EP2785704A1 - Nouvelle association entre le n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide et le folfox - Google Patents

Nouvelle association entre le n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide et le folfox

Info

Publication number
EP2785704A1
EP2785704A1 EP12743494.2A EP12743494A EP2785704A1 EP 2785704 A1 EP2785704 A1 EP 2785704A1 EP 12743494 A EP12743494 A EP 12743494A EP 2785704 A1 EP2785704 A1 EP 2785704A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
folfox
treatment
benzamide
ethoxy
administered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12743494.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Stéphane DEPIL
Anne JACQUET-BESCOND
Ioana KLOOS
Anne-Laure SARRY
Sriram Balasubramanian
Joseph Buggy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacyclics LLC
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Pharmacyclics LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS, Pharmacyclics LLC filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of EP2785704A1 publication Critical patent/EP2785704A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel combination of N-hydroxy-4- ⁇ 2- [3- (N, N-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide of formula (I):
  • FOLFOX a pharmaceutically acceptable acid or base and FOLFOX for the treatment of cancer, and more particularly for the treatment of colorectal cancer, pancreatic cancer and gastric cancer in patients resistant to a treatment based on FOLFOX.
  • N-Hydroxy-4- ⁇ 2- [3- (N, N-dimethylaminomethyl) benzoflu-an-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide is a potent inhibitor of histone deacetylases (HDAC) described in WO2004 / 092,115. It inhibits cell growth and induces apoptosis in tumor cells cultured in vitro, and inhibits tumor growth in vivo in xenograft models (Buggy et al Mol Cancer Ther 2006 5 (5) 1309). Its pharmacological profile gives it a major therapeutic interest in the treatment of cancer.
  • HDAC histone deacetylases
  • the present invention relates to the combination of N-hydroxy-4- ⁇ 2- [3- (N, N-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide of formula (I) or its addition salts with a acid or a pharmaceutically acceptable base, and FOLFOX, as well as its properties for the treatment of cancer, and more particularly for the treatment of colorectal cancer, pancreatic cancer and gastric cancer in patients resistant to treatment based on FOLFOX.
  • FOLFOX is a chemotherapy protocol used for the treatment of various cancers. It consists of the administration of oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil according to a scheme designed to optimize the effectiveness of the treatment. It is commonly used in the treatment of colon cancer (De Gramont A. et al J. Clin, Oncol 2000, 2938). In addition, several phase II or III studies have shown that FOLFOX can induce a partial response rate in patients suffering from gastric cancer (De Vita et al Br. J. Cancer 2005 92 1644). In pancreatic cancer, FOLFOX has also demonstrated efficacy as a second-line treatment following the failure of gemcitabine therapy (Cascinu S.
  • N-hydroxy-4- ⁇ 2- [3 - (N, N-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide is used in the form of a hydrochloride in the context of the invention.
  • the compounds of the combination according to the invention are administered over 5 consecutive days, this period being followed by 9 consecutive days without any administration. More particularly, N-hydroxy-4- ⁇ 2- [3- (V, N-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide is administered for 4 consecutive days, while FOLFOX is administered from the third to the fifth day. . Even more preferably, N-hydroxy-4- ⁇ 2- [3- (N, N-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide is administered for 4 consecutive days, while oxaliplatin and folinic acid are administered. simultaneously on the third day, infusion at the end of which the 5-fluorouracil is administered continuously until the fifth day.
  • N-hydroxy-4- ⁇ 2- [3- (N-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide is administered orally.
  • the appropriate dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the cancer and any associated treatments and ranges from 20 mg to 480 mg of N-hydoxy base equivalent.
  • the doses administered on each 14-day cycle are:
  • a clinical study to test the combination of 7V-hydroxy-4- ⁇ 2- [3- (N, N-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide with the FOLFOX is performed on up to 60 patients. Patients included in the study had colorectal cancer, pancreatic cancer or gastric cancer, and followed, prior to inclusion, FOLFOX-based treatment (ie, alone or in combination). combination with other treatments).
  • the study consists of cycles of 14 days, each of the cycles being carried out as follows: N-hydroxy-4- [2- [3- (N, N-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide (as hydrochloride) is administered for 4 consecutive days, while oxaliplatin and folinic acid are administered simultaneously on the third day, infusion after which 5-fluorouracil is administered continuously to the fifth day.
  • the daily dose of N " -hydroxy-4- ⁇ 2- [3- (N, N-dimethylaminomethyl) benzoylaman-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide hydrochloride is between 160 and 360 mg, at a rate of two doses in 4 hours, and the components of FOLFOX are given at each cycle:
  • the toxicity of the protocol associating N-hydroxy-4- ⁇ 2- [3- (N, N-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino] ethoxy ⁇ benzamide and FOLFOX is evaluated. If no unacceptable toxicity is observed, the patient continues the treatment. Every four cycles, the effectiveness of the treatment is appreciated via the evaluation of the tumor response (CT-scan, MRI, ). The acceptability profile is also evaluated (haematological and cardiac toxicities in particular).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Association entre le /V-hydroxy-4-{2-[3-(/V,/V-diméthylaminométhyl) benzofuran-2- ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide de formule (I) : ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et le FOLFOX pour le traitement du cancer.

Description

NOUVELLE ASSOCIATION ENTRE LE
iV-HYDROXY-4-{2-[3-(7V)Ar-DIMETHYLAMINOMETHYL)BENZOFURAN-2- YLCARBONYLAMINO]ETHOXY}BENZAMIDE
ET LE FOLFOX
La présente invention concerne une nouvelle association entre le N-hydiOxy-4-{2-[3-(JV,N- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide de formule (I) :
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et le FOLFOX pour le traitement du cancer, et plus particulièrement pour le traitement du cancer colo-rectal, du cancer pancréatique et du cancer gastrique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX.
Le N-hydiOxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofui-an-2-ylcarbonylamino] éthoxy}benzamide est un inhibiteur puissant des histones-déacétylases (HDAC) décrit dans la demande de brevet WO2004/092115. Il permet d'inhiber la croissance cellulaire et induit l'apoptose dans des cellules tumorales cultivées in vitro, et inhibe la croissance tumorale in vivo dans des modèles de xénogreffes (Buggy et al Mol. Cancer Ther 2006 5(5) 1309). Son profil pharmacologique lui confère un intérêt thérapeutique majeur dans le traitement du cancer.
La présente invention concerne l'association entre le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide de formule (I) ou ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et le FOLFOX, ainsi que ses propriétés pour le traitement du cancer, et plus particulièrement pour le traitement du cancer colo-rectal, du cancer pancréatique et du cancer gastrique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX.
Le FOLFOX est un protocole de chimiothérapie utilisé pour le traitement de divers cancers. Il consiste en l'administration d'oxaliplatine, d'acide folinique et de 5-fluorouracil selon un schéma destiné à optimiser l'efficacité du traitement. Il est couramment utilisé dans le traitement du cancer du colon (De Gramont A. et al J. Clin. Oncol. 2000 18 2938). Par ailleurs, plusieurs études de phase II ou III ont montré que le FOLFOX pouvait induire un taux de réponse partiel chez les patients souffrant d'un cancer gastrique (De Vita et al Br. J. Cancer 2005 92 1644). Dans le cancer du pancréas, le FOLFOX a également fait preuve d'efficacité en tant que traitement de seconde intention suite à l'échec d'une thérapie à la gemcitabine (Cascinu S. et al Annals of Oncology 2010 21(Suppl 5) v55 ; Gebbia V. et al Annals of Oncol 2007 18(Suppl 6) vil 24 ; Li J. et al J. Pancréas (Online) 2009 10(4) 361). Cependant, la recherche de nouvelles alternatives thérapeutiques en oncologie reste toujours d'actualité. En particulier, sensibiliser les patients résistants aux chimiothérapies déjà validées cliniquement constitue une stratégie thérapeutique à explorer.
Dans un autre aspect de l'invention, il a été montré que les effets du N-hydroxy-4-{2-[3- (N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable permettaient d'inverser la résistance au FOLFOX chez les patients préalablement traités par ce protocole chimiothérapeutique.
Cet effet permet d'envisager l'utilisation de l'association du N-hydi xy-4-{2-[3-(N,N- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide et du FOLFOX dans le traitement des cancers traités en premier lieu par le FOLFOX chez des patients pour lesquels une progression de la maladie a été observée malgré le traitement, et plus particulièrement dans le traitement du cancer colo-rectal, du cancer pancréatique et du cancer gastrique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX. Préférentiellement, le N-hydroxy-4- {2- [3 -(N, N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2- ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide est utilisé sous la forme d'un chlorhydrate dans le cadre de l'invention.
Dans le schéma d'administration préféré, les composés de l'association selon l'invention sont administrés sur 5 jours consécutifs, cette période étant suivie de 9 jours consécutifs sans aucune administration. Plus particulièrement, le N-hydroxy-4-{2-[3-( V,jV- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que le FOLFOX est administré du troisième au cinquième jour. Plus préférentiellement encore, le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que Poxaliplatine et l'acide folinique sont administrés simultanément le troisième jour, infusion au bout de laquelle le 5-fluorouracil est administré de manière continue jusqu'au cinquième jour.
Dans un mode de réalisation préféré, le N-hydroxy-4-{2-[3-(/^N- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide est administré sous forme orale.
La posologie utile varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature du cancer et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 20 mg et 480 mg d'équivalent base de N-hydiOxy-4-{2-[3-(N,iV- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-yIcarbonylamino]éthoxy}benzamide par jour. Quant aux composants du FOLFOX, les doses administrées sur chaque cycle de 14 jours sont :
85 mg/m2 pour l'oxaliplatine,
- 400 mg/m2 pour l'acide folinique,
- 2400 mg/m2 pour le 5-fluorouracil.
Etude clinique :
Une étude clinique pour tester l'association du 7V-hydroxy-4- {2-[3-(N,N- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide avec le FOLFOX est réalisée sur 60 patients au maximum. Les patients inclus dans l'étude sont atteints d'un cancer colo-rectal, d'un cancer pancréatique ou d'un cancer gastrique, et ont suivi, préalablement à leur inclusion, un traitement basé sur le FOLFOX (i.e., seul ou en association à d'autres traitements). Plus précisément, l'étude consiste en cycles de 14 jours, chacun des cycles se déroulant de la manière suivante : le N-hydiOxy-4-{2-[3-(N,jV- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide (sous forme de chlorhydrate) est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que l'oxaliplatine et l'acide folinique sont administrés simultanément le troisième jour, infusion au bout de laquelle le 5-fluorouracil est administré de manière continue jusqu'au cinquième jour. Dans un premier temps, la dose journalière de chlorhydrate de N"-hydroxy-4-{2-[3-(N,N- diméthylaminométhyl)benzoi\iran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide est comprise entre 160 et 360 mg, à raison de deux prises p.o. espacées de 4 h. Quant aux composants du FOLFOX, les doses administrées lors de chaque cycle sont :
85 mg/m2 pour l'oxaliplatine,
- 400 mg/m pour l'acide folinique,
- 2400 mg/m pour le 5-fluorouracil.
Au bout d'un cycle de traitement, la toxicité du protocole associant le N-hydroxy-4-{2-[3- (N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide et le FOLFOX est évaluée. Si aucune toxicité rédhibitoire n'est observée, le patient continue le traitement. Tous les quatre cycles, l'efficacité du traitement est appréciée via l'évaluation de la réponse tumorale (CT-scan, IRM,...). Le profil d'acceptabilité est également évalué (toxicités hématologiques et cardiaques en particulier).
Les résultats montrent que l'utilisation du 7V-hydroxy-4-{2-[3-(NJN- diméthylaminométhyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy } benzamide en association avec le FOLFOX est encourageante pour le traitement du cancer, et plus particulièrement pour le traitement du cancer colo-rectal, du cancer pancréatique ou du cancer gastrique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX.

Claims

REVENDICATIONS
1- Association entre le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,jV-diméthylaminométhyl)benzofui-an-2- ylcarbonylamino]éthoxy}benzamide de formule (I) :
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et le FOLFOX.
2 Association selon la revendication î caractérisée en ce que le -V-hydroxy-4-{2-[3-(NtN- diméthylaminométhyI)benzofuran-2-ylcarbonylamino]éthoxy } benzamide est utilisé sous la forme d'un chlorhydrate. ^ Association selon la revendication 1 ou 2 pour son utilisation dans le traitement du cancer. ; Association selon l'une des revendications 1 à 3 pour son utilisation dans le traitement du cancer colo-rectal chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX. 5; Association selon l'une des revendications 1 à 3 pour son utilisation dans le traitement du cancer pancréatique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX. Association selon l'une des revendications 1 à 3 pour son utilisation dans le traitement du cancer gastrique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX.
2 Association selon l'une des revendications 4 à 6 caractérisée en ce que les composés de l'association sont administrés sur 5 jours consécutifs, cette période étant suivie de 9 jours consécutifs sans aucune administration.
8; Association selon l'une des revendications 4 à 6 caractérisée en ce que le N-hydroxy~4- {2-[3-(N,7V-diméthylaminométhyl)benzofuran-2-yicarbonylamino]éthoxy}benzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que le FOLFOX est administré du troisième au cinquième jour. Association selon l'une des revendications 4 à 6 caractérisée en ce que le N-hydroxy-4- {2- [3 -(7V, JV-diméthyl aminométhy 1) benzofuran-2-ylcarbony lamino] éthoxy } benzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que l'oxaliplatine et l'acide folinique sont administrés simultanément le troisième jour, infusion au bout de laquelle le 5- fiuorouracil est administré de manière continue jusqu'au cinquième jour.
10- Utilisation d'une association selon la revendication 1 ou 2 pour le traitement du cancer.
11- Utilisation d'une association selon la revendication 1 ou 2 pour le traitement du cancer colo-rectal chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX.
12- Utilisation d'une association selon la revendication 1 ou 2 pour le traitement du cancer pancréatique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX.
13- Utilisation d'une association selon la revendication 1 ou 2 pour le traitement du cancer gastrique chez les patients résistants à un traitement basé sur le FOLFOX. 14- Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 1 à 13 caractérisée en ce que les composés de l'association sont administrés sur 5 jours consécutifs, cette période étant suivie de 9 jours consécutifs sans aucune administration.
15- Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 1 à 13 caractérisée en ce que le N-hydroxy-4-{2-[3-(N,N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2- ylcarbonylaminojëthoxy} benzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que le FOLFOX est administré du troisième au cinquième jour.
16- Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 1 à 13 caractérisée en ce que le N-hydroxy-4-{2-[3-(N)N-diméthylaminométhyl)benzofuran-2- ylcarbonylaminojéthoxy} benzamide est administré pendant 4 jours consécutifs, tandis que l'oxaliplatine et l'acide folinique sont administrés simultanément le troisième jour, infusion au bout de laquelle le 5-fluorouracil est administré de manière continue jusqu'au cinquième jour.
EP12743494.2A 2011-07-04 2012-07-03 Nouvelle association entre le n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide et le folfox Withdrawn EP2785704A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1102087A FR2977492B1 (fr) 2011-07-04 2011-07-04 Nouvelle association entre le n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl) benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide et le folfox
US201161571789P 2011-07-05 2011-07-05
PCT/FR2012/051540 WO2013004965A1 (fr) 2011-07-04 2012-07-03 Nouvelle association entre le n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide et le folfox

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2785704A1 true EP2785704A1 (fr) 2014-10-08

Family

ID=45063186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP12743494.2A Withdrawn EP2785704A1 (fr) 2011-07-04 2012-07-03 Nouvelle association entre le n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide et le folfox

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20150038513A1 (fr)
EP (1) EP2785704A1 (fr)
AR (1) AR087029A1 (fr)
FR (1) FR2977492B1 (fr)
HK (1) HK1203484A1 (fr)
WO (1) WO2013004965A1 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170043648A (ko) 2014-09-03 2017-04-21 파마싸이클릭스 엘엘씨 3-[(디메틸아미노)메틸]-n-｛2-[4-(히드록시카르바모일)페녹시]에틸｝-1-벤조푸란-2-카르복사미드의 신규 염, 관련 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1611088T1 (sl) 2003-04-07 2009-12-31 Pharmacyclics Inc Hidroksamati kot terapevtska sredstva
WO2008141189A1 (fr) * 2007-05-09 2008-11-20 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Composés modulant la ghréline et leurs combinaisons
WO2009079391A1 (fr) * 2007-12-14 2009-06-25 Gilead Colorado, Inc. Inhibiteurs benzofurane anilide de l'histone désacétylase
GB2462893B (en) * 2008-08-29 2010-10-13 Bayer Schering Pharma Ag N-(2-aminophenyl)-4-[N-(pyridine-3-yl)-methoxycarbonyl-aminomethyl]-benzamide (MS-275) polymorph B
PE20110677A1 (es) * 2008-08-29 2011-09-16 Bayer Ip Gmbh Polimorfo b de la n-(2-aminofenil)-4-[n-(piridin-3-il) metoxicarbonilamino-metil]benzamida (ms-275)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2013004965A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20150038513A1 (en) 2015-02-05
AR087029A1 (es) 2014-02-05
WO2013004965A1 (fr) 2013-01-10
HK1203484A1 (en) 2015-10-30
FR2977492A1 (fr) 2013-01-11
FR2977492B1 (fr) 2013-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9125915B2 (en) Antitumor agent
EP2753322B1 (fr) Schema d'administration du n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide
US20040176469A1 (en) Compositions and methods to prevent toxicity of antiinflammatory agents and enhance their efficacy
JP5877200B2 (ja) ナンセンス突然変異による疾患の治療に有用な化合物及びその化合物を含む医薬組成物
JP7045985B2 (ja) Ｅｚｈ２阻害剤を用いた髄芽腫の処置方法
EA022301B1 (ru) Полиморфные формы 2-(5-бром-4-(4-циклопропилнафталин-1-ил)-4h-1,2,4-триазол-3-илтио)уксусной кислоты и их применение
ES2879963T3 (es) Inhibidores de fibrosis de moléculas pequeñas
RU2015138801A (ru) Способы, соединения и композиции для лечения связанных с ангиотензином заболеваний
ES2385850T3 (es) Potenciador de radioterapia
JP2021530554A (ja) 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
JP2017520553A (ja) 加齢関連症状及び疾患を治療するためのケト酪酸化合物ならびに組成物
JP2017014224A (ja) 帯状疱疹関連痛の急性期疼痛の予防又は治療剤
WO2008020269A2 (fr) Procédé de traitement de tumeurs avec des azaxanthones
CN110914253A (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
EP2785704A1 (fr) Nouvelle association entre le n-hydroxy-4-{2-[3-(n,n-dimethylaminomethyl)benzofuran-2-ylcarbonylamino]ethoxy}benzamide et le folfox
JP5777011B2 (ja) コルホルシンダロパートを含む骨疾患の予防または治療用組成物
EP1945221A1 (fr) Combinaison de roscovitine et d'un inhibiteur de hdac pour traiter des maladies proliferatives
JP2008528704A5 (fr)
WO2016202099A1 (fr) Utilisation de médicaments de térazosine
JP2021105061A (ja) アミロイド線維形成の抑制又は阻害剤
CN1434724A (zh) 用于神经系统疾病的治疗和/或预防药物
JP2023505687A (ja) 癌の処置方法
US9044464B2 (en) No-releasing guanidine-coxib anti-cancer agents
TWI650125B (zh) 用於延緩肺纖維化之發病及／或治療肺纖維化之藥劑
EP3386510B1 (fr) Derives phosphores pour la prevention ou le traitement des myopathies et traumatismes musculaires

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20131220

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: PHARMACYCLICS, INC.

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1203484

Country of ref document: HK

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20170201

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1203484

Country of ref document: HK