EP3004075A1 - Chélates du plomb (ii) et du bismuth (iii) à base de tétraazacycloalcanes trans-di-n- picolinates - Google Patents

Chélates du plomb (ii) et du bismuth (iii) à base de tétraazacycloalcanes trans-di-n- picolinates

Info

Publication number
EP3004075A1
EP3004075A1 EP14727858.4A EP14727858A EP3004075A1 EP 3004075 A1 EP3004075 A1 EP 3004075A1 EP 14727858 A EP14727858 A EP 14727858A EP 3004075 A1 EP3004075 A1 EP 3004075A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
lead
dodpa
ligand
chelate
bismuth
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14727858.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Raphaël TRIPIER
Carlos PLATAS-IGLESIAS
Luis LIMA
Maryline BEYLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Univerdite de Bretagne Occidentale
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Univerdite de Bretagne Occidentale
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Univerdite de Bretagne Occidentale filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP3004075A1 publication Critical patent/EP3004075A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/94—Bismuth compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/04—Chelating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/24—Lead compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies

Definitions

  • the invention relates to the field of chemistry.
  • the invention relates to chelates resulting from the complexation of tetraazacycloalkane type ligands with metal cations.
  • the invention relates to such chelates based on tetraazacycloalkane type ligands having a high affinity for both bismuth (III) and lead (II), said ligands being thus capable of complexing with one another. either of these elements.
  • the invention is likely to find particular application in the field of alpha radioimmunotherapy.
  • Lead is a widely used element but is a pollutant that can be assimilated by living organisms and stored in their tissues, causing damage to them. Most cases of lead poisoning result from inhalation or ingestion of lead (II). Young children are particularly affected because they can assimilate up to 50% of the lead ingested, which causes severe neurological and hematological disorders. After assimilation in the gastrointestinal tract, lead accumulates in the soft tissues and especially in the brain, kidneys and liver, where it binds to the thiol and phosphate groups of proteins, nucleic acids and cell membranes. . The search for chelates capable of trapping lead (II) is a major challenge and the effective complexation of this metal ion remains an important aspect of coordination chemistry.
  • Alpha radioimmunotherapy is a therapeutic treatment technique considered for the treatment of cancer, but for the moment does not know any effective clinical application.
  • This technique consists in implementing a radio-pharmaceutical agent including a radioactive isotope, emitting an alpha radiation, associated with a biological vector such as a monoclonal antibody.
  • a radio-pharmaceutical agent as well vectorized aims to target as precisely as possible certain cells of interest, such as, mainly, cancer cells, thanks to their own antigens, to destroy them.
  • alpha radiation does indeed take a short path in human tissue. Its energy is therefore absorbed in a smaller area, resulting in better destruction of cancer cells with minimal damage to healthy tissues (Behr, Behe, MG Stabin, E. Wehrmann, C. horridis, R Molinet, F. Strutz, A. Fayyazi, E. Wieland, S. Gratz, L. Koch, MD, Goldenberg, W. Becker, Cancer Res., 1999, 59, 2635-2643).
  • alpha emitters are therefore seen as ideal for the specific treatment of small tumors, disseminated disease, or micro-metastatic disease.
  • 212 Bi and 213 Bi like many radioactive metals, can not be used in their free ion form because of their high toxicity.
  • the bismuth hydroxides precipitate very quickly as soon as the salts of this metal are placed in aqueous solution at pH greater than 2.
  • 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane and 1,4,7,10-tetrazacyclododecane derivatives are known ligands for efficiently complexing numerous radioactive metal cations.
  • radio-metal chelates that can be routed quickly to the physiological sites of interest.
  • these chelates show stability problems in vivo.
  • the macrocycles of these ligands do not have a free nitrogen atom for grafting coupling functions to biological vectors such as monoclonal antibodies, which make it possible to route the radioisotopes to the cells of interest for therapy.
  • An object of the present invention is to provide specific chelates obtained by complexing ligands showing high affinities with both bismuth (III) and lead (II).
  • an object of the present invention is to describe such chelates which, in at least some embodiments, exhibit high stability.
  • Another object of the present invention is to disclose such chelates which, in at least some embodiments, are likely to have applications, particularly for trapping lead (II) or alpha-radioimmunotherapy.
  • n 0 or 1
  • R is H or a C1 to C18 alkyl radical
  • R ' is H or a C1 to C18 alkyl radical
  • said metal cation being a cation of a metal selected from the group consisting of lead (II) and bismuth (III).
  • R or R ' is an alkyl radical, it is C 1 to C 6.
  • the invention provides 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane or 1,4,7,10-tetrazacyclododecane chelates with pendant picolinate arms.
  • aromatic groups whose chemical structure is shown below, have the advantage of being bidentate since they have both a nitrogen and oxygen atom capable of participating in the coordination of a metal.
  • ligands based on 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane or 1,4,7,10-tetrazacyclododecane and with pendant picolinate arms have in particular been used for the complexation of copper (II) and gadolinium (III ) for imaging applications
  • the complexation of such ligands with bismuth or lead for particular therapeutic applications had not previously been proposed.
  • the picolinate groups have the advantage of allowing the entrapment of the lead (II) or bismuth (III) metal cations stably, even at acidic pH.
  • the tetraazamacrocycle can be disubstituted only by such groups to obtain the stable complexation of these metals.
  • the chelate according to the invention corresponds to formula A above in which n is 0 and R is a methyl radical.
  • the ligand then responds to the following Formula B.
  • this ligand of formula B is called DODPA when R and R 'are each H and Me-DODPA when R and R' are each a methyl radical.
  • said metal is a radioactive isotope selected from the group consisting of 212 Pb, 212 Bi and 213 Bi.
  • the present invention also covers any compound characterized in that it consists of a chelate described above and whose metal is 212 Pb, 212 Bi or 213 Bi at least one agent coupling function, in particular a biological agent, has been added to at least one of the two tertiary amine functions of said ligand and / or to a carbon atom of the macrocycle.
  • the bidentate character of the picolinate arms makes it possible to obtain an efficient complexation of the ligand with lead or bismuth while leaving two nitrogen atoms of the macrocycle free.
  • These nitrogen atoms are advantageously used for the grafting of at least one coupling function, in particular to a biological vector.
  • this coupling function is chosen from the following functions: amine, isothiocyanate, activated ester (N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyglutarimide, maleimide), carboxylic acid, activated carboxylic acid (acid anhydride, acid halide), alcohol Alkyne halide azide
  • the present invention also covers any radio-pharmaceutical agent comprising a chelate as described above, whose metal is 212 Pb, 212 Bi or 213 Bi, to which is coupled, by said coupling function, a biological vector targeting cells of interest.
  • said biological vector is a monoclonal antibody.
  • said biological vector is a monoclonal antibody targeting cancer cells.
  • the present invention is also directed to the use of such a radio-pharmaceutical agent as an alpha-radioimmunotherapy agent.
  • the present invention also relates to the use of ligands as described above for the entrapment of lead (II).
  • ligands as described above for the entrapment of lead (II).
  • FIGS. 1 and 2 respectively represent crystalline structures with rays
  • FIGS. 3 and 4 show the UV-Vis spectra of formation and dissociation of this same ligand with bismuth (FIG. 3) and with lead (FIG. 4);
  • FIG. 5 represents a thin layer chromatography of 213Bi and 213 Bi-Me-DODPA chelate
  • FIG. 6 represents the HPLC chromatogram of this same chelate
  • FIG. 7 represents the chromatogram of the gel permeation of this same chelate in the presence of human plasma
  • FIG. 8 represents a thin layer chromatography of the chelate 213 Bi-Me-
  • DODPA and Me-DODPA ligands can be synthesized according to the method described in A. Rodriguez-Rodriguez, D. Esteban-Gomez, A. De Blas, T. Rodriguez-Blas, M. Fekete, M. Botta, R. Tripier, Platas-lglesias, Inorg. Chem., 2012, 51, 2509-2521.
  • Figure 2 According to this method, cyclen dipicolinates hydrochloride DODPA.xHCI or MeDODPA.xHCI are dissolved in water and one equivalent of Bi (NO 3 ) 5H 2 0 is added. Then, the pH is gradually increased to 3-4 in order to avoid the formation of insoluble bismuth hydroxides. After evaporation of the water, the crude reaction product is taken up in methanol. The various inorganic salts precipitate and are removed by filtration. This operation is repeated several times in order to isolate the bismuth chelate with good yields of the order of 60 to 80%.
  • the complexes of lead (II) were obtained by adding to the hydrochlorides an acidic aqueous solution of PbCl 2 . After a few minutes, the pH was adjusted to 6-7. After precipitation with methanol, the lead (II) complexes are isolated almost quantitatively.
  • the crystals of the Pb (ll) complexes have [Pb (Me-DODPA) and disordered water molecules whereas the crystals of the Bi (II) complexes have [Bi (Me-DODPA)] + cations. , nitrate ions and disordered water molecules.
  • the metal ions are directly bound to the 8 donor atoms of the ligand. They have a syn conformation with two independent picolinate arms arranged on the same side of the macrocycle.
  • thermodynamic stability constant pK was determined directly by potentiometry at 25 ° C, for a concentration of 0.10 M in KN0 3 .
  • a pK constant of 18.74 was observed for the chelate [Pb (Me-DODPA)] and 17.09 for the Pb chelate (DODPA).
  • This pM value is defined by the negative logarithm of the free metal concentration at a pH of 7.4 and with a Pb (ll) concentration of 10 ⁇ and a ligand concentration 10 times higher.
  • a pM value of 12.3 was measured for the DODPA and lead (II) chelate and 14.9 for the Me-DODPA and lead (II) chelate whereas the known pM value for the complex DOTA and lead (II) is 18.4.
  • thermodynamic stability constants were evaluated by NMR.
  • dipicolinates ligands have a very high affinity with bismuth (III) and that they lead to very stable complexes (stability superior to that of DOTA, especially in the case of Me-DODPA).
  • the UV spectra are shown in FIGS. 3 and 4 respectively.
  • such chelates can be used for the production of radio-pharmaceutical agents, in particular radiopharmaceutical agents that can be used for alpha-radioimmunotherapy insofar as they have nitrogen atoms available for the grafting of biological vectors.
  • radio-pharmaceutical agents in particular radiopharmaceutical agents that can be used for alpha-radioimmunotherapy insofar as they have nitrogen atoms available for the grafting of biological vectors.
  • Such a grafting is thus made very simple by conventional techniques accessible to those skilled in the art, by replacing, for example, one of the methyl (R or R ') arms with an ethylamine or propylamine arm.
  • Me-DODPA compared to its analogue DODPA, demonstrates that the presence of tertiary amines enhances the physicochemical properties of the chelate, which favors such future vectorization.
  • TLC thin layer chromatography
  • HPLC reverse phase high performance liquid chromatography
  • the TLC analysis shows that the free 213 Bi has a frontal ratio (Rf) of 0 (a) and that the chelate ( 213 Bi (Me-DODPA)) + has an Rf of 0, 5 (b).
  • the HPLC analysis with a retention time chelate (213 Bi (Me-DODPA)) + of about 5.5 minutes shows that the 213 free Bi has no affinity for the column Ci 8 .
  • the gel permeation chromatogram of the plasma containing free 213 Bi and the complex ( 213 Bi (Me-DODPA)) + the chromatograms show the presence of molecules of low molecular weight ( ⁇ 10 kDa).
  • such chelates are stable in human plasma and can therefore be used for the production of radio-pharmaceutical agents, especially radiopharmaceutical agents that can be used for alpha-radioimmunotherapy.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Chélate résultant de la complexation d'un ligand tétraazacycloalcane trans-di-N-picolinate avec un cation métallique, ledit ligand répondant à la formule (A) dans laquelle n est égal à 0 ou à 1, R est H ou un radical alkyle en C1 à C18; R' est H ou un radical alkyle en C1 à C18. et ledit cation métallique étant un cation d'un métal choisi dans le groupe constitué par le plomb (II) et le bismuth (III). Applications dans le domaine du piégeage du plomb et de l'alpha-radioimmunothérapie.

Description

Chélates du plomb (II) et du bismuth (III) à base de tétraazacycloalcanes trans-d'\-N- picolinates. Domaine de l'invention
L'invention concerne le domaine de la chimie.
Plus précisément, l'invention concerne des chélates résultant de la complexation de ligands de type tétraazacycloalcanes avec des cations métalliques.
En particulier, l'invention concerne de tels chélates à base de ligands de type tétraazacycloalcanes présentant une forte affinité tant à l'égard du bismuth (III) que du plomb (II), lesdits ligands étant ainsi capables de se complexer avec l'un ou l'autre de ces éléments.
L'invention est susceptible de trouver notamment son application dans le domaine de l'alpha radio-immunothérapie.
Art antérieur
Le plomb est un élément abondamment utilisé mais qui constitue un polluant qui peut être assimilé par les organismes vivants et stocké dans leurs tissus, provoquant des dommages à ceux-ci. La plupart des cas de saturnisme résultent de l'inhalation ou de l'ingestion de plomb (II). Les jeunes enfants sont particulièrement touchés car ils peuvent assimiler jusqu'à 50 % du plomb ingéré, ce qui occasionne des troubles neurologiques et hématologiques sévères. Après assimilation au niveau du tractus gastro-intestinal, le plomb s'accumule dans les tissus mous et notamment dans le cerveau, les reins et le foie, où il se lie aux groupes thiols et phosphates des protéines, des acides nucléiques et des membranes cellulaires. La recherche de chélates capables de piéger le plomb (II) constitue un défi important et la complexation efficace de cet ion métallique demeure un des aspects importants de la chimie de coordination.
L'alpha radio-immunothérapie est quant à elle une technique de traitement thérapeutique envisagée pour le traitement des cancers, mais qui, pour l'instant ne connaît pas d'application clinique effective.
Cette technique consiste à mettre en œuvre un agent radio-pharmaceutique incluant un isotope radioactif, émettant une radiation alpha, associé à un vecteur biologique tel qu'un anticorps monoclonal. Un tel agent radio-pharmaceutique ainsi vectorisé a vocation à cibler le plus précisément possible certaines cellules d'intérêt, telles que principalement, les cellules cancéreuses, grâce à leurs propres antigènes, pour les détruire.
Contrairement à la radiation bêta, la radiation alpha effectue en effet un court trajet dans les tissus humains. Son énergie est donc absorbée dans une zone plus petite, d'où une meilleure destruction des cellules cancéreuses avec un minimum de dommages sur les tissus sains (T.M . Behr, M . Behe, M. G. Stabin, E. Wehrmann, C. Apostolidis, R. Molinet, F. Strutz, A. Fayyazi, E. Wieland, S. Gratz, L. Koch, D.M . Goldenberg, W. Becker, Cancer Res., 1999, 59, 2635-2643).
En tant que tels, les émetteurs alpha sont donc pressentis comme idéaux pour le traitement spécifique de petites tumeurs, d'une maladie disséminée, ou d'une maladie micro-métastasique.
Parmi les émetteurs alpha actuellement à l'étude pour des applications en alpha radio-immunothérapie, le 212Bi et le 213Bi ont été particulièrement étudiés.
Toutefois, l'utilisation de tels émetteurs se heurte à plusieurs obstacles.
En premier lieu, le 212Bi et le 213Bi, comme de nombreux métaux radioactifs, ne peuvent pas être utilisés sous leur forme ionique libre compte tenu de leur haute toxicité.
Par ailleurs, les temps de demi-vie du 212Bi et du 213Bi (ti/2 = 60,6 minutes et ti/2 = 45,6 minutes respectivement) ne sont pas suffisamment longs pour assurer leur préparation et leur acheminement efficace vers leurs cibles.
Enfin, les hydroxydes de bismuth précipitent très vite dès que les sels de ce métal sont placés en solution aqueuse à des pH supérieurs à 2.
Concernant le premier de ces problèmes, on notera qu'il est connu de séquestrer les cations métalliques radioactifs grâce à des ligands macrocycliques tétraaazacycloalcanes pour former des chélates permettant de masquer la toxicité de ces cations. Le motif macrocyclique peut être fonctionnalisé, via ces quatre atomes d'azote, par quatre groupes chélatants supplémentaires permettant de coordiner un cation métallique de façon très stables.
Ainsi, les dérivés du 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane et du 1,4,7,10- tétrazacyclododécane, comme notamment le DOTAM et le DOTA sont des ligands connus pour complexer efficacement de nombreux cations métalliques radio-actifs.
DOTA
Ils ont d'ailleurs trouvé des applications dans le domaine médical en tant qu'agents de contraste pour l'IRM (DOTA-Gd3+) (A. E. Merbach, É. Tôth, éd., The Chemistry of Contrast Agents in Médical Magnetic Résonance Imaging, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, 2001 ) ou en tant que marqueurs bioluminescents. Ils sont aussi intensivement étudiés en médecine nucléaire pour la vectorisation de radionucléides : cuivre 64, gallium 68, indium 111, technétium 99m ...
Cependant, l'intérêt potentiel de tels ligands pour des applications cliniques, telles que l'alpha-radioimmunothérapie, est très limitée.
En effet, leurs cinétiques de complexation aux radio-isotopes sont trop lentes pour envisager l'obtention de chélates de radio-métaux pouvant être acheminés rapidement vers les sites physiologiques d'intérêt. De plus, ces chélates montrent des problèmes de stabilité in vivo. Enfin, les macrocycles de ces ligands ne présentent pas d'atome d'azote libre pour y greffer des fonctions de couplage à des vecteurs biologiques tels que des anticorps monoclonaux, qui permettent d'acheminer les radio-isotopes vers les cellules d'intérêt pour la thérapie.
Pour tenter de pallier le deuxième des problèmes indiqués ci-dessus, de nombreuses recherches visent à utiliser la possibilité de générer le 212Bi après désintégration β de son parent isotopique le 212Pb qui possède une demi-vie d'environ 11 heures, beaucoup plus longue donc que celle du 212Bi. Toutefois, cette approche dite de « générateur in situ Pb / Bi » nécessite l'utilisation de ligands capables de complexer tant le plomb que le bismuth. Or, en pratique, s'il existe bien de nombreuses structures chélatantes du plomb (II), celles capables de piéger de façon stable le bismuth (III) sont beaucoup plus rares. Par conséquent, le nombre de ligands proposant une affinité élevée pour ces deux métaux est encore plus faible.
L'affinité de ligands polyazamacrocycliques, à savoir les tétraazacycloalcanes de type 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane ou 1,4,7,10-tétrazacyclododécane ainsi que leurs analogues insaturés, notamment les porphyrines à anses carboxylates, à l'égard du plomb et du bismuth a ainsi été étudiée (Z. Halime, M. Lachkar, B. Boitrel, Biochimie,
2009, 91, 1318-1320).
Ces études ont montré que seul un de ces dérivés porphyrines, un dérivé à deux anses fonctionnalisées par un bras carboxylate pendant, offre une affinité intéressante à la fois envers le plomb et envers le bismuth. Toutefois, ces études ont aussi montré qu'en présence de plomb un complexe bimétallique est obtenu.
De plus, les procédés de synthèses de ces ligands sont longs et délicats à mettre en œuvre. Notamment, leurs rendements sont faibles et ils nécessitent l'utilisation de colonnes chromatographiques de purification et de quantités de solvants élevées.
Surtout, la solubilité en milieu aqueux des chélates obtenus par la complexation de tels dérivés porphyriniques, avec le bismuth est presque nulle. Ils ne permettent donc pas de répondre au troisième problème évoqué ci-dessus.
Ces ligands de l'art antérieur ne peuvent donc être envisagés pour l'obtention de chélates susceptibles de répondre aux conditions indispensables requises pour des applications cliniques telles que l'alpha-radioimmunothérapie.
Objectifs de l'invention
Un objectif de la présente invention est de proposer des chélates spécifiques obtenus par la complexation de ligands montrant des affinités élevées tant avec le bismuth (III) qu'avec le plomb (II).
Notamment, un objectif de la présente invention est de décrire de tels chélates qui, dans au moins certains modes de réalisation, présentent une grande stabilité.
Encore un objectif de la présente invention est de décrire de tels chélates qui soient solubles en milieu aqueux. Encore un autre objectif de la présente invention est de proposer de tels chélates qui, dans au moins certains modes de réalisation, soient susceptibles d'être utilisés dans le cadre de générateurs in situ Pb / Bi ou Bi.
Un autre objectif de la présente invention est de divulguer de tels chélates qui, dans au moins certains modes de réalisation, soient susceptibles de connaître des applications, notamment pour le piégeage du plomb (II) ou en alpha-radioimmunothérapie.
Exposé de l'invention
Ces différents objectifs, ou au moins certains d'entre eux, sont atteints grâce à la présente invention qui concerne un chélate résultant de la complexation d'un ligand tétraazacycloalcane iran5-di-/V-picolinate avec un cation métallique,
ledit ligand répondant à l
dans laquelle :
n est égal à 0 ou à 1 ;
R est H ou un radical alkyle en Cl à C18;
R' est H ou un radical alkyle en Cl à C18;
et ledit cation métallique étant un cation d'un métal choisi dans le groupe constitué par le plomb (II) et le bismuth (III).
Préférentiellement, lorsque R ou R' est un radical alkyle, celui-ci est en Cl à C6.
Ainsi, l'invention propose des chélates à base de 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane ou de 1,4,7,10-tétrazacyclododécane à bras pendants picolinates. Ces groupes aromatiques, dont la structure chimique est représentée ci-dessous, présentent l'avantage d'être bidentates puisqu'ils possèdent à la fois un atome d'azote et d'oxygène capables de participer à la coordination d'un métal.
On notera que des ligands à base de 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane ou de 1,4,7,10-tétrazacyclododécane et à bras pendants picolinates ont notamment été utilisés pour la complexation du cuivre (II) et du gadolinium (III) pour des applications en imagerie ((a) C. Gâteau, M. Mazzanti, J. Pécaut, F. A. Dunand, L. Helm, Dalton Trans., 2003, 2428-2433 ; (b) P. H. Fries, C. Gâteau, M. Mazzanti, J. Am. Chem. Soc, 2005, 127, 15801-15814 ; (c) L. M. P. Lima, D. Esteban-Gômez, R. Delgado, C. Platas-lglesias, R. Tripier, Inorg. Chem., 2012, 51, 6916-6927.). Toutefois, la complexation de tels ligands avec du bismuth ou du plomb en vue notamment d'applications thérapeutiques n'avaient jusqu'alors pas été proposée.
Les groupements picolinates présentent l'avantage de permettre le piégeage des cations métalliques de plomb (II) ou de bismuth (III) de façon stable, et ce même à pH acide.
De plus, grâce au caractère bidendate du groupement picolinate, le tétraazamacrocycle peut être seulement disubstitué par de tels groupements pour obtenir la complexation stable de ces métaux.
Enfin, une telle substitution au niveau de seulement deux des quatre atomes d'azote de ces macrocycles permet également de garder disponibles les deux autres atomes d'azote du cycle pour d'autres objectifs, en vue notamment d'un couplage des chélates à d'autres molécules d'intérêt.
Préférentiellement, le chélate selon l'invention répond à la formule A ci-dessus dans laquelle n est égal à 0 et R est un radical méthyl. Le ligand répond alors à la formule B suivante.
Ci-après, ce ligand de formule B est appelé DODPA lorsque R et R' sont chacun H et Me-DODPA lorsque R et R' sont chacun un radical méthyl.
Selon une variante, ledit métal est un isotope radioactif choisi dans le groupe constitué par le 212Pb, le 212Bi et le 213Bi.
La présente invention couvre également tout composé caractérisé en ce qu'il est constitué par un chélate décrit ci-dessus et dont le métal est le 212Pb, le 212Bi ou le 213Bi auquel au moins une fonction de couplage à un agent, notamment un agent biologique a été ajoutée à au moins une des deux fonctions aminés tertiaires dudit ligand et/ou à un atome de carbone du macrocycle.
Comme indiqué ci-dessus, le caractère bidentate des bras picolinates permet d'obtenir une complexation efficace du ligand avec le plomb ou le bismuth tout en laissant deux atomes d'azote du macrocycle libres. Ces atomes d'azote sont avantageusement utilisés pour le greffage d'au moins une fonction de couplage, notamment à un vecteur biologique.
Préférentiellement, cette fonction de couplage est choisie parmi les fonctions suivantes : aminé, isothiocyanate, ester activé (N-hydroxysuccinimide, N- hydroxyglutarimide, maleimide), acide carboxylique, acide carboxylique activé (anhydride d'acide, halogénure d'acide), alcool, alcyne, halogénure, azoture...
La présente invention couvre aussi tout agent radio-pharmaceutique comprenant un chélate tel que décrit ci-dessus, dont le métal est le 212Pb, le 212Bi ou le 213Bi, auquel est couplé, grâce à ladite fonction de couplage, un vecteur biologique visant des cellules d'intérêt.
Préférentiellement, ledit vecteur biologique est un anticorps monoclonal.
De façon préférée entre toutes, ledit vecteur biologique est un anticorps monoclonal visant des cellules cancéreuses.
La présente invention vise aussi l'utilisation d'un tel agent radio-pharmaceutique en tant qu'agent d'alpha-radioimmunothérapie.
Enfin, la présente invention vise aussi l'utilisation de ligands tels que décrits ci-dessus pour le piégage du plomb(ll). Description détaillée de modes de réalisation de l'invention.
L'invention, ainsi que les différents avantages qu'elle présente, seront mieux compris, grâce à la description qui suit de modes de réalisation selon celle-ci, donnée à titre illustratif et non limitatif.
Ces modes de réalisation sont décrits en référence aux dans lesquels :
- les figures 1 et 2 représentent respectivement les structures cristallines aux rayons
X de deux chélates selon l'invention résultant de la complexation d'un ligand de formule B ci-dessus avec du plomb (II) d'une part (figure 1) et avec du bismuth (III) d'autre part (figure 2). Sur ces figures, pour des raisons de simplicité, les atomes d'hydrogène ne figurent pas ;
- les figures 3 et 4 représentent les spectres UV-Vis de formation et de dissociation de ce même ligand avec le bismuth (figure 3) et avec le plomb (figure 4) ;
- la figure 5 représente une chromatographie sur couche mince du 213Bi et du chélate 213Bi-Me-DODPA ;
- la figure 6 représente le chromatogramme HPLC de ce même chélate ;
- la figure 7 représente le chromatogramme de la perméation sur gel de ce même chélate en présence de plasma humain ;
- la figure 8 représente une chromatographie sur couche mince du chélate 213Bi-Me-
DODPA dans le surnageant après précipitation des protéines.
Synthèse des ligands DODPA et Me-DODPA
Les ligands DODPA et Me-DODPA pourront être synthétisés selon la méthode décrite dans A. Rodriguez-Rodriguez, D. Esteban-Gômez, A. De Blas, T. Rodriguez-Blas, M. Fekete, M. Botta, R. Tripier, Platas-lglesias, Inorg. Chem., 2012, 51, 2509-2521.
Une nouvelle voie de synthèse du ligand DODPA est toutefois ici proposée. Selon cette voie, résumée ci-dessous dans le schéma 1. Le cyclen 1 (1,4,7,10- tétrazacyclododécane) est mis à réagir avec le glyoxal afin d'obtenir le cyclen-dioxal 2, composé où seules deux aminés en position trans peuvent être substituées. L'intermédiaire 2 subit ainsi une trans-alkylation avec l'ester 3 qui conduit au sel de bisammonium 4 avec un rendement de 93 %. Ce composé est réduit par du monohydrate d'hydrazine qui conduit à la formation d'un composé intermédiaire bis- acétohydrazide qui est immédiatement hydrolysé en milieu acide pour donner le ligand
DODPA avec un rendement de 61% calculé par rapport au cyclen 1.
Schéma 1
Complexation des ligands DODPA et Me-DODPA avec le bismuth et le plomb
La complexation des ligands DODPA et Me-DODPA avec le plomb ou le bismuth a été réalisée selon la méthode résumée ci-dessous dans le schéma 2.
3)-
R = R' = H : [PbDODPA]
R = R' = Me : [Pb(Me-DODPA)]
Schéma 2 Selon cette méthode, les chlorhydrates de cyclen dipicolinates DODPA.xHCI ou Me- DODPA.xHCI sont dissous dans de l'eau et un équivalent de Bi(N03).5H20 est ajouté. Ensuite, le pH est graduellement augmenté jusqu'à 3-4 dans le but d'éviter la formation d'hydroxydes de bismuth insolubles. Après évaporation de l'eau, le brut réactionnel est repris dans du méthanol. Les différents sels inorganiques précipitent et sont retirés par filtration. Cette opération est reproduite plusieurs fois afin d'isoler le chélate de bismuth avec de bons rendements de l'ordre de 60 à 80 %.
De la même façon, les complexes de plomb (II) ont été obtenus en ajoutant aux chlorhydrates une solution aqueuse acide de PbCI2. Après quelques minutes, le pH a été ajusté à 6-7. Après précipitation au méthanol les complexes de plomb (II) sont isolés quasi quantitativement.
Caractéristiques et propriétés des chélates obtenus
Structures cristallines
Les cristaux IPb(Me)DODPA] et [Bi(Me-DODPA)](N03).H20, dont les structures aux rayons X sont représentées figures 1 et 2 respectivement, ont été obtenus par lente évaporation de solutions aqueuses des complexes isolés.
Les cristaux des complexes de Pb(l l) présentent des entités [Pb(Me-DODPA] et des molécules d'eau désordonnées tandis que les cristaux des complexes de Bi(ll l) présentent des cations [Bi(Me-DODPA)]+, des ions nitrates et des molécules d'eau désordonnées.
Dans ces structures, les ions métalliques sont directement liés aux 8 atomes donneurs du ligand. Elles présentent une conformation syn avec deux bras picolinates indépendants disposés sur le même côté du macrocycle.
Le tableau 1 ci-après donne, en angstrôm, certaines longueurs de liaisons entre le métal de coordination et des atomes référencés sur les figures 1 et 2 pour les complexes [Pb(Me-DODPA)] and [Bi(Me-DODPA)]+. Les valeurs entre parenthèses correspondent à l'incertitude sur le dernier chiffre. Pb Bi
M(l)-0(1) 2.692(3) 2.390(3)
M(l)-N(l) 2.727(3) 2.633(4)
M(l)-N(2) 2.701(4) 2.620(4)
M(l)-N(3) 2.678(3) 2.503(4)
Tableau 1
Stabilité
Pour les chélates de DODPA ou de Me-DODPA avec le plomb (II), la constante de stabilité thermodynamique pK a été déterminée directement par potentiométrie à 25°C, pour une concentration de 0,10 M dans KN03. Une constante pK de 18,74 a été observée pour le chélate [Pb(Me-DODPA)] et de 17,09 pour le chélate Pb(DODPA). Ces valeurs de pK ne sont toutefois pas comparables à celle du chélate Pb(DOTA) de l'art antérieur dans la mesure où ce composé présente une basicité différente. Les valeurs pM, correspondant aux concentrations de plomb non chélaté, ont donc été calculées pour les chélates de DODPA ou de Me-DODPA avec le plomb (II) et comparées à celle connue pour le chélate DOTA avec le plomb (II). Cette valeur pM est définie par le logarithme négatif de la concentration en métal libre à un pH de 7,4 et avec une concentration de Pb(ll) de 10 μΜ et une concentration en ligand 10 fois supérieure. Une valeur de pM de 12,3 a été mesurée pour le chélate de DODPA et de plomb(ll) et de 14,9 pour le chélate de Me-DODPA et de plomb (II) alors que la valeur de pM connue pour le complexe de DOTA et de plomb (II) est de 18,4.
En ce qui concerne le chélate de Me-DODPA et de bismuth (III) ou de DODPA et de bismuth (III), les constantes de stabilité thermodynamiques ont été évaluées par RMN
1 -2
H (à une concentration de 10" M) en étudiant la compétitivité de la complexation du bismuth (III) au Me-DODPA ou au DODPA et au DOTA. En effet, une telle constante ne peut être mesurée directement par potentiométrie pour les chélates de bismuth.
Un équivalent molaire de Bi(NO)3 a été ajouté à une solution équimolaire de DODPA et de DOTA à pH=l. Le pH a ensuite été ajusté à 3 et un spectre RMN a été enregistré. Après 5 jours à 25°C, il a été observé qu'environ 40% du DODPA était complexé au bismuth (III). Ceci a permis de démontrer que la constante de stabilité thermodynamique pK du complexe [Bi(DODPA)]+ était légèrement inférieure à celle du complexe [Bi(DOTA)]" qui, selon E. Csajbok, Z. Baranyai, I. Banyai, E. Brucher, R. Kiraly, A. Muller-Fahrnow, J. Platzek, B. Raduchel, M. Schafer, Inorg. Chem., 2003, 42, 2342-2349, est de 30,3. Par contre, une stabilité supérieure à celle du [Bi(DOTA)]" été observée avec le complexe [Bi(Me-DODPA)]+. En effet en présence d'un mélange équimolaire de Me- DODPA et de DOTA, la totalité du bismuth (III) est complexé par le Me-DODPA, laissant le DOTA sous sa forme ligand libre.
Une seconde expérience a consisté à mettre en compétition le ligand Me-DODPA sous sa forme libre avec le complexe préformé de [Bi(DOTA)]" ceci afin de s'affranchir de tout facteur cinétique dans la chélation du métal. La transchélation a été observée par RMN 1H en milieu deutéré à pH 6 et à température ambiante pour une concentration de 10"2 M. La disparition des signaux RMN du [Bi(DOTA)]" au profit de ceux du [Bi(Me-
DODPA)]+ après 5 jours d'expérience a permis de démontrer de nouveau que la constante de stabilité du complexe de bismuth avec le Me-DODPA était supérieure à celle avec le DOTA.
Ces résultats prouvent que les ligands dipicolinates ont une très haute affinité avec le bismuth (III) et qu'ils conduisent à des complexes très stables (stabilité supérieure à celle du DOTA, tout particulièrement dans le cas de Me-DODPA).
Cinétiques de formation et de dissociation des complexes
Les cinétiques de complexation des chélates de Me-DODPA avec le bismuth (III) et avec le plomb (II) ont été étudiées par spectroscopie UV-vis.
Les spectres UV sont représentés en figures 3 et 4 respectivement.
Une solution aqueuse de Bi(N03)3.5H20 (1,65 x 10"4 M) est ajoutée à une solution aqueuse de Me-DODPA (1,65 x 10"4 M). Les spectres UV-vis sont enregistrés à différents temps réactionnels. Comme on peut le voir sur la figure 3, la complexation totale du Me- DODPA avec le bismuth (III) a été observée après 30 minutes d'agitation à température ambiante.
En référence à la figure 4, la complexation totale du Me-DODPA avec le plomb (II) a été observée 10 minutes après le mélange équimolaire (0,74 x 10"4 M) d'une solution aqueuse de PbCI2 et d'une solution aqueuse de Me-DODPA à pH=7.
Les résultats montrent que les ligands à bras picolinates complexent très rapidement les métaux lourds que se soit le bismuth (III) ou le plomb (II). Dans le cas du bismuth (III), la cinétique de complexation est beaucoup plus élevée que celle observée avec les ligands de l'art antérieur tels que le DOTA. Les cinétiques de dissociation de ces complexes ont également été étudiées par RMN. Dans ce cadre, les complexes [Bi(Me-DODPA)](N03) et [Pb(Me-DODPA)] ont été dissous dans du DCI 0.1 M.
Pour le [Bi(Me-DODPA)](N03), aucune dissociation n'a été observée même après quelques jours alors qu'une dissociation totale du complexe [Pb(Me-DODPA)] a été observée au bout de 7 jours.
Ces résultats montrent qu'il est possible, selon l'invention, d'obtenir des chélates stables à la fois pour le plomb (II) et le bismuth (III) à partir d'un seul et même ligand.
De plus de tels chélates, solubles dans l'eau, peuvent être utilisés pour la réalisation d'agents radio-pharmaceutiques, notamment d'agents radio-pharmaceutiques utilisables en alpha-radioimmunothérapie dans la mesure où ils présentent des atomes d'azote disponibles pour le greffage de vecteurs biologiques. Un tel greffage est ainsi rendu très simple par des techniques classiques accessibles à l'homme de l'art, en remplaçant, par exemple, un des bras méthyl (R ou R') par un bras éthylamine ou propylamine. Les meilleurs résultats obtenus avec le Me-DODPA comparé à son analogue DODPA, démontre que la présence d'amines tertiaires exalte les propriétés physico-chimiques du chélate, ce qui rend favorable une telle future vectorisation. Préparation du chélate (213Bi(Me-DODPA))+ radio-marqué et étude de sa stabilité in vitro
Le marquage de ce chélate a été évalué par chromatographie sur couche mince (CCM) (éluant : MeOH/NH4CI (20%) ; 1/1) et par chromatographie liquide haute performance (HPLC) en phase inverse en utilisant une colonne Kromasil Ci8 (gradient linéaire de TFA (0,01% d'eau)-CH3CN pendant 20 minutes) et l'activité a été détectée avec un scintillateur gamma Nal.
Une solution de Me-DODPA2" (0,115 à 3,5 nmol) tamponnée à pH 7,4 est ajoutée à un éluat de 213Bi (100 à 500 μί) dont l'activité est comprise entre 3 et 12 MBq. Un volume calculé de solution d'ascorbate à pH 7,4 est ajouté pour obtenir des échantillons de concentration 50 mM. Les mélanges sont incubés pendant 15 minutes à température ambiante et à 90°C.
En référence à la figure 5, l'analyse par CCM montre que le 213Bi libre a un rapport frontal (Rf) de 0 (a) et que le chélate (213Bi(Me-DODPA))+ a un Rf de 0,5 (b). En référence à la figure 6, l'analyse par HPLC avec un temps de rétention du chélate (213Bi(Me-DODPA))+ d'environ 5,5 minutes montre que le 213Bi libre n'a aucune affinité pour la colonne Ci8.
Les résultats de ces expériences montrent un meilleur rendement de chélation lorsque celle-ci est réalisée à 90°C (radioactivité associée au ligand comprise entre 91 et
96%) par-rapport à celle réalisée à température ambiante (radioactivité associée au ligand de 60%), en utilisant un ratio activité/ligand compris entre 30 et 40 M Bq/nmol pour la préparation de ce chélate. La stabilité du sérum et du chélate in vitro ont également été étudiée par CCM et par
HPLC.
Pour la stabilité du sérum, 200 μί de solution de Me-DODPA2" radiomarquée (activité : 1 M Bq, pureté radiochimique : 95%) sont mélangés avec 800 μί de plasma humain. Les stabilités plasmiques ont été contrôlées, en comparaison avec le 213Bi libre, après 1 et 2 heures d'incubation (environ 1 et 2 demi-vies) à température ambiante par chromatographie directe de perméation sur gel du plasma sur une colonne PD-10 et par analyse CCM du surnageant après précipitation des protéines du plasma avec du sulfate d'ammonium. La CCM a été réalisée dans les mêmes conditions que précédemment. Après précipitation, l'activité dans le précipité est mesurée (78,8%) et ainsi que l'activité dans le surnageant (3,8%).
En référence à la figure 7, le chromatogramme de perméation sur gel du plasma contenant du 213Bi libre et le complexe (213Bi(Me-DODPA))+, les chromatogrammes montrent la présence de molécules de faible poids moléculaire (<10 kDa).
En référence à la figure 8, l'analyse par CCM du surnageant montre qu'il n'y a pas de 213Bi libre (Rf=0) et que le chélate de (213Bi(Me-DODPA))+ est présent dans ce surnageant. En effet, plus de 90% de la radioactivité est détectée au niveau du Rf=0,5.
Les résultats montrent que le chélate (213Bi(Me-DODPA))+ est majoritairement présent et stable dans le plasma humain pendant au moins deux demi-vies.
Ces résultats montrent qu'il est possible, selon l'invention, de réaliser la chélation du 213Bi avec le ligand Me-DODPA2" de manières qualitative et quantitative.
De plus de tels chélates sont stables dans le plasma humain et peuvent donc être utilisés pour la réalisation d'agents radio-pharmaceutiques, notamment d'agents radio- pharmaceutique utilisables en alpha-radioimmunothérapie.

Claims

REVENDICATIONS
1. Chélate résultant de la complexation d'un ligand tétraazacycloalcane trans-d\-N- picolinate avec un cation métallique,
ledit ligand répondant à la formule A :
dans laquelle :
n est égal à 0 ou à 1 ;
R est H ou un radical alkyle en Cl à C18 ;
R' est H ou un radical alkyle en Cl à C18 ; et ledit cation métallique étant un cation d'un métal choisi dans le groupe constitué par le plomb (II) et le bismuth (I II).
2. Chélate selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit ligand répond à la formule A dans laquelle n est égal à 0, et R et R' sont chacun un radical méthyl.
3. Chélate selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que ledit métal est un isotope radioactif choisi dans le groupe constitué par le 212Pb, le 212Bi et le 213Bi.
4. Composé caractérisé en ce qu'il est constitué par un chélate selon l'une des revendications 1 à 3 et en ce qu'il présente au moins une fonction de couplage à un agent, notamment un agent biologique, ajoutée à au moins une des deux fonctions aminés tertiaires dudit ligand et/ou à un atome de carbone du macrocycle.
Composé selon la revendication 4 caractérisé en ce que ladite fonction de couplage est choisie parmi les fonctions aminé ; isothiocyanate ; ester activé tel que N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyglutarimide, maléimide ; acide carboxylique ; acide carboxylique activé telle que anhydride d'acide, halogénure d'acide ; alcool ; alcyne ; halogénure ; azoture.
Agent radio-pharmaceutique caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon la revendication 4 ou 5 couplé à un vecteur biologique visant des cellules d'intérêt du corps humain ou animal.
7. Agent radio-pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisé en ce que ledit vecteur biologique et un anticorps monoclonal.
Agent radio-pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisé en ce que lesdites cellules d'intérêt du corps humain ou animal sont des cellules cancéreuses.
Utilisation d'un agent radio-pharmaceutique selon l'une des quelconques revendications 6 à 8 en tant qu'agent d'alpha-radioimmunothérapie.
10. Utilisation d'un ligand selon l'une des revendications 1 à 3 pour le piégeage du plomb (II).
EP14727858.4A 2013-06-06 2014-06-05 Chélates du plomb (ii) et du bismuth (iii) à base de tétraazacycloalcanes trans-di-n- picolinates Withdrawn EP3004075A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1355212A FR3006688B1 (fr) 2013-06-06 2013-06-06 Chelates du plomb (ii) et du bismuth (iii) a base de tetraazacycloalcanes trans-di-n-picolinates
PCT/EP2014/061723 WO2014195416A1 (fr) 2013-06-06 2014-06-05 Chélates du plomb (ii) et du bismuth (iii) à base de tétraazacycloalcanes trans-di-n- picolinates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3004075A1 true EP3004075A1 (fr) 2016-04-13

Family

ID=49212810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP14727858.4A Withdrawn EP3004075A1 (fr) 2013-06-06 2014-06-05 Chélates du plomb (ii) et du bismuth (iii) à base de tétraazacycloalcanes trans-di-n- picolinates

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9884881B2 (fr)
EP (1) EP3004075A1 (fr)
JP (1) JP6525968B2 (fr)
CA (1) CA2914537C (fr)
FR (1) FR3006688B1 (fr)
WO (1) WO2014195416A1 (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3029032A1 (fr) * 2014-12-05 2016-06-08 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Dérivés do2pa bifonctionnels, chélates possédant des cations métalliques et leurs utilisation
FR3046172B1 (fr) * 2015-12-24 2019-05-31 Guerbet Ligands macrocycliques avec groupement(s) picolinate(s), leurs complexes ainsi que leurs utilisations medicales
CN110382010A (zh) 2016-12-08 2019-10-25 布里格姆妇女医院 铋-钆纳米颗粒
FR3065883A1 (fr) * 2017-05-06 2018-11-09 Polyvalan Sas Nouveaux complexes d’ions metalliques pour la cristallisation de macromolecules biologiques et la determination de leur structure cristallographique
ES2759316B2 (es) * 2018-11-07 2020-09-15 Univ Coruna Ligandos tetraazamacrociclicos y los correspondientes complejos de niquel utiles como agentes de contraste

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0720989B2 (ja) * 1988-05-25 1995-03-08 アメリカ合衆国 大環状キレート化合物の抱合体と診断的テスト方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MIRZADEH SAED ET AL: "The Chemical Fate of 212Bi-DOTA Formed by beta- Decay of 212Pb(DOTA)2-", RADIOCHIMICA ACTA, OLDENBOURG WISSENSCHAFTSVERLAG GMBH MUNICH, DE, vol. 60, no. 1, 1 January 1993 (1993-01-01), pages 1 - 10, XP009510534, ISSN: 0033-8230, DOI: 10.1524/RACT.1993.60.1.1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2914537C (fr) 2021-02-23
US20160115187A1 (en) 2016-04-28
US9884881B2 (en) 2018-02-06
JP2016537309A (ja) 2016-12-01
WO2014195416A1 (fr) 2014-12-11
CA2914537A1 (fr) 2014-12-11
FR3006688B1 (fr) 2015-08-14
JP6525968B2 (ja) 2019-06-05
FR3006688A1 (fr) 2014-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rossin et al. Highly reactive trans-cyclooctene tags with improved stability for Diels–Alder chemistry in living systems
EP3515896B1 (fr) Composés de cyclène chiraux et leurs utilisations
WO2014195416A1 (fr) Chélates du plomb (ii) et du bismuth (iii) à base de tétraazacycloalcanes trans-di-n- picolinates
US6534040B2 (en) Chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
WO1991010667A1 (fr) Derives de porphyrine et metalloporphyrines eventuellement couples a une molecule biologiquement active, et composition pharmaceutique les contenant
FR2515046A1 (fr) Anticorps monoclonaux marques par un radionucleide et leur application a la visualisation d&#39;une tumeur
JPH02160789A (ja) １３，１７―プロピオン酸―及びプロピオン酸誘導体―置換ポルフイリン―錯化合物、その製法、これを含有するｎｍｒ―、レントゲン―、超音波―、放射線―及び光―診断剤並びに放射線―、光線―及び光―治療剤及びその薬剤の製法
Chappell et al. Synthesis and evaluation of novel bifunctional chelating agents based on 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-N, N′, N ″, N‴-tetraacetic acid for radiolabeling proteins
Mukai et al. The synthesis of 64Cu-chelated porphyrin photosensitizers and their tumor-targeting peptide conjugates for the evaluation of target cell uptake and PET image-based pharmacokinetics of targeted photodynamic therapy agents
North et al. Toward hypoxia-selective rhenium and technetium tricarbonyl complexes
KR100667644B1 (ko) 니트로이미다졸 담지 포르피린 착체
DE69231952T2 (de) Komplexbildnermittel und zielimmunoreagenzien
Wilbur et al. Reagents for astatination of biomolecules. 5. Evaluation of hydrazone linkers in 211At-and 125I-labeled closo-decaborate (2-) conjugates of Fab′ as a means of decreasing kidney retention
Pineau et al. Highly inert Cu (ii) complexes of C-aryl bifunctional cyclam-picolinates with remarkable 64 Cu-labelling and biodistribution
EP0596037B1 (fr) Produit radiopharmaceutique ayant notamment un tropisme cerebral comportant un complexe nitriro d&#39;un metal de transition, et son procede de preparation
US8133473B2 (en) Chlorin and bacteriochlorin-based difunctional aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
Wurzer et al. Synthesis of symmetrical tetrameric conjugates of the radiolanthanide chelator DOTPI for application in endoradiotherapy by means of click chemistry
US5066479A (en) Metallacarborane chelates
US6660246B1 (en) Ligands and metal complexes thereof
US7078014B2 (en) Method for using chlorin and bacteriochlorin-based aminophenyl DTPA and N2S2 conjugates for MR contrast media and radiopharmaceuticals
JP2015030671A (ja) 悪性腫瘍のｐｅｔ診断用トレーサー
Zoppelt Smart protein-based therapeutics
FR3037955A1 (fr) Ligands polydentates et complexes metalliques
EP0595743B1 (fr) Dérivés bi-haptènes liant le technétium ou le rhénium, procédé de préparation, application diagnostic et thérapeutique, kits et réactifs immunologiques.
WO2002040507A2 (fr) Nouveaux composes pour des applications a la radioimmunoscintigraphie et/ou a la radioimmunotherapie des cancers

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20151202

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: TRIPIER, RAPHAEL

Inventor name: LIMA, LUIS

Inventor name: PLATAS-IGLESIAS, CARLOS

Inventor name: BEYLER, MARYLINE

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20170601

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: GRANT OF PATENT IS INTENDED

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20250331

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20250801