EP2785388A1 - Regenerations-hilfe für knochendefekte - Google Patents

Regenerations-hilfe für knochendefekte

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EP2785388A1
EP2785388A1 EP12806362.5A EP12806362A EP2785388A1 EP 2785388 A1 EP2785388 A1 EP 2785388A1 EP 12806362 A EP12806362 A EP 12806362A EP 2785388 A1 EP2785388 A1 EP 2785388A1
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EP
European Patent Office
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bone
granules
collagen
hyaluronic acid
molding
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12806362.5A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Antonis Alexakis
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Original Assignee
Individual
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Publication date
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the invention relates to a molding for supporting the formation of new bone.
  • osteoblasts endeavor to grow into cavities. This knowledge makes you, for example, in dentistry advantage if the jaw bone z. B. attacked by periodontitis and is partially destroyed. It is known that the cavity required for the targeted growth of the osteoblasts on the human or animal bone can be formed by a barrier or a molding or a molding. Also known are some materials that are available as a barrier or to form a barrier body to fill bone defects or, especially in dentistry, a Kiefer inclined in height and / or width listen to fürzu.
  • a molded part is known for example from DE 10 2005 060 761 AI. While this molded article exhibits a resorption time appropriate for bone growth, it has the disadvantage that sufficient nutritional supply is not ensured by the molded article alone. Also missing in the area of the molding a cell growth promoting environment.
  • the object of the present invention is therefore to overcome the disadvantages of the prior art and to provide a molding which promotes osteoblast growth.
  • a shaped body which serves to support the formation of new bone, in particular the formation of a new jawbone or a jawbone section in a mammal, preferably in a human.
  • the molding is for a substantially dense hanging up a bone pad and according to the invention comprises a coating having a composition comprising at least one collagen, a granule, and hyaluronic acid or hyaluronic acid derivative.
  • the sealed cavity formed under the molding or defined by the molding is divided by the coating with granules, collagen and hyaluronic acid into smaller spaces.
  • a blood clot forming in the cavity is considerably stabilized and thus increases the chances that vessels can grow simultaneously in the entire cavity. These vessels serve to supply nutrients to the osteoblasts, which can lead to ossification or osteogenesis, in the course of which new bone material is formed and thus, for example, a jawbone damaged by paradontitis can be rebuilt.
  • the completely resorbable by the body molding is permanently dimensionally stable and designed so that only after sufficient ossification or osteogenesis, i. if no supporting or protective molding is needed anymore, the absorption process is completed.
  • the molding according to the invention can be produced as a mass product in different sizes.
  • the molding is formed such that it can be used without changes, apart from minor corrections directly on or on the bone.
  • the molded part is provided for this purpose in different sizes and adapted to different usage positions. It is considered advantageous if both the coating and the molding are completely absorbed by the human or animal body.
  • the uniform coating of the molding according to the invention with collagen, granules or / and hyaluronic acid affords numerous advantages. This is how the patient's blood is sucks so that body cells are available anywhere in the cavity. In addition, the cavity under the molding is divided by the coating, in particular due to the granules in small spaces, thus ensuring the simultaneous growth of vessels throughout the cavity. The vessels are crucial for the lasting supply of nutrients to the osteoblasts, because new bone material can only be formed if there is sufficient nutrient supply. Another advantage of the coating is that it allows bonding of the molding with the existing bone pad and so the handling of the molding, ie the insertion and anchoring on or in the remaining bone material is facilitated.
  • the coating with granules, collagen, and hyaluronic acid improves the formation and stability of the formed and desired blood clot.
  • the blood clot does not collapse in the molded part according to the invention due to the cavity divided by the coating.
  • collagen or collagen types take on the one hand a function as an adhesive to make the coating of the molding or its inside with granules can.
  • collagen also promotes the formation of an extracellular matrix and thus facilitates the growth and attachment of osteoblasts or the adhesion of the blood clot in the cavity of the molding. This in turn significantly improves the regeneration of the bone.
  • Collagen is available in several types. These are referred to as collagen types 1 to 29. In the context of the present invention, the use of collagen type 1 and / or collagen type 3 is proposed for the most part. However, the invention is not intended to be limited thereto, but equally includes the other types not further mentioned, insofar as their use proves to be meaningful and feasible in the context of the present invention.
  • the collagens used are usually of animal origin and come from tendons, ligaments and / or the skin of mammals.
  • the invention also encompasses synthetically produced collagens or their use.
  • the use of collagen in the context of the present invention favors osteoblast growth, as already stated. After sufficient attachment of such cells they can perform the collagen type 1 synthesis independently and thus complement or replace the externally introduced collagen.
  • hyaluronic acid (or hyaluronic acid derivatives) also used in connection with the present invention has a favorable effect on the treatment of pathological changes in the periodontium and has positive effects on fibroblasts, bone regeneration and wound healing.
  • hyaluronic acid (or its derivatives) can be added or mixed directly in the composition according to the invention.
  • a Northset tion which consists of granules and collagen, made and applied as a coating on the inside of the molding. After preparation of the molded part and during insertion or placement on a bone pad, the addition or rinsing of the place of use with a hyaluronic acid preparation is then carried out, so that ultimately a composition according to the invention is produced.
  • Hyaluronic acid has different functions.
  • the basic mode of action of hyraluronic acid in connection with the present invention envisages the formation of three-dimensional mesh networks in an aqueous environment as a consequence of spontaneous aggregation of the hyaluronic acid chains. In this cellular and fibrous components can be bedded. Hierdurc the formation of a bone structure is favored and promoted.
  • hyaluronic acid has a regulatory function in the organization of the extracellular matrix and its components.
  • the formed Hyaluronklarobrenetz erk forms a prerequisite for the exchange of substances and also serves as a barrier against the ingress of foreign substances.
  • the formation of networks and their condensation can protect cells from degradation and hydroxyl radicals.
  • the hyaluronic acid envelopes thus present serve various cell types as protection against external, eg viral or bacterial influences and thus also favor the survival probability of the osteoblasts.
  • hyaluronic acid has the ability to bind enormous amounts of water and various plasma proteins via hydrogen bonding and the polar ends, thus acting as a kind of "osmotic buffer" of the extracellular matrix.
  • Hyaluronic acid also proves to be beneficial in the control of chronic inflammatory foci and has an anti-inflammatory potential.
  • Hyaluronic acid also influences cellular growth factors and thus has a positive influence on cellular growth processes and thus supports tissue regeneration.
  • the coating a Composition comprising or consisting of granules, collagen and hyaluronic acid.
  • the collagen is in particular a mixture of collagen type 1 and collagen type 3.
  • Collagen not only has sealing properties, but fixes the molding at least temporarily by its adhesive effect.
  • the coating of granules, collagen and hyaluronic acid divides the cavity into several small spaces and thus stabilizes the developing blood clot.
  • the coating is preferably provided on a surface of the molded part facing the bone pad. As traveled the above-described adhesion of the molding to the bone is used for the adhesion of the granules on the molding or its surface, the adhesive property of at least one collagen. Alternatively or additionally, a fibrin sealant can be used here.
  • composition of the coating preferably comprises:
  • collagen type 1 or collagen type 3 is preferably used.
  • the use of a mixture of collagen type 1 and collagen type 3 in equal or different percentages of the invention is also included.
  • the collagen is then a mixed product of two collagenes of different types.
  • the collagens used are for medical use in the art Common fashion processed and purified.
  • a base material of the granulate and / or the material forming the molded part is selected from the group consisting of aragonite, mussel shell, allogenic bone material, autogenous bone material, xenogenic bone material, FDBA (freeze-dried bone allocrafts), DFBDA (decalcified freeze-dried bone allocrafts), algae or algae extract, ceramics, calcium phosphate, in particular tri- or tetracalcium phosphate, calcium phosphate ceramics, bioglass or mixtures thereof.
  • the shaped part and / or the granulate contains allogeneic material which is coated with collagen.
  • the molded part and / or granules consist entirely of allograft material.
  • the invention also provides the use of FDBA ⁇ freeze dried bone allacrafts) 'or (DFDBA of decalcified freeze dried bone allocrafts) to be advantageous to.
  • FDBA ⁇ freeze dried bone allacrafts 'or
  • DBA of decalcified freeze dried bone allocrafts By forming the molded part and / or the granulate from a material taken from a genetically differentiated individual of the same species, bone growth can proceed optimally. The likelihood of inflammatory reactions is advantageously reduced.
  • xenogenic materials for the production of granules and subsequent connection with collagen and / or hyaluronic acid proves to be beneficial.
  • granules for the production of moldings and granules which are suitable for humans, in particular bovine, porcine and equine bones are suitable either in collagen-coated or pure uncoated form.
  • the granules of algae in particular Algae extracts, corals or shells and preferably coated with collagen or to provide as pure granules without coating available.
  • the shells of mussels prove to be particularly suitable for the production of the granules, since they consist of a calcium-protein mixture, more precisely of aragonite and therefore can be absorbed particularly well by the body.
  • alloplastic materials such as calcium phosphates, ceramics or bioglasses for the production of the dimensionally stable granules according to the invention and to coat or coat them with collagen and / or hyaluronic acid and to use them as a coating composition.
  • the base material of the granules consists of:
  • xenogenic bone material or one or more of the other materials listed above is also possible and encompassed by the invention. Also included are combinations of different materials and their use in combination with aragonite.
  • the base material of the granules is formed only from bone material, in particular allogeneic, autogenic and / or xenogeneic bone material.
  • the base material of the granulate or the finished granulate is an enveloping layer comprising at least one collagen and / or hyaluronic acid or hyaluronic acid derivative.
  • the coated with collagen granules is held separately in this application and mixed only when inserting or applying the coating with hyaluronic acid.
  • the hyaluronic acid preparation prefferably be applied to the bone as rinsing solution or to prepare the insertion or application surface only during or during the application or placement of the molded part coated with the granulate-collagen mixture, with the granulate collagen Mixture is mixed to the composition of the invention.
  • the granules have a particle size of between 1 and 3 mm, in particular between 1.1 and 2 mm, preferably of 1.5 mm.
  • These grain sizes or grain size ranges prove to be optimal under absorption aspects.
  • the resorption time and speed can be defined and thus the treatment success can be further improved.
  • the porosity of the granular material is a criterion to be considered.
  • a high number of pores or pore bodies in the granules or on the granule surface can significantly increase the area available for the growth of vessels or osteoblasts and improve growth.
  • the porosity of the granulate material results from the material itself or, on the other hand, can be adjusted within a defined range by suitable pretreatment of the granulate or granulate starting material, or by an acid treatment or the like.
  • the sealing material is in this case formed in particular of collagen, preferably collagen type 1 or type 3 or a mixture of collagen type 1 and collagen type 3 and / or hyaluronic acid or aluronic acid derivative.
  • the composition contains at least one further substance.
  • This is preferably selected from the group consisting of statin, vitamins, trace elements, antibiotics or mixtures thereof. While vitamins and trace elements serve to supply the newly formed cells, statins or statin preparations promote immune modulation and reduce the tendency to inflammation. Antibiotics serve to combat or prevent bacterial infections on or in the bone pad.
  • the invention does not remain limited to the but includes all substances and mixtures of substances which are familiar to the person skilled in the art and can be used in connection with the present invention.
  • the at least one further substance has a proportion of between 0.1-3, in particular between 0.2-1.5%, preferably 0.25%, of the composition.
  • the granulate is formed from a base material and has an enveloping layer of at least one collagen and hyaluronic acid or hyaluronic acid derivative applied to the granules immediately after preparation or use.
  • the base material of the granulate is preferably selected from the group consisting of aragonite, mussel shell, allogenic bone material, autogenous bone material, xenogenic bone material, FDBA (freeze-dried bone allocrafts), DFBDA (decalcified freeze-dried bone allocrafts), algae or algae extract, ceramics, Calcium phosphate, in particular tri- or tetracalcium phosphate, calcium phosphate ceramics, bioglass or mixtures thereof, but without limiting the invention thereto.
  • the collagen enveloping or mixed with the granules is favorably selected from the group consisting of Type 1 and Type 3 collagen or a mixture thereof.
  • the base material of the granules preferably has a particle size of between 1 and 3 mm, in particular of between 1.1 and 2 mm, preferably of 1.5 mm.
  • the granular material may have multiple fractions of different granule size.
  • Also included in the invention is a process for producing a granulate as defined above.
  • the method comprises the following steps:
  • step (i) the starting material is incubated in sodium hypochlorite. From this incubation, which is carried out for in particular between 24 and 72 h, preferably 48 h, the starting material still existing, possibly adhering organic material residues are dissolved and provided a sterile, contamination-free material available.
  • the incubation is preferably followed by a drying step and / or repeated incubation in an alcohol solution, in particular in ethanol or isopropanol.
  • the substances used are for use in the medical field approved and have appropriate degrees of purity.
  • the treatment or processing of the starting material and the finished granules takes place in a clean room or under clean room conditions and with sterile equipment.
  • An advantageous development of the method according to the invention further comprises the pre-packaging step (iia) of re-incubating the ground material in an alcohol solution, in particular in ethanol or isopropanol and subsequent drying of the ground material.
  • the invention also provides a use of a molding as defined above and / or a granule as previously described in medicine available. Particularly suitable is the molded part and / or the granules for use in plastic medicine or dentistry.
  • the use according to the invention preferably takes place in support of new bone formation, in particular in the jawbone, wherein the shaped part provides a cavity filled with the granulate or coated on the inside as a space for new bone formation.
  • the biological reactivity of mammalian cell cultures (mouse fibroblast L929) with respect to exposure to the granule of the invention was investigated.
  • the granules as described above were extracted into Minimum Essential Medium (MEM) supplemented with 10% fetal bovine serum (0.2 g / ml) for 24 +/- 2 hours at 37 +/- 1 ° C.
  • Negative and positive controls were prepared similarly.
  • the nutrient medium of the L929 cells grown in 96 well plates for 24 +/- 2 hours was replaced with the extracts in a total of six replicates and the cells were incubated for 24 to 26 hours at 37 +/- 1 ° C.
  • the viability of the cells after exposure to the extracts was measured by measuring their uptake capacity for a dye, neutral red.
  • This dye is added to the cells to be actively incorporated into viable cells.
  • the number of viable cells correlates with the color intensity determined by photometric measurements after extraction.
  • the percentage of viable cells measured against the granule extract was 110%.
  • the percentage of surviving cells exposed to negative and positive control substances was greater or less than 70%, thus confirming the validity of the test, based on the criteria of the protocol and the ISO 10993-5, 2009 standard, the granules have no cytotoxic Potential.
  • Regenerative defects using an aragonite-based bone substitute (uncoated and coated with 5% collagen) alone and in combination with 25% autogenous bone
  • the tested bone substitute material is used to fill or bridge bone defects and lesions that can not be repaired by the body's own regenerative ability alone, and serve as a filling material for reconstructive surgery, bone tumors or embellishments, for example against the implantation of dental implants.
  • the aragonite-based bone substitute was tested in a so-called "critical-size defect" model for its osteogenic potency, the time course of bony union, the timing of material degradation, and to assess mineralization content and timing.
  • the experimental setup provided for the use of 24 adult domestic pigs. In each of the animals, a total of eight bony defects were introduced in the frontal bone with a diameter of 1 cm and a depth of 1 cm. At follow-up times, days 3, 7, 14, 21, 30, 56, 84 and ISO were determined postoperatively.
  • the test organisms were divided into a total of four experimental groups.
  • the first group received a bone substitute material consisting solely of aragonite
  • the second experimental group received a bone substitute consisting of aragonite and a 25% portion of analogous bone
  • the third group received an aragonite bone substitute coated with collagen
  • the fourth group received a bone substitute material formed from collagen-coated aragonite and 25% autologous bone.
  • the course of bony union was determined by micro radiography. In micro radiography both material degradation and defect mineralization could be measured.
  • histological studies were carried out with toluidine blue staining.
  • An immunohistochemical study was also performed on collagen type 1 staining, osteocalcin staining, and of indigestion staining. Results
  • the bone regeneration reaches its maximum at the healing time of 8 weeks.
  • the bone regeneration in aragonite with collagen coating and in combination with autologous bone is slightly increased compared to the other combinations.
  • FIG. 1 is a schematic representation of a bone defect that has been filled with granules
  • Fig. 2 is a schematic sectional view of the coated molding.
  • FIG. 1 shows a bone defect which is filled with granules coated with the collagen or with liposomes or collagen liposomes or with granules in pure form, ie without coating. Shown is one of periodontitis partially destroyed jawbone 1. If the jawbone bone 1 is not restored, it may cause the tooth 2 held in the jawbone 1 to fail. For the purpose of bone regeneration, a granule coated with collagen 8 or liposomes or collagen liposomes or a granulate without a coating, however, mixed with tetracycline powder and / or statin is applied to the jawbone 1. In Fig.l the molded part 3 is shown cut with granules.
  • the molding 3 forms above the jaw bone 1 a cavity 4, in the first fibroblasts and then the osteoblasts of the jaw bone 1 in the direction of arrow 5 can grow.
  • the shape is Part 3 and the granules against the tooth 2 and against the Kie erknochen 1 mith.ilfe collagen 8 sealed.
  • the forming a barrier molding 3 consists in the illustrated perennialsbeis iel from a shell, which was adapted on its inner side 9 with a composite of collagen, granules and hyaluronic acid coating to the specific situation on the body of the patient.
  • the upper gingival flap 7 is first opened.
  • the surface of the jawbone 1 is roughened to promote the growth of the bone 1.
  • the molded part 3 is applied with its collagen-granular hyaluronic acid coating at the appropriate location and the jaw bone 1 and / or 2 tooth, for example, glued or fixed with pins.
  • the gingival flap 7 is then folded back into the position shown in FIG. 1 and fixed on the outside of the molded part 3.
  • the periosteum 6 grows in the direction of the arrow 10, so that after some time the original jaw situation with complete jaw bone 1, periosteum 6 and gum 7 is restored.
  • a second operation to remove the granules 1 after the formation of new bone is not required because granules, form part 3 and collagen 8 and hyaluronic acid is completely degraded by the body.
  • Fig. 2 shows a molded part 3, the inside 9 has been coated with a granular material.
  • the granular material is a composition consisting of one Aragonitbasis produced granules 11, which has a coating with collagen 8 and was additionally added with hyaluronic acid. Because of the collagen 8 contained in the composition, it can be bonded to the inside 9 of the molded part 3 and has a sufficiently good tendency to adhere to it.
  • the collagen component of the composition coats the granulate bodies superficially and, in addition to adhering to the inner side 9 of the molded part 3, promotes the ingrowth of the bone cells, which remodel the jawbone 1 piece by piece (see FIG.
  • the molded part 3 is made of aragonite as well as the base material of the granulate 11 and is completely resorbed by the body When inserting the molded part 3 in the jaw of a patient, the connection points on the tooth 2 and on the jawbone 1 additionally sealed by collagen 8. D The entire site of use of the molding 3 is additionally rinsed with a Hyaluronklare marks.
  • the coating composition additionally has bound hyaluronic acid available during the ingrowth phase.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Formteil zur Unterstützung der Knochenneubildung, insbesondere der Neubildung eines Kiefer¬ knochens oder Kieferknochenabschnittes in einem Säugetier, bevorzugt einem Menschen, wobei der Formteil für das Auflegen auf dem Kieferknochen geeignet ist und eine Beschichtung mit einer Zusammensetzung, umfassend: - wenigstens ein Collagen, - ein Granulat, und - Hyaluronsäure oder einem Hyaluronsäure-Derivat aufweist, ein in der Beschichtung verwendbares Granulat, ein Verfahren zur Herstellung des Granulates sowie die Verwendung des Formteils.

Description

Regenerations-Hilfe für Knochendefekte
Die Erfindung betrifft ein Formteil zur Unterstützung der Knochenneubildung.
In der Medizin gibt es eine Vielzahl von Anwendungsfällen, in denen es wünschenswert ist, dass Knochenmaterial vom menschlichen oder tierischen Patienten selbst neu gebildet wird. Es ist bekannt, dass Osteoblasten bestrebt sind, in Hohlräume hineinzuwachsen. Diese Erkenntnis macht man sich beispielsweise in der Zahnmedizin zunutze, wenn der Kieferknochen z. B. durch Parodontitis angegriffen und teilweise zerstört ist. Es ist bekannt, das der für das gezielte Wachstum der Osteoblasten am menschlichen oder tierischen Kie erknochen benötigten Hohlraum durch eine Barriere oder eine Formteil bzw. einen Formkörper gebildet werden kann. Bekannt sind zudem einige Materialien, die als Barriere oder zur Bildung eines Barrierekörpers zur Verfügung stehen, um Knochendefekte zu füllen oder um, speziell in der Zahnmedizin, einen Kieferaufbau in Höhe und/oder Breite durchzu hren. Als nachteilig erweist sich, dass manche dieser Materialien sehr schnell resorbiert werden, so dass das Ziel der Auffüllung oder des Aufbaus nicht erreicht werden kann bevor die Barriere vollständig resorbiert wurde. Andere Materialien werden zwar sehr langsam resorbiert, lassen in den höheren Schichten jedoch kein Osteoblastenwachstum zu, da aufgrund der langen Verweildauer der Barriere kein Nährboden für das Osteoblastenwachstum mehr vorhanden ist.
Ein Formteil ist beispielsweise aus der DE 10 2005 060 761 AI bekannt. Dieses Formteil zeigt zwar eine für das Knochenwachstum angemessene Resorptionsdauer, weist jedoch den Nachteil auf, dass eine ausreichende Nährstoffversorgung durch das Formteil allein nicht gewährleistet ist. Auch fehlt im Bereich des Formteils ein das Zellwachstum begünstigendes Milieu.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden und ein das Osteoblastenwachstum begünstigendes Formteil zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Formteil mit gemäß Anspruch 1 und ein Granulat gemäß Anspruch 14.
Erfindungsgemäß ist ein Formkörper vorgesehen, der zur Unterstützung der Knochenneubildung, insbesondere der Neubildung eines Kieferknochens oder eines Kieferknochenabschnittes in einem Säugetier, bevorzugt in einem Menschen dient. Das Formteil ist dabei für ein im wesentlichen dichtes Auflegen auf einer Knochenunterlage geeignet und weist erfindungsgemäß eine Beschichtung mit einer Zusammensetzung auf, die wenigstens ein Collagen, ein Granulat, und Hyaluronsäure oder Hyaluronsäure- Derivat umfasst .
Der dicht abgeschlossene Hohlraum der unter dem Formkörper gebildet bzw. durch das Formteil definiert wird, wird durch die Beschichtung mit Granulat, Collagen und Hyaluronsäure in kleinere Räume unterteilt. Ein sich im Hohlraum bildendes Blutgerinnsel wird erheblich stabilisiert und erhöht somit die Chancen, dass im gesamten Hohlraum gleichzeitig Gefäße wachsen können. Diese Gefäße dienen zur NährstoffVersorgung der Osteoblasten, sodass es zu einer Ossifikation bzw. Osteogenese kommen kann, in deren Verlauf neues Knochenmaterial gebildet und somit beispielsweise ein aufgrund von Paradontitis vorgeschädigter Kieferknochen wieder aufgebaut werden kann.
Das vom Körper vollständig resorbierbare Formteil ist dabei dauerhaft formstabil ausgebildet und so bemessen, dass erst nach ausreichender Ossifikation bzw. Osteogenese, d.h. wenn kein stützendes bzw. schützendes Formteil mehr benötigt wird, der Resorptionsprozess abgeschlossen wird. Bevorzugt lässt sich das erfindungsgemäße Formteil als Massenprodukt in unterschiedlichen Größen herstellen. Dabei ist das Formteil derart ausgeformt, das es ohne Veränderungen, abgesehen von kleineren Korrekturen direkt auf oder an dem Knochen verwendet werden kann. Das Formteil wird hierzu in verschiedenen Größen und an verschiedene Verwendungspositionen angepasst zur Verfügung gestellt. Als vorteilhaft wird angesehen, wenn sowohl die Beschichtung als auch das Formteil vom menschlichen oder tierischem Körper vollständig resorbiert wird.
Aus der gleichmäßigen Beschichtung des erfindungsgemäßen Formteils mit Collagen, Granulat oder/und Hyaluronsäure ergeben sich zahlreiche Vorteile. So wird Blut des Patienten aufge- saugt, sodass Körperzellen an jedem Ort innerhalb des Hohlraums verfügbar sind. Zudem wird der Hohlraum unter dem Formteil durch die Beschichtung, insbesondere aufgrund des Granulates in kleiner Räume unterteilt und so das gleichzeitige Wachstum von Gefäßen im gesamten Hohlraum gewährleistet. Die Gefäße sind für die dauerhafte Nährstoffversorgung der Osteoblasten entscheidend, da nur bei ausreichender Nährstoffversorgung neues Knochenmaterial gebildet werden kann. Weiterer Vorteil der Beschichtung ist, dass diese ein Verkleben des Formteils mit der vorhandenen Knochenunterlage ermöglicht und so die Handhabung des Formteils, d.h. das Einsetzen und Verankern am oder im verbliebene Knochenmaterial erleichtert wird.
Anders als in bekannten Formteilen verbessert die Beschichtung mit Granulat, Collagen, und Hyaluronsäure die Ausbildung und Stabiltät des gebildeten und erwünschten Blutgerinnsels. Anders als im bekannte Formteil, das lediglich einen Hohlraum ausbildet, in dem nicht immer Knochen wachsen kann, bricht im erfindungsgemäßen Formteil aufgrund des durch die Beschichtung unterteilten Hohlraums das Blutgerinnsel nicht zusammen.
Die in der Zusammensetzung vorgesehenen Collagene bzw. Collagentypen übernehmen zum Einen eine Funktion als Klebemittel, um die Beschichtung des Formteils bzw. dessen Innenseite mit Granulat vornehmen zu können. Daneben begünstigt Collagen auch die Bildung einer extrazellulären Matrix und erleichtert somit das Aufwachsen und Anlagern von Osteoblasten bzw. die Anhaftung des Blutgerinnsels im Hohlraum des Formteils. Hierdurch wird wiederum die Regeneration des Knochens wesentlich verbessert. Collagen liegt in mehreren Typen vor. Diese sind bezeichnet als Collagen Typen 1 bis 29. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wird zum überwiegenden Teil die Verwendung von Collagen Typ 1 und/oder Collagen Typ 3 vorgeschlagen. Die Erfindung soll hierauf jedoch nicht beschränkt bleiben, sondern umfasst gleichermaßen die übrigen, weiter nicht genannten Typen, sofern sic deren Verwendung im Kontext der vorliegenden Erfindung als sinnvoll und durchführbar erweist. Die verwendeten Collagene sind in der Regel tierischen Ursprungs und stammen aus Sehnen, Bändern und/oder der Haut von Säugetieren. Selbstverständlich umfasst die Erfindung auch synthetisch erzeugte Collagene bzw. deren Verwendung. Die Verwendung des Collagens im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung begünstigt, wie bereits ausgeführt, das Osteoblastenwachstum. Nach ausreichender Anlagerung derartiger Zellen können diese auch die Collagen Typ 1 Synthese selbstständig durchführen und das extern eingebrachte Collagen somit ergänzen oder ersetzen.
Die ebenfalls im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendete Hyaluronsäure (bzw. Hyaluronsäure-Derivate) wirkt sich günstig auf die Behandlung pathologischer Veränderungen des Parodontiums aus und zeigt positive Effekte auf Fibroblasten, Knochenregeneration und Wundheilung. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung kann Hyaluronsäure (bzw. deren Derivate) direkt in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beigegeben oder beigemischt werden. Parallel oder alternativ hierzu besteht die Möglichkeit, dass zunächst eine Zusammenset ung, die aus Granulat und Collagen besteht, hergestellt und diese als Beschichtung auf die Innenseite des Formteils aufgebracht wird. Nach Vorbereitung des Formteils und während des Einsetzens bzw. des Auflegens auf einer Knochenunterlagen erfolgt dann die Beigabe oder Spülung des Einsatzortes mit einem Hyalu- ronsäurepräparat , sodass letztendlich eine erfindungsgemäße Zusammensetzung hergestellt wird.
Die Hyaluronsäure hat dabei verschiedene Funktionen. Das grundsätzliche Wirkungsprinzip der Hyraluronsäure im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sieht vor, dass es in wässriger Umgebung in Folge einer spontanen Aggregation der Hyaluronsäu- reketten zur Entstehung dreidimensionaler Maschennetzwerke kommt. In dieses können zelluläre und fibröse Komponenten ein- gebettet werden. Hierdurc wird die Ausbildung einer Knochenstruktur begünstigt und gefördert. Gleichzeitig besitzt Hyalu- ronsäure eine regulierende Funktion bei der Organisation der extrazellulären Matrix und ihrer Bestandteile. Das gebildete Hyaluronsäurenetz erk bildet dabei eine Voraussetzung für den Stoffaustausch und dient gleichzeitig als Barriere gegen das Eindringen fremder Substanzen. Durch die Bildung der Netzwerke und deren Kondensierung können Zellen vor Abbauprozessen und Hydroxylradikalen geschützt werden. Die somit vorhandenen Hüllen aus Hyaluronsäure dienen verschiedenen Zelltypen als Schutz vor äußeren, bspw. viralen oder bakteriellen Einflüssen und begünstigen somit auch die Überlebenswahrscheinlichkeit der Osteoblasten.
Negativ geladene Hyaluronsäure hat zudem die Fähigkeit, enorme Mengen an Wasser und verschiedenen Plasmaproteinen über Wasser- stoffbrückenbindung und die polaren Enden zu binden und fungiert somit als eine Art "osmotischer Puffer" der extrazellulären Matrix. Hyaluronsäure erweist sich auch bei der Bekämpfung chronischer Entzündungsherde und als vorteilhaft und weist ein antiinflammatorisches Potential auf. Hyaluronsäure beeinflusst auch zelluläre Wachstumsfaktoren und hat somit einen positiven Einfluss auf zelluläre Wachstumsprozesse und unterstützt somit die Geweberegenerierung. Diese zahlreichen Vorteile werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung bzw. der als Be- schichtung dienenden Zusammensetzung genutzt. Überraschend hat sich gezeigt, dass die Regeneration des Knochens bzw. Knochenmaterials wesentlich verbessert werden kann. Es wird damit eine gegenüber dem Stand der Technik klar überlegene Form der Ossifikation bzw. Osteogenese bewirkt, was unter anderem aus der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und der enthaltenen bzw. freigegebenen Hyaluronsäure in Kombination mit den übrigen Bestandteilen realisiert.
Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass die Beschichtung eine Zusammensetzung umfassend oder bestehend aus Granulat, Collagen und Hyaluronsäure verwendet. Das Collagen ist dabei insbesondere eine Mischung aus Collagen Typ 1 und Collagen Typ 3. Es ist jedoch auch denkbar, lediglich Collagen Typ 1 oder ausschließlich Collagen Typ 3 zu verwenden. Collagen hat nicht nur Dichtungseigenschaften, sondern fixiert den Formkörper zumindest vorläufig durch seine Klebewirkung. Die Beschichtung aus Granulat, Collagen und Hyaluronsäure unterteilt den Hohlraum in mehrere kleine Räume und stabilisiert damit das sich ausbildende Blutgerinnsel .
Bevorzugt ist die Beschichtung auf einer der Knochenunterlage zugewandten Oberfläche des Formteils vorgesehen. Wie bereist die zuvor beschriebene Anhaftung des Formteils am Knochen wird auch für die Anhaftung des Granulates am Formteil bzw. dessen Oberfläche die Klebeeigenschaft des wenigstens einen Collagens genutzt. Alternativ oder zusätzlich kann hier ein Fibrinkleber zum Einsatz kommen.
Die Zusammensetzung der Beschichtung umfasst bevorzugt:
- 1 - 10 , insb. 2 - 7,5 %, bevorzugt 5 % Collagen,
- 99 - 80 %, insb. 96 - 90 %, bevorzugt 95 % Granulat, und
- 0,01 - 2 %, insb. 0,5 - 1,5 , bevorzugt 1 % Hyaluronsäure oder Hyaluronsäure-Derivat.
In der Zusammensetzung kommt bevorzugt Collagen Typ 1 oder Collagen Typ 3 zum Einsatz. Selbstverständlich ist auch die Verwendung einer Mischung aus Collagen Typ 1 und Collagen Typ 3 in gleichen oder unterschiedlichen prozentualen Anteilen von der Erfindung umfasst. Das Collagen ist dann ein Mischprodukt aus zwei Collagenen unterschiedlichen Ty s. Die verwendeten Collagene sind für die medizinische Anwendung in dem Fachmann geläufiger Art und Weise aufbereitet und aufgereinigt .
Als vorteilhaft wird angesehen, wenn ein Grundmaterial des Granulates und/oder das das Formteil bildende Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aragonit, Muschelschale, allogenem Knochenmaterial, autogenem Knochenmaterial, xenogenem Knochenmaterial, FDBA (freeze-dried bone allocrafts) , DFBDA (decalzified freeze-dried bone allocrafts) , Algen oder Algenextrakt, Keramik, Calciumphosphat , insbesondere Tri- oder Tetracalciumphosphat , Calciumphosphat-Keramik, Bioglas oder Mischungen daraus.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Formteil und/oder das Granulat allogenes Material das mit Collagen beschichtet ist. Alternativ ist vorgesehen, dass Formteil und/oder Granulat vollständig aus Allogenmaterial besteht.
Insbesondere ist es denkbar, das Formteil und das Granulat aus Spenderknochen mit herzustellen. Granulat das aus Knochen aus Knochenbanken hergestellt ist gleichfalls von der Erfindung umfasst. Das so gewonnene Granulat wird mit Collagen und Hyalu- ronsäure beschichtet oder zunächst in reiner unbeschichteter Form zur Verfügung gestellt und bei Zubereitung der Beschich- tung mit Collagen und Hyaluronsäure gemischt .
Die Erfindung sieht auch die Verwendung von FDBA {freeze dried bone allacrafts) ' oder von DFDBA (decalcified freeze dried bone allocrafts) als vorteilhaft an. Durch die Ausbildung der Formteils und/oder des Granulates aus einem einem genetisch diffe- renten Individuum derselben Spezies entnommenen Material kann das Knochenwachstum optimal verlaufen. Die Wahrscheinlichkeit entzündlicher Reaktionen wird vorteilhaft reduziert.
Auch die Verwendung von xenogenen Materialien zur Herstellung des Granulates und anschliessenden Verbindung mit Collagen und/oder Hyaluronsäure erweist sich als vorteilhaft. Zur Herstellung von Formteilen und Granulaten, die für den Menschen geeignet sind, eignen sich insbesondere Knochen von Rind, Schwein und Pferd entweder in mit Collagen beschichteter oder reiner unbeschichteter Form, Es ist auch möglich und von der Erfindung umfasst, das Granulat aus Algen, insbesondere Algenextrakten, Korallen oder Muscheln und bevorzugt mit Collagen beschichtet oder als reines Granulat ohne Beschichtung zur Verfügung zu stellen.
Als besonders geeignet für die Herstellung des Granulates erweisen sich die Schalen von Muscheln, da sie aus einem Calcium- Protein-Gemisch, genauer aus Aragonit bestehen und daher besonders gut vom Körper resorbiert werden können.
Daneben ist es auch möglich, das Granulat aus autogenem, d.h. vom Patienten selbst zur Verfügung gestelltem Material herzustellen und mit Collagen zu beschichten. Dem Patienten wird hierzu zunächst Knochenmaterial entnommen, dieses zu Granulat verarbeitet und durch Beschichtung mit Collagen und/oder Hyaluronsäure für die Verwendung als Beschichtung eines Formteils, das dem Patienten im Rahmen einer weiteren Behandlung eingesetzt bzw. implantiert wird, vorzubereiten. Hierbei ist die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von entzündlichen Reaktionen des Körpers des Patienten am geringsten.
Weiterhin ist es möglich, alloplastische Materialien wie Calciumphosphate, Keramiken oder Biogläser für die Herstellung des erfindungsgemäßen formstabilen Granulates zu verwenden und mit Collagen und/oder Hyaluronsäure zu beschichten bzw. zu überziehen und als Beschichtungszusammensetzung zu verwenden.
Bevorzugt besteht das Grundmaterial des Granulates besteht aus:
Aragonit in Kombination mit zwischen 0 und 50 %, insbesondere zwischen 15 und 35 %, bevorzugt 25 % Knochenmaterial, insbesondere allogenem oder autogenem Knochenmaterial . Die Verwendung von xenogenem Knochenmaterial oder einem oder mehreren der sonstigen oben ausgeführten Materialien ist gleichfalls möglich und von der Erfindung umfasst. Auch umfasst sind Kombinationen verschiedener Materialien und deren Verwendung in Kombination mit Aragonit.
Vorteilhaft ist, wenn das Grundmaterial des Granulates nur aus Knochenmaterial, insbesondere allogenem, autogenem und/oder xenogenem Knochenmaterial gebildet ist.
Während die Komponenten der Zusammensetzung in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erst unmittelbar vor deren Verwendung als Beschichtung eines Formteil gemischt werden, sieht eine alternative, gleichermaßen von der Erfindung umfass- te Ausführungsform vor, dass das Grundmaterial des Granulates bzw. das fertiggestellte Granulat eine umhüllende Schicht aus wenigstens einem Collagen und/oder Hyaluronsäure oder Hyaluron- säure-Derivat aufweist. Das mit Collagen umhüllte Granulat wird in diesem Anwendungsfall gesondert vorgehalten und erst beim Einsetzen bzw. auftragen der Beschichtung mit Hyaluronsäure gemischt. Ebenfalls möglich ist, dass das Hyaluronsäurepräparat erst bei oder während des Einsetzens bzw. Aufsetzens des mit dem Granulat-Collagen-Gemisch beschichteten Formteils auf dem Knochen als Spüllösung bzw. zur Vorbereitung der Einsetz- bzw. Aufsetzfläche angewendet wird und dabei mit dem Granulat-Collagen-Gemisch zur erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemischt wird.
Bevorzugt weist das Granulat eine Körngröße von zwischen 1 und 3 mm, insbesondere von zwischen 1,1 und 2 mm, bevorzugt von 1,5 mm auf. Diese Korngrößen bzw. Korngrößenbereiche erweisen sich unter Resorptionsgesichtspunkten als optimal. Durch Auswahl der auf den jeweiligen Patienten bzw. Einsatzzweck abgestimmte Auswahl der Korngröße kann die Resorptionsdauer und -geschwin- digkeit definiert und der Behandlungserfolg somit weiter verbessert werden. Neben der Korngröße ist auch die Porosität des Granulatmaterials ein zu beachtendes Kriterium. Eine hohen Anzahl von Poren bzw. Porenkörpern im Granulat bzw. auf der Granulatoberfläche kann die für das Aufwachsen von Gefäßen bzw. Osteoblasten zur Verfügung stehende Fläche wesentlich vergrößern und das Wachstum verbessern. Die Porosität des Granulatmaterials ergibt sich zum Einen aus dem Material selbst bzw. kann zum Anderen durch geeignete Vorbehandlung des Granulats oder Granulatausgangsmaterials , bzw. durch eine Säurebehandlung oder dergleichen, in einem definierten Bereich eingestellt werden.
Als vorteilhaft erweist sich, wenn zwischen dem Formteil und der Knochenunterlage ein Dichtungsmaterial vorgesehen ist um das Auswachsen von Gefäßen bzw. das Eindringen von das Knochenwachstum schädigenden Substanzen oder Mikroorganismen in den granulatgefüllten bzw. beschichteten, durch das Formteil über der Knochenunterlage zur Verfügung gestellten Hohlraum zu unterbinden. Das Dichtungsmaterial wird hierbei insbesondere aus Collagen, bevorzugt Collagen Typ 1 oder Typ 3 oder eine Mischung aus Collagen Typ 1 und Collagen Typ 3 und/oder Hyalu- ronsäure bzw. H aluronsäure-Derivat gebildet.
In einer als vorteilhaft angesehenen Weiterbildung der Erfindung ist vorgesehen, dass die Zusammensetzung wenigstens eine weitere Substanz beinhaltet. Diese ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Statin, Vitaminen, Spurenelementen, Antibiotika oder Mischungen daraus. Während Vitamine und Spurenelemente der Versorgung der neugebildeten Zellen dienen, begünstigen Statine bzw. Statinpräparate die Immunmodulation und verringern die Entzündungsneigung. Antibiotika dienen der Bekämpfung bzw. Vermeidung bakterieller Infektionen an oder in der Knochenunterlage. Die Erfindung bleibt nicht auf die vorge- nannten Substanzen beschränkt, sondern schließt alle dem Fachmann geläufigen und im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendbaren Substanzen und Substanzgemische ein.
In diesem Zusammenhang erweist es sich als vorteilhaft, wenn die wenigstens eine weitere Substanz einen Anteil von zwischen 0,1 - 3 , insbesondere von zwischen 0,2 - 1,5 %, bevorzugt 0,25 % an der Zusammenset ung aufweist.
Von gleicher erfinderischer Bedeutung ist ein Granulat, insbesondere zur Verwendung in einer Zusammensetzung zur Beschich- tung eines wie zuvor beschriebenen und in den Ansprüchen definierten Formteils. Das Granulat ist aus einem Grundmaterial gebildet und weist eine unmittelbar nach der Herstellung oder bei Verwendung auf den Granulatkörpern aufgebrachte umhüllende Schicht aus wenigstens einem Collagen und Hyaluronsäure oder Hyaluronsäure-Derivat auf. Das Grundmaterial des Granulates ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aragonit, Muschelschale, allogenem Knochenmaterial, autogenem Knochenmaterial, xenogenem Knochenmaterial, FDBA ( freeze-dried bone allocrafts) , DFBDA (decalzified freeze-dried bone allocrafts) , Algen oder Algenextrakt, Keramik, Calciumphosphat , insbesondere Tri- oder Tetracalciumphosphat , Calciumphosphat-Keramik, Bioglas oder Mischungen daraus, ohne jedoch die Erfindung hierauf zu beschränken. Das das Granulat umhüllende oder mit diesem gemischte Collagen ist günstiger Weise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Collagen Typ 1 und Typ 3 oder einer Mischung daraus .
Eine als günstig angesehene Ausführungsform des erfindungsgemäßen Granulats sieht vor, dass das Grundmaterial des Granulates aus :
Aragonit und zwischen 0 und 50 %, insbesondere zwischen 15 und 35 %, bevorzugt 25 % Knochenmaterial, insbesondere allogenem oder autogenem Knochenmaterial besteht. Als günstig wird in diesem Zusammenhang angesehen, wenn Knochenmaterial, insbesondere allogenes, autogenes und/oder xenogenes Knochenmaterial ist .
Das Grundmaterial des Granulates weist bevorzugt eine Korngröße von zwischen 1 und 3 mm, insbesondere von zwischen 1,1 und 2 mm, bevorzugt von 1,5 mm auf. Selbstverständlich kann das Granulatmaterial mehrere Fraktionen unterschiedlicher Körngröße aufweisen. Über Auswahl und Verteilung der Korngröße (n) kann beispielsweise die Resorptionsgeschwindigkeit und -dauer des Granulates im Körper des Patienten eingestellt bzw. angepasst werde .
Ebenfalls von der Erfindung umfasst ist ein Verfahren zur Herstellung eines wie zuvor definierten Granulates . Das Verfahren umfasst die folgenden Schritte:
(i) Sterilisieren eines Ausgangsmaterials,
(ii) Mahlen des Ausgangsmaterials bis zum Erreichen eines Mahlgutes mit definierter Korngröße fiii) Abpacken des Mahlgutes.
Als günstig erweist es sich, wenn in Schritt (i) ein Inkubieren des Ausgangsmaterials in Natriumhypochlorid erfolgt. Aus dieser Inkubation, die für insbesondere zwischen 24 und 72h, bevorzugt 48h durchgeführt wird, werden dem Ausgangsmaterial noch vorhandene, ggfs. anhaftende organische Materialreste gelöst und ein steriles, kontaminationsfreies Material zur Verfügung gestellt. Die Inkubation wird bevorzugt gefolgt von einem Trocknungs- schritt und/oder einem nochmaligen Inkubieren in einer Alkohollösung, insbesondere in Ethanol oder Isopropanol. Die verwendeten Substanzen sind für die Verwendung im medizinischen Bereich zugelassen und weisen entsprechende Reinheitsgrade auf. Die Behandlung bzw. Verarbeitung des Ausgangsmaterials sowie des fertigen Granulates erfolgt im Reinraum oder unter Reinraumbedingungen und mit sterilen Geräten.
Eine vorteilhafte Weiterbildung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst weiter den dem Abpacken vorgelagerten Schritt (iia) des nochmaligen Inkubierens des Mahlgutes in einer Alkohollösung, insbesondere in Ethanol oder Isopropanol und eine nachfolgende Trocknung des Mahlgutes .
Um ein aufwachsen von Mikroorganismen während der Lagerung zu verhindern, schlägt eine Weiterbildung des Verfahrens vor, den Schritt :
(iv) des Sterilisierens des abgepackten Mahlgutes durchzuführen. Insbesondere wird die Sterilisierung durch Bestrahlung mit Gammastrahlung erreicht. Gleichermaßen von der Erfindung umfasst sind jedoch alle weiteren, dem Fachmann geläufigen und mit der Erfindung einsetzbaren Sterilisationsmöglichkeiten für das Granulat bzw. die abgepackten Einheiten.
Die Erfindung stellt auch eine Verwendung eines wie zuvor definierten Formteils und/oder eines wie zuvor beschriebenen Granulates in der Medizin zur Verfügung. Insbesondere geeignet ist das Formteil und/oder das Granulat für die Verwendung in der plastischen Medizin oder der Zahnmedizin. Bevorzugt erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung zur Unterstützung einer Knochenneubildung, insbesondere im Kieferknochen, wobei das Formteil einen mit dem Granulat gefüllten bzw. innenseitig beschichteten Hohlraum als Raum für die Knochenneubildung zur Verfügung stellt.
Beispiele Beispiel 1
Toxizitätstest des erfindungsgemäßen Ganulats
Die biologische Reaktivität von Säugetierzellkulturen (Maus- fibroblast L929) in Bezug auf eine Exposition gegenüber dem erfindungsgemäßen Granulat wurde untersucht. Das wie oben beschriebene Granulat wurde in Minimum Essentiel Medium (MEM) , das durch 10% fetales bovines Serum (0,2g/ml) ergänzt wurde für 24 +/- 2 Stunden bei 37 +/- 1°C extrahiert. Negative und positive Kontrollen wurden gleichartig vorbereitet. Das Nährmedium der L929 Zellen, die in 96 Lochplatten über 24 +/- 2 Stunden gezüchtet wurden, wurde durch die Extrakte in insgesamt sechs Replikaten ersetzt und die Zellen wurden für 24 bis 26 Stunden bei 37 +/- 1°C inkubiert. Die Viabilität der Zellen nach der Exposition gegenüber den Extrakten wurde gemessen, indem ihre Aufnahmekapazität für einen Farbstoff, neutral rot, gemessen wurden. Dieser Farbstoff den Zellen beigefügt, um aktiv in lebensfähige Zellen inkorporiert zu werden. Die Anzahl der lebensfähigen Zellen korrelliert mit der Farbintensität, die durch photometrische Messungen nach der Extraktion bestimmt wurde. Der Prozentsatz der lebensfähigen Zellen, die gegenüber dem Granulatextrakt gemessen wurde, lag bei 110%. Der Prozentsatz überlebender Zellen, die gegenüber negativen und positiven KontrollSubstanzen exponiert wurden, war größer bzw. kleiner 70%, wodurch die Gültigkeit des Tests bestätigt wurde, basierend auf den Kriterien des Protokolls und dem ISO 10993-5, 2009 Standard hat das Granulat kein zytotoxisches Potential.
Beispiel 2
Regenerationossärer Defekte unter Anwendung eines Knochenersatzmaterials auf Aragonitbasis (unbeschichtet und beschichtet mit 5% Collagen) allein und in Kombination mit 25% autogenem Knochen Das geprüfte Knocheners tzmaterial dient zum Befüllen oder Überbrücken von Knochendeffekten und -läsionen, die allein durch körpereigene Regenerationsfähigkeit nicht behoben werden können und dienen als Füllmaterial bei rekonstruktiven Eingriffen, Knoche tumoren oder Aukmentationen, bspw. vor Insation dentaler Implantate.
Das Knochenersatzmaterial auf Aragonitbasis wurde in einem sogenannten "Critical-Size-Defekt" -Modell getestet in Bezug auf seine osteogene Potenz, den zeitlichen Verlauf der knöchernen Durchbauung, den zeitlichen Verlauf der Materialdegradation und um Aussagen über Mineralisationsgehalt und dessen zeitlichen Verlauf treffen zu können. Der experimentelle Aufbau sah die Verwendung 24 adulter Hausschweine vor. In jedem der Tiere wurden insgesamt acht knöcherne Defekte im Os frontale mit einem Durchmesser von 1 cm und einer Tiefe von 1 cm eingebracht. Als Nachuntersuchungszeitpunkte wurden die Tage 3, 7, 14, 21, 30, 56, 84 und ISO postoperativ festgelegt.
Die TestOrganismen wurden in insgesamt vier experimentelle Gruppen aufgeteilt. Die erste Gruppe erhielt ein Knochenersatz- material, das lediglich aus Aragonit bestand, die zweite experimentelle Gruppe erhielt ein Knochenersatzmaterial bestehend aus Aragonit und einem 25%-igen Anteil analoger Knochen, die dritte experimentelle Gruppe erhielt ein Knochenersatzmaterial aus Aragonit, das mit Collagen beschichtet wurde, die vierte Gruppe erhielt ein Knochenersatzmaterial, das aus mit Collagen beschichtetem Aragonit und 25% autologem Knochen gebildet wurde . Der Verlauf der knöchernen Durchbauung wurde durch Mikro- radiographie bestimmt. In der Mikroradiographie konnten sowohl Materialdegradation als auch Defektmineralisation gemessen werden. Zusätzlich wurden histologische Untersuchungen mit Toluidin Blaufärbung durchgeführt. Eine immunhistochemische Untersuchung wurde benfalls durchgeführt über Collagentyp 1 Färbung, Osteocalcinfärbung und von illewbrandfärbung . Ergebnisse
Nach drei Tagen zeigten alle experimentellen Gruppen eine vergleichbare Materialdegradation. Diese lag zwischen 40 und 50%. Die Materialdegradation nahm kontinuierlich ab, wobei auch hier kaum Unterschiede zwischen den verwendeten Materialien festgestellt wurden. Die Materialdegradation war nach ca. 56 bis 84 Tagen vollständig abgeschlossen. Gegenläufig zur Materialdegradation konnte eine Mineralisation der knöchernen Deffekte festgestellt werden.
Insgesamt konnte experimentell nachgewiesen werden, dass die Degradation des Knochenersatzmaterials in allen Kombinationen nach einer Einheitszeit von 8 Wochen fast abgeschlossen war. Die Degradation läuft bei allen Ara- gonitkombinationen nahezu identisch ab.
Die Kombination von autologen Knochen mit Aragonitanteil ist bezüglich der Degradation des Knochenersatzmaterials leicht im Vorteil .
Die Knochenneubildung erreicht ihr Maximum um den Einheilzeitpunkt von 8 Wochen. Die Knochenneubildung bei Aragonit mit CollagenbeSchichtung und in Kombination mit autologem Knochen ist dabei leicht erhöht gegenüber den anderen Kombinationen.
Die Knochendichte nimmt im Zeitraum zwischen 8 Wochen bis 12 Wochen postoperativ ab, hiervon sind alle Aragonit- kombinationen betroffen, danach kommt es wieder zu einer Zunahme bis zum 6. Monat. Der Grund hierfür sind sehr wahrscheinlich Umbauvorgänge im Knochen (Knochen- remodeling) . Eine zunehmende Degradation des Knochenersatzmaterials ist in allen experimentellen Gruppen zu erkennen. Die Knochenneubildung beginnt bereits um den 14. Tag postoperativ und alle Modifikation des Knochenersatzmaterials auf Aragonitbasis zeigen nach 56 Tagen eine vollständige Regeneration des knöchernen Defekts .
Weitere Vorteile und zweckmäßige Ausführungen sind den weiteren Ansprüchen, der Figurenbeschreibung und der Zeichnung zu entnehmen. Es zeigt:
Fig. 1 eine schematische Darstellung eines Knochendefektes , der mit Granulat aufgefüllt wurde,
Fig. 2 eine schematische Schnittdarstellung des beschichteten Formteils .
Die Fig. 1 zeigt einen Knochendefekt, der mit mit dem Collagen oder mit Liposomen oder Collagenliposomen beschichteten Granulat oder mit Granulat in Reinform, d.h. ohne Beschichtung aufgefüllt ist. Dargestellt ist ein von Parodontitis teilweise zerstörter Kieferknochen 1. Wird der Kief rknochen 1 nicht wieder hergestellt, kann es zum Ausfallen des in dem Kieferknochen 1 gehaltenen Zahns 2 kommen. Zum Zwecke der Knochenneubildung ist auf den Kieferknochen 1 ein mit Collagen 8 oder Liposomen oder Collagenliposomen beschichtetes Granulat oder ein Granulat ohne Beschichtung jedoch mit Tetracyclinpulver und/oder Statin gemischt aufgebracht. In Fig.l ist das Formteil 3 mit Granulat geschnitten dargestellt. Das Formteil 3 bildet oberhalb des Kieferknochens 1 einen Hohlraum 4 aus, in den zunächst Fibroblasten und dann die Osteoblasten des Kieferknochens 1 in Pfeilrichtung 5 einwachsen können. Um zu verhindern, dass Sellen der Knochenhaut 6 oder Zellen des Zahnfleisches 7 in den Hohlraum 4 eindringen können, ist das Form teil 3 und das Granulat gegenüber dem Zahn 2 sowie gegenüber dem Kie erknochen 1 mith.ilfe von Collagen 8 abgedichtet. Das einen Barriere bildende Formteil 3 besteht in dem gezeigten Ausführungsbeis iel aus einer Muschelschale, die auf ihrer Innenseite 9 mit einer aus Collagen, Granulat und Hyaluronsäure zusammengesetzten Beschichtung an die spezielle Situation am Körper des Patienten angepasst wurde. Besondere Beachtung wurde dabei auf die Resorptionsdauer und Eignung der verwendeten Materialen, insbesondere des Granulates und des Formteils gelegt. Definiert wurde die längste notwendige Verweildauer von Formteil 3 und Granulat bzw. Granulatresten auf dem Kieferknochen 1, um eine zufriedenstellende Knochenwiederherstellung zu gewährleisten.
Um das Formteil 3 in die dargestellte Position einbringen zu können, wird zunächst der obere Zahnfleischlappen 7 aufgeklappt. Gegebenenfalls wird die Oberfläche des Kieferknochens 1 aufgeraut, um das Wachstum des Knochens 1 zu fördern. Daraufhin wird das Formteil 3 mit seiner Collagen-Granulat-Hyaluronsäure Beschichtung an der entsprechenden Stelle aufgebracht und am Kieferknochen 1 und/oder Zahn 2 , beispielsweise verklebt oder mit Stiften fixiert. Daraufhin wird der Zahnfleischlappen 7 wieder in die in Fig. 1 dargestellte Position geklappt und an der Außenseite des Formteils 3 fixiert. An der Außenseite des Formteils 3 wächst die Knochenhaut 6 in Pfeilrichtung 10 entlang, so dass nach einiger Zeit die ursprüngliche Kiefersituation mit vollständigem Kieferknochen 1, Knochenhaut 6 und Zahnfleisch 7 wiederhergestellt ist. Eine zweite Operation zur Entfernung des Granulates 1 nach erfolgter Knochenneubildung ist nicht erforderlich, da Granulat, Formteil 3 und Collagen 8 sowie Hyaluronsäure vom Körper vollständig abgebaut wird.
Fig. 2 zeigt ein Formteil 3, dessen Innenseite 9 mit einem Granulatmaterial beschichtet wurde. Bei dem Granulatmaterial handelt es sich um eine Zusammensetzung bestehend aus einem auf Aragonitbasis hergestellten Granulat 11, das eine Beschichtung mit Collagen 8 aufweist und zusätzlich mit Hyaluronsäure versetzt wurde. Aufgrund des in der Zusammensetzung beinhalteten Collagens 8 ist dieses mit der Innenseite 9 des Formteils 3 verklebbar und weist hier eine ausreichend gute Anhaftungsnei- gung auf. Der Collagenbestandteil der Zusammensetzung beschichtet die Granulatkörper oberflächlich und begünstigt neben dem Anhaften an der Innenseite 9 des Formteils 3 das Einwachsen der Knochenzellen, die den Kieferknochen 1 (vgl. Fig. 1} stückweise remodellieren. Insgesamt stellt das eingesetzte Formteil 3 einen Hohlraum zur Verfügung, in dem zunächst ein Blutgerinnsel gehalten wird. Dieses dient als Basis oder Gerüst für die Gefäßneubildung, die letztendlich zu einer Knochenneubildung führt, wenn hier Osteoblasten eine ausreichende Nährstoff ersorgung vorfinden, um neues Knochenmaterial unter dem Formteil 3 bzw. in dem durch dieses gebildeten Hohlraum 4 (vgl. Fig. 1) zu bilden. Das Formteil 3 ist ebenso wie das Grundmaterial des Granulats 11 auf Aragonitbasis hergestellt und wird vollständig vom Körper resorbiert. Beim Einsetzen des Formteils 3 im Kiefer eines Patienten werden die Anschlusspunkte an dem Zahn 2 sowie am Kieferknochen 1 zusätzlich durch Collagen 8 abgedichtet. Die gesamte Einsatzstelle des Formteils 3 wird zusätzlich mit einer Hyaluronsäurelösung gespült. Die BeschichtungsZusammensetzung weist zusätzlich gebundene Hyaluronsäure auf, die während der Einwachsphase zur Verfügung steht.
Die jetzt mit der Anmeldung und später eingereichten Ansprüche sind Versuche zur Formulierung ohne Präjudiz für die Erzielung weitergehenden Schutzes.
Sollte sich hier bei näherer Prüfung, insbesondere auch des einschlägigen Standes der Technik, ergeben, dass das eine oder andere Merkmal für das Ziel der Erfindung zwar günstig, nicht aber entscheidend wichtig ist, so wird selbstverständlich schon jetzt eine Formulierung angestrebt, die ein solches Merkmal, insbesondere im Hauptanspruch., nicht mehr aufweist.
Es ist weiter zu beachten, dass die in den verschiedenen Ausführungsformen beschriebenen und in den Figuren gezeigten Ausgestaltungen und Varianten der Erfindung beliebig untereinander kombinierbar sind. Dabei sind einzelne oder mehrere Merkmale beliebig gegeneinander austauschbar. Diese Merkmalskombinationen sind ebenso mit offenbart.
Die in den abhängigen Ansprüchen angeführten Rückbeziehungen weisen auf die weitere Ausbildung des Gegenstandes des Hauptanspruches durch die Merkmale des jeweiligen Unteranspruches hin. Jedoch sind diese nicht als ein Verzicht auf die Erzielung eines selbständigen, gegenständlichen Schutzes für die Merkmale der rückbezogenen Unteransprüche zu verstehen.
Merkmale, die bislang nur in der Beschreibung offenbart wurden, können im Laufe des Verfahrens als von er indungswesentlicher Bedeutung, zum Beispiel zur Abgrenzung vom Stand der Technik, beansprucht werden.
Merkmale, die nur in der Beschreibung offenbart wurden, oder auch Einzelmerkmale aus Ansprüchen, die eine Mehrzahl von Merkmalen umfassen, können jederzeit zur Abgrenzung vom Stande der Technik in den ersten Anspruch übernommen werden, und zwar auch dann, wenn solche Merkmale im Zusammenhang mit anderen Merkmalen erwähnt wurden beziehungsweise im Zusammenhang mit anderen Merkmalen besonders günstige Ergebnisse erreichen.

Claims

Patentansprüche
1. Formteil {3) zur Unterstützung der Knochenneubildung, insbesondere der Neubildung eines Kieferknochens (1) oder Kieferknochenabschnittes in einem Säugetier, bevorzugt einem Menschen, wobei der Formteil (3) für das Auflegen auf dem Kieferknochen (1} geeignet ist und eine Beschich- tung mit einer Zusammensetzung, umfassend:
- wenigstens ein Collagen,
- ein Granulat, und
- Hyaluronsäure oder einem Hyaluronsäure -Derivat aufweist .
2. Formteil (3) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung auf einer dem Kieferknochen (1) zugewandten Oberfläche des Formteils (3) vorgesehen ist, insbesondere wobei eine Anhaftung des Granulates (11) mittels eines Klebers, bevorzugt über das wenigstens eine
Collagen (8) oder über einen Fibrinkleber vorgesehen ist und/oder die Beschichtung und/oder des Formteils vom menschlichen oder tierischem Körper vollständig resorbierbar ist.
3. Formteil nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung umfasst :
- 1 - 10 %, insb. 2 - 7,5 %, bevorzugt 5 % Collagen (8),
- 99 - 80 %, insb. 96 - 90 %, bevorzugt 95 % Granulat (11) ,
- 0,01 - 2 %, insb. 0,5 - 1,5 %, bevorzugt 1 % Hyaluron- säure oder Hyaluronsäure-Derivat , insbesondere wobei das Collagen (8) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Collagen Typ 1 und Typ 3 oder einer Mischung daraus .
4. Formteil nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein Grundmaterial des Granulates (11) und/oder ein das Formteil bildende Material ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aragonit, Muschelschale, allogenem Knochenmaterial, autogenem Knochenmaterial, xenogenem Knochenmaterial, FDBA ( freeze-dried bone allocrafts) , DFBDA (decalzified freeze-dried bone allocrafts) , Algen oder Algenextrakt, Keramik, Calcium- phosphat, insbesondere Tri- oder Tetracalciumphosphat, Calciumphosphat-Keramik, Bioglas oder Mischungen daraus.
5. Formteil nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Grundmaterial des Granulates (11) besteht aus:
- Aragonit und - 0 - 50 %, insbesondere 15 - 35 %, bevorzugt 25 % Knochenmaterial, insbesondere allogenem oder autogenem Knochenmaterial .
Formteil nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Grundmaterial des Granulates (11) eine umhüllende Schicht aus wenigstens einem Collagen (8) und Hyaluronsäure oder Hyaluronsäure-Derivat oder Mischungen daraus aufweist und/oder das Granulat (11) eine Körngröße von zwischen 1 und 3 mm, insbesondere von zwischen 1,1 und 2 mm, bevorzugt von 1,5 mm aufweist.
Formteil nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen dem Formteil (3) und dem Kieferknochen (1) bzw. der Knochenunterlage ein Dichtungsmaterial vorgesehen ist, insbesondere wobei das Dichtungsmaterial aus Collagen (8) , insbesondere Collagen Typ 1 oder einer Mischung aus Collagen Typ 1 und Collagen Typ 3 und Hyaluronsäure oder Hyaluronsäure-Derivat gebildet ist und/oder die Zusammensetzung wenigstens eine weitere Substanz beinhaltet, insbesondere wobei die wenigstens eine weitere Substanz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Statin, Vitamin, Spurenelement, Antibiotikum oder Mischungen daraus, insbesondere wobei die wenigstens eine weitere Substanz einen Anteil von zwischen 0,1 - 3 %, insbesondere von zwischen 0,2 - 1,5 %, bevorzugt 0,25 % an der Zusammensetzung auf eist.
Granulat, insbesondere zur Verwendung in einer Zusammensetzung zur Beschichtung eines wie in den Ansprüchen 1 bis 7 definierten Formteils, dadurch gekennzeichnet, dass ein Grundmaterial . des Granulates (11) eine umhüllende Schicht aus wenigstens einem Collagen (8) und Hyaluronsäure oder Hyaluronsäure-Derivat aufweist, insbesondere wobei das Grundmaterial des Granulates (11) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aragonit, Muschelschale, allogenem Knochenmaterial, autogenem Knochenmaterial, xenogenem Knochenmaterial, FDBA (freeze-dried bone allo- crafts) , DFBDA (decalzified freeze-dried bone allo- crafts) , Algen oder Algenextrakt, Keramik, Calciumphos- phat, insbesondere Tri- oder Tetracalciumphosphat , Cal- ciumphosphat-Keramik, Bioglas oder Mischungen daraus und/oder das Collagen (8) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Collagen Typ 1 und Typ 3 oder einer Mischung daraus.
9. Granulat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Grundmaterial des Granulates {11} besteht aus:
- Aragonit und
- 0 - 50 %, insbesondere 15 - 35 %, bevorzugt 25 % Knochenmaterial, insbesondere allogenem oder autogenem Knochenmaterial .
10. Granulat nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Grundmaterial des Granulates (11) aus Knochenmaterial, insbesondere allogenem, autogenem und/oder xenogenem Knochenmaterial gebildet ist und/oder das Grundmaterial des Granulates (11) eine Körngröße von zwischen 1 und 3 mm, insbesondere von zwischen 1,1 und 2 mm, bevorzugt von 1,5 mm aufweist.
11. Verfahren zur Herstellung eines Granulates , insbesondere eines Granulates (11) gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, umfassend die Schritte:
Sterilisieren eines Ausgangsmaterials
(ii) Mahlen des Ausgangsmaterials bis zum Erreichen eines Mahlgutes mit definierter Korngröße
(iii) Abpacken des Mahlgutes.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch, gekennzeichnet/ dass in Schritt (i) ein Inkubieren des Ausgangsmaterials in Natriumhypochlorid für zwischen 24 und 72h, insbesondere für 48h, bevorzugt gefolgt von einem Trocknungsschritt und/oder einer nochmaliges Inkubieren in Alkohol, insbesondere Ethanol oder Isopropanol vorgesehen ist.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, weiter umfassend den Schritt :
(iia) Inkubieren des Mahlgutes in Alkohol, insbesondere Ethanol oder Isopropanol und eine anschließende Trocknung des Mahlgutes vorgesehen ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, weiter umfassend den Schritt:
(iv) Sterilisieren des abgepackten Mahlgutes, insbesondere durch Bestrahlung mit Gammastrahlung.
15. Verwendung eines Formteils gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und/oder eines Granulates (11) gemäß eines der Ansprüche 8 bis 10 in der Medizin, insbesondere in der plastischen Medizin oder der Zahnmedizin, bevorzugt zur Unterstützung einer Knochenneubildung, insbesondere im Kieferknochen (1) , wobei der Formteil einen mit dem Granulat (3) gefüllten Hohlraum als Raum für die Knochenneubildung zur Verfügung stellt.
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