide docosa exaénoîque), EPA (acide eicosapentaénoïque), DPA (acide docosapentaénoique), ARA (acide arachidonlque), LNA (acide alpha- linolénique) ou LA (acide linoiéique).
Dans la formuie (I), R est, de préférence, choisi parmi :
* tes diènes ou triènes conjugués, notamment choisi parmi les diènes
EE, ΖΣ, ZE et EZt les diènes ZZ étant préférés, et les triènes EZE, EEZf ZEE, ZZE, ZEZ, £ZZ, EEE et ZZZ, ies triènes EZE et ZZZ étant préférés,
* les acyles gras polyinsaturés comprenant 2,, 3, 4, 5 ou 6 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone, en particulier dans lesquels les doubles liaisons carbone-carbone sont toutes de configuration Z, et plus particulièrement l'acyle gras correspondant à un acide gras n~3 ou n~6,
* leurs dérivés, et leurs métabolites ;
en particulier^ R représente un acyie gras triène EZE conjugué ou correspond à un acyle gras n~3 ou n~6, en particulier correspond à la partie acyie du DHA, ayssi appelé acide docosahexaénoïqye, à la partie acyle de ΙΈΡΑ, aussi appeié acide eicosapentaénoïque, à la partie acyle du DPA, aussi appelé acide docosapentaénoique, â ia partie acyle de l'A A, aussi appelé acide arachidonlque,, à la partie acyle du LNA, aussi appelé acide alpha- linolénlque, ou à la partie acyie du LA, aussi appelé acide linoiéique.
Par « dérivés » d'un composé, on entend ledit composé substitué, en particulier par au moins un substituant choisi parmi les halogènes (chlore, brome, fode ou fluor), les groupes alkyle, en particulier les groupes alkyle en Ci-Cio, les groupes aryle, en particulier ies groupes aryie en -Cio, ies alkyléthers, les aryléthers, les alkylamines, ies arylamines, les alkyithioé hers, les arylthioéthers, les aikyiesters, les arylesters, les alkylamides et les aryiamides.
Par « alkyle », on entend une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée, A titre d'exemple de groupe alkyle comprenant de î à 6 atomes de carbone, nommés C C6, on peut citer, notamment, les groupes rnéthyle, ëthyie, /î-propyie, isopropyie, /?-butyie, fe/t-butyie, set-butyle, n-pentyle, n- hexyle.
Par « aryle », on entend un carbocycle mono-, bî~ ou poiycyciique, comportant de préférence de 6 à 12 atomes de carbone, comprenant au moins un groupe aromatique, par exemple, un groupe phén le, einnamyle ou rsaphtyie. Le phényie est le groupe aryle particulièrement préféré.
Par « métabolite », on entend un composé provenant du métabolisme, clans le corps d'un anima! ou d'un être humain, ou au niveau cellulaire, de l'acide gras insaturé correspondant à un acyle gras insaturé tel que décri dans le cadre de l'Invention, ou d'un de ses dérivés.
Tout particulièrement, le composé de formule (I) utilisé dans le cadre de l'Invention est FAceDoPC ou l-acétyl-2-docosahexaénoyÎ~ glycérophosphocboline, correspondant à la formule (I) dans laquelle X ™ 0, R est l'acyle de l'acide docosahexaénoïque.
Les composés de formule (I) pourront être préparés selon la méthode décrite dans la demande WO 94/12170, ou selon le procédé décrit dans la demande WO 2008/068413 ou des méthodes qui en dérivent
La présente invention a pour objet les composés de formule (I) tels que définis dans le cadre de l'invention, ainsi que leurs sels, solvats pharmaceutiquement acceptables et hydrates, pour leur utilisation en tant que médicament pour le traitement d'une inflammation Intestinale ou d'un cancer Intestinal. En particulier, de tels médicaments ou compositions sont destinés au traitement de l'être humain.
Le terme « traitement » désigne toute mesure tbérapeutlque, prophylactique, curative ou suppressive d'une maladie, affection ou désordre conduisant à un effet clinique souhaitable ou à tout effet bénéfique,, incluant notamment la suppression ou la diminution d'un ou plusieurs symptômes, la régression, le ralentissement ou la cessation de la progression de la maladie ou du désordre qui y est associé,
De par leur activité, les composés de formule (I) tels que définis dans le cadre de l'invention, ainsi que leurs sels, solvats pharmaceutiquement acceptables et hydrates, peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament, destinés à traiter une inflammation Intestinale ou un cancer Intestinal
L'Invention concerne également les méthodes de traitement d'une Inflammation intestinale ou d'un cancer intestinal dans lesquelles une quantité efficace, et en particulier thérapeutiquement efficace, d'un composé de formule (I) tel que défini dans le cadre de ilnvention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables» solvats ou hydrates, est administré à un patient humain ou animai nécessitant un tei traitement.
Les composés de formule (!) ne sont pas cytotoxiques. De par leur activité, ies composés de formule (ï) tels que définis dans le cadre de l'invention., ainsi que leurs sels, solvats pharmaceutiquement acceptables et hydrates, peuvent être utilisés pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter une inflammation intestinale ou un cancer intestinal.
Les compositions pharmaceutiques et médicaments, pour leur utilisation dans le traitement d'une inflammation intestinale ou d'un cancer intestinal, comprenant un composé de formule (1) tei que défini dans le cadre de l'invention, ou un de ses sels, solvats pharmaceutiquement acceptables ou hydrates» en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, font: également partie intégrante de l'invention, Dans de telles compositions, le composé de formule (I) tel que défini dans le cadre de l'invention, ou un de ses solvats ou sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates est présent en quantité thérapeutiquement efficace.
En particulier, le composé de formule (I) ou on de ses solvats ou sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates est la substance active de la composition pharmaceutique ou du médicament, c'est-à-dire la substance utilisée pour obtenir l'activité thérapeutique ou prophylactique sur l'Inflammation intestinale ou le cancer intestinal concerné.
Par « quantité efficace », on désigne toute quantité d'une composition qui permet d'éviter l'apparition d'un ou plusieurs signes de ^'affection que l'on souhaite prévenir (dans le cas dfun traitement prophylactique) ou améliore un ou plusieurs des paramètres caractéristiques de l'affection traitée (dans le cas d'un traitement curatifl
Par « quantité thérapeutiquement efficace », on désigne toute quantité d'une composition qui améliore un ou plusieurs des paramètres caractéristiques de l'affection traitée.
Afin d'obtenir l'effet souhaité, le composé seion l'invention sera présent dans la composition ou le médicament à une dose efficace, et en particulier thérapeutiquement efficace, La dose de principe actif varie, par exemple, entre un nanogramme et un dixième de gramme par kg de poids du corps du patient auquel elle est administrée, et par jour.
De telles compositions pharmaceutiques administrâmes aux animaux et, en particulier à l'homme, contiennent une dose efficace d'un composé de formule (I), ou d'un sel, d'un solvat ou d'un hydrate pharmaceutlquement acceptable de celui-ci, et un ou des excipients convenables selon notamment la Pharmacopée Européenne 7e e édition. Les excipients présents dans les compositions pharmaceutiques selon l'Invention sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités. Dans les compositions pharmaceutiques de ia présente invention pour l'administration orale,, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéaie, intracartilage, topique, intratrachéale, întranasale, transdermique, rectale ou intraoculaire, les principes actifs de formule (I), ou leurs soivats ou seis pharmaceutiquement acceptables ou hydrates éventuels, peuvent être administrés sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour ie traitement du cancer intestinal ou de l'inflammation intestinale ciblée. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés., tes gélules, les poudres, ies granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intra trachéale, intra nasale, ies formes d'administratio sous-cutanée, Intramusculaire, intra cartilage ou intraveineuse et les formes d'administration rectale, Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'Invention dans des crèmes, pommades, patches ou lotions.
La composition ou Se médicament peut comprendre outre le composé de formule (I),, éventuellement un autre principe actif, au moins un excipient et/ou un support pharmaceutiquement acceptable, en particulier de l'eau. En particulier,, ia composition ou Se médicament comprend un ou des excipients permettant d'obtenir la formulation sous la forme souhaitée, par exemple de gélule, de granule, de comprimé., de gel, de suppositoire,, de solution, de suspension, d'émulsion, de crème ...
En particulier, ia composition,, le médicament, l'utilisation ou la méthode selon Tinvention peut impliquer une administration parentérafe, en particulier par voie intraveineuse ou Intrapéritonéale, une administration orale et donc les compositions pharmaceutiques et médicaments adaptés à un tel mode d'administration sont préférés.
Lorsque Ton prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'Ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique, tel que la géiatine, l'amidon, le lactose,, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues, On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore, on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif,
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'Ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I), ou un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables ou hydrates, peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops, Les supports liquides appropriés peuvent être., pa exemple,, l'eau, les solvants organiques tels que le glycéroi ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
Une préparation sous forme de sirop ou d'éiixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un
édulcorant acalohque, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un co!orant approprié. Les poudres ou ies granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrroiidone,, de même qu'avec des édufcorants ou des correcteurs de goût,
Selon un autre de ses aspects,, l'invention a pour objet un composé de formule (I), ou un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables ou hydrates, une composition pharmaceutique ou médicament, comprenant un composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvats pharmaceutiquement acceptables ou hydrates tel que défini dans le cadre de l'invention, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement d'une maladie ou affection intestinale :
~ où une diminution de l'expression et/ou de l'activité de la cyciooxygénase II (COX II) est souhaitée, et/ou
- où une diminution de l'expression de la BCL-2 et/ou de la HSP-2? est souhaitée, et/ou
~ dans laquelle l'expression et/ou de l'activité de la cyciooxygénase II (COX II), et en particulier une forte expression et/ou activité de la COX II, contribue à l'état pathologique et/ou aux symptômes de la maladie ou de l'affection ;
ainsi que les composés de formule (I) tels que définis dans le cadre de l'invention, et leurs sels et solvats pharmaceutiquement acceptables et hydrates, pour leur utilisation dans fa fabrication d'un médicament pour le traitement, en particulier chez l'être humain, d'une telle patt ologie ou affection ;
et Ses méthodes de traitement d'une telle pathologie ou affection dans lesquelles une quantité efficace, et en particulier thérapeutiquement efficace, d'un composé de formule (I) tel que défini dans le cadre de l'invention, ou d'un de ses solvats ou sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates, est administré à un patient humain ou animal nécessitant un tel traitement.
D'une façon générale, toutes les variantes Indiquées précédemment pour les composés (I) sont applicables mutatis mutandis aux médicaments, compositions,, méthodes et utilisations mettant en ceuvre ces composés.
Selon des modes de réalisation particuliers des compositions, médicaments, méthodes et utilisations selon l'invention, ladite composition, ledit médicament, ladite méthode ou ladite utilisation exclura l'utilisation de ladite composition ou dudit médicament pour une activité d'anti-ag négation piaquetiaire, et en particulier pour son effet contre les maladies cardio- vssculaires, y compris l'athérosclérose et contre les insuffisances ou déficiences en acides gras essentiels, en particulier dans le cerveau, notamment décrite dans ia demande WO 94/12170,, et: pour une activité modulant ou inhibant l'activité du PAF, en particulier décrite dans la demande WO 3013/037862.
Les exemples ci-après permettent d'illustrer l'Invention, mais n'ont aucun caractère limitatif.
L'AceDoPC est préparé selon le procédé décrit dans ia demande WO 3/068413, par trans-estérificatlon de la position sn-1 de l~palmitoyl?2~ docosahexaénoyl-giycéropriosphocholine (PC-DHA), par une iipase en présence d'acétate de vinyie et en absence d'eau, permettant l'obtention directe d'AceDoPC L'AceDoPC a été soumis aux tests suivants :
La lignée cellulaire HT29 parentale (HT29p), dérivant d'un adénocarcinome colique, a été cultivée en monocouche jusqu'à 80% de confluence en milieu DME (Dutbecco's Modlfied Eagle Médium) contenant 10% de Sérum de Veau Fœtal (SVF) décomplémenté et i% de Pénicilline-
La molécule a été testée en solution dans i'éthanol à 0,2%, comparativement aux contrôles cellulaires incubés avec la même concentration d'éthanol.
3» Prolifération cellulaire.
Elfe a été testée par Se taux d'incorporation du BrdU (5-bromo-2f- deoxyuridine),. nucléoside synthétique de la thymïdine, dans ΑΟΝ nouvellement synthétisé par ies cellules en cours de réplication,
4* Ex ression protéicfiies.
L'expression des protéines anti-apoptotiques Bd-2 et HSP-27 ont été mesurées par immuno-empreinte (western biotting) avec un anticorps commercial spécifique fourni par la société Sigma-Âldnch selon la méthodologie recommandée par ce fournisseur.
L'activité anti-apoptotique de ces protéines a été établie dans la littérature :
pour Bcl-2 :
Expression of celi survivai/death gènes: Bcl-2 and Bax at the rate of colon cancer prognosls. Biochïmica et Biophysica Acta 1741 (2005) 25-29 Monika Pau!~Samojednyf Daouta Kokoci ska, Arkadius∑ Samojedny, Urszula Mazurek,
Robert Partyka, Zbigniew Lorenz, Tadeusz Wilczok,
The Bel 2 famîly; regulators of the celiuiar life-or-deat switch Hat Rev
Cancer, 2 (9) (2002), pp, 647-656, S. Corv, XM< Adamsf
Bcl-2 constitutively suppresses pS3-dependent apoptosis in colorectal cancer ceiis. Gènes Dev. 2003» 17: 832-837, ing Jiang and Jo Milner,
Pour HSP27 :
Heat shock protein 27 enhances the tumorlgenicity of Immunogenic rat colon carcinoma cell clones. Cancer Res. 1998 Dec 1; 58(23) :5495-9. Garrïdo Cl, Fromentin A, Bonnette B, Favre N, Moutet M, Ârrigo AP, Mehien P, Soiary E,
Apoptosis Versus Cell Differentiation: Rôle of Heat Shock Proteins HSP90, HSP70 and H5P27, Prion 2007, 1 (1), p53-60. David Lanneau, Âurelie de Thonel, Sebastien Maurel, Ceiine Dideiot & Carmen Garrido. L'expression de ilso-forme inductible cydo~oxygénase-2 (COX H) a été mesurée de la même manière avec un anticorps fourni par ia société Abcam,
Les prostagiandines D2 e E2 (nommées également PGE2 et PGD2) représentatives de la voie générale de biosynthèse des prostagiandines in situ, et prostagiandines pro-înfiammatoires issues de (COX II), ont été mesurées par chromatographie liquide à haute performance couplée à la spectrométrle de masse en tandem ÇLC-MS/MS), méthodologie utilisée par la plateforme IBiSA de lipîdomique Fonctionnelle (XMBL-INSA de Lyon).
Ces prostagiandines ont été mesurées sur les cellules en culture et en présence des Iso-formes de cyclo-oxygénases constitutive et inductible pures,
Résyitats obtenus
La Figure 1 présente l'évolution de l'expression protélque de COX II à différentes concentrations d'AceDoPC (1, 2 et 20 μΜ).
La îg ra 2 présente révolution de la sécrétion de PGE2 en l'absence d'AceDoPC et à une concentration de 20 μΜ en AœDoPC
La Figure 3 présente l'évolution de la prolifération des cellules HT29P à différentes concentrations d'AceDoPC (1, 2, 20 et 100 pM).
La Figure 4 présente l'évolution de l'expression protélque de Bel -2 à différentes concentrations d'AceDoPC {1, 2 et 20 μΗ)>
La Fîspre 5 présente l'expression protélque de HSP-27 à différentes concentrations d'AceDoPC (1, 2 et 20 μΜ).
Sur ces figures, p : probabilité ou risque ; CI : contrôle qui été fait sans AceDoPC, c'est-à-dire en présence de son solvant.
Les résultats présentés sur ces figures montrent; que sur les cellules
Intestinales tumorales :
- l'expression protélque de la cyclo-oxygénase inductibl COX H est diminuée d'environ i/3 par 20 μΜ d'AceDoPC (Fîg. 1),
- cette diminution par la même concentration d'AceDoP passe à environ 30% en mesurant la PGE2 issue de COX Π (Fîg, 2),
Ce résultat suggère une Inhibition additionnelle de l'activité de COX II, résultat qui est en accord avec ceux présentés plus loin sur la COX II purifiée,
Les résultats présentés Fïg, 3 à 5 montrent ;
- que la prolifération des cellules cancéreuses est inhibée d'environ
50% à une concentration de 100 μΜ d'AeeDoPC (Fïg. 3),
- l'expression protéique des deux protéines anti-apoptotiques 8cl-2 et HSP-27 est significative aux faibles concentrations d'AeeDoPC (1 uM sur les Fig* 4 et 5 respectivement),
L'AœDoPC présente donc une activité anti proliférative sur les cellules cancéreuses,, certainement liée à la sous expressio des deux protéines anti- apoptotiques et à une diminution de l'expression de COX IL
Les essais réalisés sur cydo-oxygénase purifiée ont été menés pour comparer l'effet d'AeeDoPC â son équivalent sans acétyle (l-fyso,2-DHA-PC) et à son analogue aeétylé sans DHA (l~acetyl,.2oieoyle~PC}, étant donné que le DHÂ est connu pour inhiber les COX purifiées (Rao GHf Radhe Ef White 3Gt 1983, 117(2) : 549-555). Les résultats sont présentés dans les Tableaux 1 et 2 ci-après. Les résultats sont présentés en ng et représentent la somme de PGD2 - PGE2, puis la moyenne des trois mesures réalisées plus ou moins SD (déviation ou erreur standard) est donnée,
Talblea 1 ;
Effet des composés : l-iyso,2-DHA-PC, i-acétyl,2~oléoyl-PC et AceDoPC sur la protéine COX II recombinante humaine (40 unités de COX ÏI /échantillon)
Tableau 2 :
Effet des composés ; l-lyso-2-DHA-PC, l-acétyl-2-oléoyi-PC et AceDoPC sur la protéine COX I de mouton (40 unités de COX I/échantii on)
Les nombres portant la même lettre en exposan ne sont pas slgnlficativement différents les uns des autres ; a et b Indiquent donc deux valeurs sîgniflcativement différentes. Les astérisques permettent de préciser le niveau de signification,
* ; p<0,05, **p<0,01 versus le contrôle. ANOVA (analyse de varîanœ) suivi par le test de Fischer.
ïi apparaît :
- une plus forte nhibition de CGX II avec l'AceDoPC comparativement à la l-iyso-2-DHA-PQ ce qui suggère un effet propre de f'acétyie. Dans le cas où ie DHA est remplacé par un radical oiéoyie, une plus faible inhibition est constatée comparativement aux deux autres composés testés,
- les résultats sont proches sur COX I (cydo-oxygénase constitutive),, avec cependant un moindre effet de la présence du radical acétyie dans 1- acétyU-oiéoyle-PC, On note cependant que l'inhibition es plus forte envers COX II que COX I, ce qui est un avantage pour l'intestin.
Ces résultats suggèrent que l'AceDoPC serait capable d'acétyler des cibles protéiques en raison d'une possibie acttvation du groupement acétyie, présent en position externe sur l'AceDoPC, ou plus généralement du groupement acétyie sur les composés de formule (I).
Claims
1 - Composé de formule (I)
Formule (I)
dans laquelle :
- X représente O, S ou NH, et
- représente un acyle gras insaturé comprenant au moins une double liaison carbone-carbone, voire au moins deux doubles liaisons carbone- carbone ;
ou un de ses hydrates, seis ou soivats pharmaceutiquement acceptables,, sous la forme d'un Isomère pur ou d'un mélange dlsomères en toutes proportions,
ou médicament ou composition pharmaceutique comprenant un tel composé de formule (I) ou un de ses hydrates,, seis ou soivats pharmaceutiquement acceptables,, sous la forme d'un isomère pur ou d'un mélange dlsomères en toutes proportions,
pour son utilisation dans le traitement d'un cancer intestinal ou d'une inflammation intestinale.
2 - Composé de formule (I) :
Formule (I)
dans laquelle :
- X représente O, S ou MH, et
- R représente un acyle gras insaturé comprenant au moins une double liaison carbone-carbone,, voire au moins deux doubles liaisons carbone- carbone ;
ou un de ses hydrates, sels ou solvats pharmaceutlquement acceptables, sous la forme d'un isomère pur ou d'un méiange d'Isomères en toutes proportions,.
ou médicament ou composition pharmaceutique comprenant un tel composé de formule (ï) ou un de ses hydrates, sels ou solvats pharmaceutlquement acceptables, sous la forme d'un isomère pur ou d'un mélange d'isomères en toutes proportions,
pour son utilisation dans le traitement d'une maladie ou affection intestinale :
- où une diminution de l'expression et/ou de l'activité de la cyclooxygénase II (COX II) est souhaitée,, et/ou
- où une diminution de l'expression de la Bd-2 et/ou de la HSP-2? est souhaitée., et/ou
- dans laquelle l'expression et/ou de l'activité de la cyclooxygénase ÏI
(COX II), et en particulier une forte expression et/ou activité de la COX II, contribue à l'état pathologique et/ou aux symptômes de la maladie ou de l'affection.
3 - Composé, médicament ou composition pharmaceutique pour son utilisation, selon la revendication i ou 2, caractérisé en ce que R est choisi parmi :
* les diènes ou triènes conjugués, notamment choisi parmi les diènes EE, ZZ, ZE et EZ, tes diènes ZZ étant préférés, et les triènes EZE, ΕΕΣ ZEE, ZZEf
ZEZ, EZZ, EEE et ZZZ, tes triènes EZE et ZZZ étant préférés,
* les acyies gras poiyinsaturés comprenant 2,, 3, 4, 5 ou 6 doubles liaisons carbone-carbone séparées par un atome de carbone., en particulier dans lesquels les doubles liaisons carbone-carbone sont toutes de configuration Z, et plus particulièrement Pacyle gras correspondant à un acide gras n-3 ou n~ 6,
* leurs dérivés, et leurs méiaboiites.
4 - Composé, médicament ou composition pharmaceutique pour son utilisation, seion l'une des revendications i à 3 caractérisé en ce que R représente on ac te gras trîène EZE conjugué ou correspond à la partie acyle du DHÂ, EPA, DPA, ARA, LNA ou LA,
5 - Composé, médicament ou composition pharmaceutique pour son utilisation, selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que le composé de formule (i) utilisé est le l-acétyi-2-docosahexaénoyî- glycérophosphoehoilne.
6 - Composé, médicament ou composition pharmaceutique pour son utilisation, selon l'une des revendications 1 à 5f dans le traitement d'une maladie inflammatoir intestinale chronique, notamment pour le traitement de colites ulcéreuses ou de la maladie de Crohn, ou dans le traitement de diverticuioses coliques.
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