EP2958909A1 - Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines - Google Patents

Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines

Info

Publication number
EP2958909A1
EP2958909A1 EP14704594.2A EP14704594A EP2958909A1 EP 2958909 A1 EP2958909 A1 EP 2958909A1 EP 14704594 A EP14704594 A EP 14704594A EP 2958909 A1 EP2958909 A1 EP 2958909A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
phenyl
dihydro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14704594.2A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Stephan Siegel
Stefan BÄURLE
Arwed Cleve
Bernard Haendler
Amaury Ernesto FERNÁNDEZ-MONTALVÁN
Ursula MÖNNING
Sabine Krause
Pascale Lejeune
Matthias BUSEMANN
Joachim Kuhnke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP2958909A1 publication Critical patent/EP2958909A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD4-inhibitory bicyclo- and spirocyclic-substituted 2,3-benzodiazepines, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
  • the human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145).
  • the bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features for an open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626).
  • the various acetylation patterns recognized by BET proteins in histones have been well studied (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285: 7610-7618;
  • bromodomains can recognize additional acetylated proteins.
  • BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF- ⁇ and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.Ml 12.359505).
  • the extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
  • BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909, Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008,
  • BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin Tl, resulting in the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19 : 535-545, Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Consequently, the Expression of genes involved in cell proliferation, such as c-myc and aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011 , 478: 524-528). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated
  • RNA polymerase II RNA polymerase II
  • BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048).
  • cyclin D1 and D2 activated in the Gl phase
  • inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
  • BET proteins play an important role in various tumor types.
  • the fusion protein prevents cell differentiation and requires proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675).
  • the growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073).
  • Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis.
  • Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo.
  • Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
  • BET proteins are also involved in viral infections.
  • BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012 , 86: 348-357). That too Herpesviras, which is responsible for Kaposi's sarcoma, interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629, You et al. J.
  • BRD4 By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
  • BET proteins are also involved in inflammatory processes.
  • BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • the infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83).
  • BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation.
  • Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
  • BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
  • Apolipoprotein AI is a major component of high density lipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl results in elevated blood cholesterol levels (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). All of these studies show that the BET proteins play an essential role in different
  • the first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6H-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119).
  • WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals) describes 6-substituted-4H-isoxazolo [5,4-i] [2] benzazepines and 4H-isoxazolo [3,4-i] [2] benzazepines, including compounds optionally substituted at position 6 Have phenyl, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg Thieno or pyridoazepines.
  • WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 (Constellation Pharmaceuticals) describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
  • BRD4 inhibitors Another structural class of BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline). Pyridinones and pyridazinones (WO 2013/185284, WO 2013/188381, Abbott Laboratories) and isoindolones (WO 2013/155695 and WO
  • Ligands of the gastrin and the cholecystokinin receptor are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl-containing alkyl chain in position 5. Finally, substituted 3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones are also described as AMPA antagonists in WO97 / 34878 (Cocensys Inc.). Despite a very broad generic claim regarding the possible substitution patterns on the benzodiazepine skeleton, the embodiments are limited to a narrow range.
  • the compounds according to the invention are novel phenyl-2,3-benzodiazepines (1-phenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines) and heteroaryl-2,3-benzodiazepines (1-heteroaryl-4,5-dihydroxy) 3H-2,3-benzodiazepines) that on the benzodiazepine backbone do not fuse with a second heterocyclic one
  • the compounds according to the invention differ from known 2,3-benzodiazepines such as the numerous published AMPA antagonists (WOO 198280, Annovis Inc, WO 9728135, Schering AG, for an overview see Med. Res. Rev. 2007, 27 (2) , 239-278) or analogous diazepines in which the benzo moiety is replaced by another monocyclic moiety, by their substitution pattern on the phenyl group or on the benzo moiety or other monocyclic moiety: at least one substituent on the phenyl group or at the benzo unit is cyclic ((hetero) aromatic, (hetero) cyclic) or is new at the appropriate position such as Trifluoromethoxy or alkylaminosulfonylphenyl on the benzo moiety.
  • AMPA antagonists WOO 198280, Annovis Inc, WO 9728135, Schering AG, for an overview see Med. Res. Rev. 2007, 27 (2) , 239-278
  • analogous diazepines in which the be
  • the compounds according to the invention also differ from the known compounds psychopharmacological 2,3-benzodiazepine derivatives which are inhibitors of the adenosine transporter and the MT2 receptor (WO2008 / 124075, Teva Pharm).
  • the compounds of the invention inhibit the interaction between BET proteins, in particular BRD4, and an acetylated histone 4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • A is a monocyclic heteroaryl ring with 5 or 6 ring atoms
  • R la represents a spirocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, bicycloalkyl, heterobicycloalkyl radical, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may be on or may be monosubstituted, identically or differently substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6
  • n 0, 1 or 2
  • R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 6 -alkyl-,
  • Ci-Ce-alkoxy Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 6 - alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl radical or an monocyclic heterocyclyl radical with 3 to
  • R 2 is a C 1 -C 3 -alkyl or trifluoromethyl or a C 3 or C 1 -cycloalkyl radical
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be the same or different substituted with halogen, amino,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogen-C 1 -C 6 -alkyl- Alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl,
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10
  • R 8 represents hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 Alkyl, Cs-Cg-cycloalkyl, phenyl, monocyclic
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • physiologically acceptable salts and solvates of these salts are particularly well suited for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in
  • hyperproliferative diseases in tumor diseases and as BET protein inhibitors, in particular as inhibitors of BRD4, in viral infections, in neurodegenerative disorders
  • X is an oxygen atom, represents a monocyclic heteroaryl ring having 6 ring atoms, which may contain one or two nitrogen atoms,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - Alkylamino- or amino-C 1 -C 6 -alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals in
  • eC3-Cio-cycloalkyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - Alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl-, -C6-alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, Halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, Halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - Alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl , Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
  • n 0 or 1
  • R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be the same or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -cycloalkyl
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 5 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, C 1 -C 3 - Alkylamino, aminoCi-Cs-alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, C1-C3-alkylamino, amino-Ci-C3-alkyl, hydroxy-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkoxy, C3-C 7 -cycloalkyl- , or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • phenyl which is optionally mono- or may be multiple, identical or different substituents selected from halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, Ci- C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulphonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl Alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
  • n 0 or 1
  • R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • Alkylaminosulfonyl which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylamino , Amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, C1-C3-alkylamino, amino-Ci-C3-alkyl, hydroxy-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkoxy, C3-C 7 -cycloalkyl- , or a monocyclic
  • phenyl which is optionally mono- or may be multiple, identical or different substituents selected from halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, Ci- C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulphonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl alkoxy, C3-C 7 cycloalkyl, or
  • monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms, independently of one another, being hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R is hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl
  • R 9 is C 1 -C 4 -alkyl-
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
  • C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radical represents methyl
  • Ci-C4-alkyl Ci-C 4 alkoxy, Ci-Ce-alkylamino, Ci-C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C4-alkylaminocarbonyl or C1-C4 alkylaminosulfonyl, optionally containing one - or polysubstituted, identically or differently, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl- .
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy-, Fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, Fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-,
  • phenyl which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-, for hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, 3 alkyl, hydroxy-C 3 - alkyl, C3-C8-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, as well as
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • n 0 or 1
  • R 1b represents fluorine, chlorine or cyano
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
  • C 1 -C 1 -alkyl-, C 1 -C -alkoxy- which may optionally be mono- or polysubstituted by the same or different substituents with fluorine, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 3 -alkoxy,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-ci C 3 alkyl, fluoro C 1 -C 3 alkoxy,
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro Ci-C 3 -alkoxy,
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • A is a phenyl ring
  • n 0 or 1
  • R 1b represents fluorine, chlorine or cyano
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy - stands,
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la represents the radicals 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl,
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 8 is Ci-C 4 Alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy -
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl
  • R 8 is methyl or tert. -Butoxy- stands,
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and also their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
  • spirocycloalkyl is a spirocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, bicycloalkyl, heterobicycloalkyl radical, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, hydroxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-,
  • Ci-Ce-alkoxy Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 6 - alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl radical, and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • R 3 represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or ci
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl which may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl
  • C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms and / or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals in turn may be optionally monosubstituted can be represented by C 1 -C 3 -alkyl,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by the same or different substituents with halogen, amino, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 4 -cycloalkyl- C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy , and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • phenyl which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents may be halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C6-alkyl, CI-C ⁇ -alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino -C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -Alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring
  • R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
  • Ring atoms is in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl may optionally be mono- or disubstituted by halogen, Ci-C3-alkoxy or C1-C3-alkyl, and
  • R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la is a group selected from bicyclo [2.2.1] heptyl
  • Halogen, cyano, hydroxyl, Ci-C i-alkyl, fluoro Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, phenoxy-, and / or -C ( O) -R 8 ,
  • n 0 or 1
  • R 1b represents fluorine, chlorine or cyano
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
  • C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, amino, hydroxyl, carboxy,
  • a monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, nitro, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoroC 1 -C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoroC 1 -C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • phenyl radical which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, C3 alkoxy, and
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la is a group selected from bicyclo [2.2.1] heptyl
  • each of the abovementioned groups may optionally be substituted once or twice, identically or differently, by oxo, halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, fluorine-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 - alkoxy,
  • Fluorine-Ci-C t-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C 2 alkyl, phenoxy, and / or - C ( 0 ) -R 8 ,
  • n 0 or 1
  • R 1b represents fluorine, chlorine or cyano
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 5 is hydrogen, Ci-C3-alkoxy or fluoro-Ci-C3-alkoxy- stands, or for one
  • Heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms which may be monosubstituted or disubstituted by Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy and / or halogen, and R 8 is Ci-C 4 -alkyl or Ci-C 4 Alkoxy - stands,
  • A is a phenyl ring
  • R la is a group selected from 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 1-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.
  • Alkyl, fluoro-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, fluoro-Ci-C 4 alkoxy, C 3 -C 8 - cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, Phenyl-C 1 -C 2 -alkyl-, phenoxy-, and / or -C ( O) -R 8 , n is 0 or 1, R lb is fluorine,
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy
  • R 5 is hydrogen, Ci-C3-alkoxy or fluoro-Ci-C3-alkoxy- stands, or for one
  • Heteroaryl radical having 5 ring atoms, which contains at least one nitrogen atom, via which it is bonded to the rest of the molecule, and which may be mono- or disubstituted by Ci-C3-alkyl and / or halogen, and
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a group is selected
  • R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a greeting is selected
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl
  • R 8 is methyl or tert. -Butoxy- stands,
  • A is a phenyl ring
  • R la for a group is selected
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
  • X is an oxygen atom
  • A is a phenyl ring
  • R la for a group is selected
  • n 0 or 1
  • R lb is fluorine
  • R 2 is methyl
  • R 3 is methylamino
  • R 4 is hydrogen or methoxy
  • R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
  • (4S) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide
  • (4R) -7,8-dimethoxy-N 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
  • X may represent an oxygen or sulfur atom.
  • X is preferably an oxygen atom.
  • A may represent a monocyclic heteroaryl ring having 5 or 6 ring atoms or a phenyl ring.
  • A preferably represents a monocyclic, 6-membered heteroaryl ring which may contain one or two nitrogen atoms, or a phenyl ring.
  • A is more preferably a phenyl ring.
  • R 1a is preferably a heterospirocycloalkyl-
  • R la is more preferably a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl, or a partially saturated bicyclic aryl group, where the radicals mentioned may optionally be mono- or polysubstituted by identical or may be substituted differently with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy, hydroxy-Ci-C i-alkyl, Ci-C4-alkylamino , C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C -alkyl, fluoro-C 1 -C -alkyl, fluoro C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, pheny
  • R 1a very particularly preferably represents the radicals
  • Heterocyclyl- with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or -C ( 0) -R 8 .
  • R la also very particularly preferably represents the radicals
  • R la is further very particularly preferably represents a group which is selected from bicyclo [2.2.1] heptyl, spiro [3.3] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, spiro [3.4 ] octyl-, spiro [4.5] decyl-, wherein said groups independently contain at least one, optionally also two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, which may be identical or different,
  • each of the abovementioned groups may optionally be substituted, independently of one another, once or twice, identically or differently, by oxo, halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 1 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic
  • Heterocyclyl- with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or -C ( 0) -R 8 .
  • R la is extremely preferred for the radicals 2- azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.
  • R 1a is furthermore exceptionally preferably the radicals
  • R preferably represents halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl- , halo-Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 - alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl radical or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8
  • R 1b is particularly preferably halogen, hydroxy, cyano, or a C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine C 1 -C 3 -alkoxy radical.
  • R 1b very particularly preferably represents fluorine, chlorine or cyano.
  • R 1b is extremely particularly preferably fluorine.
  • n may be 0, 1 or 2.
  • n is more preferably 0 or 1. In the general formula (I), n is more preferably 1.
  • n is particularly preferably 0.
  • R 2 may be a C 1 -C 3 -alkyl or trifluoromethyl or a C 3 - or C 1 -cycloalkyl radical.
  • R 2 is preferably a methyl radical.
  • R 3 may be a cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or a C 1 -C 3 -alkylamino radical.
  • R 3 particularly preferably represents a Ci-C 3 alkyl or a Ci-C 3 - alkylamino.
  • R 3 very particularly preferably represents a methyl or a C 1 -C 3 -alkylamino radical.
  • R 3 very particularly preferably represents a methyl radical.
  • R 3 very particularly preferably represents a C 1 -C 3 -alkylamino radical.
  • R 3 is a methylamino radical.
  • R 4 and R 5 may independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl- Alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 -alkyl, hydroxy-C 6 alkyl, Ci-C 6 - alkylamino, amino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci C6-alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci-C 6 -Alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic
  • R 4 and R 5 independently of one another more preferably represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl which may be mono- or polysubstituted, may be monosubstituted or differently substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino , Amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 4 -alkyl, C 7 cycloalkyl, or a monocyclic
  • monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy -, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 - C 7 cycloalkyl, or a monocyclic
  • phenyl which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino , Amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, hydroxy-C 1 -C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms.
  • R 4 and R 5 independently of one another are very particularly preferably hydrogen, hydroxyl, cyano, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
  • C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, with fluorine, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 3 -alkoxy,
  • monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, Ci-C3-alkyl, C 1 -C3-alkoxy, fluoro-Ci-Cs Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, oxo, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, fluoro-Ci-C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
  • phenyl which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents selected from halogen, cyano, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro Ci-C 3 -alkoxy.
  • R 4 is also very particularly preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy.
  • R 5 is also very particularly preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms which is monosubstituted or disubstituted may be C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or halogen.
  • R 5 is particularly preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a heteroaryl radical with 5 ring atoms, which contains at least one nitrogen atom, via which it is bonded to the rest of the molecule, and which may be mono- or disubstituted by Ci-C3-alkyl or halogen.
  • R 5 is for Methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl.
  • R 6 and R 7 are preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-,
  • Cyclopropyl or di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • R 8 is preferably hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms.
  • R 8 particularly preferably represents hydroxyl, C 1 -C -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms.
  • R 8 very particularly preferably represents C 1 -C 1 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy.
  • R 9 is preferably C 1 -C 6 -alkyl-.
  • R 9 is more preferably Ci-C / i-alkyl-.
  • Benzodiazepine skeleton preferably represented stereocenter either racemic or predominantly or completely in the (S) -configuration.
  • Benzodiazepine skeleton represented preferred stereocenter stereocenter before. In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the (S) configuration.
  • Benzodiazepine skeleton represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration.
  • Benzodiazepine skeleton most preferably represented stereocenter completely in the (S) configuration.
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, by any definitions of radicals of other combinations. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
  • ring may be synonymous with the term “radical”, which then also denotes a cyclic radical.
  • radical which then also denotes a cyclic radical.
  • Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl). C3 alkyl).
  • cycloalkyl a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl radical.
  • Cycloalkyl is a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl), preferably 3 to 8
  • phenyl-Ci-C6-alkyl- is meant a group which is composed of a
  • alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
  • benzyl examples which may be mentioned are benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylpentyl, benzyl being preferred.
  • Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 1 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
  • Alkylamino represents an Arninorest with one or two (chosen independently of one another) alkyl substituents having generally 1 to 6 (CI-C ⁇ - alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (Ci-C3-AJJ ⁇ ylamino).
  • (C 1 -C 3) -Alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent. Examples include:
  • alkyl moiety. alkylaminosulfonyl
  • Methylaminosulfonyl ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
  • Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • Aryl is a monovalent, mono- or bicyclic carbon atom aromatic ring system. Examples are naphthyl and phenyl; preferred is phenyl or a phenyl radical.
  • Halophenyl- denotes a mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, chlorine or bromine substituted phenyl radical.
  • Heteroaryl means a monovalent, mono- or bicyclic, aromatic ring system having one, two, three or four heteroatoms, which may be the same or different. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
  • a monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms. Preference is given to those heteroaryl radicals having one or two heteroatoms. Particularly preferred are one or two nitrogen atoms.
  • heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
  • a bicyclic heteroaryl group according to the present invention has 9 or 10 ring atoms.
  • heteroaryl radicals having 9 ring atoms include the rings:
  • Heteroaryl radicals with 10 ring atoms include, for example, the rings:
  • a partially saturated bicyclic aryl radical or heteroaryl radical represents a bicyclic group consisting of a phenyl radical or a monocyclic, 5- or 6-membered heteroaryl radical which, via two immediately adjacent ring atoms, in each case to an aliphatic cyclic radical with 4 to 7 ring atoms is condensed, which may optionally contain one or two heteroatoms, which may be the same or different.
  • heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
  • Partially saturated bicyclic aryl radicals include, for example, the groups:
  • Partially saturated bicyclic heteroaryl radicals include, for example, the groups:
  • Monocychic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having one, two or three heteroatoms which may be the same or different. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
  • a monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 3 to 8, preferably 4 to 7, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 3 ring atoms are: aziridinyl-.
  • Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
  • azepanyl By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms, mention may be made of azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl-.
  • monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl.
  • Preferred monocyclic heterocyclyl radicals are 4 to 7-membered, saturated
  • C5-C12-spirocycloalkyl or C5-C12-heterospirocycloalkyl having a replacement of one, two, three or four carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination a fusion of two saturated ring systems is to be understood, which is a common Share the atom.
  • Combination is a fusion of two saturated ring systems that share two atoms directly adjacent to each other. Examples are selected from bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.4.0] decyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo 4.2.0] octyl,
  • Bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl including heteroatom modified variants such as e.g. Azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0 ] decyl and radicals derived from other possible combinations as defined.
  • heteroatom modified variants such as e.g. Azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0 ] decyl and radicals derived from other possible combinations as defined.
  • C 1 -C 10 -heterobicycloalkyl Preference is given to C 1 -C 10 -heterobicycloalkyl, by way of example and more preferably perhydrocyclopenta [c] pyrrolyl, perhydrofuro [3,2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl.
  • Preferred examples of C 6 -C 12 bicycloalkyl are perhydronaphthalenyl (decalinyl),
  • Bridged cycloalkyl and bridged heterocycloalkyl A bridged C6-Ci2- ingsystem such as bridged C6-Ci2-cycloalkyl or bridged C6-Ci2-Heterocycloalkyl- is to understand a fusion of at least two saturated rings, which share two atoms that are not directly adjacent to each other.
  • a bridged carbocycle bridged cycloalkyl
  • bridged heterocycle bridged heterocycloalkyl
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkyl, fluoro-C 1 -C -alkyl, and fluoro-C 1 -C 3 -alkyl radicals.
  • Trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
  • perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
  • a halo-C 1 -C 6 alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy, and fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy radicals.
  • Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
  • a hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1 -6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent.
  • Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
  • amino-Ci-C6-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. alkylaminoalkyl
  • Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted by alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
  • Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bound via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
  • Di-alkyl-amino-alkyl for example di-Ci-C3-alkyl-amino-Ci-C3-alkyl-, means that the aforementioned alkylamino part obligatorily contains two alkyl groups, which may be the same or different.
  • alkylaminoalkyl are N, N-dimethylaminoethyl, N, N-dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminoethyl, N, N-dimethylaminopropyl, N-methylaminoethyl, N-methylaminomethyl.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as in the case of the compounds of formula (I), the following compounds are not already Salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic,
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine,
  • the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions which can be obtained, for example, by Q -emization of corresponding amines with agents such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide.
  • agents such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl
  • quaternary ammonium ions examples include tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (n-propyl) ammonium, tetra (n-butyl) ammonium, and benzyltrimethylammonium.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs either as individual polymorphs or may be present as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers.
  • the compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They may therefore be present as pure enantiomers, racemates but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element,
  • the present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
  • the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated.
  • the more active stereoisomer is preferred, which is often that in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R 2 is (S) -configured.
  • Another object of the present invention are stereoisomeric mixtures of the (45) -configured compounds of the invention with their (4R) isomers, in particular the corresponding racemates, diastereomer and Enantiomerengemische in which outweighs the (45) form.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the invention Links.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, to study the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the compounds according to the invention can act systemically and locally.
  • it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be used in suitable forms.
  • Administration forms are administered.
  • working compounds which release the compounds according to the invention and which contain the compounds according to the invention in crystalline or amorphized or dissolved form are rapidly and functionally modified in accordance with the state of the art.
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g.
  • intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarally) or with the involvement of resorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
  • Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines i.a.
  • Ophthalmic preparations vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers e.g., emulsifiers and dispersing or wetting agents
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g., antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • compositions containing the compounds of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations takes place in in a manner known per se, by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
  • excipients examples include excipients, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants,
  • Preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
  • Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
  • the present invention relates to the compounds of the invention.
  • They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds of the invention can be used in particular to the
  • the compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hyper-proliferative diseases such as
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • Leukemias For example, treatable as breast tumors are:
  • tumors of the respiratory tract are treatable.
  • non-small cell bronchial carcinomas such as squamous cell carcinoma
  • Adenocarcinoma large cell carcinoma
  • tumors of the brain are treatable.
  • tumors of the male reproductive organs are treatable:
  • Treatable as tumors of the female reproductive organs for example: endometrial carcinomas
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • tumors of the liver are treatable:
  • tumors of the skin are treatable: Malignant melanomas
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • sarcomas are treatable:
  • lymphomas are treatable:
  • Treatable as leukemias for example:
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
  • breast cancer in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
  • Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal carcinoma are particularly advantageous compounds of the invention.
  • Prophylaxis and / or therapy of leukemias in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
  • Lung diseases especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease
  • Rheumatoid arthritis / autoimmune disorders / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms of degenerative joint disease (arthrosis); traumatic arthritis; Collagenoses of any genesis, e.g. systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
  • Vasculitis Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
  • Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;
  • erythematous diseases induced by different noxae e.g. Blasting, chemicals, burns etc .
  • bullous dermatoses Diseases of the lichenoid type; pruritus; Seborrheic dermatitis; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphomas
  • Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes nephrotic syndrome; all nephritis
  • Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; chronically aggressive and / or chronic intermittent
  • Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
  • allergic rhinitis hay fever
  • External otitis e.g. due to contact problems, infection, etc .
  • Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS
  • Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
  • Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen;
  • lymphosarcoma extensive metastases, especially in mammary, bronchial and prostate cancer
  • Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
  • Severe states of shock e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
  • Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of
  • a further subject of the present application are the compound according to the invention prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • a further subject of the present application are the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of
  • Leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate cancers, especially androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas .
  • Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas are endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, in particular androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative breast cancer, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and therapy of tumor diseases.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative,
  • Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
  • the present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas,
  • the present application further relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • leukemias in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
  • Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune Diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative conditions
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as they are
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
  • Anastrozole Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsenic trioxide, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidine, Azathioprine, BCG or tice-BCG, Bendamustine, Bestatin, Beta methasone acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bicalutamide, bleomycin sulfate, broxuridine, bortezomib, bosutinib, busulfan,
  • Doxorubicin (adriamycin), dronabinol, dSLIM, dutasteride, DW-166HC, edotecarin, eflornithine, eligard, elitek, ellence, emend, enzalutamide, epirubicin, epoetin-alfa, epogen, epothilone and its derivatives, eptaplatin, ergamisole, erlotinib, erythrocytes Hydroxynonyladenine, estrace, estradiol, estramustine sodium phosphate, ethinyl estradiol, ethylol, etidronic acid, etopophos, etoposide,
  • Hydroxyprogesterone caproate ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib, iniparib, interferon-alpha, interferon-alpha-2, interferon-alpha-2a, interferon-alpha-2 ⁇ , interferon-alpha-nl, interferon-alpha-n3, interferon -beta, interferon-gamma- ⁇ , interleukin-2, intron A, Iressa, irinotecan, ixabepilone, keyhole limpet hemocyanin, cytril, lanreotide, lapatinib, lasofoxifen, lentinan sulfate, lestaurtinib, letrozole, leucovorin, leuprolide, leuprolide acetate , Levamisole, Levofolic Acid Calcium Salt, Levoth
  • the compounds of the invention may also be treated with biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab ) and recombinant proteins.
  • biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, of
  • the compounds of the invention may also be used in combination with others, against the
  • Angiogenesis-targeted therapies such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib or thalidomide. Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are because of their favorable
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepines of the general formula (I) can be prepared analogously to processes described in the literature. Depending on the substituents present, it may be necessary to use protecting group strategies which are well known to those skilled in the art.
  • Scheme 1 describes the synthesis of 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines using a 3,4-dihydro-1H-2-benzopyran intermediate (III) wherein A, n and the residues R la , R 1b , R 2 , R 4 and R 5 have the meanings given in the general formula (I).
  • Corresponding approaches are described, for example, in F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 or in WO2008124075 or WO200198280.
  • aldehydes (IIa) used are commercially available or their preparation is known to the person skilled in the art.
  • R 1a and R 1b can also be introduced at a later stage in the synthesis, for example as described in Scheme 5.
  • the 1-aryl-2-propanols (II) used are either commercially available or are prepared by reduction of the corresponding ketones (Ia), e.g. by reduction with lithium aluminum hydride in THF.
  • This synthetic route is preferably used in the case of electron-rich substituted arylpropanols (II) (for example with alkoxy).
  • 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyrans are obtained by condensation of the 1-aryl-2-propanols (II) with aromatic or heteroaromatic aldehydes (IIa) under acidic conditions.
  • the reaction is preferably carried out at elevated temperature (about 100 ° C) in hydrochloric dioxane in
  • Chromium (VI) oxide / sulfuric acid provides the diketone (IV) which is reacted with hydrazine to give 4-methyl-1-aryl-5H-2,3-benzodiazepine or 4-methyl-1-heteroaryl-5H-2,3-benzodiazepine ( V) can be cyclized (see US5288863). Reduction with, for example, sodium cyanoborohydride (Synthetic Communications, 2002, 32, 527) then provides the desired 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine derivative (VI).
  • This may, for example, be cyclized by mesylation and subsequent base treatment to the Boc-protected 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine derivative (IX), which in turn is converted into the corresponding 4,5-dihydro by acid deprotection in a well-known manner -3H-2,3-benzodiazepine derivative (VI) can be converted.
  • Scheme 2 describes the synthesis of 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines from indanones (X).
  • Scheme 2 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepines from indanones
  • the indanone (X) can be converted to the corresponding 3-aryl-1H-indene or 3-heteroaryl-1H-indene (XII).
  • XII 3-heteroaryl-1H-indene
  • the indanone derivative (X) can e.g. in a generally known manner in the corresponding enol nonaflate (XI) transferred, and then by a palladium-catalyzed Suzuki coupling with the corresponding boronic acid derivatives (IIb) to indene (XII) are reacted.
  • the indanone derivative (X) can be converted into the corresponding indanols (XIII) by addition of organomagnesium reagents (IIc) in a generally known manner, which readily form the corresponding indenes (XII) by acid-catalyzed elimination.
  • the 3-aryl-lH-indenes and 3-heteroaryl-lH-indenes (XII) can be prepared by oxidative methods, for example with ruthenium (III) chloride / sodium periodate (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in the convert corresponding diketones (IV). These can be converted into the corresponding 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine derivatives (VI) analogously to Scheme 1.
  • the indanones (X) used for the preparation of the embodiments are either commercially available or can be prepared, for example, as shown in Scheme 3, wherein the radicals R 2 , R 4 and R 5 have the meanings given in the general formula (I).
  • Scheme 4 illustrates the preparation of the example compounds of the invention starting from 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines (VI) by means of well-known reactions, for example with acid chlorides, anhydrides, chloroformates or isocyanates or isothiocyanates, where A, n and Radicals R 1a , R 1b , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in the general formula (I).
  • the corresponding alkylureas (XIX) can also be obtained by reacting a reactive intermediate, such as 4-nitrophenyl carbamate, with alkylamines.
  • R 1a , R 4 and R 5 may also be introduced at a later stage of the synthesis, for example as described in Scheme 5.
  • Scheme 5 illustrates the preparation of embodiments which are characterized by palladium-catalyzed coupling reactions well known to those skilled in the art starting from e.g. of bromine-substituted aryl or heteroaryl derivatives (XXI, XXIIIa and XXIIIb) by reaction with the corresponding boronic acid derivatives (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41 (22), 4176-421 1 ) or make amines.
  • the intermediates XXI, XXIIIa and XXIIIb can be prepared analogously to the synthesis routes shown.
  • Method 1 Instrument: Waters Acquity LCT; Column: Phenomenex Kinetex C18, 50mm x 2.1mm, 2.6 ⁇ ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A ⁇ 1.7 min: 10% A ⁇ 1.9 min: 10% A - »2 min: 98% A -» 2.5 min: 98% A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
  • Method 2 Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Column: Waters BEHC 18, 50 mm x 2.1 mm, 1.7 ⁇ ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A ⁇ 1.7 min: 10% A ⁇ 1.9 min: 10% A - »2 min: 98% A -» 2.5 min: 98% A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
  • Method 3 UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Column: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: water + 0.1% by volume formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method A System: Waters: Alliance 2695, DAD 996; Column: Chiralpak ID-3 3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: hexane / IPA 50:50 (v / v) + 0.1% DEA; Flow: 1.0 ml / min; Column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 254 nm.
  • Method B System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak IA 5 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / methanol 8: 2; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar;
  • Method C System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak IA 5 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / methanol 7: 3; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar;
  • Method D System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 6: 4; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar;
  • Method E System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Column: Chiralpak ⁇ > 3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: ethanol / methanol / diethylamine 50: 50: 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min;
  • Method G System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Column: Chiralpak ⁇ -3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min;
  • Method H System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Column: Chiralpak ⁇ -3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min;
  • Method J System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak ID 3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 65:35 + 0.2% by volume diethylamine; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar; Column temperature: 37.5 ° C; Detection: DAD 254 nm.
  • Method K System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak IC 3 ⁇ 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 /2-propanol 60:30 + 0.2% by volume diethylamine; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar; Column temperature: 37.5 ° C; Detection: DAD 254 nm.
  • Method I System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump G1361A, DLA G2258A, MWD G1365D, Prep FC G1364B; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent: hexane / IPA 50:50 (v / v) + 0.1% DEA; Flow: 30 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 254 nm.
  • Method III System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent: hexane / 2-propanol 70:30 (v / v) + 0.1% DEA; Flow: 40 ml / min;
  • Method V System: Sepiatec: Prep SFC 100, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 250x30 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 6/4; Flow: 80 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: UV 254 nm.
  • Method VI System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak IA 5 ⁇ 250x30 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 254 nm.
  • Method VII System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5 ⁇ 250x30 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 50 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 280 nm.
  • Method VIII System: Sepiatec: Prep SFC 100; Column: Chiralpak IC 5 ⁇ 250x20 mm; Eluent: C0 2 /2-propanol / diethylamine 60: 40: 0.4 (v / v / v); Flow: 80 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: UV 254 nm.

Abstract

The invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD4-inhibiting, bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines of the general formula (I), to the pharmaceutical agents containing the compounds according to the invention, and to the prophylactic and therapeutic use thereof against hyper-proliferative diseases, in particular tumor diseases. The invention further relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular disorders, viral infections, neurodegenerative disorders, inflammatory disorders, and male fertility control.

Description

Bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-Benzodiazepine  Bicyclo- and spirocyclic substituted 2,3-benzodiazepines
Die vorliegende Erfindung betrifft BET-proteininhibitorische, insbesondere BRD4-inhibitorische bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-Benzodiazepine, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyper-proliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen. Desweiteren betrifft diese Erfindung die Verwendung von BET-Proteininhibitoren in benignen Hyperplasien, atherosklerotische Erkrankungen, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Gefäßerkrankungen, viralen Infektionen, in neurodegenerativen Erkrankungen, in inflammatorischen Erkrankungen, in atherosklerotischen Erkrankungen und in der männlichen Fertilitätskontrolle. The present invention relates to BET protein-inhibiting, in particular BRD4-inhibitory bicyclo- and spirocyclic-substituted 2,3-benzodiazepines, pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and their prophylactic and therapeutic use in hyper-proliferative diseases, especially in tumor diseases. Furthermore, this invention relates to the use of BET protein inhibitors in benign hyperplasia, atherosclerotic diseases, sepsis, autoimmune diseases, vascular diseases, viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and in male fertility control.
Die humane BET-Familie (bromodomain and extra C-terminal domain family) hat vier Mitglieder (BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT), die zwei verwandte Bromodomänen und eine extraterminale Domäne enthalten (Wu und Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282:13141-13145). Die Bromodomänen sind Proteinregionen, die acetylierte Lysinreste erkennen. Solche acetylierten Lysine findet man oft am N-terminalen Ende von Histonen (z. B. Histon H3 oder Histon H4) und sie sind Merkmale für eine offene Chromatin- Struktur und aktive Gentranskription (Kuo und Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626). Die verschiedenen Acetylierungsmuster, die durch BET Proteine in Histonen erkannt werden, wurden genau untersucht (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285:7610-7618; The human BET family (bromodomain and extra C-terminal domain family) has four members (BRD2, BRD3, BRD4 and BRDT) containing two related bromodomains and one extra-terminal domain (Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007 , 282: 13141-13145). The bromodomains are protein regions that recognize acetylated lysine residues. Such acetylated lysines are often found at the N-terminal end of histones (eg, histone H3 or histone H4) and are features for an open chromatin structure and active gene transcription (Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20: 615). 626). The various acetylation patterns recognized by BET proteins in histones have been well studied (Umehara et al., J. Biol. Chem., 2010, 285: 7610-7618;
Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149:214-231). Zusätzlich können Bromodomänen weitere acetylierte Proteine erkennen. Zum Beispiel bindet BRD4 an RelA, was zur Stimulierung von NF-κΒ und transkriptioneller Aktivität von inflammatorischen Genen führt (Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol. Chem., 2012, doi/10.1074/jbc.Ml 12.359505). Die extraterminale Domäne von BRD2, BRD3 und BRD4 interagiert mit mehreren Proteinen, die eine Rolle in der Chromatinmodulierung und der Regulation der Genexpression haben (Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31 :2641-2652).  Filippakopoulos et al., Cell, 2012, 149: 214-231). In addition, bromodomains can recognize additional acetylated proteins. For example, BRD4 binds to RelA, resulting in the stimulation of NF-κ and transcriptional activity of inflammatory genes (Huang et al., Mol. Cell Biol., 2009, 29: 1375-1387; Zhang et al., J. Biol Chem., 2012, doi / 10.1074 / jbc.Ml 12.359505). The extra-terminal domain of BRD2, BRD3 and BRD4 interacts with several proteins that have a role in chromatin modulation and regulation of gene expression (Rahman et al., Mol. Cell Biol., 2011, 31: 2641-2652).
Mechanistisch spielen BET-Proteine eine wichtige Rolle im Zellwachstum und im Zellzyklus. Sie sind mit mitotischen Chromosomen assoziiert, was eine Funktion im epigenetischen Gedächtnis nahelegt (Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909; Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, Mechanistically, BET proteins play an important role in cell growth and cell cycle. Biol. Cell, 2009, 20: 4899-4909, Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008,
28:967-976). BRD4 ist für die post-mitotische Reaktivierung von Gentranskription wichtig (Zhao et al., Nat. Cell. Biol., 2011, 13: 1295-1304). Es wurde gezeigt, dass BRD4 essentiell ist für die Transkriptionselongation und für die Rekrutierung des Elongationskomplexes P-TEFb, der aus CDK9 und Cyclin Tl besteht, was zur Aktivierung der RNA Polymerase II führt (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545; Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287:1090-1099). Folglich wird die Expression von Genen stimuliert, die in der Zellproliferation involviert sind, wie zum Beispiel c-Myc und Aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011, 478:524-528). BRD2 und BRD3 binden an transkribierte Gene in hyperacetylierten 28: 967-976). BRD4 is important for the post-mitotic reactivation of gene transcription (Zhao et al., Nat Cell Biol., 2011, 13: 1295-1304). It has been shown that BRD4 is essential for transcription elongation and recruitment of the elongation complex P-TEFb, which consists of CDK9 and cyclin Tl, resulting in the activation of RNA polymerase II (Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19 : 535-545, Schröder et al., J. Biol. Chem., 2012, 287: 1090-1099). Consequently, the Expression of genes involved in cell proliferation, such as c-myc and aurora B (You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29: 5094-5103; Zuber et al., Nature, 2011 , 478: 524-528). BRD2 and BRD3 bind to transcribed genes in hyperacetylated
Chromatinbereichen und fordern die Transkription durch RNA Polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60). Chromatin regions and require transcription by RNA polymerase II (LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30: 51-60).
Der Knock-down von BRD4 bzw. die Hemmung der Interaktion mit acetylierten Histonen in verschiedenen Zelllinien führen zu einem Gl -Arrest und zum Zelltod durch Apoptose (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011,  The knockdown of BRD4 or the inhibition of the interaction with acetylated histones in different cell lines lead to an Gl residue and to cell death by apoptosis (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040-9048; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2011,
108:16669-16674). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 an Promotorregionen von mehreren Genen, die in der Gl -Phase aktiviert werden, wie zum Beispiel Cyclin Dl und D2, bindet (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048). Zusätzlich wurde eine Hemmung der Expression von c-Myc, ein essentieller Faktor in der Zellproliferation, nach BRD4-Inhibition nachgewiesen (Dawson et al., Nature, 2011, 478:529-533; Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14; Mertz et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2011, 108: 16669-16674). 108: 16669-16674). It has also been shown that BRD4 binds to promoter regions of several genes activated in the Gl phase, such as cyclin D1 and D2 (Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283: 9040- 9048). In addition, inhibition of c-Myc expression, an essential factor in cell proliferation, following BRD4 inhibition has been demonstrated (Dawson et al., Nature, 2011, 478: 529-533, Delmore et al., Cell, 2011, 146: 1-14, Mertz et al., Proc Natl Acad., USA, 2011, 108: 16669-16674).
BRD2 und BRD4 Knockout-Mäuse sterben früh während der Embryogenese (Gyuris et al.,BRD2 and BRD4 knockout mice die early during embryogenesis (Gyuris et al.,
Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421 ; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794- 3802). Heterozygote BRD4 Mäuse haben verschiedene Wachstumsdefekte, die auf eine reduzierte Zellproliferation zurückzuführen sind (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802). BET-Proteine spielen eine wichtige Rolle in verschiedenen Tumorarten. Die Fusion zwischen den BET-Proteinen BRD3 oder BRD4 und NUT, einem Protein, das normalerweise nur im Hoden exprimiert wird, führt zu einer aggressiven Form des Plattenepithelkarzinoms, genannt NUT midline Carcinoma (French, Cancer Genet. Cytogenet, 2010, 203:16-20). Das Fusionsprotein verhindert Zelldifferenzierung und fordert Proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675). Das Wachstum von davon abgeleiteten in vivo Modellen wird durch einen BRD4-Inhibitor gehemmt (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1067-1073). Ein Screening für therapeutische Targets in einer akuten myeloiden Leukämiezelllinie (AML) zeigte, dass BRD4 eine wichtige Rolle in diesem Tumor spielt (Zuber et al., Nature, 2011, doi:10.1038). Die Reduktion der BRD4-Expression führt zu einem selektiven Arrest des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Behandlung mit einem BRD4- Hemmer verhindert die Proliferation eines AML-Xenografts in vivo. Eine Amplifizierung der DNA- Region die das BRD4-Gen enthält wurde in primären Brusttumoren nachgewiesen (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365). Auch für BRD2 gibt es Daten bezüglich einer Rolle in Tumoren. Eine transgene Maus, die BRD2 selektiv in B-Zellen hochexprimiert, entwickelt B-Zell Lymphome und Leukämien (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484). Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789: 413-421; Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802). Heterozygous BRD4 mice have various growth defects attributable to reduced cell proliferation (Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22: 3794-3802). BET proteins play an important role in various tumor types. The fusion between the BET proteins BRD3 or BRD4 and NUT, a protein that is normally only expressed in the testes, leads to an aggressive form of squamous cell carcinoma called NUT midline carcinoma (French, Cancer Genet., Cytogenet, 2010, 203: 16- 20). The fusion protein prevents cell differentiation and requires proliferation (Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286: 27663-27675). The growth of derived in vivo models is inhibited by a BRD4 inhibitor (Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1067-1073). Screening for therapeutic targets in an acute myeloid leukemia cell line (AML) showed that BRD4 plays an important role in this tumor (Zuber et al., Nature, 2011, doi: 10.1038). Reduction of BRD4 expression leads to selective cell cycle arrest and apoptosis. Treatment with a BRD4 inhibitor prevents the proliferation of an AML xenograft in vivo. Amplification of the DNA region containing the BRD4 gene has been detected in primary breast tumors (Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69: 7357-7365). Also for BRD2 there is data related to a role in tumors. A transgenic mouse that selectively overexpressing BRD2 in B cells develops B-cell lymphomas and leukemias (Greenwall et al., Blood, 2005, 103: 1475-1484).
BET-Proteine sind auch an viralen Infektionen beteiligt. BRD4 bindet an das E2 Protein von verschiedenen Papillomaviren und ist wichtig für das Überleben der Viren in latent infizierten Zellen (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012, 86:348-357). Auch das Herpesviras, das für das Kaposi-Sarkom verantwortlich ist, interagiert mit verschiedenen BET- Proteinen, was für die Krankheitsbeständigkeit wichtig ist (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79:13618-13629; You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919). Durch Bindung an P-TEFb spielt BRD4 auch eine wichtige Rolle in der Replikation von HIV (Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sei. USA, 2007, 104: 13690-13695). BET proteins are also involved in viral infections. BRD4 binds to the E2 protein of various papillomaviruses and is important for survival of the viruses in latently infected cells (Wu et al., Genes Dev., 2006, 20: 2383-2396; Vosa et al., J. Virol., 2012 , 86: 348-357). That too Herpesviras, which is responsible for Kaposi's sarcoma, interacts with various BET proteins, which is important for disease resistance (Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79: 13618-13629, You et al. J. Virol., 2006, 80: 8909-8919). By binding to P-TEFb, BRD4 also plays an important role in the replication of HIV (Bisgrove et al., Proc Natl Acad., USA, 2007, 104: 13690-13695).
BET-Proteine sind zusätzlich an Inflammationsprozessen beteiligt. BRD2-hypomorphe Mäuse zeigen eine reduzierte Inflammation im Fettgewebe (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Auch die Infiltration von Makrophagen in weißem Fettgewebe ist in BRD2-defizienten Mäusen reduziert (Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83). Es wurde auch gezeigt, dass BRD4 eine Reihe von Genen reguliert, die in der Inflammation involviert sind. In LPS-stimulierten  BET proteins are also involved in inflammatory processes. BRD2-hypomorphic mice show reduced inflammation in adipose tissue (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). The infiltration of macrophages into white adipose tissue is also reduced in BRD2-deficient mice (Wang et al., Biochem J., 2009, 425: 71-83). It has also been shown that BRD4 regulates a number of genes involved in inflammation. In LPS-stimulated
Makrophagen verhindert ein BRD4-Inhibitor die Expression von inflammatorischen Genen, wie zum Beispiel IL-1 oder IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123).  Macrophages prevent a BRD4 inhibitor from expression of inflammatory genes, such as IL-1 or IL-6 (Nicodeme et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123).
BET-Proteine regulieren auch die Expression des ApoAl -Gens, das eine wichtige Rolle in BET proteins also regulate the expression of the ApoAl gene, which plays an important role in
Atherosklerose und in inflammatorischen Prozessen spielt (Chung et al., J. Med. Chem, 2011, 54:3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) ist ein Hauptbestandteil von High Density Lipoproteine (HDL) und erhöhte Expression von ApoAl führt zu erhöhten Blut-Cholesterin Werten (Degoma und Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8:266-277). Erhöhte HDL- Werte sind mit einem erniedrigten Risiko für Atherosklerose verbunden (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). Alle diese Untersuchungen zeigen, dass die BET-Proteine eine essentielle Rolle in verschiedenenAtherosclerosis and in inflammatory processes (Chung et al., J. Med. Chem., 2011, 54: 3827-3838). Apolipoprotein AI (ApoAl) is a major component of high density lipoproteins (HDL) and increased expression of ApoAl results in elevated blood cholesterol levels (Degoma and Rader, Nat. Rev. Cardiol., 2011, 8: 266-277). Elevated HDL levels are associated with a decreased risk of atherosclerosis (Chapman et al., Eur. Heart J., 2011, 32: 1345-1361). All of these studies show that the BET proteins play an essential role in different
Pathologien und auch in der männlichen Fertilität spielen. Es wäre deshalb wünschenswert, potente und selektive Inhibitoren zu finden, die die Interaktion zwischen den BET-Proteinen und acetylierten Proteinen, insbesondere acetylierten Histon-H4-Peptiden, verhindern. Pathologies and also in male fertility play. It would therefore be desirable to find potent and selective inhibitors that prevent the interaction between the BET proteins and acetylated proteins, particularly acetylated histone H4 peptides.
Stand der Technik State of the art
Die bei der Betrachtung des strukturellen Standes der Technik angewendete Nomenklatur wird durch die nachfolgende Abbildung verdeutlicht: The nomenclature used in the consideration of the structural state of the art is illustrated by the following figure:
4-Phenyl-6H-thieno[3,2- 6-Phenyl-4/-/-isoxazolo  4-phenyl-6H-thieno [3,2- 6-phenyl-4 / - / - isoxazolo
f\ \ ,2,4]1π3ζοΙο[4,3-3][1 ,4]diazepin [5,4-c/][2]benzazepin f \ \, 2,4] 1π3ζοΙο [4,3-3] [1, 4] diazepine [5,4-c /] [2] benzazepine
substituierte 3-Amino-2,3-dihydro-1 H-1 - substituierte 3,5-Dihydro-4H-2,3- benzazepin-2-one benzodiazepin-4-one substituted 3-amino-2,3-dihydro-1H-1-substituted 3,5-dihydro-4H-2,3-benzazepin-2-ones benzodiazepine-4-ones
Bezogen auf die chemische Struktur wurden bisher einige Typen von BRD4-Inhibitoren beschrieben (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55). In terms of chemical structure, some types of BRD4 inhibitors have been described so far (Chun-Wa Chung et al., Progress in Medicinal Chemistry 2012, 51, 1-55).
Die ersten publizierten BRD4-Inhibitoren sind Phenyl-thieno-triazolo-l,4-diazepine (4-Phenyl-6H- thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine) wie in WO2009/084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) und mit der Verbindung JQ1 in WO2011/143669 (Dana Farber Cancer Institute) beschrieben. Der Ersatz der Thieno- durch eine Benzo-Einheit führt auch zu aktiven Inhibitoren (J. Med. Chem. 2011, 54, 3827 - 3838; E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). Diese und eine weitere Publikation zeigen auf, dass die an das 1,4-Benzodiazepin- oder Thieno- 1,4- diazepin-Ringsystem ankondensierte Pyrazol-Einheit aktiv an der Bindung des Targetproteins BRD4, beteiligt ist (P. Filippakopoulos et al., Nature 2010, 468, 1067). Weitere 4-Phenyl-6H- thieno[3,2- ][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepine und verwandte Verbindungen mit alternativen Ringen als Fusionspartner anstelle der Benzo-Einheit werden generisch adressiert oder direkt beschrieben in WO2012/075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012/075383 (Constellation Pharmaceuticals) beschreibt 6-substituierte 4H-isoxazolo[5,4-i ][2]benzazepine und 4H- Isoxazolo[3,4-i ][2]benzazepine einschließlich von Verbindungen, die an Position 6 optional substituiertes Phenyl aufweisen, als BRD4-Inhibitoren und auch Analoga mit alternativen heterozyklischen Fusionspartnern anstelle der Benzo-Einheit, z.B. Thieno- oder Pyridoazepine. WO2013/184876 und WO2013/184878 (Constellation Pharmaceuticals) beschreiben weitere Benzoisoxazoloazepin-Derivate als Hemmer Bromodomänen beinhaltender Proteine.  The first published BRD4 inhibitors are phenyl-thieno-triazolo-l, 4-diazepine (4-phenyl-6H-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines) as described in WO2009 / 084693 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) and with the compound JQ1 in WO2011 / 143669 (Dana Farber Cancer Institute). Replacement of the thieno by a benzo moiety also results in active inhibitors (J. Med. Chem., 2011, 54, 3827-3838, E. Nicodeme et al., Nature 2010, 468, 1119). This and another publication show that the pyrazole moiety fused to the 1,4-benzodiazepine or thieno-1,4-diazepine ring system is actively involved in the binding of the target protein BRD4 (P. Filippakopoulos et al. Nature 2010, 468, 1067). Other 4-phenyl-6H-thieno [3,2-] [l, 2,4] triazolo [4,3-a] [l, 4] diazepines and related compounds with alternative rings as the fusion partner instead of the benzo moiety become generic addressed or directly described in WO2012 / 075456 (Constellation Pharmaceuticals). WO2012 / 075383 (Constellation Pharmaceuticals) describes 6-substituted-4H-isoxazolo [5,4-i] [2] benzazepines and 4H-isoxazolo [3,4-i] [2] benzazepines, including compounds optionally substituted at position 6 Have phenyl, as BRD4 inhibitors and also analogs with alternative heterocyclic fusion partners instead of the benzo moiety, eg Thieno or pyridoazepines. WO2013 / 184876 and WO2013 / 184878 (Constellation Pharmaceuticals) describe further benzoisoxazoloazepine derivatives as inhibitors of bromodomain-containing proteins.
Als eine andere strukturelle Klasse von BRD4 Inhibitoren werden 7-Isoxazolochinoline und verwandte Chinolon-Derivative (WO2011/054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline) beschrieben. Pyridinone und Pyridazinone (WO 2013/185284, WO 2013/188381 ; Abbott Laboratories) sowie Isoindolone (WO 2013/155695 und WO Another structural class of BRD4 inhibitors is 7-isoxazoloquinolines and related quinolone derivatives (WO2011 / 054843, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22 (2012) 2963-2967, GlaxoSmithKline). Pyridinones and pyridazinones (WO 2013/185284, WO 2013/188381, Abbott Laboratories) and isoindolones (WO 2013/155695 and WO
2013/158952; Abbott Laboratories) sind als Hemmer der Bindung von Bromodomänen der BET- Proteine an N-acetylierte Lysin-Reste enthaltende Proteine beschrieben. 2013/158952; Abbott Laboratories) are described as inhibitors of the binding of bromodomains of the BET proteins to N-acetylated lysine residues-containing proteins.
In W094/26718 bzw. EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) werden substituierte 3- Amino-2,3-dihydro-lH-l-benzazepin-2-one oder die entsprechenden 2-Thione und Analoga, in denen die Benzo-Einheit durch alternative monocychsche Systeme ersetzt ist und in denen das 2-Keton oder das 2-Thion zusammen mit dem substituierten Stickstoffatom des Azepinringes einen Heterozyklus bilden kann, als CCK- und Gastrin- Antagonisten für die Therapie von Erkrankungen des ZNS, wie Angstzustände und Depressionen, sowie von Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse und von gastrointestinalen Geschwüren, beschrieben. Liganden des Gastrin- und des Cholecystokinin Rezeptors sind in WO2006/051312 (James Black Foundation) beschrieben. Sie umfassen auch substituierte 3,5-Dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one, die sich von den erfindungsgemässen Verbindungen hauptsächlich durch die obligatorische Oxogruppe in Position 4 und durch eine obligatorische, eine Carbonylgruppe enthaltende Alkylkette in Position 5 unterscheiden. Schließlich werden substituierte 3,5-Dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-one auch als AMPA-Antagonisten in W097/34878 (Cocensys Inc.) beschrieben. Trotz eines sehr breiten generischen Anspruchs in Bezug auf die möglichen Substitutionsmuster am Benzodiazepin-Gerüst sind die Ausführungsbeispiele auf einen engen Ausschnitt begrenzt. In WO94 / 26718 and EP0703222A1 (Yoshitomi Pharmaceutical Industries) are substituted 3-amino-2,3-dihydro-1H-1-benzazepine-2-ones or the corresponding 2-thiones and analogs in which the benzo moiety is replaced by alternative monocyclic systems and in which the 2-ketone or the 2-thione together with the substituted nitrogen atom of the azepine ring is a heterocycle can be formed as CCK and gastrin antagonists for the treatment of CNS disorders, such as anxiety and depression, as well as diseases of the pancreas and gastrointestinal ulcers described. Ligands of the gastrin and the cholecystokinin receptor are described in WO2006 / 051312 (James Black Foundation). They also include substituted 3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones, which differ from the compounds of the invention mainly by the obligatory oxo group in position 4 and by a mandatory, carbonyl-containing alkyl chain in position 5. Finally, substituted 3,5-dihydro-4H-2,3-benzodiazepin-4-ones are also described as AMPA antagonists in WO97 / 34878 (Cocensys Inc.). Despite a very broad generic claim regarding the possible substitution patterns on the benzodiazepine skeleton, the embodiments are limited to a narrow range.
Wünschenswert wäre es deshalb neue Verbindungen zu finden, die prophylaktische und It would therefore be desirable to find new compounds, the prophylactic and
therapeutische Eigenschaften aufweisen. have therapeutic properties.
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung Verbindungen und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen bereitzustellen, die für eine prophylaktische und therapeutische Verwendung bei hyperproliferativen Erkrankungen, insbesondere bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle zur Anwendung kommen. Thus, it is an object of the present invention to provide compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds for a prophylactic and therapeutic use in hyperproliferative diseases, especially in tumor diseases and as BET protein inhibitors in viral infections, in neurodegenerative diseases, in inflammatory diseases, in atherosclerotic diseases and used in male fertility control.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind neue Phenyl-2,3-benzodiazepine (l-Phenyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine) und Heteroaryl-2,3-benzodiazepine (l-Heteroaryl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine), die am Benzodiazepingerüst keine Fusion mit einer zweiten heterozyklischenThe compounds according to the invention are novel phenyl-2,3-benzodiazepines (1-phenyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines) and heteroaryl-2,3-benzodiazepines (1-heteroaryl-4,5-dihydroxy) 3H-2,3-benzodiazepines) that on the benzodiazepine backbone do not fuse with a second heterocyclic one
Einheit, speziell einem Isoxazol oder Triazol aufweisen, und überraschenderweise dennoch BRD4- Inhibitoren sind. Unit, especially an isoxazole or triazole, and surprisingly still BRD4 inhibitors.
Desweiteren unterscheiden sich die erfindungsgemässen Verbindungen von bekannten 2,3- Benzodiazepinen wie den zahlreichen publizierten AMPA-Antagonisten (WOO 198280, Annovis Inc.; WO 9728135, Schering AG; für eine Übersicht siehe Med. Res. Rev. 2007, 27(2), 239-278) oder von analogen Diazepinen, bei denen die Benzo-Einheit durch eine andere monocyclische Einheit ersetzt ist, durch ihr Substitutionsmuster an der Phenylgruppe oder an der Benzo-Einheit bzw. einer anderen monocyclischen Einheit: Mindestens ein Substituent an der Phenylgruppe oder an der Benzo-Einheit ist zyklisch ((hetero)aromatisch, (hetero)zyklisch) oder ist neu an der entsprechenden Position wie z.B. Trifluormethoxy oder Alkylaminosulfonylphenyl an der Benzo-Einheit.  Furthermore, the compounds according to the invention differ from known 2,3-benzodiazepines such as the numerous published AMPA antagonists (WOO 198280, Annovis Inc, WO 9728135, Schering AG, for an overview see Med. Res. Rev. 2007, 27 (2) , 239-278) or analogous diazepines in which the benzo moiety is replaced by another monocyclic moiety, by their substitution pattern on the phenyl group or on the benzo moiety or other monocyclic moiety: at least one substituent on the phenyl group or at the benzo unit is cyclic ((hetero) aromatic, (hetero) cyclic) or is new at the appropriate position such as Trifluoromethoxy or alkylaminosulfonylphenyl on the benzo moiety.
Die erfindungsgemässen Verbindungen unterscheiden sich auch von den bekannten psychopharmakologischen 2,3-Benzodiazepin-Derivaten, die Hemmer des Adenosin-Transporters und des MT2-Rezeptors sind (WO2008/124075, Teva Pharm). The compounds according to the invention also differ from the known compounds psychopharmacological 2,3-benzodiazepine derivatives which are inhibitors of the adenosine transporter and the MT2 receptor (WO2008 / 124075, Teva Pharm).
Die strukturell nächstliegenden Verbindungen des Standes der Technik sind nicht im Zusammenhang mit der Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen offenbart. The structurally closest compounds of the prior art are not disclosed in connection with the prophylaxis and therapy of tumor diseases.
Ausgehend vom oben beschriebenen Stand der Technik bestand keine Veranlassung, die Strukturen des Standes der Technik so abzuwandeln, dass Strukturen erhalten werden, die für die Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen geeignet sind. Starting from the above-described prior art, there was no reason to modify the structures of the prior art in such a way that structures are obtained which are suitable for the prophylaxis and therapy of tumor diseases.
Überraschenderweise hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Interaktion zwischen BET- Proteinen, insbesondere BRD4, und einem acetylierten Histon 4 Peptid und inhibieren das Wachstum von Krebszellen. Sie stellen damit neue Strukturen für die Therapie von menschlichen und tierischen Erkrankungen dar, insbesondere von Krebserkrankungen. Surprisingly, the compounds of the invention inhibit the interaction between BET proteins, in particular BRD4, and an acetylated histone 4 peptide and inhibit the growth of cancer cells. They thus represent new structures for the therapy of human and animal diseases, in particular of cancers.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I) It has now been found that compounds of the general formula (I)
in der in the
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,  X is an oxygen or sulfur atom,
A einen monozyklischen Heteroarylring mit 5 oder 6 Ringatomen steht,  A is a monocyclic heteroaryl ring with 5 or 6 ring atoms,
oder  or
für einen Phenylring steht,  stands for a phenyl ring,
R la für einen Spirocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- rest, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy- Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, R la represents a spirocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, bicycloalkyl, heterobicycloalkyl radical, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may be on or may be monosubstituted, identically or differently substituted by halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl , C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= 0) -NR 6 R 7 ,
-C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= 0) 2 -R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
n für 0, 1 oder 2 steht, n is 0, 1 or 2,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C6-Alkyl-, R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 6 -alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bisCi-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 6 - alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl radical or an monocyclic heterocyclyl radical with 3 to
8 Ringatomen steht, 8 ring atoms stands,
R2 für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder C i-Cycloalkylrest steht,R 2 is a C 1 -C 3 -alkyl or trifluoromethyl or a C 3 or C 1 -cycloalkyl radical,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or
Ci-C3-Alkylamino- steht,  Ci-C3-Alkylamino stands,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder  or
für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Ci- C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be the same or different substituted with halogen, amino,
Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl- , Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl, Hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, monocyclic Heterocyclyl- having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals in turn may optionally be monosubstituted with Ci-C3-alkyl,
oder  or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,  C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy- C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogen-C 1 -C 6 -alkyl- Alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder  or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-,for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy , Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl,
Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder  or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy,
Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci- C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Cyanogen, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl -, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, hydroxy-Ce-Ce-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkoxy, C3-Cio-Cycloalkyl-, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder  or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- phenyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10
Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3-Cycloalkyl- or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or C 1 -C-C 3 -
Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, Alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cg-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclischesR 8 represents hydroxyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 Alkyl, Cs-Cg-cycloalkyl, phenyl, monocyclic
Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, Heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl may optionally be monosubstituted or disubstituted by halogen, C 1 -C 3 -alkoxy- or C 1 -C 3 - alkyl,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze, besonders gut für eine Vielzahl prophylaktischer und therapeutischer Verwendungen geeignet sind, insbesondere bei physiologically acceptable salts and solvates of these salts, are particularly well suited for a variety of prophylactic and therapeutic uses, especially in
hyperproliferativen Erkrankungen, bei Tumorerkrankungen sowie als BET-Proteininhibitoren, insbesondere als Inhibitoren von BRD4, bei viralen Infektionen, bei neurodegenerativen hyperproliferative diseases, in tumor diseases and as BET protein inhibitors, in particular as inhibitors of BRD4, in viral infections, in neurodegenerative
Erkrankungen, bei inflammatorischen Erkrankungen, bei atherosklerotischen Erkrankungen und bei der männlichen Fertilitätskontrolle.  Diseases, inflammatory diseases, atherosclerotic diseases and male fertility control.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Preference is given to those compounds of the general formula I in which
X für ein Sauerstoffatom steht, für einen monocyclischen Heteroarylring mit 6 Ringatomen steht, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, X is an oxygen atom, represents a monocyclic heteroaryl ring having 6 ring atoms, which may contain one or two nitrogen atoms,
oder or
für einen Phenylring steht, stands for a phenyl ring,
für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy- Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, is a heterospirocycloalkyl, heterobicycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl radical, where the radicals mentioned may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, Amino, oxo, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, hydroxy Ci-C6-alkyl, Ci-C6-Alkylamino, Ci C6-alkylcarbonylamino, amino-Ci-C6 alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 - alkoxy, C3- Cio-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= 0) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O) 2-R 9 , -NH-S (= O) 2-R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical with 3 to 8 ring atoms,
für 0, 1 oder 2 steht, stands for 0, 1 or 2,
für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C6-Alkyl-, for halogen, hydroxy, cyano, nitro or for a C 1 -C 6 -alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci- C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für Methyl steht, stands for methyl,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino,independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom, Aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder or
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-Ce- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino- oder Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, oder for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 - Alkylamino- or amino-C 1 -C 6 -alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals in turn may optionally be monosubstituted with Ci-C3- alkyl, or
für eC3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, for eC3-Cio-cycloalkyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - Alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 4 -alkyl-, -C6-alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, Halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, Halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, phenyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 - Alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl , Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di- Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, for hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogeno-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl- , C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl,
monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic Heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Mehr bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der More preferred are those compounds of general formula I in which
X für ein Sauerstoffatom steht,  X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl radical, where the radicals mentioned may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, ci Ce-alkyl, Ci-C 6 - alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, hydroxy
Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Fluor-Ci-Ce-Alkyl-, Fluor-Ci-Ce- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 6 -alkyl -, fluoro-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O) 2-R 9 , -NH-S ( = 0) 2-R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C3-Alkyl-, R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 3 -alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mitCi-C 3 alkoxy, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 - alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl Radical or a monocyclic heterocyclyl radical with
5 oder 6 Ringatomen steht, 5 or 6 ring atoms,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder  or
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3-for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be the same or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -cycloalkyl
Alkyl-, alkyl,
oder  or
für C3-C7-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci- Cs-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci- C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, for C 3 -C 7 -cycloalkyl- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 5 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkoxy-, C 1 -C 3 - Alkylamino, aminoCi-Cs-alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
oder  or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-,  for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, Hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-, C 3 -C 7 -cycloalkyl- , or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
oder  or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, C1-C3-alkylamino, amino-Ci-C3-alkyl, hydroxy-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkoxy, C3-C 7 -cycloalkyl- , or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
oder  or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, for phenyl, which is optionally mono- or may be multiple, identical or different substituents selected from halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, Ci- C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulphonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl Alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di- Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,  independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, für Ci-Ce-Alkyl- steht, for hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl- 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, stands for Ci-Ce-alkyl-,
deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Noch mehr bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Even more preferred are those compounds of general formula I in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4- Alkylamino-, Ci-C4-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C4-Alkyl-, Fluor-Ci-C4- Alkyl-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl- Ci-C4-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl radical, where the radicals mentioned may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, ci C 4 alkyl, Ci-C4-alkoxy, hydroxy-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 - alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonylamino, amino-Ci-C 4 alkyl, fluoro-Ci-C 4 - alkyl, fluoro-Ci-C 4 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl Ci-C 4 alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 ,
-S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2 -R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C3-Alkyl-, R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 3 -alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -
Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mitAlkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl radical or a monocyclic heterocyclyl radical with
5 oder 6 Ringatomen steht, 5 or 6 ring atoms,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder  or
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6- for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -cycloalkylamines
Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3- Alkyl-, Alkylaminosulfonyl, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl,
oder  or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, hydroxy-Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkylamino , Amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
oder  or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, C1-C3-alkylamino, amino-Ci-C3-alkyl, hydroxy-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkyl, fluoro-Ci-C3-alkoxy, C3-C 7 -cycloalkyl- , or a monocyclic
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen,  Heterocyclyl radical with 5 or 6 ring atoms,
oder  or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem for phenyl, which is optionally mono- or may be multiple, identical or different substituents selected from halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxyl, Ci- C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulphonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl alkoxy, C3-C 7 cycloalkyl, or
monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder Di- Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen,  monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms, independently of one another, being hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R für Hydroxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C R is hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl
Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, Is alkyl, C3-C8-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
R9 für Ci-C4-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 4 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Particular preference is given to those compounds of the general formula I in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor- Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Pyridinyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl radical, where the radicals mentioned may be mono- or polysubstituted, identical or different may be substituted with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci-C i-alkyl, fluoro-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, fluoro-Ci-C 4 alkoxy, C 3 - C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, pyridinyl, phenoxy, or -C (= O) -R 8 ,
für 0 oder 1 steht, stands for 0 or 1,
für Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci-C3-Alkyl-, for halogen, hydroxy, cyano, or for a Ci-C3-alkyl,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest steht, für Methyl steht, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radical, represents methyl,
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, represents C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkylamino-,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder or
für Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-C4- Alkylcarbonylamino-, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C4- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3- Alkyl-, for Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-Ce-alkylamino, Ci-C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C4-alkylaminocarbonyl or C1-C4 alkylaminosulfonyl, optionally containing one - or polysubstituted, identically or differently, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl- .
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci- C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy-, Fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-,
oder or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci- C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, Fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-,
oder or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci- C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3- Alkylaminosulfonyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, für Hydroxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. phenyl, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl-, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy-, for hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, 3 alkyl, hydroxy-C 3 - alkyl, C3-C8-cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Very particular preference is given to those compounds of the general formula I in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, R la heptyl for residues bicyclo [2.2.1], spiro [3.3] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl,
Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor- Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder Spiro [3.4] octyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, spiro [3.5] nonyl, spiro [4.5] decyl, which are one, two or three identical or different heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and Containing sulfur, and which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents, with oxo, halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C -alkyl, fluoro-C 1 -C -alkyl-, C 1 -C -alkoxy- , Fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or
-C(=0)-R8, -C (= 0) -R 8 ,
oder  or
für die Reste Perhydrofuro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3- Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C/i-Alkyl, Fluor- C1-C4- Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, for the radicals perhydrofuro [3,2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [l, 2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro -l, 4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl-, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci -C 1 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl-,
monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, phenoxy-, or -C (= O) -R 8 ,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht, R 1b represents fluorine, chlorine or cyano,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder  or
für Ci-C/i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy, for C 1 -C 1 -alkyl-, C 1 -C -alkoxy- which may optionally be mono- or polysubstituted by the same or different substituents with fluorine, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 3 -alkoxy,
oder für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Nitro, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder or for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, nitro, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 alkyl, fluoro-C 1 -C 3 alkoxy, or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3- Alkoxy-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-ci C 3 alkyl, fluoro C 1 -C 3 alkoxy,
oder  or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor- Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, phenyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro Ci-C 3 -alkoxy,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy- steht, R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für ein Sauerstoffatom steht, Also very particularly preferred are those compounds of the general formula I in which X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht, A is a phenyl ring,
Rla für die Reste Bicyclo[2.2.1 ]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1 ]octyl-, R la heptyl for residues bicyclo [2.2.1], spiro [3.3] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl,
Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Spiro [3.4] octyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, spiro [3.5] nonyl, spiro [4.5] decyl, which are one, two or three identical or different heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and Containing sulfur, and which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo,
Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy, Fluor-Ci-C i-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder - C(=0)-R8, Halogen, cyano, hydroxy, Ci-C i-alkyl, fluoro-Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or - C (= 0) -R 8 ,
oder  or
für die Reste Perhydrofuro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3- Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l -benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl- for the radicals perhydrofuro [3,2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [l, 2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro -l, 4-benzodioxinyl, 1, 3-benzodioxolyl, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl-, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci -C i-alkyl, fluoro-Ci-C i-alkyl
, Ci-C i-Alkoxy, Fluor-Ci-C i-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Ci-C i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic Heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl
, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, , Phenoxy, or -C (= O) -R 8 ,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht, R 1b represents fluorine, chlorine or cyano,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht, R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-, R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Halogen, R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht, for a monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms, which may be monosubstituted or disubstituted by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or halogen, R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy - stands,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ausserordentlich bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Exceptionally preferred are those compounds of the general formula I in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste 2-Azabicyclo[2.2.1 ]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, R la represents the radicals 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl,
2- Oxa-5-azabicyclo[2.2. ljheptyl-, 2-Azaspiro[3.3]heptyl-,  2-oxa-5-azabicyclo [2.2. lheptyl, 2-azaspiro [3.3] heptyl,
1 - Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 1-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl,
2- Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2,6-diazaspiro [3.3] heptyl,
8-Oxa-3 -azabicyclo [3.2.1 ] octyl-, 8-Azabicyclo [3.2.1] octyl- , 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 3,9- 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octyl, 3.9-
Diazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8- Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl-, Diazabicyclo [4.2.1] nonyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonyl, 8-azaspiro [4.5] decyl, 2,8-diazaspiro [ 4.5] decyl,
3 - Oxa- 1 , 8-diazaspiro [4.5] decyl-, Perhydrofuro [3 ,2-c]pyridinyl-,  3-oxa-1, 8-diazaspiro [4.5] decyl, perhydrofuro [3, 2-c] pyridinyl,
Perhydropyrrolo[l ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Perhydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, quinolinyl,
Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l -benzofuranyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy, Fluor-Ci-C i-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocychschem Heterocyclyl- mit 3 bisIsoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxinyl, 1, 3-benzodioxolyl, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl-, wherein the radicals mentioned optionally once or twice, the same or may be substituted by oxo, halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C -alkyl, fluoro-C 1 -C -alkyl-, C 1 -C -alkoxy, fluoro-C 1 -C -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, Cycloalkyl-, monocyclic heterocyclyl- with 3 bis
8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or -C (= 0) -R 8 ,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht, R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-, R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Rest des Moleküls gebunden ist, und der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl oder Halogen, R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht, for a monocyclic heteroaryl radical having 5 ring atoms, which contains at least one nitrogen atom, via which it is bonded to the rest of the molecule, and which may be mono- or disubstituted by Ci-C3-alkyl or halogen, R 8 is Ci-C 4 Alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy -,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Besonders interessante Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in der Particularly interesting compounds of the general formula (I) are those in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste R la for the leftovers
5 steht, 5 stands,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule, and the radicals optionally one or two times, the same or different may be substituted with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci-C i-alkyl, fluoro-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, fluoro-Ci-C 4 alkoxy, C 3 - C 8 - cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C 2 alkyl, phenoxy, or -C (= 0) -R 8 , n is 0 or 1 stands .
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, R 4 is hydrogen or methoxy,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht,R 5 is methoxy, trifluoromethoxy or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht, R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ebenfalls besonders interessante Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I, in derAlso particularly interesting compounds are those of the general formula I in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste R la for the leftovers
steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule, and the radicals may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, Ethoxy, benzyl, phenyl, phenoxy or -C (= 0) -R 8 ,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, R 4 is hydrogen or methoxy,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht,R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl,
R8 für Methyl oder tert. -Butoxy- steht, R 8 is methyl or tert. -Butoxy- stands,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ganz besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Especially interesting compounds of the general formula (I) are those in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste R la for the leftovers
steht, stands,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Resten des Moleküls kennzeichnet, n für 0 oder 1 steht,  where "*" denotes the point of attachment to the radicals of the molecule, n stands for 0 or 1,
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, R 4 is hydrogen or methoxy,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, R 5 is methoxy, trifluoromethoxy or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and also their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ferner bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht, Further preferred are those compounds of general formula I in which represents an oxygen or sulfur atom,
für einen monozyklischen Heteroarylring mit 5 oder 6 Ringatomen oder für einen Phenylring steht,  represents a monocyclic heteroaryl ring with 5 or 6 ring atoms or represents a phenyl ring,
für einen Spirocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- Rest, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy- Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, is a spirocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, bicycloalkyl, heterobicycloalkyl radical, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl, hydroxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl , C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für 0, 1 oder 2 steht, und  stands for 0, 1 or 2, and
für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro und/oder für einen Ci-C6-Alkyl-,  for halogen, hydroxy, cyano, nitro and / or for a Ci-C6-alkyl,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest und/oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, halo-Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-C 6 - alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl radical, and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder C i-Cycloalkylrest steht, und is a C 1 -C 3 -alkyl- or trifluoromethyl- or a C 3 - or C 1 -cycloalkyl radical, and
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder Ci-R 3 represents cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or ci
C3-Alkylamino- steht, C3-alkylamino stands,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder  or
für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Ci- C6-Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl- for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be identical or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl
, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen und/oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können durch Ci-C3-Alkyl, , C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms and / or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals in turn may be optionally monosubstituted can be represented by C 1 -C 3 -alkyl,
oder  or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci- C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino- Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,  C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by the same or different substituents with halogen, amino, hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 4 -cycloalkyl- C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy , and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder  or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino- for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino
Ci-Ce-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy,
Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci- C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder Cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl- , C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, CI-CÖ- Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce- Alkylaminocarbonyl-, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl- und/oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,for phenyl which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents may be halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C6-alkyl, CI-CÖ-alkoxy, Ci-Ce-alkoxy-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino -C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -Alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl and / or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder D1-C1-C3- Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, R 6 and R 7 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or C 1 -C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -
Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6Alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6
Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können durch Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder C1-C3- Alkyl-, und Ring atoms is in which phenyl, heteroaryl and heterocyclyl may optionally be mono- or disubstituted by halogen, Ci-C3-alkoxy or C1-C3-alkyl, and
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ferner ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in derFurthermore, very particular preference is given to those compounds of the general formula I in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht, A is a phenyl ring,
Rla für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Bicyclo[2.2.1]heptyl-, R la is a group selected from bicyclo [2.2.1] heptyl,
Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Spiro[4.5]decyl-, wobei die genannten Gruppen unabhängig voneinander mindestens ein, gebenenfalls auch zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, die gleich oder verschieden sein können,  Spiro [3.3] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, spiro [3.4] octyl, spiro [4.5] decyl, where the groups independently of one another at least one, optionally also two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and Containing sulfur, which may be the same or different,
oder für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Octahydrofuro[3,2-c]pyridinyl, Octahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl,Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,3 -Dihydro- 1,4- benzodioxin, 2,3 -dihydro- 1 -benzofuranyl,  or is a group selected from octahydrofuro [3,2-c] pyridinyl, octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine, 2,3- dihydro-1-benzofuranyl,
wobei die jeweils genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, where each of the abovementioned groups may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo,
Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor- Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, und/oder -C(=0)-R8, Halogen, cyano, hydroxyl, Ci-C i-alkyl, fluoro Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, phenoxy-, and / or -C (= O) -R 8 ,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht, R2 für Methyl steht, und R 1b represents fluorine, chlorine or cyano, R 2 is methyl, and
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder  or
für Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Amino, Hydroxy, Carboxy, C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, amino, hydroxyl, carboxy,
Ci-C3-Alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Nitro, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for a monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, nitro, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoroC 1 -C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für einen monozyklischen Heterocyclylrest mit 4 bis 7 Ringatomen, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for a monocyclic heterocyclyl radical having 4 to 7 ring atoms, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoroC 1 -C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, und is a phenyl radical which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, C3 alkoxy, and
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy- steht, R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ferner ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Also very particularly preferred are those compounds of general formula I in which
X für ein Sauerstoffatom steht,  X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht, A is a phenyl ring,
Rla für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Bicyclo[2.2.1]heptyl-, R la is a group selected from bicyclo [2.2.1] heptyl,
Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Spiro[4.5]decyl-, wobei die genannten Gruppen unabhängig voneinander jeweils mindestens ein, gebenenfalls auch zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, die gleich oder verschieden sein können, oder für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Octahydrofuro[3,2-c]pyridinyl, Octahydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl,Chinolinyl, Isochinolinyl, 2,3 -Dihydro- 1,4- benzodioxin, 2,3 -dihydro- 1 -benzofuranyl, Spiro [3.3] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, spiro [3.4] octyl, spiro [4.5] decyl, where the groups mentioned independently of one another in each case at least one, optionally also two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, which may be the same or different, or represents a group selected from octahydrofuro [3,2-c] pyridinyl, Octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl,
wobei die jeweils genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy,where each of the abovementioned groups may optionally be substituted once or twice, identically or differently, by oxo, halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 4 -alkyl, fluorine-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 - alkoxy,
Fluor-Ci-C t-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, und/oder - C(=0)-R8, Fluorine-Ci-C t-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C 2 alkyl, phenoxy, and / or - C (= 0 ) -R 8 ,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht, R 1b represents fluorine, chlorine or cyano,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht, R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy oder Fluor-Ci-C3-alkoxy- steht, oder für einen R 5 is hydrogen, Ci-C3-alkoxy or fluoro-Ci-C3-alkoxy- stands, or for one
Heteroaryl-Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy- und/oder Halogen, und R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht, Heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms, which may be monosubstituted or disubstituted by Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy and / or halogen, and R 8 is Ci-C 4 -alkyl or Ci-C 4 Alkoxy - stands,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ferner ausserordentlich bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X für ein Sauerstoffatom steht, Also exceptionally preferred are those compounds of the general formula I in which X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 1-thia- 6-azaspiro[3.3]heptyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 8-Azabicyclo[3.2. ljoctyl-, Octahydrofuro[3,2-c]-pyridinyl- , 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.4]octyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl-, R la is a group selected from 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 1-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 8-azabicyclo [3.2. lyoctyl, octahydrofuro [3,2-c] pyridinyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,6-diazaspiro [3.3] heptyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octyl , 8-azaspiro [4.5] decyl, 2,8-diazaspiro [4.5] decyl,
Octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxin-, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl-, wobei die genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, C1-C4- Octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl-, whereupon the groups mentioned may be used independently of one another. or doubly, identically or differently substituted with oxo, halogen, cyano, hydroxy, C1-C4-
Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy, Fluor-Ci-C4-Alkoxy, C3-C8- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, und/oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht, Rlb für Fluor steht, Alkyl, fluoro-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, fluoro-Ci-C 4 alkoxy, C 3 -C 8 - cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, Phenyl-C 1 -C 2 -alkyl-, phenoxy-, and / or -C (= O) -R 8 , n is 0 or 1, R lb is fluorine,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht, R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-alkoxy- steht, oder für einen R 5 is hydrogen, Ci-C3-alkoxy or fluoro-Ci-C3-alkoxy- stands, or for one
Heteroaryl-Rest mit 5 Ringatomen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Rest des Moleküls gebunden ist, und der ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Ci-C3-Alkyl und/oder Halogen, und Heteroaryl radical having 5 ring atoms, which contains at least one nitrogen atom, via which it is bonded to the rest of the molecule, and which may be mono- or disubstituted by Ci-C3-alkyl and / or halogen, and
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht, R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ferner besonders interessante Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, in derFurther particularly interesting compounds of the general formula (I) are those in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für eine Gruppe steht ausgewählt aus R la for a group is selected
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo,where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule, and the groups may optionally be independently of one another monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo,
Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-,Halogen, cyano, hydroxy, Ci-C i-alkyl, fluoro-Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy,
Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mitFluorine-Ci-C i-alkoxy, Cs-Cs-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl with
3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, und/oder -C(=0)-R8, 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, and / or -C (= 0) -R 8 ,
für 0 oder 1 steht,  stands for 0 or 1,
für Fluor steht,  stands for fluorine,
für Methyl steht,  stands for methyl,
für Ci-C3-Alkylamino- steht,  represents C 1 -C 3 -alkylamino-,
für Wasserstoff oder Methoxy- steht,  is hydrogen or methoxy,
für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht, und R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht, is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ferner ebenfalls besonders interessante Verbindungen sind solche der allgemeinen Formal I, in derAlso particularly interesting compounds are those of the general formula I, in the
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für eine Gru e steht ausgewählt aus R la for a greeting is selected
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- und/oder -C(=0)-R8, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule, and the groups may optionally be independently of one another monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, Ethoxy, benzyl, Phenyl, phenoxy and / or -C (= O) -R 8 ,
n für 0 oder 1 steht, n is 0 or 1,
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, R 4 is hydrogen or methoxy,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht, undR 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and
R8 für Methyl oder tert. -Butoxy- steht, R 8 is methyl or tert. -Butoxy- stands,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ferner ganz besonders interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X für ein Sauerstoffatom steht, Also of particular interest are those compounds of the general formula (I) in which X represents an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für eine Gruppe steht ausgewählt aus R la for a group is selected
' den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, für 0 oder 1 steht, denotes the point of attachment to the rest of the molecule, stands for 0 or 1,
für Fluor steht, R2 für Methyl- steht, stands for fluorine, R 2 is methyl,
R3 für Methylamine»- steht, R 3 for methylamines »- stands,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, und R 4 is hydrogen or methoxy, and
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Ferner insbesondere interessant sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I),Also of particular interest are compounds of the general formula (I)
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für eine Gruppe steht ausgewählt aus R la for a group is selected
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, n für 0 oder 1 steht, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule, n stands for 0 or 1,
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, und R 3 is methylamino, R 4 is hydrogen or methoxy, and
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates,
physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
Außerordentlich bevorzugt sind folgende Verbindungen: - [lS-(lR*,4S*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; Exceptionally preferred are the following compounds: - [lS- (lR *, 4S *)] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (3-oxo-2-azabicyclo [2.2.1] hept -2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- {lS-[lR*,2(S*),4S*]}-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - {lS- [lR *, 2 (S *), 4S *]} - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-l- [4 - (- 3-oxo-2-azabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (45)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (45) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl -[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3 .1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl - [4- (3-oxo-8-azabicyclo [3, 1] oct-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl -[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3 .1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl - [4- (3-oxo-8-azabicyclo [3, 1] oct-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
- te^Butyl-6- {4-[(±)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H^ Butyl 6- {4 - [(±) -7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3H ^
benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat;  benzodiazepin-l-yl] phenyl} -2,6-diazaspiro [3.3] heptan-2-carboxylate;
- te^Butyl-6- {4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H^ benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat; tert -butyl-6- {4 - [(4S) -7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3H-benzodiazepin-1-yl] phenyl} -2, 6-diazaspiro [3.3] heptan-2-carboxylate;
- te^Butyl-6- {4-[(4R)-7,8-dimethoxy-4-m^ Butyl-6- {4 - [(4R) -7,8-dimethoxy-4-m]
benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat; - (±)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihy^  benzodiazepin-l-yl] phenyl} -2,6-diazaspiro [3.3] heptan-2-carboxylate; - (±) - 1- [4- (8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihylene
benzodiazepin-3 -carboxamid;  benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4S)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dm^ - (4S) -1- [4- (8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] -7,8-dm ^
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;  2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (4R) -1- [4- (8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 - benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(6-Benzyl-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±) - 1- [4- (6-benzyl-2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.5]non-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]-4,5-dihydro-(±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-7-azaspiro [3,5] non-7-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-
3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)- 1 - [3 -( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [3- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (±) - 1 - [3 - (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-l -[3-(l , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)-4-fluorphenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -l - [3- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -4-fluorophenyl] -7, 8-dimethoxy-N, 4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) -8- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -1- [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl ) phenyl] -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R) -8- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -1- [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl ) phenyl] -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4S)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S) -8- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -1- [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl ) phenyl] -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±).1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±) . 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -N, 4-dimethyl-8- (trifluoromethoxy) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (45)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8-- (4R) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -N, 4-dimethyl-8- (trifluoromethoxy) -4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (45) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -N, 4-dimethyl-8-
(trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (Trifluoromethoxy) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-(lR*,4R*)]-l-[4-(2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-4,5-dihy^ N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS- (lR *, 4R *)] - 1- [4- (2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-4,5-dihy ^ N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-(lR*,4R*)]-l-[3-(2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-fluoφhenyl]-7,8-dimethoxy-4,5- dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS- (lR *, 4R *)] - 1- [3- (2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -4-fluoro-phenyl] -7,8-dimethoxy-4,5 dihydro-N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5 - (±) - 1- [4- (2,3-dihydro-l, 4-benzodioxin-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;  dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-l-[4-(2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,^ (±) -l- [4- (2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4, ^
3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-l-[4-(Chinolin-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;  3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) - 1- [4- (quinolin-5-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(Chinolin-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro^ - (±) - 1- [4- (quinolin-4-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro ^
benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyM-[4-0^ benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-M- [4-0]
benzodiazepin-3 -carboxamid;  benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(Isochinolin-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3^ - (±) - 1- [4- (isoquinolin-4-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-
benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-l-[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid;  benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) - 1- [4- (1,3-benzodioxol-5-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (3-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] dec-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]oct-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3,4] oct-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-3-carboxamide;
(±)- 1 - [4-(Hexahydropyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazin-2( lH)-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) - 1 - [4- (hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-2 (1H) -yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-methyl-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxo-3-oxa-l,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-- (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-methyl-2,8-diazaspiro [4.5] dec-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxo-3-oxa-1,1,8-diazaspiro [4.5] dec-8-yl) -phenyl] -
4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l- {4-[(3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2(lH)-yl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(3aR, 6aS) -5-methylhexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-2 (1H) -yl] -phenyl} - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)- 1 - [4-(2,2-Dioxido-2-thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) - 1 - [4- (2,2-dioxo-2-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l- {4-[(lS,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5- yl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(IS, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] phenyl} - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(Hexahydrofuro[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-l-[4-(2-Azaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-- (±) - 1- [4- (hexahydrofuro [3,2-c] pyridine-5 (4H) -yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) - 1- [4- (2-azaspiro [3.3] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; 2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl -[4-(4-oxo-3,9-diazabicyclo[4.2.1]non-9-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (6-methyl-2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl - [4- (4-oxo-3,9-diazabicyclo [4.2.1] non-9-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-(lR*,4R*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5-diazabi^ - [1S- (1R *, 4R *)] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (5-methyl-2,5-diazabital]
yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS-[lR*,2(S*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;  yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - [lS- [lR *, 2 (S *), 4R *]] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1 ] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-[lR*,2(R*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS- [lR *, 2 (R *), 4R *]] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1 ] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-(lR*,4R*)] -[4-Fluor-3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2 .1]hept-2-yl)phenyl]-7,8- dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; [lS- (lR *, 4R *)] - [4-fluoro-3- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2. 1] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy 4,5-dihydro-N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
[lS-(lR^2(R*),4R*)]-l-[4-Fluor-3-(5-methy^ [Ls (lR ^ 2 (R *), 4R *)] - l- [4-fluoro-3- (5-methyl ^
dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und  dimethoxy-4,5-dihydro-N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide and
[lS-(lR^2(S*),4R*)]-l-[4-Fluor-3-(5-methy [Ls (lR ^ 2 (S *), 4R *)] - l- [4-fluoro-3- (5-methyl-
dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxan id.  dimethoxy-4,5-dihydro-N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide id.
In der allgemeinen Formel (I) kann X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom stehen. In the general formula (I), X may represent an oxygen or sulfur atom.
In der allgemeinen Formel (I) steht X bevorzugt für ein Sauerstoffatom. In the general formula (I), X is preferably an oxygen atom.
In der allgemeinen Formel (I) kann A für einen monozyklischen Heteroarylring mit 5 oder 6 Ringatomen oder für einen Phenylring stehen. In the general formula (I), A may represent a monocyclic heteroaryl ring having 5 or 6 ring atoms or a phenyl ring.
In der allgemeinen Formel (I) steht A bevorzugt für einen monocyclischen, 6-gliedrigen Heteroarylring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann, oder für einen Phenylring. In the general formula (I), A preferably represents a monocyclic, 6-membered heteroaryl ring which may contain one or two nitrogen atoms, or a phenyl ring.
In der allgemeinen Formel (I) steht A besonders bevorzugt für einen Phenylring. In the general formula (I), A is more preferably a phenyl ring.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla bevorzugt für einen Heterospirocycloalkyl-, In general formula (I), R 1a is preferably a heterospirocycloalkyl-,
Heterobicycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, - C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rla noch mehr bevorzugt für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Hydroxy-Ci- C i-Alkyl-, Ci-C4-Alkylamino-, Ci-C4-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C i-Alkyl-, Fluor-Ci-C i- Alkyl-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C4-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9,-NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht Rla noch mehr bevorzugt für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8. Heterobicycloalkylrest or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl radical, where the radicals mentioned may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -cycloalkyl Alkyl-, phenoxy-, pyridinyl-, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= 0) R 9 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2 -R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms. In the general formula (I) R la is more preferably a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl, or a partially saturated bicyclic aryl group, where the radicals mentioned may optionally be mono- or polysubstituted by identical or may be substituted differently with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy, hydroxy-Ci-C i-alkyl, Ci-C4-alkylamino , C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C -alkyl, fluoro-C 1 -C -alkyl, fluoro C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl , Halophenyl, phenyl-C 1 -C 4 -alkyl-, phenoxy-, pyridinyl-, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 - NR 6 R 7 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2 -R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms. In the general formula (I) R la is more preferably a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl, or a partially saturated bicyclic aryl group, where the radicals mentioned may optionally be mono- or polysubstituted by identical or may be variously substituted with oxo, fluoro, chloro, bromo, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, benzyl, phenyl, phenoxy or -C (= O) -R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla ganz besonders bevorzugt für für die Reste In the general formula (I), R 1a very particularly preferably represents the radicals
Bicyclo[2.2.1 ]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1 ]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl- , Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Bicyclo [2.2.1] heptyl, spiro [3.3] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, spiro [3.4] octyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, spiro [3.5] nonyl, spiro [ 4.5] decyl- which is one, two or three equal or different
Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C/i-Alkyl, Fluor- Ci-C/i-Alkyl-, Ci-C/i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, oder Heteroatoms which are selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxyl, Ci-C / i-alkyl, fluoro-Ci-C / i-alkyl, Ci-C / i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C 2 Alkyl, phenoxy, or -C (= O) -R 8 , or
für die Reste Perhydrofuro [3 ,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4- c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3- Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor- Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem for the radicals perhydrofuro [3, 2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [1, 2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro -l, 4-benzodioxinyl, 1, 3 Benzodioxolyl-, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl-, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci-C i-alkyl, fluoro-Ci-C i -Alkyl, Ci-C i-alkoxy, fluoro-Ci-C4-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic
Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8. Heterocyclyl- with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or -C (= 0) -R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla auch ganz besonders bevorzugt für für die Reste In the general formula (I) R la also very particularly preferably represents the radicals
Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl- , Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Bicyclo [2.2.1] heptyl, spiro [3.3] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, spiro [3.4] octyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, spiro [3.5] nonyl, spiro [ 4.5] decyl- which is one, two or three equal or different
Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder - C(=0)-R8, oder Heteroatoms which are selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, Benzyl, phenyl, phenoxy or - C (= O) -R 8 , or
für die Reste Perhydrofuro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4- c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 1,3-for the radicals perhydrofuro [3,2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [l, 2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro -l, 4-benzodioxinyl, 1,3-
Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8. In der allgemeinen Formel (I) steht Rla ferner ganz besonders bevorzugt für eine Gruppe, die ausgewählt ist aus Bicyclo[2.2.1]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Spiro[4.5]decyl-, wobei die genannten Gruppen unabhängig voneinander mindestens ein, gegebenenfalls auch zwei Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, die gleich oder verschieden sein können, Benzodioxolyl, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl-, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy , Benzyl, phenyl, phenoxy or -C (= O) -R 8 . In the general formula (I) R la is further very particularly preferably represents a group which is selected from bicyclo [2.2.1] heptyl, spiro [3.3] heptyl, bicyclo [3.2.1] octyl, spiro [3.4 ] octyl-, spiro [4.5] decyl-, wherein said groups independently contain at least one, optionally also two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, which may be identical or different,
oder für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist aus Octahydrofüro[3,2-c]pyridinyl-, or is a group selected from octahydrofiro [3,2-c] pyridinyl,
Octahydropyrrolo[l,2-a]pyrazinyl-,Chinolinyl-, Isochinolinyl-, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 2,3- Dihydro- 1 -benzof ranyl-,  Octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 2,3-dihydro-1-benzofranyl,
wobei die jeweils genannten Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C/i-Alkyl-, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischemwhere each of the abovementioned groups may optionally be substituted, independently of one another, once or twice, identically or differently, by oxo, halogen, cyano, hydroxyl, C 1 -C 1 -alkyl-, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkyl i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic
Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8. Heterocyclyl- with 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or -C (= 0) -R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla ausserordentlich bevorzugt für für die Reste 2- Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2- Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8- Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, 2-Oxa-6- azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl- , 3 -Oxa- 1 , 8-diazaspiro [4.5] decyl-, Perhydrofüro [3 ,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l,4- benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl-, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy, Fluor-Ci-C i-Alkoxy, C3- Cs-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8. In the general formula (I) R la is extremely preferred for the radicals 2- azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2. 1] heptyl, 2-azaspiro [3.3] heptyl, 1-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-oxa-6 azaspiro [3.3] heptyl, 2,6-diazaspiro [3.3] heptyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 2-oxa-6 azaspiro [3.4] octyl, 3,9-diazabicyclo [4.2.1] nonyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonyl, 8-azaspiro [ 4.5] decyl, 2,8-diazaspiro [4.5] decyl, 3-oxa-1, 8-diazaspiro [4.5] decyl, perhydrofuro [3, 2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [1, 2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydro-1 -benzofuranyl-, wherein said radicals may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci-C i-alkyl, fluoro-Ci-C i-alkyl, Ci-C i Alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-Cs-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C 2 alkyl, phenoxy, or -C ( = 0) -R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) steht Rla weiterhin ausserordentlich bevorzugt für die Reste In the general formula (I), R 1a is furthermore exceptionally preferably the radicals
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Azaspiro[3.3]heptyl-, l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-azaspiro [3.3] heptyl, l Thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl,
2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2,6-diazaspiro [3.3] heptyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octyl, 3,9-diazabicyclo [4.2.1] nonyl,
2-Oxa-6-azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonyl, 8-azaspiro [4.5] decyl,
2, 8-Diazaspiro [4.5] decyl-, 3 -Oxa- 1 , 8-diazaspiro [4.5] decyl-, Perhydrofüro [3 ,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo [l,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl-, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8. 2, 8-diazaspiro [4.5] decyl, 3-oxa-1, 8-diazaspiro [4.5] decyl, perhydrofuro [3, 2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [ 3, 4-c] pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl, wherein the radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluoro, chloro, bromo, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, benzyl, phenyl, phenoxy or -C ( = 0) -R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen Rla besonders interessant, in denen In the general formula (I), those compounds R 1a are particularly interesting in which
Rla für die Reste R la for the leftovers
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i- Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocychschem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8. and the radicals may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci-C i-alkyl, fluoro-Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy, fluorine -Ci-C i -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, phenoxy, or -C (= O) - R 8 .
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet,  where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8. and the radicals may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents Oxo, fluoro, chloro, bromo, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, benzyl, phenyl, phenoxy or -C (= O) -R 8 .
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, where "*" denotes the point of attachment to the rest of the molecule,
und die Gruppen gegebenenfalls unabhängig voneinander ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, C1-C4- Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8. and the groups optionally independently of one another may be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C -alkyl, fluoro-C 1 -C -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy-, Fluoro-C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 2-alkyl, phenoxy, or -C (= O) -R 8 .
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen Rla ganz besonders interessant, in denen Rla für die Reste steht. In the general formula (I), those compounds R 1a are particularly particularly interesting in which R la is the radicals stands.
In der allgemeinen Formel (I) steht R bevorzugt für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 In the general formula (I), R preferably represents halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl- , halo-Ci-C 6 -alkyl, halo-C 6 - alkoxy, C3-Cio-cycloalkyl radical or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8
Ringatomen. Ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb besonders bevorzugt für Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest. In the general formula (I), R 1b is particularly preferably halogen, hydroxy, cyano, or a C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluorine C 1 -C 3 -alkoxy radical.
In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb ganz besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder Cyan. In der allgemeinen Formel (I) steht Rlb ausserordentlich besonders bevorzugt für Fluor. In der allgemeinen Formel (I) kann n für 0, 1 oder 2 stehen. In the general formula (I), R 1b very particularly preferably represents fluorine, chlorine or cyano. In the general formula (I), R 1b is extremely particularly preferably fluorine. In the general formula (I), n may be 0, 1 or 2.
In der allgemeinen Formel (I) steht n besonders bevorzugt für 0 oder 1. In der allgemeinen Formel (I) steht n besonders bevorzugt für 1. In the general formula (I), n is more preferably 0 or 1. In the general formula (I), n is more preferably 1.
In der allgemeinen Formel (I) steht n insbesondere bevorzugt für 0. In the general formula (I), n is particularly preferably 0.
In der allgemeinen Formel (I) kann R2 stehen für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder C i-Cycloalkylrest. In the general formula (I), R 2 may be a C 1 -C 3 -alkyl or trifluoromethyl or a C 3 - or C 1 -cycloalkyl radical.
In der allgemeinen Formel (I) steht R2 bevorzugt für einen Methylrest. In the general formula (I), R 2 is preferably a methyl radical.
In der allgemeinen Formel (I) kann R3 stehen für einen Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, Cyclopropylamino- oder einen Ci-C3-Alkylaminorest. In the general formula (I), R 3 may be a cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino, cyclopropylamino or a C 1 -C 3 -alkylamino radical.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 besonders bevorzugt für einen Ci-C3-Alkyl- oder einen Ci-C3- Alkylaminorest. In the general formula (I) R 3 particularly preferably represents a Ci-C 3 alkyl or a Ci-C 3 - alkylamino.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für einen Methyl- oder einen Ci-C3- Alkylaminorest. In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für einen Methylrest. In the general formula (I), R 3 very particularly preferably represents a methyl or a C 1 -C 3 -alkylamino radical. In the general formula (I), R 3 very particularly preferably represents a methyl radical.
In der allgemeinen Formel (I) steht R3 ganz besonders bevorzugt für einen Ci-C3-Alkylaminorest. In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders interessant, in denen R3 für einen Methylamino-Rest steht. In the general formula (I), R 3 very particularly preferably represents a C 1 -C 3 -alkylamino radical. In the general formula (I), those compounds are particularly interesting in which R 3 is a methylamino radical.
In der allgemeinen Formel (I) können R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom, In the general formula (I), R 4 and R 5 may independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder or
für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können durch Ci-C3-Alkyl, for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, the same or different substituents can be substituted by halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, , Amino-C 1 -C 6 -alkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, in which the abovementioned monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals may in turn optionally be monosubstituted by C 1 -C 3 -alkyl,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci- C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci- C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, C 3 -C 10 -cycloalkyl- which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl- Alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen- Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 -alkyl, hydroxy-C 6 alkyl, Ci-C 6 - alkylamino, amino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci C6-alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Amino-Ci-Ce-Alkyl- , Ci-Ce-Alkylamino-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce- Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, Ci-Ce-alkylamino, amino-Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkyl, hydroxy-Ci-C 6 -Alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci- C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen. phenyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, Hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander mehr bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom, In the general formula (I), R 4 and R 5 independently of one another more preferably represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder or
für Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl- oder Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3-Alkyl-, for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be monosubstituted or differently substituted by halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für C3-C7-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, C1-C3- Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, for C 3 -C 7 -cycloalkyl, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino , Amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 4 -alkyl, C 7 cycloalkyl, or a monocyclic
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, Heterocyclyl radical with 5 or 6 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy -, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 - C 7 cycloalkyl, or a monocyclic
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, Heterocyclyl radical with 5 or 6 ring atoms,
oder or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- , Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen. phenyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino , Amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, hydroxy-C 1 -C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R4 und R5 unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom, In the general formula (I), R 4 and R 5 independently of one another are very particularly preferably hydrogen, hydroxyl, cyano, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder or
für Ci-C t-Alkyl-, Ci-C t-Alkoxy-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, with fluorine, amino, hydroxyl, carboxy, C 1 -C 3 -alkoxy,
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Nitro, Ci-C3-Alkyl-, C1-C3- Alkoxy-, Fluor-Ci-Cs-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, Ci-C3-alkyl, C 1 -C3-alkoxy, fluoro-Ci-Cs Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy- , Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, for monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, oxo, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy, fluoro-Ci-C 3 Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-. for phenyl, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents selected from halogen, cyano, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro Ci-C 3 -alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R4 ebenfalls ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff oder Ci- C3-Alkoxy-. In the general formula (I), R 4 is also very particularly preferably hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R für Wasserstoff oder Methoxy- steht. In the general formula (I), those compounds are particularly interesting in which R is hydrogen or methoxy.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 ebenfalls ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, C1-C3- Alkoxy oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-, oder für einen Heteroaryl-Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Halogen. In the general formula (I), R 5 is also very particularly preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms which is monosubstituted or disubstituted may be C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or halogen.
In der allgemeinen Formel (I) steht R5 ausserordentlich bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-, oder für einen Heteroaryl-Rest mit 5 Ringatomen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Rest des Moleküls gebunden ist, und der ein- oder zweifach substituiert sein kann durch Ci-C3-Alkyl oder Halogen. In the general formula (I), R 5 is particularly preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a heteroaryl radical with 5 ring atoms, which contains at least one nitrogen atom, via which it is bonded to the rest of the molecule, and which may be mono- or disubstituted by Ci-C3-alkyl or halogen.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen besonders interessant, in denen R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht. In the general formula (I), those compounds are particularly interesting in which R 5 is for Methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl.
In der allgemeinen Formel (I) stehen R6 und R7 bevorzugt für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, In the general formula (I), R 6 and R 7 are preferably hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-,
Cyclopropyl-, oder Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl-. Cyclopropyl, or di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 bevorzugt für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen. In the general formula (I), R 8 is preferably hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms.
In der allgemeinen Formel (I) steht R8 besonders bevorzugt für Hydroxy, Ci-C i-Alkyl-, C1-C4- Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen. In der allgemeinen Formel (I) steht R8 ganz besonders bevorzugt für Ci-C i-Alkyl oder C1-C4- Alkoxy-. In the general formula (I), R 8 particularly preferably represents hydroxyl, C 1 -C -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms. In the general formula (I), R 8 very particularly preferably represents C 1 -C 1 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen ganz besonders interessant, in denen R8 für Methyl oder tert. -Butoxy- steht. In the general formula (I), those compounds are particularly interesting in which R 8 is methyl or tert. Butoxy stands.
In der allgemeinen Formel (I) sind solche Verbindungen insbesondere interessant, in denen R8 für tert. -Butoxy- steht. In the general formula (I), those compounds are particularly interesting in which R 8 is tert. Butoxy stands.
In der allgemeinen Formel (I) steht R9 bevorzugt für Ci-C6-Alkyl-. In the general formula (I), R 9 is preferably C 1 -C 6 -alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) steht R9 noch mehr bevorzugt für Ci-C/i-Alkyl-. In the general formula (I), R 9 is more preferably Ci-C / i-alkyl-.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt entweder racemisch oder überwiegend oder vollständig in der (S)-Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton preferably represented stereocenter either racemic or predominantly or completely in the (S) -configuration.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum bevorzugt racemisch vor. In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des Benzodiazepine skeleton represented preferred stereocenter stereocenter before. In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend oder vollständig in der (S)-Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton represented stereocenter particularly preferably predominantly or completely in the (S) configuration.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt überwiegend in der (S)- Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton represented stereocentre most preferably predominantly in the (S) configuration.
In der allgemeinen Formel (I) liegt das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom des In the general formula (I), this is due to the carbon atom of the carbon atom bonded to R 2
Benzodiazepin-Gerüsts repräsentierte Stereozentrum besonders bevorzugt vollständig in der (S)- Konfiguration vor. Benzodiazepine skeleton most preferably represented stereocenter completely in the (S) configuration.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im Einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. The radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of radicals indicated, by any definitions of radicals of other combinations. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Der Erfindung liegen folgende Definitionen zu Grunde: The invention is based on the following definitions:
In der vorliegenden Erfindung kann der Begriff "Ring" gleichbedeutend mit dem Begriff "Rest" stehen, der dann auch einen zyklischen Rest bezeichnet. So ist z. B. unter einem monozyklischen Heteroarylring ein monozyklischer Heteroarylrest zu verstehen. Alkyl In the present invention, the term "ring" may be synonymous with the term "radical", which then also denotes a cyclic radical. So z. B. a monocyclic heteroaryl to understand a monocyclic heteroaryl. alkyl
Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkyl), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C i-Alkyl), und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkyl).  Alkyl is a linear or branched, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkyl), preferably 1 to 4 (C 1 -C 4 -alkyl), and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms (C 1 -C 4 -alkyl). C3 alkyl).
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, iso-Propyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl, tert-Butyl-, iso- Pentyl-, 2-Methylbutyl-, 1 -Methylbutyl-, 1 -Ethylpropyl-, 1 ,2-Dimethylpropyl, neo-Pentyl-, 1 , 1 -Dimethylpropyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1 -Methylpentyl-, 2-Ethylbutyl-, 1 -Ethylbutyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1 , 1 -Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl-, 1 ,3 -Dimethylbutyl- 1 ,2-Dimethylbutyl-. Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, iso-propyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, iso-pentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl -, 1-ethyl-propyl, 1, 2-dimethylpropyl, neo-pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl-1, 2-dimethylbutyl.
Besonders bevorzugt ist ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder tert-Butylrest. Cycloalkyl Particularly preferred is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or tert-butyl radical. cycloalkyl
Cycloalkyl steht für einen monocyclischen, gesättigten, monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit in der Regel 3 bis 10 (C3-Cio-Cycloalkyl), bevorzugt 3 bis 8  Cycloalkyl is a monocyclic, saturated, monovalent hydrocarbon radical having generally 3 to 10 (C 3 -C 10 -cycloalkyl), preferably 3 to 8
(C3-C8-Cycloalkyl), und besonders bevorzugt 3 bis 7 (C3-C7-Cycloalkyl) Kohlenstoffatomen.  (C 3 -C 8 cycloalkyl), and more preferably 3 to 7 (C 3 -C 7 cycloalkyl) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Cycloalkylreste seien genannt: By way of example and with preference for monocyclic cycloalkyl radicals, mention may be made:
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Besonders bevorzugt ist ein Cyclopropyl-, Cylopentyl- oder ein Cyclohexylrest. Phenylalkyl Particularly preferred is a cyclopropyl, cylopentyl or cyclohexyl radical. phenylalkyl
Unter Phenyl-Ci-C6-Alkyl- ist eine Gruppe zu verstehen, die zusammengesetzt ist aus einem  By phenyl-Ci-C6-alkyl- is meant a group which is composed of a
gegebenenfalls substituierten Phenylrest und einer Ci-C6-Alkyl-Gruppe, und die über die Ci-C6-Alkyl- Gruppe an den Rest des Moleküls gebunden ist. Der Alkylrest hat hierbei die oben unter Alkyl angegebenen Bedeutungen. optionally substituted phenyl radical and a Ci-C6-alkyl group, and which is bound via the Ci-C6-alkyl group to the rest of the molecule. The alkyl radical here has the meanings given above under alkyl.
Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, Phenylpentyl, wobei Benzyl bevorzugt ist. Examples which may be mentioned are benzyl, phenethyl, phenylpropyl, phenylpentyl, benzyl being preferred.
Alkoxy alkoxy
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten, gesättigten Alkyletherrest der Formel -O-Alkyl mit in der Regel 1 bis 6 (Ci-C6-Alkoxy), bevorzugt 1 bis 4 (Ci-C i-Alkoxy), und besonders bevorzugt 1 bis 3 (Ci-C3-Alkoxy) Kohlenstoffatomen.  Alkoxy represents a linear or branched, saturated alkyl ether radical of the formula -O-alkyl having generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkoxy), preferably 1 to 4 (C 1 -C 1 -alkoxy), and particularly preferably 1 to 3 (C 1 -C 3 -alkoxy) carbon atoms.
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt: Examples and preferred are:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy. Alkoxyalkyl  Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and n-hexyloxy. alkoxyalkyl
Alkoxyalkyl steht für einen mit Alkoxy substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6- Alkyl- oder Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-. Alkoxyalkyl is an alkoxy-substituted alkyl radical, for example C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-.
Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkoxyalkyl-Gruppe über den Alkyl-Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist.  Ci-C6-alkoxy-Ci-C6-alkyl- means that the alkoxyalkyl group is bonded via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
Oxo oxo
Unter Oxo, einer Oxogruppe oder einem Oxo-Substituenten ist ein doppelt gebundenes Sauerstoff- Atom =0 zu verstehen. Oxo kann an Atome geeigneter Valenz gebunden sein, beispielsweise an ein gesättigtes Kohlenstoff- Atom oder an Schwefel.  Oxo, an oxo group or an oxo substituent is to be understood as meaning a doubly bonded oxygen atom = 0. Oxo may be attached to atoms of suitable valence, for example to a saturated carbon atom or to sulfur.
Bevorzugt ist die Bindung an Kohlenstoff unter Bildung einer Carbonyl-Gruppe, sowie die Bindung zweier doppelt gebundener Sauerstoffatome an Schwefel unter Bildung einer Sulfonyl-Gruppe - S(=0)2-. Preferably, the bond to carbon to form a carbonyl group, as well as the binding of two double-bonded oxygen atoms to sulfur to form a sulfonyl group - S (= 0) 2 -.
Alkylamino alkylamino
Alkylamino steht für einen Arninorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylamino), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoff-atomen (Ci-C3-AJJ<ylamino). Alkylamino represents an Arninorest with one or two (chosen independently of one another) alkyl substituents having generally 1 to 6 (CI-C Ö - alkylamino), preferably 1 to 3 carbon atoms (Ci-C3-AJJ <ylamino).
(Ci-C3)-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft seien genannt:  (C 1 -C 3) -Alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent. Examples include:
Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n- propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-ter Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino. Alkylaminocarbonyl Methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-n-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino. alkylaminocarbonyl
Alkylaminocarbonyl steht für die Gruppe Alkylamino-C(=0)- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylaminocarbonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Ci-C3-Alkylaminocarbonyl). Alkylcarbonylamino Alkylaminocarbonyl represents the group alkylamino-C (= O ) - with one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (CI-C Ö - alkylaminocarbonyl), preferably 1 to 3 carbon atoms (Ci-C3-alkylaminocarbonyl ). alkylcarbonylamino
Alkylcarbonylamino steht für die Gruppe Alkyl-C(=0)-NH- mit in der Regel 1 bis 6  Alkylcarbonylamino represents the group alkyl-C (= O) -NH- with generally 1 to 6
(CI-CÖ- Alkylcarbonylamino), bevorzugt 1 bis 4, und besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im (CI-CÖ-alkylcarbonylamino), preferably 1 to 4, and particularly preferably 1 to 3 carbon atoms in
Alkylteil. Alkylaminosulfonyl Alkyl moiety. alkylaminosulfonyl
Alkylaminosulfonyl steht für die Gruppe Alkylamino-S(=0)2- mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten mit in der Regel 1 bis 6 (CI-CÖ- Alkylaminosulfonyl), bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylaminosulfonyl represents the group alkylamino-S (= O ) 2- with one or two (independently selected) alkyl substituents with generally 1 to 6 (C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl), preferably 1 to 3 carbon atoms,
Beispielhaft und bevorzugt seien genannt:  Examples and preferred are:
Methylaminosulfonyl, Ethylaminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl. Methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, dimethylaminosulfonyl.
Heteroatome heteroatoms
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel- Atome zu verstehen. Aryl  Heteroatoms are oxygen, nitrogen or sulfur atoms. aryl
Aryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aus Kohlenstoffatomen bestehendes aromatisches Ringsystem. Beispiele sind Naphthyl- und Phenyl-; bevorzugt ist Phenyl- beziehungsweise ein Phenylrest. Aryl is a monovalent, mono- or bicyclic carbon atom aromatic ring system. Examples are naphthyl and phenyl; preferred is phenyl or a phenyl radical.
Halophenyl: halophenyl:
Halophenyl- bezeichnet einen ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Fluor, Chlor oder Brom substituierten Phenylrest. Halophenyl- denotes a mono- or polysubstituted by identical or different fluorine, chlorine or bromine substituted phenyl radical.
Heteroaryl heteroaryl
Heteroaryl bedeutet ein monovalentes, mono- oder bicyclisches, aromatisches Ringsystem mit ein, zwei, drei oder vier Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. Die Bindungsvalenz kann sich an einem beliebigen aromatischen Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom befinden.  Heteroaryl means a monovalent, mono- or bicyclic, aromatic ring system having one, two, three or four heteroatoms, which may be the same or different. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur. The bond valency may be at any aromatic carbon atom or at a nitrogen atom.
Ein monocyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 5 oder 6 Ringatome. Bevorzugt sind solche Heteroarylreste mit ein oder zwei Heteroatomen. Besonders bevorzugt sind hierbei ein oder zwei Stickstoffatome. A monocyclic heteroaryl group according to the present invention has 5 or 6 ring atoms. Preference is given to those heteroaryl radicals having one or two heteroatoms. Particularly preferred are one or two nitrogen atoms.
Heteroarylreste mit 5 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: For example, heteroaryl radicals having 5 ring atoms include the rings:
Thienyl, Thiazolyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Thiadiazolyl.  Thienyl, thiazolyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl and thiadiazolyl.
Heteroarylreste mit 6 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Heteroaryl radicals having 6 ring atoms include, for example, the rings:
Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Ein bicyclischer Heteroarylrest gemäß der vorliegenden Erfindung hat 9 oder 10 Ringatome. Heteroarylreste mit 9 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl. A bicyclic heteroaryl group according to the present invention has 9 or 10 ring atoms. For example, heteroaryl radicals having 9 ring atoms include the rings:
Phthalidyl, Thiophthahdyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, Indolinyl.  Phthalidyl, thiophthahdyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, azocinyl, indolizinyl, purinyl, indolinyl.
Heteroarylreste mit 10 Ringatomen umfassen beispielsweise die Ringe: Heteroaryl radicals with 10 ring atoms include, for example, the rings:
Isochinolinyl, Chinolinyl, Chinolizinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, 1,7- und 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Chromanyl. Teilgesättigtes bicyclisches Aryl und teilgesättigtes bicyclisches Heteroaryl  Isoquinolinyl, quinolinyl, quinolizinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1,7- and 1,8-naphthyridinyl, pteridinyl, chromanyl. Partially saturated bicyclic aryl and partially saturated bicyclic heteroaryl
Ein teilgesättigter bicyclischer Arylrest bzw. Heteroarylrest steht für eine bicyclische Gruppe bestehend aus einem Phenylrest bzw. einem monocyclischen, 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest, der über zwei unmittelbar benachbarte Ringatome jeweils an einen aliphatischen cyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen kondensiert ist, der gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome enthalten kann, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen. A partially saturated bicyclic aryl radical or heteroaryl radical represents a bicyclic group consisting of a phenyl radical or a monocyclic, 5- or 6-membered heteroaryl radical which, via two immediately adjacent ring atoms, in each case to an aliphatic cyclic radical with 4 to 7 ring atoms is condensed, which may optionally contain one or two heteroatoms, which may be the same or different. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
Teilgesättigte bicyclische Aryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:  Partially saturated bicyclic aryl radicals include, for example, the groups:
Tetrahydronaphthyl, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- und 1,3- Benzodioxolyl-. Tetrahydronaphthyl, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxinyl, 2,3-dihydro-l-benzofuranyl and 1,3-benzodioxolyl.
Teilgesättigte bicyclische Heteroaryl-Reste umfassen beispielsweise die Gruppen:  Partially saturated bicyclic heteroaryl radicals include, for example, the groups:
5,6,7,8-Tetrahydrochinolinyl- und 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolinyl-. Monocychsches Heterocyclyl 5,6,7,8-tetrahydroquinolinyl and 5,6,7,8-tetrahydroisoquinolinyl. Monocychian heterocyclyl
Monocychsches Heterocyclyl- bedeutet ein nicht aromatisches monocychsches Ringsystem mit ein, zwei oder drei Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome können Stickstoffatome, Sauerstoffatome oder Schwefelatome vorkommen.  Monocychic heterocyclyl means a non-aromatic monocyclic ring system having one, two or three heteroatoms which may be the same or different. As heteroatoms nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms can occur.
Ein monocyclischer Heterocyclylring gemäß der vorliegenden Erfindung kann 3 bis 8, bevorzugt 4 bis 7, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatome aufweisen.  A monocyclic heterocyclyl ring according to the present invention may have 3 to 8, preferably 4 to 7, particularly preferably 5 or 6 ring atoms.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 3 Ringatomen seien genannt: Aziridinyl-. Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 4 Ringatomen seien genannt: Azetidinyl-, Oxetanyl-. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 3 ring atoms are: aziridinyl-. Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 4 ring atoms are: azetidinyl, oxetanyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 5 Ringatomen seien genannt: Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl- , Pyrazolidinyl-, Pyrrolinyl-, Dioxolanyl- und Tetrahydrofuranyl-. By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 5 ring atoms, mention may be made of pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl, dioxolanyl and tetrahydrofuranyl radicals.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 6 Ringatomen seien genannt: Piperidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl-, Dioxanyl-, Tetrahydropyranyl- und Thiomoφholinyl-. By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 6 ring atoms, mention may be made of: piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl and thiomethylholinyl.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 7 Ringatomen seien genannt: Azepanyl-, Oxepanyl-, 1,3-Diazepanyl-, 1,4-Diazepanyl-. By way of example and with preference for monocyclic heterocyclyl radicals having 7 ring atoms, mention may be made of azepanyl, oxepanyl, 1,3-diazepanyl, 1,4-diazepanyl-.
Beispielhaft und bevorzugt für monocyclische Heterocyclylreste mit 8 Ringatomen seien genannt: Oxocanyl-, Azocanyl-. Unter den monocyclischen Heterocyclyl-Resten bevorzugt sind 4 bis 7-gliedrige, gesättigte Exemplary and preferred for monocyclic heterocyclyl radicals having 8 ring atoms are: oxocanyl, azocanyl. Preferred monocyclic heterocyclyl radicals are 4 to 7-membered, saturated
Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Besonders bevorzugt sind Morpholinyl-, Piperidinyl- und Pyrrolidinyl-. Spirocycloalkyl und Heterospirocycloalkyl Heterocyclyl radicals containing up to two heteroatoms from the series O, N and S. Particularly preferred are morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl. Spirocycloalkyl and heterospirocycloalkyl
Unter C5-Ci2-Spirocycloalkyl- bzw. C5-Ci2-Heterospirocycloalkyl- mit einem Ersatz von ein, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich ein gemeinsames Atom teilen. Beispiele sind Spiro[2.2]pentyl-, Spiro[2.3]hexyl-, Azaspiro[2.3]hexyl-, Spiro[3.3]heptyl-, Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxaazaspiro[3.3]heptyl-, Thiaazaspiro[3.3]heptyl-, Oxaspiro[3.3]heptyl-, Oxazaspiro[3.5]nonyl-, Oxazaspiro[3.4]octyl-, Oxazaspiro[5.5]undecyl-, Diazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.3]heptyl-, Thiazaspiro[3.4]octyl-, Azaspiro[5.5]decyl-, sowie die weiteren homologen Spiro[3.4]-, Spiro[4.4]-, Spiro[5.5]-, Spiro[6.6]-, Spiro[2.4]-, Spiro[2.5]- ,Spiro[2.6]-, Spiro[3.5]-, Spiro[3.6]-, Spiro[4.5]-, Spiro[4.6]- und Spiro[5.6]-Systeme inklusive der durch Heteroatome modifizierten Varianten gemäß Definition. Bevorzugt ist CÖ-CIO- Heterospirocycloalkyl-, beispielhaft und besonders bevorzugt 2-Azaspiro[3.3]heptyl-,  By C5-C12-spirocycloalkyl or C5-C12-heterospirocycloalkyl having a replacement of one, two, three or four carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination, a fusion of two saturated ring systems is to be understood, which is a common Share the atom. Examples are spiro [2.2] pentyl, spiro [2.3] hexyl, azaspiro [2.3] hexyl, spiro [3.3] heptyl, azaspiro [3.3] heptyl, oxaazaspiro [3.3] heptyl, thiaazaspiro [3.3] heptyl- , Oxaspiro [3.3] heptyl, oxazaspiro [3.5] nonyl, oxazaspiro [3.4] octyl, oxazaspiro [5.5] undecyl, diazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [3.3] heptyl, thiazaspiro [3.4] octyl, Azaspiro [5.5] decyl-, as well as the other homologous spiro [3.4] -, spiro [4.4] -, spiro [5.5] -, spiro [6.6] -, spiro [2.4] -, spiro [2.5] -, spiro [2.6 ], Spiro [3.5], spiro [3.6], spiro [4.5], spiro [4.6] and spiro [5.6] systems, including variants modified by heteroatoms as defined. Preference is given to C 10 -C 10 heterospirocycloalkyl, for example and particularly preferably 2-azaspiro [3.3] heptyl,
l-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 2-Oxa-6-azaspiro[3.5]nonyl-, l-Thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2,6-diazaspiro [3.3] heptyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.4] octyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.5] nonyl,
2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-, 8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl-, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonyl, 8-azaspiro [4.5] decyl, 2,8-diazaspiro [4.5] decyl,
3 - Oxa- 1 , 8 - diazaspiro [4.5 ] decy 1- . Bicycloalkyl und Heterobicycloalkyl 3 - oxa-1, 8-diazaspiro [4.5] decyl 1-. Bicycloalkyl and heterobicycloalkyl
Unter C6-Ci2-Bicycloalkyl- bzw. C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- mit einem Ersatz von ein, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger  Among C6-Ci2-bicycloalkyl or C6-Ci2-Heterobicycloalkyl- with a replacement of one, two, three or four carbon atoms by heteroatoms as defined above in any
Kombination, ist eine Fusion aus zwei gesättigten Ringsystemen zu verstehen, die sich gemeinsam zwei direkt benachbarte Atome teilen. Beispiele sind aus Bicyclo[2.2.0]hexyl-, Bicyclo[3.3.0]octyl-, Bicyclo[4.4.0]decyl-, Bicyclo[5.4.0]undecyl-, Bicyclo[3.2.0]heptyl-, Bicyclo[4.2.0]octyl-, Combination is a fusion of two saturated ring systems that share two atoms directly adjacent to each other. Examples are selected from bicyclo [2.2.0] hexyl, bicyclo [3.3.0] octyl, bicyclo [4.4.0] decyl, bicyclo [5.4.0] undecyl, bicyclo [3.2.0] heptyl, bicyclo 4.2.0] octyl,
Bicyclo[5.2.0]nonyl-, Bicyclo[6.2.0]decyl-, Bicyclo[4.3.0]nonyl-, Bicyclo[5.3.0]decyl-, Bicyclo [5.2.0] nonyl, bicyclo [6.2.0] decyl, bicyclo [4.3.0] nonyl, bicyclo [5.3.0] decyl,
Bicyclo[6.3.0]undecyl- und Bicyclo[5.4.0]undecyl-, inklusive den durch Heteroatome modifizierten Varianten wie z.B. Azabicyclo[3.3.0]octyl-, Azabicyclo[4.3.0]nonyl-, Diazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Oxazabicyclo[4.3.0]nonyl-, Thiazabicyclo[4.3.0]nonyl- oder Azabicyclo[4.4.0]decyl- sowie aus weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition abgeleitete Reste. Bevorzugt ist CÖ-CIO- Heterobicycloalkyl-, beispielhaft und besonders bevorzugt Perhydrocyclopenta[c]pyrrolyl-, Perhydrofuro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-. Bevorzugte Beispiele für C6-Ci2-Bicycloalkyl- sind Perhydronaphthalenyl- (Decalinyl-), Bicyclo [6.3.0] undecyl and bicyclo [5.4.0] undecyl, including heteroatom modified variants such as e.g. Azabicyclo [3.3.0] octyl, azabicyclo [4.3.0] nonyl, diazabicyclo [4.3.0] nonyl, oxazabicyclo [4.3.0] nonyl, thiazabicyclo [4.3.0] nonyl or azabicyclo [4.4.0 ] decyl and radicals derived from other possible combinations as defined. Preference is given to C 1 -C 10 -heterobicycloalkyl, by way of example and more preferably perhydrocyclopenta [c] pyrrolyl, perhydrofuro [3,2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl. Preferred examples of C 6 -C 12 bicycloalkyl are perhydronaphthalenyl (decalinyl),
Perhydrobenzoannulenyl-, Perhydroazulenyl-, Perhydroindanyl-, Perhydropentalenyl-. Perhydrobenzoannulenyl, perhydroazulenyl, perhydroindanyl, perhydropentalenyl.
Verbrücktes Cycloalkyl und verbrücktes Heterocycloalkyl Unter einem verbrückten C6-Ci2- ingsystem wie verbrücktes C6-Ci2-Cycloalkyl- oder verbrücktes C6-Ci2-Heterocycloalkyl- ist eine Fusion aus mindestens zwei gesättigten Ringen zu verstehen, die sich zwei Atome teilen, die nicht direkt benachbart zueinander sind. Dabei kann sowohl ein verbrückter Carbocyclus (verbrücktes Cycloalkyl-) entstehen als auch ein verbrückter Heterocyclus (verbrücktes Heterocycloalkyl-) mit einem Ersatz von ein, zwei, drei oder vier Kohlenstoffatomen durch Heteroatome wie voranstehend definiert in beliebiger Kombination. Beispiele sind Bridged cycloalkyl and bridged heterocycloalkyl A bridged C6-Ci2- ingsystem such as bridged C6-Ci2-cycloalkyl or bridged C6-Ci2-Heterocycloalkyl- is to understand a fusion of at least two saturated rings, which share two atoms that are not directly adjacent to each other. In this case, both a bridged carbocycle (bridged cycloalkyl) arise as well as a bridged heterocycle (bridged heterocycloalkyl) with a replacement of one, two, three or four carbon atoms by heteroatoms as defined above in any combination. examples are
Bicyclo[2.2. l]heptyl-, Azabicyclo[2.2. ljheptyl-, Oxazabicyclo[2.2. ljheptyl-, Bicyclo [2.2. l] heptyl, azabicyclo [2.2. lyheptyl, oxazabicyclo [2.2. ljheptyl-,
Thiazabicyclo[2.2.1 Jheptyl-, Diazabicyclo[2.2.1 Jheptyl-, Bicyclo[2.2.2]octyl-, Thiazabicyclo [2.2.1] heptyl, diazabicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl,
Azabicyclo[2.2.2]octyl-, Diazabicyclo[2.2.2]octyl-, Oxazabicyclo[2.2.2]octyl-, Azabicyclo [2.2.2] octyl, diazabicyclo [2.2.2] octyl, oxazabicyclo [2.2.2] octyl,
Thiazabicyclo[2.2.2]octyl-, Bicyclo[3.2.1]octyl-, Azabicyclo[3.2.1]octyl-, Diazabicyclo[3.2.1]octyl-, Oxazabicyclo[3.2.1 ]octyl-, Thiazabicyclo[3.2.1 ]octyl-, Bicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Thiazabicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, azabicyclo [3.2.1] octyl, diazabicyclo [3.2.1] octyl, oxazabicyclo [3.2.1] octyl, thiazabicyclo [3.2.1 ] octyl, bicyclo [3.3.1] nonyl,
Azabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Diazabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Oxazabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Azabicyclo [3.3.1] nonyl, diazabicyclo [3.3.1] nonyl, oxazabicyclo [3.3.1] nonyl,
Thiazabicyclo[3.3.1 ]nonyl-, Bicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Azabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Thiazabicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, azabicyclo [4.2.1] nonyl,
Diazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Oxazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Thiazabicyclo[4.2.1 ]nonyl-, Diazabicyclo [4.2.1] nonyl, oxazabicyclo [4.2.1] nonyl, thiazabicyclo [4.2.1] nonyl,
Bicyclo[3.3.2]decyl-, Azabicyclo[3.3.2]decyl-, Diazabicyclo[3.3.2]decyl-, Bicyclo [3.3.2] decyl, azabicyclo [3.3.2] decyl, diazabicyclo [3.3.2] decyl,
Oxazabicyclo[3.3.2]decyl-, Thiazabicyclo[3.3.2]decyl- oder Azabicyclo[4.2.2]decyl- sowie die weiteren möglichen Kombinationen gemäß Definition. Bevorzugt ist verbrücktes CÖ-CIO- Heterocycloalkyl-, beispielhaft und besonders bevorzugt  Oxazabicyclo [3.3.2] decyl, thiazabicyclo [3.3.2] decyl or azabicyclo [4.2.2] decyl and the other possible combinations as defined. Preferably bridged CÖ-CIO heterocycloalkyl, is exemplary and particularly preferred
2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptyl-, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-.  2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 3,9-diazabicyclo [4.2.1] nonyl.
Halogen halogen
Die Bezeichnung Halogen (oder Halo) umfasst Fluor, Chlor, Brom und Iod.  The term halogen (or halo) includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
Bevorzugt sind Fluor und Chlor. Preference is given to fluorine and chlorine.
Halogenalkyl haloalkyl
Halogenalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.  Haloalkyl is an alkyl radical having at least one halogen substituent.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C6-Alkyl-, Fluor-Ci-C i-Alkyl-, und Fluor-Ci-C3-Alkyl- Reste. A halo-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkyl, fluoro-C 1 -C -alkyl, and fluoro-C 1 -C 3 -alkyl radicals.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:  Examples and also preferred are:
Trifluormethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Pentafluorethyl-, 4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl- oder  Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl or
3,3,4,4,5,5,5-Heptafluorpentylgruppe. 3,3,4,4,5,5,5-heptafluoropentyl.
Bevorzugt sind perfluorierte Alkylreste wie Trifluormethyl oder Pentafluorethyl. Halogenalkoxy Preference is given to perfluorinated alkyl radicals such as trifluoromethyl or pentafluoroethyl. haloalkoxy
Halogenalkoxy steht für einen Alkoxyrest mit mindestens einem Halogensubstituenten.  Haloalkoxy is an alkoxy radical having at least one halogen substituent.
Ein Halogen-Ci-Cö- Alkoxyrest ist ein Alkoxyrest mit 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Halogensubstituenten. Sind mehrere Halogensubstituenten enthalten, so können diese auch verschieden sein. Bevorzugt sind Fluor-Ci-C6-Alkoxy-, Fluor-Ci-C t-Alkoxy-, und Fluor-Ci-C3- Alkoxy-Reste. A halo-C 1 -C 6 alkoxy radical is an alkoxy radical having 1-6 carbon atoms and at least one halogen substituent. If several halogen substituents are present, they may also be different. Preference is given to fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy, and fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy radicals.
Beispielhaft und ebenfalls bevorzugt seien genannt:  Examples and also preferred are:
Trifluormethoxy- oder 2,2,2-Trifluorethoxyrest. Hydroxyalkyl Trifluoromethoxy or 2,2,2-trifluoroethoxy. hydroxyalkyl
Hydroxyalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Hydroxysubstituenten.  Hydroxyalkyl is an alkyl radical having at least one hydroxy substituent.
Ein Hydroxy-Ci-Cö- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Hydroxysubstituenten. Aminoalkyl  A hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1 -6 carbon atoms and at least one hydroxy substituent. aminoalkyl
Aminoalkyl steht für einen Alkylrest mit mindestens einem Aminosubstituenten.  Aminoalkyl is an alkyl radical having at least one amino substituent.
Ein Amino-Ci-C6- Alkylrest ist ein Alkylrest bestehend aus 1 -6 Kohlenstoffatomen und mindestens einem Aminosubstituenten. Alkylaminoalkyl  An amino-Ci-C6-alkyl radical is an alkyl radical consisting of 1-6 carbon atoms and at least one amino substituent. alkylaminoalkyl
Alkylaminoalkyl- steht für einen mit Alkylamino wie voranstehend definiert substituierten Alkylrest, beispielsweise Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino-Ci-C3-Alkyl-.  Alkylaminoalkyl- represents an alkyl radical substituted by alkylamino as defined above, for example C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl or C 1 -C 3 -alkylamino-C 1 -C 3 -alkyl-.
Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- bedeutet dabei, dass die Alkylaminoalkyl-Gruppe über den Alkyl- Teil an den Rest des Moleküls gebunden ist. Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl- means that the alkylaminoalkyl group is bound via the alkyl moiety to the rest of the molecule.
Di-Alkyl-Amino-Alkyl-, beispielsweise Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl-, bedeutet, dass der voranstehend genannte Alkylamino-Teil verpflichtend zwei Alkylgruppen, die gleich oder verschieden sein können, enthält. Di-alkyl-amino-alkyl, for example di-Ci-C3-alkyl-amino-Ci-C3-alkyl-, means that the aforementioned alkylamino part obligatorily contains two alkyl groups, which may be the same or different.
Beispiele für Alkylaminoalkyl sind NN-Dimethylaminoethyl-, NN-Dimethylaminomethyl-, NN- Diethylaminoethyl-, NN-Dimethylaminopropyl-, N-Methylaminoethyl-, N-Methylaminomethyl-.  Examples of alkylaminoalkyl are N, N-dimethylaminoethyl, N, N-dimethylaminomethyl, N, N-diethylaminoethyl, N, N-dimethylaminopropyl, N-methylaminoethyl, N-methylaminomethyl.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as in the case of the compounds of formula (I), the following compounds are not already Salts, solvates and solvates of the salts.
Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Also to be considered as encompassed by the present invention is the use of the salts of the compounds of the invention.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen SäureAdditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic,
Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propion- säure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen weiterhin Basen- Additionssalze beispielsweise von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium, von Erdalkalimetallen wie Calcium oder Magnesium, oder von Ammoniumsalzen, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, die 1 bis 16 Kohlenstoff- Atome enthalten, wie zum Beispiel Methylamin, Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention further include base addition salts of, for example, alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as calcium or magnesium, or ammonium salts derived from ammonia or organic amines containing 1 to 16 carbon atoms, such as Example methylamine,
Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Procain, Dibenzylamin, N- Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylenediamin, N-Methylpiperidin, N-Methylglucamin, Dimethylglucamin, Ethylglucamin, 1,6-Hexadiamin, Glucosamin, Sarcosin, Serinol,  Ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine, N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, 1,6-hexadiamine, Glucosamine, sarcosine, serinol,
Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Aminopropanediol, Sovak-Base, oder l-Amino-2,3,4-butantriol. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen Basen- Additionssalze bilden mit quarternären Ammonium-Ionen, welche beispielsweise durch Qartemisierung entsprechender Amine mit Agentien wie niederen Alkylhalogeniden, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden, Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl- Dibutyl- und Diamylsulfat, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, oder Arylalkylhalogeniden wie Benzylbromid oder Phenethylbromid erhalten werden können. Beispiele derartige quarternärer Ammoniumionen sind Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Tetra(n- propyl)ammonium, Tetra(n-butyl)ammonium, sowie Benzyltrimethylammonium. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können. Tris (hydroxymethyl) aminomethane, aminopropanediol, Sovak base, or 1-amino-2,3,4-butanetriol. Furthermore, the compounds according to the invention can form base addition salts with quaternary ammonium ions which can be obtained, for example, by Q -emization of corresponding amines with agents such as lower alkyl halides, for example methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides, dialkyl sulfates such as dimethyl , Diethyl dibutyl and diamyl sulfate, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, or arylalkyl halides such as benzyl bromide or phenethyl bromide. Examples of such quaternary ammonium ions are tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetra (n-propyl) ammonium, tetra (n-butyl) ammonium, and benzyltrimethylammonium. Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs either as individual polymorphs or may be present as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen, enthalten. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen am Kohlenstoffatom, an welches R2 gebunden ist (C-4), ein Asymmetriezentrum auf. Sie können daher als reine Enantiomere, Racemate aber auch als Diastereomere oder deren Gemische vorliegen, wenn einer oder mehrere der in der Formel (I) beschriebenen Substituenten ein weiteres Asymmetrieelement enthält, Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers. The compounds according to the invention have an asymmetric center on the carbon atom to which R 2 is bonded (C-4). They may therefore be present as pure enantiomers, racemates but also as diastereomers or mixtures thereof, if one or more of the substituents described in the formula (I) contains a further asymmetric element,
beispielsweise ein chirales Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb auch Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus den genannten Mischungen lassen sich die reinen Enantiomere und Diastereomere in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an chiraler bzw. achiraler Phase. for example, a chiral carbon atom. The present invention therefore also encompasses diastereomers and their respective mixtures. From the mixtures mentioned, the pure enantiomers and diastereomers can be isolated in a known manner; Preferably, for this purpose, chromatographic methods are used, in particular HPLC chromatography on chiral or achiral phase.
In der Regel inhibieren die erfindungsgemäßen Stereoisomere unterschiedlich stark das Target und sind unterschiedlich aktiv in den untersuchten Krebszelllinien. Das aktivere Stereoisomere ist bevorzugt, welches oft dasjenige ist, in dem das durch das an R2 gebundene Kohlenstoffatom repräsentierte Asymmetriezentrum (S)-konfiguriert ist. As a rule, the stereoisomers according to the invention inhibit the target to different degrees and are active in different ways in the cancer cell lines investigated. The more active stereoisomer is preferred, which is often that in which the center of asymmetry represented by the carbon atom bound to R 2 is (S) -configured.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomerengemische der (45)-konfigurierten erfindungsgemäßen Verbindungen mit ihren (4R)-Isomeren, insbesondere die entsprechenden Racemate, Diastereomeren- sowie Enantiomerengemische, in denen die (45)-Form überwiegt. Another object of the present invention are stereoisomeric mixtures of the (45) -configured compounds of the invention with their (4R) isomers, in particular the corresponding racemates, diastereomer and Enantiomerengemische in which outweighs the (45) form.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von The present invention also includes all suitable isotopic variants of the invention Links. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of
Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 13 T. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduk- tion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifika- tionen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P , 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 13 T. Certain isotopic variants of a compound of the invention, in particular those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, to study the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff„Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und lokal wirken. Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. The compounds according to the invention can act systemically and locally. For this purpose, it may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten For these routes of administration, the compounds of the invention can be used in suitable
Applikationsformen verabreicht werden. Administration forms are administered.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner oder amorphisierter oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophilisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration, working compounds which release the compounds according to the invention and which contain the compounds according to the invention in crystalline or amorphized or dissolved form are rapidly and functionally modified in accordance with the state of the art. such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (e.g. Soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. Parenteral administration can be done by bypassing a resorption step (e.g.
intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarally) or with the involvement of resorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and
Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.  Infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (i.a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or
Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Carriers (e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (e.g., liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (e.g.
Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und Geruchskorrigentien.  Sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (e.g., polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (e.g., albumin), stabilizers (e.g., antioxidants such as ascorbic acid), dyes (e.g., inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and odor remedies.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Galenik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Applikationsform überführt. The formulation of the compounds according to the invention into pharmaceutical preparations takes place in in a manner known per se, by converting the active substance (s) into the desired administration form with the auxiliaries customary in galenicals.
Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmittel, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Examples of excipients which may be used are excipients, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, ab- and adsorbents, diluents, solvents, cosolvents, emulsifiers, solubilizers, flavoring agents, colorants,
Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen. Preservatives, stabilizers, wetting agents, salts for changing the osmotic pressure or buffers are used. Reference may be made to Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980).
Die pharmazeutischen Formulierungen können The pharmaceutical formulations can
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder in solid form, for example as tablets, dragees, pills, suppositories, capsules, transdermal systems or
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. in semi-solid form, for example as ointments, creams, gels, suppositories, emulsions or in liquid form, for example as solutions, tinctures, suspensions or emulsions.
Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, For the purposes of the invention, auxiliaries may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo- and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils,
Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. Hydrocarbons and derivatives thereof, wherein the excipients may be of natural origin or may be obtained synthetically or partially synthetically.
Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. For oral or oral administration, in particular tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, lozenges, suspensions, emulsions or solutions come into question.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem Lösungen in Frage. For parenteral administration in particular suspensions, emulsions and above all solutions in question.
Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen. The present invention relates to the compounds of the invention.
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen.  They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere verwendet werden, um die The compounds of the invention can be used in particular to the
Zellproliferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptose zu induzieren. Inhibit or reduce cell proliferation and / or cell division and / or induce apoptosis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen wie beispielsweise The compounds of the invention are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of hyper-proliferative diseases such as
Psoriasis, Keloide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen, Psoriasis, Keloids and other skin-related hyperplasias
gutartige Prostathyperplasien (BPH),  benign prostatic hyperplasia (BPH),
solide Tumore und  solid tumors and
hämatologische Tumore.  hematological tumors.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandelbar der Brust, des Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore. As solid tumors according to the invention, for example, tumors of the breast, the respiratory tract, the brain, the reproductive organs, the gastrointestinal tract, the genitourinary tract, the eye, the liver, the skin, the head and neck, the thyroid gland, the parathyroid gland, are treatable Bone and connective tissue and metastases of these tumors.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar For example, hematological tumors are treatable
multiple Myelome,  multiple myeloma,
Lymphome oder  Lymphomas or
Leukämien. Als Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:  Leukemias. For example, treatable as breast tumors are:
Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus  Breast cancer with positive hormone receptor status
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus  Breast cancer with negative hormone receptor status
Her-2 positive Mammakarzinome  Her-2 positive breast cancers
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome  Hormone receptor and Her-2 negative breast cancers
- BRCA -assoziierte Mammakarzinome - BRCA-associated breast cancer
entzündliche Mammakarzinome.  inflammatory breast cancer.
Als Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar For example, tumors of the respiratory tract are treatable
nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome, wie zum Beispiel Plattenepithelkarzinom,  non-small cell bronchial carcinomas, such as squamous cell carcinoma,
Adenokarzinom, großzelliges Karzinom und Adenocarcinoma, large cell carcinoma and
kleinzellige Bronchialkarzinome.  small cell bronchial carcinomas.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar For example, tumors of the brain are treatable
Gliome,  gliomas,
- Glioblastome, - glioblastomas,
Astrozytome,  astrocytomas,
Meningiome und  Meningiomas and
Medulloblastome.  Medulloblastoma.
Als Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the male reproductive organs are treatable:
Prostatakarzinome,  prostate cancers,
Maligne Nebenhodentumore, Maligne Hodentumore und Malignant epididymal tumors, Malignant testicular tumors and
Peniskarzinome.  Penis cancer.
Als Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar: - Endometriumkarzinome Treatable as tumors of the female reproductive organs, for example: endometrial carcinomas
Zervixkarzinome  cervical cancer
Ovarialkarzinome  ovarian cancer
Vaginalkarzimome  Vaginalkarzimome
Vulvarkarzinome  Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
Kolorektale Karzinome  Colorectal carcinomas
Analkarzinome  anal cancers
Magenkarzinome  gastric cancers
- Pankreaskarziome - Pancreatic carcinomas
Ösophagukarzinome  Ösophagukarzinome
Gallenblasenkarzinome  Gallbladder carcinomas
Dünndarmkarzinome  Small intestine cancer
Speicheldrüsenkarzinome  Salivary gland carcinomas
- Neuroendokrine Tumore - Neuroendocrine tumors
Gastrointestinale Stromatumore  Gastrointestinal stromal tumors
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the urogenital tract are treatable:
Harnblasenkarzinome  bladder cancer
- Nierenzellkarzinome - renal cell carcinomas
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege  Carcinomas of the renal pelvis and the urinary tract
Als Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the eye are treatable:
Retinoblastome  retinoblastoma
- Intraokulare Melanome - Intraocular melanomas
Als Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the liver are treatable:
Hepatozelluläre Karzinome  Hepatocellular carcinomas
Cholangiozelluläre Karzinome  Cholangiocellular carcinomas
Als Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar: Maligne Melanome For example, tumors of the skin are treatable: Malignant melanomas
Basaliome  Basal cell carcinomas
Spinaliome  squamous
Kaposi-Sarkome  Kaposi's sarcoma
- Merkelzellkarzinome - Merkel cell carcinomas
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar: For example, tumors of the head and neck are treatable:
Larynxkarzinome  laryngeal cancer
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle  Carcinomas of the pharynx and oral cavity
- Karzinome der Mittellinienstrukturen (wie z.B. NMC, CA. French, Annu. Rev. Pathol. 2012, 7:247-265) - Carcinomas of the midline structures (such as NMC, CA French, Annu Rev. Pathol., 2012, 7: 247-265)
Als Sarkome sind beispielsweise behandelbar: For example, sarcomas are treatable:
Weichteilsarkome  Soft tissue sarcomas
Osteosarkome  osteosarcomas
Als Lymphome sind beispielsweise behandelbar: For example, lymphomas are treatable:
Non-Hodgkin-Lymphome  Non-Hodgkin's lymphoma
Hodgkin-Lymphome  Hodgkin's lymphoma
- Kutane Lymphome - cutaneous lymphomas
Lymphome des zentralen Nervensystems  Lymphomas of the central nervous system
AIDS-assoziierte Lymphome  AIDS-associated lymphomas
Als Leukämien sind beispielsweise behandelbar: Treatable as leukemias, for example:
- Akute myeloische Leukämien - Acute myeloid leukemias
Chronische myeloische Leukämien  Chronic myeloid leukemias
Akute lymphatische Leukämien  Acute lymphocytic leukemia
Chronische lymphatische Leukämien  Chronic lymphocytic leukemia
Haarzellleukämien  Hairy cell leukemia
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Advantageously, the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Breast cancer, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma,
Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen  Hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cells
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden zur Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma and colorectal carcinoma. Particularly advantageous compounds of the invention can be used for
Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma,
Melanomen oder Multiplen Myelomen. Melanoma or multiple myeloma.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von benignen hyperproliferativen Krankheiten wie zum Beispiel Endometriose, Leiomyom und benigne Prostatahyperplasie. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of benign hyperproliferative diseases such as, for example, endometriosis, leiomyoma and benign prostatic hyperplasia.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Fertilitätskontrolle des Mannes. The compounds according to the invention are also suitable for the fertility control of the man.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von systemischen inflammatorischen Krankheiten, insbesondere LPS-induzierter endotoxischer Schock und/oder Bakterien-induzierte Sepsis. The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or therapy of systemic inflammatory diseases, in particular LPS-induced endotoxic shock and / or bacteria-induced sepsis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Prophylaxe und Therapie von inflammatorischen oder Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel: The compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and therapy of inflammatory or autoimmune diseases such as, for example:
- Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale; Bronchitis unterschiedlicher Genese; alle Formen der restriktiven  - lung diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: chronic obstructive pulmonary diseases of any genesis, especially bronchial asthma; Bronchitis of different origin; all forms of restrictive
Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis; alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem; Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck  Lung diseases, especially allergic alveolitis; all forms of pulmonary edema, especially toxic pulmonary edema; Sarcoidoses and granulomatoses, especially Boeck's disease
Rheumatische Erkrariloingen/Autoimmunerkrarikungen/Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese; arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkankungen (Arthrosen); traumatische Arthritiden; Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren- Syndrom, Still- Syndrom, Felty- Syndrom  Rheumatoid arthritis / autoimmune disorders / joint diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: all forms of rheumatic diseases, in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica; reactive arthritis; Inflammatory soft tissue diseases of other origin; arthritic symptoms of degenerative joint disease (arthrosis); traumatic arthritis; Collagenoses of any genesis, e.g. systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, Still's syndrome, Felty syndrome
Allergien, die mit entzündlichen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Allergies associated with inflammatory and / or proliferative processes: all forms of allergic reactions, e.g. Quincke edema, hay fever, insect bite, allergic
Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontaktdermatitis Reactions to drugs, blood derivatives, contrast agents, etc., anaphylactic shock, Urticaria, contact dermatitis
Gefäßentzündugen (Vaskulitiden): Panarterilitis nodosa, Arterilitis temporalis, Erythema nodosum  Vasculitis: Panarteritis nodosa, temporal arteritis, erythema nodosum
Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: atopische Dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;  Dermatological disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: atopic dermatitis; Psoriasis; Pityriasis rubra pilaris;
erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedliche Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises; Pruritus; Seborrhoisches Ekzem; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exsudativum multiforme; Balanitis; Vulvitis; Haarausfall wie Alopecia areata; kutane T-Zell Lymphome  erythematous diseases induced by different noxae, e.g. Blasting, chemicals, burns etc .; bullous dermatoses; Diseases of the lichenoid type; pruritus; Seborrheic dermatitis; rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema exudative multiforme; balanitis; vulvitis; Hair loss such as alopecia areata; cutaneous T-cell lymphomas
Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: nephrotisches Syndrom; alle Nephritiden  Kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: nephrotic syndrome; all nephritis
Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akuter Leberzellzerfall; akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arneimittelinduziert; chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute liver cell decay; acute hepatitis of different causes, e.g. viral, toxic, drug-induced; chronically aggressive and / or chronic intermittent
Hepatitis hepatitis
Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: regionale Enteritis (Morbus Crohn); Colitis ulcerosa; Gastritis; Refluxoesophagitis; Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue  Gastrointestinal disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: regional enteritis (Crohn's disease); Ulcerative colitis; Gastritis; reflux esophagitis; Gastroenteritides of other genesis, e.g. native sprue
- Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen- Proctological diseases with inflammatory, allergic and / or proliferative
Prozessen einhergehen: Analekzem; Fissuren; Hämorrhoiden; idiopatische Proktitis Associated processes: anal eczema; fissures; Hemorrhoids; idiopathic proctitis
Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Keratitis, Uveitis, Iritis; Konjuktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica  Eye diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: allergic keratitis, uveitis, iritis; conjunctivitis; blepharitis; Neuritis nervi optici; Chlorioditis; Opthalmia sympathica
- Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen - diseases of the ear, nose and throat, inflammatory, allergic
und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: allergische Rhinitis, Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.; Otitis media  and / or proliferative processes: allergic rhinitis, hay fever; External otitis, e.g. due to contact problems, infection, etc .; Otitis media
Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem; Multiple Sklerose; akute Encephalomyelitis; Meningitis; verschiedene Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS- Neurological diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: brain edema, especially tumor-related cerebral edema; Multiple sclerosis; acute encephalomyelitis; Meningitis; various forms of seizures, e.g. BNS
Krämpfe cramps
Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: erworbene hämolytische Anämie; idiopathische Thrombozytopenie  Blood disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acquired hemolytic anemia; idiopathic thrombocytopenia
Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: akute lymphatische Leukämie; maligne Lymphome; Lymphogranulomatosen; Tumor diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: acute lymphoblastic leukemia; malignant lymphomas; Lymphogranulomatosen;
Lymphosarkome; ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma-, Bronchial- und Prostatakarzinom lymphosarcoma; extensive metastases, especially in mammary, bronchial and prostate cancer
Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen: endokrine Orbitopathie; thyreotoxische Krise; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto Thyreoditis; Morbus Basedow  Endocrine disorders associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes: endocrine orbitopathy; thyrotoxic crisis; Thyreoditis de Quervain; Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease
- Organ- und Gewebstransplantationen, Graft-versus-Host disease  - Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease
Schwere Schockzuständen, z.B. anaphylaktischer Schock, systemic inflammatory response Syndrome (SIRS)  Severe states of shock, e.g. anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom; erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitis, postinfektiös, Tumoren, Metastasen, etc; angeborne sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizenz, z.B. postinfektiös, Tumoren, etc  Substitution therapy for: congenital primary adrenal insufficiency, e.g. Congenital adrenogenital syndrome; acquired primary adrenal insufficiency, e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc; congenital secondary adrenal insufficiency, e.g. congenital hypopituitarism; acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. postinfectious, tumors, etc
Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen, z.B. in Kombination mit einem 5 -HT3 -Antagonisten bei Zytostatika-bedingten Erbrechen - Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago  Emesis associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes, e.g. in combination with a 5-HT3 antagonist in cytostatic vomiting - pain of inflammatory genesis, e.g. lumbago
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von viralen The compounds according to the invention are also suitable for the treatment of viral
Erkrankungen, wie zum Beispiel Infektionen die verursacht sind durch Papilloma- Viren, Herpes- Viren, Epstein-Barr- Viren, Hepatitis B- oder C-Viren, und humane Immunschwäche- Viren. Diseases such as infections caused by papilloma viruses, herpes viruses, Epstein-Barr viruses, hepatitis B or C viruses, and human immunodeficiency viruses.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von Atherosklerose, Dyslipidemie, Hypercholesterolemie, Hypertriglyceridämie, perifere Gefäßerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, Angina, pectoris, Ischemie, Schlaganfall, Myokardinfarkt, angioplastische Restenose, Bluthochdruck, Thrombose, Adipositas, Endotoxemie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten wie zum Beispiel multiple Sklerose, Alzheimer's Krankheit und Parkinson's Krankheit. The compounds of the invention are also useful in the treatment of atherosclerosis, dyslipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, periferous vascular diseases, cardiovascular diseases, angina, ischemia, stroke, myocardial infarction, angioplasty restenosis, hypertension, thrombosis, obesity, endotoxemia. The compounds of the invention are also useful in the treatment of neurodegenerative diseases such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and Parkinson's disease.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren. These diseases are well characterized in humans but also exist in other mammals.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Another object of the present application are the compounds of the invention for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of
Tumorerkrankungen. Tumor diseases.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindung Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, A further subject of the present application are the compound according to the invention prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, Prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer,
Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Cervical carcinoma, breast cancer, especially of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, A further subject of the present application are the compounds according to the invention for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas,
Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Breast cancer, in particular estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma,
Melanomen oder Multiplen Myelomen. Melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels. Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of
Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumor diseases. Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of
Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate cancers, especially androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular hormone receptor-negative, hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas .
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and therapy of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, in particular androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, in particular estrogen receptor-negative breast cancer, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Another object of the present application is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and therapy of tumor diseases. The present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor negative,
Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen,  Hormone receptor-positive or BRCA-associated breast carcinomas, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas, endometrial carcinomas and colorectal carcinomas. The present application further relates to the use of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeloid leukemias, prostate cancers, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, breast cancers, in particular estrogen receptor-alpha-negative breast carcinomas,
Melanomen oder Multiplen Myelomen. Melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeolischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Zervixkarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA-assoziierten Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, The present application further relates to pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds according to the invention for the prophylaxis and therapy of leukemias, in particular acute myeolemic leukemias, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-positive prostate carcinomas, cervical carcinomas, breast cancers, in particular of hormone receptor-negative, hormone receptor positive or BRCA-associated breast cancers, pancreatic carcinomas, renal cell carcinomas, hepatocellular carcinomas, melanomas and other skin tumors, non-small cell lung carcinomas,
Endometriumkarzinomen und Kolorektalen Karzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, insbesondere akuten myeloischen Leukämien, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-positiven Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, insbesondere Estrogenrezeptor-alpha negativen Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. Endometrial carcinomas and colorectal carcinomas. Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of leukemias, especially acute myeloid leukemias, prostate cancer, especially androgen receptor-positive prostate cancer, breast cancer, especially estrogen receptor-alpha negative breast carcinoma, melanoma or multiple myeloma.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen. Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von benignen Hyperplasien, inflammatorischen Erkrankungen, autoimmunen Erkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen und neurodegenerativen Another object of the invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of benign hyperplasia, inflammatory diseases, autoimmune Diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases and neurodegenerative
Erkrankungen. Diseases.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange dieseThe compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as they are
Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen. Combination does not lead to unwanted and unacceptable side effects. Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt. For example, the compounds according to the invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers. The combination of the compounds according to the invention with other substances commonly used for cancer therapy or also with radiotherapy is particularly indicated.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt, ohne dass diese Aufzählung abschliessend wäre: As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example, without this enumeration being conclusive:
Abiraterone acetate, Abraxane, Acolbifen, Actimmun, Actinomycin D (Dactinomycin), Afatinib, Affinitak,Afinitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Alpharadin, Altretamin, Aminoglutethimid, Aminopterin, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Abiraterone acetate, abraxane, acolbifen, actimmun, actinomycin D (dactinomycin), afatinib, affinitak, afinitor, aldesleukin, alendronic acid, alfaferone, alitretinoin, allopurinol, aloprim, aloxi, alpharadin, altretamine, aminoglutethimide, aminopterin, amifostine, amrubicin, amsacrine,
Anastrozol, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsen-trioxid, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-Asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bendamustin, Bestatin, Beta-methason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bicalutamid, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Bosutinib, Busulfan, Anastrozole, Anzmet, Apatinib, Aranesp, Arglabin, Arsenic trioxide, Aromasin, Arzoxifen, Asoprisnil, L-asparaginase, Atamestan, Atrasentan, Avastin, Axitinib, 5-Azacytidine, Azathioprine, BCG or tice-BCG, Bendamustine, Bestatin, Beta methasone acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bicalutamide, bleomycin sulfate, broxuridine, bortezomib, bosutinib, busulfan,
Cabazitaxel, Calcitonin, Campath, Camptothecin, Capecitabin, Carboplatin, Carfilzomib, Cabazitaxel, calcitonin, campath, camptothecin, capecitabine, carboplatin, carfilzomib,
Carmustin, Casodex,CCI-779, CDC-501 , Cediranib, Cefeson, Celebrex, Celmoleukin, Cerubidin, Cediranib, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Clofarabin, Colaspase, Corixa, Crisnatol, Crizotinib, Cyclophosphamid, Cyproterone-Acetat, Cytarabin, Dacarbazin,  Carmustin, Casodex, CCI-779, CDC-501, cediranib, cefesone, Celebrex, celmoleukin, cerubidine, cediranib, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clodronic acid, clofarabine, colaspase, Corixa, crisnatol, crizotinib, cyclophosphamide, cyproterone acetate, cytarabine, dacarbazine,
Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Decitabin, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, DaunoXome, Decadron, Decadron Phosphate, Decitabine, Degarelix, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxane,
Diethylstilbestrol, Diflucan, 2',2'-Difluordeoxycytidin, DN-101, Docetaxel, Doxifluridin,  Diethylstilbestrol, diflucan, 2 ', 2'-difluorodoxycytidine, DN-101, docetaxel, doxifluridine,
Doxorubicin (Adriamycin), Dronabinol, dSLIM, Dutasterid, DW-166HC, Edotecarin, Eflornithin, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Enzalutamide, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Epothilon und seine Derivate, Eptaplatin, Ergamisol, Erlotinib, Erythro-Hydroxynonyladenin, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid,Doxorubicin (adriamycin), dronabinol, dSLIM, dutasteride, DW-166HC, edotecarin, eflornithine, eligard, elitek, ellence, emend, enzalutamide, epirubicin, epoetin-alfa, epogen, epothilone and its derivatives, eptaplatin, ergamisole, erlotinib, erythrocytes Hydroxynonyladenine, estrace, estradiol, estramustine sodium phosphate, ethinyl estradiol, ethylol, etidronic acid, etopophos, etoposide,
Everolimus, Exatecan, Exemestan, Fadrozol, Farston, Fenretinid, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Folotin, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gefitinib, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Gossypol, Granisetron- Hydrochlorid, Hexamethylmelamin, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin, Holmium- 166-DOTPM, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Everolimus, exatecan, exemestane, fadrozole, farston, fenretinide, filgrastim, finasteride, fligrastim, Floxuridine, fluconazole, fludarabine, 5-fluorodeoxyuridine monophosphate, 5-fluorouracil (5-FU), fluoxymesterone, flutamide, folotin, formestane, Fosteabin, Fotemustin, fulvestrant, gammagard, gefitinib, gemcitabine, gemtuzumab, gleevec, gliadel, goserelin, gossypol , Granisetron hydrochloride, hexamethylmelamine, histamine dihydrochloride, histrelin, holmium 166-DOTPM, hycamtine, hydrocorton, erythro-hydroxynonyladenine, hydroxyurea,
Hydroxyprogesteronecaproat, Ibandronsäure, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Imatinib, Iniparib, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Ixabepilon, Keyhole limpet Hemocyanin, Kytril, Lanreotid, Lapatinib, Lasofoxifen, Lentinan- Sulfat, Lestaurtinib, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leupro lid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Libra, liposomales MTP-PE, Lomustin, Lonafarnib, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Minodronat, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamid, Nimustin, Nolatrexed, Nolvadex, NSC- 631570, Obatoclax, Oblimersen, OCT-43, Octreotid, Olaparib, Ondansetron-Hydrochlorid, Onko- TCS, Orapred, Osidem, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronat-Dinatrium, Pazopanib, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pemetrexed, Pentostatin, N-Phosphono-acetyl-L-Aspartat, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plerixafor, Plicamycin, PN-401, Porfimer-Natrium,  Hydroxyprogesterone caproate, ibandronic acid, ibritumomab tiuxetan, idarubicin, ifosfamide, imatinib, iniparib, interferon-alpha, interferon-alpha-2, interferon-alpha-2a, interferon-alpha-2β, interferon-alpha-nl, interferon-alpha-n3, interferon -beta, interferon-gamma-αα, interleukin-2, intron A, Iressa, irinotecan, ixabepilone, keyhole limpet hemocyanin, cytril, lanreotide, lapatinib, lasofoxifen, lentinan sulfate, lestaurtinib, letrozole, leucovorin, leuprolide, leuprolide acetate , Levamisole, Levofolic Acid Calcium Salt, Levothroid, Levoxyl, Libra, Liposomal MTP-PE, Lomustine, Lonafarnib, Lonidamine, Marinol, Mechlorethamine, Mecobalamin, Medroxyprogesterone Acetate, Megestrol Acetate, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurine, Mesna, Methotrexate, Metvix, Miltefosine, Minocycline, Minodronate, Miproxifen, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantrone, Modrenal, MS-209, MX-6, Myocet, Nafarelin, Nedaplatin, Nelarabine, Nemorubicin, Neovastat, Neratinib, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilotimib, Nilutamide , Nimustin, No latrexed, Nolvadex, NSC 631570, Obatoclax, oblimersen, OCT-43, octreotide, olaparib, ondansetron hydrochloride, onco-TCS, Orapred, osmidem, oxaliplatin, paclitaxel, pamidronate disodium, pazopanib, pediapred, pegaspargase, pegasys, pemetrexed, Pentostatin, N-phosphono-acetyl-L-aspartate, picibanil, pilocarpine hydrochloride, pirarubicin, plerixafor, plicamycin, PN-401, porfimer sodium,
Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis-Retinsäure, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romidepsin, Romurtid, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Sunitinib, Synthroid, T- 138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolacton, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Temsirolimus, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thalidomid, Thymosin-alpha-1, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronsäure, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, Trofosfamid, UFT, Uridin, Valrubicin, Valspodar, Vandetanib, Vapreotid, Vatalanib, Vemurafinib, Verte-porfin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinflumin, Vinorelbin, Virulizin, Vismodegib, Xeloda, Z-100, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran, Zoledronsäure  Prednimustin, Prednisolone, Prednisone, Premarin, Procarbazine, Procrit, QS-21, Quazepam, R-1589, Raloxifene, Raltitrexed, Ranpirnas, RDEA119, Rebif, Regorafenib, 13-cis Retinoic Acid, Rhenium 186 Etidronate, Rituximab, Roferon- A, Romidepsin, Romurtide, Ruxolitinib, Salagen, Salinomycin, Sandostatin, Sargramostim, Satraplatin, Semaxatinib, Semustin, Seocalcitol, Sipuleucel-T, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Sorafenib, Streptozocin, Strontium-89-Chloride, Sunitinib, Synthroid, T-138067, Tamoxifen, Tamsulosin, Tarceva, Tasonermin, Tastolactone, Taxoprexin, Taxoter, Teceleukin, Temozolomide, Temsirolimus, Teniposide, Testosterone Propionate, Testred, Thalidomide, Thymosin-alpha-1, Thioguanine, Thiotepa, Thyrotropin, Tiazorufin, Tiludronic Acid, Tipifarnib, Tirapazamine, TLK-286, Toceranib, Topotecan, Toremifene, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, TransMID-107R, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamine, Trimetrexate, Triptorelin Acetate, Triptorelin Pamoate, Trofosfamide, UFT, Uridine, Valrubicin, Valspodar, V andetanib, vapreotide, vatalanib, vemurafinib, verte-porfin, vesnarinone, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflumine, vinorelbine, virulizine, vismodegib, xeloda, Z-100, zinecard, zinostatin-stimalamer, zofran, zoledronic acid
Auch die Kombination der erfmdungsgemässen Verbindung mit einem P-TEFb- oder CDK9- Inhibitor ist besonders angezeigt. In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Aflibercept, Alemtuzumab, Bevacizumab, Brentuximumab, Catumaxomab, Cetuximab, Denosumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab, Ipilimumab, Ofatumumab, Panitumumab, Pertuzumab, Rituximab, Tositumumab, Trastuzumab) und rekombi- nanten Proteinen kombinieren. The combination of the inventive compound with a P-TEFb or CDK9 inhibitor is particularly indicated. Promisingly, the compounds of the invention may also be treated with biological therapeutics such as antibodies (eg, aflibercept, alemtuzumab, bevacizumab, brentuximumab, catumaxomab, cetuximab, denosumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, pertuzumab, rituximab, tositumumab, trastuzumab ) and recombinant proteins.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die The compounds of the invention may also be used in combination with others, against the
Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Bevacizumab, Axitinib, Regorafenib, Cediranib, Sorafenib, Sunitinib oder Thalidomid. Kombinationen mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Angiogenesis-targeted therapies, such as bevacizumab, axitinib, regorafenib, cediranib, sorafenib, sunitinib or thalidomide. Combinations with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are because of their favorable
Nebenwirkungsprofils besonders geeignet. Side effects profile particularly suitable.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden: In general, the following objectives can be pursued with the combination of the compounds according to the invention with other cytostatic or cytotoxic agents:
· eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff; · Improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size or even eliminating it completely compared to a single drug treatment;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;  • the possibility of using the chemotherapeutic agents used in lower doses than in monotherapy;
· die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe; · The possibility of a more tolerable therapy with fewer side effects compared to the single dose;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;  • the ability to treat a wider range of tumors;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;  • achieving a higher response rate to therapy;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.  • longer patient survival compared to today's standard therapy.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. In addition, the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Syntheserouten zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Preparation of the compounds of the general formula (I) Synthesis routes for the preparation of the compounds of the general formula (I)
Die folgenden Schemata und allgemeinen Arbeitsvorschriften veranschaulichen den allgemeinen synthetischen Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), ohne dass die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen als auf diese beschränkt angesehen sein soll. The following Schemes and general working procedures illustrate the general synthetic approach to the compounds of formula (I) according to the invention, without the synthesis of the compounds according to the invention being considered to be restricted thereto.
4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) lassen sich analog zu in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen. In Abhängigkeit von den vorhandenen Substituenten können gegebenenfalls Schutzgruppenstrategien erforderlich sein, die jedoch dem Fachmann allgemein bekannt sind. 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepines of the general formula (I) can be prepared analogously to processes described in the literature. Depending on the substituents present, it may be necessary to use protecting group strategies which are well known to those skilled in the art.
In Schema 1 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinen unter Verwendung einer 3,4- Dihydro-lH-2-benzopyran-Zwischenstufe (III) beschrieben, wobei A, n und die Reste Rla, Rlb, R2, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Entsprechende Herangehensweisen sind beispielsweise bei F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 bzw. in WO2008124075 oder WO200198280 beschrieben. Scheme 1 describes the synthesis of 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines using a 3,4-dihydro-1H-2-benzopyran intermediate (III) wherein A, n and the residues R la , R 1b , R 2 , R 4 and R 5 have the meanings given in the general formula (I). Corresponding approaches are described, for example, in F. Gatta et al. II Farmaco - Ed. Sc. 1985, 40, 942 or in WO2008124075 or WO200198280.
Die verwendeten Aldehyde (IIa) sind kommerziell erhältlich bzw. ihre Herstellung ist dem Fachmann bekannt. Rla und Rlb können auch auf einer späteren Stufe der Synthese eingeführt werden, beispielsweise wie in Schema 5 beschrieben. The aldehydes (IIa) used are commercially available or their preparation is known to the person skilled in the art. R 1a and R 1b can also be introduced at a later stage in the synthesis, for example as described in Scheme 5.
Die verwendeten 1 -Aryl-2-propanole (II) sind entweder kommerziell erhältlich oder werden in dem Fachmann allgemein bekannter Weise durch Reduktion der entsprechenden Ketone (Ia), z.B. durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in THF, hergestellt.  The 1-aryl-2-propanols (II) used are either commercially available or are prepared by reduction of the corresponding ketones (Ia), e.g. by reduction with lithium aluminum hydride in THF.
Dieser Syntheseweg wird bevorzugt bei elektronenreich substituierten Arylpropanolen (II) (z.B. mit Alkoxy) beschritten.  This synthetic route is preferably used in the case of electron-rich substituted arylpropanols (II) (for example with alkoxy).
3,4-Dihydro-lH-2-benzopyrane (III) werden durch Kondensation der 1 -Aryl-2-propanole (II) mit aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden (IIa) unter sauren Bedingungen erhalten. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei erhöhter Temperatur (ca. 100°C) in salzsaurem Dioxan in 3,4-Dihydro-1H-2-benzopyrans (III) are obtained by condensation of the 1-aryl-2-propanols (II) with aromatic or heteroaromatic aldehydes (IIa) under acidic conditions. The reaction is preferably carried out at elevated temperature (about 100 ° C) in hydrochloric dioxane in
Anwesenheit von wasserfreiem Zinkchlorid. Die weitere Umsetzung der 3,4-Dihydro-lH-2- benzopyrane (III) kann auf verschiedenen Wegen erfolgen: Presence of anhydrous zinc chloride. The further reaction of the 3,4-dihydro-1H-2-benzopyrans (III) can be carried out in various ways:
Oxidative Ringöffnung der 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyrane (III) mittels Oxidative ring opening of the 3,4-dihydro-1H-2-benzopyrane (III) by means of
Chrom(VI)oxid/Schwefelsäure liefert das Diketon (IV), welches mit Hydrazin zum 4-Methyl-l-aryl- 5H-2,3-benzodiazepin oder 4-Methyl-l-heteroaryl-5H-2,3-benzodiazepin (V) zyklisiert werden kann (vgl. US5288863). Reduktion mit z.B. Natriumcyanborhydrid (Synthetic Communications, 2002, 32, 527) liefert dann das gewünschte 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinderivat (VI). Oxidation der 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyrane (III) mit Luftsauerstoff liefert das l-Aryl-3,4-dihydro- lH-2-benzopyran-l-ol oder l-Heteroaryl-3,4-dihydro-lH-2-benzopyran-l-ol (VII), das unter Wasserabspaltung mit H2N HB0C zum entsprechenden Hydrazonderivat (VIII) umgesetzt werden kann. Dieses kann beispielsweise durch Mesylierung und nachfolgende Behandlung mit Base zum Boc-geschützen 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinderivat (IX) zyklisiert werden, das wiederum durch saure Entschützung in allgemein bekannter Weise in das entsprechende 4,5-Dihydro-3H-2,3- benzodiazepinderivat (VI) überführt werden kann. Chromium (VI) oxide / sulfuric acid provides the diketone (IV) which is reacted with hydrazine to give 4-methyl-1-aryl-5H-2,3-benzodiazepine or 4-methyl-1-heteroaryl-5H-2,3-benzodiazepine ( V) can be cyclized (see US5288863). Reduction with, for example, sodium cyanoborohydride (Synthetic Communications, 2002, 32, 527) then provides the desired 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine derivative (VI). Oxidation of the 3,4-dihydro-1H-2-benzopyrane (III) with atmospheric oxygen yields the 1-aryl-3,4-dihydro-1H-2-benzopyran-1-ol or 1-heteroaryl-3,4-dihydroxy lH-2-benzopyran-l-ol (VII), which can be converted with elimination of water with H2N HB0C to the corresponding hydrazone derivative (VIII). This may, for example, be cyclized by mesylation and subsequent base treatment to the Boc-protected 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine derivative (IX), which in turn is converted into the corresponding 4,5-dihydro by acid deprotection in a well-known manner -3H-2,3-benzodiazepine derivative (VI) can be converted.
Schema 1: 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepine via 3,4-Dihydro-lH-2-benzopyrane Scheme 1: 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines via 3,4-dihydro-1H-2-benzopyrane
In Schema 2 ist die Synthese von 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinen aus Indanonen (X) beschrieben. Schema 2: 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepine aus Indanonen Scheme 2 describes the synthesis of 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines from indanones (X). Scheme 2: 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepines from indanones
A, n, sowie die Reste Rla, Rlb, R2, R4 und R5 in Schema 2 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf. A, n, and the radicals R 1a , R 1b , R 2 , R 4 and R 5 in Scheme 2 have the meanings given in the general formula (I).
Das Indanon (X) kann in das entsprechende 3-Aryl-lH-inden oder 3-Heteroaryl-lH-inden (XII) überführt werden. Dazu können folgende Verfahren Verwendung finden:  The indanone (X) can be converted to the corresponding 3-aryl-1H-indene or 3-heteroaryl-1H-indene (XII). The following methods can be used for this:
- Das Indanonderivat (X) kann z.B. in allgemein bekannter Weise in das entsprechende Enol- Nonaflat (XI) überführt, und anschließend durch eine palladiumkatalysierte Suzuki-Kupplung mit den entsprechenden Boronsäurederivaten (IIb) zum Inden (XII) umgesetzt werden.  The indanone derivative (X) can e.g. in a generally known manner in the corresponding enol nonaflate (XI) transferred, and then by a palladium-catalyzed Suzuki coupling with the corresponding boronic acid derivatives (IIb) to indene (XII) are reacted.
- Das Indanonderivat (X) kann durch Addition von magnesiumorganischen Reagenzien (IIc) in allgemein bekannter Weise in die entsprechenden Indanole (XIII) überführt werden, welche leicht durch säurekatalysierte Eliminierung die entsprechenden Indene (XII) bilden.  The indanone derivative (X) can be converted into the corresponding indanols (XIII) by addition of organomagnesium reagents (IIc) in a generally known manner, which readily form the corresponding indenes (XII) by acid-catalyzed elimination.
Die 3-Aryl-lH-indene bzw. 3-Heteroaryl-lH-indene (XII) lassen sich durch oxidative Methoden, z.B. mit Ruthenium(III)chlorid/Natriumperiodat (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in die entsprechenden Diketone (IV) überführen. Diese können analog Schema 1 zu den entsprechenden 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinderivaten (VI) umgesetzt werden. Die für die Herstellung der Ausführungsbeispiele verwendeten Indanone (X) sind entweder kommerziell erhältlich oder können z.B. wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden, wobei die Reste R2, R4 und R5 die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. The 3-aryl-lH-indenes and 3-heteroaryl-lH-indenes (XII) can be prepared by oxidative methods, for example with ruthenium (III) chloride / sodium periodate (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21, 2554) in the convert corresponding diketones (IV). These can be converted into the corresponding 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine derivatives (VI) analogously to Scheme 1. The indanones (X) used for the preparation of the embodiments are either commercially available or can be prepared, for example, as shown in Scheme 3, wherein the radicals R 2 , R 4 and R 5 have the meanings given in the general formula (I).
Schema 3: Synthese von Indanonen Scheme 3: Synthesis of indanones
Aus den entsprechenden aromatischen Aldehyden (XIV) können durch literaturbekannte Verfahren (vgl. Angewandte Chemie, International Edition, 2012, 51, 1265) die 2-Methyl-3-arylpropansäuren (XVIII) hergestellt werden. Diese können z.B. mit Chlorsulfonsäure oder Polyphosphorsäure zu den entsprechenden Indanonen (X) zyklisiert werden (vgl. Synthesis 2009, 627 und Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 und Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558). From the corresponding aromatic aldehydes (XIV), 2-methyl-3-arylpropanoic acids (XVIII) can be prepared by processes known from the literature (see Angewandte Chemie, International Edition, 2012, 51, 1265). These may e.g. with chlorosulphonic acid or polyphosphoric acid to the corresponding indanones (X) are cyclized (see Synthesis 2009, 627 and Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 570-580, J. Org. Chem. 2005, 70, 1316 and Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2554-2558).
Schema 4 veranschaulicht die Herstellung der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen, ausgehend von 4,5-Dihydro-3H-2,3-benzodiazepinen (VI) mittels allgemein bekannter Umsetzungen z.B. mit Säurechloriden, Anhydriden, Chloroformiaten oder Isocyanaten bzw, Isothiocyanaten, wobei A, n und die Reste Rla, Rlb, R2, R3, R4 und R5 die in der all gemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen aufweisen. Die entsprechenden Alkylharnstoffe (XIX) können auch durch Umsetzung einer reaktiven Zwischenstufe, wie z.B. dem 4-Nitrophenylcarbamat, mit Alkylaminen erhalten werden. Scheme 4 illustrates the preparation of the example compounds of the invention starting from 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines (VI) by means of well-known reactions, for example with acid chlorides, anhydrides, chloroformates or isocyanates or isothiocyanates, where A, n and Radicals R 1a , R 1b , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in the general formula (I). The corresponding alkylureas (XIX) can also be obtained by reacting a reactive intermediate, such as 4-nitrophenyl carbamate, with alkylamines.
Rla, R4 und R5 können auch auf einer späteren Stufe der Synthese eingeführt werden, beispielsweise wie in Schema 5 beschrieben. R 1a , R 4 and R 5 may also be introduced at a later stage of the synthesis, for example as described in Scheme 5.
Die Reste Rla, Rlb, R2, R3, R4, R5 und n in Schema 5 weisen die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf. The radicals R 1a , R 1b , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and n in Scheme 5 have the meanings given in the general formula (I).
Schema 5 verdeutlicht die Herstellung von Ausführungsbeispielen, die sich durch dem Fachmann allgemein bekannte Palladium-katalysierte Kupplungsreaktionen, ausgehend z.B. von Bromsubstituierten Aryl- oder Heteroarylderivaten (XXI, XXIIIa und XXIIIb) durch Umsetzung mit den entsprechenden Boronsäurederivaten (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41 (22), 4176-421 1) oder Aminen herstellen lassen. Die Intermediate XXI, XXIIIa und XXIIIb können analog der gezeigten Syntheserouten hergestellt werden. Scheme 5 illustrates the preparation of embodiments which are characterized by palladium-catalyzed coupling reactions well known to those skilled in the art starting from e.g. of bromine-substituted aryl or heteroaryl derivatives (XXI, XXIIIa and XXIIIb) by reaction with the corresponding boronic acid derivatives (Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, Angewandte Chemie, International Edition (2002), 41 (22), 4176-421 1 ) or make amines. The intermediates XXI, XXIIIa and XXIIIb can be prepared analogously to the synthesis routes shown.
Boronsäurederivate und Amine sind kommerziell verfügbar oder in allgemein bekannter Weise herstellbar. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen durch Umsetzung mit Aminen erfolgt z.B. unter Buchwald-Hartwig Bedingungen (Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576(1 -2), 125-146, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338 - 6361, Chem. Eur. J. 2010, 16, 1983- 1991). Abkürzungen: Boronic acid derivatives and amines are commercially available or can be prepared in a generally known manner. The preparation of the example compounds according to the invention by reaction with amines is carried out, for example, under Buchwald-Hartwig conditions (Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576 (1-2), 125-146, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6338-6361, Chem. Eur. J. 2010, 16, 1983-1991). Abbreviations:
abs. absolut Section. absolutely
ACN Acetonitril  ACN acetonitrile
AS Ameisensäure  AS formic acid
Boc teri-Butoxycarbonyl  Boc teri-butoxycarbonyl
CDCI3 Deuterochloroform  CDCl3 deuterochloroform
CO2 Kohlendioxid  CO2 carbon dioxide
d Tag d day
DIPEA NN-Diisopropylethylamin  DIPEA N, N-diisopropylethylamine
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin  DMAP 4-N, N-dimethylaminopyridine
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
d. Th. der Theorie d. Th. Of theory
eq. Äquivalent eq. equivalent to
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)  ESI electrospray ionization (in MS)
ges. gesättigt ges. saturated
h Stunde h hour
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H20 HOBt 1 -Hydroxy-lH-benzotriazole x H 2 0
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie  HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
konz. konzentriert conc. concentrated
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minuten  LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry min
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
Ms Methansulfonyl  Ms methanesulfonyl
MW Molekulargewicht [g/mol]  MW molecular weight [g / mol]
NMP N-Methylpyrrolidon  NMP N-methylpyrrolidone
NMR Kernresonanzspektroskopie  NMR nuclear magnetic resonance spectroscopy
Rf Retentionsindex (bei DC)  Rf Retention Index (at DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC  RP-HPLC reverse phase HPLC
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC) R t retention time (by HPLC)
SFC supercritical fluid chromatography (überkritische Flüssigkeitschromatographie)  SFC supercritical fluid chromatography (supercritical liquid chromatography)
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran LC-MS Methoden: THF tetrahydrofuran LC-MS methods:
Methode 1 : Instrument: Waters Acquity LCT; Säule: Phenomenex Kinetex C18, 50 mm x 2.1 mm, 2,6μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -» 0,2 min: 98% A ^ 1,7 min: 10% A ^ 1,9 min: 10% A -» 2 min: 98% A -» 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm.  Method 1: Instrument: Waters Acquity LCT; Column: Phenomenex Kinetex C18, 50mm x 2.1mm, 2.6μ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A ^ 1.7 min: 10% A ^ 1.9 min: 10% A - »2 min: 98% A -» 2.5 min: 98% A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
Methode 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Säule: Waters BEHC 18, 50 mm x 2,1 mm, 1,7μ; Eluent A: Wasser/0,05% AS, Eluent B: ACN/0,05% AS; Gradient: 0,0 min 98% A -» 0,2 min: 98% A ^ 1,7 min: 10% A ^ 1,9 min: 10% A -» 2 min: 98% A -» 2,5 min: 98% A; Fluss: 1,3 ml/min; Säulentemperatur: 60°C; UV-Detektion: 200-400 nm. Method 2: Instrument: Waters Acquity Platform ZQ4000; Column: Waters BEHC 18, 50 mm x 2.1 mm, 1.7μ; Eluent A: water / 0.05% AS, eluent B: ACN / 0.05% AS; Gradient: 0.0 min 98% A -> 0.2 min: 98% A ^ 1.7 min: 10% A ^ 1.9 min: 10% A - »2 min: 98% A -» 2.5 min: 98% A; Flow: 1.3 ml / min; Column temperature: 60 ° C; UV detection: 200-400 nm.
Methode 3: UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: Wasser + 0,1% Vol. Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Fluss 0,8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Method 3: UPLC-SQD-HCOOH; Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Column: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1mm; Eluent A: water + 0.1% by volume formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Analytische HPLC Methoden: Analytical HPLC Methods:
Methode A: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996; Säule: Chiralpak ID-3 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan/IPA 50:50 (v/v) +0,1% DEA; Fluss: 1,0 ml/min; Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm. Methode B: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IA 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Methanol 8:2; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar; Method A: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996; Column: Chiralpak ID-3 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: hexane / IPA 50:50 (v / v) + 0.1% DEA; Flow: 1.0 ml / min; Column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 254 nm. Method B: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak IA 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / methanol 8: 2; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37,5°C; Detektion: DAD 254 nm. Column temperature: 37.5 ° C; Detection: DAD 254 nm.
Methode C: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IA 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Methanol 7:3; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar; Method C: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak IA 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / methanol 7: 3; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37,5°C; Detektion: DAD 254 nm. Column temperature: 37.5 ° C; Detection: DAD 254 nm.
Methode D: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak ID 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Ethanol 6:4; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar; Method D: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak ID 5μιη 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 6: 4; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar;
Säulentemperatur: 37,5°C; Detektion: DAD 254 nm. Column temperature: 37.5 ° C; Detection: DAD 254 nm.
Methode E: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak Κ>3μπι 100x4.6 mm; Eluent: Ethanol/Methanol/Diethylamin 50:50:0.1 (v/v/v); Fluss: 1,0 ml/min; Method E: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Column: Chiralpak Κ> 3μπι 100x4.6 mm; Eluent: ethanol / methanol / diethylamine 50: 50: 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm. Methode F: System: Agilent SFC 1200; Säule: Chiralpak AZ-H 5μ 250x4.6 mm; Eluent: C02 / Isopropanol 70:30 (v/v); Fluss: 3 ml/min; Detektion: DAD 210 nm Column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 254 nm. Method F: System: Agilent SFC 1200; Column: Chiralpak AZ-H 5μ 250x4.6 mm; Eluent: C0 2 / isopropanol 70:30 (v / v); Flow: 3 ml / min; Detection: DAD 210 nm
Methode G: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak ΙΑ-3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan/2-Propanol/Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 1,0 ml/min; Method G: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Column: Chiralpak ΙΑ-3μιη 100x4.6 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 254 nm. Column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 254 nm.
Methode H: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Säule: Chiralpak ΙΟ-3μιη 100x4.6 mm; Eluent: Hexan/2-Propanol/Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 1.0 ml/min; Method H: System: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Column: Chiralpak ΙΟ-3μιη 100x4.6 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 1.0 ml / min;
Säulentemperatur: 25°C; Detektion: DAD 280 nm. Column temperature: 25 ° C; Detection: DAD 280 nm.
Methode J: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / Ethanol 65:35 + 0.2% Vol. Diethylamin; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar; Säulentemperatur: 37.5°C; Detektion: DAD 254 nm. Method J: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak ID 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 65:35 + 0.2% by volume diethylamine; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar; Column temperature: 37.5 ° C; Detection: DAD 254 nm.
Methode K: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Modul; Säule: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol 60:30 + 0.2% Vol. Diethylamin; Fluss: 4.0 ml/min; Druck (outlet): 100 bar; Säulentemperatur: 37.5°C; Detektion: DAD 254 nm. Method K: System: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC Module; Column: Chiralpak IC 3μιη 100x4.6 mm; Eluent: C0 2 /2-propanol 60:30 + 0.2% by volume diethylamine; Flow: 4.0 ml / min; Pressure (outlet): 100 bar; Column temperature: 37.5 ° C; Detection: DAD 254 nm.
Präparative HPLC Methoden: Preparative HPLC methods:
Methode I: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump G1361A, DLA G2258A, MWD G1365D, Prep FC G1364B; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: Hexan/IPA 50:50 (v/v) +0,1% DEA; Fluss: 30 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 254 nm. Methode II: System: Sepiatec: Prep SFC 100; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / Methanol 8:2; Fluss: 80 ml/min; Druck (outlet): 150 bar; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm. Method I: System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump G1361A, DLA G2258A, MWD G1365D, Prep FC G1364B; Column: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: hexane / IPA 50:50 (v / v) + 0.1% DEA; Flow: 30 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 254 nm. Method II: System: Sepiatec: Prep SFC 100; Column: Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent: C0 2 / methanol 8: 2; Flow: 80 ml / min; Pressure (outlet): 150 bar; Temperature: 40 ° C; Detection: UV 254 nm.
Methode III: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol 70:30 (v/v) +0,1% DEA; Fluss: 40 ml/min; Method III: System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: hexane / 2-propanol 70:30 (v / v) + 0.1% DEA; Flow: 40 ml / min;
Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm. Methode IV: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x30 mm; Eluent: Ethanol / Methanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 30 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm. Temperature: RT; Detection: UV 280 nm. Method IV: System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak IC 5μιη 250x30 mm; Eluent: ethanol / methanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 30 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 280 nm.
Methode V: System: Sepiatec: Prep SFC 100, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: C02 / Ethanol 6/4; Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm. Methode VI: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak IA 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol/ Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 20 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 254 nm. Methode VII: System: Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: Hexan / 2-Propanol / Diethylamin 70:30:0.1 (v/v/v); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Detektion: UV 280 nm. Method V: System: Sepiatec: Prep SFC 100, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 6/4; Flow: 80 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: UV 254 nm. Method VI: System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak IA 5μιη 250x30 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 20 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 254 nm. Method VII: System: Agilent: Prep 1200, 2x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC; Column: Chiralpak ID 5μιη 250x30 mm; Eluent: hexane / 2-propanol / diethylamine 70: 30: 0.1 (v / v / v); Flow: 50 ml / min; Temperature: RT; Detection: UV 280 nm.
Methode VIII: System: Sepiatec: Prep SFC 100; Säule: Chiralpak IC 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / 2-Propanol / Diethylamin 60:40:0.4 (v/v/v); Fluss: 80 ml/min; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm. Method VIII: System: Sepiatec: Prep SFC 100; Column: Chiralpak IC 5μιη 250x20 mm; Eluent: C0 2 /2-propanol / diethylamine 60: 40: 0.4 (v / v / v); Flow: 80 ml / min; Temperature: 40 ° C; Detection: UV 254 nm.
Herstellung der Zwischenverbindungen Preparation of the intermediate compounds
Beispiel 1A Example 1A
1 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)propan- -ol 1 - (3,4-dimethoxyphenyl) propane -ol
147 mg (3.86 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden bei 0°C in 30 ml THF vorgelegt und 1.00 g (5.15 mmol) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-on, gelöst in 10 ml THF, zugetropft. Man ließ 2 h bei 0°C nachrühren und gab dann vorsichtig nacheinander 0.1 ml Wasser, 0.1 ml 2M Natronlauge und weitere 0.3 ml Wasser zu. Nach weiteren 30 min Rühren bei RT filtrierte man über  147 mg (3.86 mmol) of lithium aluminum hydride were initially charged at 0 ° C. in 30 ml of THF and 1.00 g (5.15 mmol) of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) propan-2-one, dissolved in 10 ml of THF, were added dropwise. The mixture was stirred for 2 h at 0 ° C and then added carefully successively 0.1 ml of water, 0.1 ml of 2M sodium hydroxide solution and another 0.3 ml of water. After stirring at RT for a further 30 min, the mixture was filtered
Kieselgel/Natriumsulfat ab, wusch mit Ethylacetat nach und engte das Filtrat am Silica gel / sodium sulfate, washed with ethyl acetate and the filtrate was concentrated on
Rotationsverdampfer ein. Man erhielt 950 mg Produkt (82% d. Th.), das direkt weiter umgesetzt wurde. Rotary evaporator. 950 mg of product (82% of theory) were obtained, which was reacted further directly.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.82 min; m/z = 197 (M+H)+; 179 (M-H20+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.82 min; m / z = 197 (M + H) + ; 179 (MH 2 0 + H) +
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i/6): δ = 0.98 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.70 - 3.79 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (d, 1H). Beispiel 2A 'H-NMR (300MHZ, DMSO-i / 6 ): δ = 0.98 (d, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H) , 3.70-3.79 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (d, 1H). Example 2A
l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6, -dimethoxy-3-methyl-lH-2-benzopyran  1- (4-bromophenyl) -3,4-dihydro-6, -dimethoxy-3-methyl-1H-2-benzopyran
960 mg (4.89 mmol) l-(3,4-Dimethoxyphenyl)propan-2-ol (Beispiel 1A) und 950 mg (5.14 mmol) 4- Brombenzaldehyd (CAS [1122-91-4]) wurden bei RT in 4 ml Dioxan vorgelegt und 7.70 ml Zinkchloridlösung (0.7 M in THF, CAS [7646-85-7]) und 2.45 ml Salzsäure (4 M in Dioxan, CAS [7647-01-0]) zugegeben. Dann wurde die Mischung 3 h unter Rückfluss erhitzt und weitere 14 h bei RT nachgerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges.  960 mg (4.89 mmol) of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) propan-2-ol (Example 1A) and 950 mg (5.14 mmol) of 4-bromobenzaldehyde (CAS [1122-91-4]) were added at RT in 4 ml Dioxane and 7.70 ml of zinc chloride solution (0.7M in THF, CAS [7646-85-7]) and 2.45 ml of hydrochloric acid (4M in dioxane, CAS [7647-01-0]). The mixture was then heated at reflux for 3 h and stirred at RT for a further 14 h. The mixture was added to water, extracted with ethyl acetate and the combined organic phases washed with sat. Sodium bicarbonate solution and sat.
Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 3.0 g Rohprodukt als hellbraunes Öl, das ohne Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde.  Washed with sodium chloride solution and dried with sodium sulfate. The solvents were removed on a rotary evaporator. This gave 3.0 g of crude product as a light brown oil, which was reacted directly without purification.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.44 min; m/z = 363; 365 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.44 min; m / z = 363; 365 (Br isotope pattern, M + H) +
Analog Beispiel 2A wurden folgende Verbindungen aus Beispiel 1A und 3 -Brombenzaldehyd bzw. 3 -Brom-4-fluorbenzaldehyd hergestellt: The following compounds from Example 1A and 3-bromobenzaldehyde or 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde were prepared analogously to Example 2A:
Beispiel 5A Example 5A
l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimetho l- [2- (4-bromobenzoyl) -4,5-dimethoxy
3.00 g (8.26 mmol) l-(4-Bromphenyl)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-lH-2-benzopyran3.00 g (8.26 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-3-methyl-1H-2-benzopyran
(Beispiel 2A) wurden zusammen mit 3 g Kieselgel bei 0°C in 30 ml Aceton vorgelegt. Dann wurde eine Lösung von 3.01 g (30.1 mmol) Chrom(VI)oxid (CAS [1333-82-0]) in 10 ml konz. (Example 2A) were initially charged together with 3 g of silica gel at 0 ° C in 30 ml of acetone. Then, a solution of 3.01 g (30.1 mmol) of chromium (VI) oxide (CAS [1333-82-0]) in 10 ml of conc.
Schwefelsäure und 20 ml Wasser langsam zugetropft und 1 h bei RT nachgerührt. Die dann rotbraune Mischung wurde auf Waser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand (3 g) wurde flashchromatographisch gereinigt (SiC , Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.03 g (33% d. Th., 2 Stufen) des Produkts als gelben Feststoff. Sulfuric acid and 20 ml of water was added dropwise slowly and stirred for 1 h at RT. The then red-brown mixture was added to water and extracted with ethyl acetate. The organic phases were washed with sat. Sodium chloride solution washed neutral, dried with sodium sulfate and the solvents removed on a rotary evaporator. The residue (3 g) was purified by flash chromatography (SiC, hexane / ethyl acetate). 1.03 g (33% of theory, 2 steps) of the product were obtained as a yellow solid.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.26 min; m/z = 377; 379 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.26 min; m / z = 377; 379 (Br isotope pattern, M + H) +
Analog Beispiel 5A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 3,4-Dihydro-lH-2- benzopyranen hergestellt: Analogously to Example 5A, the following compounds were prepared from the corresponding 3,4-dihydro-1H-2-benzopyrans:
Nr Struktur Name Analytische Daten  Nr Structure Name Analytical data
1 - [2-(3 -Brombenzoyl)-1 - [2- (3-bromobenzoyl) -
H3C LCMS (Methode 3): Rt = 1.21 min;H 3 C LCMS (Method 3): R t = 1.21 min;
6A 4,5- m/z = 377; 379 (M+H, Br- dimethoxyphenyl]propa 6A 4.5 m / z = 377; 379 (M + H, brom dimethoxyphenyl) propa
Isotopenmuster^ η-2-οη Isotope pattern ^ η-2-οη
Beispiel 8A Example 8A
2-Methyl-3-(4-nitrophenyl)acryls  2-Methyl-3- (4-nitrophenyl) acrylic
100 g (662 mmol) 4-Nitrobenzaldehyd, 114 g (1.19 mol) Natriumpropionat (CAS [137-40-6]) und 86.1 g (662 mmol) Propionsäureanhydrid (CAS [123-62-6]) wurden zusammen 3 h bei 150°C gerührt. Die Mischung wurde warm mit Wasser verdünnt, abgekühlt und der gebildete Niederschlag ab filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Vakuumtrockenschrank, 40°C). Man erhielt 140 g Rohprodukt als blaßgelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde.  100 g (662 mmol) 4-nitrobenzaldehyde, 114 g (1.19 mol) sodium propionate (CAS [137-40-6]) and 86.1 g (662 mmol) propionic anhydride (CAS [123-62-6]) were added together for 3 h 150 ° C stirred. The mixture was diluted warm with water, cooled and the precipitate formed filtered off, washed with water and dried (vacuum oven, 40 ° C). 140 g of crude product were obtained as a pale yellow solid, which was reacted further without further purification.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.99 min; m/z [ES ]= 206 (M-H)" LCMS (Method 2): R t = 0.99 min; m / z [ES] = 206 (MH) "
1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 2.01 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 12.8 (s, br, 1H).  1H-NMR (400MHz, DMSO-de): δ = 2.01 (s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 12.8 (s, br, 1H).
Beispiel 9A (±)-3 -(4-Aminophenyl)-2-methylpropansäure Example 9A (±) -3- (4-aminophenyl) -2-methylpropanoic acid
41.0 g (198 mmol) 2-Methyl-3-(4-nitrophenyl)acrylsäure (Beispiel 8A) wurden in 380 ml  41.0 g (198 mmol) of 2-methyl-3- (4-nitrophenyl) acrylic acid (Example 8A) were dissolved in 380 ml
Ethylacetat gelöst, mit 4.21 g Palladium (10% auf Aktivkohle) versetzt und 3.5 h bei Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Man erhielt 32.0 g (90%) der gewünschten Verbindung als gelbes kristallisierendes Öl.  Dissolved ethyl acetate, with 4.21 g of palladium (10% on activated carbon) and hydrogenated for 3.5 h at atmospheric pressure with hydrogen. This gave 32.0 g (90%) of the desired compound as a yellow crystallizing oil.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.48 min; m/z = 180 (M+H)+  LCMS (Method 2): Rt = 0.48 min; m / z = 180 (M + H) +
1H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 0. 95 (d, 3H), 2.36 (dd, 1H), 2.42 - 2.45 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H), 6.43 (d, 2H), 6.78 (d, 2H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ = 0.95 (d, 3H), 2.36 (dd, 1H), 2.42-2.45 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H), 6.43 (d, 2H), 6.78 (d, 2H).
Beispiel 10A Example 10A
(±)-6-Amino-2-methylindan- 1 -on (±) -6-amino-2-methylindan-1-one
38 g (11.1 mmol) (±)-3-(4-Aminophenyl)-2-methylpropansäure (erhalten wie in Beispiel 9A 38 g (11.1 mmol) of (±) -3- (4-aminophenyl) -2-methylpropanoic acid (obtained as in Example 9A
beschrieben) wurden mit 310 g Polyphosphorsäure versetzt und die Mischung 7 h bei 150°C mit einem Druckluftrührers gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung vorsichtig portionsweise mit Wasser verdünnt und anschließend unter Eiskühlung mit 32 %iger Natronlauge alkalisiert (pH = 10). Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das 310 g of polyphosphoric acid were added and the mixture was stirred for 7 hours at 150 ° C. with a compressed air stirrer. After cooling, the mixture was carefully diluted portionwise with water and then alkalized with ice cooling with 32% sodium hydroxide solution (pH = 10). The mixture was extracted with dichloromethane and the combined organic phases were dried with sodium sulfate. The solvents were removed on a rotary evaporator and the
Rohprodukt (26 g) direkt weiter umgesetzt. Crude product (26 g) directly reacted.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.69 min; m/z = 162; 203 (M+H; M+ACN+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.69 min; m / z = 162; 203 (M + H; M + ACN + H) +
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.11 (d, 3H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 5.25 (s, br, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H). 'H-NMR (300MHz, DMSO-i 6): δ = 1.11 (d, 3H), 2:53 - 2.60 (m, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 5.25 (s, br , 2H), 6.71 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel IIA Example IIA
(±)-iert-Butyl-(2-methyl-3-oxo-2,3-dih dro-lH-inden-5-yl)carbamat (±) -iert-Butyl- (2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl) carbamate
15.0 g (93.0 mmol) (±)-6-Amino-2-methylindan-l-on (Beispiel 10A) wurden in 450 ml  15.0 g (93.0 mmol) of (±) -6-amino-2-methylindan-1-one (Example 10A) were dissolved in 450 ml
Dichlormethan gelöst, 10 min im Eisbad gerührt, dann 21.3 g (97.7 mmol) Di-tert-butyldicarbonat zugegeben und weitere 16 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde auf Wasser gegeben, mit  Dissolved dichloromethane, stirred for 10 min in an ice bath, then added 21.3 g (97.7 mmol) of di-tert-butyldicarbonate and stirred for a further 16 h at RT. The mixture was added to water, with
Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde Dichloromethane extracted, the combined organic phases with sat. Washed sodium chloride solution and the solvents removed on a rotary evaporator. The crude product was
chromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat 0-30%). Man erhielt 13.3 g (50% d. Th.) als gelben Schaum. purified by chromatography (S1O 2 , hexane / ethyl acetate 0-30%). 13.3 g (50% of theory) were obtained as a yellow foam.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.21 min; m/z = 262; 303 (M+H)+; (M+ACN+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.21 min; m / z = 262; 303 (M + H) + ; (M + ACN + H) +
'H-NMR (400MHZ, DMSO-rfe): δ = 1.14 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.58 (dd, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.51 (s. 1H). 'H-NMR (400MHZ, DMSO-rfe): δ = 1.14 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.58 (dd, 1H), 2.61 - 2.70 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.51 (see 1H).
Beispiel 12A teri-Butyl-[3-(4-chlorphenyl)-2-meth l-lH-inden-5-yl]carbamat Example 12A teri-butyl [3- (4-chlorophenyl) -2-meth-1H-inden-5-yl] carbamate
124 ml 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (IM in Diethylether, 124 mmol) wurde unter Argon in 140 ml THF vorgelegt und bei RT 13.0 g (49.7 mmol) (±)-tert-Butyl-(2-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-lH- inden-5-yl)carbamat (Beispiel HA), gelöst in 60 ml THF, zugetropft. Es wurde 30 min bei RT nachgerührt, dann die Mischung auf ges. Ammoniumchloridlösung gegeben, 3x mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt.  124 ml of 4-chlorophenylmagnesium bromide (IM in diethyl ether, 124 mmol) was initially charged under argon in 140 ml of THF and at RT 13.0 g (49.7 mmol) of (±) -tert-butyl (2-methyl-3-oxo-2,3 -dihydro-1H-inden-5-yl) carbamate (Example HA), dissolved in 60 ml of THF. It was stirred for 30 min at RT, then the mixture to sat. Ammonium chloride solution, extracted 3 times with ethyl acetate and the combined organic phases with sat. Washed sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvents removed on a rotary evaporator.
Der Rückstand wurde in 950 ml Dichlormethan aufgenommen, 142 mg (750 μιηοΐ) 4- Toluolsulfonsäure-monohydrat zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, 3x mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt (graues Harz) wurde ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. The residue was taken up in 950 ml of dichloromethane, added 142 mg (750 μιηοΐ) of 4-toluenesulfonic acid monohydrate and stirred at RT for 1 h. The reaction mixture was brought to sat. Sodium bicarbonate solution, extracted 3 times with dichloromethane and the combined organic phases with sat. Washed sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator. The crude product (gray resin) was directly reacted without further purification.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.64 min; m/z = 256 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.64 min; m / z = 256 (M + H) +
Beispiel 13A Example 13A
2,2-Dimethyl-5-[4-(triflu  2,2-dimethyl-5- [4- (trifluoroacetic
25.4 g (134 mmol) 4-(Trifluormethoxy)benzaldehyd (CAS [659-28-9]), 19.3 g (134 mmol)  25.4 g (134 mmol) of 4- (trifluoromethoxy) benzaldehyde (CAS [659-28-9]), 19.3 g (134 mmol)
Meldramsäure (2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion, CAS [2033-24-1]) und 1.93 g (13.4 mmol) Piperidiniumacetat (CAS [4540-33-4]) wurden in 500 ml Ethanol gelöst und 30 min bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels eines Eisbads auf 0°C gekühlt und weitere 10 min gerührt. 12.6 g (200 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurden portionsweise eingetragen, dann ließ man auf RT kommen und weitere 1.5 h rühren. Dann wurden vorsichtig 250 ml 2M Salzsäure zugegeben und man ließ weiterrühren, bis die Gasentwicklung vollständig beendet war (ca. 30 min). Das Ethanol wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in 2M Salzsäure aufgenommen und mit Dichlormethan mehrfach extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 32.7 g (41% d. Th.) Rohprodukt als weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. Meldamic acid (2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione, CAS [2033-24-1]) and 1.93 g (13.4 mmol) piperidinium acetate (CAS [4540-33-4]) were analyzed in 500 ml of ethanol and stirred for 30 min at RT. The reaction solution was cooled to 0 ° C. by means of an ice bath and stirred for a further 10 minutes. 12.6 g (200 mmol) of sodium cyanoborohydride were added in portions, then allowed to come to RT and stirred for a further 1.5 h. Then, 250 ml of 2M hydrochloric acid were cautiously added and stirring was continued until gas evolution was completely complete (about 30 minutes). The ethanol was removed on a rotary evaporator, the residue taken up in 2M hydrochloric acid and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator. This gave 32.7 g (41% of theory) of crude product as a white solid, which was reacted further without further purification.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.33 min; m/z = 319 (M+H)+ LCMS (Method 1): R t = 1.33 min; m / z = 319 (M + H) +
Beispiel 14A Example 14A
2,2,5-Trimethyl-5-[4- 2,2,5-trimethyl-5- [4-
32.7 g (103 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-l,3-dioxan-4,6-dion (Beispiel 13 A) und 21.3 g (154 mmol) Kaliumcarbonat wurden bei RT in 400 ml DMF vorgelegt und langsam 72.9 g (514 mmol, 32.0 ml) Iodmethan zugetropft. Die Mischung wurde 1.5 h kräftig bei RT gerührt und dann auf Wasser gegeben. Es wurde 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen 32.7 g (103 mmol) of 2,2-dimethyl-5- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3-dioxane-4,6-dione (Example 13A) and 21.3 g (154 mmol) of potassium carbonate were added at RT placed in 400 ml of DMF and slowly added dropwise 72.9 g (514 mmol, 32.0 ml) of iodomethane. The mixture was stirred vigorously at RT for 1.5 h and then added to water. It was extracted 3x with ethyl acetate, the combined organic
Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt (32.5 g farbloses Öl) mittels Phases with sat. Washed with sodium chloride solution and dried with sodium sulfate. The solvents were removed on a rotary evaporator and the crude product (32.5 g of colorless oil) by means of
Flashchromatographie (S1O2, Hexan/Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 20.0 g (55% d. Th.) des gewünschten Produkts als farbloses Öl. Flash chromatography (S1O2, hexane / ethyl acetate). 20.0 g (55% of theory) of the desired product were obtained as a colorless oil.
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i/6): δ = 0.99 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.31 (s, 2H). 'H-NMR (300MHZ, DMSO-i / 6 ): δ = 0.99 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.31 (s, 2H).
Beispiel 15A Example 15A
2-Methyl-3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl]propansäure 2-methyl-3 - [4- (trifluoromethoxy) phenyl] propanoic acid
19.0 g (57.2 mmol) 2,2,5-Trimethyl-5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-l,3-dioxan-4,6-dion (Beispiel 14A) wurden in 90 ml Dioxan und 35 ml konz. wässrige Salzsäure aufgenommen und 2 h bei 125 °C unter Rückfluss erhitzt. Man ließ die Mischung abkühlen und entfernte die Lösemittel am  19.0 g (57.2 mmol) of 2,2,5-trimethyl-5- [4- (trifluoromethoxy) benzyl] -1,3-dioxane-4,6-dione (Example 14A) were dissolved in 90 ml of dioxane and 35 ml of conc. absorbed aqueous hydrochloric acid and heated at 125 ° C for 2 h under reflux. The mixture was allowed to cool and the solvents removed on
Rotationsverdampfer. Der Rückstand (19.5 g farbloses Harz) wurde 1 h auf 200°C erhitzt. Das erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. Rotary evaporator. The residue (19.5 g of colorless resin) was heated at 200 ° C for 1 h. The crude product obtained was reacted further without further purification.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.21 min; m/z [ES-] = 247 (M-H)" LCMS (Method 2): R t = 1.21 min; m / z [ES-] = 247 (MH) "
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.12 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 4H). 'H-NMR (300MHz, DMSO-i 6): δ = 1.12 (s, 3H), 3:06 (s, 2H), 7:21 to 7:27 (m, 4H).
Beispiel 16A Example 16A
2-Methyl-6-(trifluormethoxy)indan- 1 -on  2-methyl-6- (trifluoromethoxy) indan-1-one
17.2 g (69.3 mmol) rohe 2-Methyl-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]propansäure (Beispiel 15A) wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst und bei RT 12.1 ml (16.6 g, 166 mmol) Thionylchlorid und 0.16 ml DMF zugetropft. Anschließend wurde ca. 30 min unter Rückfluss erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet war. Man ließ die Lösung abkühlen und entfernte die Lösemittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand (gelber Feststoff) wurde in 35 ml Dichlormethan aufgenommen und bei RT zu einer Suspension von 10.2 g (76.2 mmol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 200 ml Dichlormethan getropft. Die dunkelrote Lösung wurde 30 min gerührt, dann auf Wasser gegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde 3x mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser, ges.  17.2 g (69.3 mmol) of crude 2-methyl-3- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] propanoic acid (Example 15A) were dissolved in 100 ml of dichloromethane and 12.1 ml (16.6 g, 166 mmol) of thionyl chloride and 0.16 ml of DMF were added dropwise at RT , The mixture was then heated under reflux for about 30 minutes until the evolution of gas had ceased. The solution was allowed to cool and the solvents removed on a rotary evaporator. The residue (yellow solid) was taken up in 35 ml of dichloromethane and added dropwise at RT to a suspension of 10.2 g (76.2 mmol) of anhydrous aluminum chloride in 200 ml of dichloromethane. The dark red solution was stirred for 30 minutes, then added to water and the phases separated. The aqueous phase was extracted 3x with dichloromethane, washed with water, sat.
Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden entfernt und der Rückstand (10.0 g) flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Dioxan). Man erhielt 5.84 g (14% d. Th.) des Produkts als gelbes Öl. Sodium bicarbonate solution and sat. Washed with sodium chloride solution and dried with sodium sulfate. The solvents were removed and the residue (10.0 g) was purified by flash chromatography (S1O2, hexane / dioxane). 5.84 g (14% of theory) of the product were obtained as a yellow oil.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.27 min; m/z = 231 ;272 (M+H)+ / (M+ACN+H)+ LCMS (method 2): R t = 1.27 min; m / z = 231; 272 (M + H) + / (M + ACN + H) +
Beispiel 17A 3-(4-Chlorphenyl)-2-methyl-5-(trifluormethox -lH-inden Example 17A 3- (4-chlorophenyl) -2-methyl-5- (trifluoromethox-1H-indene
38.1 ml 4-Chlorphenylmagnesiumbromid (IM in Diethylether, 38.1 mmol) wurde unter Argon in 80 ml THF vorgelegt und bei RT 5.84 g (25.4 mmol) 2-Methyl-6-trifluormethoxy-indan-l-on (Beispiel 16A), gelöst in 20 ml THF, zugetropft. Es wurde 1 h bei RT nachgerührt, dann die Mischung auf ges. Ammoniumchloridlösung gegeben, 3x mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt.  38.1 ml of 4-chlorophenylmagnesium bromide (IM in diethyl ether, 38.1 mmol) was initially charged under argon in 80 ml of THF and 5.84 g (25.4 mmol) of 2-methyl-6-trifluoromethoxy-indan-1-one (Example 16A), dissolved in 20 ml of THF, added dropwise. The mixture was stirred for 1 h at RT, then the mixture to sat. Ammonium chloride solution, extracted 3 times with ethyl acetate and the combined organic phases with sat. Washed sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvents removed on a rotary evaporator.
Der Rückstand wurde in 375 ml Dichlormethan aufgenommen, 55 mg 4-Toluolsulfonsäure- monohydrat zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf ges.  The residue was taken up in 375 ml of dichloromethane, 55 mg of 4-toluenesulfonic acid monohydrate were added and the mixture was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was brought to sat.
Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben, 3x mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 2.42 g (21% d. Th.) des Produkts als farbloses Harz.  Sodium bicarbonate solution, extracted 3 times with dichloromethane and the combined organic phases with sat. Washed sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator. The residue was purified by flash chromatography (S1O2, hexane / ethyl acetate). This gave 2.42 g (21% of theory) of the product as a colorless resin.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.76 min; m/z = 325 (M+H)+ LCMS (Method 1): R t = 1.76 min; m / z = 325 (M + H) +
'H-NMR (400MHZ, DMSO-i 6): δ = 2.09 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 6.93 (s, br, 1H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.54 (d, 2H). Beispiel 18A tert-Butyl-[3-(4-chlorbenzoyl)-4- 2-oxopropyl)phenyl]carbamat 'H-NMR (400MHz, DMSO-i 6): δ = 2:09 (s, 3H), 3:53 (s, 2H), 6.93 (s, br, 1H), 7:07 to 7:12 (m, 1H), 7:38 (d , 2H), 7.50-7.56 (m, 1H), 7.54 (d, 2H). Example 18A tert -Butyl [3- (4-chlorobenzoyl) -4-2-oxopropyl) phenyl] carbamate
22.0 g (61.8 mmol) tert-Butyl-[3-(4-chlorphenyl)-2-methyl-lH-inden-5-yl]carbamat (Beispiel 12A) wurden in 120 ml Hexan und 120 ml Acetonitril vorgelegt und 280 mg (1.24 mmol) 22.0 g (61.8 mmol) of tert-butyl [3- (4-chlorophenyl) -2-methyl-1H-inden-5-yl] carbamate (Example 12A) were initially charged in 120 ml of hexane and 120 ml of acetonitrile and 280 mg (1.24 mmol)
Ruthenium(III)chlorid-Hydrat (CAS [14898-67-0]) zugegeben. Es wurde 10 min bei 0°C gerührt und dann 26.4 g (124 mmol) Natriumperiodat portionsweise eingetragen. Die braune Suspension wurde 90 min nachgerührt. Die Mischung wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat  Ruthenium (III) chloride hydrate (CAS [14898-67-0]) was added. It was stirred for 10 min at 0 ° C and then added in portions 26.4 g (124 mmol) of sodium periodate. The brown suspension was stirred for 90 min. The mixture was filtered through silica gel, with ethyl acetate
nachgewaschen und das Filtrat mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde  washed and the filtrate with sat. Washed sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvents removed on a rotary evaporator. The residue became
flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat 0-20-50%). Man erhielt 5.30 g (20% d. Th.) des Produkts als gelben Schaum. purified by flash chromatography (S1O 2 , hexane / ethyl acetate 0-20-50%). This gave 5.30 g (20% of theory) of the product as a yellow foam.
LCMS (Methode 2) : Rt = 1.39 min; m/z = 388 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.39 min; m / z = 388 (M + H) +
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.39 (s, 9H), 2.01 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 9.42 (s, 1H). 'H-NMR (300MHz, DMSO-i 6): δ = 1:39 (s, 9H), 2.01, (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7:44 (d, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 9.42 (s, 1H).
Analog Beispiel 18A wurde folgende Verbindung aus dem entsprechenden 2-Methyl-lH-inden hergestellt: Analogously to Example 18A, the following compound was prepared from the corresponding 2-methyl-1H-indene:
Beispiel 20A Example 20A
l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethox -4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin  1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine
730 mg (1.94 mmol) l-[2-(4-Brombenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]propan-2-on (Beispiel 5A) wurden mit 513 mg (10.3 mmol) Hydrazinhydrat in 7 ml Ethanol 1 h bei 100°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt (ca. 5 min einleiten). Die Reaktionslösung wurde auf Wasser gegeben, mit IM Natronlauge alkalisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand (l g gelber Feststoff) wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Dichlormethan/Methanol 0-3%). Man erhielt 390 mg (50% d. Th.) des Produkts als gelben Feststoff. 730 mg (1.94 mmol) of 1- [2- (4-bromobenzoyl) -4,5-dimethoxyphenyl] propan-2-one (Example 5A) with 513 mg (10.3 mmol) of hydrazine hydrate in 7 ml of ethanol for 1 h at 100 ° C bath temperature. After cooling, the mixture was saturated with hydrogen chloride gas (about 5 minutes). The reaction solution was added to water, alkalinized with 1N sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator. The residue (1 g of yellow solid) was purified by flash chromatography (S1O2, dichloromethane / methanol 0-3%). 390 mg (50% of theory) of the product were obtained as a yellow solid.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.20 min; m/z = 373;375 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.20 min; m / z = 373; 375 (Br isotope pattern, M + H) +
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 2.02 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.61 (d, 2H). 'H-NMR (300MHz, DMSO-i 6): δ = 2:02 (s, 3H), 2.71 (d, 1H), 3:42 (d, 1H), 3:59 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.61 (d, 2H).
Analog Beispiel 20A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden Diketonen hergestellt: Analogously to Example 20A, the following compounds were prepared from the corresponding diketones:
= Beispiel 25A = Example 25A
(±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8- -benzodiazepin  (±) -l- (4-bromophenyl) -7,8-benzodiazepine
1.99 g (5.33 mmol) l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepin (erhalten wie beschrieben in Beispiel 20A) wurden bei RT in 200 ml Methanol vorgelegt, 3.0 ml 2M Salzsäure zugegeben und 1.68 g (26.6 mmol) Natriumcyanoborhydrid eingetragen. Man ließ 1 h bei RT rühren, dann wurde die Mischung mit 2M Natronlauge alkalisch gestellt (pH ca. 8). Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.56 g (78% d. Th.) des Produkts als gelbes kristallisierendes Harz. 1.99 g (5.33 mmol) of 1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-2,3-benzodiazepine (obtained as described in Example 20A) were initially charged at RT in 200 ml of methanol, 3.0 ml 2M hydrochloric acid added and 1.68 g (26.6 mmol) of sodium cyanoborohydride entered. The mixture was stirred for 1 h at RT, then the mixture was made alkaline with 2M sodium hydroxide solution (pH about 8). The methanol was largely removed on a rotary evaporator and the residue was partitioned between water and dichloromethane. The phases were separated and the aqueous phase extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator. The residue was purified by flash chromatography (S1O 2 , hexane / ethyl acetate). This gave 1.56 g (78% of theory) of the product as a yellow crystallizing resin.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.96 min; m/z = 375;377 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.96 min; m / z = 375; 377 (Br isotope pattern, M + H) +
'H-NMR (400MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.09 (d, 3H), 2.58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.51'H-NMR (400MHz, DMSO-i 6): δ = 1:09 (d, 3H), 2:58 (dd, 1H), 2.83 (dd, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.51,
(s, 3H), 3.77 - 3.82 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.47 (d, 2H). (s, 3H), 3.77-3.82 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
Analog Beispiel 25A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 5H-2,3- Benzodiazepinen hergestellt: Analogously to Example 25A, the following compounds were prepared from the corresponding 5H-2,3- Benzodiazepines made:
= (s, = br, Beispiel 30A = (s, = br, Example 30A
(±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid  (±) -l- (4-Bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
1.56 g (4.16 mmol) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin (Beispiel 25A) wurden bei RT in 50 ml THF gelöst, 1.68 g (8.31 mmol) 4- Nitrophenylchloroformat (CAS [7693-46-1]) zugetropft und 1 h bei RT gerührt. Die klare gelbe Lösung wurde dabei langsam trüb. Es wurden 20.8 ml (41.6 mmol) 2M Lösung von Methylamin in THF zugetropft und die Mischung 5 h bei 60°C gerührt. Man ließ langsam auf RT kommen, engte am Rotationsverdampfer ein, verteilte die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat und trennte die Phasen. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Falls die Umsetzung des intermediär gebildeten 4- Nitrophenylcarbamats mit Methylamin nicht vollständig war (UPLC/MS-Kontrolle), kann die 1.56 g (4.16 mmol) of (±) -l- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-4-methyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine (Example 25A) were incubated at RT in 50 1 ml of THF, 1.68 g (8.31 mmol) of 4-nitrophenyl chloroformate (CAS [7693-46-1]) were added dropwise and the mixture was stirred at RT for 1 h. The clear yellow solution became slowly cloudy. 20.8 ml (41.6 mmol) of 2M solution of methylamine in THF were added dropwise and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 h. It was allowed to come to RT slowly, concentrated on a rotary evaporator, the mixture was partitioned between water and ethyl acetate and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with sat. Washed sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and the solvent removed on a rotary evaporator. If the reaction of the intermediately formed 4-nitrophenylcarbamate with methylamine was not complete (UPLC / MS control), the
Umsetzung mit Methylamin mit dem erhaltenen Rohprodukt/Zwischenproduktgemisch erneut analog durchgeführt werden, um vollständigen Umsatz zu erhalten. Das Rohprodukt wurde Reaction with methylamine with the resulting crude product / intermediate mixture can be carried out again analogously to obtain complete conversion. The crude product was
flashchromatographisch gereinigt (S1O2, Hexan/Ethylacetat). Man erhielt 1.90 g (100% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Schaum. purified by flash chromatography (S1O 2 , hexane / ethyl acetate). 1.90 g (100% of theory) of the desired product were obtained as a yellow foam.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.33 min; m/z = 432;434 (Br-Isotopenmuster, M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.33 min; m / z = 432; 434 (Br isotope pattern, M + H) +
'H-NMR (400MHZ, DMSO-i/6): δ = 0.92 (d, 3H), 2.64 (d, 3H), 2.67 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.03 - 5.11 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.60 (q, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.56 (s, 4H). 'H-NMR (400MHZ, DMSO-i / 6 ): δ = 0.92 (d, 3H), 2.64 (d, 3H), 2.67 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.53 (s, 3H) , 3.80 (s, 3H), 5.03-5.11 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.60 (q, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.56 (s, 4H).
Enantiomerentrennung Enantiomerentrennung
19.9 g der nach dem unter 30A beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindung wurden mittels chiraler präparativer HPLC unter folgenden Bedingungen in die Enantiomere getrennt:  19.9 g of the compound prepared according to the method described under 30A were separated into the enantiomers by means of chiral preparative HPLC under the following conditions:
System: SFC Prep 400; Säule: Chiralpak AZ-H 5μιη 250x50 mm; Eluent: C02 / Isopropanol 75:25 (v/v); Fluss: 300 ml/min; Temperatur: 38°C; Druck 80 bar; Lösung: 5 g / 100 ml Methanol / Acetonitril 50:50 (v/v); Detektion: UV 220 nm. Beispiel 30.1A: System: SFC Prep 400; Column: Chiralpak AZ-H 5μιη 250x50 mm; Eluent: C0 2 / isopropanol 75:25 (v / v); Flow: 300 ml / min; Temperature: 38 ° C; Pressure 80 bar; Solution: 5 g / 100 ml of methanol / acetonitrile 50:50 (v / v); Detection: UV 220 nm. Example 30.1A:
(4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid  (4R) -l- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
9.29 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode F): RT = 3.29 min, Reinheit > 99% 9.29 g, light yellow solid, HPLC (method F): R T = 3.29 min, purity> 99%
Drehwert: [a]D 20 = -89.3° (c = 1.00; Methanol) Rotation: [a] D 20 = -89.3 ° (c = 1.00, methanol)
Beispiel 30.2A:  Example 30.2A:
(4S)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid  (4S) -l- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
9.9 g, hellgelber Feststoff, HPLC (Methode F): RT = 4.55 min, Reinheit 96% 9.9 g, light yellow solid, HPLC (method F): R T = 4.55 min, purity 96%
Drehwert: [a]D 20 = +81.3° (c = 1.00; Methanol) Rotation: [a] D 20 = + 81.3 ° (c = 1.00, methanol)
Analog Beispiel 30A wurden folgende Verbindungen aus den entsprechenden 4,5-Dihydro-3H-2,3- benzodiazepinen hergestellt: Analogously to Example 30A, the following compounds were prepared from the corresponding 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepines:
Nr Struktur Name Analytische Daten Nr Structure Name Analytical data
'H-NMR (400MHZ, DMSO-i 6): δ = 0.89 (d, 3H), 1.37 (s, 9H), 2.60 - 2.66'H-NMR (400MHz, DMSO-i 6): δ = 0.89 (d, 3H), 1:37 (s, 9H), 2.60 - 2.66
CH3 (±)-teri-Butyl-[l-(4-CH 3 (±) -teri-butyl- [1- (4-
/— - o (m, 1H), 2.63 (d, 3H), 2.90 (dd, 1H), chlorphenyl)-4-methyl- 4.97 - 5.05 (m, 1H), 6.61 (q, 1H), 3 -(methylcarbamoyl)- / - - o (m, 1H), 2.63 (d, 3H), 2.90 (dd, 1H), chlorophenyl) -4-methyl- 4.97 - 5.05 (m, 1H), 6.61 (q, 1H), 3 - ( methylcarbamoyl) -
33A o 7.14 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.43 - 4,5-dihydro-3H-2,3- 7.47 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d,33A o 7.14 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.43-4.5-dihydro-3H-2,3-7.47 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.62 (d,
CH, / benzo diazepin- 8 - 2H), 9.30 (s, br, 1H). CH, / benzo diazepine 8-2H), 9.30 (s, br, 1H).
yfjcarbamat  yfjcarbamat
LCMS (Methode 2): Rt = 1.45 min; m/z = 443 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.45 min; m / z = 443 (M + H) +
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 0.91'H-NMR (300MHZ, CDC1 3 ): δ = 0.91
CH3 (±)-l-(4-Chlorphenyl)- (d, 3H), 2.90 (d, 3H), 2.96 (dd, 1H),CH 3 (±) -1- (4-chlorophenyl) - (d, 3H), 2.90 (d, 3H), 2.96 (dd, 1H),
/— < o N,4-dimethyl-8- 3.14 (dd, 1H), 5.46 -5.55 (m, 1H),/ - <N, 4-dimethyl-8- 3.14 (dd, 1H), 5.46-5.55 (m, 1H),
I I i (trifluormethoxy)-4,5- 6.47 - 6.52 (m, 1H), 6.94 (s, br, 1H),I1i (trifluoromethoxy) -4.5-6.47-6.52 (m, 1H), 6.94 (s, br, 1H),
34A 34A
dihydro-3H-2,3- 7.17 - 7.29 (m, 2H), 7.39 (s, 4H). benzodiazepin-3 - LCMS (Methode 2): Rt = 1.53 min; carboxamid m/z = 412;414 (Cl-Isotopenmuster, dihydro-3H-2,3-7.17-2.29 (m, 2H), 7.39 (s, 4H). benzodiazepine-3 - LCMS (Method 2): R t = 1.53 min; carboxamide m / z = 412; 414 (Cl isotope pattern,
M+H)+ M + H) +
Beispiel 35A Example 35A
(±)-8-Amino-l-(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (±) -8-amino-l- (4-chlorophenyl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
4.50 g (10.2 mmol) (±)-ieri-Butyl-[l-(4-chlorphenyl)-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-8-yl]carbamat (Beispiel 33A) wurden in 100 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 15 ml (20.3 mmol) Trifluoressigsäure versetzt und dann bei RT 4 h weiter gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig auf 20 %ige Kaliumcarbonatlösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 3.40 g (97% d. Th.) des gewünschten Produkts als bräunlichen Feststoff. 4.50 g (10.2 mmol) of (±) -ieri-butyl- [1- (4-chlorophenyl) -4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-8-yl ] carbamate (Example 33A) were initially charged in 100 ml of dichloromethane and treated at 0 ° C with 15 ml (20.3 mmol) of trifluoroacetic acid and then stirred at RT for 4 h. The mixture was carefully added to 20% potassium carbonate solution and dichloromethane extracted. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and the solvents were removed on a rotary evaporator. 3.40 g (97% of theory) of the desired product were obtained as a brownish solid.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.12 min; m/z = 343 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 1.12 min; m / z = 343 (M + H) +
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i/6): δ = 0.88 (d, 3H), 2.52 (dd, 1 H), 2.63 (d, 3H), 2.80 (dd, 1 H), 4.89 - 5.05 (m, 1 H), 5.01 (s, br, 2H), 6. 19 (d, 1 H), 6.52 - 6.59 (m, 2H), 6.96 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.61 (d, 2H). 'H NMR (300MHZ, DMSO-i / 6 ): δ = 0.88 (d, 3H), 2.52 (dd, 1H), 2.63 (d, 3H), 2.80 (dd, 1H), 4.89-5.05 ( m, 1H), 5.01 (s, br, 2H), 6. 19 (d, 1H), 6.52 - 6.59 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.61 (d, 2H).
Beispiel 36A Example 36A
(±)-l -(4-Chlorphenyl)-8-(3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l -yl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (±) -l- (4-chlorophenyl) -8- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide
Unter Argon wurden 1.0 g (2.9 mmol) (±)-8-Amino-l -(4-chlorphenyl)-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 35A) in 40 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und auf 0°C abgekühlt. Innerhalb von 25 min wurde eine Lösung von 240 mg (3.50 mmol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser zudosiert und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung aus 1.65 g (7.29 mmol) Zinn(II)chlorid in 8 ml konzentrierter Salzsäure binnen 30 min langsam zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt und 45 min bei RT nachgerührt. Dann wurden 60 μΐ (5.8 mmol) 2,4-Pentandion zugegeben und 30 min nachgerührt. Zuletzt wurden 20 ml Acetonitril zugegeben und 1 h bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegeben und mit  Under argon, 1.0 g (2.9 mmol) of (±) -8-amino-1- (4-chlorophenyl) -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 35A) was dissolved in 40 ml of concentrated hydrochloric acid and cooled to 0 ° C. Within 25 minutes, a solution of 240 mg (3.50 mmol) of sodium nitrite in 10 ml of water was added and stirred for 30 min at this temperature. Then, a solution of 1.65 g (7.29 mmol) of stannous chloride in 8 ml of concentrated hydrochloric acid was slowly added dropwise within 30 min. The ice bath was removed and stirred at RT for 45 min. Then 60 μΐ (5.8 mmol) of 2,4-pentanedione were added and stirred for 30 min. Finally, 20 ml of acetonitrile were added and stirred at RT for 1 h. The mixture was added to ice water and washed with
Natronlauge auf pH 10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 1.16g (88% d. Th.) des gewünschten Produkts, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. Sodium hydroxide solution adjusted to pH 10 and extracted three times with dichloromethane. The solvent was removed on a rotary evaporator. This gave 1.16 g (88% of theory) of the desired product, which was reacted further without further purification.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.38 min; m/z = 422 (M+H)+ LCMS (Method 1): R t = 1.38 min; m / z = 422 (M + H) +
'H-NMR (300MHZ, DMSO-< ): δ = 0.91 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.1 7 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 2.83 (dd, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 5. 10 - 5. 1 8 (m, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 6.71 (q, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.64 (d, 2H). Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1 [lS-(lR*,4S*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2-azabicyclo[2 .1]he 'H-NMR (300MHZ, DMSO- <): δ = 0.91 (d, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.1 7 (s, 3H), 2.65 (d, 3H), 2.83 (dd, 1H) , 3.05 (dd, 1H), 5.10-5.18 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.71 (q, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.45 ( d, 2H), 7.43-7.53 (m, 2H), 7.64 (d, 2H). Preparation of the Compounds According to the Invention Example 1 [1S- (1R *, 4S *)] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (3-oxo-2-azabicyclo [2 .1] he
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
100 mg (0.231 mmol) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 30A), 28 mg (0.254 mmol) (±)-2-Azabicyclo[2.2.1]heptan-3- on (CAS [24647-29-8]), 98 mg (0.46 mmol) Kaliumphosphat und 88 mg (0.46 mmol) 100 mg (0.231 mmol) of (±) -l- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 30A ), 28 mg (0.254 mmol) (±) -2-azabicyclo [2.2.1] heptan-3-one (CAS [24647-29-8]), 98 mg (0.46 mmol) potassium phosphate and 88 mg (0.46 mmol)
Kupfer(I)iodid wurden unter Argon in 4 ml entgastem Dioxan vorgelegt. Anschließend wurden unter Argon 82 mg (0.93 mmol) N,N-Dimethylethylendiamin zugegeben, erneut entgast und die Mischung für 3 Stunden bei 130°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Ethylacetat und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet. Das Copper (I) iodide was placed under argon in 4 ml degassed dioxane. Subsequently, 82 mg (0.93 mmol) of N, N-dimethylethylenediamine were added under argon, degassed again and the mixture was heated at 130 ° C. for 3 hours. After cooling, the mixture was added with ethyl acetate and saturated aqueous ammonium chloride solution. The aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate, the combined organic phases dried with sodium sulfate. The
Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP- HPLC gereinigt. Man erhielt 56 mg (52% d. Th.) des gewünschten Produkts Solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative RP-HPLC. 56 mg (52% of theory) of the desired product were obtained
(Stereoisomerengemisch) als Feststoff. (Stereoisomerengemisch) as a solid.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.0 min; m/z = 463 (M+H)+ 'H-NMR (500MHZ, DMSO-d6): δ = 1.01 (dd, 3H), 1.54- 1.61 (m, 2H), 1.69 - 1.77 (m, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 3H), 2.57- 2.65 (m, 1H), 2.67 (dd, 3H), 2.84 (br. s., 1H), 2.90 (dd, 1H),3.59 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (d, 1H), 4.98 - 5.07 (m, 1 H), 6.44 - 6.51 (m, 1H), 6.53 (s, 1 H), 7.01 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 2H). Analog Beispiel 1 wurde aus Beispiel 30.2A und dem entsprechend kommerziell erhältlichen Amid (CAS[134003-03-5]) folgende Beispielverbindung hergestellt. LCMS (Method 2): R t = 1.0 min; m / z = 463 (M + H) + 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (dd, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 1H) , 1.92 - 2.04 (m, 3H), 2.57- 2.65 (m, 1H), 2.67 (dd, 3H), 2.84 (br, s, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (d, 1H), 4.98 - 5.07 (m, 1H), 6.44 - 6.51 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.64 - 7.68 (m, 2H). Analogously to Example 1, the following example compound was prepared from Example 30.2A and the corresponding commercially available amide (CAS [134003-03-5]).
{1S-[1R*,2(S*),4S*]}- 7,8-Dimethoxy-N,4- dimethyl- 1-[4-(-3 -oxo-2- LCMS (Methode 2): Rt = 1.11 min; azabicyclo[2.2.1]hept-2- m/z = 463 (M+H)+ yl)phenyl]-4,5-dihydro- [a]D 20 = 205.5° (c = 1.00; Methanol) 3H-2,3 -benzodiazepin-3 - {1S- [1R *, 2 (S *), 4S *]} - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4 - (- 3-oxo-2-LCMS (Method 2): R t = 1.11 min; azabicyclo [2.2.1] hept-2 m / z = 463 (M + H) + yl) phenyl] -4,5-dihydro- [a] D 20 = 205.5 ° (c = 1.00; Methanol) 3H-2,3-benzodiazepine-3 -
carboxamid  carboxamide
Beispiel 3.1 Example 3.1
(45)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (45) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
1.00 g (2.31 mmol) (4S)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (Beispiel 30.2A) wurden unter Argon in 35 ml entgastem Toluol vorgelegt. Es wurden 2.41 g (9.25 mmol) l,l-Dioxo-l-thia-6-azaspiro[3.3]heptan-trifluoracetat (freie Base CAS[1352546-75-8], 445 mg (4.62 mmol) Natrium-tert-butanolat und 91 mg (0.12 mmol) Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropyl- 1 , 1 -biphenyl)[2-(2-amino- 1,1- biphenyl)]palladium(II) (CAS [1310584-14-5]) zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann ca. 7 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf ges. Natnumhydrogencarbonatlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand (1.6 g oranger Schaum) flashchromatographisch gereinigt (SiC , Dichlormethan/Methanol 0-3-5%). Man erhielt 570 mg (49% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelben Feststoff. 1.00 g (2.31 mmol) of (4S) -1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 30.2 A) were placed under argon in 35 ml of degassed toluene. There were 2.41 g (9.25 mmol) of 1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] heptane trifluoroacetate (free base CAS [1352546-75-8], 445 mg (4.62 mmol) of sodium tert-butoxide and 91 mg (0.12 mmol) of chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-triisopropyl-1,1-biphenyl) [2- (2-amino-1,1-biphenyl)] palladium (II) (CAS [ The mixture was degassed again, saturated with argon and then stirred for about 7 hours at 80 ° C. After cooling, the mixture became on sat. Added Natnumhydrogencarbonatlösung and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with sat. Washed with sodium chloride solution and dried with sodium sulfate. The solvents were removed on a rotary evaporator and the residue (1.6 g of orange foam) was purified by flash chromatography (SiC, dichloromethane / methanol 0-3-5%). 570 mg (49% of theory) of the desired product were obtained as a yellow solid.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.03 min; m/z = 499 (M+H)+ LCMS (Method 1): R t = 1.03 min; m / z = 499 (M + H) +
'H-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 3H), 2.33 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.50 (m, 1 H), 2.59 (d, 3H), 2.81 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.04 - 4, 14 (m, 4H), 4.33 - 4.40 (m, 2H), 4.81 - 4.92 (m, 1H), 6.26 (q, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.56 (d, 2H). Spezifische optische Drehung: [a]D 20 = 355° (c = 1.00; Methanol) 'H-NMR (300MHZ, DMSO-d6): δ = 1.02 (d, 3H), 2.33-2.41 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.59 (d, 3H), 2.81 (dd , 1H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.04 - 4, 14 (m, 4H), 4.33 - 4.40 (m, 2H), 4.81 - 4.92 (m, 1H), 6.26 (q , 1H), 6.47 (s, 1H), 6.53 (d, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.56 (d, 2H). Specific optical rotation: [a] D 20 = 355 ° (c = 1.00, methanol)
Beispiel 3.2 Example 3.2
(4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (4R) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 - dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
Analog der Herstellung von Beispiel 3.1 wurde durch Verwendung von (4R)-l-(4-Bromphenyl)-7,8- dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 30.1A) Beispiel 3.2 als Feststoff hergestellt.  Analogously to the preparation of example 3.1, by using (4R) -1- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3 carboxamide (Example 30.1A) Example 3.2 produced as a solid.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.04 min; m/z = 499 (M+H)+ Spezifische optische Drehung: [a]D = -326.7° (c = 1.00; Methanol) Analog Beispiel 3.1 wurde aus Beispiel 30A und den folgenden entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen, LCMS (Method 1): R t = 1.04 min; m / z = 499 (M + H) + Specific optical rotation: [a] D = -326.7 ° (c = 1.00, methanol) Analogously to Example 3.1, from Example 30A and the following corresponding commercially available amines,
gegebenenfalls gefolgt durch eine Enantiomerentrennung mit der jeweils angegebenen präparativen HPLC-Methode, folgende Beispielverbindungen hergestellt: if appropriate followed by an enantiomer separation with the respectively indicated preparative HPLC method, the following example compounds are prepared:
Analog Beispiel 3.1 wurden aus Beispiel 31A bzw. Beispiel 32A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen folgende Beispielverbindungen hergestellt:Analogously to Example 3.1, the following example compounds were prepared from Example 31A or Example 32A and the corresponding commercially available amines:
Beispiel 17 Example 17
(±)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l^ (±) -8- (3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl) -l- [4- (l ^
N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
Die Verbindung wurde analog Beispiel 3.1 aus Beispiel 36A mit 77% Ausbeute erhalten. The compound was obtained as in Example 3.1 from Example 36A in 77% yield.
LCMS (Methode 1): Rt = 1.15 min; m/z = 533 (M+H)+ LCMS (Method 1): R t = 1.15 min; m / z = 533 (M + H) +
'H-NMR (300MHZ, DMSO-i 6): δ = 1.07 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.34 - 2.43 (m, 2H), 2.48 - 2.57 (m, 1H), 2.62 (d, 3H), 2.99 (dd, 1H), 4.04 - 4.17 (m, 4H), 4.39 (dd, 2H), 4.87 - 4.99 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.40 (q, 1H), 6.58 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 2H). 'H-NMR (300MHz, DMSO-i 6): δ = 1:07 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2:34 to 2:43 (m, 2H), 2:48 to 2:57 (m , 1H), 2.62 (d, 3H), 2.99 (dd, 1H), 4.04 - 4.17 (m, 4H), 4.39 (dd, 2H), 4.87 - 4.99 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.40 (q, 1H), 6.58 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.62 (d, 2H).
Enantiomerentrennung: Enantiomerentrennung:
270 mg (±)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid wurden mittels präparativer HPLC mit folgender Methode getrennt: System: Sepiatec: Prep SFC100; Säule: 270 mg of (±) -8- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -1- [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-one yl) phenyl] -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide were separated by preparative HPLC by the following method: System: Sepiatec: Prep SFC100; Pillar:
Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / Methanol 7/3; Fluss: 80 mL/min; Druck (outlet): 150 bar; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm. Chiralpak IA 5μιη 250x20 mm; Eluent: C0 2 / methanol 7/3; Flow: 80 mL / min; Pressure (outlet): 150 bar; Temperature: 40 ° C; Detection: UV 254 nm.
Beispiel 17.1: Example 17.1:
(4R)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l -yl)-l -[4-(l , 1 -dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]- N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid  (4R) -8- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -1- [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] - N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
56 mg, HPLC (Methode C): Rt = 1.95 min, Reinheit 99% Beispiel 17.2: 56 mg, HPLC (method C): R t = 1.95 min, purity 99% Example 17.2:
(4S)-8-(3,5-Dimethyl-lH-pyrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l hia-6-azaspiro[3.3]hept-6  (4S) -8- (3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -1- [4- (1,1-dioxo-1Hia-6-azaspiro [3.3] hept-6
N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid  N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
69 mg, HPLC (Methode C): Rt = 2.62 min, Reinheit 95.1% 69 mg, HPLC (method C): R t = 2.62 min, purity 95.1%
Analog Beispiel 17 wurden aus Beispiel 34A und dem entsprechenden kommerziell erhältlichen Amin (CAS-No. 1499162-59-2), gegebenenfalls gefolgt durch eine Enantiomerentrennung mit der unten angegebenen präparativen HPLC-Methode, folgende Beispielverbindungen hergestellt: The following example compounds were prepared analogously to Example 17 from Example 34A and the corresponding commercially available amine (CAS No. 1499162-59-2), if appropriate followed by an enantiomer separation using the preparative HPLC method given below:
Beispiel 19 Example 19
[1S-(1R*,4R*)]-1 -[4-(2,5-Diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-4,5-dihydro-N,4- dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin- -carboxamid  [1S- (1R *, 4R *)] - 1 - [4- (2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-4,5-dihydro-N , 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-carboxamide
509 mg (926 μιηοΐ) tert-Butyl-[lS-(lR*,4R*)]-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat wurden analog Beispiel 3.1 aus Beispiel 30A unter Verwendung des kommerziell erhältlichen teri-Butyl- (lS,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat (CAS[113451-59-5]) hergestellt. Analytische Daten zu tert-Butyl-[lS-(lR*,4R*)]-5-{4-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat: 509 mg (926 μιηοΐ) of tert-butyl [lS (lR *, 4R *)] - 5- {4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl)-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepin-1-yl] phenyl} -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate were prepared analogously to Example 3.1 from Example 30A using the commercially available tert-butyl (1S, 4S ) -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate (CAS [113451-59-5]). Analytical data on tert-butyl [lS- (lR *, 4R *)] - 5- {4- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepin-l-yl] phenyl} -2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-2-carboxylate:
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 1.16 (m, 3H), 1.41/1.46 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.16-3.66 (m, 4H), 3.72/3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.53/4.67 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.52 (m, 2H). 'H NMR (300MHZ, CDC1 3 ): δ = 1.16 (m, 3H), 1.41 / 1.46 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.69 (dd, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.16-3.66 (m, 4H), 3.72 / 3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.53 / 4.67 (s, 1H), 5.22 ( m, 1H), 5.94 (m, 1H), 6.55 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.52 (m, 2H).
LCMS (Methode 3): Rt = 1.26 min; m/z = 550 (M+H)+ LCMS (Method 3): R t = 1.26 min; m / z = 550 (M + H) +
Diese wurden in 15 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 713 μΐ (9.26 mmol)  These were initially introduced in 15 ml of dichloromethane and at 0 ° C. with 713 μl (9.26 mmol).
Trifluoressigsäure versetzt und dann bei RT 20 h weiter gerührt. Die Mischung wurde vorsichtig auf 2 M wässrige Natronlauge gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 346 mg (82% d. Th.) des gewünschten Produkts als gelblichen Feststoff.  Trifluoroacetic acid and then stirred at RT for 20 h. The mixture was carefully added to 2 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane. The combined organic phases were dried with sodium sulfate and the solvents were removed on a rotary evaporator. 346 mg (82% of theory) of the desired product were obtained as a yellowish solid.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.66 min; m/z = 450 (M+H)+ LCMS (Method 2): R t = 0.66 min; m / z = 450 (M + H) +
'H-NMR (300MHZ, CDCI3): δ = 1.16 (d, 3H), 1.90 (dbr, 1H), 1.98 (dbr, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.87 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.68 (dbr, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.39 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.50 (m, 2H). 'H NMR (300MHZ, CDCl3): δ = 1.16 (d, 3H), 1.90 (dbr, 1H), 1.98 (dbr, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.84 (d, 3H), 2.87 (m , 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.68 (dbr, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.39 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 6.55 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.50 (m, 2H).
Analog Beispiel 19 wurde aus Beispiel 32A durch Kupplungsreaktion teri-Butyl-[lS-(lR*,4R*)]-5-Analogously to Example 19, teri-butyl [lS- (lR *, 4R *)] - 5 was obtained from Example 32A by coupling reaction.
{5-[7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-l-yl]-2- fluorphenyl}-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxylat hergestellt. Analytische Daten: {5- [7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-1-yl] -2-fluorophenyl} -2,5-diazabicyclo [ 2.2.1] heptane-2-carboxylate. Analytical data:
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 1.00 (m, 3H), 1.45 (m, 9H), 1.94 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 2.87 (d,'H NMR (300MHZ, CDC1 3 ): δ = 1.00 (m, 3H), 1.45 (m, 9H), 1.94 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 2.87 (d,
3H), 3.07 (dd, 1H), 3.17-3.78 (m, 7H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.42 (m, 1H),3H), 3.07 (dd, 1H), 3.17-3.78 (m, 7H), 3.93 (s, 3H), 4.47 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.42 (m, 1H),
6.43 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.99 (m, 1H). 6.43 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.99 (m, 1H).
LCMS (Methode 3): Rt = 1.39 min; m/z = 568 (M+H)+ LCMS (Method 3): R t = 1.39 min; m / z = 568 (M + H) +
Anschließende Entschützung lieferte folgende Beispielverbindung. Subsequent deprotection afforded the following example compound.
Allgemeine Vorschrift für Suzuki-Kupplung zur Herstellung der Beispiele 21-27: General Procedure for Suzuki Coupling to Prepare Examples 21-27:
2.61 mmol (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3- carboxamid (Beispiel 30A) wurden in 18 ml 1,4-Dioxan gelöst und 6.61 mmol der entsprechenden Boronsäure, 2.90 ml 1.5 M wässrige Kaliumcarbonatlösung und 0.44 mmol Dichlor[l,l '- bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) (Komplex mit CH2CI2, CAS [95464-05-4]) zugegeben. Die Mischung wurde 15 min bei 130°C in der Mikrowelle bestrahlt und anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. 2.61 mmol of (±) -l- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 30A) were prepared in 18 ml of 1,4-dioxane and 6.61 mmol of the corresponding boronic acid, 2.90 ml of 1.5 M aqueous potassium carbonate solution and 0.44 mmol of dichloro [l, l '- bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) (complex with CH 2 Cl 2 , CAS [ 95464-05-4]). The mixture was irradiated for 15 min at 130 ° C in the microwave and then concentrated on a rotary evaporator to dryness. The residue was purified by preparative RP-HPLC.
Beispiel 28 Example 28
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2,8-dra^ (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-l- [4- (3-oxo-2,8-dra ^
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid 2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
100 mg (0.231 mmol) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (Beispiel 30A), 31 mg (0.324 mmol) Natrium-feri-butanolat und 39 mg (0.254 mmol) 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-3-on (CAS[561314-57-6] wurden unter Argon in 4 ml Toluol vorgelegt und die Mischung mittels Durchleiten von Argon entgast. Dann wurden 9.1 mg (0.012 mmol) Chlor-(2-dicyclohexylphosphino-2,4,6 riisopropyl-l,l-biphenyl)[2-(2-amino-l,l- biphenyl)]palladium(II) (CAS [1310584-14-5]) zugegeben und die Reaktionsmischung erneut entgast, mit Argon gesättigt und dann ca. 16 Stunden bei 110°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung auf ges. Natnumhydrogencarbonatlösung gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über einen wasserabscheidenden Filter filtriert und die Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 16 mg (14% d. Th.) des gewünschten Produkts als Feststoff. 100 mg (0.231 mmol) of (±) -l- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 30A ), 31 mg (0.324 mmol) of sodium ferric butoxide and 39 mg (0.254 mmol) of 2,8-diazaspiro [4.5] decan-3-one (CAS [561314-57-6]) were initially charged under argon in 4 ml of toluene and degassing the mixture by bubbling argon in. Then, 9.1 mg (0.012 mmol) of chloro- (2-dicyclohexylphosphino-2,4,6-riisopropyl-1,1-biphenyl) [2- (2-amino-1,1-biphenyl )] palladium (II) (CAS [1310584-14-5]) was added and the reaction mixture again degassed, saturated with argon and then stirred for about 16 hours at 110 ° C. After cooling, the mixture was added to saturated Natnumhydrogencarbonatlösung and The combined organic phases were filtered through a water-separating filter and the solvents removed on a rotary evaporator The residue was purified by preparative RP-HPLC to give 16 mg (14% of theory) of the desired product as a solid.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.74 min; m/z = 506 (M+H)+ LCMS (Method 1): R t = 0.74 min; m / z = 506 (M + H) +
'H-NMR (400MHZ, CDC13): δ = 1.03 (d, 3H), 1.73 (t, 6H), 2.59 (s, 2H), 2.80-3.0 (m, 4H), 2.91 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 1H), 6.41-6.49 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.68 (d, 2H). Analog Beispiel 28 wurde aus Beispiel 30A bzw. 30.2A und den entsprechenden kommerziell erhältlichen Aminen:'H-NMR (400MHZ, CDC1 3 ): δ = 1.03 (d, 3H), 1.73 (t, 6H), 2.59 (s, 2H), 2.80-3.0 (m, 4H), 2.91 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 1H), 6.41-6.49 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.68 (d, 2H). Example 30A or 30.2A and the corresponding commercially available amines were prepared analogously to Example 28:
folgende Beispielverbindungen hergestellt: Beispiel 37 following example connections are made: Example 37
(±)-l-[4-(2-Azaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-din^ (±) -l- [4- (2-azaspiro [3.3] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-din ^
benzodiazepin-3 -carboxamid benzodiazepine-3-carboxamide
100 mg (231 μιηοΐ) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (Beispiel 30A), 6.4 mg (7 μιηοΐ) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (CAS [51364-51-3]) und 9.2 mg (23 μιηοΐ) 2'-(Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2- amin (DavePhos, CAS [213697-53-1]) wurden unter Argon in 2.5 ml entgastem THF in einem Mikrowellenglas vorgelegt und die Mischung durch Einleiten von Argon sorgfältig entgast. Dann wurden unter Argongegenstrom 31 mg (0.32 mmol) Natrium-tert. -butanolat und danach 124 mg (0.925 mmol) 2-Azaspiro[3.3]heptanhydrochlorid (1 :1) (CAS[1420271-08-4]) zugegeben. Die Mischung wurde erneut entgast, mit Argon gesättigt, das Gefäß verschlossen und dann 30 Minuten bei 85°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 2.1 mg (2% d. Th.) des gewünschten Produkts. 100 mg (231 μιηοΐ) of (±) -l- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 30A ), 6.4 mg (7 μιηοΐ) of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (CAS [51364-51-3]) and 9.2 mg (23 μιηοΐ) of 2 '- (dicyclohexylphosphino) -N, N-dimethylbiphenyl-2-amine (Dave Phos, CAS [213697-53-1]) were placed under argon in 2.5 ml of degassed THF in a microwave glass and the mixture was carefully degassed by passing in argon. Then, under argon countercurrent, 31 mg (0.32 mmol) of sodium tert. and then 124 mg (0.925 mmol) of 2-azaspiro [3.3] heptane hydrochloride (1: 1) (CAS [1420271-08-4]). The mixture was degassed again, saturated with argon, the vessel capped and then stirred at 85 ° C for 30 minutes. After cooling, the mixture was partitioned between water and ethyl acetate and the phases separated. The solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative RP-HPLC. 2.1 mg (2% of theory) of the desired product were obtained.
LCMS (Methode 2): Rt = 1.35 min; m/z = 449.8 (M+H)+ LCMS (method 2): R t = 1.35 min; m / z = 449.8 (M + H) +
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 1.17 (d, 3H), 1.48-1.98 (m, 2H), 2.25 (t, 4H), 2.71 (dd, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.92 (m, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 5.18-5.31 (m, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.43 (d, 2H), 6.65 (s, 1 H), 6.78 (s, 1H), 7.49 (d, 2H). Beispiel 38 'H NMR (300MHZ, CDC1 3 ): δ = 1.17 (d, 3H), 1.48-1.98 (m, 2H), 2.25 (t, 4H), 2.71 (dd, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.92 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (s, 4H), 3.96 (s, 3H), 5.18-5.31 (m, 1H), 5.92-6.00 (m, 1H), 6.43 (i.e. , 2H), 6.65 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.49 (d, 2H). Example 38
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyM (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyM
3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
200 mg (463 μιηοΐ) (±)-l-(4-Bromphenyl)-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid (Beispiel 30A), 87.3 mg (278 μιηοΐ) Ethandisäure-2-methyl-2,6- diazaspiro[3.3]heptan (1 :2) und 62 mg (0.648 mmol) Natrium-teri-butanolat wurden in 10 ml Toluol unter Argon vorgelegt. Die Mischung wurde durch Einleiten von Argon sorgfältig von Sauerstoff befreit und dann 1 mg (2 μιηοΐ) 2-[Di-(3S,5S,7S)-adamantan-l-ylphosphino]-N,N-dimethylanilin (CAS[1219080-77-9]) und 0.3 mg (1 μιηοΐ) Palladium(n-cinnamyl) chloride dimer (CAS [12131- 44-1]) zugegeben. Nach erneutem Entgasen wurde das Gemisch 4 h auf 110°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung zwischen wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verteilt und die Phasen getrennt. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer RP-HPLC gereinigt. Man erhielt 6 mg (2% d. Th.) des gewünschten Produkts. 200 mg (463 μιηοΐ) of (±) -l- (4-bromophenyl) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 30A ), 87.3 mg (278 μιηοΐ) of ethanedioic acid 2-methyl-2,6-diazaspiro [3.3] heptane (1: 2) and 62 mg (0.648 mmol) of sodium teri-butoxide were placed in 10 ml of toluene under argon. The mixture was carefully deoxygenated by introducing argon and then 1 mg (2 μιηοΐ) of 2- [di (3S, 5S, 7S) -adamantan-1-ylphosphino] -N, N-dimethylaniline (CAS [1219080-77 -9]) and 0.3 mg (1 μιηοΐ) of palladium (n-cinnamyl) chlorides dimer (CAS [12131 44-1]) was added. After renewed degassing, the mixture was heated at 110 ° C for 4 h. After cooling, the mixture was partitioned between aqueous saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate and the phases separated. The solvents were removed on a rotary evaporator and the residue was purified by preparative RP-HPLC. 6 mg (2% of theory) of the desired product were obtained.
LCMS (Methode 2): Rt = 0.57 min; m/z = 464 (M+H)+ LCMS (method 2): R t = 0.57 min; m / z = 464 (M + H) +
'H-NMR (300MHZ, CDC13): δ = 1.16 (d, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.43 (s, br, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (s, 4H), 5.19-5.33 (m, 1H), 5.97-6.05 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.48 (d, 2H). Analog Beispiel 38 wurde aus Beispiel 30A und dem entsprechend kommerziell erhältlichen Amin folgende Beispielverbindung hergestellt: 'H NMR (300MHZ, CDC1 3 ): δ = 1.16 (d, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.43 ( s, br, 4H), 3.72 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.03 (s, 4H), 5.19-5.33 (m, 1H), 5.97-6.05 (m, 1H), 6.44 (d, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.48 (d, 2H). Example 30A and the corresponding commercially available amine were used to prepare the following example compound analogously to Example 38:
Beispiel 40 Example 40
[lS-(lR*,4R*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid [lS- (lR *, 4R *)] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
304 mg (675 μιηοΐ) [lS-(lR*,4R*)]-l-[4-(2,5-Diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy- 4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid (Beispiel 19) wurden in 10 ml DMF gelöst und unter Eisbadkühlung vorsichtig mit 24 mg (743 μιηοΐ) Natriumhydrid (60 %ig in Mineralöl) versetzt. Nach 15 min Rühren im Eisbad wurden 51 μΐ (810 μιηοΐ) Iodmethan hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wurde gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugegeben. Es wurde 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. Natriumchloridlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösemittel wurden am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt 143 mg (46% d. Th.) des gewünschten Produkts als Epimerengemisch. 304 mg (675 μιηοΐ) of [lS (lR *, 4R *)] - 1- [4- (2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-4 , 5-dihydro-N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide (Example 19) were dissolved in 10 ml of DMF and cautiously with 24bad (743 μιηοΐ) sodium hydride (60% in Mineral oil). After stirring for 15 minutes in an ice bath, 51 μΐ (810 μιηοΐ) of iodomethane were added and the reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. For work-up, saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added. It was extracted 3x with ethyl acetate, the combined organic phases with sat. Washed with sodium chloride solution and dried with sodium sulfate. The solvents were removed on a rotary evaporator and the crude product purified by preparative HPLC. 143 mg (46% of theory) of the desired product were obtained as an epimer mixture.
'H-NMR (400MHZ, CDC13): δ = 1.19/1.20 (d, 3H), 1.94 (dbr, 1H), 2.06 (dbr, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 2.87 (d, 3H), 3.00 (dd, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.57 (sbr, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.32 (sbr, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 6.69/6.68 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.52 (d, 2H). 'H-NMR (400MHZ, CDC1 3 ): δ = 1.19 / 1.20 (d, 3H), 1.94 (dbr, 1H), 2.06 (dbr, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 2.87 (d, 3H), 3.00 (dd, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.57 (sbr, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.32 (sbr, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 6.69 / 6.68 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.52 (d, 2H).
LCMS (Methode 3): Rt = 0.68 min; m/z = 464 (M+H)+ LCMS (Method 3): R t = 0.68 min; m / z = 464 (M + H) +
Epimerentrennung: epimer:
136 mg [lS-(lR*,4R*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid wurden mittels präparativer HPLC mit folgender Methode getrennt: System: Sepiatec: Prep SFC100; Säule: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: C02 / Ethanol 65/35 + 0.5% Vol. Diethylamin; Fluss: 80 mL/min; Druck (outlet): 100 bar; Temperatur: 40°C; Detektion: UV 254 nm. 136 mg [1S- (1R *, 4R *)] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-one yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide were separated by preparative HPLC by the following method: System: Sepiatec: Prep SFC100; Column: Chiralpak ID 5μιη 250x20 mm; Eluent: C0 2 / ethanol 65/35 + 0.5% by volume diethylamine; Flow: 80 mL / min; Pressure (outlet): 100 bar; Temperature: 40 ° C; Detection: UV 254 nm.
Beispiel 40.1: Example 40.1:
[lS-[lR*,2(S*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid  [lS- [lR *, 2 (S *), 4R *]] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-l - [4- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
44.5 mg, HPLC (Methode J): Rt = 3.20 min, Reinheit 97.4% 44.5 mg, HPLC (method J): R t = 3.20 min, purity 97.4%
Beispiel 40.2: Example 40.2:
[lS-[lR*,2(R*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid  [lS- [lR *, 2 (R *), 4R *]] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-l - [4- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide
42.3 mg, HPLC (Methode J): Rt = 4.76 min, Reinheit 99% Analog Beispiel 40 wurden aus Beispiel 20 folgende Beispielverbindungen hergestellt: 42.3 mg, HPLC (method J): R t = 4.76 min, purity 99% Analogously to Example 40, the following example compounds were prepared from Example 20:
Biologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen 1. Assays Biological activity of the compounds of the invention 1. Assays
1.1 Protein-Protein Wechselwirkungsassay 1.1 protein-protein interaction assay
Bindungsassay BRD4 / acetyliertes Peptid H4 ("PRO")  Binding assay BRD4 / acetylated peptide H4 ("PRO")
Zur Beurteilung der BRD4-Bindungsstärke der in dieser Anmeldung beschriebenen Substanzen wurde deren Fähigkeit quantifiziert, die Wechselwirkung zwischen BRD4 (BDI) und acetyliertem Histon H4 dosisabhängig zu hemmen. To assess the BRD4 binding strength of the substances described in this application, their ability was quantified to dose-dependently inhibit the interaction between BRD4 (BDI) and acetylated histone H4.
Zu diesem Zweck wurde ein zeitaufgelöster Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (TR-FRET) Assay verwendet, der die Bindung zwischen N-terminal His6-getaggtem BRD4 (BDI) (Aminosäuren 67-152, wobei auch längere Konstrukte möglich sind, vorzugsweise Aminosäuren 44-168) und einem synthetischen acetylierten Histon H4 (Ac-H4) Peptid mit Sequenz For this purpose, a time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay was used which allows binding between N-terminal His6-tagged BRD4 (BDI) (amino acids 67-152, although longer constructs are possible, preferably amino acids 44-168) and a synthetic acetylated histone H4 (Ac-H4) peptide with sequence
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-Biotin misst. Das - im Haus nach Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1119-1123 produzierte - rekombinante BRD4 Protein wurde in E. coli exprimiert und mittels (Ni-NTA) Affinitäts- und (Sephadex G-75)  GRGK (Ac) GGK (Ac) GLGK (Ac) GGAK (Ac) RHGSGSK-biotin. The recombinant BRD4 protein produced in the house according to Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468: 1119-1123 was expressed in E. coli and purified by (Ni-NTA) affinity and (Sephadex G-75).
Größenausschlusschromatografie gereinigt. Das Ac-H4 Peptid kann von z.B. Biosyntan (Berlin, Deutschland) gekauft werden. Size exclusion chromatography purified. The Ac-H4 peptide may be derived from e.g. Biosyntan (Berlin, Germany).
Im Assay wurden typischerweise 11 verschiedene Konzentrationen von jeder Substanz (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0,15 μΜ, 0,51 μΜ, 1,7 μΜ, 5,9 μΜ und 20 μΜ) als Duplikate auf derselben Mikrotiter-Platte gemessen. Dafür wurden 100-fach konzentrierte Lösungen in DMSO vorbereitet durch serielle Verdünnungen (1 :3,4) einer 2 mM Stammlösung in eine klare, 384-Well Mikrotiter-Platte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). Daraus wurden 50 nl in eine schwarze Testplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany) überführt. Der Test wurde gestartet durch die Zufuhr von 2 μΐ einer 2.5-fach konzentrierten BRD4-Lösung (üblicherweise 10 nM Endkonzentration in den 5 μΐ des Reaktionsvolums) in wässrigem Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM Natriumchlorid (NaCl), 0.25 mM CHAPS und 0,05% Serumalbumin (BSA)] zu den Substanzen in der Testplatte. Darauf folgte ein 10-minütiger Inkubationsschritt bei 22°C für die Voräquilibrierung von putativen Komplexen zwischen BRD4 und den Substanzen. Anschließend wurden 3 μΐ einer 1.67-fach konzentrierten Lösung (im Assaypuffer) bestehend aus Ac-H4 Peptid (83,5 nM) und TR-FRET Detektionsreagenzien [16,7 nM Anti-6His-XL665 und 3,34 nM  The assay typically used 11 different concentrations of each substance (0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μΜ, 0.51 μΜ, 1.7 μΜ, 5.9 μΜ and 20 μΜ) as duplicates on the same microtiter plate. For this, 100-fold concentrated solutions in DMSO were prepared by serial dilutions (1: 3.4) of a 2 mM stock solution in a clear, 384-well microtiter plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). From this 50 nl were transferred to a black test plate (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany). The assay was started by adding 2 μΐ of a 2.5-fold concentrated BRD4 solution (usually 10 nM final concentration in the 5 μΐ of the reaction volume) in aqueous assay buffer [50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM sodium chloride (NaCl), 0.25 mM CHAPS and 0.05% serum albumin (BSA)] to the substances in the test plate. This was followed by a 10 minute incubation step at 22 ° C for the pre-equilibration of putative complexes between BRD4 and the substances. Subsequently, 3 μΐ of a 1.67-fold concentrated solution (in the assay buffer) consisting of Ac-H4 peptide (83.5 nM) and TR-FRET detection reagents [16.7 nM anti-6His XL665 and 3.34 nM
Streptavidin-Kryptat (beide von Cisbio Bioassays, Codolet, France), so wie 668 mM Kaliumfluorid (KF)] zugegeben. Die Mischung wurde dann im Dunkeln für eine Stunde bei 22°C und anschließend für mindestens 3 Stunden und maximal über Nacht bei 4°C inkubiert. Die Bildung von BRD4 / Ac-H4 Komplexen wurde bestimmt durch die Messung des Resonanzenergietransfers von dem Streptavidin-Eu-Kryptat zum anti-6His-XL665 Antikörper der sich in der Reaktion befindet. Dafür wurden die Streptavidin-cryptate (both from Cisbio Bioassays, Codolet, France), such as 668 mM potassium fluoride (KF)]. The mixture was then incubated in the dark for one hour at 22 ° C and then for at least 3 hours and a maximum of overnight at 4 ° C. The formation of BRD4 / Ac-H4 complexes was determined by measuring the resonance energy transfer from the streptavidin-Eu cryptate to the anti-6His-XL665 antibody that is in the reaction. For that were the
Fluoreszenzemission bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 330-350 nm in einem TR-FRET Messgerät, z.B. ein Rubystar oder Pherastar (beide von BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) oder ein Viewlux (Perkin-Elmer), gemessen. Das Verhältnis der Emission bei 665 nm und bei 622 nm (Ratio) wurde als Indikator für die Menge der gebildeten BRD4/Ac-H4 Komplexe genommen. Fluorescence emission at 620 nm and 665 nm after excitation at 330-350 nm in a TR-FRET meter, e.g. a Rubystar or Pherastar (both from BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer). The ratio of emission at 665 nm and at 622 nm (ratio) was taken as an indicator of the amount of BRD4 / Ac-H4 complexes formed.
Die erhaltenen Daten (Ratio) wurden normalisiert, wobei 0% Inhibition dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte) entsprach, bei denen alle Reagenzien enthalten waren. Dabei wurden anstatt von Testsubstanzen 50 nl DMSO (100%) eingesetzt. Inhibition von 100% entsprach dem Mittelwert aus den Messwerten eines Satzes von Kontrollen (üblicherweise 32 Datenpunkte), bei denen alle Reagenzien außer BRD4 enthalten waren. Die Bestimmung des IC50 Wertes erfolgte durch Regressionsanalyse auf Basis einer 4-Parameter Gleichung (Minimum, Maximum, IC50, Hill; Y = Max + (Min - Max) / (1 + (X/IC5o)Hi11)). The data obtained (ratio) were normalized with 0% inhibition equal to the mean of the measurements of a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents. Instead of test substances, 50 μl of DMSO (100%) were used. 100% inhibition was the mean of the measurements from a set of controls (typically 32 data points) containing all reagents except BRD4. The IC50 value was determined by regression analysis based on a 4-parameter equation (minimum, maximum, IC50, Hill, Y = Max + (Min-Max) / (1 + (X / IC 5 o) Hi11 )).
1.2 Zell-Assavs 1.2 Cell Assavs
Zellproliferationsassays  Cell proliferation assays
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurde die Fähigkeit der Substanzen die Zellproliferation zu hemmen bestimmt. Die Zellviabilität wurde mittels des alamarBlue® Reagenz (Invitrogen) in einem Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer) bestimmt. Die Anregungswellenlänge war 530 nm und die Emissionswellenlänge 590 nM. In accordance with the invention, the ability of the substances to inhibit cell proliferation was determined. Cell viability was determined using the alamarBlue® reagent (Invitrogen) in a Victor X3 Multilabel Reader (Perkin Elmer). The excitation wavelength was 530 nm and the emission wavelength was 590 nM.
Die MOLM- 13 -Zellen (DSMZ, ACC 554) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in The MOLM-13 cells (DSMZ, ACC 554) were added to a concentration of 4000 cells / well in
ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) seeded on 96 well microtiter plates.
Die MV4-11 -Zellen (ATCC, CRL 9591) wurden zu einer Konzentration von 5000 Zellen/Well in 1 ΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The MV4-11 cells (ATCC, CRL 9591) were seeded to a concentration of 5000 cells / well in 1μΟΟ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die B16F10-Zellen (ATCC, CRL-6475) wurden zu einer Konzentration von 300-500 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM mit Phenolrot, 10% FCS) auf 96well Microtiterp latten ausgesät. Die LOX-IMVI-Zellen (NCI-60) wurden zu einer Konzentration von 1000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The B16F10 cells (ATCC, CRL-6475) were seeded to a concentration of 300-500 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (DMEM with phenol red, 10% FCS) on 96 well microtiter plates. The LOX-IMVI cells (NCI-60) were seeded to a concentration of 1000 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die MOLP-8-Zellen (DSMZ, ACC 569) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Die KMS-12-PE-Zellen (DSMZ, ACC 606) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 20% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät. The MOLP-8 cells (DSMZ, ACC 569) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 20% FCS) on 96 well microtiter plates. The KMS-12 PE cells (DSMZ, ACC 606) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 20% FCS) on 96 well microtiter plates.
Die LAPC-4-Zellen (ATCC, PTA- 1441 TM) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (RPMI1640, 2 mM L-Glutamin, 10% cFCS) auf 96well The LAPC-4 cells (ATCC, PTA-1441 ™) were added to 96well at a concentration of 4000 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (RPMI1640, 2mM L-glutamine, 10% cFCS)
Microtiterplatten ausgesät. Ein Tag später wurden die LAPC-4-Zellen mit 1 nM Methyltrienolone und verschiedene Substanzverdünungen behandelt. Seeded microtiter plates. One day later, the LAPC-4 cells were treated with 1 nM methyltrienolone and various drug dilutions.
Die MDA-MB-231 -Zellen (DSMZ, ACC 732) wurden zu einer Konzentration von 4000 Zellen/Well in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium (DMEM/Ham's F12 Medium, 10% FCS) auf 96well Microtiterplatten ausgesät.  The MDA-MB-231 cells (DSMZ, ACC 732) were seeded to a concentration of 4000 cells / well in ΙΟΟμΙ growth medium (DMEM / Ham's F12 medium, 10% FCS) on 96 well microtiter plates.
Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CI Werte). Dann wurden die Platten mit verschiedenen Substanzverdünnungen behandelt (1E-5 M, 3E-6 M, 1E-6M, 3E-7 M, 1E-7 M, 3E-8 M, 1E-8 M) und während 72 (MV4-11-, LOX-IMVI-Zellen), 96 (MOLM- 13-, B16F10-, MDA-MB-431 -Zellen), 120 (MOLP-8-, KMS-12-PE-Zellen) oder 168 (LAPC-4- Zellen) Stunden bei 37°C inkubiert. Anschließend wurden die Fluoreszenzwerte bestimmt (CO Werte). Für die Datenanalyse wurden die CI Werte von den CO Werten abgezogen und die After an overnight incubation at 37 ° C., the fluorescence values were determined (CI values). The plates were then treated with various dilutions of the substance (1E-5M, 3E-6M, 1E-6M, 3E-7M, 1E-7M, 3E-8M, 1E-8M) and 72 (MV4-11 , LOX-IMVI cells), 96 (MOLM-13, B16F10, MDA-MB-431 cells), 120 (MOLP-8, KMS-12-PE cells) or 168 (LAPC-4) cells. Cells) for hours at 37 ° C. Subsequently, the fluorescence values were determined (CO values). For the data analysis, the CI values were subtracted from the CO values and the
Ergebnisse verglichen zwischen Zellen, die mit verschiedenen Verdünnungen der Substanz oder nur mit Pufferlösung behandelt wurden. Die IC50-Werte (Substanzkonzentration, die für eine 50%ige Hemmung der Zellproliferation notwendig ist) wurden daraus berechnet. Results compared between cells treated with different dilutions of the substance or with buffer solution only. The IC50 values (substance concentration necessary for 50% inhibition of cell proliferation) were calculated therefrom.
Die Substanzen wurden in den Zelllinien der Tabelle 1 untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten: The substances were investigated in the cell lines of Table 1, which exemplify the indicated indications:
Tabelle 1 Table 1
2. Ergebnisse: 2 results:
2.1 Bindungsassay 2.1 binding assay
Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse aus dem BRD4 (BDI) Bindungsassay. Tabelle 2 Table 2 shows the results from the BRD4 (BDI) binding assay. Table 2
IC50 (BRD4) IC50 (BRD4)IC 50 (BRD4) IC 50 (BRD4)
Beispiel Beispiel Example example
(μηιοΐ/ΐ) (μηιοΐ/ΐ)  (μηιοΐ / ΐ) (μηιοΐ / ΐ)
1 0,03 19 0,14  1 0.03 19 0.14
2 0,02 20 0,41  2 0.02 20 0.41
3 0,02 21 0,09  3 0.02 21 0.09
3.1 0,02 22 0,05  3.1 0.02 22 0.05
3.2 2,58 23 0,06  3.2 2.58 23 0.06
4 0,03 24 0,07  4 0.03 24 0.07
4.1 1,85 25 0,05  4.1 1.85 25 0.05
4.2 0,01 26 0,06  4.2 0.01 26 0.06
5 0,02 27 0,11 IC50 (BRD4) IC50 (BRD4)5 0.02 27 0.11 IC 50 (BRD4) IC 50 (BRD4)
Beispiel Beispiel Example example
(μιηοΐ/ΐ) (μιηοΐ/ΐ)  (μιηοΐ / ΐ) (μιηοΐ / ΐ)
5.1 0,02 28 ο,ι 5.1 0.02 28 ο, ι
5.2 1,36 29 0,05 5.2 1.36 29 0.05
6 0,03 30 0,07  6 0.03 30 0.07
6.1 1,23 31 ο,ι 6.1 1,23 31 ο, ι
6.2 0,02 32 0,11 6.2 0.02 32 0.11
8 0,14 33 0,09  8 0.14 33 0.09
8.1 0,06 34 0,07  8.1 0.06 34 0.07
8.2 2,05 35 4,11  8.2 2.05 35 4.11
9 0,25 36 0,04  9 0.25 36 0.04
9.1 0,2 37 0,17  9.1 0.2 37 0.17
9.2 >20,0 38 ο,ι 9.2> 20.0 38 ο, ι
10 0,08 39 0,12 10 0.08 39 0.12
11 0,06 40 0,18  11 0.06 40 0.18
12 0,08 40.1 0,07  12 0.08 40.1 0.07
13 0,09 40.2 0,52  13 0.09 40.2 0.52
14 0,17 41 0,43  14 0.17 41 0.43
15 0,25 41.1 16,51  15 0.25 41.1 16.51
17 0,04 41.2 0,38  17 0.04 41.2 0.38
17.1 1,47  17.1 1.47
17.2 0,01  17.2 0,01
18 0,04  18 0.04
18.1 11,55  18.1 11.55
18.2 0,01  18.2 0.01
2.2 Zell-Assays 2.2 Cell Assays
5 Die Tabellen 3A und 3B zeigen die Ergebnisse aus verschiedenen Zellproliferationsassays. Tabelle 3A 5 Tables 3A and 3B show the results from various cell proliferation assays. Table 3A
MOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PEMOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PE
Beispiel example
IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ) IC50 (μιηοΐ/ΐ)IC 50 (μι η οΐ / ΐ) IC 50 (μι η οΐ / ΐ) IC 50 (μι η οΐ / ΐ) IC 50 (μι η οΐ / ΐ) IC 50 (μι η οΐ / ΐ) IC 50 (μι η οΐ / ΐ)
1 0,14 MOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PE1 0.14 MOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PE
Beispiel example
IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ)IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ)
3 0,15 3 0.15
3.1 0,07 0,04 0,04 0,28 0,04 0,05 3.1 0.07 0.04 0.04 0.28 0.04 0.05
4 0,10 4 0,10
4.1 6,09  4.1 6.09
4.2 0,04 0,03 0,02 0,17 0,02 0,03 4.2 0.04 0.03 0.02 0.17 0.02 0.03
5 0,21 5 0.21
5.1 0,11 5.1 0.11
6 0,18  6 0.18
6.1 0,45  6.1 0.45
6.2 0,05  6.2 0.05
8 0,26 0,18 0,16  8 0.26 0.18 0.16
8.1 0,18 0,13 0,10  8.1 0.18 0.13 0.10
9 0,50 0,14 0,46  9 0.50 0.14 0.46
10 0,15 0,15 0,08  10 0.15 0.15 0.08
11 0,16 0,10 0,10  11 0.16 0.10 0.10
12 0,22 0,17 0,14 12 0.22 0.17 0.14
MOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PEMOLM-13 MV4-11 B16F10 LOX IMVI MOLP-8 KMS-12-PE
Beispiel example
IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ) IC50 (μηιοΐ/ΐ)IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ) IC 50 (μ η ιοΐ / ΐ)
13 0,56 13 0.56
14 0,33 0,26 0,24  14 0.33 0.26 0.24
15 0,60 0,59 0,48 15 0.60 0.59 0.48
17.1 6,74 5,59 4,32  17.1 6.74 5.59 4.32
17.2 0,10 0,08 0,06  17.2 0.10 0.08 0.06
18 0,07 0,06 0,06  18 0.07 0.06 0.06
18.2 0,03 0,03 0,03  18.2 0.03 0.03 0.03
19 0,17 0,15 0,10  19 0.17 0.15 0.10
20 1,07 1,43 0,77  20 1.07 1.43 0.77
21 0,71  21 0.71
22 0,55  22 0.55
23 0,25  23 0.25
24 0,39  24 0.39
25 0,53  25 0.53
26 0,55  26 0.55
27 0,48 0,35 0,46  27 0.48 0.35 0.46
29 0,22 0,10 0,09  29 0.22 0.10 0.09
30 0,20 0,09  30 0.20 0.09
33 0,22 0,11  33 0.22 0.11
36 0,15 0,07 0,09  36 0.15 0.07 0.09
37 0,42 0,42 0,45  37 0.42 0.42 0.45
38 0,17 0,40 0,14  38 0.17 0.40 0.14
40 0,39 0,45 0,24 40 0.39 0.45 0.24
40.1 0,20 0,21 0,10 40.1 0.20 0.21 0.10
41 1,14 1,47 0,69 Tabelle 3B 41 1.14 1.47 0.69 Table 3B

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 1. Compounds of the general formula (I)
in der in the
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,  X is an oxygen or sulfur atom,
A für einen monozyklischen Heteroarylring mit 5 oder 6 Ringatomen steht, oder  A is a monocyclic heteroaryl ring having 5 or 6 ring atoms, or
für einen Phenylring steht,  stands for a phenyl ring,
R für einen Spirocycloalkyl-, Heterospirocycloalkyl-, Bicycloalkyl-,  R is a spirocycloalkyl, heterospirocycloalkyl, bicycloalkyl,
Heterobicycloalkyl-rest, einen verbrückten Cycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Aryl- oder Heteroarylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Ci-C6-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, CI-CÖ- Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Heterobicycloalkyl radical, a bridged cycloalkyl radical or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl or heteroaryl radical, where the radicals mentioned may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, Nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogen-C 1 -C 6 -alkyl- Alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) - R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2-R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
n für 0, 1 oder 2 steht,  n is 0, 1 or 2,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C6-Alkyl-, R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 6 -alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl-, Is halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl radical or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für einen Ci-C3-Alkyl- oder Trifluormethyl- oder einen C3- oder for a Ci-C3-alkyl or trifluoromethyl or a C3 or
C i-Cycloalkylrest steht, C is i-cycloalkyl radical,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, for cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,  Cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor oder Brom, Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine or bromine,
oder or
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be substituted with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino , Amino-Ci-C6-alkyl, monocyclic
Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl, Heterocyclyl- having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl- with 5 or 6 ring atoms, wherein said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals in turn may optionally be monosubstituted with Ci-C3-alkyl,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, C3-Cio-cycloalkyl, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents may be substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy -C-C 6 alkyl, Ci-C 6 - alkylamino, amino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halo-Ci-C6-alkyl, halo-Ci -C6-alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, the
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 -alkyl, hydroxy-C 6 - alkyl, Ci-C6-alkylamino, amino-Ci- C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkyl, halogen-Ci-Ce-alkoxy, C3-Cio-Cycloalkyl, or a monocyclischen Heterocyclylrest with 3 to 8 ring atoms , or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, the optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 -alkoxy, Ci-C 6 -alkoxy-Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 - alkylamino, amino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkyl, hydroxy-Ci-Ce-alkyl, halo-Ci-Ce- Alkyl, halo-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -
Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Cio-cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder  or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, phenyl, which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl-, C1-C6- Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C6- Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl- oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen,Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, Ci-C 6 - alkylamino, amino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6 Alkylaminocarbonyl, C 1 -C 6 -alkylaminosulphonyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl-, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy- , C 3 -Cio-cycloalkyl or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder R 6 and R 7 are independently hydrogen, Ci-C3-alkyl, cyclopropyl, or
Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, Di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R8 für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-, R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, worin Phenyl-, Heteroaryl- und Heterocyclyl- gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert sein können mit Halogen, Ci-C3-Alkoxy- oder Ci-C3-Alkyl-, R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, Hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, wherein phenyl, heteroaryl and heterocyclyl optionally mono- or disubstituted may be substituted by halogen, Ci-C 3 alkoxy or Ci-C 3 alkyl, R 9 is Ci-Ce-alkyl - stands,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere,and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers,
Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate. Solvates, physiologically acceptable salts and solvates.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der Compounds of general formula I, according to claim 1, in which
X für ein Sauerstoffatom steht, X is an oxygen atom,
A für einen monocyclischen Heteroarylring mit 6 Ringatomen steht, der  A is a monocyclic heteroaryl ring having 6 ring atoms, the
oder zwei Stickstoffatome enthalten kann,  or may contain two nitrogen atoms,
oder  or
für einen Phenylring steht,  stands for a phenyl ring,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkylrest oder einen verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, CI-CÖ- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- , Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-Ce-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)- NR6R7, -C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2- R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, für 0, 1 oder 2 steht, R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkylrest or a bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl radical, where the radicals mentioned may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, ci C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl , phenyl-Ci-Ce-alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= 0) - NR 6 R 7, -C (= 0) -R 8, -S (= 0) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2 - R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, for 0, 1 or 2 stands,
für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C6-Alkyl-, for halogen, hydroxy, cyano, nitro or for a C 1 -C 6 -alkyl-,
Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen steht, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl or monocyclic Heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
für Methyl steht, stands for methyl,
für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Amino-, for cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, amino,
Cyclopropylamino- oder Ci-C3-Alkylamino- steht,  Cyclopropylamino or C 1 -C 3 -alkylamino-,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro,independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom, Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder or
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkoxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino- oder Amino-Ci-C6-Alkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclischem Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, worin die genannten monocyclischen Heterocyclyl- und Heteroarylreste ihrerseits gegebenenfalls einfach substituiert sein können mit Ci-C3-Alkyl-, for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be substituted with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino or amino-C 1 -C 6 -alkyl-, monocyclic heterocyclyl- having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl- having 5 or 6 ring atoms, in which the said monocyclic heterocyclyl and heteroaryl radicals may in turn optionally be monosubstituted by C 1 -C 3 -alkyl-,
oder or
für C3-Cio-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Halogen-Ci-C6-Alkyl-, Halogen-Ci-C6-Alkoxy-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, C3-Cio-cycloalkyl, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents may be substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, Ci-C 6 alkoxy -Ci-C 6 alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, aminoC 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, or a monocyclic heterocyclyl radical with 3 to 8 ring atoms,
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, the
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce- Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6- Alkyl, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, oder optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 -alkoxy, Ci-C 6 -alkoxy-Ci-C 6- alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, amino-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl- , Halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, the
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy,
Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3- Cio-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, Ci-Ce-alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 alkoxy-C 6 alkyl, Ci-C 6 - alkylamino, amino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6 -Alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkyl, halogeno-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
oder or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6- Alkylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl, Ci-C6-Alkylaminosulfonyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl, Hydroxy-Ci- Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkyl-, Halogen-Ci-Ce-Alkoxy-, C3-C10- Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, phenyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 6 -alkyl-, C 1 -C 6 -alkoxy-, C 1 -C 6 - alkoxy-Ci-C 6 alkyl, Ci-C 6 - alkylamino, amino-Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkylaminocarbonyl, Ci-C6-alkylaminosulfonyl, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6- Alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkyl, halogen-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oderindependently of one another for hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl-, cyclopropyl-, or
Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, Di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
für Hydroxy, Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Halogen-Ci-C3-Alkyl-,for hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, halogen-C 1 -C 3 -alkyl-,
Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-,Hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy-Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl,
Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen steht, Phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms,
für Ci-Ce-Alkyl- steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. represents Ci-Ce-alkyl-, as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der 3. Compounds of general formula I, according to claims 1 and 2, in the
X für ein Sauerstoffatom steht,  X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, C1-C6- Alkoxy-Ci-Ce-Alkyl-, Hydroxy-Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkylamino-Ci-C6-Alkyl- bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl radical, where the radicals mentioned may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro, hydroxy, amino, oxo, carboxy, ci C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, amino C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkylamino-C 1 -C 6 -alkyl-
, Fluor-Ci-Ce-Alkyl-, Fluor-Ci-C6-Alkoxy-, C3-Cio-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C6-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, - C(=0)-R8, -S(=0)2-NR6R7, -S(=0)-R9, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, n für 0 oder 1 steht, , Fluorine-C 1 -C 6 -alkyl, fluorine-C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 10 -cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= O) -NR 6 R 7 , -C (= O) -R 8 , -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) -R 9 , -S (= O ) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2 -R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms, n is 0 or 1,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C3-Alkyl-, R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 3 -alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci- C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl- Balance or a monocyclic one
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht,  Heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3-R 3 is cyclopropyl, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropylamino or C 1 -C 3 -
Alkylamino- steht, Alkylamino stands,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder  or
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oderfor C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminosulfonyl, which may be mono- or polysubstituted, may be the same or different substituted with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or
Amino-Ci-C3-Alkyl-, oder Amino-C 1 -C 3 -alkyl, or
für C3-C7-Cycloalkyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder einem monocyclischenfor C 3 -C 7 -cycloalkyl which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkyl 3- alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or a monocyclic
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, Heterocyclyl radical with 5 or 6 ring atoms,
oder  or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-,for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder Ci-C 3 alkoxy, hydroxy-Ci-C 3 alkyl, Ci-C3-alkylamino, amino-Ci-C 3 - alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci C 3 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms, or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, oxo, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy -, C 3 alkylamino, amino-Ci-C 3 alkyl, hydroxy-C 3 - alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkyl, fluoro-Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms, or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-phenyl, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-C 3 Alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl-
, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder , Fluorine-C 1 -C 3 -alkyl, fluorine-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms, R 6 and R 7 are each independently hydrogen, Ci C 3 alkyl, cyclopropyl, or
Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, Di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R8 für Hydroxy, Ci-C6-Alkyl-, Ci-C6-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-R 8 is hydroxy, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxyl
Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6
Ringatomen steht,  Ring atoms stands,
R9 für Ci-Ce-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 6 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts. 4. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 3, in the
X für ein Sauerstoffatom steht,  X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Cyan, Nitro, bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl radical, where the radicals mentioned may be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, cyano, nitro,
Hydroxy, Amino, Oxo, Carboxy, Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, Hydroxy- Ci-C i-Alkyl-, Ci-C4-Alkylamino-, Ci-C4-Alkylcarbonylamino-, Amino-Ci- C4-Alkyl-, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Hydroxy, amino, oxo, carboxy, Ci-C i-alkyl, Ci-C i-alkoxy, hydroxy Ci-C i-alkyl, Ci-C4-alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino-, amino C 1 -C 4 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl,
Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci- C4-Alkyl-, Phenoxy-, Pyridinyl-, -C(=0)-NR6R7, -C(=0)-R8, Fluorine-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci- C 4 alkyl, phenoxy, pyridinyl, -C (= 0) -NR 6 R 7 , -C (= 0) -R 8 ,
-S(=0)2-NR6R7, -S(=0)2-R9, -NH-S(=0)2-R9, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 3 bis 8 Ringatomen, -S (= O) 2 -NR 6 R 7 , -S (= O) 2 -R 9 , -NH-S (= O) 2 -R 9 , or a monocyclic heterocyclyl radical having 3 to 8 ring atoms,
n für 0 oder 1 steht,  n is 0 or 1,
Rlb für Halogen, Hydroxy, Cyan, Nitro oder für einen Ci-C3-Alkyl-, R 1b is halogen, hydroxy, cyano, nitro or a C 1 -C 3 -alkyl-,
Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkoxy-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl,
C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-Rest oder einen monocyclischen C 3 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl or a monocyclic
Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen steht,  Heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Cyclopropyl-, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropylamino- oder Ci-C3- Alkylamino- steht, R 3 is cyclopropyl, Ci-C 3 alkyl, cyclopropylamino or C 3 - alkylamino group,
R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, Nitro, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano, nitro,
Amino, Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Amino, aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder  or
für Ci-Ce-Alkyl-, Ci-Ce-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-Ce- Alkylcarbonylamino-, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C6- for C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl or C 1 -C 6 -cycloalkylamines
Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3-Alkyl-, Alkylaminosulfonyl, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with halogen, amino, hydroxy, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl,
oder  or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3- Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, the optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical with 5 or 6 ring atoms, or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das  for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, the
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-Ci-C3- optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-ci C3-alkyl, hydroxy-Ci-C3-
Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, oder Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms, or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, phenyl, which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy,
Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino-, Amino-Ci-C3-Alkyl-, Ci- C3-Alkylaminocarbonyl, Ci-C3-Alkylaminosulfonyl-, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl- , Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, oder einem monocyclischen Heterocyclylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, amino-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C 1 -C 3 -alkylaminosulfonyl, hydroxyCI -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, or a monocyclic heterocyclyl radical having 5 or 6 ring atoms,
R6und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl-, Cyclopropyl-, oder R 6 and R 7 are independently hydrogen, Ci-C3-alkyl, cyclopropyl, or
Di-Ci-C3-Alkyl-Amino-Ci-C3-Alkyl- stehen, Di-C 1 -C 3 -alkyl-amino-C 1 -C 3 -alkyl-,
R8 für Hydroxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-R 8 is hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxyl
Ci-C3-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl, monocyclisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen oder monocyclisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms or monocyclic heteroaryl having 5 or 6
Ringatomen steht,  Ring atoms stands,
R9 für Ci-C4-Alkyl- steht, R 9 is C 1 -C 4 -alkyl-,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der 5. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 4, in the
X für ein Sauerstoffatom steht,  X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für einen Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- oder einen R la for a Heterospirocycloalkyl-, Heterobicycloalkyl- or a
verbrückten Heterocycloalkylrest, einen Naphthylrest oder einen bicyclischen Heteroarylrest, oder einen teilgesättigten bicyclischen Arylrest steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Fluor- Ci-C4-Alkyl-, bridged heterocycloalkyl radical, a naphthyl radical or a bicyclic heteroaryl radical, or a partially saturated bicyclic aryl radical, where the radicals mentioned may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl -
Ci-C i-Alkoxy-, Fluor-Ci-C i-Alkoxy-, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl-, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2- Alkyl, Pyridinyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, Ci-C i-alkoxy, fluoro-Ci-C i-alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, pyridinyl , Phenoxy, or -C (= O) -R 8 ,
für 0 oder 1 steht, stands for 0 or 1,
für Halogen, Hydroxy, Cyan, oder für einen Ci-C3-Alkyl-, for halogen, hydroxy, cyano, or for a Ci-C3-alkyl,
Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl- oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-Rest steht, für Methyl steht, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy radical, represents methyl,
für Ci-C3-Alkyl- oder Ci-C3-Alkylamino- steht, represents C 1 -C 3 -alkyl- or C 1 -C 3 -alkylamino-,
unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder or
für Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Ci-Ce-Alkylamino-, Ci-C4- Alkylcarbonylamino-, Ci-C4-Alkylaminocarbonyl- oder C1-C4- Alkylaminosulfonyl-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, Hydroxy-Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylamino- oder Amino-Ci-C3-Alkyl-, for Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-Ce-alkylamino, Ci-C 4 - alkylcarbonylamino, Ci-C4-alkylaminocarbonyl or C1-C4 alkylaminosulfonyl, optionally containing one - or polysubstituted, identically or differently, with halogen, amino, hydroxyl, carboxy, hydroxy-C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or amino-C 1 -C 3 -alkyl- .
oder or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, the
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringatomen, das for monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring atoms, the
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Oxo, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, oder optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy, or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Amino, Hydroxy, Cyan, Nitro, Carboxy, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, C1-C3- Alkylaminosulfonyl-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, oder Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, phenyl, which may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, C1-C3-alkylaminosulfonyl, fluoro-Ci-C3-alkyl, or Fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
R8 für Hydroxy, Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Hydroxy-R 8 is hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, hydroxyl
Ci-C3-Alkyl-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl, monocychsches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen oder monocychsches Heteroaryl- mit 5 oder 6 C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl, monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms or monocychic heteroaryl having 5 or 6
Ringatomen steht,  Ring atoms stands,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in der für ein Sauerstoffatom steht, of the general formula I according to claims 1 to 5, in which represents an oxygen atom,
für einen Phenylring steht,  stands for a phenyl ring,
für die Reste Bicyclo[2.2.1 ]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-,  for the radicals bicyclo [2.2.1] heptyl, spiro [3.3] heptyl,
Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1]nonyl-, Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Fluor- Ci-C4-Alkyl-, Bicyclo [3.2.1] octyl, spiro [3.4] octyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, spiro [3.5] nonyl, spiro [4.5] decyl are the one, two or three identical or different heteroatoms , which are selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci-C 4 alkyl, fluoro Ci-C 4 alkyl -
Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, Cs-Cs-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2- Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, C 1 -C 4 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, phenoxy-, or -C (= 0) -R 8 ,
oder  or
für die Reste Perhydrofüro[3,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo[l ,2- ajpyrazinyl-, Perhydropyrrolo[3,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro- 1 -benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci- C4-Alkyl, Fluor- Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl, Phenyl-Ci-C2-Alkyl, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, für 0 oder 1 steht, for the radicals perhydrofuro [3,2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [l, 2-ajpyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro-l , 4-benzodioxinyl, 1, 3-benzodioxolyl, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl-, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci- C. 4 alkyl, fluoro Ci-C4 alkyl, Ci-C 4 alkoxy, fluoro-Ci-C 4 alkoxy, C 3 -C 8 - cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, Phenyl, halophenyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, phenoxy-, or -C (= O) -R 8 , is 0 or 1,
für Fluor, Chlor oder Cyan steht,  is fluorine, chlorine or cyano,
für Methyl steht,  stands for methyl,
für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R4 und R5 unabhängig voneinander stehen für Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino, R 4 and R 5 independently of one another represent hydrogen, hydroxyl, cyano,
Aminocarbonyl-, Fluor, Chlor, Brom,  Aminocarbonyl, fluorine, chlorine, bromine,
oder  or
für Ci-C i-Alkyl-, Ci-C i-Alkoxy-, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Fluor, Amino, Hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl-, C 1 -C 4 -alkoxy- which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents with fluorine, amino, hydroxyl,
Carboxy, Ci-C3-Alkoxy, Carboxy, C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für monozyklisches Heteroaryl- mit 5 oder 6 Ringatomen, das  for monocyclic heteroaryl having 5 or 6 ring atoms, the
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Nitro, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3- optionally monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl,
Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für monozyklisches Heterocyclyl- mit 4 bis 7 Ringatomen, das  for monocyclic heterocyclyl having 4 to 7 ring atoms, the
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Oxo, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3- optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents, with halogen, cyano, oxo, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 3
Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, Alkyl, fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für Phenyl-, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Halogen, Cyan, Ci-C3-Alkyl-, Ci-C3-Alkoxy-, Fluor-Ci-C3-Alkyl-, Fluor-Ci-C3-Alkoxy-, phenyl, which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, is halogen, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 3 -alkyl, fluoro-C 1 -C 4 -alkyl, C 3 alkoxy,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy- steht, R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, in der 7. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 6, in the
X für ein Sauerstoffatom steht,  X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste Bicyclo[2.2.1 ]heptyl-, Spiro[3.3]heptyl-, R la heptyl for residues bicyclo [2.2.1], spiro [3.3] heptyl,
Bicyclo[3.2.1]octyl-, Spiro[3.4]octyl-, Bicyclo[4.2.1 ]nonyl-,  Bicyclo [3.2.1] octyl, spiro [3.4] octyl, bicyclo [4.2.1] nonyl,
Spiro[3.5]nonyl-, Spiro[4.5]decyl- steht, die ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Heteroatome, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Spiro [3.5] nonyl-, spiro [4.5] decyl- which contain one, two or three identical or different heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur, and which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents can be used with oxo, halogen, cyan,
Hydroxy, Ci-C4-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy, Fluor-Ci-C4- Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, fluorine-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 - Alkoxy, C3-C8-cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl,
Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, Phenoxy, or -C (= O) -R 8 ,
oder  or
für die Reste Perhydrof ro [3 ,2-c]pyridinyl-, Perhydropyrrolo [ 1 ,2- ajpyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l ,4-benzodioxinyl-, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro- 1 -benzofuranyl- steht, die gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci- C4-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy, Fluor-Ci-C4-Alkoxy, C3-C8-for the radicals perhydrof ro [3, 2-c] pyridinyl, perhydropyrrolo [1, 2-ajpyrazinyl, perhydropyrrolo [3, 4-c] pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro- l, 4-benzodioxinyl, 1, 3-benzodioxolyl, 2,3-dihydro-1-benzofuranyl-, which may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, ci C 4 alkyl, fluoro-Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, fluoro-Ci-C 4 alkoxy, C 3 -C 8 -
Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder Cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C2-alkyl, phenoxy, or
-C(=0)-R8, -C (= 0) -R 8 ,
n für 0 oder 1 steht,  n is 0 or 1,
Rlb für Fluor, Chlor oder Cyan steht, R 1b represents fluorine, chlorine or cyano,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht, R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-, R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 oder 6 Ringatomen, der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy- oder Halogen,  for a monocyclic heteroaryl radical having 5 or 6 ring atoms, which may be monosubstituted or disubstituted by C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or halogen,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht, R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, in der 8. Compounds of general formula I, according to claims 1 to 7, in the
X für ein Sauerstoffatom steht,  X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste 2-Azabicyclo[2.2.1 ]heptyl-, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptyl-, 2-R la represents the radicals 2-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptyl, 2-
Oxa-5-azabicyclo[2.2. ljheptyl-, 2-Azaspiro[3.3]heptyl-, Oxa-5-azabicyclo [2.2. lheptyl, 2-azaspiro [3.3] heptyl,
l -Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2-Thia-6-azaspiro[3.3]heptyl-,  l-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2-thia-6-azaspiro [3.3] heptyl,
2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl-, 2,6-Diazaspiro[3.3]heptyl-, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl-, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl-, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 2,6-diazaspiro [3.3] heptyl, 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] octyl, 8-azabicyclo [3.2.1] octyl,
2-Oxa-6-azaspiro[3.4]octyl-, 3,9-Diazabicyclo[4.2.1]nonyl-,  2-oxa-6-azaspiro [3.4] octyl, 3,9-diazabicyclo [4.2.1] nonyl,
2- Oxa-6-azaspiro[3.5]nonyl-, 2-Oxa-7-azaspiro[3.5]nonyl-,  2- oxa-6-azaspiro [3.5] nonyl, 2-oxa-7-azaspiro [3.5] nonyl,
8-Azaspiro[4.5]decyl-, 2,8-Diazaspiro[4.5]decyl-,  8-azaspiro [4.5] decyl, 2,8-diazaspiro [4.5] decyl,
3 - Oxa- 1 , 8-diazaspiro [4.5] decyl-, Perhydrofüro [3 ,2-c]pyridinyl-,  3-oxa-1, 8-diazaspiro [4.5] decyl, perhydrofuro [3, 2-c] pyridinyl,
Perhydropyrrolo [ 1 ,2-a]pyrazinyl-, Perhydropyrrolo [3 ,4-c]pyrrolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Indolyl-, 2,3-Dihydro-l,4-benzodioxinyl-, 1,3-Benzodioxolyl-, 2,3-Dihydro-l-benzofuranyl- steht, wobei die genannten Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C4- Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy, Fluor-Ci-C4-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern, Phenyl, Perhydropyrrolo [1,2-a] pyrazinyl, perhydropyrrolo [3,4-c] pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, 2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl, 1,3-benzodioxolyl , 2,3-dihydro-l-benzofuranyl-, wherein the radicals mentioned may optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci-C i-alkyl, fluoro-Ci-C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluorine-C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl having 3 to 8 ring members, phenyl,
Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht, Halophenyl, phenyl-Ci-C 2 alkyl, phenoxy, or -C (= 0) -R 8 , n is 0 or 1,
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Methyl oder Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is methyl or C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkoxy- steht, R 4 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkoxy,
R5 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy- oder Fluor-Ci-C3-alkoxy-, R 5 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkoxy or fluoro-C 1 -C 3 -alkoxy,
oder  or
für einen monozyklischen Heteroarylrest mit 5 Ringatomen, der mindestens ein Stickstoffatom enthält, über welches er an den Rest des Moleküls gebunden ist, und der ein- oder zweifach substituiert sein kann mit C1-C3- Alkyl oder Halogen, for a monocyclic heteroaryl radical having 5 ring atoms, which contains at least one nitrogen atom via which it is bonded to the remainder of the molecule, and which may be monosubstituted or disubstituted by C 1 -C 3 -alkyl or halogen,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy - steht, R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, in der 9. Compounds of general formula (I), according to claims 1 to 8, in the
X für ein Sauerstoffatom steht,  X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste steht, wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Halogen, Cyan, Hydroxy, Ci-C i-Alkyl, Fluor-Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Fluor-Ci-C4-Alkoxy-, C3-C8- Cycloalkyl-, monocyclischem Heterocyclyl- mit 3 bis 8 Ringgliedern,R la for the leftovers stands, where "*" indicates the point of attachment to the rest of the molecule, and optionally mono-, the radicals or may be disubstituted by identical or different substituents selected from oxo, halogen, cyano, hydroxy, Ci-C i-alkyl, fluoro-Ci-C4- -Alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluoro-C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 8 -cycloalkyl, monocyclic heterocyclyl- having 3 to 8 ring members,
Phenyl, Halophenyl-, Phenyl-Ci-C2-Alkyl-, Phenoxy-, oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht, Phenyl, halophenyl, phenyl-Ci-C 2 alkyl, phenoxy, or -C (= 0) -R 8 , n is 0 or 1,
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, R 4 is hydrogen or methoxy,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht,R 5 is methoxy, trifluoromethoxy or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl,
R8 für Ci-C4-Alkyl oder Ci-C4-Alkoxy steht, R 8 is C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4 -alkoxy,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
10. Verbindungen der allgemeinen Formal I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, in der 10. Compounds of the general formula I, according to claims 1 to 9, in the
X für ein Sauerstoffatom steht,  X is an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste R la for the leftovers
steht, wobei "*" den Anknüpfungspuiikt an den Rest des Moleküls kennzeichnet, und die Reste gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden substituiert sein können mit Oxo, Fluor, Chlor, Brom, Cyan, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy-, Ethoxy-, Benzyl-, Phenyl-, Phenoxy- oder -C(=0)-R8, n für 0 oder 1 steht, where "*" denotes the linkage punction to the rest of the molecule, and the radicals can optionally be monosubstituted or disubstituted by identical or different substituents with oxo, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, ethyl, methoxy, Ethoxy, benzyl, phenyl, phenoxy or -C (= O) -R 8 , n is 0 or 1,
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl steht, R 2 is methyl,
R3 für Ci-C3-Alkylamino- steht, R 3 is C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, R 4 is hydrogen or methoxy,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l -yl steht,R 5 is methoxy, trifluoromethoxy or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl,
R8 für Methyl oder tert. -Butoxy- steht, R 8 is methyl or tert. -Butoxy- stands,
sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze.  as well as their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, in der X für ein Sauerstoffatom steht, 11. Compounds of the general formula (I) according to claims 1 to 10, in which X represents an oxygen atom,
A für einen Phenylring steht,  A is a phenyl ring,
Rla für die Reste R la for the leftovers
steht, stands,
wobei "*" den Anknüpfungspunkt an den Resten des Moleküls kennzeichnet, n für 0 oder 1 steht,  where "*" denotes the point of attachment to the radicals of the molecule, n stands for 0 or 1,
Rlb für Fluor steht, R lb is fluorine,
R2 für Methyl- steht, R 2 is methyl,
R3 für Methylamino- steht, R 3 is methylamino,
R4 für Wasserstoff oder Methoxy- steht, R 4 is hydrogen or methoxy,
R5 für Methoxy-, Trifluormethoxy-, oder 3,5-Dimethylpyrazol-l-yl steht, sowie deren Polymorphe, Enantiomere, Diastereomere, Razemate, Tautomere, Solvate, physiologisch verträglichen Salze und Solvate dieser Salze. R 5 is methoxy, trifluoromethoxy, or 3,5-dimethylpyrazol-1-yl, and their polymorphs, enantiomers, diastereomers, racemates, tautomers, solvates, physiologically acceptable salts and solvates of these salts.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß den Ansprüchen 1 bis 11 : 12. Compounds of general formula (I), according to claims 1 to 11:
- [lS-(lR*,4S*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS- (lR *, 4S *)] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (3-oxo-2-azabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -phenyl ] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- {lS-[lR*,2(S*),4S*]}-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(-3-oxo-2-azabicyclo[2.2.1]hept-2- yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S)-1 -[4-(l , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - {lS- [lR *, 2 (S *), 4S *]} - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-l- [4 - (- 3-oxo-2-azabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (4S) -1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (4S) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide; (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (3-oxo-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl -[4-(3-oxo-8-azabicyclo[3 .1]oct-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (4S) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl - [4- (3-oxo-8-azabicyclo [3, 1] oct-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
- te^Butyl-6- {4-[(±)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H^ Butyl 6- {4 - [(±) -7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3H ^
benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat; - tert-Butyl-6- {4-[(4S)-7,8-dimethoxy-4-methyl-3-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat;  benzodiazepin-l-yl] phenyl} -2,6-diazaspiro [3.3] heptan-2-carboxylate; tert -Butyl 6- {4 - [(4S) -7,8-dimethoxy-4-methyl-3- (methylcarbamoyl) -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-1-yl] -phenyl } -2,6-diazaspiro [3.3] heptan-2-carboxylate;
- te^Butyl-6- {4-[(4R)-7,8-dimethoxy-4-m^ Butyl-6- {4 - [(4R) -7,8-dimethoxy-4-m]
benzodiazepin-l-yl]phenyl}-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-carboxylat;  benzodiazepin-l-yl] phenyl} -2,6-diazaspiro [3.3] heptan-2-carboxylate;
- (±)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3 benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±) - 1- [4- (8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3-benzodiazepine-3-carboxamide ;
- (4S)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (4S) -1- [4- (8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 - benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)-l-[4-(8-Azaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-l-[4-(6-Benzyl-2,6-diazaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R) -1- [4- (8-azaspiro [4.5] dec-8-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3 - benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) - 1- [4- (6-benzyl-2,6-diazaspiro [3.3] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-6-azaspiro[3.5]non-6-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]non-7-yl)phenyl]-4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-6-azaspiro [3.5] non-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepine-3-carboxamide; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxa-7-azaspiro [3.5] non-7-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[3-(8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [3- (8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)- 1 - [3 -( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) - 1 - [3 - (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-l -[3-(l , 1 -Dioxido-1 -thia-6-azaspiro[3.3]hept-6-yl)-4-fluoφhenyl]-7,8-dimethoxy-N,4- dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -l - [3- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -4-fluoro-phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-8-(3,5-Dimethyl H^yrazol-l-yl)-l-[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±) - 8- (3,5-dimethyl-halazol-1-yl)-1- [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)-8-(3,5-Dimethyl H^yrazol -yl) -[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R) -8- (3,5-dimethyl-1-yrazolyl) - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -N , 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4S)-8-(3,5-Dimethyl H^yrazol -yl) -[4-(l,l-dioxido-l-thia-6-azaspiro[3.3]hept-6- yl)phenyl]-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S) -8- (3,5-dimethyl-1-yrazolyl) - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) -phenyl] -N , 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±).1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±) . 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -N, 4-dimethyl-8- (trifluoromethoxy) -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4R)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4R) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -N, 4-dimethyl-8- (trifluoromethoxy) -4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (45)- 1 - [4-( 1 , 1 -Dioxido- 1 -thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -N,4-dimethyl-8- (trifluormethoxy)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (45) - 1 - [4- (1,1-dioxo-1-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -N, 4-dimethyl-8- (trifluoromethoxy) -4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-(lR*,4R*)]-l-[4-(2,5-Diazabicyclo[2 .^ - [lS- (lR *, 4R *)] - 1- [4- (2,5-diazabicyclo [2. ^
N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;  N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-(lR^4R*)]-l-[3-(2,5-Diazabicyclo[2 .1]^ - [lS- (lR ^ 4R *)] - l- [3- (2,5-diazabicyclo [2 .1] ^
dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;  dihydro-N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dim - (±) - 1- [4- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dim
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;  dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-l-[4-(2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl^ (±) -l- [4- (2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl ^
3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±)-l-[4-(Chinolin-5-yl)phenyl]-7,^ 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) -l- [4- (quinolin-5-yl) phenyl] -7, ^
benzodiazepin-3 -carboxamid;  benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(Chinolin-4-yl)phenyl]-7,8^ - (±) -l- [4- (quinolin-4-yl) phenyl] -7,8 ^
benzodiazepin-3 -carboxamid;  benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(l-methyl-lH-indol-5-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (1-methyl-1H-indol-5-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(Isochinolin-4-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±) -l- [4- (isoquinolin-4-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazepin-3 -carboxamid; - (±) - 1- [4- (1,3-benzodioxol-5-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine 3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (3-oxo-2,8-diazaspiro [4.5] dec-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H -2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-7, 8-Dimethoxy-N,4-dimethyl- 1 - [4-(2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-6-yl)phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid; (±) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1 - [4- (2-oxa-6-azaspiro [3,4] oct-6-yl) -phenyl] -4,5-dihydro-3H-2 , 3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)- 1 - [4-(Hexahydropyrrolo[ 1 ,2-a]pyrazin-2( lH)-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) - 1 - [4- (hexahydropyrrolo [1,2-a] pyrazine-2 (1H) -yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5-dihydro-3H- 2,3-benzodiazepin-3-carboxamide;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-methyl-2,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-methyl-2,8-diazaspiro [4.5] dec-8-yl) -phenyl] -4,5-dihydro- 3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(2-oxo-3-oxa-l,8-diazaspiro[4.5]dec-8-yl)phenyl]- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (2-oxo-3-oxa-1,8-diazaspiro [4.5] dec-8-yl) -phenyl] -4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l- {4-[(3aR,6aS)-5-methylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol- 2(lH)-yl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) -7,8-Dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(3aR, 6aS) -5-methylhexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrole-2 (1H) -yl] -phenyl} - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
(±)- 1 - [4-(2,2-Dioxido-2-thia-6-azaspiro [3.3 ]hept-6-yl)phenyl] -7, 8-dimethoxy-N,4-dimethyl- 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; (±) - 1 - [4- (2,2-dioxo-2-thia-6-azaspiro [3.3] hept-6-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4,5 dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (4S)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l- {4-[(lS,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5- yl]phenyl}-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (4S) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- {4 - [(IS, 4S) -2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl] phenyl} - 4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-l-[4-(Hexahydrofuro[3,2-c]pyridin-5(4H)-yl)phenyl]-7,8-dimethoxy-N,4-dimethyl- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-l-[4-(2-Azaspiro[3.3]hept-2-yl)phenyl]-7,8-dm^ - (±) - 1- [4- (hexahydrofuro [3,2-c] pyridine-5 (4H) -yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-dihydro-3H-2,3 benzodiazepine-3-carboxamide; - (±) - 1- [4- (2-azaspiro [3.3] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dm ^
2,3 -benzodiazepin-3 -carboxamid;  2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyM-[4-(6-m^ - (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-4- (6-m ^
dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - (±)-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l -[4-(4-oxo-3,9-diazabicyclo[4.2.1 ]non-9-yl)phenyl]-4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;  dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; (±) -7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (4-oxo-3,9-diazabicyclo [4.2.1] non-9-yl) -phenyl] -4,5- dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-(lR^4R*)]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl^^^ - [lS- (IRR 4R *)] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl
yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid;  yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-[lR*,2(S*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS- [lR *, 2 (S *), 4R *]] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1 ] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-[lR*,2(R*),4R*]]-7,8-Dimethoxy-N,4-dimethyl-l-[4-(5-methyl-2,5- diazabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)phenyl]-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS- [lR *, 2 (R *), 4R *]] - 7,8-dimethoxy-N, 4-dimethyl-1- [4- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1 ] hept-2-yl) phenyl] -4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide;
- [lS-(lR*,4R*)] -[4-Fluor-3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2 .1]hept-2-yl)phenyl]-7,8- dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid; - [lS-(lR*,2(R*),4R*)H-[4-Fluor-3-(5-m^^ [lS- (lR *, 4R *)] - [4-fluoro-3- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2. 1] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy 4,5-dihydro-N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide; - [lS- (lR *, 2 (R *), 4R *) H- [4-fluoro-3- (5-m ^^
dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid und  dimethoxy-4,5-dihydro-N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide and
[1S-(1R*,2(S*),4R*)]-1 -[4-Fluor-3-(5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 ]hept-2-yl)phenyl]-7,8- dimethoxy-4,5-dihydro-N,4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepin-3-carboxamid. [1S- (1R *, 2 (S *), 4R *)] - 1 - [4-fluoro-3- (5-methyl-2,5-diazabicyclo [2.2.1] hept-2-yl) phenyl] -7,8-dimethoxy-4,5-dihydro-N, 4-dimethyl-3H-2,3-benzodiazepine-3-carboxamide.
13. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-proliferativen Erkrankungen, benignen Hyperplasien, inflammatorischen 13. Compounds according to any one of claims 1 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of hyper-proliferative diseases, benign hyperplasia, inflammatory
Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Sepsis, viralen Infektionen, Gefäßerkrankungen, atherosklerotischen Erkrankungen und neurodegenerativen Erkrankungen.  Diseases, autoimmune diseases, sepsis, viral infections, vascular diseases, atherosclerotic diseases and neurodegenerative diseases.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie Tumorerkrankungen. 15. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, in der männlichen Fertilitätskontrolle. A compound according to any one of claims 1 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases. A compound according to any one of claims 1 to 12, in male fertility control.
16. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Leukämien, Prostatakarzinomen, Mammakarzinomen, Melanomen oder Multiplen Myelomen. 16. A compound according to any one of claims 1 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of leukemias, prostate carcinomas, breast carcinomas, melanomas or multiple myelomas.
Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 12 zur Herstellung eines Medikamentes. Use of a compound of the general formula (I) according to claims 1 to 12 for the preparation of a medicament.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Prophylaxe und/oder Therapie von Erkrankungen des Menschen oder eines anderen Säugetiers. Use of a compound of the formula (I) according to one of Claims 1 to 12 for the prophylaxis and / or therapy of diseases of humans or of another mammal.
Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff. A compound of the formula (I) according to any one of claims 1 to 12 in combination with a further active ingredient.
20. Pharmazeutische Formulierung enthaltend eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12. 20. A pharmaceutical formulation containing a compound of the formula (I) according to one of claims 1 to 12.
EP14704594.2A 2013-02-19 2014-02-17 Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines Withdrawn EP2958909A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102013202678 2013-02-19
PCT/EP2014/052984 WO2014128067A1 (en) 2013-02-19 2014-02-17 Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2958909A1 true EP2958909A1 (en) 2015-12-30

Family

ID=50112918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP14704594.2A Withdrawn EP2958909A1 (en) 2013-02-19 2014-02-17 Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20160129011A1 (en)
EP (1) EP2958909A1 (en)
JP (1) JP2016511247A (en)
KR (1) KR20150119926A (en)
CN (1) CN105263919A (en)
AP (1) AP2015008673A0 (en)
AU (1) AU2014220838A1 (en)
BR (1) BR112015019811A2 (en)
CA (1) CA2901352A1 (en)
CR (1) CR20150426A (en)
DO (1) DOP2015000200A (en)
HK (1) HK1214819A1 (en)
IL (1) IL240434A0 (en)
MA (1) MA38346B1 (en)
PH (1) PH12015501822A1 (en)
SG (1) SG11201505979UA (en)
TN (1) TN2015000354A1 (en)
WO (1) WO2014128067A1 (en)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6930913B2 (en) 2014-10-14 2021-09-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Usage of CDK9 and BRD4 inhibitors to inhibit inflammation
WO2016062688A1 (en) * 2014-10-23 2016-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
KR102588109B1 (en) * 2015-03-30 2023-10-12 주빌란트 바이오시스 리미티드 Tricyclic fused derivatives of 1-(cyclo)alkyl pyridin-2-one useful in cancer treatment
WO2017063959A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-sulphoximinophenyl-substituted benzodiazepine derivatives as bet protein inhibitors
DK3416962T3 (en) * 2016-02-15 2021-07-26 Sanofi Sa 6,7-DIHYDRO-5H-BENZO [7] ANNULENE DERIVATIVES AS ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS
DE102017005091A1 (en) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one
DE102017005089A1 (en) 2016-05-30 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -one
CN114502534A (en) 2019-09-30 2022-05-13 协和麒麟株式会社 BET degradant
WO2021152113A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,3-benzodiazepines derivatives
CN112979658B (en) * 2021-02-22 2022-05-31 南湖实验室 Preparation method of flumazenil
CN113461700B (en) * 2021-03-31 2022-05-13 青岛农业大学 Application of oxygen-promoted dearomatization reaction in construction of spiro-dienone skeleton

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU208429B (en) 1991-05-03 1993-10-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/3-chloro-phenyl/-4-methyl-7,8-dimethoxy-5h-2,3-benzodiazepine of high purity
WO1994026718A1 (en) 1993-05-13 1994-11-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
DE19604920A1 (en) 1996-02-01 1997-08-07 Schering Ag New 2,3-benzodiazepine derivatives, their production and use as medicines
US5891871A (en) 1996-03-21 1999-04-06 Cocensys, Inc. Substituted 2,3-benzodiazepin-4-ones and the use thereof
US6887867B2 (en) 2000-06-16 2005-05-03 Transgenomic, Inc. 5H-2,3-benzodiazepine antagonists of excitatory amino acid receptors
GB0425196D0 (en) 2004-11-15 2004-12-15 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
TW200902024A (en) 2007-04-02 2009-01-16 Teva Pharma Novel 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as antipsychotic agents
WO2009084693A1 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor agent
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
ES2534521T3 (en) 2010-05-14 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and their use in the treatment of neoplasia, inflammatory diseases and other diseases
AR084070A1 (en) * 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc BROMODOMINIUM INHIBITORS AND USES OF THE SAME
WO2012075456A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
CN104334526A (en) 2012-04-20 2015-02-04 艾伯维公司 Isoindolone derivatives
EP2864336B1 (en) 2012-06-06 2016-11-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo[b]isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (en) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 Bromodomain inhibitors and uses thereof
MX2014015156A (en) 2012-06-12 2015-08-06 Abbvie Inc Pyridinone and pyridazinone derivatives.
CA2881996A1 (en) * 2012-08-16 2014-02-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,3-benzodiazepines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2014128067A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014220838A1 (en) 2015-09-10
HK1214819A1 (en) 2016-08-05
PH12015501822A1 (en) 2015-12-07
SG11201505979UA (en) 2015-09-29
US20160129011A1 (en) 2016-05-12
DOP2015000200A (en) 2015-11-30
CA2901352A1 (en) 2014-08-28
CN105263919A (en) 2016-01-20
BR112015019811A2 (en) 2017-07-18
WO2014128067A1 (en) 2014-08-28
CR20150426A (en) 2015-10-20
IL240434A0 (en) 2015-09-24
MA38346A3 (en) 2019-03-29
TN2015000354A1 (en) 2017-01-03
AP2015008673A0 (en) 2015-08-31
MA38346B1 (en) 2019-05-31
JP2016511247A (en) 2016-04-14
KR20150119926A (en) 2015-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014202578A1 (en) Substituted phenyl-2,3-benzodiazepines
EP2885286B1 (en) 2,3-benzodiazepines
WO2014128067A1 (en) Bicyclo 2,3-benzodiazepines and spirocyclically substituted 2,3-benzodiazepines
EP2958922A1 (en) Pyrrolo- and pyrazolo-triazolodiazepines as bet-protein inhibitors for treating hyperproliferative diseases
EP3027614B1 (en) Substituted dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones as dual inhibitors of bet-proteins and polo-like kinases
EP3019493B1 (en) Modified bet-protein inhibiting dihydrochinoxalinones and dihydropyridopyrazinones
WO2014128111A1 (en) 4-substituted pyrrolo- and pyrazolo-diazepines
WO2014095775A1 (en) Bet-protein-inhibiting dihydroquinoxalinones
WO2014095774A1 (en) Bet-protein-inhibiting dihydropyridopyrazinones
EP2751114A1 (en) 6h-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepines
WO2015121230A1 (en) 9-substituted 2,3-benzodiazepines
WO2015193219A1 (en) Bet-protein inhibiting 3,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazinones with meta-substituted aromatic amino- or ether groups
WO2015121268A1 (en) 1-phenyl-3h-2,3-benzodiazepines and their use as bromodomain inhibitors
WO2015121226A1 (en) 6-substituted 2,3-benzodiazepines
WO2015121227A1 (en) 6,9-disubstituted 1-phenyl-3h-2,3-benzodiazepines and their use as bromodomain inhibitors
WO2015193228A1 (en) Bet-protein inhibiting 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones with para-substituted aromatic amino- or ether groups
DE102017005091A1 (en) Substituted 3,4-dihydropyrido [2,3-b] pyrazine-2 (1H) -one
WO2015193217A1 (en) Bet-protein inhibiting dihydropyrido[2,3-b]pyrazinone derivatives with para-substituted aromatic amino- or ether groups
WO2016062688A1 (en) 1-phenyl-4,5-dihydro-3h-2,3-benzodiazepine derivatives
WO2015193229A1 (en) Bet-protein inhibiting 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinones with meta-substituted aromatic amino- or ether groups
WO2017144393A1 (en) 2-substituted 5-(phenyl)-1,2-dihydro-3h-3-benzazepine-3-carboxamide derivatives as brd4 inhibitors for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20150921

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20160530