EP3137061A1 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung

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EP3137061A1
EP3137061A1 EP15718486.2A EP15718486A EP3137061A1 EP 3137061 A1 EP3137061 A1 EP 3137061A1 EP 15718486 A EP15718486 A EP 15718486A EP 3137061 A1 EP3137061 A1 EP 3137061A1
Authority
EP
European Patent Office
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weight
extrusion
extruder
extrudate
implant
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP15718486.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Murad RUMMAN
Marco Spitz
Motokazu DOHI
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Luye Pharma Switzerland AG
Original Assignee
Acino Supply AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Acino Supply AG filed Critical Acino Supply AG
Publication of EP3137061A1 publication Critical patent/EP3137061A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the invention relates to the production of pharmaceutical compositions by extrusion.
  • the product quality can be increased and a reduction of the costs can be achieved.
  • biodegradable implants There are various methods for producing biodegradable implants. Starting from a homogeneous mixture of active ingredient and the corresponding polymers which control drug release, this mixture is administered i.d.R. processed by extrusion. Various techniques can be used for this, e.g. Screw extrusion or piston extrusion.
  • the mixture is thereby heated and melted and the melt is pressed by means of a nozzle into a strand of defined diameter.
  • the extrusion force increases again because the melt is forced to change the flow direction radially towards the extrusion die.
  • Viscosity fluctuations can also result in rare cases from slightly different properties of different batches of polymer used (in particular with regard to the molecular weight) and the active ingredient used.
  • the extrusion force is subject to continuous slight variations.
  • the prior art is mostly a two-step process of first forming a strand which is cut after a certain time, followed by actually cutting the strand into implants of defined active content.
  • the patent application EP 0 858 323 A1 (from WO98 / 09613) describes in Example 1 a process for the production of implants using a screw extruder from. Brabender (Duisburg, Germany) and a cutter of the Fa. Davis standard (Cedar Grove, NJ , USA). This method has the disadvantage that it is very time consuming because it involves two separate processes. Also, since these processes often have a manual component, there is a risk that product quality suffers.
  • the object underlying the invention is therefore achieved by a process for preparing a pharmaceutical composition in which a mixture containing at least one active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable excipient is extruded by means of an extrusion device, and the resulting extrudate is cut, whereby the pharmaceutical composition is formed, characterized in that the pharmaceutical composition is weighed, and in the case that the weight of the pharmaceutical composition is outside a predetermined range, at least one parameter of the extrusion device, which has an effect on the weight of the pharmaceutical compositions to be produced, is changed so that subsequently produced pharmaceutical compositions have a weight which is within the predetermined range.
  • the inventors have succeeded in controlling the cutting process in combination with on-line control weighing so that the amount of compositions produced, e.g. Implants weighing outside the specified limits, i. of the acceptable fluctuation range, e.g. +/- 5 wt .-% could be reduced by over 90% and the standard deviation or relative standard deviation of the individual masses produced by more than 50% could be reduced, so that the product quality could be significantly improved by this measure (the numbers refer to the standard deviation on the entirety of the implants produced, ie without taking into account the subsequent sorting out of implants outside the desired specification, as well as on that implant bundle in which implants outside the desired specification have already been sorted out).
  • the numbers refer to the standard deviation on the entirety of the implants produced, ie without taking into account the subsequent sorting out of implants outside the desired specification, as well as on that implant bundle in which implants outside the desired specification have already been sorted out).
  • the invention relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition, such as an implant, in which a mixture containing (i) oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof and (ii) at least one pharmaceutically acceptable excipient, is extruded by means of an extrusion apparatus, and the resulting extrudate is cut, whereby the pharmaceutical composition is produced, characterized in that the pharmaceutical composition is weighed, and in the case that the weight of the pharmaceutical composition is outside a predetermined range, at least one parameter of Extrusion device, which affects the weight of the pharmaceutical compositions to be produced, is changed so that subsequently produced pharmaceutical compositions have a weight which is within the predetermined range.
  • the method according to the invention thus enables the preparation of a collective of pharmaceutical compositions, such as implants, containing an active substance, such as oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, which has a weight distribution with a relative standard deviation of 0.1-3%, typically 0.5. 2%. Furthermore, the method according to the invention enables the production of a collective of pharmaceutical compositions, eg implants, containing an active ingredient, eg. Oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, said compositions preferably having a weight distribution such that more than 90%, preferably more than 95%, in particular more than 99% of the compositions have a weight of at most 5% of the target weight .-% deviates.
  • the mixture is a powder mixture, a granulate or another meltable composition containing the active ingredient (eg oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof) and at least one pharmaceutically acceptable excipient. If necessary, the mixture may contain one or more other active ingredients.
  • the active ingredient eg oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof
  • the mixture may contain one or more other active ingredients.
  • the pharmaceutical composition containing the active ingredient (eg oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof), and optionally one or more other active ingredients, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient according to the present invention is a solid or semi-solid pharmaceutical composition, preferably an implant.
  • Implants are implantable drug depots that release an active ingredient over a prolonged period of time (e.g., for at least one month) and can therefore be used for the long-term treatment of diseases.
  • the "predetermined range” or “predetermined weight range” is the weight range of the pharmaceutical composition outside which there is a readjustment (ie a change in at least one parameter of the extrusion device which affects the weight of the pharmaceutical compositions to be produced).
  • the desired target weight of the pharmaceutical composition is always within the prescribed range.
  • the "acceptable range of variation" is the weight range within which the pharmaceutical composition must be in order to be acceptable for further use and, where appropriate, processing If the weight of the pharmaceutical composition is outside the acceptable range, the pharmaceutical composition The intended target weight of the pharmaceutical composition is always within the acceptable range of variation.
  • the process of the invention comprises one or more further steps selected from the group consisting of spheronizing the resulting pharmaceutical composition, comminuting the resulting pharmaceutical composition, coating the resulting pharmaceutical composition, and combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition obtained after extrusion and cutting can be further processed prior to administration to a patient, for example, by application of coatings or strain.
  • the pharmaceutical composition may be, for example, a precursor of a tablet or a pellet. If the pharmaceutical composition is a precursor of a tablet or a pellet, in the process according to the invention after extrusion and cutting, spheronization of the cut extrudate pieces is generally carried out.
  • An implant can also be subjected to a change in shape after extrusion and cutting.
  • a mixture e.g. a powder mixture of one or more active ingredients in combination with one or more preferably biodegradable polymers and optionally other pharmaceutically acceptable excipients.
  • Preferred active ingredients, especially for implants are psychotropic drugs, preferably antischizophrenics, e.g. Risperidone, or peptides or proteins. More preferably, an implant comprises an active agent selected from the group of hormones or hormone antagonists and agonists, e.g. LHRH or LHRH antagonists, such as anastrozole. Also preferred are goserelin, leuprorelin and octreotide. Also proteohormones such as e.g. Somatropin or interferon, a tissue hormone with antiviral and antitumor effects and its derivatives, can be used.
  • an active agent selected from the group of hormones or hormone antagonists and agonists, e.g. LHRH or LHRH antagonists, such as anastrozole.
  • goserelin, leuprorelin and octreotide are also preferred.
  • proteohormones such as e.g. Somatropin or interferon, a tissue hormone with
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains as active ingredient the peptide oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof and is used inter alia for use in a method for the treatment of neuropsychiatric disorders, in particular depression, bipolar disorder, schizophrenia, childhood schizophrenia or autism.
  • Compositions according to the invention provided a sufficiently rapid release of active ingredient, can alternatively also be used, for example, in a method for Initiation or improvement of labor pains as oxytocin causes contraction of the uterine muscle.
  • the active substance used is a pharmaceutically acceptable salt of oxytocin, this is especially selected from oxytocin acetate, oxytocin phosphate or oxytocin pamoate.
  • a derivative of oxytocin is meant a compound having a similar chemical structure, optionally in the form of a salt, which as a result exhibits a similar or substantially equal therapeutic effect, in particular with regard to its use in a method for the treatment of a neuropsychiatric disorder.
  • This may in particular be a natural or synthetic, therapeutically active peptide analogue or chemically modified derivative of oxytocin or a salt thereof.
  • Oxytocin derivatives further include chemically modified peptide analogs of oxytocin or a salt thereof.
  • Peptide analogs of oxytocin are peptides that are formally derived from the natural, human oxytocin by an exchange, addition and / or omission of one or more amino acid building blocks.
  • the amino acid sequence of the peptide analogues is at least 80%, in particular at least 90% identical to the amino acid sequence of natural, human oxytocin.
  • chemical modification of oxytocin or a peptide analog thereof may involve amidation at the carboxyl terminus, use of D-amino acids in the peptide sequence, incorporation of small non-peptidic moieties, and / or modification of the amino acid moieties themselves, e.g. by alkylation or esterification of their side chains exist.
  • a derivative of oxytocin having a similar or substantially the same effect may also be a precursor or a metabolite of oxytocin or another derivative of oxytocin.
  • the derivative of oxytocin is a compound as in claim 2 and in paragraphs 14 to 16 of European patent EP 1 370 277 B1 disclosed.
  • the derivative is selected from the group of compounds as disclosed in claim 3 and in paragraph 17 of European patent EP 1 370 277 1.
  • the compounds mentioned are incorporated by reference in the disclosure of the present patent application.
  • the derivative of oxytocin may be one of the compounds as shown on page 7, line 5 through line 15, especially line 7 through line 15 of PCT application WO 201/145051 A1.
  • the compounds mentioned are likewise incorporated by reference into the disclosure of the present patent application.
  • the active ingredient is preferably entrapped or bound in a matrix.
  • the matrix preferably consists entirely of physiologically compatible materials which, after release of the active substance from the implant, either remain in the body or can be removed from the body or degrade or be absorbed during or after the release of the active substance in the body.
  • Preferred examples of matrix materials are polymers, copolymers and lipids.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably an implant.
  • Implants are implantable drug depots that release an active ingredient over a longer period of time and can therefore be used for the long-term treatment of diseases.
  • the release of the active ingredient e.g., oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof
  • release over a period of at least one month means release over a period of at least four weeks, i. of at least 28 days.
  • a release over a period of at least three months means release over a period of at least twelve weeks, i. of at least 84 days.
  • the sustained release of the drug from the implant is preferably achieved by the implant containing one or more preferably biodegradable polymers, such as polyester.
  • biodegradable polymers that due to the natural water balance in the human body by Hydrolysis are degraded after the implant has been injected into a patient, preferably subcutaneously.
  • the active substance enclosed or bound in the polymer matrix is released in a controlled manner in vivo and released to the patient over a longer period of time (depot function).
  • Preferred examples of hydrolysis-biodegradable polymers are homopolymers and copolymers of lactic acid and / or glycolic acid, especially polylactides and poly-lactide-co-glycolides.
  • implants according to the invention may comprise a polymer / active substance combination of poly-lactide-co-glycoid and active substance (eg oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof).
  • active substance eg oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof.
  • the implant contains one or more other pharmaceutically acceptable excipients.
  • Other preferred implants include a polymer-drug combination of poly-lactide-co-glycolide and goserelin.
  • the implants according to the invention containing oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof are preferably used for the treatment of neuropsychiatric disorders, in particular depression, bipolar disorder, schizophrenia, childhood schizophrenia or autism.
  • An implant can be of any conventional shape. Suitable forms of the implant are cylindrical or the like. Preferably, an implant in the form of a cylindrical rod made of the polymer / drug matrix is formed. Such an implant can be manufactured by extrusion. Alternatively, an implant may be spherical, e.g. in the form of a pellet, or the like.
  • an implant in particular a cylindrical rod, are a length of 5 to 25 mm, more preferably of 10 to 20 mm, and a cross section of 0.8 to 2.5 mm, more preferably 1, 1 to 1, 6 mm ,
  • an implant comprises from 0 to 50% by weight, more preferably from 5 to 40% by weight, and most preferably from 15 to 30% by weight, active ingredient and from 50 to 100% by weight, more preferably from 60 to 95% by weight, and more preferably from 70 to 85% by weight, of biodegradable polymer.
  • the total mass of the implant is from 10 to 100 mg, more preferably from 15 to 75 mg, and most preferably from 20 to 50 mg.
  • an implant according to the invention is intended for the treatment of neuropsychiatric disorders, it is preferably composed such that it releases the active ingredient, ie oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, preferably by subcutaneous injection at a dose of 80 to 160 pg per day.
  • a 1-month implant ie, an implant that releases the drug for 4 weeks, preferably contains 2.25 mg to 4.5 mg of drug for the treatment of neuropsychiatric disorders, while a 3-month implant.
  • an implant that releases the drug for 12 weeks preferably contains 6.7 mg to 13.4 mg of active ingredient for the treatment of neuropsychiatric disorders.
  • the amount of drug to be contained in an implant may vary beyond the dimensions of the implant, i. its length and / or its cross-section, and / or the active ingredient content of the implant can be adjusted.
  • the amount of active ingredient of the implant in the amount of 2.25 mg to 4.5 mg preferably results from an active substance content of the implant of 20 to 30% by weight and a length or a cross section of the implant from 10 to 18 mm or 1, 10 to 1, 25 mm.
  • the amount of active ingredient of the implant in the amount of 6.7 mg to 13.4 mg preferably results from an active ingredient content of the implant of 25 to 35% by weight and a length or a cross section of the implant of 15 to 25 mm or 1, 50 to 1, 70 mm.
  • a pharmaceutical composition such as an implant, described above, a mixture comprising (i) an active agent, e.g. Oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, and (ii) containing at least one pharmaceutically acceptable excipient, extruded by means of an extrusion device, and subsequently cutting the resulting extrudate.
  • an active agent e.g. Oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof
  • Extrusion is the application of pressure to a mass until it flows through one or more openings of defined size (press channels).
  • the extrusion according to the invention may in particular be a moisture extrusion or a melt extrusion.
  • a liquid medium at room temperature usually water
  • the liquid fraction is usually removed in a later drying step.
  • melt extrusion if the liquid fraction consists of a meltable substance, it is extruded at a temperature above the melting point; the solidification is achieved by subsequent cooling, wherein the liquid portion solidifies, according to the invention, a melt extrusion is preferred.
  • homogenization of the mixture to be extruded is carried out before the extrusion.
  • the mixture to be extruded is a powder mixture
  • different methods of powder homogenization can be used according to the invention. These include in particular:
  • An active ingredient is incorporated into a polymer melt, homogeneously suspended or dispersed therein.
  • the resulting mixture of polymer and active ingredient is then added to a pharmaceutical composition, e.g. an implant, further processed, e.g. by extruding or pressing.
  • a polymer is dissolved in a suitable organic solvent (e.g., dichloromethane) and then mixed with an aqueous or organic solution (e.g., methanolic) of the active ingredient.
  • a suitable organic solvent e.g., dichloromethane
  • an aqueous or organic solution e.g., methanolic
  • Hydrophilic active ingredients optionally in aqueous solution, are thereby suspended in the organic polymer solution, dispersed or emulsified, for example as w / o emulsion.
  • the solvents are e.g. removed at elevated temperature ("evaporated").
  • the resulting homogenized mixture of polymer and drug is then added to a pharmaceutical composition, e.g. an implant, a pellet or a tablet, further processed.
  • Polymer and active ingredient are combined together in a suitable solvent, e.g. Acetic acid dissolved.
  • a suitable solvent e.g. Acetic acid dissolved.
  • the solution is deep-frozen at -40 to -35 ° C and then lyophilized at a pressure of 0.08 mbar, i. freeze-dried. Primary drying takes place at 15 to 20 ° C, secondary drying at 30 ° C.
  • a homogeneous, fine powder is obtained, which can then be processed directly mitteis extrusion.
  • EP 1 392 248 describes a process for the solvent-free homogenization of polymer and active substance by cold milling with the aid of a cryomill.
  • polymer and active substance are jointly cooled down as raw materials to a temperature used in cryotechnology and homogenized together below the glass transition temperature of the polymer, wherein the steps of cooling down and homogenizing can be carried out several times in succession.
  • cryogenic method is used.
  • the extrusion is generally carried out as a piston or screw extrusion, preferably piston extrusion, usually at 55-120 ° C., preferably 65-95 ° C., particularly preferably 75-85 ° C.
  • the cutting unit is part of the extrusion device.
  • the cutting unit is not part of the extrusion apparatus but an apparatus associated therewith.
  • the extrudate is transported from the extruder by means of a conveyor belt or conveyor trough to the balance after being pressed out.
  • a conveyor belt from the company. MTF technology, Bergneustadt, Germany can be used.
  • the pharmaceutical composition produced by the cutting process is weighed.
  • the weighing preferably takes place immediately after cutting, e.g. at most 30 seconds, preferably at most 20 seconds, more preferably at most 10 seconds after the cutting operation, most preferably at most 5 seconds after the cutting operation of the respective pharmaceutical composition.
  • any suitable weighing device can be used.
  • analytical balances with a readability of 0.01 mg, e.g. Mettler-Toledo type
  • the weight of the pharmaceutical composition (eg, the implant weight) determined by the balance is communicated to a control device (eg, a computer). Transmission can be via a cable or wireless.
  • a control device eg, a computer on which suitable software is executed and preferably stored, it is determined whether the measured weight is within the predetermined weight range. This predetermined weight range is usually entered before the start of extrusion in the control device or the computer. If the measured weight is outside the predetermined weight range, the control device or the computer transmits a control signal to the extruder or an apparatus associated with it, which changes a parameter of the extrusion apparatus such that subsequently produced pharmaceutical compositions have a weight which is within the predetermined range.
  • the transmission of the control signal to the extruder or a device associated therewith may be via a cable or wireless.
  • the control device or the computer may be a control device or computer separate from the extrusion device (see FIGS. 3A, 3B, 3F), but may also be incorporated into the extrusion device (see FIG. 3E) into which Cutting unit (see Figure 3D) and / or in the weighing device (see Figure 3C) to be integrated.
  • the weighing device may be a separate balance (eg, FIGS. 3A, 3B, 3D, 3E), but it may also be integrated into the extrusion device (eg, FIG. 3F).
  • the extrusion device comprises the control device or the computer and the weighing device.
  • the control signal need not be transmitted directly to the extruder, it may also be transferred to a device associated with the extruder.
  • Devices associated with the extruder are, for example, the cutting unit or other control devices that can control the extruder device.
  • FIG. 1 Various embodiments of the transmission of the control signal are shown schematically in FIG. 1
  • FIG. 1 A preferred embodiment of the entire process according to the invention is shown schematically in FIG.
  • the weight control takes place in such a way that the mean weight of a plurality of successively produced pharmaceutical compositions is determined and used as a controlled variable.
  • the mean weight GMW may be determined, for example, by N pharmaceutical compositions, wherein N is preferably 2 to 20, more preferably 3 to 15, most preferably 4 to 10. If the determined average weight is outside the predetermined weight range, the control device or the computer transmits a control signal to the extruder or an associated device which changes a parameter of the extrusion device such that the average weight of the subsequently produced pharmaceutical compositions is within the predetermined range ,
  • the control signal transmitted to the extrusion device alters a parameter of the extrusion device which affects the weight of the pharmaceutical composition, such that subsequently produced pharmaceutical Compositions have a weight which is within the predetermined range.
  • the parameter can be one of the following parameters:
  • the cutting process is preferably adjusted as follows: in the case of check weighing of a pharmaceutical composition obtained after extrusion and cutting (eg an implant) whose weight is outside the predetermined range, the software provides feedback to the extruder, the control device and / or the cutting unit, after which Cutting unit the time between two cuts modified so that the subsequently produced pharmaceutical compositions (eg implants) again have a weight within the predetermined range.
  • the software provides feedback to the extruder, the control device and / or the cutting unit, after which Cutting unit the time between two cuts modified so that the subsequently produced pharmaceutical compositions (eg implants) again have a weight within the predetermined range.
  • Typical time intervals between two cuts are about 5-15 seconds in the case of implants (depending on the extrusion rate and on the product).
  • the adjustment of a desired weight of the pharmaceutical compositions (eg implants) over the variation of the time intervals between two sections has the advantage that the required time intervals are produced very quickly, typically within a few seconds after the detection of the software, outside the desired range, can be adjusted and also on the change in the length of the pharmaceutical composition, such as the implant, even the smallest mass changes are possible.
  • a length variance of approx. ⁇ 0.2 - 0.3 mm which again depends on the absolute lengths of the pharmaceutical composition. This variance is also available when cutting by hand and is therefore acceptable. If the measured weight is too high, the time between two consecutive cuts is shortened. If the measured weight is too low, the time between two successive cuts is increased.
  • a pharmaceutical composition eg an implant
  • the punch path is shortened between two successive cuts. If the measured weight is too low, the Stempeiweg is increased between two consecutive cuts.
  • Another possibility is to control the force with which the extrusion piston forces the extrudate through the extrusion die (s).
  • a pharmaceutical composition eg an implant
  • the software provides feedback to the extruder and / or the control device, whereupon the extruder gives the force with which the extrusion piston extrudes through the extrusion die (s), modified so that the subsequently produced pharmaceutical compositions (eg implants) again have a weight within the predetermined range.
  • the extrusion process is adjusted as follows: if, during control weighing of a manufactured pharmaceutical composition (eg, an implant), its weight is outside the predetermined range, the software provides feedback to the extruder and / or the controller, whereupon the extruder will adjust the extrusion rate modifies that the subsequently produced pharmaceutical compositions (eg implants) again have a weight within the predetermined range.
  • a manufactured pharmaceutical composition eg, an implant
  • Typical extrusion speeds are 0.002 - 0.15 mm / s (piston extruder) or 10 - 70 rpm (screw extruder).
  • the extrusion speed is reduced. If the measured weight is too low, the extrusion speed is increased.
  • the adjustment of the desired weights of the pharmaceutical compositions e.g. the implant weights, even via a variation of the diameter of the extruder die, although even small changes in diameter lead to relatively large changes in mass.
  • the diameter of the extruder die is reduced. If the measured weight is too low, the diameter of the extruder die is increased.
  • the extrusion temperature may be varied, thereby changing the viscosity of the extrudate, and thus also the diameter of the extrudate exiting the extruder.
  • the change in the temperature of the extrudate is quite slow, so that the adjustment to a desired weight of the pharmaceutical composition, e.g. to a desired implant weight, in this case should take a few minutes.
  • the predetermined range of the weight outside which the automatic readjustment starts is freely selectable. It can thus be specified from when it should come to a readjustment. If one chooses the range too narrow (eg target weight +/- 0.5%), there is often readjustment, which can be disadvantageous for the process. If you choose it very far (eg target weight + -5%), then it may be that individual masses of the pharmaceutical compositions, such as implant masses, outside the desired tolerance range of, for example, +/- 5%, because there are always slight fluctuations and especially because the readjustment in some embodiments does not affect the immediate subsequent pharmaceutical composition, but only later.
  • the "predetermined range” outside which readjustment is preferably narrower than the actually acceptable range of variation of the weight of the pharmaceutical composition, which is referred to herein as the "acceptable range of weight” or “acceptable range.”
  • the acceptable range of variation will be When the weight of the pharmaceutical composition is outside the acceptable range of fluctuation, the particular pharmaceutical composition must usually be sorted out and discarded
  • the method includes the step of removing or sorting out the pharmaceutical composition pharmaceutical composition, if it has a weight outside the acceptable range of variation.
  • the predetermined range is equal to the acceptable range of fluctuation, the following problem may arise: It is possible that the readjustment does not directly affect the weight of the next pharmaceutical composition, but takes effect only with a delay. For example, if a first implant outside the predetermined range, and then follows a readjustment, it may be that the weight of the second implant produced immediately thereafter still lies outside the predetermined range, and only the third or even only the fourth implant again within For this reason, it is advantageous if the predetermined range is narrower than the acceptable range of variation. In the above example, the second and possibly the third implant would be outside the predetermined range but still within the acceptable range of variation.
  • the acceptable variation range aS is equal to the target weight Z +/- Y%
  • the predetermined range vB Z +/- n * Y%, where Y is 0.5 to 10, and 0 ⁇ n ⁇ 1 ,
  • the rate of rejects in the process of the present invention is preferably at most 10%, more preferably at most 5%, more preferably at most 4%, even more preferably at most 3%, even more preferably at most 2%, most preferably at most 1%.
  • Typical rates of rejects in the process according to the invention are ⁇ 1% (see examples). It should be noted that the rate of rejects depends on the acceptable range of variation. If this is narrow, the rate of rejects is higher than in cases where the acceptable range of variation is wider.
  • the relative standard deviation, also called the coefficient of variation, of the individual masses of those pharmaceutical compositions, e.g. Implants made according to the conventional method (including or excluding the scrap compositions such as reject implants) are typically about> 3% to 7%, more preferably 4 to 6%.
  • the relative standard deviation of the individual masses of those compositions are usually 0.1-3%, typically 0.5-2%.
  • the relative standard deviation VarK is the quotient of the standard deviation ⁇ (based on a random sample) of the implant weight X and the mean value of the implant weight X, X.
  • the standard deviation based on a sample is calculated as follows:
  • n is the sample size
  • the readjustment can be carried out in such a way that the parameter to be changed is first changed by a specific control value, irrespective of how high the deviation of the measured weight from the target weight is. If it turns out that the subsequently produced pharmaceutical compositions are still outside the prescribed range, then an increase in the control value takes place.
  • the control value is calculated on the basis of the determined weight of the pharmaceutical composition. The higher the deviation of the weight from the given range, the higher the control value. This variant has the advantage that the control value is adjusted automatically and no manual intervention must be made.
  • the amount of the percentage change of the parameter may be equal to the amount of the percentage variation of the predetermined range around the target target weight. For example, if the predetermined range is the target weight Z +/- 2%, then the amount of change of the parameter may be 2%. It may also be lower in another embodiment, e.g. 1% or 1, 5% for a given range of Z +/- 2%.
  • a separation or removal of pharmaceutical compositions having a weight which is outside the predetermined range takes place.
  • a separation or removal of pharmaceutical compositions having a weight that is outside the acceptable range of fluctuation occurs.
  • the step of separating or removing is preferably carried out automatically.
  • the weighing device may transmit a signal to a severing device if the weight is outside the predetermined range or outside the acceptable range of fluctuation.
  • the severing device then removes the pharmaceutical composition whose weight is outside the predetermined one due to the signal Range or outside the acceptable range.
  • extrusion device for carrying out the method according to the invention.
  • the extrusion device comprises at least the following elements:
  • a weighing device for determining the weight of the cut extrudate.
  • the weighing device is coupled to a control device which can change at least one parameter of the extruder, which has an effect on the weight of the pharmaceutical composition to be produced, as a function of the measured weight.
  • the parameter which affects the weight of the pharmaceutical compositions to be produced is preferably selected from the group consisting of the time between two consecutive cuts of the extrudate, the distance traveled by the piston of a piston extruder between two successive cutting operations, the force, with the piston of a piston extruder presses the extrudate through the extrusion die (s), the diameter of the extrusion die, the extrusion temperature, the extrusion speed, and combinations thereof.
  • the control device is preferably a computer, for example a computer or another suitable computer unit.
  • the coupling of the weighing device to a control device can be realized by cable or "wirelessly.” The same applies to the coupling of the control device to the extruder for the transmission of the control signal
  • the control device or the computer can be separated from the extrusion device (s). It can also be integrated into the extrusion device (see FIG. 3E), into the cutting unit (see FIG. 3D) and / or into the weighing device (see FIG. 3C)
  • the weighing device may be a separate balance (eg, FIGS. 3A, 3B, 3D, 3E), but it may also be integrated into the extrusion device (eg, FIG In particular embodiment, the extrusion device comprises the control device or the computer and the weighing device,
  • the controller need not be directly coupled to the extruder, it may also be coupled to a device associated with the extruder.
  • Devices associated with the extruder are, for example, the cutting unit or other control devices that can control the extruder device.
  • the extrusion device may comprise a screw extruder (single or twin screw extruder), a piston extruder or another type of extruder.
  • a screw extruder single or twin screw extruder
  • a piston extruder or another type of extruder.
  • the material to be extruded is not conveyed by a screw, but pressed by one or two impeller (also referred to as rotor) from the inside through a horizontal annular die.
  • extruders Conventional embodiments of extruders are described, for example, in the book “Polymer Extrusion” (2014, 5, edition, ISBN 978-1-56990-516-6) by Chris Rau endaal. These extruders can also be used in the process according to the invention and form part of the disclosure of this patent application,
  • a further aspect of the present invention is the use of a control device which can change at least one parameter of an extruder, which has an effect on the weight of the extrudate, for carrying out a method according to the invention.
  • the invention further relates to the use of a control device that can change at least one parameter of an extruder, which has an effect on the weight of the extrudate, for producing an extrusion device which is suitable for carrying out a inventive method is suitable.
  • the invention relates to the use of a control device which can change at least one parameter of an extruder, which has an effect on the weight of the extrudate, for producing an extrusion device according to the invention.
  • weight in this application is synonymous with the term “mass used” unless otherwise stated.
  • the present invention relates to the following embodiments [1] to [29], but is not limited thereto:
  • a process for the preparation of a pharmaceutical composition in which a mixture containing at least one active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable excipient is extruded by means of an extrusion apparatus and the resulting extrudate is cut to form the pharmaceutical composition, characterized in that the pharmaceutical composition is weighed, and in the event that the weight of the pharmaceutical composition is outside a predetermined range, at least one parameter of the extrusion device that affects the weight of the pharmaceutical compositions to be produced is changed such that subsequently produced pharmaceutical compositions have a weight that is within the predetermined range.
  • the parameter of the extrusion device which affects the weight of the pharmaceutical compositions to be produced, is selected from the group consisting of the time between two consecutive cuts of the extrudate , the distance traveled by the piston of a piston extruder between two consecutive cutting operations, the force with which the piston of a piston extruder drives the piston Extrude through the extrusion die (s), the diameter of the extruder die, the extrusion temperature, the extrusion rate, and combinations thereof.
  • the adjuvant is a polymer, in particular a homopolymer, a copolymer or a mixture thereof, containing glycolide and / or lactide portions.
  • a collective of pharmaceutical compositions having a weight distribution with a relative standard deviation of 0.1-3%, typically 0.5-2%.
  • compositions wherein the compositions preferably have such a weight distribution that more than 90%, preferably more than 95%, in particular more than 99% of the
  • Compositions have a weight that deviates from the target weight of at most 5% by weight.
  • composition is an implant.
  • [1 1] A collective of pharmaceutical compositions, wherein the pharmaceutical compositions can be prepared by a method according to any one of embodiments 1 to 7.
  • An extrusion apparatus for performing a method according to any one of Embodiments [1] to [7], comprising an extruder having an extrusion die for Generating at least one extrudate strand, a cutting device and the
  • Extruder downstream conveyor characterized in that the extrusion device further comprises a weighing device for determining the weight of the cut extrudate, wherein the weighing device is coupled to a control device, and the control device at least one parameter of the extruder, based on the weight of the pharmaceutical compositions to be produced can change depending on the measured weight,
  • the extrusion apparatus according to the embodiment [12], characterized in that the parameter having an effect on the weight of the pharmaceutical compositions to be produced is selected from the group consisting of the time between two consecutive cuts of the extrudate, the course which the Piston of a piston extruder between two consecutive cutting operations, the force with which the piston of a piston extruder forces the extrudate through the extrusion die (s), the diameter of the extruder die, the extrusion temperature, the extrusion rate, and combinations thereof.
  • a process for producing a pharmaceutical composition in which a mixture containing (i) oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof and (ii) at least one pharmaceutically acceptable excipient is extruded by means of an extrusion apparatus and the resultant extrudate is cut is to give the pharmaceutical composition, characterized in that the pharmaceutical composition is weighed, and in the case that the weight of the pharmaceutical composition is outside a predetermined range, at least one parameter of the extrusion device, which is based on the weight of the pharmaceutical Effecting compositions, is changed in such a way that subsequently produced pharmaceutical compositions have a weight which is within the predetermined range.
  • the adjuvant is a biodegradable polymer
  • the biodegradable polymer is more particularly a homopolymer, a copolymer or mixtures thereof containing glycolide and / or lactide moieties.
  • a collective of pharmaceutical compositions containing oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof which has a weight distribution with a relative standard deviation of 0-1-3%, typically 0.5-2%.
  • a collective of pharmaceutical compositions containing oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, wherein the pharmaceutical compositions can be prepared by a process according to any of embodiments [16] to [22].
  • An implant containing oxytocin or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof as an active ingredient and at least one pharmaceutically acceptable excipient the implant containing the active ingredient after the, preferably subcutaneous, injection over a period of at least 1 week, preferably at least 1 month For example, at least three months, releases.
  • a neuropsychiatric disorder such as depression, bipolar disorder, schizophrenia, childhood schizophrenia or autism.
  • the mixture is placed in an extrusion cylinder (part of the rheograph, length 230 mm, diameter 20 mm) and heated in the apparatus Rheograph 25E within 25 minutes at 81 ° C.
  • the extrusion is started by a 1.45 mm die with a constant force of 5000 N (giving a speed of extrudate exit in the range of 0.08 - 0.1 1 mm / s).
  • the cutting unit on the rheograph both jaws are flexible and move together when cutting, optionally one jaw can be fixed and the second jaw is flexible and runs against the first jaw when cutting) is adjusted to cut strings of 10 cm length.
  • the strands are then manually cut into implants with a nominal length of 14.5 mm (by hand with a ceramic or metal blade.)
  • the complete device was specially developed for us by a meta maker.
  • the actual length is mitteis Mitutoyo a calipers, type AOS Digimatic measured).
  • the target weight of the implants is 20.34 mg.
  • the control weighing (balance: Mettler Toledo type XPE 105) is carried out with a tolerance of target weight ⁇ 5%. This means that implants with a deviation of> ⁇ 5% from the target weight are sorted out.
  • Standard deviation of individual weights 0.97 mg (sample with rejects, i.e. including reject implants)
  • a mixture of 5.00 g of oxytocin acetate and 18.00 g of Resomer® RG 503 H (Prepared from: a poly (D, L-lactide-co-glycolide) having from 48 to 52 mole percent lactic acid units and from 52 to 48 mole percent glycolic acid units, an inherent viscosity of 0.32 - 0.44 dl / g (0.1% (w / v) in chloroform, 25 "C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) and a M w of 24,000-38,000 g / mol are placed in a tumbler (type Turbula T2B) for The mixture is mixed in an extrusion cylinder (belonging to the rheograph, length 230 mm, diameter 20 mm) for 15 min at 23 rpm and heated in the apparatus Rheograph 25E within 25 minutes at 78 ° C.
  • a tumbler type Turbula T2B
  • the extrusion was started by a 1.20 mm die at a constant force of 8000 N (giving a speed of the extrudate exit in the range of 0.09 - 0.13 mm / s)
  • the cutting unit on the rheograph both jaws are flexible and move together when cutting
  • one jaw can be fixed and the second jaw is flexible and moves against the first jaw when cutting.) is adjusted so that strands of 10 cm in length are cut.
  • the strands are then manually cut into implants with a nominal length of 14.8 mm (by hand with a ceramic or metal blade.)
  • the complete device was specially developed for us by a metalworker.
  • the actual length is determined using a vernier caliper from Mitutoyo, type AOS Digimatic measured).
  • the target weight of the implants is 20.50 mg.
  • the control weighing (balance: Mettler Toledo type XPE 105) is carried out with a tolerance of target weight ⁇ 5%. This means that implants with a deviation of> ⁇ 5% from the target weight are sorted out.
  • Standard deviation of individual weights 1.03 mg (sample with rejects, i.e. including reject implants)
  • Standard deviation of individual weights 0.92 mg (sample without rejects, i.e. excluding reject reject implants)
  • a tumbler type Turbula T2B
  • the mixture is filled in an extrusion cylinder and heated to 81 ° C. in the apparatus Rheograph 25E within 25 minutes. After a further 45 minutes, the extrusion is started by a 1.45 mm die by means of a force of 5000 N (which results in a speed of the extrudate exit in the range of 0.08-0.11 mm / s).
  • the cutting unit on the rheograph is initially set to cut strands of 14.5 mm in length. The strands run directly after production via the checkweigher. There, a target weight of 20.34 mg is entered and with a deviation of ⁇ 2% from this weight, the automatic readjustment of the cutting unit starts by controlling the time between two cuts. If the deviation from the target weight in this case is X%, then the time is readjusted by -X%. In the contra-weighing, implants with a deviation of> ⁇ 5% from the sol weight are sorted out.
  • the extrusion is carried out at a constant speed of 0.02 mm / s (that is the speed with which the punch moves downwards) through a 1.15 mm nozzle
  • the cutting unit on the rheograph is initially set to cut strands of 16.5 mm in length.
  • the strands run directly after production via the checkweigher.
  • a target weight of 15.75 mg is entered and with a deviation of ⁇ 2% from this weight, the automatic readjustment of the extruder begins, with the force with which the punch presses the extrudate through the nozzle being controlled.
  • implants with a deviation of> ⁇ 5% from the target weight are sorted out.
  • a mixture of 2.50 g of Trptorelin pamoate and 18.70 g of Resomer® R 203S (manufacturer's instructions: a poly (L-lactide) having an M w of 18,000-28,000 and an inherent viscosity of 0.25-0.35 dl / g, 0.1% (w / w) / v) in chloroform, 25 ° C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) are mixed in a free-fall mixer (type Turbula T2B) for 15 min at 23 rpm. The mixture is filled in an extrusion cylinder and heated to 82 ° C. in the apparatus Rheograph 25E within 25 minutes.
  • extrusion is started at a constant rate of 0.008 mm / s through a 1.75 mm die.
  • the cutting unit on the rheograph is initially set to cut strands of 17.5 mm in length.
  • the strands run directly after production via the checkweigher.
  • There a target weight of 32.35 mg is entered and with a deviation of ⁇ 2% of this weight, the automatic readjustment of the extruder begins, whereby the distance covered by the punch between two cuts is regulated.
  • a blend of 5.00 g of oxytocin acetate and 18.00 g of Resomer® RG 503 H (manufacturer's information: a poly (D, L-lactide-co-glycolide) having from 48 to 52 mole percent lactic acid units and from 52 to 48 mole percent glycolic acid units, an inherent viscosity of 0.32-0.44 dl / g (0.1% (w / v) in chloroform, 25 ° C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) and a M w of 24,000-38,000 g / mol are suspended in a tumbler (Turbula T2B type) for 15 min mixed at 23 rpm.
  • a tumbler Teurbula T2B type
  • the mixture is filled in an extrusion cylinder and heated in the apparatus Rheograph 25E within 25 minutes at 78 ° C. After another 45 minutes, the extrusion is begun by a 1.20 mm die by means of a force of 8000 N (giving a punch speed in the range of 0.09 - 0.13 mm / s).
  • the cutting unit on the rheograph is initially set to cut strands of 14.8 mm in length. The strands run directly after production via the checkweigher. There, a target weight of 20.50 mg is entered and with a deviation of ⁇ 2% from this weight, the automatic readjustment of the cutting unit begins by controlling the time between two cuts.
  • the time is readjusted by -X%.
  • the control weighing (balance: Mettler Toledo type XPE 105) is carried out with a tolerance of target weight ⁇ 5%. This means that implants with a deviation of> ⁇ 5% from the target weight are sorted out.
  • Standard deviation of individual weights 0.31 mg (sample with rejects, i.e. including reject implants)
  • Standard deviation of individual weights 0.29 mg (sample without rejects, i.e. excluding reject reject implants)
  • the relative standard deviation of individual weights including reject implants has decreased from 5.0% to 1.5%, corresponding to a decrease of 70%.
  • the relative standard deviation of individual weights excluding reject implants has decreased from 4.5% to 1.4%, corresponding to a decrease of 69%.
  • the mixture is filled in an extrusion cylinder and heated in the apparatus Rheograph 25E within 30 minutes at 85 ° C. After a further 30 minutes, the extrusion is started at a constant speed of 0.016 mm / s (that is the speed with which the punch moves downwards) through a 1.15 mm nozzle.
  • the cutting unit on the rheograph is initially set to cut strands of 17.5 mm in length. The strands run directly after production via the checkweigher. There, a target weight of 15.20 mg is entered, and with a deviation of ⁇ 2% of that weight, the automatic readjustment of the extruder begins, with the force with which the punch presses the extrudate through the nozzle being controlled.
  • the controi weighing (balance: Mettler Toledo type XPE 105) is carried out with a tolerance of target weight ⁇ 5%. This means that implants with a deviation of> ⁇ 5% from the target weight are sorted out.
  • Standard deviation of individual weights 0.19 mg (sample with rejects, i.e. including reject implants)
  • Standard deviation of individual weights 0.18 mg (sample without rejects, i.e. excluding reject reject implants)
  • a mixture of 5.50 g of oxytocin pamoate and 17.70 g of Resomer® R 203 S (manufacturer's information: a poly (L-lactide) with an inherent viscosity of 0.25-0.35 di / g (0.1% (w / v) in chloroform, 25 ° C. Ubbelohde, size 0c giass capillary viscometer) and a Mw of 18,000 - 28,000 g / mol) are mixed in a free-fall mixer (Turbuia T2B type) for 15 min at 23 rpm. The mixture is filled in an extrusion cylinder and in the Device Rheograph 25E heated to 82 ° C within 25 minutes.
  • extrusion is started at a constant rate of 0.008 mm / s through a 1.75 mm die.
  • the cutting unit on the rheograph is initially set to cut strands 22.15 mm in length.
  • the strands run directly after production via the checkweigher.
  • a target weight of 41.85 mg is entered and with a deviation of ⁇ 2% of this weight, the automatic readjustment of the extruder begins, whereby the distance covered by the punch between two cuts is regulated.
  • the check weighing (balance: Mettler Toledo type XPE 105) is carried out with a tolerance of target weight ⁇ 5%. This means that implants with a deviation of> ⁇ 5% from the target weight are sorted out.
  • Standard deviation of individual weights 0.28 mg (sample with rejects, i.e. including reject implants)
  • Standard deviation of individual weights 0.27 mg (sample without rejects, i.e. excluding reject reject implants)
  • a mixture of 6.75 g oxytocin, 14.00 g Resomer® RG 503 H (manufacturer's instructions: a poly (D, L-lactide-co-glycolide) with 48 to 52 mole percent lactic acid units and 52 to 48 mole percent glycolic acid units, an inherent viscosity of 0.32-0.44 dl / g (0.1% (w / v) in chloroform, 25 ° C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) and an M w of 24,000-38,000 g / mol) and 4.25 g Resomer® R 203 S (manufacturer's instructions: a Poly (L-lactide) having an inherent viscosity of 0.25-0.35 dl / g (0.1% w / v in chloroform, 25 ° C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) and a Mw of 18,000-28,000
  • the Mixture is filled in an Exirusionszyiinder and heated in the device Rheograph 25E within 25 minutes at 82 ° C. After another 25 minutes, extrusion is started at a constant rate of 0.015 mm / s through a 1.25 mm die.
  • the cutting unit on the rheograph is initially set to cut strands of 15.0 mm in length.
  • the strands run after the manufacturing directly on the checkweigher, there is a target weight of 25.10 mg entered and with a deviation of ⁇ 2% of this weight, the automatic readjustment of the extruder, whereby the distance covered by the punch between two cuts, regulated ,
  • the check weighing (balance: Mettler Toledo type XPE 105) is carried out with a tolerance of target weight ⁇ 5%. This means that implants with a deviation of> ⁇ 5% from the target weight are sorted out.
  • Standard deviation of individual weights 0.28 mg (sample with rejects, i.e. including reject implants)
  • Standard deviation of individual weights 0.25 mg (sample without rejects, i.e. excluding reject reject implants)
  • Chloroform, 30 ° C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer)) are ground in a cryomill under liquid nitrogen for 10 minutes.
  • the mixture is filled in an extrusion cylinder and heated in the apparatus Rheograph 25E within 25 minutes at 75 ° C. After another 15 minutes, the extrusion is carried out by means of a constant Speed of 0.015 mm / s started by a 1.45 mm nozzle.
  • the cutting unit on the rheograph is initially set to cut strands of 18.5 mm in length. The strands run directly after production via the checkweigher. There a target weight of 27.0 mg is entered and with a deviation of ⁇ 2% from this weight, the automatic readjustment of the extruder begins, whereby the distance covered by the punch between two cuts is regulated.
  • Contro-weighing (balance: Mettler Toledo type XPE 105) is carried out with a tolerance of target weight ⁇ 5%. This means that implants with a deviation of> ⁇ 5% from the target weight are sorted out.
  • Standard deviation of individual weights 0.22 mg (sample with rejects, i.e. including reject implants)

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Extrusionsverfahren zur Hersteilung einer pharmazeutischen Zusammensetzung sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Hersteilung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Extrusion, Durch die erfindungsgemäßen Verfahren kann die Produktqualität erhöht werden und eine Verringerung der Kosten erreicht werden,
HINTERGRUND DER ERFINDUNG Grundlagen
Es existieren verschiedene Methoden, biologisch abbaubare Implantate herzustellen. Ausgehend von einer homogenen Mischung von Wirkstoff und den entsprechenden Polymeren, die die Wirkstofffreisetzung steuern, wird diese Mischung i.d.R. durch Extrusion verarbeitet. Dazu können verschiedene Techniken verwendet werden, z.B. Schneckenextrusion oder Kolbenextrusion.
Die Mischung wird dabei erhitzt und aufgeschmolzen und die Schmelze wird mittels einer Düse zu einem Strang mit definiertem Durchmesser gepresst.
Verfahren zur Herstellung von Implantaten mittels Extrusion sind beispielsweise in WO98/09613, EP 0858 323 A1 , WO 03/000156 A1 , WO 03/022297 A1 , WO 201 1/124359 A1 , WO 2013/050169 A1 und DE 3734223 A1 gezeigt.
Im Laufe einer Extrusion verändert sich der Durchmesser eines Implantates geringfügig, weil es naturgemäß bei vorgegebener Geschwindigkeit des Extrudataustritts immer zu einer gewissen Schwankung der Extrusionskraft kommt, bzw. bei vorgegebener Kraft die Extrusionsgeschwindigkeit gewisse Schwankungen zeigt.
Bei der direkten Kolbenextrusion ist diese Schwankung der Extrusionskraft (bei konstanter Extrusionsgeschwindigkeit) über den Verlauf allgemein bekannt und auch beschrieben: - Zu Beginn benötigt man eine erhöhte Kraft, um die Haftreibung der Schmelze an der Wandung zu überwinden
Danach nimmt die Extrusionskraft im Verlauf der Extrusion kontinuierlich ab, weil zum einen die Wandfläche und damit die Reibungsfläche abnimmt, und zum anderen auch die Viskosität der Extrusionsmischung leicht abnehmen kann.
- Gegen Ende der Extrusion nimmt die Extrusionskraft wieder zu, weil die Schmelze gezwungen wird, die Fließrichtung radial in Richtung der Extrusionsdüse zu ändern.
Viskositätsschwankungen können sich in seltenen Fällen auch aus leicht unterschiedlichen Eigenschaften verschiedener Chargen an eingesetztem Polymer (insbesondere hinsichtlich des Molekulargewichts) und an eingesetztem Wirkstoff ergeben.
Eine ähnliche Beobachtung wurde auch bei der Extrusion mit einem Schneckenextruder gemacht:
- Zu Beginn benötigt man eine erhöhte Kraft bis das Schnecken-Extrusionssystem im Gleichgewicht ist.
- Während der Extrusion ist durch die unvermeidliche Variation in der Zuführung die Extrusionskraft kontinuierlichen geringfügigen Schwankungen unterworfen.
In beiden Fällen ist es möglich, anstelle mit konstanter Extrusionskraft auch mit konstanter Extrusionsgeschwindigkeit (wahlweise des Kolbens oder der Schnecken) zu fahren.
In allen beschriebenen Fällen führen diese Schwankungen in Kraft bzw. Geschwindigkeit zu geringfügigen, unvermeidbaren Schwankungen im Strangdurchmesser.
Die Schwankungen im Durchmesser sind nicht kritisch in Bezug auf die generellen Eigenschaften des Produktes, führen aber - bei konstant gehaltener Länge - zu einer Schwankung des Gewichtes und letztlich auch zu einer Schwankung des Wirkstoffgehaltes. Die generelle Beobachtung ist zusätzlich, dass neben allgemeinen Schwankungen auch der Strangdurchmesser im Laufe einer Extrusion leicht abnimmt.
Der bisherige Stand der Technik ist meistens ein zweistufiger Prozess, bei dem zuerst ein Strang geformt wird, der nach einer gewissen Zeit abgeschnitten wird, gefolgt von dem eigentlichen Schneiden des Stranges in Implantate mit definiertem Wirkstoffgehalt. Die Patentanmeldung EP 0 858 323 A1 (aus WO98/09613) beschreibt in Beispiel 1 ein Verfahren zur Herstellung von Implantaten unter Verwendung eines Schneckenextruders der Fa. Brabender (Duisburg, Deutschland) und eines Schneidegeräts der Fa. Davis- Standard (Cedar Grove, NJ, USA). Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass es sehr zeitaufwendig ist, weil es zwei getrennte Prozesse umfasst. Auch da diese Prozesse häufig eine manuelle Komponente haben, besteht die Gefahr, dass die Produktqualität darunter leidet.
Zudem besteht das Problem, dass i.d.R. bei der Herstellung nur eine Solllänge beim Schneideprozess vorgegeben wird, so dass man bei variablem Durchmesser, aber konstanter Schneidelänge, Implantate mit leicht variablen Gewichten erhält. Bei einer abschließenden Gewichtskontrolle werden dann Implantate, die Massen außerhalb der festgelegten Grenzen haben, aussortiert und verworfen. Der dabei aussortierte„Ausschuss" ist erheblich.
Dieses bekannte Prozessschema ist in Figur 1 schematisch dargestellt. Es ist erkennbar, dass bis zum Erhalt des gewünschten Produktes mehrere Prozessschritte notwendig sind.
Es ist somit eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats durch Extrusion bereitzustellen, das die geschilderten Nachteile des Standes der Technik verhindert.
Insbesondere vor dem Hintergrund der zunehmenden Bedeutung von neuropsychiatrischen
Erkrankungen soll dabei ein Implantat hergestellt werden, das zur Behandlung von solchen Erkrankungen dient.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe wird daher durch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gelöst, bei dem eine Mischung, die mindestens einen Wirkstoff und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthält, mittels einer Extrusionsvorrichtung extrudiert wird, und das resultierende Extrudat geschnitten wird, wodurch die pharmazeutische Zusammensetzung entsteht, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung gewogen wird, und in dem Fall, dass das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung außerhalb eines vorgegebenen Bereichs liegt, wenigstens ein Parameter der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, derart geändert wird, dass nachfolgend produzierte pharmazeutische Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das innerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt.
Den Erfindern ist es damit gelungen, den Schneideprozess in Kombination mit einer on-line Kontroliwägung so zu steuern, dass die Menge an produzierten Zusammensetzungen, wie z.B. Implantaten, mit einem Gewicht außerhalb der festgelegten Grenzen, d.h. des akzeptablen Schwankungsbereichs, von z.B. +/- 5 Gew.-% um über 90 % reduziert werden konnte und die Standardabweichung bzw. relative Standardabweichung der produzierten Einzelmassen um über 50 % reduziert werden konnte, so dass die Produktqualität durch diese Maßnahme deutlich verbessert werden konnte (die Zahlen zur Standardabweichung beziehen sich sowohl auf die Gesamtheit der hergestellten Implantate, d.h. ohne Berücksichtigung der anschließenden Aussortierung von Implantaten außerhalb der gewünschten Spezifikation, als auch auf jenes Implantatbündel, bei dem Implantate außerhalb der gewünschten Spezifikation bereits aussortiert worden sind).
In einer besonderen Ausgestaltung betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie zum Beispiel eines Implantats, bei dem eine Mischung, die (i) Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon und (ii) mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthält, mittels einer Extrusionsvorrichtung extrudiert wird, und das resultierende Extrudat geschnitten wird, wodurch die pharmazeutische Zusammensetzung entsteht, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung gewogen wird, und in dem Fall, dass das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung außerhalb eines vorgegebenen Bereichs liegt, wenigstens ein Parameter der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, derart geändert wird, dass nachfolgend produzierte pharmazeutische Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das innerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit die Herstellung eines Kollektivs von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie z.B. Implantaten, enthaltend einen Wirkstoff, wie z.B. Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon, das eine Gewichtsverteilung mit einer relativen Standardabweichung von 0.1 - 3 %, typischerweise von 0.5 - 2 % aufweist. Ferner ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren die Hersteilung eines Kollektivs von pharmazeutischen Zusammensetzungen, z.B. Implantaten, enthaltend einen Wirkstoff, z. B. Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon, wobei die Zusammensetzungen vorzugsweise eine solche Gewichtsverteilung aufweisen, dass mehr als 90 %, vorzugsweise mehr als 95 %, insbesondere mehr als 99 % der Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das vom Zielgewicht höchstens 5 Gew.- % abweicht.
Die Mischung ist erfindungsgemäß eine Pulvermischung, ein Granulat oder eine andere schmelzbare Zusammensetzung enthaltend den Wirkstoff (z. B. Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon) und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff. Die Mischung kann bei Bedarf ein oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten.
Die pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend den Wirkstoff (z. B. Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon), und ggf. ein oder mehrere weitere Wirkstoffe, sowie mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff ist gemäß der vorliegenden Erfindung eine feste oder halbfeste pharmazeutische Zusammensetzung, vorzugsweise ein Implantat. Implantate sind implantierbare Arzneimitteldepots, die einen Wirkstoff über längere Zeit (z.B. für mindestens einen Monat) freisetzen und daher zur Langzeitbehandlung von Erkrankungen eingesetzt werden können.
Der„vorgegebene Bereich" oder„vorgegebene Gewichtsbereich" ist der Gewichtsbereich der pharmazeutischen Zusammensetzung, außerhalb dessen eine Nachregelung (also eine Änderung wenigstens eines Parameters der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt) erfolgt. Das angestrebte Zielgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt immer innerhalb des vorgegebenen Bereichs.
Der „akzeptable Schwankungsbereich" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist der Gewichtsbereich, innerhalb dessen die pharmazeutische Zusammensetzung liegen muss, um für die weitere Verwendung und gegebenenfalls Verarbeitung akzeptabel zu sein. Wenn das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung außerhalb des akzeptablen Schwankungsbereichs liegt, muss die pharmazeutische Zusammensetzung aussortiert und verworfen werden. Das angestrebte Zielgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt immer innerhalb des akzeptablen Schwankungsbereichs. Gegebenenfalls umfasst das erfindungsgemäße Verfahren einen oder mehrere weitere Schritte, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus dem Sphäronisieren der erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzung, dem Zerkleinern der erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzung, dem Beschichten der erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzung und Kombinationen davon.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die nach Extrusion und Schneiden erhalten wird, kann somit vor der Verabreichung an einen Patienten noch weiter verarbeitet werden, zum Beispiel durch Aufbringen von Beschichtungen oder Formänderung. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann beispielsweise eine Vorstufe einer Tablette oder eines Pellets sein. Ist die pharmazeutische Zusammensetzung eine Vorstufe einer Tablette oder eines Pellets, erfolgt in dem erfindungsgemäßen Verfahren nach Extrusion und Schneiden in der Regel eine Sphäronisierung der geschnittenen Extrudatstücke. Auch ein Implantat kann nach Extrusion und Schneiden noch einer Formänderung unterworfen werden.
Im Fall von Implantaten kann eine Mischung, z.B. eine Pulvermischung, aus einem oder mehreren Wirkstoffen in Kombination mit einem oder mehreren vorzugsweise biologisch abbaubaren Polymeren und optional weiteren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen eingesetzt werden.
Bevorzugte Wirkstoffe, insbesondere für Implantate, sind Psychopharmaka, vorzugsweise Antischizophreniemittel, wie z.B. Risperidon, oder Peptide oder Proteine. Besonders bevorzugt umfasst ein Implantat einen Wirkstoff aus der Gruppe der Hormone oder Hormonantagonisten und -agonisten, z.B. LHRH- oder LHRH-Antagonisten, wie Anastrozol. Ebenfalls bevorzugt sind Goserelin, Leuprorelin und Octreotid. Auch Proteohormone wie z.B. Somatropin oder auch Interferon, ein Gewebshormon mit antiviraler und antitumoraler Wirkung und dessen Derivate, können eingesetzt werden.
In einer besonderen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung als Wirkstoff das Peptid Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon und dient unter anderem zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen, wie insbesondere Depressionen, bipolare Störung, Schizophrenie, im Kindesalter auftretender Schizophrenie oder Autismus. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen können, eine ausreichend schnelle Wirkstofffreisetzung vorausgesetzt, alternativ beispielsweise auch in einem Verfahren zur Initiierung oder Verbesserung von Geburtswehen eingesetzt werden, da Oxytocin eine Kontraktion der Gebärmuttermuskuiatur bewirkt.
Die chemische Struktur von Oxytocin sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung sind offenbart im Lehrbuch von S. Frokjaer und L. Hovgaard, „Pharmaceuticai Formulation Development of Peptides and Proteins", Taylor & Francis Limited London, 1 . Auflage, 2000, Seiten 6 bis 9. Kommerzielle Verfahren zur Herstellung von Oxytocin sind ferner in den
US-Patenten US 2,938,891 und 3,076,797 beschrieben.
Wird als Wirkstoff ein pharmazeutisch akzeptables Salz von Oxytocin eingesetzt, so ist dieses insbesondere ausgewählt aus Oxytocinacetat, Oxytocinphosphat oder Oxytocinpamoat.
Unter einem Derivat von Oxytocin ist eine Verbindung mit einer ähnlichen chemischen Struktur gemeint, ggf. in Form eines Salzes, die infolgedessen eine ähnliche oder im Wesentlichen gleiche therapeutische Wirkung entfaltet, insbesondere im Hinblick auf die Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer neuropsychiatrischen Erkrankung. Dabei kann es sich insbesondere um ein natürliches oder synthetisches, therapeutisch aktives Peptidanalogon oder chemisch modifiziertes Derivat von Oxytocin oder einem Salz davon handeln. Oxytocin-Derivate Schließen ferner chemisch modifizierte Peptidanaloga des Oxytocins oder eines Salzes davon ein. Unter Peptidanaloga von Oxytocin sind Peptide zu verstehen, die formal betrachtet durch einen Austausch, eine Hinzufügung und/oder eine Auslassung von ein oder mehreren Aminosäurebausteinen vom natürlichen, menschlichen Oxytocin abgeleitet werden. Vorzugsweise ist die Aminosäuresequenz der Peptidanaloga dabei zu mindestens 80 %, insbesondere zu mindestens 90 % identisch zur Aminosäuresequenz vom natürlichen, menschlichen Oxytocin. Die chemische Modifizierung von Oxytocin oder eines Peptidanalogons davon kann zum Beispiel in einer Amidierung am Carboxyl-Terminus, der Verwendung von D-Aminosäuren in der Peptidsequenz, der Inkorporierung von kleinen nicht-peptidischen Einheiten und/oder der Modifizierung der Aminosäurebausteine selbst, z.B. mittels Alkylierung oder Veresterung deren Seitenketten, bestehen. Ein Derivat von Oxytocin mit einer ähnlichen oder im Wesentlichen gleichen Wirkung kann auch ein Precursor oder ein Metabolit des Oxytocins oder eines anderen Derivats des Oxytocins darstellen.
Vorzugsweise handelt es sich beim Derivat des Oxytocins um eine Verbindung wie in Anspruch 2 sowie in den Absätzen 14 bis 16 des europäischen Patents EP 1 370 277 B1 offenbart. Insbesondere ist das Derivat ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen wie in Anspruch 3 sowie in Absatz 17 des europäischen Patents EP 1 370 277 1 offenbart. Die genannten Verbindungen sind durch die Bezugnahme Bestandteil der Offenbarung der vorliegenden Patentanmeldung.
Alternativ kann es sich beim Derivat des Oxytocins um eine der Verbindungen wie auf Seite 7, Zeile 5 bis Zeile 15, insbesondere Zeile 7 bis Zeile 15, der PCT-Anmeldung WO 201 1 /145051 A1 handeln. Die genannten Verbindungen sind ebenfalls durch die Bezugnahme Bestandteil der Offenbarung der vorliegenden Patentanmeldung.
In der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist der Wirkstoff vorzugsweise in einer Matrix eingeschlossen oder daran gebunden. Die Matrix besteht vorzugsweise vollständig aus physiologisch verträglichen Materialien, die nach Freisetzen des Wirkstoffs aus dem Implantat entweder im Körper verbleiben oder aus dem Körper entfernt werden können, oder sich während oder nach der Freisetzung des Wirkstoffs im Körper abbauen bzw. resorbiert werden. Bevorzugte Beispiele für Matrixmaterialien sind Polymere, Copolymere und Lipide.
Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung handelt es sich vorzugsweise um ein Implantat. Implantate sind implantierbare Arzneimitteldepots, die einen Wirkstoff über längere Zeit freisetzen und daher zur Langzeitbehandlung von Erkrankungen eingesetzt werden können. Erfindungsgemäß erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs (z.B. des Oxytocins oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Derivats davon) aus dem, vorzugsweise subkutan, injizierten Implantat über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche, vorzugsweise von mindestens 1 Monat oder von mindestens 3 Monaten. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist mit einer Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens einem Monat eine Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens vier Wochen gemeint, d.h. von mindestens 28 Tagen. Ferner ist gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten eine Freisetzung über einen Zeitraum von mindestens zwölf Wochen gemeint, d.h. von mindestens 84 Tagen.
Die Langzeitfreisetzung des Wirkstoffs aus dem Implantat wird vorzugsweise dadurch erzielt, dass das Implantats ein oder mehrere vorzugsweise biologisch abbaubare Polymere enthält, wie zum Beispiel Polyester. Besonders bevorzugt sind biologisch abbaubare Polymere, die aufgrund des natürlichen Wasserhaushalts im menschlichen Körper durch Hydrolyse abgebaut werden, nachdem das Implantat einem Patienten, vorzugsweise subkutan, injiziert wurde. Dadurch wird der in der Poiymermatrix eingeschlossene oder daran gebundene Wirkstoff kontrolliert in vivo freigesetzt und über einen längeren Zeitraum an den Patienten abgegeben (Depotfunktion). Bevorzugte Beispiele für durch Hydrolyse biologisch abbaubare Polymere sind Homopolymere und Copolymere aus Milchsäure und/oder Glycolsäure, insbesondere Polylactide und Poly-lactid-co-glycolide. Bevorzugt sind ferner Polycaprolactone, Poly(dioxanone) und Lipide. Beispielsweise können erfindungsgemäße Implantate eine Polymer-Wirkstoff-Kombination aus Poly-Iactid-co- glycoiid und Wirkstoff (z.B. Oxytocin bzw. einem pharmazeutisch akzeptablen Salz oder Derivat davon) umfassen. Optional enthält das Implantat ein oder mehrere weitere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe. Andere bevorzugte Implantate umfassen eine Polymer-Wirkstoff-Kombination aus Poly-lactid-co-glycolid und Goserelin.
Die erfindungsgemäßen Implantate enthaltend Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon werden vorzugsweise zur Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen eingesetzt, wie insbesondere Depressionen, bipolare Störung, Schizophrenie, im Kindesalter auftretender Schizophrenie oder Autismus.
Ein Implantat kann jede übliche Form aufweisen. Geeignete Formen des Implantats sind zylindrisch oder dergleichen. Vorzugsweise ist ein Implantat in Form eines zylindrischen Stäbchens aus der Polymer/Wirkstoff-Matrix ausgebildet. Ein derartiges Implantat kann durch Extrusion hergestellt werden. Alternativ kann ein Implantat kugelförmig sein, z.B. in Form eines Pellets, oder dergleichen. Bevorzugte Abmessungen eines Implantats, insbesondere eines zylindrischen Stäbchens, sind eine Länge von 5 bis 25 mm, weiter bevorzugt von 10 bis 20 mm, und ein Querschnitt von 0,8 bis 2,5 mm, weiter bevorzugt 1 ,1 bis 1 ,6 mm. Bevorzugt umfasst ein Implantat von 0 bis 50 Gew.- %, weiter bevorzugt von 5 bis 40 Gew.- %, und besonders bevorzugt von 15 bis 30 Gew.- %, Wirkstoff und von 50 bis 100 Gew.- %, weiter bevorzugt von 60 bis 95 Gew.- %, und besonders bevorzugt von 70 bis 85 Gew.- %, biologisch abbaubares Polymer. Bevorzugt beträgt die Gesamtmasse des Implantats von 10 bis 100 mg, weiter bevorzugt von 15 bis 75 mg, und besonders bevorzugt von 20 bis 50 mg.
Die erforderliche Wirkstoffmenge pro Implantat ergibt sich zum einen aus der Wirkstoffmenge, die bei täglicher Einnahme verabreicht werden müsste, sowie aus der gewünschten Wirkdauer des Implantats, d.h. dem Zeitraum, über den der Wirkstoff freigesetzt werden soll. Wenn ein erfindungsgemäßes Implantat zur Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen vorgesehen ist, ist es vorzugsweise derart zusammengesetzt, dass es den Wirkstoff, d.h. Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon, nach vorzugsweise subkutaner Injektion in einer Dosis von 80 bis 160 pg pro Tag freisetzt. Dementsprechend enthält ein 1 -Monatsimplantat, d.h. ein Implantat, das den Wirkstoff über 4 Wochen freisetzt, zur Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen vorzugsweise 2,25 mg bis 4,5 mg Wirkstoff, während ein 3-Monatsimplantat. d.h. ein Implantat, das den Wirkstoff über 12 Wochen freisetzt, zur Behandlung von neuropsychiatrischen Erkrankungen vorzugsweise 6,7 mg bis 13,4 mg Wirkstoff enthält.
Die Menge an Wirkstoff, die in einem Implantat enthalten sein soll, kann über die Abmessungen des Implantats, d.h. dessen Länge und/oder dessen Querschnitt, und/oder den Wirkstoffgehalt des Implantats eingestellt werden. Im eben genannten 1 - Monatsimplantat ergibt sich die Wirkstoffmenge des Implantats in Höhe von 2,25 mg bis 4,5 mg vorzugsweise aus einem Wirkstoffgehalt des Implantats von 20 bis 30 Gew.- % sowie einer Länge bzw. eines Querschnitts des Implantats von 10 bis 18 mm bzw. 1 , 10 bis 1 ,25 mm. Im eben genannten 3-Monatsimplantat ergibt sich die Wirkstoffmenge des Implantats in Höhe von 6,7 mg bis 13,4 mg vorzugsweise aus einem Wirkstoffgehalt des Implantats von 25 bis 35 Gew.- % sowie einer Länge bzw. eines Querschnitts des Implantats von 15 bis 25 mm bzw. 1 ,50 bis 1 ,70 mm.
Extrusionsverfahren:
Bei der Herstellung einer vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung, wie zum Beispiel eines Implantats, wird eine Mischung, die (i) einen Wirkstoff, z.B. Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon, und (ii) mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthält, mittels einer Extrusionsvorrichtung extrudiert, und das resultierende Extrudat anschließend geschnitten. Im Folgenden wird das angewendete Extrusionsverfahren näher erläutert.
Extrudieren ist die Anwendung von Druck auf eine Masse, bis diese durch eine oder mehrere Öffnungen definierter Größe (Presskanäle) fließt.
Die erfindungsgemäße Extrusion kann insbesondere eine Feuchtextrusion oder eine Schmelzextrusion sein. Beim Feuchtextrudieren wird ein bei Raumtemperatur flüssiges Medium, meistens Wasser, verwendet. Zur Verfestigung des Extrudats wird der flüssige Anteil in der Regel in einem späteren Trocknungsschritt entfernt. Beim Schmelzextrudieren besteht der flüssige Anteil aus einer schmelzbaren Substanz, Es wird bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes extrudiert; die Verfestigung wird durch anschließendes Abkühlen erreicht, wobei der flüssige Anteil erstarrt, Erfindungsgemäß ist eine Schmelzextrusion bevorzugt.
Vorzugsweise wird vor der Extrusion eine Homogenisierung der zu extrudierenden Mischung durchgeführt.
Handelt es sich bei der zu extrudierenden Mischung um eine Pulvermischung, können erfindungsgemäß unterschiedliche Verfahren der Pulverhomogenisierung angewendet werden. Dazu zählen insbesondere:
A) Herstellung durch Schmelzen:
Ein Wirkstoff wird in eine Polymerschmelze eingearbeitet, darin homogen suspendiert bzw. dispergiert. Die so erhaltene Mischung aus Polymer und Wirkstoff wird dann zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung, z.B. einem Implantat, weiterverarbeitet, z.B. durch Extrudieren oder Pressen.
B) Herstellung in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln:
Ein Polymer wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) gelöst und anschließend mit einer wässrigen oder organischen Lösung (z.B. methanolisch) des Wirkstoffs gemischt. Hydrophile Wirkstoffe, optional in wässriger Lösung, werden dabei in der organischen Polymerlösung suspendiert, dispergiert bzw. emulgiert, beispielsweise als w/o-Emulsion. Danach werden die Lösungsmittel z.B. bei erhöhter Temperatur entfernt ("abgedampft"). Die erhaltene homogenisierte Mischung aus Polymer und Wirkstoff wird dann zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung, z.B. einem Implantat, einem Pellet oder einer Tablette, weiterverarbeitet.
C) Herstellung in Gegenwart von Wasser:
In Gegenwart von Wasser werden mittels Nassgranulierung Granulate aus Wirkstoff und Polymer hergestellt und anschließend extrudiert, oder es werden Mischungen von Polymeren mit wässrigen Aufschlämmungen von Wirkstoff hergestellt, gefolgt von Trocknen und Extrudieren. D) Herstellung durch Lyophilisation (Gefriertrocknung)
Polymer und Wirkstoff werden zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Essigsäure gelöst. Die Lösung wird bei -40 bis -35 °C tiefgefroren und anschließend bei einem Druck von 0.08 mbar lyophilisiert, d.h. gefriergetrocknet. Die Primärtrocknung erfolgt bei 15 bis 20 °C, die Sekundärtrocknung bei 30 °C. Durch dieses Verfahren wird ein homogenes, feines Pulver erhalten, das dann unmittelbar mitteis Extrusion weiterverarbeitet werden kann.
E) Lösungsmittelfreie Homogenisierung bei Kryotemperaturen
EP 1 392 248 beschreibt ein Verfahren zur lösungsmittelfreien Homogenisierung von Polymer und Wirkstoff durch Kaltmahlen mit Hilfe einer Kryomühle. Dabei werden Polymer und Wirkstoff als Rohstoffe gemeinsam auf eine in der Kryotechnik angewandte Temperatur herabgekühlt und gemeinsam unterhalb der Glasübergangstemperatur des Polymers homogenisiert, wobei die Schritte des Herabkühlens und Homogenisierens mehrfach hintereinander durchgeführt werden können.
In einer besonderen Ausführungsform wird das Kryoverfahren angewendet.
Zum Extrudieren im pharmazeutischen Bereich stehen eine Reihe unterschiedlicher Maschinentypen zur Verfügung: Kolben-, Lochmantel- und Schneckenextruder Im Fall von Schneckenextrudern transportieren eine oder zwei Schnecken das zu extrudierende Material zu den Presskanälen.
Erfindungsgemäß erfolgt die Extrusion im Allgemeinen als Kolben- oder Schneckenextrusion, bevorzugt Kolbenextrusion, üblicherweise bei 55 - 120 °C, bevorzugt 65 - 95°C, besonders bevorzugt 75 - 85°C.
Beispielhafter Aufbau einer Extrusionsvorrichtung:
A. Schneckenextruder
1 . Material-Zuführelement (Zuführschnecke)
2. Schmelzbereich mit Förderelementen (Förderschnecke)
3. Extrusionsdüse
4. Schneideeinheit
5. Förderband B. Kolbenextruder
1. Materialzylinder (zum Verdichten und Heizen)
2, Extrusionsdüse
3. Schneideeinheit
4, Förderband
Typischerweise ist die Schneideeinheit ein Teil der Extrusionsvorrichtung. Es sind aber auch Ausgestaltungen möglich, in denen die Schneideeinheit kein Teil der Extrusionsvorrichtung ist, sondern eine damit assoziierte Vorrichtung.
Typischerweise wird das Extrudat nach dem Herauspressen aus dem Extruder mittels Förderband oder Förderrinne zur Waage transportiert. Beispielsweise kann ein Förderband der Fa. MTF-Technik, Bergneustadt, Deutschland verwendet werden.
Erfindungsgemäß wird die pharmazeutische Zusammensetzung, die durch den Schneidevorgang entsteht, gewogen. Die Wägung findet vorzugsweise unmittelbar nach dem Schneiden statt, z.B. höchstens 30 Sekunden, vorzugsweise höchstens 20 Sekunden, bevorzugter höchstens 10 Sekunden nach dem Schneidevorgang, am bevorzugtesten höchstens 5 Sekunden nach dem Schneidevorgang der jeweiligen pharmazeutischen Zusammensetzung.
Dazu kann jede geeignete Wägevorrichtung eingesetzt werden. Typischerweise werden in der Erfindung Analysenwaagen mit einer Ablesbarkeit von 0.01 mg, z.B. Mettler-Toledo Typ
XPE 105, eingesetzt.
Typischerweise wird das durch die Waage ermittelte Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung (z.B. das Implantatgewicht) an eine Steuervorrichtung (z.B. einen Computer) übermittelt. Die Übermittlung kann über ein Kabel oder drahtlos erfolgen. Durch die Steuervorrichtung, zum Beispiel durch einen Computer, auf dem eine geeignete Software ausgeführt wird und vorzugsweise gespeichert ist, wird ermittelt, ob das gemessene Gewicht innerhalb des vorgegebenen Gewichtsbereichs liegt. Dieser vorgegebene Gewichtsbereich wird in der Regel vor Beginn der Extrusion in die Steuervorrichtung bzw. den Computer eingegeben. Liegt das gemessene Gewicht außerhalb des vorgegebenen Gewichtsbereichs, übermittelt die Steuervorrichtung bzw. der Computer ein Steuersignal an den Extruder oder eine damit assoziierte Vorrichtung, das einen Parameter der Extrusionsvorrichtung so ändert, dass nachfolgend produzierte pharmazeutische Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das innerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt. Die Übermittlung des Steuersignals an den Extruder oder eine damit assoziierte Vorrichtung kann über ein Kabel oder drahtlos erfolgen. Die Steuervorrichtung bzw. der Computer kann ein(e) von der Extrusionsvorrichtung getrennte(r) Steuervorrichtung bzw. Computer sein (siehe Figur 3A, 3B, 3F), sie / er kann aber auch in die Extrusionsvorrichtung (siehe Figur 3E), in die Schneideeinheit (siehe Figur 3D) und/oder in die Wägevorrichtung (siehe Figur 3C) integriert sein. Die Wägevorrichtung kann eine separate Waage sein (z.B. Figur 3A, 3B, 3D, 3E), sie kann aber auch in die Extrusionsvorrichtung integriert sein (z.B. Figur 3F). In einer besonderen Ausführungsform umfasst die Extrusionsvorrichtung die Steuervorrichtung bzw. den Computer und die Wägevorrichtung.
Das Steuersignal muss nicht direkt an den Extruder übermittelt werden, es kann auch an eine mit dem Extruder assoziierte Vorrichtung übertragen werden. Mit dem Extruder assoziierte Vorrichtungen sind beispielsweise die Schneideeinheit oder weitere Steuervorrichtungen, die die Extrudervorrichtung steuern können.
Verschiedene Ausführungsformen der Übermittlung des Steuersignals sind in Figur 3 schematisch dargestellt.
Eine bevorzugte Ausführungsform des gesamten erfindungsgemäßen Prozesses ist in Figur 2 schematisch dargestellt.
In einer Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Gewichtssteuerung derart, dass das mittlere Gewicht mehrerer aufeinanderfolgend produzierter pharmazeutischer Zusammensetzungen ermittelt wird und als Regelgröße verwendet wird. Das mittlere Gewicht GMW kann beispielsweise über N pharmazeutische Zusammensetzungen ermittelt werden, wobei N vorzugsweise 2 bis 20, bevorzugter 3 bis 15, am bevorzugtesten 4 bis 10 ist. Liegt das ermittelte mittlere Gewicht außerhalb des vorgegebenen Gewichtsbereichs, übermittelt die Steuervorrichtung bzw. der Computer ein Steuersignal an den Extruder oder eine damit assoziierte Vorrichtung, das einen Parameter der Extrusionsvorrichtung so ändert, dass das mittlere Gewicht der nachfolgend produzierten pharmazeutischen Zusammensetzungen innerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt.
Erfindungsgemäß ändert das an die Extrusionsvorrichtung übermittelte Steuersignal einen Parameter der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung auswirkt, derart, dass nachfolgend produzierte pharmazeutische Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das innerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt. Der Parameter kann einer der folgenden Parameter sein:
(i) Die Zeit zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten des Extrudatstrangs
(ii) Die Strecke, die der Kolben (= Stempel) eines Kolbenextruders zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schneidevorgängen zurücklegt
(Iii) Die Kraft, mit der der Kolben eines Kolbenextruders das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst
(iv) Die Geschwindigkeit oder Drehzahl der Schnecke eines Schneckenextruders
(v) Die Geschwindigkeit des Kolbens eines Kolbenextruders
(vi) Der Durchmesser der Extruderdüse
(vii) Die Extrusionstemperatur
Zu (i):
Der Schneideprozess wird vorzugsweise folgendermaßen angepasst: falls beim Kontrollwiegen einer nach Extrusion und Schneiden erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzung (z.B. eines Implantats) deren Gewicht außerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt, liefert die Software eine Rückmeldung an den Extruder, die Steuervorrichtung und/oder die Schneideeinheit, woraufhin die Schneideeinheit die Zeit zwischen zwei Schnitten derart abändert, dass die anschließend erzeugten pharmazeutischen Zusammensetzungen (z.B. Implantate) wieder ein Gewicht innerhalb des vorgegebenen Bereichs aufweisen.
Typische Zeitintervalle, die zwischen zwei Schnitten liegen, sind im Falle von Implantaten ca. 5 - 15 Sekunden (hängt von der Extrusionsgeschwindigkeit und vom Produkt ab).
Die Einstellung eines gewünschten Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzungen (z.B. Implantate) über die Variation der Zeitintervalle zwischen zwei Schnitten hat den Vorteil, dass die erforderlichen Zeitintervalle sehr schnell, typischerweise innerhalb von wenigen Sekunden nach der Feststellung der Software, dass außerhalb des gewünschten Bereichs produziert wird, eingestellt werden können und ferner über die Veränderung der Länge der pharmazeutischen Zusammensetzung, wie z.B. des Implantats, auch kleinste Massenänderungen möglich sind. Bei konstanten Schneideintervallen gibt es bereits eine Längenvarianz von ca. ± 0.2 - 0.3 mm (was auch wieder von den absoluten Längen der pharmazeutischen Zusammensetzung abhängt). Diese Varianz gibt es auch beim Schneiden von Hand und ist daher akzeptabel. Ist das gemessene Gewicht zu hoch, wird die Zeit zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten verkürzt, Ist das gemessene Gewicht zu niedrig, wird die Zeit zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten erhöht.
Zu (ii):
Alternativ zu (i) kann der Schneideprozess folgendermaßen angepasst werden: falls beim Kontrollwiegen einer nach Extrusion und Schneiden erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzung (z.B. eines Implantats) deren Gewicht außerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt, liefert die Software eine Rückmeldung an den Extruder, die Steuervorrichtung und/oder die Schneideeinheit, woraufhin der Extruder oder die Schneideeinheit die Strecke, die der Extrusionskolben (= Extrusionsstempel) zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schneidevorgängen zurücklegt, derart abändert, dass die anschließend erzeugten pharmazeutischen Zusammensetzungen (z.B. Implantate) wieder ein Gewicht innerhalb des vorgegebenen Bereichs aufweisen.
Ist das gemessene Gewicht zu hoch, wird der Stempelweg zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten verkürzt. Ist das gemessene Gewicht zu niedrig, wird der Stempeiweg zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten erhöht.
Zu (Iii):
Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Kraft, mit der der Extrusionskolben das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, zu regeln. Falls beim Kontrollwiegen einer nach Extrusion und Schneiden erhaltenen pharmazeutischen Zusammensetzung (z.B. eines Implantats) deren Gewicht außerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt, liefert die Software eine Rückmeldung an den Extruder und/oder die Steuervorrichtung, woraufhin der Extruder die Kraft, mit der der Extrusionskolben das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, derart abändert, dass die anschließend erzeugten pharmazeutischen Zusammensetzungen (z.B. Implantate) wieder ein Gewicht innerhalb des vorgegebenen Bereichs aufweisen.
Ist das gemessene Gewicht zu hoch, wird Kraft, mit der der Extrusionskolben das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, erniedrigt. Ist das gemessene Gewicht zu niedrig, wird Kraft, mit der der Extrusionskolben das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, erhöht. Zu (iv) und (v):
In einer weiteren Ausführungsform wird der Extrusionsprozess folgendermaßen angepasst: falls beim Kontrollwiegen einer hergestellten pharmazeutischen Zusammensetzung (z.B. eines Implantats) deren Gewicht außerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt, liefert die Software eine Rückmeldung an den Extruder und/oder die Steuervorrichtung, woraufhin der Extruder die Extrusionsgeschwindigkeit derart abändert, dass die anschließend erzeugten pharmazeutischen Zusammensetzungen (z.B. Implantate) wieder ein Gewicht innerhalb des vorgegebenen Bereichs aufweisen.
Typische Extrusionsgeschwindigkeiten sind 0.002 - 0.15 mm/s (Kolbenextruder) bzw. 10 - 70 rpm (Schneckenextruder).
Ist das gemessene Gewicht zu hoch, wird die Extrusionsgeschwindigkeit verringert. Ist das gemessene Gewicht zu niedrig, wird die Extrusionsgeschwindigkeit erhöht.
Zu (vi):
Alternativ zur Variation von Parametern wie in (i) bis (v) dargestellt kann die Einstellung der gewünschten Gewichte der pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie z.B. der Implantatgewichte, auch über eine Variation des Durchmessers der Extruderdüse erfolgen, wobei allerdings bereits kleine Änderungen des Durchmessers zu verhältnismäßig großen Massenänderungen führen.
Ist das gemessene Gewicht zu hoch, wird der Durchmesser der Extruderdüse verkleinert. Ist das gemessene Gewicht zu niedrig, wird der Durchmesser der Extruderdüse vergrößert.
Zu (vii):
Ferner kann alternativ die Extrusionstemperatur variiert werden, wodurch sich die Viskosität des Extrudats ändert, und somit auch der Durchmesser des aus dem Extruder austretenden Extrudats. Die Veränderung der Temperatur des Extrudats verläuft jedoch recht langsam, sodass die Einstellung auf ein gewünschtes Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung, wie z.B. auf ein gewünschtes Implantatgewicht, in diesem Fall ein paar Minuten dauern sollte.
Ist das gemessene Gewicht zu hoch, wird die Extrusionstemperatur erniedrigt. Ist das gemessene Gewicht zu niedrig, wird die Extrusionstemperatur erhöht. Der vorgegebene Gevvichtsbereich des Gewichts, außerhalb dessen die automatische Nachregelung beginnt, ist frei wählbar. Es kann somit vorgegeben werden, ab wann es zu einer Nachregelung kommen soll. Wählt man den Bereich zu eng (z.B. Zielgewicht +/- 0.5 %), wird häufig nachgeregelt, was für den Prozess nachteilig sein kann. Wählt man ihn sehr weit (z.B. Zielgewicht + -5 %), dann kann es sein, dass einzelne Massen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie z.B. Implantatmassen, außerhalb des angestrebten Toleranzbereichs von z.B. +/-5 % liegen, weil es auch immer leichte Schwankungen gibt und vor allem weil die Nachregelung sich in manchen Ausführungsformen nicht auf die unmittelbar nachfolgende pharmazeutische Zusammensetzung auswirkt, sondern erst auf spätere.
Der„vorgegebene Bereich", außerhalb dessen eine Nachregelung erfolgt, ist vorzugsweise enger als der tatsächlich akzeptable Schwankungsbereich des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung. Letzterer wird in der vorliegenden Anmeldung als „akzeptabler Schwankungsbereich des Gewichts" oder„akzeptabler Schwankungsbereich" bezeichnet. Der akzeptable Schwankungsbereich wird oft durch externe Bedingungen, z.B. regulatorische Bestimmungen bestimmt. Wenn das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung außerhalb des akzeptablen Schwankungsbereichs liegt, muss die jeweilige pharmazeutische Zusammensetzung in der Regel aussortiert und verworfen werden. In einer Ausgestaltung der Erfindung enthält das Verfahren den Schritt des Entfernens oder Aussortierens der pharmazeutischen Zusammensetzung, wenn diese ein Gewicht außerhalb des akzeptablen Schwankungsbereichs aufweist.
Wenn der vorgegebene Bereich gleich dem akzeptablen Schwankungsbereich ist, kann folgendes Problem auftreten: Es ist möglich, dass die Nachregelung sich nicht unmittelbar auf das Gewicht der nächsten pharmazeutischen Zusammensetzung auswirkt, sondern erst mit einer Verzögerung wirksam wird. Liegt zum Beispiel ein erstes Implantat außerhalb des vorgegebenen Bereichs, und erfolgt daraufhin eine Nachregelung, kann es sein, dass das Gewicht des unmittelbar darauf produzierten zweiten Implantats immer noch außerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt, und erst das dritte oder sogar erst das vierte Implantat wieder innerhalb des vorgegebenen Bereichs, Aus diesem Grund ist es vorteilhaft, wenn der vorgegebene Bereich enger ist als der akzeptable Schwankungsbereich. Im oben genannten Beispiel wären das zweite und gegebenenfalls das dritte Implantat zwar außerhalb des vorgegebenen Bereichs, aber immer noch innerhalb des akzeptablen Schwankungsbereichs. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der akzeptable Schwankungsbereich aS gleich dem Zielgewicht Z +/- Y %, und der vorgegebene Bereich vB = Z +/- n*Y %, wobei Y 0,5 bis 10 ist, und 0 < n < 1 ist.
Y ist vorzugsweise 0,5 bis 10, bevorzugter 1 bis 8, bevorzugter 2 bis 7, bevorzugter 3 bis 6, am bevorzugtesten 4 bis 6, z.B. ungefähr 5. n ist vorzugsweise 0, 1 bis 0,9, bevorzugter 0,2 bis 0,8, bevorzugter 0,3 bis 0,7, am bevorzugtesten 0,4 bis 0,6, in einer Ausführungsform ist der vorgegebene Bereich vG des Gewichts das Zielgewicht +/- 5 %. In einer anderen Ausführungsform ist der vorgegebene Bereich des Gewichts das Zielgewicht +/-4 %. In einer anderen Ausführungsform ist der vorgegebene Bereich des Gewichts das Zielgewicht +/-3 %. Vorzugsweise wird bei über 2 % Schwankung (vorgegebener Gewichtsbereich = Zielgewicht +1-2 %) nachreguliert, wie in den Beispielen dargestellt.
Die Quote an Ausschuss ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise höchstens 10 %, bevorzugter höchstens 5 %, bevorzugter höchstens 4 %, noch bevorzugter höchstens 3 %, noch bevorzugter höchstens 2 %, am bevorzugtesten höchstens 1 %. Typische Quoten an Ausschuss bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind < 1 % (siehe Beispiele). Hierbei ist zu beachten, dass die Quote an Ausschuss vom akzeptablen Schwankungsbereich abhängt, Ist dieser eng, ist die Quote an Ausschuss höher als in Fällen, in denen der akzeptable Schwankungsbereich breiter ist.
Die relative Standardabweichung, auch Variationskoeffizient genannt, der Einzelmassen jener pharmazeutischen Zusammensetzungen wie z.B. Implantate, die nach dem herkömmlichen Verfahren hergestellt werden (inklusive oder exklusive der Ausschusszusammensetzungen wie z.B. Ausschussimplantate), beträgt typischerweise ca. >3 % bis 7 %, insbesondere 4 bis 6 %.
Die relative Standardabweichung der Einzelmassen jener Zusammensetzungen wie z.B. Implantate, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden (inkl. oder exkl. Ausschussimplantate}, beträgt üblicherweise 0.1 - 3 %, typischerweise 0.5 ·- 2 %.
Unter der relativen Standardabweichung VarK ist der Quotient aus der Standardabweichung σ (ausgehend von einer Stichprobe) des Implantatgewichts X und dem Mittelwert des Implantatgewichts X, X , gemeint. Die Standardabweichung ausgehend von einer Stichprobe berechnet sich wie folgt:
Dabei ist n der Stichprobenumfang.
Die Nachregelung kann so erfolgen, dass der zu ändernde Parameter zunächst um einen bestimmten Regelungswert geändert wird, unabhängig davon, wie hoch die Abweichung des gemessenen Gewichts vom Zielgewicht ist. Stellt sich heraus, dass die nachfolgend produzierten pharmazeutischen Zusammensetzungen immer noch außerhalb des vorgegebenen Bereichs liegen, erfolgt dann eine Erhöhung des Regelungswerts. In einer anderen Variante wird der Regelungswert anhand des ermittelten Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung berechnet. Je höher die Abweichung des Gewichts vom vorgegebenen Bereich ist, desto höher ist der Regelungswert. Diese Variante hat den Vorteil, dass der Regelungswert automatisch angepasst wird und kein manueller Eingriff erfolgen muss.
Der Betrag der prozentualen Änderung des Parameters kann gleich dem Betrag der prozentualen Schwankung des vorgegebenen Bereichs um das angestrebte Zielgewicht sein. Wenn beispielsweise der vorgegebene Bereich das Zielgewicht Z +/- 2 % ist, dann kann der Betrag der Änderung des Parameters auch 2 % betragen. Er kann in einer anderen Ausführungsform auch niedriger sein, z.B. 1 % oder 1 ,5 % bei einem vorgegebenen Bereich von Z +/- 2 %.
In einer weiteren Ausgestaltung des Verfahrens erfolgt eine Abtrennung oder Entfernung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein Gewicht aufweisen, das außerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt. In einer anderen Ausgestaltung des Verfahrens erfolgt eine Abtrennung oder Entfernung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die ein Gewicht aufweisen, das außerhalb des akzeptablen Schwankungsbereichs liegt. Der Schritt des Abtrennens oder Entfernens erfolgt vorzugsweise automatisiert. Beispielsweise kann die Wägevorrichtung ein Signal an eine Abtrennvorrichtung übermitteln, wenn das Gewicht außerhalb des vorgegebenen Bereichs bzw. außerhalb des akzeptablen Schwankungsbereichs liegt. Die Abtrennvorrichtung entfernt dann aufgrund des Signals die pharmazeutische Zusammensetzung, deren Gewicht außerhalb des vorgegebenen Bereichs bzw. außerhalb des akzeptablen Schwankungsbereichs liegt. Der Vorteil dieser Ausgestaltung ist, dass ohne manuellen Eingriff ein Kollektiv an pharmazeutischen Zusammensetzungen erhalten werden kann, das ein vordefiniertes Gewicht aufweist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine Extrusionsvorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Extrusionsvorrichtung umfasst wenigstens die folgenden Elemente:
- einen Extruder mit einer Extrusionsdüse zum Erzeugen wenigstens eines Extrudatstrangs,
- eine Schneidevorrichtung
- eine dem Extruder nachgeschaltete Fördereinrichtung,
- eine Wägevorrichtung zur Bestimmung des Gewichts des geschnittenen Extrudats.
Erfindungsgemäß ist die Wägevorrichtung mit einer Steuervorrichtung gekoppelt, die wenigstens einen Parameter des Extruders, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzung auswirkt, in Abhängigkeit von dem gemessenen Gewicht ändern kann.
Der Parameter, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Zeit zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten des Extrudats, der Strecke, die der Kolben eines Kolbenextruders zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schneidevorgängen zurücklegt, der Kraft, mit der der Kolben eines Kolbenextruders das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, dem Durchmesser der Extruderdüse, der Extrusionstemperatur, der Extrusionsgeschwindigkeit, und Kombinationen davon.
Wie oben näher beschrieben, ist die Steuervorrichtung vorzugsweise ein Rechner, z.B. ein Computer oder eine andere geeignete Rechnereinheit. Die Kopplung von Wägevorrichtung mit einer Steuervorrichtung kann durch Kabel oder„drahtlos" verwirklicht sein. Gleiches gilt für die Kopplung von Steuervorrichtung mit dem Extruder zur Übermittlung des Steuersignals. Die Steuervorrichtung bzw. der Computer kann ein(e) von der Extrusionsvorrichtung getrennte(r) Steuervorrichtung bzw. Computer sein (siehe Figur 3A, 3B, 3F), sie / er kann aber auch in die Extrusionsvorrichtung (siehe Figur 3E), in die Schneideeinheit (siehe Figur 3D) und/oder in die Wägevorrichtung (siehe Figur 3C) integriert sein. Die Wägevorrichtung kann eine separate Waage sein (z.B. Figur 3A, 3B, 3D, 3E), sie kann aber auch in die Extrusionsvorrichtung integriert sein (z.B. Figur 3F). In einer besonderen Ausführungsform umfasst die Extrusionsvorrichtung die Steuervorrichtung bzw. den Computer und die Wägevorrichtung,
Die Steuervorrichtung muss nicht direkt mit dem Extruder gekoppelt sein, sie kann auch mit einer mit dem Extruder assoziierten Vorrichtung gekoppelt sein. Mit dem Extruder assoziierte Vorrichtungen sind beispielsweise die Schneideeinheit oder weitere Steuervorrichtungen, die die Extrudervorrichtung steuern können.
Verschiedene Ausführungsformen der Extrusionsvorrichtung und ihrer Kopplung mit der Steuervorrichtung sind in Figur 3 schematisch dargestellt.
Die erfindungsgemäße Extrusionsvorrichtung kann einen Schneckenextruder (Einschnecken- oder Zweischneckenextruder), einen Kolbenextruder oder eine andere Extruder-Bauart umfassen. Eine weitere Bauart der Extruder, die ebenfalls häufig Verwendung findet, sind die Radial- oder Korbextruder (Basket Extruder). Das Extrusionsgut wird hierbei nicht über eine Schnecke befördert, sondern über einen oder zwei Impeller (auch als Rotor bezeichnet) von innen durch eine horizontale, ringförmige Matrize gepresst.
Eine weitere Bauart der Extruder, die auch Verwendung findet, sind dir Ringmatrizenextruder. Das Extrusionsgut wird hierbei mittels einer Schnecke zu einer rasch rotierenden Ringmatrize gefördert und durch diese nach Außen extrudiert.
Übliche Ausgestaltungen von Extrudern sind beispielsweise in dem Buch "Polymer Extrusion" (2014, 5, Auflage, ISBN 978-1-56990-516-6) von Chris Rau endaal beschrieben. Diese Extruder können auch in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden und sind Bestandteil der Offenbarung dieser Patentanmeldung,
Die oben im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren beschriebenen Ausführungsformen gelten für die erfindungsgemäße Vorrichtung entsprechend.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Steuervorrichtung, die wenigstens einen Parameter eines Extruders, der sich auf das Gewicht des Extrudats auswirkt, ändern kann, zur Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Steuervorrichtung, die wenigstens einen Parameter eines Extruders, der sich auf das Gewicht des Extrudats auswirkt, ändern kann, zur Herstellung einer Extrusionsvorrichtung, die zur Durchführung eines erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet ist. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Steuervorrichtung, die wenigstens einen Parameter eines Extruders, der sich auf das Gewicht des Extrudats auswirkt, ändern kann, zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Extrusionsvorrichtung.
Die weiter oben im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren oder mit der erfindungsgemäßen Extrusionsvorrichtung beschriebenen Ausführungsformen gelten für die erfindungsgemäße Verwendung entsprechend.
Der Begriff „Gewicht" wird in dieser Anmeldung synonym zum Begriff „Masse gebraucht", sofern nichts anderes angegeben ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft folgende Ausführungsformen [1 ] bis [29], ohne darauf eingeschränkt zu sein:
[1 ] Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem eine Mischung, die mindestens einen Wirkstoff und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthält, mittels einer Extrusionsvorrichtung extrudiert wird, und das resultierende Extrudat geschnitten wird, wodurch die pharmazeutische Zusammensetzung entsteht, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung gewogen wird, und in dem Fall, dass das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung außerhalb eines vorgegebenen Bereichs liegt, wenigstens ein Parameter der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, derart geändert wird, dass nachfolgend produzierte pharmazeutische Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das innerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt.
[2] Verfahren nach Ausführungsform [1], dadurch gekennzeichnet, dass das resultierende Extrudat beim Austritt aus dem Extruder mit einem Messer oder einem Laserstrahl geschnitten wird, vorzugsweise mit einem Messer.
[3] Verfahren nach Ausführungsform [1 ] oder [2], dadurch gekennzeichnet, dass der Parameter der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Zeit zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten des Extrudats, der Strecke, die der Kolben eines Kolbenextruders zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schneidevorgängen zurücklegt, der Kraft, mit der der Kolben eines Kolbenextruders das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, dem Durchmesser der Extruderdüse, der Extrusionstemperatur, der Extrusionsgeschwindigkeit, und Kombinationen davon.
[4] Verfahren nach einem der vorhergehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der vorgegebene Bereich des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung deren Zielgewicht +/- 0,5 bis 4 %, vorzugsweise +/- 1 bis 3 %, und insbesondere +/- ca. 2 % beträgt.
[5] Verfahren nach einem der vorhergehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass pharmazeutische Zusammensetzungen, deren Gewicht um mehr als 5 % vom Zielgewicht abweicht, aussortiert werden.
[6] Verfahren nach einem der vorhergehenden Ausführungsformen, bei dem die pharmazeutische Zusammensetzung ein Implantat ist.
[7] Verfahren nach einem der vorhergehenden Ausführungsformen, bei dem der Hilfsstoff ein Polymer ist, insbesondere ein Homopolymer, ein Copolymer oder eine Mischung davon, enthaltend Glykolid- und/oder Lactid-Anteile.
[8] Kollektiv von pharmazeutischen Zusammensetzungen, das eine Gewichtsverteilung mit einer relativen Standardabweichung von 0.1 - 3 %, typischerweise von 0.5 - 2 % aufweist.
[9] Kollektiv von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wobei die Zusammensetzungen vorzugsweise eine solche Gewichtsverteilung aufweisen, dass mehr als 90 %, vorzugsweise mehr als 95 %, insbesondere mehr als 99 % der
Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das vom Zielgewicht höchstens 5 Gew.- % abweicht.
[10] Kollektiv nach Ausführungsform [8] oder [9], wobei die Zusammensetzung ein Implantat ist.
[1 1 ] Kollektiv von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem Verfahren gemäß einem der Ausführungsformen 1 bis 7 herstellbar sind.
[12] Extrusionsvorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ausführungsformen [1] bis [7], umfassend einen Extruder mit einer Extrusionsdüse zum Erzeugen wenigstens eines Extrudatstrangs, eine Schneidevorrichtung und eine dem
Extruder nachgeschaltete Fördereinrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Extrusionsvorrichtung weiterhin eine Wägevorrichtung zur Bestimmung des Gewichts des geschnittenen Extrudats umfasst, wobei die Wägevorrichtung mit einer Steuervorrichtung gekoppelt ist, und die Steuervorrichtung wenigstens einen Parameter des Extruders, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, in Abhängigkeit von dem gemessenen Gewicht ändern kann,
[13] Extrusionsvorrichtung nach Ausführungsform [12], dadurch gekennzeichnet, dass der Parameter, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Zeit zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten des Extrudats, der Strecke, die der Kolben eines Kolbenextruders zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schneidevorgängen zurücklegt, der Kraft, mit der der Kolben eines Kolbenextruders das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, dem Durchmesser der Extruderdüse, der Extrusionstemperatur, der Extrusionsgeschwindigkeit, und Kombinationen davon.
[14] Verwendung einer Steuervorrichtung, die wenigstens einen Parameter eines Extruders, der sich auf das Gewicht des Extrudats auswirkt, ändern kann, zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ausführungsformen [1] bis [7],
[15] Verwendung einer Steuervorrichtung, die wenigstens einen Parameter eines Extruders, der sich auf das Gewicht des Extrudats auswirkt, ändern kann, zur Herstellung einer Extrusionsvorrichtung, die zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ausführungsformen [1 ] bis [7] geeignet ist, vorzugsweise zur Herstellung einer Extrusionsvorrichtung nach Ausführungsform [12] oder ]13].
[16] Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem eine Mischung, die (i) Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon und (ii) mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthält, mittels einer Extrusionsvorrichtung extrudiert wird, und das resultierende Extrudat geschnitten wird, wodurch die pharmazeutische Zusammensetzung entsteht, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung gewogen wird, und in dem Fall, dass das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung außerhalb eines vorgegebenen Bereichs liegt, wenigstens ein Parameter der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, derart geändert wird, dass nachfolgend produzierte pharmazeutische Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das innerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt.
[17] Verfahren nach Ausführungsform [16], bei dem das resultierende Extrudat beim Austritt aus dem Extruder mit einem Messer oder einem Laserstrahl geschnitten wird, vorzugsweise mit einem Messer.
[18] Verfahren nach Ausführungsform [16] oder [17], bei dem der Parameter der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Zeit zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten des Extrudats, der Strecke, die der Kolben eines Kolbenextruders zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schneidevorgängen zurücklegt, der Kraft, mit der der Kolben eines Kolbenextruders das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, dem Durchmesser der Extruderdüse, der Extrusionstemperatur, der Extrusionsgeschwindigkeit, und Kombinationen davon.
[19] Verfahren nach einem der Ausführungsformen [16] bis [18], bei dem der vorgegebene Bereich des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung deren Zielgewicht +/- 0,5 bis 4 %, vorzugsweise +/- 1 bis 3 %, und insbesondere +/- ca. 2 % beträgt.
[20] Verfahren nach einem der Ausführungsformen [16] bis [19], bei dem pharmazeutische Zusammensetzungen, deren Gewicht um mehr als 5 % vom Zielgewicht abweicht, aussortiert werden.
[21] Verfahren nach einem der Ausführungsformen [16] bis [20], bei dem die pharmazeutische Zusammensetzung ein Implantat ist.
[22] Verfahren nach Ausführungsform [21], bei dem der Hilfsstoff ein biologisch abbaubares Polymer ist, wobei das biologisch abbaubare Polymer insbesondere ein Homopolymer, ein Copolymer oder eine Mischungen davon, enthaltend Glykolid- und/oder Lactid-Anteile, ist.
[23] Kollektiv von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon, das eine Gewichtsverteilung mit einer relativen Standardabweichung von 0 1 - 3 %, typischerweise von 0.5 - 2 % aufweist. [24] Kollektiv von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon, wobei die Zusammensetzungen vorzugsweise eine solche Gewichtsverteilung aufweisen, dass mehr als 90 %, vorzugsweise mehr als 95 %, insbesondere mehr als 99 % der Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das vom Zielgewicht höchstens 5 Gew.- % abweicht,
[25] Kollektiv nach Ausführungsform [23] oder [24], wobei die Zusammensetzung ein Implantat ist,
[26] Kollektiv von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem Verfahren gemäß einem der Ausführungsformen [16] bis [22] herstellbar sind.
[27] Implantat enthaltend Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon als Wirkstoff und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, wobei das Implantat den Wirkstoff nach der, vorzugsweise subkutanen, Injektion über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche, vorzugsweise von mindestens 1 Monat, wie zum Beispiel mindestens drei Monaten, freisetzt.
[28] Implantat nach Ausführungsform [27], bei dem der Hilfsstoff ein biologisch abbaubares Polymer ist, wobei das biologisch abbaubare Polymer insbesondere ein Homopolymer, ein Copolymer oder eine Mischungen davon, enthaltend Glykolid- und/oder Lactid-Anteile, ist.
[29] Implantat nach Ausführungsform [27] oder [28] zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer neuropsychiatrischen Erkrankung, wie zum Beispiel Depressionen, bipolare Störung, Schizophrenie, im Kindesalter auftretende Schizophrenie oder Autismus.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
BEISPIELE
Vergleichsbeispiel 1 (nicht erfindungsgemäß)
Eine Mischung von 6.25 g Octreotid-acetat und 18.20 g Resomer© RG 503 H, Herstellerangaben: ein Poly(D.L-lactid-co-glycolid) mit 48 bis 52 Molprozent
Milchsäureeinheiten und 52 bis 48 Molprozent Glykolsäureeinheiten, einer inhärenten Viskosität von 0.32 - 0,44 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbeiohde, size 0c glass capiiiary viscometer) und einem Mw von 24,000 - 38,000 g/mol) werden in einem Freifallmischer (Typ Turbula T2B) für 15 min bei 23 rpm und Raumtemperatur gemischt. Die Mischung wird in einen Extrusionszylinder (gehört zum Rheographen, Länge 230 mm, Durchmesser 20 mm) gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 25 Minuten auf 81 °C erhitzt. Nach weiteren 45 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer konstanten Kraft von 5000 N (woraus sich eine Geschwindigkeit des Extrudataustritts im Bereich von 0.08 - 0.1 1 mm/s ergibt) durch eine 1.45 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen (beide Backen sind flexibel und fahren beim Schneiden zusammen. Wahlweise kann auch eine Backe fest sein und die zweite Backe ist flexibel und fährt beim Schneiden gegen die erste Backe) wird so eingestellt, dass Stränge von 10 cm Länge geschnitten werden.
Die Stränge werden anschließend manuell in Implantate mit einer Solllänge von 14.5 mm geschnitten (von Hand mit einer Keramik- oder Metallklinge. Die komplette Vorrichtung wurde eigens für uns entwickelt von einem Metaübauer. Die tatsächliche Länge wird mitteis eines Messschiebers der Firma Mitutoyo, Typ AOS Digimatic gemessen). Das Zielgewicht der Implantate beträgt 20.34 mg.
Die Kontroll vägung (Waage: Mettler Toledo Typ XPE 105) wird mit einer Toleranz von Zielgewicht ± 5 % durchgeführt. Das bedeutet, dass Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Zielgewicht haben, aussortiert werden.
Ergebnis:
Gesamtanzahl Implantate vor Wägung: 975 Stk
Innerhalb der Toleranz: 839 Stk
Außerhalb der Toleranz: 136 Stk
Anteil außerhalb der Toleranz: 13.95 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.97 mg (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Re. Standardabweichung: 4.8 % (Stichprobe mit Ausschuss, inklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung: 4.4 % (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate) Vergleichsbeispiel 2 (nicht erfindungsgemäß)
Eine Mischung von 5,00 g Oxytocinacetat und 18.00 g Resomer® RG 503 H (Herstelierangaben: ein Poly(D,L-lactid-co-giycolid) mit 48 bis 52 Molprozent Milchsäureeinheiten und 52 bis 48 Molprozent Glykolsäureeinheiten, einer inhärenten Viskosität von 0.32 - 0.44 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 "C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) und einem Mw von 24,000 - 38,000 g/mol) werden in einem Freifallmischer (Typ Turbula T2B) für 15 min bei 23 rpm und Raumtemperatur gemischt. Die Mischung wird in einen Extrusionszylinder (gehört zum Rheographen, Länge 230 mm, Durchmesser 20 mm) gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 25 Minuten auf 78°C erhitzt. Nach weiteren 45 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer konstanten Kraft von 8000 N (woraus sich eine Geschwindigkeit des Extrudataustritts im Bereich von 0.09 - 0.13 mm/s ergibt) durch eine 1.20 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen (beide Backen sind flexibel und fahren beim Schneiden zusammen. Wahlweise kann auch eine Backe fest sein und die zweite Backe ist flexibel und fährt beim Schneiden gegen die erste Backe) wird so eingestellt, dass Stränge von 10 cm Länge geschnitten werden.
Die Stränge werden anschließend manuell in Implantate mit einer Solllänge von 14.8 mm geschnitten (von Hand mit einer Keramik- oder Metallklinge. Die komplette Vorrichtung wurde eigens für uns entwickelt von einem Metallbauer. Die tatsächliche Länge wird mittels eines Messschiebers der Firma Mitutoyo, Typ AOS Digimatic gemessen). Das Zielgewicht der Implantate beträgt 20.50 mg.
Die Kontroll vägung (Waage: Mettler Toledo Typ XPE 105) wird mit einer Toleranz von Zielgewicht ± 5 % durchgeführt. Das bedeutet, dass Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Zielgewicht haben, aussortiert werden.
Ergebnis:
Gesamtanzahl Implantate vor Wägung: 1048 Stück
Innerhalb der Toleranz: 893 Stück
Außerhalb der Toleranz: 155 Stück
Anteil außerhalb der Toleranz: 14.79 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 1.03 mg (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.92 mg (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 5.0 % (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 4.5 % (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Beispiel 1
Eine Mischung von 8.25 g Octreotid-acetat und 18.20 g Resomer® RG 503 H {Herstellerangaben: ein Poly(D,L-lactid-co-glycolid) mit 48 bis 52 Molprozent Milchsäureeinheiten und 52 bis 48 Molprozent Glykolsäureeinheiten, einer inhärenten Viskosität von 0.32 - 0.44 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) und einem Mw von 24,000 - 38,000 g/mol) werden in einem Freifallmischer (Typ Turbula T2B) für 15 min bei 23 rpm gemischt. Die Mischung wird in einem Extrusionszylinder gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 25 Minuten auf 81 °C erhitzt. Nach weiteren 45 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer Kraft von 5000 N (woraus sich eine Geschwindigkeit des Extrudataustritts im Bereich von 0.08 - 0.1 1 mm/s ergibt) durch eine 1 .45 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen wird zu Beginn so eingestellt, dass Stränge von 14.5 mm Länge geschnitten werden. Die Stränge laufen nach der Herstellung direkt über die Kontrollwaage. Dort ist ein Zielgewicht von 20.34 mg eingegeben und bei einer Abweichung von ± 2 % von diesem Gewicht beginnt die automatische Nachregelung der Schneideeinheit, indem die Zeit zwischen zwei Schnitten geregelt wird. Wenn die Abweichung vom Zielgewicht in diesem Fall X % beträgt, dann wird die Zeit um -X % nachgeregelt. Bei der Kontroilwägung werden Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Soligewicht haben, aussortiert.
Ergebnis:
Gesamtanzahi Implantate: 1 1 17 Stk
Innerhalb der Toleranz: 1 108 Stk
Außerhalb der Toleranz: 9 Stk
Anteil außerhalb der Toleranz: 0.81 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.33 mg (Stichprobe mit Ausschuss)
Rel. Standardabweichung: 1.6 % (Stichprobe mit Ausschuss)
Rel. Standardabweichung: 1 .5 % (Stichprobe ohne Ausschuss)
Es ist deutlich zu erkennen, dass der Anteil Implantate außerhalb der Toleranz von 13.95 % auf 0.81 % abgenommen hat, d.h. eine Abnahme um 94 %.
Parallel hat die Standardabweichung der Einzelgewichte von 0.97 mg auf 0.33 mg abgenommen, was einer Reduktion von 66 % entspricht.
Beispiel 2
Eine Mischung von 4.00 g mikronisiertem Goserelin-acetat, 5.25 g Resomer® R 203H (Herstellerangaben: ein Poly(D,L-lactid) mit einer inhärenten Viskosität von 0.25 - 0.35 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbelohde, size 0c glass capiflary viscometer), und einem Mw von 18.000 - 24.000) und 12.25 g Resomer® RG 752H (ein Poly(D,L-lactide-co- glycolid) mit 75 Gew.- % Milchsäureeinheiten und 25 Gew.- % Glykolsäureeinheiten, und einer inhärenten Viskosität von 0.14 - 0.22 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) werden in einem Freifallmischer (Typ Turbula T2B) für 15 min bei 23 rpm gemischt. Die Mischung wird in einem Extrusionszylinder gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 25 Minuten auf 88°C erhitzt. Nach weiteren 30 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer konstanten Geschwindigkeit von 0.02 mm/s (das ist die Geschwindigkeit, mit der der Stempel nach unten fährt) durch eine 1.15 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen wird zu Beginn so eingestellt, dass Stränge von 16.5 mm Länge geschnitten werden. Die Stränge laufen nach der Herstellung direkt über die Kontrollwaage. Dort ist ein Zielgewicht von 15.75 mg eingegeben und bei einer Abweichung von ± 2 % von diesem Gewicht beginnt die automatische Nachregelung des Extruders, wobei die Kraft, mit der der Stempel das Extrudat durch die Düse presst, geregelt wird. Bei der Kontroilwägung werden Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Sollgewicht haben, aussortiert.
Ergebnis:
Gesamtanzahl Implantate: 1308 Stk
Innerhalb der Toleranz: 1298 Stk
Außerhalb der Toleranz: 10 Stk
Anteil außerhalb der Toleranz: 0,78 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.27 mg
Rel, Standardabweichung: 1.7 % (Stichprobe mit Ausschuss)
Rel. Standardabweichung: 1.7 % (Stichprobe ohne Ausschuss)
Beispiel 3
Eine Mischung von 2.50 g Tr ptorelin-pamoat und 18.70 g Resomer® R 203S (Herstellerangaben: ein Poly(L-lactid) mit einem Mw von 18.000 - 28.000 und einer inhärenten Viskosität von 0.25 - 0.35 dl/g, 0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbelohde, size 0c glass capiilary viscometer) werden in einem Freifallmischer (Typ Turbula T2B) für 15 min bei 23 rpm gemischt. Die Mischung wird in einem Extrusionszylinder gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 25 Minuten auf 82°C erhitzt. Nach weiteren 25 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer konstanten Geschwindigkeit von 0.008 mm/s durch eine 1.75 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen wird zu Beginn so eingestellt, dass Stränge von 17.5 mm Länge geschnitten werden. Die Stränge laufen nach der Herstellung direkt über die Kontrollwaage. Dort ist ein Zielgewicht von 32.35 mg eingegeben und bei einer Abweichung von ± 2 % von diesem Gewicht beginnt die automatische Nachregelung des Extruders, wobei die Strecke die der Stempel zwischen zwei Schnitten zurücklegt, geregelt wird.
Bei der Kontroilwägung werden Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Sollgewicht haben, aussortiert. Ergebnis:
Gesamtanzahl Implantate: 809 Stk
Innerhalb der Toleranz: 604 Stk
Außerhalb der Toleranz: 5 Stk
Anteil außerhalb der Toleranz: 0.82 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.24 mg
Rel. Standardabweichung: 0.7 % (Stichprobe mit Ausschuss) Rel. Standardabweichung: 0.7 % (Stichprobe ohne Ausschuss)
Beispiel 4
Eine Mischung von 5.00 g Oxytocinacetat und 18.00 g Resomer® RG 503 H (Herstellerangaben: ein Poly(D,L-lactid-co-glycolid) mit 48 bis 52 Molprozent Milchsäureeinheiten und 52 bis 48 Molprozent Glykolsäureeinheiten, einer inhärenten Viskosität von 0.32 - 0.44 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) und einem Mw von 24,000 - 38,000 g/mol) werden in einem Freifallmischer (Typ Turbula T2B) für 15 min bei 23 rpm gemischt. Die Mischung wird in einem Extrusionszyiinder gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 25 Minuten auf 78°C erhitzt. Nach weiteren 45 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer Kraft von 8000 N (woraus sich eine Geschwindigkeit des Stempels im Bereich von 0.09 - 0.13 mm/s ergibt) durch eine 1.20 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen wird zu Beginn so eingestellt, dass Stränge von 14.8 mm Länge geschnitten werden. Die Stränge laufen nach der Herstellung direkt über die Kontrollwaage. Dort ist ein Zielgewicht von 20.50 mg eingegeben und bei einer Abweichung von ± 2 % von diesem Gewicht beginnt die automatische Nachregelung der Schneideeinheit, indem die Zeit zwischen zwei Schnitten geregelt wird. Wenn die Abweichung vom Zielgewicht in diesem Fall X % beträgt, dann wird die Zeit um -X % nachgeregelt. Die Kontroliwägung (Waage: Mettler Toledo Typ XPE 105) wird mit einer Toleranz von Zielgewicht ± 5 % durchgeführt. Das bedeutet, dass Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Zielgewicht haben, aussortiert werden.
Ergebnis:
Gesamtanzahl Implantate: 1037 Stück
Innerhalb der Toleranz: 1027 Stück
Außerhalb der Toleranz: 10 Stück
Anteil außerhalb der Toleranz: 0.96 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.31 mg (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.29 mg (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 1.5 % (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 1.4 % (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Es ist deutlich zu erkennen, dass durch das erfindungsgemäße Verfahren der Anteil der Implantate außerhalb der Toleranz von 14.79 % (siehe Vergleichsbeispiel 2) auf 0.96 % abgenommen hat, was einer Abnahme um 94 % entspricht.
Ferner hat die relative Standardabweichung der Einzelgewichte inklusive Ausschussimplantate von 5.0 % auf 1.5 % abgenommen, was einer Abnahme um 70 % entspricht. Außerdem hat die relative Standardabweichung der Einzelgewichte exklusive Ausschussimplantate von 4.5 % auf 1.4 % abgenommen, was einer Abnahme um 69 % entspricht.
Beispiel 5
Eine Mischung von 5.00 g mikronisiertem Oxytocinacetat, 3.50 g Resomer® R 203 H
(Herstellerangaben: ein Poly(D,L-lactid) mit einer inhärenten Viskosität von 0.25 - 0.35 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform (25 °C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) und einem Mrt von 18,000 - 28,000 g/mot) und 1 1.50 g Resomer® RG 752 H (Herstellerangaben: ein Poly(D,L-lactid-co-glycolid) mit 73 bis 77 Molprozent Milchsäureeinheiten und 77 bis 73 Molprozent Glykolsäureeinheiten, einer inhärenten Viskosität von 0.14 - 0.22 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) und einem Mw von 4,000 - 15,000 g/mol) werden in einem Freifallmischer (Typ Turbuia T2B) für 15 min bei 23 rpm gemischt. Die Mischung wird in einem Extrusionszylinder gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 30 Minuten auf 85°C erhitzt. Nach weiteren 30 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer konstanten Geschwindigkeit von 0.016 mm/s (das ist die Geschwindigkeit, mit der der Stempel nach unten fährt) durch eine 1.15 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen wird zu Beginn so eingestellt, dass Stränge von 17.5 mm Länge geschnitten werden. Die Stränge laufen nach der Herstellung direkt über die Kontrollwaage. Dort ist ein Zielgewicht von 15.20 mg eingegeben und bei einer Abweichung von ± 2 % von diesem Gewicht beginnt die automatische Nachregelung des Extruders, wobei die Kraft, mit der der Stempel das Extrudat durch die Düse presst, geregelt wird.
Die Kontroiiwägung (Waage: Mettler Toledo Typ XPE 105) wird mit einer Toleranz von Zielgewicht ± 5 % durchgeführt. Das bedeutet, dass Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Zielgewicht haben, aussortiert werden.
Ergebnis:
Gesamtanzahl Implantate: 1258 Stk
Innerhalb der Toleranz: 1250 Stk
Außerhalb der Toleranz: 8 Stk
Anteil außerhalb der Toleranz: 0.63 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.19 mg (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.18 mg (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 1.3 % (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 1.2 % (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Beispiel 8
Eine Mischung von 5.50 g Oxytocinpamoat und 17.70 g Resomer® R 203 S (Herstellerangaben: ein Poly(L-lactid) mit einer inhärenten Viskosität von 0.25 - 0.35 di/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbelohde, size 0c giass capillary viscometer) und einem Mw von 18,000 - 28,000 g/mol) werden in einem Freifallmischer (Typ Turbuia T2B) für 15 min bei 23 rpm gemischt. Die Mischung wird in einem Extrusionszylinder gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 25 Minuten auf 82°C erhitzt. Nach weiteren 25 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer konstanten Geschwindigkeit von 0.008 mm/s durch eine 1.75 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen wird zu Beginn so eingestellt, dass Stränge von 22.15 mm Länge geschnitten werden. Die Stränge laufen nach der Herstellung direkt über die Kontrollwaage. Dort ist ein Zielgewicht von 41.85 mg eingegeben und bei einer Abweichung von ± 2 % von diesem Gewicht beginnt die automatische Nachregelung des Extruders, wobei die Strecke die der Stempel zwischen zwei Schnitten zurücklegt, geregelt wird.
Die Kontrollwägung (Waage: Mettler Toledo Typ XPE 105) wird mit einer Toleranz von Zielgewicht ± 5 % durchgeführt. Das bedeutet, dass Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Zielgewicht haben, aussortiert werden.
Ergebnis:
Gesamtanzahl Implantate: 520 Stk
Innerhalb der Toleranz: 516 Stk
Außerhalb der Toleranz: 4 Stk
Anteil außerhalb der Toleranz: 0.77 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.28 mg (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.27 mg (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.7 % (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.6 % (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Beispiel 7
Eine Mischung von 6.75 g Oxytocin, 14.00 g Resomer® RG 503 H (Herstellerangaben: ein Poly(D,L-lactid-co-glycolid) mit 48 bis 52 Molprozent Milchsäureeinheiten und 52 bis 48 Molprozent Glykolsäureeinheiten, einer inhärenten Viskosität von 0.32 - 0.44 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) und einem Mw von 24,000 - 38,000 g/mol) und 4.25 g Resomer® R 203 S (Herstellerangaben: ein Poly(L- lactid) mit einer inhärenten Viskosität von 0.25 - 0.35 dl/g (0.1 % (w/v) in Chloroform, 25 °C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer) und einem Mw von 18,000 - 28,000 g/mol) werden in einem Freifallmischer (Typ Turbula T2B) für 15 min bei 23 rpm gemischt. Die Mischung wird in einem Exirusionszyiinder gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 25 Minuten auf 82°C erhitzt. Nach weiteren 25 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer konstanten Geschwindigkeit von 0.015 mm/s durch eine 1.25 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen wird zu Beginn so eingestellt, dass Stränge von 15.0 mm Länge geschnitten werden. Die Stränge laufen nach der Hersteilung direkt über die Kontrollwaage, Dort ist ein Zielgewicht von 25.10 mg eingegeben und bei einer Abweichung von ± 2 % von diesem Gewicht beginnt die automatische Nachregelung des Extruders, wobei die Strecke die der Stempel zwischen zwei Schnitten zurücklegt, geregelt wird.
Die Kontrollwägung (Waage: Mettler Toledo Typ XPE 105) wird mit einer Toleranz von Zielgewicht ± 5 % durchgeführt. Das bedeutet, dass Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Zielgewicht haben, aussortiert werden.
Ergebnis:
Gesamtanzahl Implantate: 908 Stk
Innerhalb der Toleranz: 904 Stk
Außerhalb der Toleranz: 4 Stk
Anteil außerhalb der Toleranz: 0.44 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.28 mg (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate}
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.25 mg (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 1.0 % (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 1.0 % (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Beispiel 8
Eine Mischung von 3.60 g Oxytocinacetat und 1 1.00 g 8515 DLG 4.5E (Herstellerangaben: ein Poly(D,L-lactid-co-glycolid) mit 85 Molprozent Milchsäureeinheiten und 15 Molprozent Glykolsäureeinheiten und einer inhärenten Viskosität von 0.43 dl/g (0.5 % (w/v) in
Chloroform, 30 °C, Ubbelohde, size 0c glass capillary viscometer)) werden in einer Kryomühle unter flüssigem Stickstoff für 10 Minuten gemahlen. Die Mischung wird in einem Extrusionszylinder gefüllt und in dem Gerät Rheograph 25E innerhalb von 25 Minuten auf 75°C erhitzt. Nach weiteren 15 Minuten wird mit der Extrusion mittels einer konstanten Geschwindigkeit von 0,015 mm/s durch eine 1.45 mm-Düse begonnen. Die Schneideeinheit am Rheographen wird zu Beginn so eingestellt, dass Stränge von 18.5 mm Länge geschnitten werden. Die Stränge laufen nach der Herstellung direkt über die Kontrollwaage. Dort ist ein Zielgewicht von 27.0 mg eingegeben und bei einer Abweichung von ± 2 % von diesem Gewicht beginnt die automatische Nachregelung des Extruders, wobei die Strecke die der Stempel zwischen zwei Schnitten zurücklegt, geregelt wird.
Die KontroIIwägung (Waage: Mettler Toledo Typ XPE 105) wird mit einer Toleranz von Zielgewicht ± 5 % durchgeführt. Das bedeutet, dass Implantate, die eine Abweichung von > ± 5 % vom Zielgewicht haben, aussortiert werden.
Ergebnis:
Gesamtanzahl Implantate: 415 Stk
Innerhalb der Toleranz: 412 Stk
Außerhalb der Toleranz: 3 Stk
Anteil außerhalb der Toleranz: 0.72 %
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.22 mg (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.21 mg {Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.8 % (Stichprobe mit Ausschuss, d.h. inklusive Ausschussimplantate)
Rel. Standardabweichung der Einzelgewichte: 0.8 % (Stichprobe ohne Ausschuss, d.h. exklusive Ausschussimplantate)

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Hersteilung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem eine Mischung, die mindestens einen Wirkstoff und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff enthält, mittels einer Extrusionsvorrichtung extrudiert wird, und das resultierende Extrudat geschnitten wird, wodurch die pharmazeutische Zusammensetzung entsteht, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung gewogen wird, und in dem Fall, dass das Gewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung außerhalb eines vorgegebenen Bereichs liegt, wenigstens ein Parameter der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, derart geändert wird, dass nachfolgend produzierte pharmazeutische Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das innerhalb des vorgegebenen Bereichs liegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , bei dem das resultierende Extrudat beim Austritt aus dem Extruder mit einem Messer oder einem Laserstrahl geschnitten wird, vorzugsweise mit einem Messer,
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem der Parameter der Extrusionsvorrichtung, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Zeit zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten des Extrudats, der Strecke, die der Kolben eines Kolbenextruders zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schneidevorgängen zurücklegt, der Kraft, mit der der Kolben eines Kolbenextruders das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, dem Durchmesser der Extruderdüse, der Extrusionstemperatur, der Extrusionsgeschwindigkeit, und Kombinationen davon,
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der vorgegebene Bereich des Gewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung deren Zielgewicht +/- 0,5 bis 4 %, vorzugsweise +/- 1 bis 3 %, und insbesondere +/- ca. 2 % beträgt,
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem pharmazeutische Zusammensetzungen, deren Gewicht um mehr als 5 % vom Zielgewicht abweicht, aussortiert werden.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche» bei dem die pharmazeutische Zusammensetzung ein Implantat ist,
7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem der Hilfsstoff ein biologisch abbaubares Polymer ist, insbesondere ein Homopolymer, ein Copoiymer oder Mischungen davon, enthaltend Glykoiid- und/oder Lactid-Anteile.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxytocin, pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Derivaten davon,
9. Kollektiv von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend einen Wirkstoff, das eine Gewichtsverteilung mit einer relativen Standardabweichung von 0.1 - 3 %, typischerweise von 0.5 - 2 % aufweist.
10. Kollektiv von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend einen Wirkstoff, wobei die Zusammensetzungen vorzugsweise eine solche Gewichtsverteilung aufweisen, dass mehr als 90 %, vorzugsweise mehr als 95 %, insbesondere mehr als 99 % der Zusammensetzungen ein Gewicht aufweisen, das vom Zielgewicht höchstens 5 Gew.- % abweicht.
1 1. Kollektiv nach Anspruch 9 oder 10, wobei die Zusammensetzung ein Implantat ist.
12. Kollektiv nach einem der Ansprüche 9 bis 1 1 , wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxytocin, pharmazeutisch akzeptablen Salzen und Derivaten davon.
13. Kollektiv von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend einen Wirkstoff, wobei die pharmazeutischen Zusammensetzungen nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 herstellbar sind.
14. Extrusionsvorrichtung zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend einen Extruder mit einer Extrusionsdüse zum Erzeugen wenigstens eines Extrudatstrangs, eine Schneidevorrichtung und eine dem Extruder nachgeschaltete Fördereinrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Extrusionsvorrichtung weiterhin eine Wägevorrichtung zur Bestimmung des Gewichts des geschnittenen Extrudats umfasst, wobei die Wägevorrichtung mit einer Steuervorrichtung gekoppelt ist, und die Steuervorrichtung wenigstens einen Parameter des Extruders, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, in Abhängigkeit von dem gemessenen Gewicht ändern kann.
15. Extrusionsvorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Parameter, der sich auf das Gewicht der zu produzierenden pharmazeutischen Zusammensetzungen auswirkt, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus der Zeit zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schnitten des Extrudats, der Strecke, die der Kolben eines Kolbenextruders zwischen zwei aufeinanderfolgenden Schneidevorgängen zurücklegt, der Kraft, mit der der Kolben eines Kolbenextruders das Extrudat durch die Extrusionsdüse(n) presst, dem Durchmesser der Extruderdüse, der Extrusionstemperatur, der Extrusionsgeschwindigkeit, und Kombinationen davon.
16. Verwendung einer Steuervorrichtung, die wenigstens einen Parameter eines Extruders, der sich auf das Gewicht des Extrudats auswirkt, ändern kann, zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
17. Verwendung einer Steuervorrichtung, die wenigstens einen Parameter eines Extruders, der sich auf das Gewicht des Extrudats auswirkt, ändern kann, zur Herstellung einer Extrusionsvorrichtung, die zur Durchführung eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 8 geeignet ist, vorzugsweise zur Herstellung einer Extrusionsvorrichtung nach Anspruch 14 oder 15.
18. Implantat enthaltend Oxytocin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Derivat davon als Wirkstoff und mindestens einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff, wobei das Implantat den Wirkstoff nach der, vorzugsweise subkutanen, Injektion über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche, vorzugsweise von mindestens 1 Monat, wie zum Beispiel mindestens drei Monaten, freisetzt.
19. Implantat nach Anspruch 19, bei dem der Hilfsstoff ein biologisch abbaubares Polymer ist, wobei das biologisch abbaubare Polymer insbesondere ein Homopolymer, ein Copolymer oder eine Mischungen davon, enthaltend Glykolid- und/oder Lactid-Anteile, ist.
20. Implantat nach Anspruch 18 oder 19 zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer neuropsychiatrischen Erkrankung, wie zum Beispiel Depressionen, bipolare Störung, Schizophrenie, im Kindesalter auftretende Schizophrenie oder Autismus.
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