EP2771032A1 - Hautaufheller in der phototherapie - Google Patents

Hautaufheller in der phototherapie

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EP2771032A1
EP2771032A1 EP12773216.2A EP12773216A EP2771032A1 EP 2771032 A1 EP2771032 A1 EP 2771032A1 EP 12773216 A EP12773216 A EP 12773216A EP 2771032 A1 EP2771032 A1 EP 2771032A1
Authority
EP
European Patent Office
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skin
light emitting
emitting diode
acid
pled
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12773216.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Corinna Wirth
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP2771032A1 publication Critical patent/EP2771032A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates, inter alia. the use of melanin synthesis inhibitors for the treatment of skin diseases, wherein the skin is additionally exposed to the radiation from an artificial radiation source. Furthermore, the present invention relates to cosmetic treatments, as well as cosmetic and pharmaceutical preparations
  • Phototherapy also called light therapy
  • the fields of application here are very broad and include, for example, wound healing, the treatment of injuries, pain, the alleviation of side effects of chemotherapy and radiotherapy.
  • LEDs light emitting diodes
  • PDT photodynamic therapy
  • GB 2360461 discloses a flexible fabric used for PDT. Here, however, classic light sources are used, whereby the light is transmitted through optical fibers. The light sources are not suitable for non-stationary use. They are only suitable for use in medical facilities.
  • WO 93/21842 discloses a transportable device containing LEDs as a light source for phototherapy. However, this device is intended for outpatient therapy and is not suitable for mobile and / or private use.
  • Rochester et al. GB 24082092 discloses a flexible, medical light source containing LEDs and used for diagnostic purposes to check blood levels.
  • Vogle Klaus and Kallert Heiko disclose in EP 018180773 a device for irradiation of the skin.
  • the light source used is OLEDs (organic light-emitting diodes).
  • the device can be installed in garments or patches.
  • OLEDs have several advantages over conventional light sources. Thus, OLEDs are not spotlights, but surface radiators. Furthermore, due to their structure, OLEDs allow the production of a very thin light source for use in phototherapy.
  • OLEDs in phototherapy, such as, the use of OLEDs to treat psoriasis, acne,
  • jaundice Skinfold aging, inflammation, wound healing or jaundice (jaundice), for example, the treatment of neonatal jaundice
  • OLEDs and other radiation sources with similar properties can be incorporated, for example, in plasters, bandages, garments, headgear, sleeping bags or blankets, so that phototherapy can even be carried out in parallel with private or professional activities and without significant restrictions ,
  • OLEDs also have positive psychological / emotional effects in the phototherapeutic treatment of neonatal jaundice in addition to the beneficial technical effects.
  • Newborn jaundice nonatal jaundice or neonatal hyperbilirubinemia, lat. Icterus neonatorum
  • Jaundice is caused by increased incorporation of bilirubin, a breakdown product of the red blood pigment hemoglobin, into the skin.
  • storage reaches its maximum on the fifth day of life and then gradually decreases. This is a natural process and mostly harmless.
  • the neonatal jaundice is not a medical one
  • liver of neonates especially the liver of preterm infants
  • a special enzyme is not or not produced in sufficient quantities.
  • This enzyme is the so-called glucuronyltransferase, which participates in the conversion of fat-soluble bilirubin into a water-soluble product.
  • a deficiency in the enzyme means that the fat-soluble bilirubin can not be eliminated via the bile or kidney and subsequently accumulates in the body.
  • a treatment by irradiation with blue light of wavelength 460 nm must be initiated in time to prevent the kernicterus.
  • the fat-soluble bilirubin is converted into a water-soluble product, which can be excreted via the bile and the kidneys.
  • infants are typically irradiated under classical blue-light lamps with light of a wavelength of 460 nm.
  • the neonates are often irradiated within an infant incubator, but in any case without close physical contact with the parents. Irradiation usually takes place in several units per day over a period of 2 to 14 days. In order to avoid damage to the retina, the eyes are connected here. In practice, therefore, the therapy repeatedly leads to an emotional stress situation for the child and the parents.
  • the use of OLEDs and similar sources of radiation in phototherapy can overcome at least some of the disadvantages of classical treatment of infants. So can the new light sources, for example, be used in blankets or sleeping bags, so that during the irradiation at least the direct physical contact between child and parent can be made.
  • the retina of the eye can be damaged by the high-energy light rays.
  • the high-energy light rays There are also increased
  • the advantage can also lie in a combination of both effects. It is therefore conceivable that one develops a phototherapy, in which the irradiation times are shortened, the effectiveness increased and also side effects can be reduced.
  • the present invention has for its object to overcome the disadvantages indicated in the prior art and to develop new, effective ways.
  • the present invention provides skin-lightening compounds for the therapeutic and / or cosmetic treatment of the skin with the simultaneous use of phototherapy, wherein an artificial radiation source is preferably used for phototherapy.
  • skin-lightening compound is well known to the person skilled in the art and it is easily possible for him to resort to a multiplicity of equally active alternative skin-lightening compounds of the prior art without being inventive in the process that have a skin-lightening property.
  • the skin lightening compounds have in common that they reduce the concentration of melanin in the skin.
  • Melanins are reddish, brown or black pigments, which are formed by the enzymatic oxidation of tyrosine and which cause the coloring of the skin, hair or eyes in humans. They continue to occur, for example, in other vertebrates, microorganisms and plants. Melanin is formed in vertebrates in the melanocytes of the skin and in the retina of the eye. The formation of melanins in the skin leads to a natural sunscreen.
  • the biological or biochemical mechanisms underlying the skin-lightening action of the compounds can sometimes be very different.
  • Briganti et al. disclose three basic, important concepts for
  • skin-lightening compounds are typically grouped into different categories, namely those that precede melanin synthesis (eg, regulation of tyrosinase transcription by C 2 -ceramide or tretinoin, regulation of tyrosinase glycosylation by calcium D-panthenol-S-sulphonate), those during melanin synthesis (eg: inhibition of tyrosinase by hydroquinone, kojic acid, 4-hydroxyanisole, methyl gentisate, 4-S-cystaminylphenol and derivatives thereof, ellagic acid, arbutin, resveratrol, aloesin, oxyresveratrol and azelaic acid; inhibition of peroxidase by methimazole phenols / - Catechols; product reduction and radical scavengers for reactive oxygen species (ROS) by ascorbic acid, alpha-tocopherol, ascorbyl palmitate, D and L alpha-
  • Serine protease inhibitors niacinamides, lectins and neoglycoproteins, soybean / milk extract; Increasing the turnover of the skin by lactic acid, retinoic acid, glycolic acid, linoisic acid, liquiritin) cause a reduction of the melanin concentration in the skin.
  • pantothenic acid and derivatives or salts thereof sodium or calcium pantothenate, pantetheins, pantethine ((2R) -2,4-dihydroxy-3,3) dimethyl-N- [2- (2-sulfanylethylcarbamoyl) ethyl] butanamides), phosphopantetheine, etc.
  • hydroquinone or derivatives thereof hydroquinone glucosides such as arbutin, etc.
  • glucosamines or derivatives thereof glucosamine esters such as acetylglucosamine, glucosamine ethers such as Glucosamine methyl ether, etc.
  • kojic acid monoalkyl esters such as kojic acid monobutyrate, kojic acid monocaprylate and kojic acid monostearate, kojic acid monopalmitate or a di-fatty acid ester of kojic acid selected from kojic acid dipalmitate, kojic acid dibutyrate, kojic dioleate and kojic acid distearate or kojic acid monocinnamoate or kojic acid mono benzoate, rucinol, ellagic acid and derivatives or salts thereof (ellagic acid ethers such as ellagic acid tetramethyl ether, acyl derivatives of ellagic acid such as ellagic acid tetraacetate and ellagic acid tetrabenzoate etc.), niacinamides,
  • 5-acylglutathiones such as S-lactoylglutathione; N, S-diacylglutathione diesters such as N, S-dioctanoylglutathione distearyl and N, S-dipalmitoylglutathione dicetyl; etc.
  • resorcinol or derivatives thereof resorcinol, alkylated resorcinol such as 4-n-butylresorcinol, 4-isoamylresorcinol, 4-cyclohexylresorcinol and 5-methylresorcinol; halogenated resorcinol such as 4-chloro-resorcinol and 4-bromo-resorcinol.
  • Skin-lightening compounds in the context of the present invention are not understood to mean compounds which are typically used as sunscreen filters and / or UV filters.
  • Paeonia actiflora sweetwood (Glycyrrhiza glabra), Chinese sweetwood (Glycyrrhiza uralensis), Mitracarpus scaber extract, bearberry
  • Mulberry (Morus alba), Paper mulberry (Broussonetia papyrifera), Suriname (Eugenina uniflora), Emblica (Emblica officinalis), Tree (Sophora flavescens), Okamura (Dictyopteris prolifera), Alga (eg Dictyota linearis, Sargassum fusiforme, Lomentaria catenata, Rhodymenia palmata , Sargassum ringgoldianum, coreanum, Sargassum confusum, Sargassum yezoense, Sphaerotrichia divaricata), dandruff heath
  • Walnut tree (Sapindus mukurossi), vetch (Astragalus sinicus) Eucalyptus (Eucalyptus officinalis), Ginkgo (Ginkgo biloba), Wolfberry (Lycium chinense), Micromelum (Micromelum pubescens), Melothria (Melothria indica), Mangifera indica, Firethorn (Pyracantha fortuneana).
  • R 2 to R 6 and R 9 to R 13 are each independently selected from H, OH, straight-chain or branched C to C 2 o-alkoxy groups, wherein the alkyl chains may each be interrupted by oxygen or nitrogen,
  • Oxygen can be interrupted,
  • R 2 to R 6 and R 9 to R 13 are each independently a carboxylic acid, phosphoric acid, sulfonic acid, sulfuric or sulfone function, which may optionally be esterified or alkylated with straight-chain or branched C 2 -to-alkyl groups or straight-chain or branched C 3 - to C 20 -alkenyl groups,
  • skin means all batches of the animal and human body which produce melanin for protection against radiation
  • skin within the meaning of the present invention is understood as meaning both animal and human skin, preferably human skin.
  • the use according to the invention of skin-lightening compounds in phototherapy can be used for any pharmaceutical and / or dermatological and / or cosmetic therapy or application.
  • the effect of the radiation used can be increased and / or the side effects of harmful radiation can be reduced.
  • Typical applications include but are not limited to psoriasis, atopic dermatitis, skin eczema, inflammation of the skin, acne, reduction and / or prevention of skin wrinkling, skin aging, pigmentation disorders (eg freckles, age spots), redness of the skin, comedones, and cellulite, stimulation of hair growth and the treatment of jaundice, especially in neonates.
  • This tanning effect can be determined by means of a classification established under dermatologists be categorized. It is the so-called Fitzpatrick scale, according to which the skin is classified into different types I to VI.
  • the present invention relates to skin lightening compounds for the therapeutic and / or cosmetic treatment of skin type III to VI, most preferably type IV to VI skin, and most preferably skin type V and VI, with simultaneous use of phototherapy , wherein for phototherapy preferably an artificial radiation source is used.
  • the tanning effect can be further reduced by natural irradiation and / or by the phototherapy itself, as well as by the additional use of sunscreen filters, which will be explained in more detail below.
  • a preferred object of the present invention relates to skin-lightening compounds for the therapeutic and / or cosmetic treatment of the skin with simultaneous use of phototherapy by means of an artificial radiation source, where icterus is to be treated, preferably neonatal jaundice.
  • negroids and Asian newborns are understood as meaning children having a skin type III to VI, preferably a skin type IV to VI and very particularly preferably a skin type V and VI.
  • one or more sun protection factors may be used in addition to the use of skin-lightening compounds.
  • Another preferred subject of the present invention relates to compound according to claim, characterized in that the compound in the context of a cosmetic treatment for the elimination and / or reduction and / or prevention of skin aging, comedones, acne, formation of Hautfaiten and cellulite, pigmentary disorders (eg Freckles and age spots), and / or to stimulate hair growth, preferably for disposal and / or
  • the artificial radiation source which can be used according to the invention is basically any radiation source used in phototherapy. So these can be classic lamps (eg UV or IR lamps), lasers or light emitting diodes. Particularly advantageous for the purposes of the present invention are radiation sources with very small dimensions. These include light emitting diodes (LED - light emitting diode); organic light-emitting diodes (OLED), polymeric light-emitting diodes (PLED) and organic light-emitting electrochemical cells (OLEC, LEC or also LEEC), preferably OLEDs, PLEDs and OLECs and very preferably OLEDs and PLEDs.
  • LED - light emitting diode organic light-emitting diodes
  • PLED polymeric light-emitting diodes
  • OEC organic light-emitting electrochemical cells
  • organic electroluminescent devices eg OLEDs, PLEDs, OLECs
  • Semiconductors are used as functional materials, is well known to those skilled in the art and is described for example in US 4539507, US 5151629, EP 0676461 and WO 98/27136.
  • OLEDs and PLEDs have a typical layer structure, wherein the number of layers in an OLED containing small organic molecules is usually less than the number of layers in a PLED.
  • the organic functional materials used in an OLED or PLED can be any materials that one skilled in the art would consider.
  • OLEDs / PLEDs include, for example, organic semiconductors, organic metal complexes, hole blocking materials (HBM), hole transport materials (HTM), hole injection materials (HIM), electron blocking materials (EBM), electron transport materials (ETM), electron injection materials (EIM), exciton blocking materials (ExBM ), Host materials, matrix materials, emitters, fluorescent emitters, phosphorescent emitters and dyes.
  • PLEDs and / or OLEDs contain electrodes (anode, cathode). Furthermore, OLEDs and PLEDs may further contain materials, such as e.g. Buffer materials and encapsulating materials. Typical structures of OLEDs and PLEDs as well as common materials for electroluminescent devices are disclosed, for example, in WO 2004/058911 and in WO 2008/011953.
  • OLECs organic light-emitting electrochemical cells, also called LEC or LEEC
  • LEC organic light-emitting electrochemical cells
  • ionic transition metal complexes ionic transition metal complexes
  • ionic liquids ionic liquids
  • the OLED / PLED / OLEC light sources have a planar or a more or less planar layer structure.
  • the light sources can also be in fiber form.
  • Organic light emitting fibers were, for example, in US 6538375 B1,
  • the emitted wavelength can be adjusted by the skilled person without difficulty by the use of different emitters.
  • the radiation sources thus allow a homogeneous irradiation of the skin.
  • HIL hole injection layer
  • HTL hole transport layer
  • Electron blocking layer (EBL)
  • EML emission layer
  • ETL electron transport layer
  • HBL Hole blocking layer
  • EIL electron injection layer
  • OLEDs may contain, in addition to said layers, others such as e.g. an exciton blocking layer between the emission layer and an electrode.
  • a PLED is an OLED containing one or more polymers in the emission layer.
  • the polymers are typically processed from solution.
  • One possible layer sequence for PLEDs is the following: anode / HIL or buffer layer / interlayer / EML / cathode.
  • the interlayer has both hole transport and electron blocking properties. Further details of INterlayer in PLEDs are disclosed in WO 2004/084260 A2.
  • Organic light-emitting electrochemical cells (OLECs) contain two electrodes and a mixture of an electrolyte and photoluminescent species between the electrodes (Pei et al., Science 1995, 269, 1086).
  • OLECs and OLEDs have some similarities in their layered structure. However, OLECs have advantages in the selection of potential materials for the electrodes. Furthermore, the layers in OLECs can have a higher thickness. Overall, OLECs are easier to manufacture than OLEDs.
  • the light sources mentioned may contain any further material that would be considered by the person skilled in the art. These materials can be color converters or color filters.
  • the devices may contain down conversion materials.
  • the color converters may be organic or inorganic materials. Color converters can be selected from the group of phosphor materials used in fluorescent displays or lamps or CRTs (cathode ray tubes).
  • the light source itself can either emit light or radiation of a specific wavelength or a specific wavelength range or light of a specific pulse sequence continuously.
  • the skilled person can adapt the pulse sequence depending on the therapeutic or cosmetic application.
  • Particularly preferred skin lightening compound in the context of the present invention are selected from the group consisting of hydroquinone (, 4-dihydroxybenzene), kojic acid, arbutin, aloesin,
  • Niacinamide Vitamin C and derivatives of Vitamin C, Rucinol, Plant extracts from Morus alba, Phyllanthus emblica or Eugenia uniflora.
  • the radiation emitted by the radiation source can have any cosmetically and / or therapeutically useful wavelength or wavelength range.
  • a preferred wavelength and / or a preferred wavelength range for the purposes of the present invention is in the range between 250 and 2000 nm, more preferably between 270 and
  • 1800 nm more preferably emitted between 290 and 1600 nm, very particularly preferably between 300 and 900 nm and particularly preferably between 400 and 550 nm.
  • the wavelength or the wavelength range can be selected by the person skilled in the art without any inventive step in each case in an application-specific manner.
  • Already assignments between wavelengths and phototherapeutic applications are well known in the art. The following are some of these known assignments, without being limiting. They also represent preferred wavelengths or ranges of wavelengths, which are derived from the
  • Radiation source can be emitted: Psoriasis - 290 to 330 nm, in particular 3 1 nm;
  • a further subject of the present invention is the combination of at least one skin-lightening compound and at least one compound which has light-protection properties, for example UV / VIS / IR filters, for the therapeutic and / or cosmetic treatment of the skin with simultaneous application of phototherapy.
  • a skin-lightening compound and at least one compound which has light-protection properties, for example UV / VIS / IR filters, for the therapeutic and / or cosmetic treatment of the skin with simultaneous application of phototherapy.
  • an artificial radiation source is used.
  • additional sunscreen filters care should be taken when selecting them to absorb radiation, but not phototherapeutic radiation.
  • the additional use of substances with photoprotective properties has the effect that the effect of the phototherapy according to the invention can be further increased.
  • the compounds with photoprotective properties prevent or reduce the tanning of the skin and thus make the skin more permeable to the phototherapeutic radiation.
  • Another object of the present invention relates to pharmaceutical composition
  • pharmaceutical composition comprising at least one skin-lightening compound and optionally at least one further pharmaceutical excipient.
  • the pharmaceutical composition according to the invention preferably contains 4, more preferably 3, most preferably 2 and especially preferably exactly one skin-lightening compound and optionally at least one further pharmaceutical excipient.
  • compositions which, in addition to the at least one skin lightening compound and in addition to optionally at least one further
  • composition still contains at least one other active ingredient. It is preferred in this case that the composition contains exactly one skin-lightening compound and 3, more preferably 2 and very particularly preferably exactly one further active ingredient.
  • compositions pharmaceutical formulations
  • “Pharmaceutical preparation” here is any agent which can be used in the prophylaxis, therapy, follow-up or treatment of patients who show at least temporarily a pathogenic modification of the overall state or condition of individual parts of the patient's organism, preferably from disorders of the skin
  • Another object of the present invention relates to cosmetic composition containing at least one skin lightening
  • the cosmetic composition according to the invention preferably contains 4, more preferably 3, very preferably 2 and particularly preferably exactly one skin-lightening compound and optionally at least one further cosmetic adjuvant.
  • the present invention relates to cosmetic compositions, in addition to the at least one skin-lightening compound and in addition to the optionally at least one other
  • cosmetic adjuvant still contains at least one other active ingredient.
  • the composition contains exactly one skin-lightening compound and 3, more preferably 2 and very particularly preferably exactly one further active ingredient.
  • the cosmetic compositions may also contain at least one other active ingredient
  • the further active ingredient is preferably used in the same composition in which the skin lightening compound is present.
  • the further active ingredient and the skin lightening compound are present in separate dosage forms.
  • the further active ingredient is administered orally, whereas the skin-lightening compound is applied topically by means of a cream, ointment, lotion, emulsion, etc.
  • the other active ingredient for the cosmetic or pharmaceutical is the cosmetic or pharmaceutical
  • Compositions is preferably selected from the group of antioxidants, vitamins, UV filters, light filters (VIS, IR), anti-inflammatory
  • Active ingredients anti-aging agents (anti-aging agents) and anti-cellulite agents.
  • the use is in combination with at least one or more UV filters.
  • the further active ingredient is selected from the group of dermatologically used active ingredients.
  • these include in particular the corticoids, glucocorticoids (for example cortisone, corticosterone and cortisol), mineral corticoids (for example aldosterone and desoxycorticosterone), synthetic corticoids (for example prednisone and prednisolone, methyl prednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone and para-methasone).
  • photodynamic agents can be used as further active ingredients.
  • photodynamic agents include, for example, porphyrins, chlorophylls, and dyes, aminolevulinic acid, methyl-aminolevulinate, levulinic acid, silicone phthalocyanine, m-tetrahydroxyphenylchlorin, and mono-L-aspartyl-chlorin, Photofrin® sodium porfirmer, Visudyne® (verteporfin), Foscan® (Temoporfin ), Metvix® (methyl (5-amino-4-oxopentanoate)), Cysview TM (hexaminolevinic acid), Laserphyrin® (talaporfin), photochloro (2- (1-hexyloxyethyl) -2-devinylpyropheophorbide-a (HPPH)) , Photrex® (Rostaporfin), psoralen (eg 8-methoxy-p
  • composition is used synonymously also the term “agent”, “preparation” or “formulation”.
  • compositions of the present invention are usually topically applicable compositions, e.g. cosmetic or pharmaceutical or dermatological formulations or medical devices.
  • Topically applicable means for the purposes of the invention that the preparation is applied externally and locally, i. that the preparation must be suitable, for example, to be applied to the skin can.
  • the preparations in this case contain a cosmetically, pharmaceutically or dermatologically suitable carrier and, depending on the desired property profile, optionally further suitable ingredients.
  • compositions may comprise, contain, consist essentially of or consist of the necessary or optional ingredients mentioned above and / or below. Any compounds or components which may be used in the compositions are either known and commercially available or may be synthesized by known methods.
  • compositions of the invention preferably contain from 0.01% to 99% by weight of the skin lightening compound, based on the total weight of the composition. Preference is given to using an amount of from 0.05 to 30% by weight, more preferably from 0.1 to 10% by weight. It prepares the expert no difficulties the quantities depending on the to select the intended effect of the composition accordingly.
  • UV filters can be used in the pharmaceutical, cosmetic and dermatological compositions according to the invention. Particularly preferred are those UV filters, dereri physiological harmlessness is already demonstrated. Both for UVA and UVB filters, there are many known and proven substances from the literature. The compounds listed in the following lists are to be considered as examples only. Of course, other UV filters can be used.
  • Preferred formulations may contain organic UV filters, so-called hydrophilic or lipophilic sunscreen filters, which are in the UVA range and / or UVB range and / or IR and / or VIS range
  • ABSOR Absorber
  • These substances can be used in particular under p-aminobenzoic acid derivatives, salicylic acid derivatives, .beta., .Beta.-diphenyl acrylate derivatives, camphor derivatives, triazine derivatives, cinnamic acid derivatives and polymeric filters and silicone filters described in the application
  • WO 93/04665 are selected. Further examples of organic filters are given in patent application EP-A 0 487 404. In the following, the named UV filters are usually named according to the INCI nomenclature.
  • para-aminobenzoic acid and its derivatives PABA, ethyl PABA, ethyl dihydroxypropyl PABA, ethylhexyl dimethyl PABA, for example, sold under the name "Escalol 507" from the company ISP, glyceryl PABA, PEG-25 PABA, For example, sold under the name "Uvinul P25” from BASF.
  • Salicylates homosalates sold under the name "Eusolex HMS” by Merck; Ethylhexyl salicylate, for example sold under the name "Neo Heliopan OS" from the Fa.
  • Benzophenone-1 e.g. distributed under the
  • Benzylidene camphor derivatives 3-Benzylidene camphor, e.g. sold under the name "Mexoryl SD” of the company Chimex; 4-methylbenzylidene camphor, e.g. sold under the name “Eusolex 6300” by Merck; Benzylidene camphorsulfonic acid, e.g. sold under the name “Mexoryl SL” by Chimex; Camphor benzalkonium methosulfates, e.g. sold under the name "Mexoryl SO” by Chimex;
  • Terephthalylidenedicamphorsulfonic acid for example sold under the name "Mexoryl SX” from the Fa Chimex; Polyacrylamidomethylbenzylidene camphor, sold under the name “Mexoryl SW” from Chimex.
  • Phenylbenzimidazole derivatives phenylbenzimidazole sulfonic acid, e.g.
  • Phenylbenzotriazole derivatives Drometrizol trisiloxanes, e.g. sold under the name "Silatrizole” by the company Rhodia Chimie; Methylenebis (benzotriazolyl) tetramethylbutylphenol in solid form, e.g. sold under the name "MIXXIM BB / 100" by the company Fairmount Chemical, or in micronized form as an aqueous dispersion, e.g. sold under the name "Tinosorb M” by BASF.
  • Triazine derivatives ethylhexyltriazone, e.g. sold under the name "Uvinul T150" from BASF; Diethylhexylbutamidotriazone, e.g. marketed under the name “Uvasorb HEB” by the company Sigma 3V; 2,4,6-tris (diisobutyl 4'-aminobenzalmalonate) -s-triazines or 2,4,6-tris (biphenyl) -1, 3,5-triazines, sold as Tinosorb A2B by BASF ; 2,2 '- [6- (4-methoxyphenyl) -1, 3,5-triazine-2,4-diyl] bis [5- (2-ethylhexyl) oxy] phenol, sold as Tinosorb S from the company.
  • Anthraniline derivatives menthyl anthranilate, e.g. sold under the name "Neo Heliopan MA" by Fa. Symrise.
  • Imidazole derivatives ethylhexyldimethoxybenzylidenedioxoimidazoline propionate.
  • Benzalmalonate Derivatives Polyorganosiloxanes containing functional benzalmalonate groups, such as polysilicone-15, for example sold under the name "Parsol SLX" by Hoffmann LaRoche.
  • 4,4-Diarylbutadiene derivatives 1,1-dicarboxy (2,2'-dimethylpropyl) -4,4-diphenylbutadiene.
  • Benzoxazole Derivatives 2,4-bis [5- (1-dimethylpropyl) benzoxazol-2-yl (4-phenyl) imino] -6- (2-ethylhexyl) imino-1,3,5-triazines, e.g. sold under the name Uvasorb K2A from the company Sigma 3V and mixtures thereof containing.
  • Suitable organic UV-protective substances are preferably selected from the following list: ethylhexyl salicylate, phenylbenzimidazole-sulphonic acid, benzophenone-3, benzophenone-4, benzophenone-5, n-hexyl 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoate, 4 Methylbenzylidene camphor, terephthalylidenedicamphorosulfonic acid, disodium phenyldi- benzimidazole tetrasulfonate, methylenebis (benzotriazolyl) tetramethylbutylphenol, ethylhexyltriazone, diethylhexylbutamidotriazone, dromethtrizole trisiloxanes, polysilicone-15,1,1-dicarboxy- (2,2'-dimethylpropyl) -4,4 - Diphenylbutadiene, 2,4
  • organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.01 to 20 wt .-%, preferably 1 to 20 wt .-%, in formulations.
  • the preparations may contain, in addition to the extract and the optionally organic UV filters, as described above, further inorganic UV radiation. Filters, so-called particulate UV filters included. These combinations with particulate UV filters are possible both as a powder and as a dispersion or paste of the following types.
  • coated titanium dioxide for example Eusolex ® T-2000, Eusolex ® T-AQUA, Eusolex ® T-AVO, Eusolex ® T-OLEO), zinc oxides (for example Sachtotec® ®),
  • Iron oxides or else cerium oxides and / or zirconium oxides are preferred.
  • pigmentary Titandixoxid or zinc oxide are possible, wherein the particle size of these pigments is greater than or equal to 200 nm, for example ® Hombitan FG or Hombitan ® FF Pharma.
  • the preparations may further be preferred if the preparations contain inorganic UV filters which are prepared by customary methods, such as, for example, in US Pat
  • Cosmetics & Toiletries 1990, 105, 53 have been post-treated. This may include one or more of the following
  • Aftertreatment components may be chosen: amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids,
  • Lecithin phospholipids, sodium, potassium, zinc, iron or aluminum salts of fatty acids, polyethylenes, silicones, proteins (especially
  • Collagen or elastin alkanolamines, silica, alumina, other metal oxides, phosphates, such as sodium hexametaphosphate or glycerol.
  • Preferably used particulate UV filters are:
  • untreated titanium dioxides e.g. the products Microtitanium Dioxide MT 500 B from Tayca; Titanium Dioxide P25 from Degussa,
  • Silica after-treatment such as the product "Microtitanium Dioxide MT 100 SA of Tayca; or the product “Tioveil Fin” from Uniqema,
  • micronised titanium dioxides with alumina and / or aluminum stearates / laurate aftertreatment such as e.g. Microtitanium ium Dioxide MT 100 T from Tayca, Eusolex T-2000 from Merck,
  • Iron stearates aftertreatment such as e.g. the product "Microtitanium Dioxide MT 100 F" from Tayca,
  • Alumina and silicone aftertreatment such as e.g. the product "Microtitanium Dioxide MT 100 SAS", the company Tayca,
  • Sodium hexameta-phosphates e.g. the product "Microtitanium Dioxide MT 150 W” from Tayca.
  • the treated micronized titanium dioxides used for combination may also be post-treated with:
  • Alumina and stearic acid such as. the product UV-Titan M160 of the company Sachtleben,
  • Aluminum and silicone oils e.g. the product UV-Titan M262 of the company Sachtleben,
  • Polydimethylsiloxanes e.g. the product 70250 Cardre UF Ti02SI3 "from the company Cardre,
  • Escalol Z100 from ISP (alumina aftertreated ZnO dispersed in an ethylhexyl methoxycinnamate / PVP hexadecenes /
  • Fuji ZNO-SMS-10 from Fuji Pigment (ZnO aftertreated with silica and polymethylsilsquioxane);
  • mixtures of different metal oxides for example titanium dioxide and cerium oxide with and without after-treatment, such as, for example, the product Sunveil A from Ikeda.
  • mixtures of aluminum oxide, silicon dioxide and silicon-treated titanium dioxide / zinc oxide mixtures for example the product UV-Titan M261 from Sachtleben.
  • These inorganic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.1 to 25 wt .-%, preferably 2 to 10 wt .-%, in the preparations.
  • UV filters can also be used in encapsulated form.
  • the capsules in preparations to be used according to the invention are preferably present in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the preparation in the above-indicated weight percentages.
  • sunscreen filters which absorb light in the wavelength range from 400 to 800 nm (VIS) and in the infrared wavelength range (IR) from 800 nm.
  • VIS VIS
  • IR infrared wavelength range
  • sunscreen filters absorb light from said wavelength ranges, but not the therapeutic wavelength, so that the therapeutic light can reach the site of action in the skin without being absorbed.
  • Common sunscreen filters are disclosed in EP 0898955 A2.
  • light protection filters can be pigments which are reflecting and / or absorbing (VIS-reflecting) pigments and / or dyes in the visible wavelength range.
  • Such pigments may be, in particular, golden, red, orange, copper or body-colored interference pigments, which are very similar to natural skin color.
  • interference pigments are preferably
  • platy or mottling mica with a diameter up to 15 ⁇ , which is coated with Sn0 2 and / or Ti0 2 .
  • interference pigments are also suitable whose carrier material does not consist of mica.
  • the coatings can be doped differently, such as by iron or cerium.
  • these pigments is mica with a thin coating consisting of up to one wt .-% Sn0 2 , and a coating consisting of 50 to 70 wt .-%, preferably 54 to 60 wt .-% , Ti0 2 with a rutile structure.
  • the light protection filters may also be mica with a thin coating consisting of up to one weight percent SnO 2 , and a coating consisting of 50 to 70 weight percent, preferably 54 to
  • ⁇ 2 act with an anatase structure or mica with a coating consisting of 50 to 70 wt .-%, preferably 54 to 60 wt .-%, ⁇ 2 with a rutile or anatase structure.
  • Suitable substances which can also be used as VIS and / or as IR filters are pearlescent pigments, consisting of mica or other support materials which are coated with titanium dioxides or iron oxides, in particular these are
  • Silver pigments (mica + Ti0 2 ) with particle sizes ⁇ 200 ⁇ , in particular ⁇ 15 ⁇ , such as the commercially available Timiron MP 1005 TM or MP 1001 TM or coarser fractions
  • Interference pigments (mica + Ti0 2 ) with particle sizes ⁇ 200 ⁇ , in particular with particle sizes of 5 to 25 ⁇ , with golden, red, orange, copper or body-colored interference, such as Timiron Silk Red TM or Silk Gold TM or Super Red TM or Super Gold TM or Super Copper TM or coarser fractions or other interference colors and mixtures thereof
  • Gold pigments (mica + Ti0 2 and iron oxides) with particle sizes ⁇ 200 ⁇ , in particular ⁇ 5 to 25 ⁇ or ⁇ 5 ⁇ ; such
  • Gold pigment is e.g. Timiron MP 20 TM, but also coarser
  • Color pigments (mica + Ti0 2 and iron oxides) with particle sizes ⁇ 200 ⁇ , in particular ⁇ 5 to 25 ⁇ or ⁇ 15 ⁇ ; appropriate
  • Color pigments are e.g. Dichrona TM or Microna TM mat.
  • VIS absorbing or reflecting fillers such as mica coated with Ti0 2 and / or BaS0. 4
  • VIS absorbing or reflecting fillers such as mica coated with Ti0 2 and / or BaS0. 4
  • VIS absorbing or reflecting fillers such as mica coated with Ti0 2 and / or BaS0. 4
  • Biron TM BiOCI
  • Low Luster TM Low Luster TM
  • Extender W TM unless they are 100% transparent
  • Pearlescent pigments Pearlescent pigments, VIS-reflecting or absorbing fillers or dyes.
  • microfine ZnO and Ti0 2 particles are suitable as such, provided that they also reflect or absorb in the VIS range.
  • These are commercially available under the names Hombitec TM or Sachotec TM, Kemira M160 TM, Tioveil AQ TM and, to a limited extent, Eusolex T-2000 TM limited since it has a very high transparency.
  • Suitable VIS filters may also be dyes approved in cosmetics, for example selected from the "Blue List” (List of Cosmetic-Permitted Dyes) ["Blue List” Edition Cantor Verlag, Ed. HP Fiedler (1993)], which is hereby incorporated by reference can be used as such as well as in a mixture. These dyes can also be used as undissolved pigments. Particularly suitable here are the red, yellow and blue dyes which, individually or in a mixture with the other additives, lead to formulations which show a natural color when applied to the skin. Therefore, dyes of this list can also be used with colors other than those mentioned, e.g. orange or gold.
  • red dyes of the name D & C Red Preferably used as red dyes of the name D & C Red, preferably with the numbers no. 10, Cl 15630, no. 7, Cl 15850 and no. 21, Cl 45380, Acid Red, preferably Acid Red No. 1, Cl 18050, Allura Red, trans-alpha, beta or gamma-carotene, Pigment Red.
  • Yellow dyes are those with the name Acid Yellow, preferably Acid Yellow No. 1, Cl 10316, Tartrazine, Cl 19140, Rutin, D & C Yellow No. 7, Cl 45350, Disperse Yellow, Food Yellow, Natural Yellow, Pigment Yellow, Solvent Yellow.
  • Corresponding blue dyes are Acid Blue, preferably Acid Blue No. 9, C.I. 42090, Acid Blue No. 80, C.I. 61585, D & C Blue no. 6, C.I. 73000, C-Blue 21, Direct Blue 86.
  • VIS-absorbing substances are also suitable, such as e.g. Flavonoids or natural or artificial melanin.
  • the VIS filters can also have a protective effect in the UV or IR range.
  • pigments which are reflective in the IR range are used.
  • the strong "Weissein" on the skin is considered to be in need of improvement. This problem is solved by providing a new Inteferenzpigmentes with effect in the IR wavelength range.
  • This interference pigment consists of platelet-shaped or
  • milled mica which is coated with T1O2 different layer thicknesses, and which also be doped with iron or cerium can.
  • the interference pigments have tints in the range of coppery, yellowish and skin-pink.
  • the shades can also be given according to codes from the "Pantone Color Formula Guide 1000" which are known to the person skilled in the art.
  • the pigments show a white body color, i. the formulations have a white color, but then a copper or skin-pink interference color appears on the skin as desired. The unwanted "wisdom” does not occur here.
  • the preparation of the interference pigments is carried out according to the generally known methods for the continuous layer structure of Ti (OH) 4 on mica particles (for example described in the documents US 4,038,099, DE-PS 25 22 572 or also EP 0 271 767 B1). The process is then stopped at the desired interference color.
  • the particle size is of high importance for the effectiveness. Very particular preference is given to a particle size of from 5 to 25 ⁇ m, since an optimum protective effect against the IR radiation can thus be achieved.
  • this interference pigment can also be excellently suitable for the VIS range.
  • the interference pigments for the VIS range can also be produced, for example, according to the methods described in the cited documents.
  • the filters for protection against VIS and IR radiation can each in concentrations of 0.5 to 20 wt .-%, preferably 3 to 10 wt .-%, in cosmetic formulations are incorporated. These are substances which are easily dissolved, dispersed or emulsified with water and oils.
  • the sunscreen filters can be directly without further preparatory
  • At least one further active ingredient can be present in the preparations according to the invention.
  • the further active ingredient is preferably selected from the group of UV filters, antioxidants, vitamins, skin-lightening active ingredients, anti-aging agents, anti-inflammatory agents, antimicrobial agents, agents for improving the moisture content of the skin (skin moistness regulators), anti-cellulite Active ingredients, anti-wrinkle agents, anti-dandruff agents, anti-acne agents, deodorants, pigments and self-tanning substances, more preferably from the group of UV filters, antioxidants, vitamins, anti-aging agents and anti-cellulites Active ingredients, most preferably from the group of UV filters, antioxidants, vitamins and skin lightening agents.
  • Preparation of at least one substance which serves to maintain and / or improve the moisture content of the skin may, without being construed as limiting, include substances that belong to the so-called natural moisturizing factors, such as.
  • the preparation contains one or more antioxidants and / or one or more vitamins.
  • Radicals are achieved in general, wherein the expert no It is difficult to select suitable fast or delayed-acting antioxidants.
  • antioxidants for example amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, and their derivatives, peptides, such as D, L-carnosine, D- Carnosine, L-carnosine and their derivatives (eg, anserine), carotenoids, carotenes (such as ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and its derivatives, urothioglucose, propylthiouracil and other thiols (such as thioredoxin, glutathione, cysteine , Cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, but
  • Suitable antioxidants are also compounds of the general
  • X is O or NH
  • R 2 is linear or branched alkyl having 1 to 30 C atoms
  • R 3 is linear or branched alkyl having 1 to 20 C atoms
  • R H linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms or
  • R e is linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms.
  • RonaCare® AP RonaCare® AP
  • antioxidants are also suitable for use in the formulations of the invention.
  • Known and purchasable Mixtures are for example mixtures containing as active ingredients lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid, natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (such as Oxynex ® K LIQUID), tocopherol extracts from natural sources, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® L LIQUID), DL-a-tocopherol, L - (+) - ascorbyl palmitate, citric acid and lecithin (for example Oxynex ® LM) or butylhydroxytoluene (BHT), L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (such as Oxynex ® 2004).
  • Such antioxidants are
  • the polyphenols which are sometimes present as natural substances, are of particular interest for applications in the pharmaceutical, cosmetic or food sector.
  • the flavonoids or bioflavonoids which are mainly known as plant dyes, frequently have an antioxidant potential.
  • Lemanska et al., Current Topics in Biophysics 2000, 24 (2), 01-108 deal with effects of the substitution pattern of mono- and dihydroxy flavones. It is observed there that dihydroxyflavones having an OH group adjacent to the keto function or OH groups in the 3'4- or 6,7- or 7,8-position have antioxidant properties, while other mono- and dihydroxyflavones partially no antioxidant
  • Quercetin (cyanidanol, cyanidolone 1522, meietin,
  • Sophoretine, ericin, 3,3 ', 4', 5,7-pentahydroxyflavone) as a particularly effective antioxidant eg Rice-Evans et al., Trends in Plant Science 1997, 2 (4), 152-159.
  • Lemanska et al., Free Radical Biology & Medicine 2001, 31 (7), 869-881 investigate the pH dependence of the antioxidant action of hydroxyflavones. Quercetin shows the highest activity of the investigated structures over the entire pH range.
  • the preparations according to the invention may contain vitamins as further ingredients. Preference is given to vitamins and vitamin derivatives selected from vitamin A, vitamin A propionate, vitamin A palmitate, vitamin A acetate, retinol, vitamin B, thiamin chloride hydrochloride (vitamin Bi), riboflavin (vitamin B 2 ), nicotinamide, Vitamin C (ascorbic acid), vitamin D, ergocalciferol (vitamin D 2 ), vitamin E, DL-a-tocopherol, tocopherol-E-acetate, tocopherol hydrogen succinate, vitamin K1, esculin (vitamin P active ingredient), thiamine (vitamin B ⁇ , Nicotinic acid (niacin),
  • Preparations contain, in particular preferably vitamin A palmitate, vitamin C and its derivatives, DL-a-tocopherol, tocopherol E acetate, nicotinic acid, pantothenic acid and biotin.
  • Vitamins are usually added to the formulations when applied cosmetically in the range of 0.01% to 5% by weight, based on the total weight.
  • the preparations according to the invention may additionally contain anti-aging active ingredients, anti-cellulite active ingredients or conventional skin-friendly or skin-care active ingredients.
  • Skin-sparing or skin-care active ingredients can, in principle, be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • Particularly preferred anti-aging active ingredients are pyrimidinecarboxylic acids, aryloximes, bioflavonoids, bioflavonoid-containing extracts, chromones or retinoids.
  • Suitable anti-aging ingredients especially for skin care
  • Preparations are preferably also so-called compatible solutes. These are substances that are involved in the osmoregulation of Plants or microorganisms are involved and can be isolated from these organisms. Under the generic term compatible solutes also the described in the German patent application DE-A-10133202 osmolytes are taken. Suitable osmolytes are, for example, the polyols, methylamine compounds and amino acids and in each case their precursors.
  • osmolytes are understood as meaning, in particular, substances from the group of the polyols, such as, for example, myo-inositol, mannitol or sorbitol and / or one or more of the osmolytically active substances mentioned below: taurine, choline, Betaine, phosphorylcholine, glycerophosphorylcholines, glutamine, glycine, a-alanine, glutamate, aspartate, proline, and taurine.
  • Precursors of these substances are, for example, glucose, glucose polymers, phosphatidylcholine, phosphatidylinositol, inorganic phosphates, proteins, peptides and polyamine acids.
  • Precursors are, for example, compounds that are converted into osmolytes by metabolic steps.
  • solute substances are selected from the group consisting of pyrimidinecarboxylic acids (such as ectoine and hydroxyectoine), proline, betaine, glutamine, cyclic diphosphoglycerate, N-acetylornithine, trimethylamine-N-oxide, di-myo-inositol-phosphate (DIP).
  • pyrimidinecarboxylic acids such as ectoine and hydroxyectoine
  • proline such as proline
  • betaine glutamine
  • cyclic diphosphoglycerate glutamine
  • N-acetylornithine N-acetylornithine
  • trimethylamine-N-oxide di-myo-inositol-phosphate (DIP).
  • DIP di-myo-inositol-phosphate
  • cyclic 2,3-diphosphoglycerate (cDPG), 1, 1-diglycerol phosphate (DGP), ⁇ -mannosylglycerate (firoin), ⁇ -mannosylglyceramide (Firoin-A) or / and di-mannosyl-di-inositolphosphate (DMIP) or an optical isomer, derivative, eg an acid, a salt or ester of these compounds or combinations thereof.
  • ectoine (S) -1,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S, S) -1,4,5,6-tetrahydro-5 are among the pyrimidinecarboxylic acids hydroxy-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and their derivatives.
  • Known anti-aging substances are also chromones, as described for example in EP 1508327 or retinoids, for example retinol (vitamin A), retinoic acid, retinaldehyde or synthetically modified compounds of vitamin A.
  • the described chromones and retinoids are also effective anti-cellulites -Wirkstoffe.
  • Another well-known anti-cellulite drug is caffeine.
  • preparations according to the invention e.g. called: solutions, suspensions, emulsions, PIT emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleaning preparations, oils, aerosols, patches, envelopes, dressings and sprays, especially for external use.
  • Other applications are e.g. Sticks, shampoos and shower baths.
  • Further typical cosmetic application forms are also lipsticks, lip balms, powder, emulsion and wax make-up as well as sunscreen, pre-sun and after-sun preparations.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention may in particular be an anhydrous preparation, a lotion or emulsion, such as cream or milk, or microemulsion, in each case of the water-in-oil (W / O) or of the oil-in-water type (O / W ), a multiple emulsion, for example of the type Waser-in-oil-in-water (W / O / W) or vice versa (O / W / O), gels or solutions (especially oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous alcoholic gels or solutions), a solid stick, an ointment or even an aerosol.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin in a sufficient amount in the manner customary for cosmetics.
  • An embodiment of the invention is an emulsion which is present as a cream or milk and for example fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, in particular triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers in the presence of Contains water.
  • a particularly preferred preparation of the invention may also be present as an alcoholic gel containing one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, propylene glycol or glycerol, and a thickening agent , such as silica.
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks are preferably made of natural or synthetic waxes and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and other fatty substances. If a preparation is formulated as an aerosol, the usual blowing agents are preferably used, such as alkanes, air, nitrogen, dinitrogen monoxide, particularly preferably alkanes or air.
  • any customary carrier substances, adjuvants and optionally further active ingredients can be added to the preparation.
  • Preferable excipients come from the group of preservatives, stabilizers, solubilizers, colorants, i. Pigments, dyes, emulsifiers or odor improvers.
  • the present invention accordingly also provides preparations, which contain a carrier suitable for cosmetic, pharmaceutical or / and dermatological applications and optionally physiologically acceptable excipients and / or fillers.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain the usual excipients suitable for topical administration, such as
  • Powders and sprays may contain the usual carriers, e.g. Lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays may additionally contain the usual volatile, liquefied propellants, e.g. Chlorofluorocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • compressed air is advantageous to use.
  • air can also be used in non-pressurized metering devices, such as e.g. Pump sprays, are used.
  • Solutions and emulsions may contain the usual excipients such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerol fatty acid esters, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures contain these substances.
  • solvents e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1, 3-butylglycol, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, gly
  • a preferred solubilizer in general is 2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarbonyl-D-alanine methyl ester.
  • Suspensions may be the usual carriers such as liquid
  • Diluents such as water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • Soaps may contain the usual excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • Surfactant-containing cleaning products may include the usual excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinates, fatty acid amide ether sulfates, alkyl amidobetaines, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable and synthetic oils, lanolin derivatives, ethoxylated glycerol - Contain fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • excipients such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfosuccinic monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinate
  • Facial and body oils may contain the usual excipients such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily vegetable extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily vegetable extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • the preferred preparation forms according to the invention include in particular emulsions.
  • O / W emulsions become special
  • Emulsions, W / O emulsions and O / W emulsions are available in the usual way.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain e.g. the said fats, oils, waxes and others
  • Fat body and water or an aqueous phase, for example with solvents or hydrophilic surfactants, and an emulsifier, as it is usually used for such a type of preparation.
  • Oils such as triglycerides of capric or caprylic acid, also natural oils such. Castor oil; Fats, waxes and other natural and synthetic fatty substances, preferably esters of fatty acids with alcohols of low C number, for example with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with alkanoic acids of low C number or with fatty acids;
  • Silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenyl polysiloxanes and mixed forms thereof.
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms, from the group of esters of aromatic carboxylic acid and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of 3 to 30 carbon atoms.
  • ester oils can then advantageously be selected from the group isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate, 2-hexadecyl stearate , 2-octyldodecyl palmitate, oleyl oleate, oleyl erucate, erucyl oleate, erucyl erucate and synthetic, semi-synthetic and natural mixtures of such esters, such as jojoba oil.
  • the oil phase can be advantageously selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and fatty acid triglycerides, namely the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms.
  • the fatty acid triglycerides can be selected, for example, advantageously from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, for.
  • Olive oil sunflower oil, soybean oil, terrestrial nut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil and the like. Any mixtures of such oil and wax components are also advantageous to use in the context of the present invention. It may also be advantageous, if appropriate, to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol, ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether, propylene glycol monomethyl, monoethyl or monobutyl ether, diethylene - Glykolmonomethyl- or -monoethylether and analogous products, also low C-number alcohols, such as Ethanol, isopropanol, 1,2-propanediol, glycerol, and in particular one or more thickening agents, which may be advantageously selected from the group of silicon dioxide, aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, e.g.
  • Hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose particularly advantageous from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called Carbopols, for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • Carbopols for example Carbopols types 980, 981, 1382, 2984, 5984, each individually or in combination.
  • mixtures of the abovementioned solvents are used.
  • water can be another ingredient.
  • the preparations according to the invention contain hydrophilic surfactants.
  • the hydrophilic surfactants are preferably selected from the group of alkylglucosides, acyl lactylates, betaines and cocoamphoacetates.
  • emulsifiers for example, the known W / O and ⁇ / V emulsifiers can be used. It is advantageous to use other common co- To use emulsifiers in the preferred O / W emulsions according to the invention.
  • suitable co-emulsifiers are, for example, O / W emulsifiers, primarily from the group of substances having HLB values of 11-16, very particularly advantageously having HLB values of 14.5-15.5, if the ⁇ / V emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R ', or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers may also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols).
  • Polyethylene glycol (12) isostearate, polyethylene glycol (13) isostearate,
  • Polyethylene glycol (14) isostearate, polyethylene glycol (15) isostearate,
  • Polyethylene glycol (24) isostearate, polyethylene glycol (25) isostearate,
  • Polyethylene glycol (20) to choose sorbitan monooleate
  • W / O emulsifiers can be used:
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl, glyceryl monomyristate, glyceryl di- glyceryl stearate Diglycerylmonoisostearat, propylene glycol, propylene glycol monoisostearate alcohol, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol, sorbitan, sorbitan, sorbitan, Sorbitanmonoisooleat, sucrose, cetyl, stearyl, arachidyl, Behenyl alcohol, isobehenyl alcohol, selachyl alcohol, chimyl alcohol, polyethylene glycol (2) stearyl ether (steareth-2), glyceryl monolaurate, glyceryl monocaprinate, glyceryl mono- caprylate or PEG-30 dipolyhydroxystearate.
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, g
  • the preparation may contain cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparations, e.g.
  • Thickening agents emollients, humectants, surfactants, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and other ingredients commonly used in cosmetics. It is possible to use as dispersion or solubilizing agent an oil, wax or other fatty substance, a low monoalcohol or a low polyol or mixtures thereof. Particularly preferred monoalcohols or polyols include ethanol, i-propanol,
  • the mixing may result in dissolution, emulsification or dispersion of the active ingredients in the carrier.
  • compositions according to the invention can be added.
  • any substance that is compatible with the skin-lightening compounds according to the invention can be added.
  • adjuvants are, for example, aluminum compounds such as aluminum hydroxide or aluminum phosphate, saponins such as QS 21,
  • Muramyl dipeptide or muramyl tripeptide proteins, e.g. Gamma interferon or TNF, MF 59, phosphate dibylcholine, squalene or polyols.
  • DNA encoding a protein with adjuvant effect can be administered in parallel or in a construct.
  • the introduction of the pharmaceutical agent into a cell or an organism according to the invention can be done in any way that allows the melanin concentration to be reduced.
  • the pharmaceutical agent of the present invention may be administered orally, topically, transdermally, transmucosally, transurethally, vaginally, rectally, pulmonarily, enterally and / or parenterally, preferably topically or transdermally.
  • the chosen mode of administration depends on the indication, the dose to be administered, individual-specific parameters, etc. In particular, the various types of Administration site-specific therapy that minimizes side effects and reduces the drug dose.
  • the dosage forms of the pharmaceutical agent are prepared with the usual solid or liquid carriers and / or diluents and the commonly used excipients according to the desired mode of administration in a suitable dosage and in a conventional manner.
  • pharmaceutically acceptable excipients known to those skilled in the art may form part of the pharmaceutical composition of the invention, the amount of excipient material combined with the active ingredient to produce a single dosage varying with the individual to be treated and the mode of administration.
  • pharmaceutically acceptable additives include salts, buffers, fillers, stabilizers, chelants, antioxidants, solvents, binders, lubricants, tablet coatings, flavors, colors, preservatives, sizing agents, and the like.
  • excipients examples include water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates, e.g. Lactose or starch, magnesium stearate, talc and Vaseline.
  • the pharmaceutical formulation may be in the form of tablet, film-coated tablet, dragee, lozenge, capsule, pill, powder, granule, syrup, juice, drops, solution, dispersion, suspension, suppository, emulsion, implant, cream, gel, ointment, paste, lotion, serum , Oil, spray, aerosol, glue, plaster or dressing.
  • parenteral dosage forms such as suppositories, suspensions, emulsions, implants or solutions are to be considered, preferably oily or aqueous solutions.
  • the medicinal product agent with at least one pharmaceutically acceptable carrier, such as microcrystalline cellulose, and optionally other excipients, such as moisturizers, applied to the skin solid formulations, such as creams, gels, ointments, pastes, powders or emulsions or to the skin formulated liquid formulations, such as solutions, suspensions, lotions, serums, oils, sprays or aerosols in a conventional manner.
  • the pharmaceutical agent is for topical application.
  • the pharmaceutical agent may also be presented as a solid composition, for example in the lyophilized state, and then prepared by the addition of a dissolving agent, such as distilled water, prior to use.
  • a dissolving agent such as distilled water
  • a “prophylactic effect” prevents the onset of a disease and includes an increase in the normal physiological function prophylaxis is particularly advisable when an individual has predispositions for the onset of the aforementioned diseases, such as a family history, a genetic defect or a recent Disease
  • a "therapeutically relevant effect” partially or wholly relieves one, several or all disease symptoms or results in the partial or complete return of one or more or all of the physiological or biochemical parameters associated with or causative of the disease or pathological change , in the normal state.
  • the particular dose or range of administration for the dose is large enough to achieve the desired prophylactic or therapeutic effect of inducing a biological or medical response. In general, the dose will vary with the age, constitution and gender of the patient, as well as the severity of the disease.
  • the specific dose, frequency and duration of administration will depend on a variety of factors, such as the targeting and binding ability of the compounds, dietary habits of the individual to be treated, route of administration, excretion rate, and combination with other drugs.
  • the individual dose can be adjusted both in relation to the primary illness and in relation to the occurrence of possible complications.
  • the exact dose can be determined by a person skilled in the art by known means and methods.
  • the pharmaceutical composition in order to promote the medicinal effect, may also comprise one or more further active ingredients, simultaneous or sequential administration being conceivable.
  • kits consisting of a cited inventive cosmetic or pharmaceutical or dermatological composition and a device comprising an artificial radiation source which is selected from the group consisting of laser, lamp, light emitting diode (LED - light emitting diode); organic light emitting diode (OLED - organic light emitting diode), polymer light emitting diode (PLED - polymer light emitting diode) and organic light emitting electrochemical cell (OLEC, LEC or LEEC), preferably from lamp, LED, OLED, PLED and OLEC, most preferably from LED, OLED, PLED and OLEC and most preferably from OLED, PLED and OLEC.
  • LED - light emitting diode organic light emitting diode
  • OLED - organic light emitting diode organic light emitting diode
  • PLED - polymer light emitting diode polymer light emitting diode
  • OEC organic light emitting electrochemical cell
  • the present invention also relates to a method for the cosmetic and / or therapeutic treatment of the skin, characterized in that the skin is treated by the combined use of at least one skin-lightening compound and by the irradiation by means of an artificial radiation source. Furthermore, the present invention also relates to a method for the cosmetic and / or therapeutic treatment of the skin, characterized in that the skin by the combined use of a Combination of at least one sunscreen and at least one skin lightening compound and is treated by the irradiation by means of an artificial radiation source.
  • the combined use of compounds and radiation does not necessarily mean the simultaneous application of the two components.
  • the application can be performed concurrently, overlapping in time or one after the other.
  • the treatment method can be characterized in that the treatment of the skin with the skin-lightening compound and the irradiation take place in succession, overlapping or simultaneously.
  • the skin, or parts thereof may, for example, be periodically treated and / or pretreated with the compositions described above. Typically, the skin must be pretreated to minimize melanin concentration during phototherapy.
  • Treatment of the skin with the compound and the light source temporally overlapping and preferably occurs simultaneously.
  • the invention uses the method for the pharmaceutical and / or cosmetic applications described in more detail above. Quite preferred is the treatment of jaundice, very particularly preferably jaundice of newborns and particularly preferably jaundice in neonates with the skin type III to VI.
  • UV, VIS, IR sunscreen filters
  • Steps to exclude each other This is especially true for preferred features of the present invention. Likewise, features of non-essential combinations can be used separately (and not in combination).
  • Polymer IL1 which is used as an interlayer, is a copolymer containing the following two monomers with the mol% indicated in each case:
  • the molecular weight (MW) of polymer 1L1 is distributed between 200,000 and 300,000 g / mol.
  • BE1 is a copolymer containing 50% phenanthrene and 50% spirobifluorene units.
  • the copolymer BE1 shows a broad
  • the molecular weight (MW) of polymer BE1 is distributed between 200,000 and 300,000 g / mol.
  • a formulation F1 is used which is prepared as follows:
  • a solution A is prepared by dissolving BE1 in chloroform containing BE1 at a concentration of 10 mg / ml;
  • Formulation 1 is obtained by mixing solutions A and B in a specific ratio so that the mass ratio of BE1: PEO: IM2 is equal to 1: 1: 0.2.
  • OLEC1 with the layer sequence AI-cathode / EML / interlayer / PEDOT: PSS / ITO anode / substrate, wherein the emission layer (EML) contains BE1 can be prepared as follows.
  • PEDOT (Baytron P AI 4083) is applied by means of spin coating in a thickness of 80 nm to the substrate and for 10 min. heated at 120 ° C.
  • the substrate used is flexible polyethylene naphthalate (PEN); 150 nm of ITO are sprayed onto PEN;
  • the emission layer EML (with a thickness of 300 nm) is through
  • the device is at 120 ° C for 30 min. heated to remaining
  • the device is cured by means of UV-cured resin (UV Resin T-
  • the OLEC1 emits mainly light in the wavelength range between 400 and 500 nm. Through the use of filters or color converters, the emission can be adjusted to specific wavelengths depending on the application. To achieve emission at 466 nm, a filter is used.
  • a PLED can also be made by methods well known to those skilled in the art.
  • B16V mouse melanoma cells (manufacturer: DSMZ, article number: ACC370) in RPMI medium (Invitrogen, article no .: 31870), which additionally contains 10% FBS (Invitrogen, article no .: 10499044), 2 mM L Glutamine (Invitrogen, Art. No .: 25030) and 1 mM sodium pyruvate (Invitrogen, Cat. No. 11360) are added and incubated at 37 ° C and 5% C0 2 for 72 hours. The medium is separated and the cells are washed once with 10 ml of DPBS (Invitrogen, Item No. 14190) and then aspirated.
  • RPMI medium Invitrogen, article no .: 31870
  • FBS Invitrogen, article no .: 10499044
  • 2 mM L Glutamine Invitrogen, Art. No .: 25030
  • 1 mM sodium pyruvate Invit
  • HyQtase-Cell Detachment Solution (Hyclone, article number SV30030.01) is added to the cells.
  • the bottle is swiveled several times and the HyQtase- Cell Detachment Solution is then removed by suction. Then the cells are left for 5 min. in the incubator at 37 ° C and 5% C0 2 incubated.
  • the cells are taken up in the modified RPMI medium (see above) and the number of cells determined.
  • the cells are stained with trypan blue and counted in a Neubauer chamber.
  • the cells are seeded again in the modified RPMI medium (see above) in a defined cell number of 80,000 cells per well (6-well Clear Plate, TCT, PS (Nunc)). The mixture is then incubated for 24 h at 37 ° C and 5% CO 2, then the medium removed. Subsequently, 1980 ⁇ of the substance dilution are abandoned. For this dilution of the substance, Eugenia uniflora extract is dissolved in DMSO and then filtered through a sterile filter (0.2 ⁇ m, Millipore, article no. SLLG013SL). Then the solution with the
  • modified RPMI medium in this case, the FBS content in the RPMI medium is only 5%
  • concentration of the extract is 0.1 mg / ml.
  • the medium is aspirated and the cells are washed with 1000 ⁇ DPBS (Invitrogen, Article No. 14190). It is again aspirated 250 ⁇ l of HyQtase-Cell Detachment Solution (Hyclone, article No. SV30030.01) are added to the cells. The 6-well plate is pivoted several times and the HyQtase- Cell Detachment Solution is then removed by suction. Then the cells are left for 5 min. incubated in incubator at 37 ° C and 5% CO 2 . The cells are then taken up in 1.5 ml of DPBS (Invitrogen, Item No. 14190) and transferred to Cup (SARSTEDT, Ref. 72.692.005).
  • DPBS Invitrogen, Article No. 14190
  • the melanin content is lowered in the melanocytes by an Eugenia uniflora water extract.
  • DMSO (0.1%) + a-MSH may also be used during treatment
  • Phototherapy can be formed in the skin and corresponds to one
  • DMSO 0.15% corresponds to the normally pigmented neonatal skin without light stimulation.
  • the transmittance of 466 nm wavelength light is measured to determine the efficiency of phototherapy in neonatal jaundice.
  • samples A are transferred to a cuvette and the transmission is determined at 466 nm.
  • the electroluminescent device of Example 1 is used for irradiating the samples. Analogous results can also be achieved with other light sources (eg PLED, OLED).
  • the sample corresponding to the untreated, unirradiated neonatal skin (DMSO (0.1%) was set to 100%, resulting in the following transmission values:
  • compositions of skin lightening compounds are provided.
  • the emulsions can be prepared under mild conditions at room temperature. By increasing the content of ascorbic acid, 2- (4-dihexylylamino-2-hydroxy-benzoyl) benzoic acid (R) -2 - ((R) -3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydroxy) furan-2-yl) -2-hydroxyethyl ester. Ideally, the production is carried out under inertization (exclusion of oxygen).
  • composition of skin lightening compound with additional active ingredient is provided.
  • RonaCare Tiliroside 1 0.5 0.3 0.1 0.05

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft u.a. Melaninsyntheseinhibitoren zur Verwendung zur Behandlung von Hauterkrankungen, wobei die Haut zusätzlich mit einer künstlichen Strahlungsquelle bestrahlt wird. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Behandlungen.

Description

Hautaufheller in der Phototherapie
Die vorliegende Erfindung betrifft u.a. die Verwendung von Melaninsyntheseinhibitoren zur Behandlung von Hauterkrankungen, wobei die Haut zusätzlich der Strahlung aus einer künstlichen Strahlungsquelle ausgesetzt wird. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Behandlungen, sowie kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen
Phototherapie (auch Lichttherapie genannt) findet in vielen therapeutischen und kosmetischen (ästhetischen) Bereichen Anwendung. Die Anwendungsgebiete sind hierbei sehr breit und umfassen, beispielsweise, die Wundheilung, die Behandlung von Verletzungen, Schmerzen, die Linderung von Nebenwirkungen der Chemotherapie und die Radiotherapie.
Weitere typische Anwendungsgebiete sind die therapeutische und/oder kosmetische Behandlung von Schuppenflechte (Psoriasis), Akne, atopische Dermatitis, Hautalterung, Bildung von Hautfalten und Cellulite.
Es ist bekannt, dass Haut durch die Bestrahlung mit Licht auf sehr unterschiedliche Weise positiv beeinflusst wird. So kann Licht, zum Beispiel, den Metabolismus der Mitochondrien stimulieren. Man hat festgestellt, dass bestimmte Wellenlängen die Cytochrom-C Oxidase stimulieren. Das Enzym ist verantwortlich für die Produktion zellulärer Energie in Form von ATP (Adenosintriphosphat), das an der Energieübertragung biochemischer Prozesse und als Signalmolekül an der Modulation anderer biochemischer Moleküle beteiligt ist. Nach der Durchführung von Phototherapie zeigen Zellen einen gesteigerten Metabolismus, eine verbesserte Kommunikation und werden widerstandsfähiger gegenüber Stress.
Phototherapie wird heutzutage fast ausschließlich in Arztpraxen oder Krankenhäusern unter Anleitung von medizinisch ausgebildetem Personal stationär oder ambulant durchgeführt. Weiterhin handelt es sich bei den Bestrahlungsquellen zumeist um große und teure Geräte, die einen mobilen Einsatz oder einen Einsatz außerhalb der medizinischen Ein- richtungen, wie beispielsweise im privaten Lebensbereich oder bei der täglichen Arbeit, nicht zulassen.
Für die Patienten bedeutet dies, dass sie in jedem Fall medizinische Einrichtung aufsuchen müssen, um sich einer Phototherapie zu unterziehen, was zu einer verringerten Akzeptanz der Phototherapie unter den Patienten führt. Insbesondere auch kosmetische Anwendungen, die durch den Anwender durchaus unter Selbstkontrolle durchgeführt werden könnten, aber auch viele pharmazeutische oder dermatologische Anwendungen, scheitern oftmals an den genannten Gründen.
Des Weiteren sind die Kosten für eine ambulante und stationäre Behandlung mittels klassischer Phototherapie sehr hoch, was zu einer Verstärkung der finanziellen Belastung der Gesundheitssysteme führt.
Es ist daher wünschenswert neue phototherapeutische Behandlungsmöglichkeiten zu erforschen und zu entwickeln, die zu einer höheren Akzeptanz unter den Betroffenen, zu einer hohen Wirksamkeit und zu geringeren finanziellen Belastungen führen.
Im Stand der Technik sind unterschiedliche Ansätze beschrieben worden, um neue Lichtquellen für die Phototherapie einzuführen. In WO 98/46130 und US 6096066 werden Arrays von LEDs (lichtemittierende Dioden) zu Verwendung in der photodynamischen Therapie (PDT) beschrieben. Bei LEDs handelt es sich um relativ kleine Lichtquellen, die allerdings, wie herkömmliche Bestrahlungsquellen, punktförmige Strahler darstellen. Zudem ist die Herstellung der Arrays sehr aufwendig und die Vorrichtung sind nicht für den mobilen Einsatz gedacht.
In GB 2360461 wird ein flexibles Gewebe offenbart, das zur PDT eingesetzt wird. Hier werden allerdings klassische Lichtquellen verwendet, wobei das Licht durch optische Fasern weitergeleitet wird. Die Lichtquellen eignen sich nicht für den nicht stationären Einsatz. Sie eignen sich nur für den Einsatz in medizinischen Einrichtungen. In WO 93/21842 wird eine transportierbare Vorrichtung enthaltend LEDs als Lichtquelle zur Phototherapie offenbart. Allerdings ist diese Vorrichtung zur ambulanten Therapie vorgesehen und eignet sich nicht für den mobilen und/oder privaten Einsatz.
Rochester et al. offenbaren in GB 24082092 eine flexible, medizinische Lichtquelle, die LEDs enthält und für diagnostische Zwecke eingesetzt wird, um Blutwerte zu überprüfen.
Vogle Klaus and Kallert Heiko offenbaren in EP 018180773 eine Vorrichtung zur Bestrahlung der Haut. Als Lichtquelle werden OLEDs (organische Licht emittierende Dioden) verwendet. Die Vorrichtung kann in Kleidungsstücke oder Pflaster eingebaut werden. OLEDs weisen gegenüber konventionellen Lichtquellen verschiedene Vorteile auf. So handelt es sich bei OLEDs nicht um Punktstrahler, sondern um Flächenstrahler. Weiterhin erlauben OLEDs aufgrund ihres Aufbaus die Herstellung einer sehr dünnen Lichtquelle zur Verwendung in der Phototherapie.
Attili et al. (Br. J. Dermatol. 161(1), 170-173. 2009) veröffentlichten eine klinische Pilotstudie, in deren Verlauf mobile Lichtquellen enthaltend OLEDs vorteilhaft zur Behandlung von Hautkrebs eingesetzt wurden.
Die Anwendung von OLEDs in der Phototherapie wurde auch von anderen Autoren beschrieben (z.B. in EP 1444008). Stand der Technik sind zudem spezifische kosmetische, pharmazeutischer und dermatologischer
Anwendungen von OLEDs in der Phototherapie, wie beispielsweise, die Verwendung von OLEDs zur Behandlung von Psoriasis, Akne,
Hautfaltenalterung, Entzündungen, Wundheilung oder Gelbsucht (Ikterus), beispielsweise die Behandlung von Neugeborenenikterus
(US20 0/0 79469 A1).
Weitere Vorteile der OLEDs gegenüber herkömmlichen Lichtquellen sind deren potentielle Flexibilität, und die Möglichkeit diese in großen Flächen verarbeiten zu können, bspw. mittels Drucktechniken wie Ink Jet oder Screen-Printing. Neben den eher technischen Vorteilen, die OLEDs in der phototherapeutischen Anwendung aufweisen, kommt den psychologischen oder emotionalen Vorteilen der OLEDs und anderen Strahlungsquellen mit ähnlichen Eigenschaften eine weitere, ganz besondere Bedeutung zu. So ist, wie oben bereits beschrieben, die Akzeptanz der Anwender gegenüber der klassischen Phototherapie in vielen Anwendungsbereichen gering. Der Nachteil klassischer Verfahren kann durch die Verwendung neuartiger, dünner Bestrahlungsquellen, wie den OLEDs, überwunden werden.
OLEDs und andere Strahlungsquellen (wie bspw. den OLECs) mit ähnlichen Eigenschaften können, z.B., in Pflaster, Bandagen, Kleidungsstücke, Kopfbedeckungen, Schlafsäcke oder Decken eingebaut werden, so dass eine Phototherapie sogar parallel zu privaten oder beruflichen Aktivitäten und ohne wesentlichen Einschränkungen möglich ist.
OLEDs haben auch in der phototerapeutischen Behandlung von Neugeborenengelbsucht neben den vorteilhaften technischen Effekten auch positive psychologische/emotionale Effekte. Neugeborenengelbsucht (Neugeborenenikterus oder Neugeborenenhyperbilirubinämie, lat. Icterus neonatorum) beschreibt das Phänomen, dass 60 % aller reifen gesunden Neugeborenen in den ersten Lebenstagen eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Gelbsucht (Ikterus) entwickeln. Die Gelbsucht entsteht durch vermehrte Einlagerung von Bilirubin, einem Abbauprodukt des roten Blutfarbstoffes Hämoglobin, in die Haut. Die Einlagerung erreicht in der Regel etwa am fünften Lebenstag ihr Maximum und sinkt dann allmählich ab. Dies ist ein natürlicher Vorgang und zumeist völlig harmlos.
In einigen Fällen ist der Neugeborenenikterus kein medizinisches
Problem, da er als häufiges Phänomen grundsätzlich normal oder physiologisch ist. In vielen anderen Fällen überschreitet allerdings die Menge des fettlöslichen Bilirubins einen Schwellenwert, so dass es die Blut-Hirn-Schranke überwinden und aus der Blutbahn in das Gehirn eindringen kann, wo es sich in bestimmten Strukturen ablagert. Das Gehirn kann dadurch dauerhaft geschädigt werden, es tritt ein sogenannter Kernikterus ein. Für diese Komplikation besonders gefährdet sind Kinder, deren Blut-Hirn-Schranke aus anderen Gründen nicht oder noch nicht vollständig funktioniert. Hierzu gehören alle Frühgeborenen, aber auch Termingeborene mit akuten Erkrankungen, die zu einer Beeinträchtigung der Blut-Hirn-Schranke führen. Dazu zählen beispielsweise schwerer Sauerstoffmangel unter der Geburt (Asphyxie), die dadurch oder durch andere Ursachen bedingte Übersäuerung des Körpers (Azidose), Unterzuckerung (Hypoglykämie), Mangel an Albumin (Hypalbuminämie), Schock oder bakterielle Infektionen (Sepsis).
Weiterhin kann es sein, dass die Leber von Neugeborenen, insbesondere die Leber von Frühgeborenen, ein speziellen Enzym noch nicht oder in nicht ausreichenden Mengen produziert. Bei diesem Enzym handelt es sich um die sogenannte Glukuronyltransferase, das an der Überführung des fettlöslichen Bilirubins in ein wasserlösliches Produkt beteiligt ist. Ein Mangel an dem Enzym führt dazu, dass das fettlösliche Bilirubin nicht über die Galle oder Niere ausgeschieden werden kann und sich in der Folge im Körper weiter anreichert.
Bei allen Neugeborenen, deren Gelbsucht von den Fachgesellschaften festgelegte altersbezogene Schwellenwerte übersteigen, muss zur Vorbeugung des Kernikterus rechtzeitig eine Behandlung durch Bestrahlung mit blauem Licht der Wellenlänge 460 nm eingeleitet werden. Durch die Bestrahlung der Haut wird das fettlösliche Bilirubin in ein wasserlösliches Produkt überführt, das über die Galle und über die Nieren ausgeschieden werden kann.
Zur Behandlung von Gelbsucht bei Neugeborenen werden die Säuglinge typischerweise unter klassischen Blaulichtlampen mit Licht von einer Wellenlänge von 460 nm bestrahlt. Die Bestrahlung der Neugeborenen erfolgt hierbei oft innerhalb eines Säuglingsinkubators, in jedem Fall aber ohne engen körperlichen Kontakt zu den Eltern. Die Bestrahlung erfolgt meist in mehreren Einheiten pro Tag über einen Zeitraum von 2 bis 14 Tagen. Zur Vermeidung von Schädigungen der Netzhaut werden den Säuglingen hierbei die Augen verbunden. Die Therapie führt in der Praxis daher immer wieder zu einer emotionalen Stresssituation für Kind und Eltern. Durch die Verwendung von OLEDs und ähnlichen Bestrahlungsquellen in der Phototherapie können zumindest einige der Nachteile der klassischen Behandlung von Säuglingen überwunden werden. So können die neuen Lichtquellen, z.B., in Decken oder Schlafsäcken verwendet werden, so dass während der Bestrahlung zumindest der direkte körperliche Kontakt zwischen Kind und Eltern hergestellt werden kann.
Mit der Phototherapie treten allerdings auch Nebenwirkungen auf. So kann , z.B., die Netzhaut des Auges (Retina) durch die energiereichen Lichtstrahlen geschädigt werden. Es entstehen außerdem erhöhte
Wasser- und Salzverluste über die Haut und es kann zu ausgetrockneter Haut und Entzündungen der Bindehäute der Augen (Konjunktivitis) und der Haut (Dermatitis) sowie zu Störungen der Wärmeregulation oder anderen bleibenden Hautschädigungen kommen. Es besteht daher ein Bedarf, neue Möglichkeiten zu erforschen, die, unter Erhalt der Wirkung der Phototherapie, zu einer Reduktion der genannten Nachteile führen. Grundsätzlich sind hierbei zwei Varianten denkbar. Einerseits ist es denkbar die Wirksamkeit der Phototherapie bei unveränderter Strahlungsintensität und Wellenlänge zu erhöhen, so dass kürzere Bestrahlungszeiten erforderlich sind, was zu weniger Nebenwirkungen führen sollte. Andererseits ist auch denkbar, Strahlungsparameter, z.B. die Strahlungsintensität, so zu ändern, dass die Bestrahlung weniger kritisch für die Haut bzw. das zu bestrahlende Gewebe ist, wobei die kosmetische und/oder pharmazeutische und/oder dermatologische Wirkung beibehalten werden soll. Selbstverständlich kann der Vorteil auch in einer Kombination aus beiden Effekten liegen. Denkbar ist also, dass man eine Phototherapie entwickelt, bei der die Bestrahlungszeiten verkürzt werden, die Wirksamkeit erhöht und zudem Nebenwirkungen reduziert werden können.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die im Stand der Technik aufgezeigten Nachteile zu überwinden und neue, wirksame Möglichkeiten zu entwickeln.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die beschriebenen Nachteile durch die Verwendung von hautaufhellenden Verbindungen in der Phototherapie erheblich reduziert werden können. Hautaufhellende Verbindungen reduzieren auf unterschiedliche Weise die Konzentration von Melanin in der Haut, wodurch die Haut durchlässiger für Strahlung wird. In diesem Fall kann im Zuge der Phototherapie entweder die Strahlungs- Intensität reduziert werden, um den gewünschten Effekt zu erhalten oder die Bestrahlungszeit bei gleicher Strahlungsintensität verkürzt werden. Es können aber auch sowohl die Strahlungsintensität als auch die Behandlungsdauer reduziert werden, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erhalten. In jedem Fall führt dies zu einer Reduktion der Nebenwirkungen durch die verwendete Strahlung, wobei der therapeutische Effekt unverändert bleibt. Das genaue Einstellen der Parameter, wie Behandlungsdauer und Strahlungsintensität, ist dem Fachmann durch Routineexperimente leicht möglich. Das Prinzip lässt sich auf alle phototherapeutischen Anwendungen anwenden, um den therapeutischen Nutzen von Licht besser ausnutzen zu können und/oder die Nebenwirkungen von Strahlungen zu reduzieren.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind hautaufhellende Verbindungen zur therapeutischen und/oder kosmetischen Behandlung der Haut bei gleichzeitiger Anwendung von Phototherapie, wobei zur Phototherapie vorzugsweise eine künstliche Strahlungsquelle verwendet wird.
Die Bedeutung des Begriffs„hautaufhellende Verbindung" ist dem Fachmann wohl bekannt und es ist ihm leicht möglich auf eine Vielzahl gleich wirkender, alternativer hautaufhellender Verbindungen aus dem Stand der Technik zurückzugreifen ohne dabei erfinderisch tätig zu werden. Im Stand der Technik sind sehr viele Verbindungen beschrieben, die eine hautaufhellende Eigenschaft haben.
Den hautaufhellenden Verbindungen ist gemeinsam, dass sie die Konzentration von Melanin in der Haut reduzieren. Melanine sind rötliche, braune oder schwarze Pigmente, die durch die enzymatische Oxidation des Tyrosins entstehen und die beim Menschen die Färbung der Haut, Haare oder Augen bewirken. Sie kommen weiterhin, beispielsweise, auch in anderen Wirbeltieren, Mikroorganischen und Pflanzen vor. Gebildet wird Melanin bei Wirbeltieren in den Melanozyten der Haut und in der Netzhaut des Auges. Die Bildung von Melaninen in der Haut führt zu einem natürlichen Lichtschutz. Die biologischen oder biochemischen Mechanismen, die der hautaufhellenden Wirkung der Verbindungen zugrunde liegen können teilweise sehr unterschiedlich sein. S. Briganti et at. (Pigment Cell Res. 16: 101- 110, 2003) offenbaren drei grundlegende, wichtige Konzepte zur
Depigmentierung der Haut:
(i) Regulation der Transkription und/oder Aktivität der Tyrosinase, der 5,6-Dihydroxyindol-2-carbonsäure-Oxidase (TRP- - tyrosine- related protein-1), der L-Dopachrom-Tautomerase (TRP-2 - tyrosine-related protein-2) und/oder der Peroxidase.
(ii) Aufnahme und Verteilung von Melanosomen in empfangsbereite Keratinozyten.
(iii) Abbau von Melanin und Melanosomen und Umsatz von pigmentierten Keratinozyten.
Insofern werden hautaufhellende Verbindungen typischerweise in unterschiedlichen Kategorien zusammengefasst, nämlich solche, die vor der Melaninsynthese (z.B.: Regulation der Tyrosinase Transkription durch C2- Ceramid oder Tretinoin; Regulation der Tyrosinase Glykosylierung durch Calcium D-Pantethein-S-Sulphonat), solche die während der Melaninsynthese (z.B.: Inhibition der Tyrosinase durch Hydrochinon, Kojisäure, 4- Hydroxy-Anisol, Methyl Gentisat, 4-S-Cystaminylphenol und Derivate hiervon, Ellagsäure, Arbutin, Resveratrol, Aloesin, Oxyresveratrol und Azelainsäure; Inhibition der Peroxidase durch Methimazole Phenole/- Catechole; Produkt Reduktion und Radikalfänger für reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) durch Ascorbinsäure, alpha-Toco- pherol, Palmitinsäureascorbylester, D und L alpha-Tocopherol Ferulat, Magnesium-L-Ascorbyl-2-Phosphat, Hydrocumarine) und solche die nach der Melaninsynthese (z.B.: Abbau der Tyosinase durch Linoisäure und alpha-Linolsäure; Inhibition des Transfers der Melanosomen durch
Serinprotease Inhibitoren, Niacinamide, Lectine und Neoglykoproteine, Sojabohnen/Milch Extrakt; Erhöhung des Umsatzes der Haut durch Milchsäure, Retinsäure, Glycolsäure, Linoisäure, Liquiritin) eine Reduktion der Melaninkonzentration in der Haut bewirken. Weitere gängige und dem Fachmann gut bekannte hautaufhellende Verbindungen sind exemplarisch im Folgenden aufgeführt: Pantothen- säure und Derivate oder Salze hiervon (Natrium- oder Calcium-Panto- thenat, Pantetheine; Pantethin ((2R)-2,4-Dihydroxy-3,3-dimethyl-N-[2-(2- sulfanylethylcarbamoyl)ethyl]butanamide); Phosphopantethein; etc.), Hydrochinon oder Derivate hiervon (Hydroquinone Glucoside wie Arbutin etc.), Glucosamine oder Derivate hiervon (Glucosaminester wie Acetyl- glucosamin; Glucosaminether wie Glucosamine-Methylether; etc.),
Mercaptoamine, Hinokitiol oder Derivate hiervon (Hinokitiol Glucoside etc.), Azelainsäure und Salze sowie Derivate hiervon (Monoester der Azelainsäure wie Azelainsäure-Monoalkylester; Diester der Azelainsäure wie Azelainsäure-Dialkylester etc.) , Tocopherole (alpha-Tocopherol, beta- Tocopherol, gamma-Tocopherol, delta-Tocopherol, etc.), Ubichinone (Coenzyme Q6 (CoQ6), Coenzyme Q7 (CoQ7), Coenzyme Q8 (CoQ8), Coenzyme Qg (CoQ9), Coenzyme Q10 (C0Q10), etc.), Carotine (Carotin, Lutein, Violaxanthin, Spirilloxanthin, Spheroidene, etc.), Flavone (Flavon, Apigenin, Luteolin und Glucoside hiervon etc.), Isoflavone oder Derivate hiervon (Isoflavon, Isoflavone Glucoside etc.), Flavanone oder Derivate hiervon (Naringenin, Eriodictyol, Naringin, etc.), Catechine (Catechin, Catechingallat, Gallocatechin, etc.), Flavonole (Kaempferol, Quercetin, Myricetin und Glucoside hiervon etc.), Glycyrrhizin und Derivate und Salze hiervon (Di-Kalium- oder Monoammonium Salze von Glycyrrhizin etc.), Glycyrrhetinsäure und Derivate und Salze hiervon (Glycyrrhetinsäure- Alkylester wie Stearyl Glycyrrhetinat etc.), Glabridin, Kojisäure und
Derivate oder Salze hiervon (Kojisäure-Monoalkylester wie Kojisäure- monobutyrat, Kojisäuremonocaprylat und Kojisäuremonostearat, Koji- säuremonopalmitat oder ein di-Fettsäureester von Kojisäure ausgewählt aus Kojisäuredipalmitat, Kojisäuredibutyrat, Kojisäuredioleat und Koji- säuredistearat oder Kojisäuremonocinnamoat oder Kojisäuremono- benzoat, Rucinol, Ellagsäure und Derivate oder Salze hiervon (Ellag- säureether wie Ellagsäuretetramethylether; Acyl-Derivate der Ellagsäure wie Ellagsäuretetraacetat und Ellagsäuretetrabenzoat etc.), Niacinamide,
4- Hydroxyanisol, 4-tert.-Butylphenol, Gentisinsäure, Aloesin, Resveratrol, Oxyresveratrol, 6-Hydroxy-3,4-Dihydrocumarin und Derivate hiervon, 4-S- Cystaminylphenol, Glutathion und Derivate oder Salze hiervon (Glutathion,
5- Acylglutathione wie S-Lactoylglutathion; N,S-Diacylglutathiondiester wie N,S-Dioctanoylglutathiondistearyl und N,S-Dipalmitoylglutathiondicetyl; etc.), Resorcinol oder Derivate hiervon (Resorcinol; alkyliertes Resorcinol wie 4-n-Butylresorcinol, 4-lsoamylresorcinol, 4-Cyclohexylresorcinol und 5- Methylresorcinol; halogeniertes Resorcinol wie 4-Chlor-Resorcinol und 4- Brom-Resorcinol.
Unter hautaufhellenden Verbindungen im Sinne der vorliegenden Erfindung werden nicht Verbindungen verstanden, die typischerweise als Lichtschutzfilter und/oder UV-Filter eingesetzt werden.
Noch weitere gängige und dem Fachmann gut bekannte hautaufhellende Verbindungen sind die folgenden pfanzlichen Extrakte: Hiobträne (Coix Lacryma-jobi), Hamamelis (Hamamelis mamelodis), Steinbrech (Saxifraga stolonifera), Aderholzbaum (Aquilaria agallocha), Tee (Thea sinensis), Knöterich (z.B. Polygonum cuspidatum), Melisse (Melisa officinalis), Thymian (Thymus vulgaris), Beifuss (z.B. Artemisia capillaris) , Scharf- gabe( Achillea milefolium), Kanadisches Johanniskraut (z.B. Hypericum erectum), Johanniskraut (Hypericum perforatum), Pfingstrose (z.B
Paeonia actiflora), Süssholz (Glycyrrhiza glabra), Chinesisches Süssholz (Glycyrrhiza uralensis), Mitracarpus scaber Extrakt, Bärentraube
(Arctostaphylos uva-ursi), Maulbeere (Morus bombycis), Weisse
Maulbeere (Morus alba), Papiermaulbeerbaum (Broussonetia papyrifera), Surinamkirsche (Eugenina uniflora), Emblica (Emblica officinalis), Schnurbaum (Sophora flavescens), Okamura (Dictyopteris prolifera), Alge (z.B. Dictyota linearis, Sargassum fusiforme, Lomentaria catenata, Rhodymenia palmata, Sargassum ringgoldianum, coreanum, Sargassum confusum, Sargassum yezoense, Sphaerotrichia divaricata), Schuppenheide
(Cassiope lycopodioides), Sonnentau (Drosera rotundifolia), Sonnentau (Drosera spatulata), Lavendel ( Lavandula officinalis), Goldfaden (Coptis japonicus) Japanischer Bodenlorbeer (Epigaea asiatica), Maiblume (Epigaea repens), Passionsblume (z.B. Passiflora incarnata), Maracuja (Passiflora edulis), Passionsblume (z.B. Passiflora caerulea ), Passionsblume (Passiflora altebilobata), Passionsblume (Passiflora moluccana), Wilde Stiefmütterchen (Viola tricolor), Veilchen (Viola odorata), Clematis (Clematis florida ), Clematis ( Clematis patens ), Guttaperchabaum
(Eucommia ulmoides), Spindelstrauch (Euonymus trichocarpus Hayata), Spindelstrauch (Euonymus oxyphyllus), Spargel (Asparagus officinalis), Erbse (Pisum sativum), Rose (Rosa multiflora), Helmkraut (Scutellaria baicalensis), Himbeere (Rubus idaeus), Brombeere (Rubus rubus), Glycinia (Millettia reticulata), Fingeraralie (Acanthopanax gracilistylus), Weissdorn (Crataegus cuneata ), Kassia (Cassia senna), Soja (Glycine max), Angelika (Angelica acutilob ), Traube (Vitex viniflora), Aloe (Aloe ferox ), Althea (Althaea officinalis), Arnika (Arnica montana), Brennessel (Urtica dioica), Korkbaum (Phellodendron amurense), Kamille (Matricaria chamomilla), Geissblatt (Lonicera japonica ), Kresse (Nasturtium officinale), Beinwell (Symphytum officinale), Salbei (Salvia officinale), Birke (Betula platyphylla ), Ringelblume (Calendula officinalis), Japanischer Hollunder (Sambucus sieboldiana), Rohrkolben (Typha latifolia),
Waschnussbaum (Sapindus mukurossi), Wicke (Astragalus sinicus) Eucalyptus (Eucalyptus officinalis), Ginkgo (Ginkgo biloba), Wolfsbeere (Lycium chinense), Micromelum (Micromelum pubescens), Melothria (Melothria indica), Mangifera indica, Feuerdorn (Pyracantha fortuneana).
Eine weitere Gruppe von Verbindungen mit hautaufhellenden Eigenschaften ist in WO 2007/121845 offenbart. Verbindungen der Formel (1) oder (2) oder (3) sind hieraus besonders bevorzugt.
Formel (1) Formel (2)
wobei
R2 bis R6 und R9 bis R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, OH, geradkettigen oder verzweigten C bis C2o-Alkoxygruppen, wobei die Alkylketten jeweils auch durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochen sein können,
geradkettigen oder verzweigten C bis C2o-Alkylgruppen, wobei die Alkylketten jeweils auch durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochen sein können,
geradkettigen oder verzweigten C3- bis C2o-Alkenylgruppen,
geradkettigen oder verzweigten C bis C2o-Hydroxyalkylgruppen, wobei die Hydroxygruppe an ein primäres oder sekundäres Kohlenstoffatom der Kette gebunden sein kann und weiter die Alkylketten jeweils auch durch Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochen sein können,
geradkettigen oder verzweigten C bis C2o-Hydroxyalkoxygruppen, wobei die Hydroxygruppe(n) an primäre oder sekundäre Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und weiter die Alkylkette auch durch
Sauerstoff unterbrochen sein kann,
geradkettigen oder verzweigten Cr bis C20-Alkylaminogruppen, geradkettigen oder verzweigten C bis C20-Dialkylaminogruppen, oder R2 bis R6 und R9 bis R13 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine Carbonsäure-, Phosphorsäure-, Sulfonsäure-, Schwefelsäure- oder Sulfonfunktion, die optional mit geradkettigen oder verzweigten C bis 2o- Alkylgruppen bzw. geradkettigen oder verzweigten C3- bis C20- Alkenylgruppen verestert oder alkyliert sein kann,
oder um Salze der Verbindungen der Formel (1) bis (4) handelt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen aus der Offenlegungsschrift WO 2007/121845 mit den Formeln (5) bis (10) als weiterhin bevorzugte Verbindungen mit hautaufhellenden
Eigenschaften zu betrachten.
Formel (5) Formel (6)
Formel (9) Formel (10)
Unter Haut im Sinne der vorliegenden Erfindung sind alle Partien des tierischen und menschlichen Körpers zu verstehen, die Melanin zum Schutz vor Strahlung herstellen
Weiterhin wird unter Haut im Sinne der vorliegenden Erfindung sowohl tierische als auch humane Haut, vorzugsweise humane Haut verstanden.
Grundsätzlich kann die erfindungsgemäße Anwendung hautaufhellender Verbindungen in der Phototherapie für jede pharmazeutische und/oder dermatologische und/oder kosmetische Therapie oder Anwendung eingesetzt werden. In jedem Fall kann die Wirkung der verwendeten Strahlung erhöht und/oder die Nebenwirkungen schädigender Strahlungen reduziert werden. Typische Anwendungsgebiete sind, ohne dabei limitierend zu sein, Psoriasis, atopische Dermatitis, Ekzeme der Haut, Entzündungen der Haut, Akne, die Reduktion und/oder Verhinderung der Hautfaltenbildung, Hautalterung, Pigmentstörungen (z.B. Sommersprossen, Altersflecken), Rötung der Haut, Komedonen, und Cellulite, Anregung des Haarwuchses sowie die Behandlung der Gelbsucht, insbesondere bei Neugeborenen.
Die Vorteile der vorliegenden Erfindung zeigen sich insbesondere bei Haut, die einen gewissen Bräunungseffekt zeigen. Dieser Bräunungseffekt kann mittels einer unter Dermatologen etablierten Klassifizierung kategorisiert werden. Es handelt sich um die sogenannte Fitzpatrick Skala, nach der die Haut in unterschiedliche Typen I bis VI eingestuft wird.
Neben der natürlichen Strahlung kann auch die Phototherapie selbst in Abhängigkeit der eingesetzten Wellenlänge zur Bräunung der bestrahlten Hautpartien führen, was die Wirkung der Phototherapie reduziert. Dieser Effekt der Reduktion der Wirksamkeit der Phototherapie tritt bei allen Hauttypen I bis VI auf. Besonders ausgeprägt ist dieser Effekt bei den Hauttypen III und höher. Folglich ist es wünschenswert, den Effekt der Bräunung zu reduzieren, was erfindungsgemäß durch die Verwendung hautaufhellender Verbindungen möglich ist. Insofern betrifft die vorliegende Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform hautaufhellende Verbindungen zur therapeutischen und/oder kosmetischen Behandlung der Haut vom Typ III bis VI, ganz bevorzugt Haut vom Typ IV bis VI und ganz besonders bevorzugt Haut vom Typ V und VI, bei gleichzeitiger Anwendung von Phototherapie, wobei zur Phototherapie vorzugsweise eine künstliche Strahlungsquelle verwendet wird.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann der Bräunungseffekt durch natürliche Bestrahlung und/oder durch die Phototherapie selbst auch durch die zusätzliche Verwendung von Lichtschutzfiltern weiter reduziert werden, was weiter unter näher ausgeführt wird.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft hautaufhellende Verbindungen zur therapeutischen und/oder kosmetischen Behandlung der Haut bei gleichzeitiger Anwendung von Phototherapie mittels einer künstlichen Strahlungsquelle, wobei Ikterus behandelt werden soll, vorzugsweise Ikterus von Neugeborenen.
Bei Neugeborenen setzt die Melaninsynthese innerhalb weniger Tage ein und wird durch das sichtbare Licht initiiert. Es gibt Berichte, dass negroide und asiatische Neugeborene unter Phototherapie gegen Gelbsucht bräunen. Das rührt rein von sichtbarem Licht her, da Lichtquellen zur Behandlung von Gelbsucht sehr wenig UV emittieren. Da Melanin bei der effizienten Wellenlänge um 460-470 nm absorbiert ist die Bildung kontraproduktiv zum Behandlungserfolg. Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind daher hautaufhellende Verbindungen zur therapeutischen und/oder kosmetischen Behandlung der Haut bei gleichzeitiger Anwendung von Phototherapie mittels einer künstlichen Strahlungsquelle, wobei Ikterus von negroiden und asiatischen Neugeborenen behandelt wird. Unter negroiden und asiatischen Neugeborenen werden im Kontext der vorliegenden Erfindung Kinder verstanden, die einen Hauttyp III bis VI, bevorzugt einen Hauttyp IV bis VI und ganz besonders bevorzugt einen Hauttyp V und VI haben.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform können zusätzlich zu der Verwendung hautaufhellender Verbindungen ein oder mehrere Lichtschutzfaktoren eingesetzt werden.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindung nach Anspruch , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung im Rahmen einer kosmetischen Behandlung zur Beseitigung und/ oder Reduktion und/oder Vermeidung der Hautalterung, Komedonen , Akne, Bildung von Hautfaiten und Cellulite, von Pigmentstörungen (z.B. Sommersprossen und Altersflecken), und/oder zur Anregung des Haarwuchses eingesetzt werden, bevorzugt zur Beseitigung und/oder
Reduktion und/oder Vermeidung von Hautfalten eingesetzt wird.
Die künstliche Strahlungsquelle, die erfindungsgemäß verwendet werden kann ist grundsätzlich jede Strahlungsquelle, die in der Phototherapie Anwendung findet. Das können also klassische Lampen (z-B. UV- oder IR-Lampen), Laser oder Leuchtdioden sein. Besonders vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Strahlungsquellen mit sehr kleinen Abmessungen. Dazu gehören Leuchtdioden (LED - light emitting diode); organischer Leuchtdioden (OLED - organic light emitting diode), polymerer Leuchtdioden (PLED - polymer light emitting diode) und organische lichtemittierende elektrochemische Zellen (OLEC, LEC oder auch LEEC), bevorzugt OLEDs, PLEDs und OLECs und ganz bevorzugt OLEDs und PLEDs.
Der Aufbau und die Herstellung organischer Elektrolumineszenz- vorrichtungen (z.B. OLEDs, PLEDs, OLECs), in denen organische Halbleiter als funktionelle Materialien eingesetzt werden, ist dem Fachmann aus dem Stand der Technik gut bekannt und ist beispielsweise in US 4539507, US 5151629, EP 0676461 und WO 98/27136 beschrieben.
OLEDs und PLEDs (polymere lichtemittierende Dioden) haben eine typische Schichtstruktur, wobei die Anzahl der Schichten in einem OLED enthaltend kleiner organische Moleküle meist geringer ist, als die Anzahl der Schichten in einem PLED. Die organischen funktionalen Materialien die in einem OLED oder PLED verwendet werden, können alle Materialien sein, die ein Fachmann auf dem Gebiet in Erwägung zieht. OLEDs/PLEDs enthalten, z.B., organische Halbleiter, organische Metallkomplexe, Lochblockiermaterialien (HBM), Lochtransportmaterialien (HTM), Lochinjektionsmaterialien (HIM), Elektronenblockiermaterialien (EBM), Elektronen- transportmaterialien (ETM), Elektroneninjektionsmaterialien (EIM), Exzi- tonenblockiermaterialien (ExBM), Host Materialien, Matrix Materialien, Emitter, fluoreszierende Emitter, phosphoreszierende Emitter und Farbstoffe. Weiterhin enthalten PLEDs und/oder OLEDs Elektroden (Anode, Kathode). Weiterhin können OLEDs und PLEDs weiter Materialien enthalten, wie z.B. Buffermaterialien und Verkapselungsmaterialien. Typische Strukturen von OLEDs und PLEDs sowie gängige Materialien für elektrolumineszierende Vorrichtungen werden , z.B., in WO 2004/058911 und in WO 2008/011953 offenbart.
Der Aufbau von OLECs (organische lichtemittierende elektrochemische Zellen, auch LEC oder LEEC genannt) und Materialien, die in OLECs verwendet werden, sind dem Fachmann gut bekannt. Neben den
Materialien, die in OLEDs/PLEDs Anwendung finden, werden in OLECs ionische Materialien eingesetzt, denn im Unterschied zu OLEDs/PLEDs erfolgt der Ladungstransport in OLECs durch mobile Ionen. Daher werden Materialien wie ionische Übergangsmetallkomplexe (iTMCs) und ionische Flüssigkeiten in OLECs eingesetzt. Mehr Details hierzu sind, z.B., von Pei et al. in Science, 1995, 269, 1086 veröffentlicht worden.
Im Allgemeinen weisen die OLED-/PLED-/OLEC-Lichtquellen eine planare oder eine mehr oder weniger planare Schichtenstruktur auf. Die Lichtquellen können allerdings auch in Faserform vorliegen. Organische licht- emittierende Fasern wurden, beispielsweise, in US 6538375 B1 ,
US 2003/0099858 und in Brenndan O'Connor et al. (Adv. Mater. 2007, 19,
3897-3900) offenbart.
Mit Hilfe der Fasern können flexible, plastische und elastische Vorrichtungen zur Behandlung von Hautpartien jeder Oberflächenbeschaffenheit hergestellt werden. Die emittierte Wellenlänge kann durch den Fachmann ohne Schwierigkeiten durch die Verwendung unterscheidlicher Emitter eingestellt werden. Die Strahlungsquellen ermöglichen so eine homogene Bestrahlung der Haut.
Ein Beispiel für den typischen Aufbau einer OLED ist im Folgenden gegeben:
- optional ein erstes Substrat,
- eine Anode,
- optinal eine Lochinjektionsschicht (HIL),
- optional eine Lochtransportschicht (HTL) und/oder eine
Elektronenblockierschicht (EBL),
- eine Emissionsschicht (EML)
- optional eine Elektronentransportschicht (ETL) und/oder
Lochblockierschicht (HBL),
- optional eine Elektroneninjektionsschicht (EIL)
- eine Kathode,
- optional ein zweites Susbtrat.
OLEDs können zusätzlich zu den genannten Schichten weitere enthalten, wie z.B. eine Exzitonenblockierschicht zwischen der Emissionsschicht und einer Elektrode.
Eine PLED ist eine OLED enthaltend ein oder mehrere Polymere in der Emissionsschicht. Die Polymere werden typischerweise aus Lösung prozessiert. Eine mögliche Schichtenfolge für PLEDs ist die folgende: Anode/HIL oderr Buffer Schicht/Interlayer/EML/Kathode. Der Interlayer hat sowohl Lochtransport- wie auch Elektronenblockiereigenschaften. Weitere Einzelheiten zu INterlayer in PLEDs sind in WO 2004/084260 A2 offenbart. Organische lichtemittierende elektrochemische Zellen (OLECs) enthalten zwei Elektroden und eine Mischung eines Elektrolyten und photolumines- zierender Spezies zwischen den Elektroden (Pei et al., Science 1995, 269, 1086). OLECs und OLEDs haben gewisse Ähnlichkeiten hinsichtlich ihrer Schichtstruktur. Allerdings haben OLECs Vorteile bzgl. der Auswahl potentieller Materialien für die Elektroden. Weiterhin können die Schichten in OLECs eine höhere Dicke aufweisen. Insgesamt sind OLECs einfacher herzustellen, als OLEDs.
Die genannten Lichtquellen können jedes weitere Material enthalten, das der Fachmann hierzu in Betracht ziehen würde. Diese Materialien können Farbkonverter oder Farbfilter sein. Die Vorrichtungen können Down- Conversion Materialien enthalten.
Die Farbkonvertierer können organische oder anorganische Materialien sein. Farbkonvertierer können aus der Gruppe der Phosphormaterialien ausgewählt werden, die in fluorezierenden Displays oder Lampen oder CRTs (Kathodenstrahlröhren) verwendet werden.
Weitere Strahlungsquelien können von dem Fachmann für den angegebenen Zweck leicht und ohne erfinderisch zu werden hinzugefügt werden.
Die Lichtquelle selbst kann entweder kontinuierlich Licht oder Strahlung einer spezifischen Wellenlänge oder eines spezifischen Wellenlängenbereiches oder Licht einer speziellen Pulsfolge emittieren. Der Fachmann kann je nach therapeutischer oder kosmetischer Anwendung die Pulsfolge anpassen.
Besonders bevorzugte hautaufhellende Verbindung im Sinne der vorliegenden Erfindung sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochinon ( ,4-Dihydroxybenzol), Kojisäure, Arbutin, Aloesin,
Niacinamid, Vitamin C und Derivate von Vitamin C, Rucinol, Pflanzenextrakte aus Morus alba, Phyllanthus emblica oder Eugenia uniflora.
Die von der Strahlungsquelle emittierte Strahlung kann jede kosmetisch und/oder therapeutisch sinnvolle Wellenlänge oder Wellenlängenbereich haben. Eine bevorzugte Wellenlänge und/oder ein bevorzugter Wellenlängenbereich im Sinne der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich zwischen 250 und 2000 nm, weiterhin bevorzugt zwischen 270 und
1800 nm, ganz bevorzugt zwischen 290 und 1600 nm emittiert, ganz besonders bevorzugt zwischen 300 und 900 nm und insbesondere bevorzugt zwischen 400 und 550 nm.
Die Wellenlänge bzw. der Wellenlängenbereich kann durch den Fachmann ohne erfinderisches Zutun jeweils anwendungsspezifisch ausgewählt werden. Hierzu sind im Stand der Technik bereits Zuordnungen zwischen Wellenlängen und phototherapeutischen Anwendungen gut bekannt. Im Folgenden sind einige dieser bekannten Zuordnungen, ohne dabei beschränkend zu sein, aufgeführt. Sie stellen weiterhin bevorzugte Wellenlängen bzw. Bereiche von Wellenlängen dar, die von der
Strahlungsquelle entsprechend der vorliegenden Erfindung emittiert werden können: Psoriasis - 290 bis 330 nm, insbesondere 3 1 nm;
Atopisches Ekzem - 300 bis 340 nm, insbesondere 320 nm; Entzündungen - 380 bis 450 nm, insbesondere 405 nm und 420 nm; Akne - 390 bis 440 nm, insbesondere 415 nm; Atopisches Exzem - 400 bis 500 nm; Saisonal-affektive Störung (SAD-Seasonal Affective Disorder) - 440 bis 500 nm, insbesondere 460 nm und /480 nm; Ikterus - 450 bis 480 nm; Komedo - 480 bis 520 nm, insbesondere 500 nm; Akne - 500 bis 750 nm; Dermatitis - 540 bis 610 nm, insbesondere 560 nm und 590 nm;
Entzündung - 540 bis 6 0 nm; Reduktion von Hautrötung - 560 nm und höher; Anti-Hautfaltenbildung - 570 bis 610 nm, insbesondere 590 nm; Akne - 640 bis 680 nm, insbesondere 660 nm; Wundheilung - 640 bis 900 nm, insbesondere 660 nm, 720 nm und 880 nm; Ödem - 830 bis 870 nm, insbesondere 850 nm. Besonders bevorzugt sind hierbei die Wellenlängen für Akne, Hautfaltenbildung und Ikterus, ganz besonders bevorzugt die für Ikterus.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination aus wenigstens einer hautaufhellenden Verbindung und wenigstens einer Verbindung, die Lichtschutzeigenschaften hat, bspw. UV-/VIS-/lR-Filter, zur therapeutischen und/oder kosmetischen Behandlung der Haut bei gleichzeitiger Anwendung der Phototherapie, wobei zur Phototherapie vorzugsweise eine künstliche Strahlungsquelle verwendet wird. Bei der Verwendung von zusätzlichen Lichtschutzfiltern ist bei deren geeigneter Auswahl zu beachten, dass diese zwar Strahlung absorbieren sollen, nicht aber die phototherapeutische Strahlung. Die zusätzliche Verwendung von Substanzen mit Lichtschutzeigenschaften, hat den Effekt, d ss die Wirkung der erfindungsgemäßen Phototherapie weiter gesteigert werden kann. Die Verbindungen mit Lichtschutzeigenschaften verhindern oder reduzieren die Bräunung der Haut und machen die Haut folglich durchlässiger für die phototherapeutische Strahlung.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine hautaufhellende Verbindung sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Hilfsstoff.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung enthält dabei bevorzugt 4, ganz bevorzugt 3, ganz besonders bevorzugt 2 und insbesondere bevorzugt genau eine hautaufhellende Verbindung und gegebenenfalls wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Hilfsstoff.
Alle typischerweise eingesetzten Hilfsstoffe sind hierbei verwendbar.
Einige von ihnen sind weiter unten aufgeführt.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutischen Zusammensetzungen, die neben der wenigstens einen hautaufhellenden Verbindung sowie neben dem gegebenenfalls wenigstens einen weiteren
pharmazeutischen Hilfsstoff noch wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthält. Es ist hierbei bevorzugt, dass die Zusammensetzung genau eine hautaufhellende Verbindung und 3, ganz bevorzugt 2 und ganz besonders bevorzugt genau einen weiteren Wirkstoff enthält.
Ein„Arzneimittel",„Medikament" sowie eine„pharmazeutische
Zusammensetzung",„pharmazeutische Formulierung" oder
„pharmazeutische Zubereitung" ist hierbei jedes Mittel, welches in der Prophylaxe, Therapie, Verlaufskontrolle oder Nachbehandlung von Patienten eingesetzt werden kann, die zumindest zeitweise eine pathogene Modifikation des Gesamtzustandes bzw. des Zustandes einzelner Teile des Patientenorganismus zeigen, vorzugsweise von Störungen der Haut
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft kosmetische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine hautaufhellende
Verbindung sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren
kosmetischen Hilfsstoff.
Die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung enthält dabei bevorzugt 4, ganz bevorzugt 3, ganz besonders bevorzugt 2 und insbesondere bevorzugt genau eine hautaufhellende Verbindung und gegebenenfalls wenigstens einen weiteren kosmetischen Hilfsstoff.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische Zusammensetzungen, die neben der wenigstens einen hautaufhellenden Verbindung sowie neben dem gegebenenfalls wenigstens einen weiteren
kosmetischen Hilfsstoff noch wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthält.
Es ist hierbei bevorzugt, dass die Zusammensetzung genau eine hautaufhellende Verbindung und 3, ganz bevorzugt 2 und ganz besonders bevorzugt genau einen weiteren Wirkstoff enthält. Die kosmetischen Zusammensetzungen können auch wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthalten Der weitere Wirkstoff wird bevorzugt in derselben Zusammensetzung verwendet, in der auch die hautaufhellende Verbindung vorliegt. Es ist allerdings auch möglich, dass der weitere Wirkstoff und die hautaufhellende Verbindung in getrennten Darreichungsformen vorliegen. So ist beispielsweise denkbar, dass der weitere Wirkstoff oral verabreicht wird, wohingegen die hautaufhellende Verbindung mittels einer Creme, Salbe, Lotion, Emulsion etc. topisch aufgetragen wird.
Der weitere Wirkstoff für die kosmetischen oder pharmazeutischen
Zusammensetzungen ist bevorzugt aus der Gruppe von Antioxidantien, Vitaminen, UV-Filtern, Lichtfilter (VIS, IR), anti-inflammatorischen
Agenzien, antimikrobiellen Wirkstoffen, hautfeuchteverbessernden
Wirkstoffen, alterungshemmenden Wirkstoffen (Anti-Ageing-Wirkstoffen) und Anti-Cellulite-Wirkstoffen ausgewählt ist. Bevorzugt ist die Verwendung in Kombination mit mindestens einem oder mehreren UV-Filtern.
Ganz besonders bevorzugt ist der weitere Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe der dermatologisch eingesetzten Wirkstoffe. Hierzu zählen insbesondere die Corticoide, Glucocorticoide (z.B. Cortison, Corticosteron und Cortisol), Mineralcorticoide (z.B Aldosteron und Desoxycorticosteron), synthetische Corticoide (z. B. Prednison und Prednisolon, Methyl- prednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason und Para- methason).
Weiterhin können photodynamische Wirkstoffe als weitere Wirkstoffe verwendet werden. Herzu zählen, z.B., Porphyrine, Chlorophylle, und Farbstoffe, Aminolävulinsäure, Methyl-aminolävulinat, Lävulinsäure, Silicon Phthalocyanin, m-Tetrahydroxyphenylchlorin , and mono-L- Aspartyl chlorin, Photofrin® Natrium Porfirmer, Visudyne® (Verteporfin), Foscan ® (Temoporfin), Metvix ®(Methyl-(5-amino-4-oxopentanoat)), Cysview™ (Hexaminolävininsäure), Laserphyrin® (Talaporfin), Photochlor (2-(1-Hexyloxyethyl)-2-devinyl pyropheophorbid-a (HPPH)),Photrex ® (Rostaporfin), Psoralen (z.B. 8-methoxy-Psoralen). Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine hautaufhellende Verbindung und ein oder mehrere UV-Filter.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird neben dem Begriff„Zusammensetzung" gleichbedeutend auch der Begriff„Mittel",„Zubereitung" oder „Formulierung" verwendet.
Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich dabei üblicherweise um topisch anwendbare Zusammensetzungen, wie z.B. kosmetische oder pharmazeutische oder dermatologische Formulierungen oder Medizinprodukte. Topisch anwendbar bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Zubereitung äußerlich und örtlich angewendet wird, d.h. dass die Zubereitung beispielsweise geeignet sein muss, um auf die Haut aufgetragen werden zu können. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe.
Die Zusammensetzungen können die vor- und/oder nachstehend genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile umfassen oder enthalten, daraus im Wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen, kosmetischen und dermatologischen Zusammensetzungen enthalten bevorzugt 0,01 bis 99 Gew.% der hautaufhellenden Verbindung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Bevorzugt wird eine Menge von 0,05 bis 30 Gew.% eingesetzt, besonders bevorzugt von 0,1 bis 10 Gew.%. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der Zusammensetzung entsprechend auszuwählen.
Prinzipiell können alle UV-Filter in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen, kosmetischen und dermatologischen Zusammensetzungen eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, dereri physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA- wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen. Die in den nachfolgenden Listen aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele aufzufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Bevorzugte Zubereitungen können organische UV-Filter enthalten, sogenannte hydrophile oder lipophile Sonnenschutzfilter, die im UVA- Bereich und/oder UVB-Bereich und/oder IR- und/oder VIS-Bereich
(Absorber) wirksam sind. Diese Substanzen können insbesondere unter p- Aminobenzoesäurederivaten, Salicylsäurederivaten, ß,ß-Diphenyl- acrylatderivaten, Campherderivaten, Triazinderivaten, Zimtsäurederivaten sowie polymeren Filtern und Siliconfiltern, die in der Anmeldung
WO 93/04665 beschrieben sind, ausgewählt sein. Weitere Beispiele für organische Filter sind in der Patentanmeldung EP-A 0 487 404 angegeben. Im Folgenden werden die genannten UV-Filter meist nach der INCI-Nomenklatur benannt.
Insbesondere für eine Kombination geeignet sind: para-Aminobenzoesäure und deren Derivate: PABA, Ethyl PABA, Ethyl dihydroxypropyl PABA, Ethylhexyl dimethyl PABA, z.B. vetrieben unter dem Namen "Escalol 507" von der Fa. ISP, Glyceryl PABA, PEG-25 PABA, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul P25" von der Fa. BASF. Salicylate: Homosalate, vertrieben unter dem Namen "Eusolex HMS" von der Fa. Merck; Ethylhexyl salicylate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan OS" von der Fa. Symrise; Dipropylene glycol salicylate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Dipsal" von der Fa. Scher; TEA salicylate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan TS" von der Fa. Symrise. β,β-Diphenylacrylate Derivate: Octocrylene, z.B. vertrieben unter dem Namen„Eusolex® OCR" von der Firma Merck; "Uvinul N539" von der Fa. BASF; Etocrylene, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul N35" von der Fa. BASF.
Benzophenon Derivate: Benzophenon-1 , z.B. vertrieben unter dem
Namen "Uvinul 400"; Benzophenon-2, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul D50"; Benzophenon-3 oder Oxybenzon, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul M40"; Benzophenon-4, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul MS40"; Benzophenon-9, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul DS-49" von der Fa. BASF; Benzophenon-5, Benzophenon-6, z.B.
vertrieben unter dem Namen "Helisorb 11" von der Fa. Norquay; Benzo- phenon-8, z.B. vertrieben unter dem Namen "Spectra-Sorb UV-24" von der Fa. American Cyanamid; Benzophenon-12 n-hexyl 2-(4-diethylamino- 2-hydroxybenzoyl) benzoate oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, vertrieben von der Fa. Merck, Darmstadt, unter dem Namen
Eusolex® 4360.
Benzylidencampher Derivate: 3-Benzylidencamphor, z.B. ertrieben unter dem Namen "Mexoryl SD" von der Fa. Chimex; 4-Methylbenzyliden- camphor, z.B. vertrieben unter dem Namen "Eusolex 6300" von der Fa. Merck; Benzylidencamphorsulfonsäure, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SL" von der Fa. Chimex; Camphor benzalkonium methosulfate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SO" von der Fa. Chimex;
Terephthalylidendicamphorsulfonsäure, z.B. vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SX" von der Fa Chimex; Polyacrylamidomethylbenzyliden- camphor, vertrieben unter dem Namen "Mexoryl SW" von der Fa. Chimex.
Phenylbenzimidazol Derivate: Phenylbenzimidazolsulfonsäure, z.B.
vertrieben unter dem Namen "Eusolex 232" von der Fa. Merck; Dinatrium phenyl dibenzimidazole tetrasulfonat, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan AP" von der Fa. Symrise.
Phenylbenzotriazol Derivate: Drometrizol trisiloxane, z.B. vertrieben unter dem Namen "Silatrizole" von der Fa. Rhodia Chimie; Methylenebis(benzo- triazolyl)tetramethylbutylphenol in fester Form, z.B. vertrieben unter dem Namen "MIXXIM BB/100" von der Fa. Fairmount Chemical, oder in mikro- nisierter Form als wässrige Dispersion, z.B. ertrieben unter dem Namen "Tinosorb M" von der Fa. BASF.
Triazin Derivate: Ethylhexyltriazone, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvinul T150" von der Fa. BASF; Diethylhexylbutamidotriazone, z.B. vertrieben unter dem Namen "Uvasorb HEB" von der Fa. Sigma 3V; 2,4,6- tris(diisobutyl 4'-aminobenzalmalonate)-s-triazine oder 2,4,6-Tris-(biphen- yl)-1 ,3,5-triazine, vertrieben als Tinosorb A2B von der Fa. BASF; 2,2'-[6- (4-methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazine-2,4-diyl]bis[5-(2-ethylhexyl)oxy]-phenol, vertrieben als Tinosorb S von der Fa. BASF; N2,N4-bis[4-[5-(1 ,1-dimethyl- propyl)-2-benzoxazolyl]phenyl]-N6-(2-ethylhexyl)-1 ,3,5-triazin-2,4,6-tri- amin, vertrieben als Uvasorb K 2A von der Fa. Sigma 3V.
Anthranilin Derivate: Menthyl anthranilate, z.B. vertrieben unter dem Namen "Neo Heliopan MA" von der Fa. Symrise.
Imidazol Derivate: Ethylhexyldimethoxybenzylidenedioxoimidazoline Propionat. Benzalmalonat Derivate: Polyorganosiloxane enthaltend funktionelle Benzalmalonat-Gruppen, wie z.B. Polysilicone-15, z.B. vertrieben unter dem Namen "Parsol SLX" von der Hoffmann LaRoche.
4,4-Diarylbutadien Derivate: 1 ,1-Dicarboxy(2,2'-dimethylpropyl)-4,4- diphenylbutadiene.
Benzoxazol Derivate: 2,4-bis[5-(1-dimethylpropyl)benzoxazol-2-yl(4- phenyl) imino]-6-(2-ethylhexyl)imino-1 ,3,5-triazine, z.B. vertrieben unter dem Namen Uvasorb K2A von der Fa. Sigma 3V und Mischungen dieses enthaltend.
Piperazinderivate wie beispielsweise die Verbindung
Formel (12) Formel (13) oder.
Es können auch UV-Filter auf Basis von Polysiloxancopolymeren mit einer statistischen Verteilung gemäß nachfolgender Formel verwendet werden, wobei z.B. a = 1 ,2; b= 58 und c=2,8 sind:
Formel (14)
Geeignete organische UV-schützende Substanzen sind bevorzugt aus der folgenden Liste auszuwählen: Ethylhexyl salicylate, Phenylbenzimidazol- sulfonsäure, Benzophenon-3, Benzophenon-4, Benzophenon-5, n-Hexyl 2-(4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl)benzoate, 4-Methylbenzyliden- camphor, Terephthalylidendicamphorsulfonsäure, Dinatrium phenyldi- benzimidazoltetrasulfonat, Methylenbis(benzotriazolyl)tetramethyl- butylphenol, Ethylhexyltriazone, Diethylhexylbutamidotriazone, Drome- trizole trisiloxane, Polysilicone-15, 1 ,1-Dicarboxy(2,2'-dimethylpropyl)-4,4- diphenylbutadiene, 2,4-Bis[5-1 (dimethylpropyl)-benzoxazol-2-yl(4-phenyl) imino]-6-(2-ethylhexyl)imino-1 ,3,5-triazine und Mischungen davon.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, in Formulierungen eingearbeitet.
Die Zubereitungen können neben dem Extrakt sowie den gegebenenfalls organischen UV-Filtern, wie zuvor beschrieben, weitere anorganische UV- Filter, sogenannte partikuläre UV-Filter enthalten. Diese Kombinationen mit partikulären UV-Filtern sind sowohl als Pulver als auch als Dispersion oder Paste der folgenden Typen möglich.
Hierbei sind sowohl solche aus der Gruppe der Titandioxide, wie z.B.
beschichtetes Titandioxid (z.B. Eusolex® T-2000, Eusolex® T-AQUA, Eusolex® T-AVO, Eusolex® T-OLEO), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®),
Eisenoxide oder auch Ceroxide und/oder Zirkonoxide bevorzugt.
Ferner sind auch Kombinationen mit pigmentärem Titandixoxid oder Zinkoxid möglich, wobei die Partikelgröße dieser Pigmente größer oder gleich 200 nm ist, beispielsweise Hombitan® FG oder Hombitan® FF- Pharma.
Weiter kann es bevorzugt sein, wenn die Zubereitungen anorganische UV- Filter enthalten, die mit üblichen Methoden, wie beispielsweise in
Cosmetics & Toiletries 1990, 105, 53 beschrieben, nachbehandelt wurden. Hierbei können eine oder mehrere der folgenden
Nachbehandlungskomponenten gewählt sein: Aminosäuren,
Bienenwachs, Fettsäuren, Fettsäurealkohole, anionische Tenside,
Lecithin, Phospholipide, Natrium-, Kalium-, Zink-, Eisen- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren, Polyethylene, Silikone, Proteine (besonders
Collagen oder Elastin) , Alkanolamine, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid, weitere Metalloxide, Phosphate, wie Natriumhexametaphosphat oder Glycerin.
Bevorzugt eingesetzte partikuläre UV-Filter sind dabei:
- unbehandelte Titandioxide wie z.B. die Produkte Microtitanium Dioxide MT 500 B der Fa. Tayca; Titandioxd P25 der Fa. Degussa,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Aluminiumoxid und
Siliciumdioxid Nachbahandlung wie z.B. das Produkt„Microtitanium Dioxide MT 100 SA der Tayca; oder das Produkt„Tioveil Fin" der Fa. Uniqema,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Aluminiumoxid und/oder Aluminiumstearate/Iaurate Nachbehandlung wie z.B. Microtitan ium Dioxide MT 100 T der Fa. Tayca, Eusolex T-2000 der Firma Merck,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Eisenoxid und/oder
Eisenstearate Nachbehandlung wie z.B. das Produkt„Microtitanium Dioxide MT 100 F" der Fa. Tayca,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit Siliciumdioxide,
Aluminiumoxid und Silicon Nachbehandlung wie z.B. das Produkt "Microtitanium Dioxide MT 100 SAS",der Fa. Tayca,
- Nachbehandelte mikronisierte Titandioxide mit
Natrumhexameta-'phosphate, wie z.B. das Produkt "Microtitanium Dioxide MT 150 W" der Fa. Tayca.
Die zur Kombination eingesetzten behandelten mikronisierten Titandioxide können auch nachbehandelt sein mit:
- Octyltrimethoxysilane; wie z.B. das Produkt Tego Sun T 805 der Fa.
Degussa,
- Siliciumdioxid; wie z.B. das Produkt Parsol T-X der Fa. DSM,
- Aluminiumoxid und Stearinsäure; wie z.B. das Produkt UV-Titan M160 der Fa. Sachtleben,
- Aluminium und Glycerin; wie z.B. das Produkt UV-Titan der Fa.
Sachtleben
- Aluminium und Silikonölen, wie z.B. das Produkt UV-Titan M262 der Fa. Sachtleben,
- Natriumhexamethaphosphat und Polyvinylpyrrolidon,
- Polydimethylsiloxane, wie z.B. das Produkt 70250 Cardre UF Ti02SI3" der Fa. Cardre,
- Polydimethylhydrogensiloxane, wie z.B. das Produkt Microtitanium
Dioxide USP Grade Hydrophobie" der Fa. Color Techniques. Ferner kann auch die Kombination mit folgenden Produkten vorteilhaft sein:
- Unbehandelte Zinkoxide wie z. B. das Produkt Z-Cote der Fa. BASF (Sunsmart), Nanox der Fa. Elementis
- Nachbehandelte Zinkoxide wie z.B die folgenden Produkte:
• "Zinc Oxide CS-5" der Fa. Toshibi (ZnO nachbehandelt mit
polymethylhydrogenosiloxane)
• Nanogard Zinc Oxide FN der Fa. Nanophase Technologies
• "SPD-Z1" der Fa Shin-Etsu (ZnO nachbehandelt mit einem
Silikongepfropften Acrylpolymer, dispergiert in Cyclodimethyl- siloxane
• "Escalol Z100" der Fa ISP (Aluminiumoxid nachbehandeltes ZnO dispergiert in einer ethylhexyl methoxycinnamate/PVP- hexadecene/
methicone copolymer Mischung)
• "Fuji ZNO-SMS-10" der Fa. Fuji Pigment (ZnO nachbehandelt mit Siliciumdioxid und Polymethylsilesquioxan);
• Unbehandeltes Ceroxide Mikropigment z.B. mit der Bezeichnung "Colloidal Cerium Oxide" der Fa Rhone Poulenc
• Unbehandelte und/oder nachbehandelte Eisenoxide mit der
Bezeichnung Nanogar der Fa. Arnaud.
Beispielhaft können auch Mischungen verschiedener Metalloxide, wie z.B. Titandioxid und Ceroxid mit und ohne Nachbehandlung eingesetzt werden, wie z.B. das Produkt Sunveil A der Fa. Ikeda. Außerdem können auch Mischungen von Aluminiumoxid-, Siliciumdioxid- und Silikon- nachbehandelten Titandioxid / Zinkoxid-Mischungen, wie z.B. das Produkt UV-Titan M261 der Fa. Sachtleben eingesetzt werden. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 2 bis 10 Gew.-%, in die Zubereitungen eingearbeitet.
Durch Kombination von einer oder mehrerer der genannten Verbindungen mit UV-Filterwirkung kann die Reduktion der Bräunungswirkung von UV- Strahlung optimiert werden.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäß einzusetzenden Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Gewichtsprozentverhältnissen in der Zubereitung vorliegen.
Weitere Wirkstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Lichtschutzfilter, die Licht im Wellenlängenbereich von 400 bis 800 nm (VIS) und im Infrarotwellenlängenbereich (IR) ab 800 nm absorbieren. Wichtig im Sinne der vorliegenden Erfindung ist die geeignete Auswahl von Lichtschutzfiltern. Geeignete Lichtschutzfilter absorbieren Licht, aus den genannten Wellenlängenbereichen, nicht aber die therapeutische Wellenlänge, so dass das therapeutische Licht an den Wirkort in der Haut gelangen kann, ohne absorbiert zu werden. Gängige Lichtschutzfilter sind in EP 0898955 A2 offenbart.
Erfindungsgemäss kann es sich bei Lichtschutzfiltern um im sichtbaren Wellenlängenbereich reflektierende und/oder absorbierende (VIS- reflektierende) Pigmente und/oder Farbstoffe handeln. Solche Pigmente können insbesondere goldene, rote, orange-, kupfer- oder körperfarbene Interferenzpigmente sein, welche der natürlichen Hautfarbe sehr nahe kommen.
Bei diesen Interferenzpigmenten handelt es sich bevorzugt um
plättchenförmigen oder vermählenden Glimmer mit einem Durchmesser on bis zu 15 μΐη, welcher beschichtet ist mit Sn02 und/oder Ti02. Es sind aber auch Interferenzpigmente geeignet, deren Trägermaterial nicht aus Glimmer besteht. Die Beschichtungen können unterschiedlich dotiert sein, wie z.B. durch Eisen oder Cer.
In einer besonderen Ausführungsform dieser Pigmente handelt es sich um Glimmer mit einer dünnen Beschichtung, bestehend aus bis zu einem Gew.-% Sn02, und einer Beschichtung, bestehend aus 50 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 54 bis 60 Gew.-%, Ti02 mit einer Rutil-Struktur.
Bei den Lichtschutzfiltern kann es sich auch um Glimmer mit einer dünnen Beschichtung, bestehend aus bis zu einem Gew.-% Sn02, und einer Beschichtung, bestehend aus 50 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 54 bis
60 Gew.-%, ΤΊΟ2 mit einer Anatas-Struktur handeln oder um Glimmer mit einer Beschichtung, bestehend aus 50 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 54 bis 60 Gew.-%, ΤΊΟ2 mit einer Rutil- oder Anatas-Struktur.
Geeignete Substanzen, die auch als VIS- und/oder als IR-Filter eingesetzt werden können, sind Perlglanzpigmente, bestehend aus Glimmer oder anderen Trägermaterialien, welche mit Titandioxiden oder Eisenoxiden belegt sind, insbesondere handelt es sich hierbei um
Silberpigmente (Glimmer + Ti02) mit Partikelgrössen < 200 μιη, insbesondere < 15 μητι, wie z.B. das im Handel erhältliche Timiron MP 1005 TM oder MP 1001 TM oder auch gröbere Fraktionen
Interferenzpigmente (Glimmer + Ti02) mit Partikelgrössen < 200 μιτι, insbesondere mit Partikelgrössen von 5 bis 25 μηη, mit goldener, roter, orange-, kupfer- oder körperfarbener Interferenz, wie z.B. Timiron Silk Red TM oder Silk Gold TM oder Super Red TM oder Super Gold TM oder Super Copper TM oder gröbere Fraktionen oder andere Interferenzfarben und deren Mischungen
Goldpigmente (Glimmer + Ti02 und Eisenoxide) mit Partikelgrössen < 200 μηι, insbesondere < 5 bis 25 μιη oder < 5 μίτι; ein solches
Goldpigment ist z.B. Timiron MP 20 TM , aber auch gröbere
Goldpigmentfraktionen sind geeignet
Farbpigmente (Glimmer + Ti02 und Eisenoxide) mit Partielgrössen < 200 μΓΠ, insbesondere < 5 bis 25 μηι oder < 15 μιη; entsprechende
Farbpigmente sind z.B. Dichrona TM oder Microna TM Matte.
Geeignet sind auch VIS-absorbierende oder -reflektierende Füllstoffe, wie z.B. Glimmer belegt mit Ti02 und/oder BaS04. Hierzu zählen auch z.B. Biron TM (BiOCI), Low Luster TM oder Extender W TM , sofern sie nicht 100%ig transparent sind
Als mögliche Lichtschutzfilter können auch Gemische der vor- und nachstehend als Lichtschutzfilter genannten Pigmente,
Perlglanzpigmente, VIS-reflektierenden oder absorbierenden Füllstoffe oder Farbstoffe.
Normalerweise als UV-Filter eingesetzt, sind auch mikrofeine ZnO- und Ti02-Partikel als solche geeignet, sofern sie auch im VIS-Bereich reflektieren oder absorbieren. Im Handel erhältlich sind diese unter den Namen Hombitec TM oder Sachotec TM , Kemira M160 TM , Tioveil AQ TM und eingeschränkt Eusolex T-2000 TM , eingeschränkt, da es eine sehr hohe Transparenz aufweist.
Geeignete VIS-Filter können auch in der Kosmetik zugelassene Farbstoffe sein, beispielsweise ausgewählt aus der "Blauen Liste" (Liste der in der Kosmetik zugelassenen Farbstoffe) ["Blaue Liste" Edition Cantor Verlag, Hrsg. H. P. Fiedler (1993)], die sowohl als solche als auch im Gemisch eingesetzt werden können. Diese Farbstoffe können auch als ungelöste Pigmente eingesetzt werden. Insbesondere kommen hier die roten, gelben und blauen Farbstoffe in Frage, die einzeln oder im Gemisch mit den übrigen Zusätzen zu Formulierungen führen, welche beim Auftragen auf die Haut eine natürliche Färbung zeigen. Daher sind auch Farbstoffe dieser Liste mit anderen als den genannten Farben einsetzbar, wie z.B. orange oder gold.
Bevorzugt eingesetzt werden als rote Farbstoffe die der Namen D&C Red, vorzugsweise mit den Nummern No. 10, C.l. 15630, No. 7, C.l. 15850 und No. 21, C.l. 45380, Acid Red, vorzugsweise Acid Red No. 1 , C.l. 18050, Allura Red, trans-alpha-, beta- oder gamma-Carotin, Pigment Red. Als gelbe Farbstoffe sind dies jene mit den Namen Acid Yellow, vorzugsweise Acid Yellow No. 1 , C.l. 10316, Tartrazine, C.l. 19140, Rutin, D&C Yellow No. 7, C.l. 45350, Disperse Yellow, Food Yellow, Natural Yellow, Pigment Yellow, Solvent Yellow.
Entsprechende blaue Farbstoffe sind Acid Blue, vorzugsweise Acid Blue No. 9, C.l. 42090, Acid Blue No. 80, C.l. 61585, D&C Blue No. 6, C.l. 73000, C-Blau 21 , Direct Blue 86.
Ausser den in der genannten Liste aufgezählten Farbstoffen kommen auch weitere VIS-absorbierende Substanzen in Frage, wie z.B. Flavonoide oder natürliches oder künstliches Melanin.
Ferner können die VIS-Filter neben ihrer Schutzwirkung im VIS-Bereich auch eine Schutzwirkung im UV- oder IR-Bereich besitzen.
Ein Schutz der Haut vor IR-Strahlung ist ebenfalls sinnvoll und wichtig, da die IR-Strahlung des Sonnenlichts wesentlich zur Erwärmung beiträgt. Diese Wärme wiederum ist bei der UV-bedingten Erythembildung synergistisch, d.h. die Sonnenbrandbildung wird hierdurch gefördert.
Als IR-Schutzfilter kommen hierbei im Prinzip viele für den VIS-Bereich beschriebene Substanzen, insbesondere die Interferenzpigmente, die im längerwelligen Bereich wirken, in Frage. Der Übergang zwischen dem VIS- und dem IR-Bereich ist häufig fliessend.
Vorzugsweise werden also im IR-Bereich reflektierende Pigmente eingesetzt. Oftmals wird jedoch das starke "Weissein" auf der Haut als verbesserungswürdig betrachtet. Gelöst wird dieses Problem durch das Bereitstellen eines neues Inteferenzpigmentes mit Wirkung im IR- Wellenlängenbereich gelöst.
Dieses Interferenzpigment besteht aus plättchenförmigem oder
vermahlenem Glimmer, welcher beschichtet ist mit T1O2 unterschiedlicher Schichtdicken, und welcher ferner auch mit Eisen oder Cer dotiert sein kann.
Die Interferenzpigmente besitzen Farbtönungen im Bereich kupferfarben, gelblich und hautfarben-rosa. Zur besseren farblichen Beschreibung können auch die Farbtöne nach Codes aus dem "Pantone Color Formula Guide 1000 " angegeben werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Folgende Farbtöne sind im besonderen Masse bevorzugt: 726 C, 489U, 489C, 712C, 155U, 719U, 1205U oder auch 1205C. Diese Aufzählung ist lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.
Die Pigmente zeigen eine weisse Körperfarbe, d.h. die Formulierungen besitzen eine weisse Farbe, aber auf der Haut erscheint dann wie gewünscht eine kupfer- oder haut-rosafarbene Interferenzfarbe. Das unerwünschte "Weissein" tritt hierbei nicht auf.
Die Herstellung der Interferenzpigmente erfolgt nach den allgemein bekannten Methoden zum fortlaufenden Schicht-Aufbau an Ti(OH)4 auf Glimmerteilchen (z.B. beschrieben in den Dokumenten US 4,038,099, DE- PS 25 22 572 oder auch EP 0 271 767 B1). Der Prozess wird dann bei der gewünschten Interferenzfarbe gestoppt.
Die Partikelgrösse ist von hoher Wichtigkeit für die Effektivität. Ganz besonders bevorzugt ist eine Partikelgrösse von 5 bis 25 μιη, da damit eine optimale Schutzwirkung gegen die IR-Strahlung erzielt werden kann.
Wird die Partikelgrösse kleiner gewählt als ungefähr 15 μητι, dann kann dieses Interferenzpigment auch für den VIS-Bereich hervorragend geeignet sein.
Auch die Interferenzpigmente für den VIS-Bereich können beispielsweise nach den in den genannten Dokumenten beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Filter zum Schutz vor VIS- und IR-Strahlung können jeweils in Konzentrationen von 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet werden. Es handelt sich hierbei um Substanzen, die mit Wasser und Ölen in einfacher Weise gelöst, dispergiert oder emulgiert werden.
Die Lichtschutzfilter lassen sich direkt ohne weitere vorbereitende
Massnahmen in kosmetische Formulierungen einarbeiten."
Weiterhin kann in den erfindungsgemäßen Zubereitungen mindestens ein weiterer Wirkstoff enthalten sein. Der weitere Wirkstoff ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von UV-Filtern, Antioxidantien, Vitaminen, hautaufhellenden Wirkstoffen, Anti-Ageing-Wirkstoffen, anti-inflammatorischen Wirkstoffen, antimikrobiellen Wirkstoffen, Wirkstoffen zur Verbesserung des Feuchtegehaltes der Haut (Hautfeuchteregulatoren), Anti-Cellulite-Wirkstoffen, Anti-Falten-Wirkstoffen, Anti-Schuppen- Wirkstoffen, Anti-Akne-Wirkstoffen, Deodorants, Pigmenten und Selbstbräunungssubstanzen, besonders bevorzugt aus der Gruppe von UV- Filtern, Antioxidantien, Vitaminen, , Anti-Ageing-Wirkstoffen und Anti- Cellulite-Wirkstoffen, ganz besonders bevorzugt aus der Gruppe von UV- Filtern, Antioxidantien, Vitaminen und hautaufhellenden Wirkstoffen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die
Zubereitung weiterhin mindestens eine Substanz, die der Aufrechterhaltung und/oder der Verbesserung des Feuchtigkeitsgehaltes der Haut dient. Diese Substanzen können, ohne dass dies als Einschränkung aufgefasst werden soll, unter anderem auch Substanzen sein, die zu den sogenannten natürlichen Feuchtigkeitsfaktoren (natural moisturizing factors) gehören, wie.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung enthält die Zubereitung ein oder mehrere Antioxidantien und/oder ein oder mehrere Vitamine. Durch den Einsatz von Antioxidantien kann eine schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwirkung von
Radikalen generell erzielt werden, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen. Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, und deren Derivate, Peptide, wie z.B. D,L-Carnosin, D- Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (wie z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren DerivateAurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (wie z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipro- pionsäure und deren Derivate (wie z.B. Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (wie z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (wie z.B. pmol bis μηηοΙ/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (wie z.B. -Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), - Hydroxysäuren (wie z.B. Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Humin- säure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA, Pentasodium ethylenediamin tetramethylen phosphonat und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (wie z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (wie z.B. Vitamin-E-Acetat), Vitamin A und Derivate (wie z.B. Vitamin-A-Palmitat) sowie Koniferyl- benzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, a-Glycosyl- rutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (wie z.B. ZnO, ZnS04), Weitere geeignete Antioxidantien sind auch in WO 2006/111233 und WO 2006/111234 beschrieben.
Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen
Formeln (15) oder (16)
Formel ( 5) Formel (16)
R1 -C(0)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 und -C(O)N(R4)2l
X O oder NH,
R2 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen,
R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
jeweils unabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
R H, lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder
lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und
Re lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet.
Bevorzugt sind Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)- malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure- bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. Oxynex® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy- 3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B.
RonaCare® AP).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure, natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (wie z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherolextrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbinsäure und Zitronensäure (wie z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-a-Tocopherol, L-(+)-Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (wie z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (wie z.B. Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel (I) oder Teilformeln davon in solchen Zusammensetzungen üblicherweise in Gewichtsprozentverhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1:1000, bevorzugt in Gewichtsprozentverhältnissen von 100:1 bis 1 :100
eingesetzt.
Unter den Phenolen mit antioxidativer Wirkung sind die teilweise als Naturstoffe vorkommenden Polyphenole für Anwendungen im pharmazeutischen, kosmetischen oder Ernährungsbereich besonders interessant. Beispielsweise weisen die hauptsächlich als Pflanzenfarbstoffe bekannten Flavonoide oder Bioflavonoide häufig ein antioxidantes Potential auf. Mit Effekten des Substitutionsmusters von Mono- und Dihydroxyflavonen beschäftigen sich Lemanska et al., Current Topics in Biophysics 2000, 24(2), 01-108. Es wird dort beobachtet, dass Dihydroxyflavone mit einer OH-Gruppe benachbart zur Ketofunktion oder OH-Gruppen in 3'4 - oder 6,7- oder 7,8-Position antioxidative Eigenschaften aufweisen, während andere Mono- und Dihydroxyflavone teilweise keine antioxidativen
Eigenschaften aufweisen.
Häufig wird Quercetin (Cyanidanol, Cyanidenolon 1522, Meietin,
Sophoretin, Ericin, 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavon) als besonders wirksames Antioxidans genannt (z.B. Rice-Evans et al., Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). Lemanska et al., Free Radical Biology & Medicine 2001 , 31 (7), 869-881 , untersuchen die pH-Abhängigkeit der antioxidanten Wirkung von Hydroxyflavonen. Über den gesamten pH- Bereich zeigt Quercetin die höchste Aktivität der untersuchten Strukturen.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können als weitere Inhaltsstoffe Vitamine enthalten. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin Bi), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-a-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin K1 , Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B^, Nicotinsäure (Niacin),
Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure, Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B12) in den erfindungsgemäßen
Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Vitamin-A-Palmitat, Vitamin C und dessen Derivaten, DL-a-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin. Vitamine werden mit den Zubereitungen üblicherweise bei kosmetischer Anwendung in Bereichen von 0,01 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht, zugesetzt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können darüber hinaus Anti- Ageing-Wirkstoffe, Anti-Cellulite-Wirkstoffe oder übliche hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe enthalten. Hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannten Wirkstoffe sein. Besonders bevorzugte Anti-Ageing-Wirkstoffe sind Pyrimidincarbonsäuren, Aryloxime, Bioflavonoide, bioflavonoidhaltige Extrakte, Chromone oder Retinoide.
Geeignete Anti-Ageing Wirkstoffe, insbesondere für hautpflegende
Zubereitungen, sind vorzugsweise auch sogenannte kompatible Solute. Es handelt sich dabei um Substanzen, die an der Osmoregulation von Pflanzen oder Mikroorganismen beteiligt sind und aus diesen Organismen isoliert werden können. Unter den Oberbegriff kompatible Solute werden dabei auch die in der Deutschen Patentanmeldung DE-A-10133202 beschriebenen Osmolyte gefasst. Geeignete Osmolyte sind beispielsweise die Polyole, Methylamin- Verbindungen und Aminosäuren sowie jeweils deren Vorstufen. Als Osmolyte werden im Sinne der Deutschen Patentanmeldung DE-A-10133202 insbesondere Substanzen aus der Gruppe der Polyole, wie beispielsweise myo-lnositol, Mannitol oder Sorbitol und/oder einer oder mehrere der nachfolgend genannten osmo- lytisch wirksamen Stoffe verstanden: Taurin, Cholin, Betain, Phos- phorylcholin, Glycerophosphorylcholine, Glutamin, Glycin, a-Alanin, Glutamat, Aspartat, Prolin, und Taurin. Vorstufen dieser Stoffe sind beispielsweise Glucose, Glucose-Polymere, Phosphatidylcholin, Phospha- tidylinositol, anorganische Phosphate, Proteine, Peptide und Polyamin- säuren. Vorstufen sind z.B. Verbindungen, die durch metabolische Schritte in Osmolyte umgewandelt werden.
Vorzugsweise werden erfindungsgemäß als kompatible Solute Substanzen gewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrimidincarbonsäuren (wie Ectoin und Hydroxyectoin), Prolin, Betain, Glutamin, cyclisches Diphosphoglycerat, N-Acetylornithin, Trimethylamin-N-oxid, Di-myo- inositol-phosphat (DIP), cyclisches 2,3-Diphosphoglycerat (cDPG), 1 ,1- Diglycerin-Phosphat (DGP), ß-Mannosylglycerat (Firoin), ß-Mannosyl- glyceramid (Firoin-A) oder/und Di-mannosyl-di-inositolphosphat (DMIP) oder ein optisches Isomer, Derivat, z.B. eine Säure, ein Salz oder Ester dieser Verbindungen oder Kombinationen davon eingesetzt.
Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)- 1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S,S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und deren Derivate zu nennen. Bekannte Anti-Ageing-Stoffe sind auch Chromone, wie beispielsweise in EP 1508327 beschrieben oder Retinoide, beispielsweise Retinol (Vitamin A), Retinsäure, Retinaldehyd oder auch synthetisch modifizierte Verbindungen von Vitamin A. Die beschriebenen Chromone und Retinoide sind gleichzeitig auch wirksame Anti-Cellulite-Wirkstoffe. Ein ebenfalls bekannter Anti-Cellulite-Wirkstoff ist Koffein.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole, Pflaster, Umschläge, Verbände und Sprays, insbesondere für die äußerliche Anwendung. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Ferner sind typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After-Sun-Präparate.
Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können insbesondere eine wasserfreie Zubereitung, eine Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch, oder Mikroemulsion, jeweils vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W) oder umgekehrt (O/W/O), Gele bzw. Lösungen (insbesondere ölig-alkoholische, ölig-wässrige oder wässrig-alkoholische Gele bzw. Lösungen), einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Zur Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise auf die Haut in ausreichender Menge aufgebracht.
Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Creme oder Milch vorliegt und beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält. Weitere besonders bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig-alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitung kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfasst. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs. Die festen Stifte bestehen vorzugsweise aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpern. Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man vorzugsweise die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Luft, Stickstoff, Distickstoffmonoxid, besonders bevorzugt Alkane oder Luft.
Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden. Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Färbemittel, d.h. Pigmente, Farbstoffe, Emulatoren oder Geruchsverbesserer.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass ein für kosmetische, pharmazeutische oder und/oder dermatologische Anwendungen geeigneter Träger und optional physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe und/oder Füllstoffe enthalten sind.
Geeignete Trägerstoffe sowie Hilfs- oder Füllstoffe sind im nachfolgenden Teil ausführlich beschrieben. Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, die für die topische Verabreichung geeignet sind, wie z.B.
tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Titandioxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Caiciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, wie z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden. Luft kann aber auch in drucklosen Dosiervorrichtungen, wie z.B. Pumpsprays, eingesetzt werden.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfett- säureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Ein bevorzugter Lösungsvermittler generell ist 2-lsopropyl-5-methyl-cyclo- hexancarbonyl-D-Alaninmethylester.
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige
Verdünnungsmittel, wie z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxy- ethylensorbitester und Polyoxyethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten. Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobernstein- säurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen. O/W-Emulsionen werden besonders
bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher Weise erhältlich. Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z.B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen
Fettkörper, sowie Wasser bzw. eine wässrige Phase, beispielsweise mit Lösemitteln oder hydrophilen Tensiden, und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:
- Mineralöle, Mineralwachse
- Öle, wie Triglyceride der Caprin oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl; - Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C Zahl oder mit Fettsäuren;
- Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenyl- polysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C- Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyl- oleat, n Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononyl- stearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat, 2- Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyl- oleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, wie z.B. Jojobaöl. Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkyl- ether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erd- nussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr. Auch beliebige Abmischungen solcher Öl und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetyl- palmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether, Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, wie z.B. Ethanol, Isopropanol, 1,2-Propandiol, Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe von Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivaten, wie z.B. Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination. Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside. Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoamphoacetate.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und ΟΛ/V- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- Emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die ΟΛ/V-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R' auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxy- lierten Stearylalkohole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearyl- alkohole) zu wählen.
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate aus folgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21)stearat,
Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat,
Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat,
Polyethylenglyco!(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat,
Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat,
Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat,
Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol( 9)isostearat,
Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat,
Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat,
Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethylenglycol(25)isostearat,
Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat,
Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat,
Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethy!englycol(17)oleat,
Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol( 9)oleat,
Polyethylenglycol(20)oleat. Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxy- liertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol- (30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol- (25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose =Nachtkerze).
Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe von Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat,
Polyethylenglycol(21)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)glyceryllaurat,
PolyethylengIycol(6)glycerylcaprat/cprinat,
Polyethylenglycol(20)glyceryloleat,
Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat,
Polyethylenglycol(18)glyceryloleat(cocoat) zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonolaurat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat,
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonopalmitat und
Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O-Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 2 bis 18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C- Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12 bis 18 C-Atomen.
Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Di- glycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycolmono- stearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat oder PEG-30-dipolyhydroxystearat.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvantien enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B.
Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien. Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol,
Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können dabei mit Hilfe von
Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind. Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Wirkstoffe in dem Träger zur Folge haben.
Um die protektive oder therapeutische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhöhen, können pharmazeutisch verträgliche Adju- vantien zugesetzt werden. Im Sinne der Erfindung ist jede Substanz, die mit den hauaufhellenden Verbindungen gemäß der Erfindung eine
Wirkung ermöglicht, verstärkt oder modifiziert, ein„Adjuvans". Bekannte Adjuvanten sind z.B. Aluminiumverbindungen, wie z.B. Aluminiumhydroxid oder Aluminiumphosphat, Saponine, wie z.B. QS 21 ,
Muramyldipeptid oder Muramyltripeptid, Proteine, wie z.B. Gamma- interferon oder TNF, MF 59, Phosphatdibylcholin, Squalen oder Polyole. Des Weiteren kann DNA, die ein Protein mit Adjuvanseffekt kodiert, parallel oder in einem Konstrukt appliziert werden.
Das Einbringen des pharmazeutischen Mittels in eine Zelle respektive einen Organismus kann erfindungsgemäß auf jede Art und Weise geschehen, die es ermöglicht, dass die Melaninkonzentration reduziert wird. Das pharmazeutische Mittel der vorliegenden Erfindung kann oral, topisch, transdermal, transmucosal, transurethal, vaginal, rektal, pulmonal, enteral und/oder parenteral angewendet werden, vorzugsweise topisch bzw. transdermal. Die gewählte Art der Verabreichung richtet sich nach der Indikation, der zu verabreichenden Dosis, Individuums-spezifischen Parametern etc. Insbesondere ermöglichen die verschiedenen Arten der Verabreichung eine ortsspezifische Therapie, die Nebenwirkungen minimiert und die Wirkstoffdosis verringert.
Die Darreichungsformen des pharmazeutischen Mittels werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in einer geeigneten Dosierung und in an sich bekannter Weise hergestellt. Grundsätzlich können also pharmazeutisch annehmbare und dem Fachkundigen bekannte Exzipienten einen Teil des erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittels bilden, wobei die Menge des Exzipientenmaterials, die mit dem Wirkstoff kombiniert wird, um eine Einzeldosierung herzustellen, in Abhängigkeit vom zu behandelnden Individuum und der Art der Verabreichung variiert. Diese pharmazeutisch verträglichen Zusätze umfassen Salze, Puffer, Füllstoffe, Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien, Lösungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Tablettenüberzüge, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Stellmittel und dergleichen. Beispiele für solche Exzipienten sind Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerin- triacetat, Gelatine, Kohlenhydrate, wie z.B. Laktose oder Stärke, Magne- siumstearat, Talk und Vaseline.
Die pharmazeutische Formulierung kann als Tablette, Filmtablette, Dragee, Lutschtablette, Kapsel, Pille, Pulver, Granulat, Sirup, Saft, Tropfen, Lösung, Dispersion, Suspension, Suppositor, Emulsion, Implantat, Creme, Gel, Salbe, Paste, Lotion, Serum, Öl, Spray, Aerosol, Kleber, Pflaster oder Verband vorliegen. Als orale Darreichungsform werden vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Lutschtabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte, Tropfen, Lösungen, Dispersionen oder Suspensionen - auch als Depotform - zubereitet. Des Weiteren sind parenterale Arzneiformen, wie z.B. Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen, Implantate oder Lösungen, in Betracht zu ziehen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen. Zur topischen Applikation wird der Arznei- mittelwirkstoff mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, wie z.B. mikrokristalliner Cellulose, und ggf. weiteren Hilfsstoffen, wie z.B. Feuchtigkeitsspendern, zu auf die Haut auftragbaren festen Formulierungen, wie z.B. Cremes, Gelen, Salben, Pasten, Pulver oder Emulsionen bzw. zu auf die Haut auftragbaren flüssigen Formulierungen, wie z.B. Lösungen, Suspensionen, Lotionen, Seren, Ölen, Sprays oder Aerosole in üblicher Weise formuliert. Vorzugsweise liegt das pharmazeutische Mittel zur topischen Applikation vor. Das pharmazeutische Mittel kann auch als feste Zusammensetzung, beispielsweise im lyophilisierten Zustand vorliegen, und dann durch Zugabe eines auflösenden Mittels, wie z.B. destilliertes Wasser, vor der Verwendung bereitet werden. Die Grundlagen der Herstellung von Lyophilisaten sind dem Fachmann vertraut.
Eine„prophylaktische Wirkung" verhindert das Ausbrechen einer Krankheit und umfasst auch die Erhöhung der normalen physiologischen Funktion. Eine Prophylaxe ist insbesondere ratsam, wenn ein Individuum Veranlagungen für den Ausbruch der vorgenannten Krankheiten aufweist, wie z.B. eine familiäre Vorbelastung, einen Gendefekt oder eine kürzlich überstandene Krankheit. Eine„therapeutisch relevante Wirkung" befreit teilweise oder vollständig von einem, mehreren oder allen Krankheitssymptomen oder führt zur teilweisen oder vollständigen Rückkehr eines, mehrerer oder aller physiologischer oder biochemischer Parameter, die mit der Krankheit oder pathologischen Veränderung in Zusammenhang stehen oder ursächlich dafür sind, in den Normalzustand. Die jeweilige Dosis bzw. der Dosisbereich für die Gabe ist groß genug, um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt der Induktion einer biologischen oder medizinischen Antwort zu erreichen. Im Allgemeinen wird die Dosis mit dem Alter, der Konstitution und dem Geschlecht des Patienten variieren sowie die Schwere der Erkrankung berücksichtigen. Es versteht sich, dass die spezifische Dosis, Häufigkeit und Dauer der Verabreichung darüber hinaus von einer Vielzahl an Faktoren abhängen, wie z.B. der Zielsteuerungs- und Bindungsfähigkeit der Verbindungen, Ernährungsgewohnheiten des zu behandelnden Individuums, Art der Verabreichung, Ausscheidungsrate und Kombination mit anderen Medikamenten. Die individuelle Dosis kann sowohl in Bezug auf die primäre Erkrankung als auch in Bezug auf das Eintreten eventueller Komplikationen eingestellt werden. Die exakte Dosis ist durch einen Fachmann mit bekannten Mitteln und Methoden feststellbar.
Zur Unterstützung der medizinischen Wirkung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einer Ausgestaltung der Erfindung auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe umfassen, wobei eine gleichzeitige oder aufeinander folgende Verabreichung denkbar ist.
Noch ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit (of parts) bestehend aus einer genannten erfindungsgemäßen kosmetischen oder pharmazeutischen oder dermatologischen Zusammensetzung und einer Vorrichtung enthaltend eine künstliche Strahlungsquelle, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Laser, Lampe, Leuchtdiode (LED - light emitting diode); organischer Leuchtdiode (OLED - organic light emitting diode), polymerer Leuchtdiode (PLED - polymer light emitting diode) und organischer lichtemittierender elektrochemischer Zelle (OLEC, LEC oder auch LEEC), bevorzugt aus Lampe, LED, OLED, PLED und OLEC, ganz bevorzugt aus LED, OLED, PLED und OLEC und ganz besonders bevorzugt aus OLED, PLED und OLEC.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Methode zur kosmetischen und/oder therapeutischen Behandlung der Haut, dadurch gekennzeichnet, dass die Haut durch die kombinierte Anwendung von wenigstens einer hautaufhellenden Verbindung und durch die Bestrahlung mittels einer künstlichen Strahlenquelle behandelt wird. weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Methode zur kosmetischen und/oder therapeutischen Behandlung der Haut, dadurch gekennzeichnet, dass die Haut durch die kombinierte Anwendung von einer Kombination aus wenigstens einem Lichtschutzfilter und wenigstens einer hautaufhellenden Verbindung und durch die Bestrahlung mittels einer künstlichen Strahlenquelle behandelt wird.
Unter der kombinierten Anwendung von Verbindungen und Strahlung wird im Sinne der vorliegenden nicht zwangsläufig die zeitlich gleichzeitige Anwendung der beiden Komponenten verstanden. Die Anwendung kann zeitlich gleichzeitig, zeitlich überlappend oder zeitlich nacheinander durchgeführt werden.
Hierbei haben die einzelnen Begriffe die oben angegebene Bedeutung.
Die Behandlungsmethode kann dadurch gekennzeichnet sein, dass die Behandlung der Haut mit der hautaufhellenden Verbindung und die Bestrahlung zeitlich nacheinander, überlappend oder gleichzeitig erfolgt. Die Haut, bzw. Teile davon, kann, z.B., in regelmäßigen Abständen mit den oben beschriebenen Zusammensetzungen behandelt und/oder vorbehandelt werden. Typischerweise muss die Haut vorbehandelt werden, um die Melaninkonzentration während der Phototherapie gering zu halten. Während der Lichttherapie ist es von Vorteil, wenn die Haut mit einer Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine hautaufhellende Verbindung und wenigstens einen
Methode gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die
Behandlung der Haut mit der Verbindung und der Lichtquelle zeitlich überlappend und bevorzugt gleichzeitig erfolgt.
Bei der angegebenen Methode kann die eingesetzte Strahlung
kontinuierlich oder gepulst sein.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die oben angegebenen
Strahlungsquellen bevorzugt.
Weiterhin bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung ist die
Verwendung der oben angegebenen Wellelängen bzw. Wellenlängenbereiche. ln einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung wird die Methode für die oben näher beschriebenen pharmazeutischen und/oder kosmetischen Anwendungen verwendet. Ganz bevorzugt ist dabei die Behandlung von Ikterus, ganz besonders bevorzugt Ikterus von Neugeborenen und insbesondere bevorzugt Ikterus bei Neugeborenen mit dem Hauttyp III bis VI.
Die erfindungsgemäße Verwendung hautaufhellender Verbindung in Kombination mit Phototherapie zur Behandlung der Haut, insbesondere zur Behandlung von Neugeborenenikterus zeichnet sich durch oben genannten und die folgenden überraschenden Vorteile gegenüber dem Stand der Technik aus:
1. Bessere Wirksamkeit der phototherapeutischen Strahlung durch
höhere Eindringung dieser Strahlung in die Haut.
2. Weniger Nebenwirkungen durch niedrigere phototherapeutische
Strahlungsdosen, die aufgrund der höheren Wirksamkeit eingesetzt werden müssen.
3. Zusätzliche Wirksamkeitssteigerung der phototherapeutischen
Strahlung und Senkung von Nebenwirkungen durch die zusätzliche Verwendung von Lichtschutzfiltern (UV, VIS, IR).
4. Reduktion von Langzeitschäden der Haut durch Phototherapie (z.B.
Reduktion der Bildung von Leberflecken).
5. Reduktion von induziertem oxidativen Stress, der durch sichtbares Licht ausgelöst wird.
6. Reduktion der Austrocknung der Haut, die bei phototherapeutischen Anwendungen beobachtet wird.
Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Es sei darauf hingewiesen, dass Variationen der in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Ausführungsformen unter den Umfang dieser Erfindung fallen. Jedes in der vorliegenden Erfindung offenbarte Merkmal kann, sofern dies nicht explizit ausgeschlossen wird, durch alternative Merkmale, die demselben, einem äquivalenten oder einem ähnlichen Zweck dienen, ausgetauscht werden. Somit ist jedes in der vorliegenden ^ Erfindung offenbartes Merkmal, sofern nichts anderes gesagt wurde, als
Beispiel einer generischen Reihe oder als äquivalentes oder ähnliches Merkmal zu betrachten.
Alle Merkmale der vorliegenden Erfindung können in jeder Art miteinander ^° kombiniert werden, es sei denn dass sich bestimmte Merkmale und/oder
Schritte sich gegenseitig ausschließen. Dies gilt insbesondere für bevorzugte Merkmale der vorliegenden Erfindung. Gleichermaßen können Merkmale nicht wesentlicher Kombinationen separat verwendet werden (und nicht in Kombination).
15
Es sei ferner darauf hingewiesen, dass viele der Merkmale, und insbesondere die der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung selbst erfinderisch und nicht lediglich als Teil der Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu betrachten sind. Für diese Merkmale kann ein unabhängiger Schutz zusätzlich oder alternativ zu jeder gegenwärtig beanspruchten Erfindung begehrt werden.
Die mit der vorliegenden Erfindung offengelegte Lehre zum technischen Handeln kann abstrahiert und mit anderen Beispielen kombiniert werden.
25
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie dadurch einschränken zu wollen.
30
35 Beispiele
Beispiel 1
Herstellung einer OLEC mit blauer Emission
Die folgenden Polymere IL1 und BE1 werden mit Hilfe der Suzuki
Kuppelung hergestellt. Das Verfahren ist dem Fachmann gut bekannt und, z.B., in WO 2003/048225 offenbart.
Polymer IL1 , das als Interlayer benutzt wird, ist ein Copolymer enthaltend die beiden folgenden Monomere mit den jeweils angegebenen mol%:
50% 50%
Das Molekulargewicht (MW) des Polymers 1L1 ist zwischen 200000 to 300000 g/mol verteilt.
BE1 ist ein Copolymer enthaltend 50% Phenanthren- und 50% Spiro- bifluoren-Einheiten. Das Copolymer BE1 zeigt eine breite
Emissionsbande zwischen 400 und 500 nm.
50% 50%
Das Molekulargewicht (MW) des Polymers BE1 ist zwischen 200000 to 300000 g/mol verteilt. Für die Emissionsschicht wird eine Formulierung F1 verwendet, die wie folgt hergestellt wird:
• eine Lösung A wird hergestellt, indem BE1 in Chloroform gelöst wird, die BE1 in einer Konzenztration von 10 mg/ml enthält;
• eine Lösung B wird hergestellt, indem PEO (Polyethylenoxide als lonenleiter mit einem Molekulargewicht von MW = 5 x 106, Aldrich) und IM2 (Tetrabutylammoniumtetracyanoborat, Z. Anorg. Allg. Chem. 2000, 626, 560-568.) in einem Gewichtsverhältnis von 20:1 in Cyclohexan mit einer Konzentration von 20 mg/ml gelöst werden.
Man erhält die Formulierung 1 indem die Lösungen A und B im spezifischen Verhältnis gemischt werden, so dass das Massenverhältnis von BE1 :PEO:lM2 gleich 1 :1 :0.2 ist.
OLEC1 mit der Schichtfolge AI-Kathode/EML/lnterlayer/PEDOT:PSS/ITO- Anode/Substrat, wobei die Emissionsschicht (EML) BE1 enthält kann wie folgt hergestellt werden.
1. ) PEDOT (Baytron P AI 4083) wird mittel Spin Coating in einer Dicke von 80 nm auf das Substrat aufgebracht und für 10 min. bei 120°C erhitzt. Als Substrat wird flexibles Polyethylennaphthalat (PEN) verwendet; auf PEN werden 150 nm ITO aufgesprüht;
2. ) 20 nm von IL1 werden in einer Glove Box durch Spin Coating aus einer Toluol-Lösung mit einer Konzentration von 0.5 Gew.-% aufgebracht;
3. ) Die Emissionsschicht EML (mit einer Dicke von 300 nm) wird durch
Spin Coating der Formulierung 1 aufgebracht; das Aufbringen erfolgt in einer Glove Box;
4. ) Die Vorrichtung wird bei 120°C für 30 min. erhitzt, um verbleibende
Lösungsmittel zu entfernen;
5. ) Eine AI-Kathode (150 nm) wird durch Verdampfen auf die
Emissionschicht aufgebracht;
6. ) Die Vorrichtung wird mittels UV-ausgehärtetem Harz (UV Resin T-
470/UR7114, Nagase Chemtex Corporation) unter Anwendung von Methoden, die dem Fachmann gut bekannt sind in einer Glove Box verkapselt.
Die OLEC1 emittiert hauptsächlich Licht im Wellenlängenbereich zwischen 400 und 500 nm. Durch die Verwendung von Filtern oder Farbkonvertern kann die Emission in Abhängigkeit der Anwendung auf spezifische Wellenlängen eingestellt werden. Um eine Emission bei 466 nm zu erreichen, wird ein Filter eingesetzt.
Mit BE1 als Komponente in der EML kann auch ein PLED nach Methoden hergestellt werden, die dem Fachmann aus dem Stand der Technik gut bekannt sind.
Beispiel 2
Messung der Transmission von Biliribin abbauendem Licht von 466 nm durch verschiedene Melanocyten Zelikulturen
Durchführungsbeschreibung B16 V mouse melanoma Kultur
B16V mouse melanoma Zellen (Hersteller: DSMZ; Artikel-Nr,: ACC370) in RPMI- Medium (Invitrogen, Artikel-Nr.: 31870), dem zusätzlich noch 10% FBS (Invitrogen, Artikel-Nr: 10499044), 2 mM L-Glutamin (Invitrogen, Artikel-Nr: 25030) und 1 mM Natriumpyruvat (Invitrogen, Artikel-Nr: 11360) hinzugefügt werden, werden überführt und 72h bei 37°C und 5% C02 inkubiert. Das Medium wird abgetrennt und die Zellen werden einmal mit 10 ml DPBS (Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) gewaschen und anschließend abgesaugt. Es wird 1 ml HyQtase- Cell Detachment Solution (Hyclone, Artikel-Nr. SV30030.01) auf die Zellen gegeben. Die Flasche wird mehrfach geschwenkt und die HyQtase- Cell Detachment Solution anschließend durch Absaugen entfernt. Dann werden die Zellen für 5 min. im Inkubator bei 37°C und 5%C02 inkubiert. Die Zellen werden in dem modifizierten RPMI-Medium (s.o.) aufgenommen und die Zellzahl bestimmt. Dazu werden die Zellen mit Trypanblau angefärbt und in einer Neubauer-Kammer ausgezählt. Anschließend werden die Zellen erneut im modifizierten RPMI-Medium (s.o.) in einer definierten Zellzahl von 80000 Zellen pro Well (6 Well Clear Plate, TCT, PS (Nunc)) ausgesät. Anschließend wird 24h bei 37°C und 5% C02 inkubiert, danach das Medium entfernt. Anschließend werden 1980 μΙ der Substanzverdünnung aufgegeben. Für diese Substanzverdünnung wird Eugenia uniflora Extrakt in DMSO gelöst und anschließend über einen Sterilfilter (0.2 pm, Millipore, Artikel Nr. SLLG013SL) filtriert. Dann wird die Lösung mit dem
modifizierten RPMI-Medium (in diesem Fall beträgt der FBS-Gehalt im RPMI-Medium nur 5%) so verdünnt, dass Konzentration des Extraktes 0,1 mg/ml beträgt.
Dann werden 20 μΙ einer alpha-MSH (Melanozyten-stimulierendes
Hormon) Lösung (DMSO, Sigma, Artikel-Nr.:D2650) zugegeben, so dass die alpha-MSH Konzentration im Well bei 10~8 M liegt. Anschließend wird erneut 24h bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Der in diesem Abschnitt beschriebene Vorgang wird insgesamt noch zweimal wiederholt.
Nach der letzten Inkubationsperiode wird das Medium abgesaugt und die Zellen mit 1000 μΙ DPBS (Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) gewaschen. Es wird erneut abgesaugt Es werden 250 μΙ HyQtase- Cell Detachment Solution (Hyclone, Artikel-Nr. SV30030.01) auf die Zellen gegeben. Die 6 Well-Platte wird mehrfach geschwenkt und die HyQtase- Cell Detachment Solution anschließend durch Absaugen entfernt. Dann werden die Zellen für 5 min. im Inkubator bei 37°C und 5% CO2 inkubiert. Dann werden die Zellen in 1.5 ml DPBS (Invitrogen, Artikel-Nr. 14190) aufgenommen und in Cup (SARSTEDT, Ref. 72.692.005) überführt .
0,75 ml davon wurden nun jeweils zurückgestellt, um anschließend die Transmission von blauem Licht zu messen (Proben A). Anschließend wird die Zellzahl bestimmt. Dazu werden die Zellen mit Trypanblau angefärbt und in einer Neubauer-Kammer ausgezählt. Dann werden die Zellen bei 3500 g 1 min. zentrifugiert. Die erhaltenen Pellets werden photographiert und anschließend der Überstand abgesaugt. Die Pellets werden in 1 ml 1 N NaOH h bei 80°C aufgelöst und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden 200 μΙ als Vierfachbestimmung (pro Cup) in eine 96 Well Platte (VWR, Artikel Nr. 4100636981) pipettiert und die Absorption bei 405 nm Wellenlänge ermittelt. (Saf'ire, Tecan). Mittels einer Kalibrierungsgeraden kann so der Gehalt an Melanin bestimmt werden. Als Vergleich wird je eine Probe parallel ohne Extrakt aber mit 0,1 % DMSO verwendet und eine Probe ohne Extrakt aber mit 0,1% DMSO und alpha-MSH (Konzentration im Well bei 10"8 M).
Der Melaningehalt wird in den Melanocyten durch einen Eugenia uniflora Wasserextrakt gesenkt.
Normiert auf die Probe mit 0,1% DMSO Zusatz auf 100%, ergibt sich folgende Darstellung
DMSO (0,1%) + a-MSH kann auch bei der Behandlung durch
Phototherapie in der Haut gebildet werden und entspricht einer
beschleunigten Pigmentierung der Neugeborenenhaut im Versuch.
DMSO (0,1%) entspricht der normal pigmentierenden Neugeborenenhaut ohne Lichtstimulation.
Eugenia uniflora 0,1 mg/ml+a-MSH entspricht der Neugeborenenhaut unter Behandlung eines Melaninsyntheseinhibitors und Phototherapie.
Nun wird die Durchlässigkeit für Licht der Wellenlänge 466 nm gemessen, um die Effizienz der Phototherapie bei Neugeborenengelbsucht zu bestimmen. Dazu werden die Proben A in eine Küvette überführt und die Transmission bei 466 nm bestimmt. Zur Bestrahlung der Proben wird die elektrolumineszierende Vorrichtung aus Beispiel 1 verwendet. Analoge Ergebnisse können aber auch mit anderen Lichtquellen (z.B. PLED, OLED) erreicht werden. Die der unbehandelten, unbestrahlten Neugeborenenhaut entsprechende Probe (DMSO (0,1%) wurde auf 100% gesetzt. Es ergeben sich die folgenden Transmissionswerte:
Die Therapie mit Melaninsyntheseinhibitoren bei gleichzeitiger Phototherapie mit 466 nm bei Neugeborenengelbsucht bewirkt eine deutliche Steigerung der Effizienz der Behandlung durch Erreichen einer höheren Verfügbarkeit der relevanten Strahlung.
Das Experiment wurde mit den folgenden hautaufhellenden Verbindungen wiederholt Kojisäure, Licorice Extrakt, Emblica axtract, Arbutin,
Magnesiumascorbylphosphat, L-Ascorbinsäure, Ascorbyl Glucosamin und Azelainsäure. Alle so behandelten Zellkulturen zeigen eine erhöhte
Transmission in Bereich zwischen 180 und 245%.
Beispiel 3
Zusammensetzungen von hautaufhellenden Verbindungen
O/W Emulsionen zur Verzögerung der Melaninsynthese und Hautpflege bei Neugeborenen, Angaben in Gew%
Inhaltsstoffe 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5
Rucinol 0,5 0,25 0,1 0,25 0,1
Stearylalkohol (und) 3 3 3 3 3 Steareth-7 (und)
Steareth-10
Glycerylstearat (und) 3 3 3 3 3 Ceteth-20
Glycerylstearat 3 3 3 3 3
Microwax 1 1 1 1 1
Cetearyloctanoat 11 ,5 11 ,5 11 ,5 11 ,5 11 ,5
Caprylic/Capric 6 6 6 6 6 triglyceride
Oleyloleat 6 6 6 6 6
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Tromethamin 1 ,8
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
Beispiel 4
Zusammensetzung hautaufhellender Verbindungen mit
Lichtschutzfiltern (UV) - W/O Emulsion
54-07-5-A 54-07-5-B 54-07-5-C 54-07-5-D 54-07-5-E
Cetyl PEG/PPG-10/1 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 dimet icone
(Abil EM 90)
Polyglyceryl-4 1 ,50 1 ,50 1 ,50 1 ,50 1 ,50 isostearate
(Isolan Gl 34)
Butylphthalimide 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 isopropylphthalimide
(Pelemol® BIP)
Dimet yl isosorbide 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 (Arlasolve DMI)
2-(4-Dihexylylamino-2- 1,00 1 ,00 2,00 hydroxy-benzoyl)- benzoesäure-(R)-2-
((R)-3,4-dihydroxy-5- oxo-2, 5-dihydro-furan-
2-yl)-2-hydroxy- ethylester
Uvinuf A Plus (DHHB) 0,84 0,84 1 ,00
Ascorbinsäure 0,37 1 ,00 3,00
Rucinol 0,5 1 2 3 5
Mineral Oil 8,00 8,00 8,00 8,00 8,00
Ethylhexyl stearate 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 (Tegosoft® OS)
Cyclomethicone (and) 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 Aluminium/Magnesium Hydroxide Stearate
(Giluqel SIL 5)
Preservative 1 ,00 1 ,00 1 ,00 1 ,00 1 ,00
Water Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
NaCI 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50
EDTA 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10
Citronensäure q.S.
Herstellung: Pelemol BIP, Arlasolv DMI und Emulgatoren werden vorgelegt. 2-(4-Dihexylylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure-(R)-2- ((R)--3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester und Uvinul® A Plus werden darin gelöst. Die restlichen Bestandteile der
Ölphase werden zugegeben und homogen vermischt. Unter Rühren wird die auf pH=4-5 eingestellte Wasserphase einemulgiert. Anschließend wird homogenisiert. Die Emulsionen können unter schonenden Bedingungen bei Raumtemperatur hergestellt werden. Durch Erhöhung des Gehaltes an Ascorbinsäure kann 2-(4-Dihexylylamino-2-hydroxy-benzoyl)- benzoesäure-(R)-2-((R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yI)-2- hydroxy-ethylester stabilisiert werden. Idealerweise wird die Herstellung unter Inertisierung (Ausschluß von Sauerstoff hergestellt).
Beispiel 5:
Zusammensetzung hautaufhellender Verbindung mit zusätzlichem Wirkstoff
Inhaltsstoffe 1-1 1-2 1-3 1-4 1-5
Emblica TM (Merck) 0,5 0,25 0,1 0,25 0,1
RonaCare Tiliroside 1 0,5 0,3 0,1 0,05
RonaCare Ectoin 6 2 1 0,5 0,1
Stearylalkohol (und) 3 3 3 3 3 Steareth-7 (und)
Steareth- 0 Glycerylstearat (und) 3 3 3 3 3 Ceteth-20
Glycerylstearat 3 3 3 3 3
Microwax 1 1 1 1 1
Cetearyloctanoat 11,5 11,5 11,5 11,5 11,5
Caprylic/Capric 6 6 6 6 6 triglyceride
Oleyloleat 6 6 6 6 6
Propylenglykol 4 4 4 4 4
Propylparaben 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05
Methylparaben 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Tromethamin 1,8
Wasser Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 00 Ad 00

Claims

Patentansprüche
Hautaufhellende Verbindung zur therapeutischen Behandlung der Haut bei gleichzeitiger Anwendung von Phototherapie, wobei zur Phototherapie vorzugsweise eine künstliche Strahlungsquelle verwendet wird.
Verbindung gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Ikterus, bevorzugt neonataler Ikterus und ganz bevorzugt neonataler Ikterus bei Neugeborenen mit Hauttyp III bis VI, bevorzugt mit Hauttyp IV bis VI und ganz bevorzugt mit Hauttyp V und VI.
behandelt wird.
Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Psoriasis, atopische Dermatitis Ekzeme der Haut, Entzündungen der Haut, Rötung der Haut und/oder Akne behandelt wird.
Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Strahlungsquelle ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Laser, Lampe, Leuchtdiode (LED - light emitting diode); organischer Leuchtdiode (OLED - organic light emitting diode), polymerer Leuchtdiode (PLED - polymer light emitting diode) und organischer lichtemittierender elektrochemischer Zelle (OLEC, LEC oder auch LEEC), bevorzugt aus Lampe, LED, OLED, PLED und OLEC, ganz bevorzugt aus LED, OLED, PLED und OLEC und ganz besonders bevorzugt aus OLED, PLED und OLEC.
Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Strahlungsquelle kontinuierliche oder gepulste Strahlung ausstrahlt.
Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydrochinon, Koji Säure, Licorice Extrakt, Arbutin, Azelainsäure, alpha Liponsäure, Rucinol, Vitamin C und Derivate, Niacinamid, Aloesin.
7. Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Strahlenquelle Strahlung mit einer Wellenlänge und/oder mit einem Wellenlängenbereich zwischen 250 und 2000 nm, bevorzugt zwischen 270 und 1800 nm, ganz bevorzugt zwischen 290 und 1600 nm emittiert, ganz besonders bevorzugt zwischen 300 und 900 nm und insbesondere bevorzugt zwischen 400 und 550 nm.
Verwendung hautaufhellender Verbindungen in kosmetischen phototherapeutischen Anwendungen, bevorzugt zur Prophylaxe und Reduktion von Hautalterung, Komedonen, Akne, Bildung von
Hautfalten und Cellulite, von Pigmentstörungen, und/oder zur Anregung des Haarwuchses, bevorzugt zur Prophylaxe und/oder Reduktion von Akne und Hautalterung und Hautfaltenbildung.
Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Hilfsstoff.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthält.
Kosmetische Zusammensetzung enthaltend wenigstens eine
Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 sowie gegebenenfalls wenigstens einen weiteren kosmetischen Hilfsstoff.
Kosmetische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie wenigstens einen weiteren Wirkstoff enthält.
13. Kit bestehend aus einer Zusammensetzung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 12 und einer Vorrichtung enthaltend eine künstliche Strahlungsquelle, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Laser, Lampe, Leuchtdiode (LED - light emitting diode); organischer Leuchtdiode (OLED - organic light emitting diode), polymerer Leuchtdiode (PLED - polymer light emitting diode) und organischer lichtemittierender elektrochemischer Zelle (OLEC, LEC oder auch LEEC), bevorzugt aus Lampe, LED, OLED, PLED und OLEC, ganz bevorzugt aus LED, OLED, PLED und OLEC und ganz besonders bevorzugt aus OLED, PLED und OLEC.
14. Methode zur kosmetischen und/oder therapeutischen Behandlung der Haut, dadurch gekennzeichnet, dass die Haut durch die kombinierte Anwendung von wenigstens einer hautaufhellenden Verbindung und durch die Bestrahlung mittels einer künstlichen Strahlenquelle behandelt wird. 5. Methode gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung der Haut mit der Verbindung und der Lichtquelle zeitlich überlappend und bevorzugt gleichzeitig erfolgt.
16. Methode gemäß Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Strahlenquelle kontinuierliche Strahlung oder gepulste Strahlung aussendet.
17. Methode gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Strahlungsquelle ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Laser, Lampe, Leuchtdiode (LED - light emitting diode); organischer Leuchtdiode (OLED - organic light emitting diode), polymerer Leuchtdiode (PLED - polymer light emitting diode) und organischer lichtemittierender elektrochemischer Zelle (OLEC, LEC oder auch LEEC), bevorzugt aus Lampe, LED, OLED, PLED und OLEC, ganz bevorzugt aus LED, OLED, PLED und OLEC und ganz besonders bevorzugt aus OLED, PLED und OLEC. Methode gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Strahlenquelle Strahlung mit einer Wellenlänge und/oder mit einem Wellenlängenbereich zwischen 250 und 2000 nm, bevorzugt zwischen 270 und 1800 nm, ganz bevorzugt zwischen 290 und 1600 nm emittiert, ganz besonders bevorzugt zwischen 300 und 900 nm und insbesondere bevorzugt zwischen 400 und 550 nm emittiert.
Methode gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass Ikterus, bevorzugt neonataler Ikterus und ganz bevorzugt neonataler Ikterus bei Neugeborenen mit Hauttyp III bis VI, bevorzugt mit Hauttyp IV bis VI, ganz bevorzugt mit Hauttyp V bis VI.
EP12773216.2A 2011-10-29 2012-09-26 Hautaufheller in der phototherapie Withdrawn EP2771032A1 (de)

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