EP2588454A1 - Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung - Google Patents

Substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung

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EP2588454A1
EP2588454A1 EP11737909.9A EP11737909A EP2588454A1 EP 2588454 A1 EP2588454 A1 EP 2588454A1 EP 11737909 A EP11737909 A EP 11737909A EP 2588454 A1 EP2588454 A1 EP 2588454A1
Authority
EP
European Patent Office
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hydrogen
formula
amino
compound
group
Prior art date
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Ceased
Application number
EP11737909.9A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Alexandros Vakalopoulos
Daniel Meibom
Peter Nell
Frank SÜSSMEIER
Barbara ALBRECHT-KÜPPER
Katja Zimmermann
Joerg Keldenich
Dirk Schneider
Ursula Krenz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Definitions

  • the present application relates to novel substituted dicyanopyridines, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • Adenosine a purine nucleoside
  • Adenosine is present in all cells and is released from a variety of physiological and pathophysiological stimuli.
  • Adenosine is produced intracellularly in the degradation of adenosine 5'-monophosphate (AMP) and S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • AMP adenosine 5'-monophosphate
  • S-adenosyl homocysteine as an intermediate, but can be released from the cell and then functions as a hormone-like substance or neurotransmitter by binding to specific receptors.
  • adenosine Under normoxic conditions, the concentration of free adenosine in the extracellular space is very low. However, the extracellular concentration of adenosine in the affected organs increases dramatically under both ischemic and hypoxic conditions. For example, it is known that adenosine inhibits platelet aggregation and increases blood flow in the coronary arteries. It also affects blood pressure, heart rate, neurotransmitter release and lymphocyte differentiation. In adipocytes, adenosine is able to inhibit lipolysis and thus reduce the concentration of free fatty acids and triglycerides in the blood.
  • adenosine aim to increase the supply of oxygen in the affected organs or to reduce the metabolism of these organs in order to achieve an adaptation of the organ metabolism to the organ perfusion under ischemic or hypoxic conditions.
  • adenosine receptor-selective ligands are substances which bind selectively to one or more subtypes of the adenosine receptors and either mimic the action of adenosine (adenosine agonists) or block its action (adenosine antagonists) ,
  • adenosine receptors are mediated intracellularly by the messenger cAMP.
  • an activation of the membrane-bound adenylate cyclase leads to an increase of the intracellular cAMP, while the binding of adenosine to the AI or A3 receptors via adenylate cyclase inhibits a decrease in the adenylate cyclase intracellular cAMP content.
  • adenosine receptors In the cardiovascular system, the main effects of the activation of adenosine receptors are: bradycardia, negative inotropy and protection of the heart from ischemia (preconditioning) via AI receptors, dilation of the vessels via A2a and A2b receptors as well as inhibition of fibroblasts and smooth muscle cell proliferation via A2b receptors.
  • AI agonists coupled preferably via G; proteins
  • a decrease in the intracellular cAMP content is observed (preferably after direct pre-stimulation of adenylate cyclase by forskolin).
  • A2a and A2b agonists (coupling preferably via Gs proteins) to an increase and A2a and A2b antagonists to a decrease in cAMP concentration in the cells.
  • A2 receptors direct pre-stimulation of adenylate cyclase by forskolin is not helpful.
  • AI receptors by specific AI agonists leads to a frequency-dependent lowering of the heart rate in humans, without having any influence on the blood pressure.
  • Selective AI agonists could thus be suitable, inter alia, for the treatment of angina pectoris and atrial fibrillation.
  • the cardioprotective effect of AI receptors in the heart can be exploited, inter alia, by the activation of these AI receptors by specific AI agonists for treatment and organ protection in acute myocardial infarction, acute coronary syndrome, heart failure, bypass surgery, cardiac catheterization and organ transplantation.
  • A2b receptors by adenosine or specific A2b agonists leads to a blood pressure reduction via the dilation of vessels. Lowering blood pressure is accompanied by a reflex increase in heart rate. Heart rate increase can be reduced by activation of AI receptors by specific AI agonists.
  • adipocytes activation of AI and A2b receptors causes inhibition of lipolysis.
  • the selective or combined action of AI and Al / A2b agonists on lipid metabolism thus leads to a decrease in free fatty acids and triglycerides.
  • Lowering lipids reduces insulin resistance and improves symptoms in patients with metabolic syndrome and diabetics.
  • the above-mentioned receptor selectivity can be determined by the action of the substances on cell lines expressing the respective receptor subtypes after stable transfection with the corresponding cDNA (see in this regard the document ME Olah, H. Ren, J.
  • adenosine receptor-specific valid ligands are mainly derivatives based on the natural adenosine [S.-A. Poulsen and R.J. Quinn, "Adenosine Receptors: New Opportunities for Future Drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641].
  • these adenosine ligands known from the prior art generally have the disadvantage that they are not really receptor-specific, are less potent than the natural adenosine, are only very weakly active after oral administration or have undesirable side effects on the central nervous system (CNS) ( AK Dhalla et al., Curr. Topics in Med.
  • CNS central nervous system
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which act as potent and selective agonists of the adenosine AI receptor or selective dual agonists of the AI and A2b receptor, have the same or improved physicochemical and / or pharmacokinetic properties as well as an advantageous therapeutic and / or Pharmacological profile of action and are suitable as such for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I)
  • A is oxygen or sulfur
  • G is CH or N
  • K is CH, CF or N
  • L is CR 6 or N
  • R 6 represents hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 -alkoxy, in which (C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted by 1 or 2 substituents hydroxy, M is CR 7 or N, where
  • R 7 represents hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl or (C 1 -C 4 -alkoxy, in which (C 1 -C 4 -alkoxy may be substituted by 1 or 2 substituents hydroxy, with the proviso that a maximum of two of the groups K, L or M stands for N, R 1 is hydrogen or (C r C 4) -alkyl,
  • R 2 represents hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkylaminocarbonyl, aminosulfonyl, (C 1 -C 4) -alkylsulfonylamino or Phenylsulfonylamino, where mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl and (C 3 -C 7) -
  • Cycloalkylaminocarbonyl having 1 to 3 substituents independently of one another can be substituted from the group fluorine, hydroxy and amino,
  • R 3 is hydrogen, fluorine or methoxy
  • R 4 is hydrogen, fluorine, (C 1 -C 6) -alkoxy, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, (C 1 -C 4) -alkylcarbonylamino, mono (C 1 -C 4) alkylaminosulfonyloxy, di- (C 1 -C 4) -alkylaminosulfonyloxy or 2-oxopyrrolidin-1-yl, where (C 1 -C 6) -alkoxy having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group trifluoromethyl, hydroxy, C4) -alkoxy, amino, mono- (C 1 -C 4) -alkylamino, di- (C 1 -C 4) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4) -alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C
  • R 10 is hydrogen or the side group of a natural ⁇ -amino acid or its homologs or isomers, or
  • R 5 is hydrogen or -NR 8 R 9 , where
  • R 8 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 9 is hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, in which (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, Hydroxy and (Ci-C-alkoxy may be substituted, or
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the 4- to 7-membered heterocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, hydroxy and 4- to 7-membered heterocycle may be substituted, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts, with the exception of the compounds
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their N-oxides, salts, solvates and solvates of N-oxides and salts, the compounds of the formulas below and their N-oxides, salts, solvates and compounds encompassed by formula (I) Solvates of N-oxides and salts as well as those of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their N-oxides, salts, solvates and solvates of N-oxides and salts, as far as it is in the compounds of the formula (I) mentioned below are not already N-oxides, salts, solvates and solvates of N-oxides and salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds according to the invention may therefore possibly also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 7 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Cycloalkylaminocarbonyl in the context of the invention is an amino group which is linked via a carbonyl group and which forms a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 7 carbon atoms.
  • cyclopropylaminocarbonyl More particularly, and preferably, cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, cyclopentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl and cycloheptylaminocarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • alkylcarbonylamino represents an amino group having a linear or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • Alkylsulfonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms and is linked via the sulfonyl group to the N-atom.
  • alkylsulfonylamino represents an amino group having a linear or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms and is linked via the sulfonyl group to the N-atom.
  • -Butylsulfonylamino represents an amino group having a linear or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms and
  • Mono-alkylaminosulfonyloxy in the context of the invention represents an aminosulfonyl group which is linked via an oxygen atom and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by way of example include: methylamino-sulfonyloxy, ethylaminosulfonyloxy, n-propylaminosulfonyloxy, isopropylaminosulfonyloxy, n-butylaminosulfonyloxy and tert. -Butylaminosulfonyloxy.
  • Di-alkylaminosulfonyl in the context of the invention represents an aminosulfonyl group which is linked via an oxygen atom and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminosulfonyloxy, N, N-diethylaminosulfonyloxy, N-ethyl-N-methylaminosulfonyloxy, N-methyl-N-n-propylaminosulfonyloxy, N-n-butyl-N-methylaminosulfonyloxy and N-tert. Butyl-N-methylaminosulfonyloxy.
  • Heterocycle in the context of the invention is a saturated heterocycle having a total of 4 to 7 ring atoms, which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O and / or S and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and azepanyl.
  • azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl and morpholinyl Particularly, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl.
  • the side group of an ⁇ -amino acid in the meaning of R includes both the side groups of the naturally occurring ⁇ -amino acids and the side groups of homologues and isomers of these ⁇ -amino acids.
  • the ⁇ -amino acid can be present in both the L and the D configuration or else as a mixture of the L and D form.
  • side groups which may be mentioned are: methyl (alanine), propan-2-yl (valine), propan-1-yl (norvaline), 2-methylpropan-1-yl (leucine), 1-methylpropan-1-yl ( Isoleucine), butan-1-yl (norleucine), tert.
  • Preferred a-amino acid side groups in the meaning of R 3 are methyl (alanine), propan-2-yl (valine), 2-methylpropan-1-yl (leucine), benzyl (phenylalanine), imidazol-4-ylmethyl (histidine ), Hydroxymethyl (serine), 1-hydroxyethyl (threonine), 4-aminobutan-1-yl (lysine), 3-aminopropan-1-yl (ornithine), 2-aminoethyl (2,4-diaminobutyric acid), aminomethyl (2 , 3-diaminopropionic acid),
  • arginine 3-guanidinopropan-1-yl (arginine).
  • the L configuration is preferred in each case.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Most preferably, the substitution with one or two identical or different substituents.
  • Another object of the present invention is the use of the following compound for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals: 4- ⁇ [(6-Amino-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl) sulfane]
  • R 6 is hydrogen or fluorine
  • M is CR 7 or N, wherein is hydrogen, fluorine, chlorine, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy or ethoxy, wherein ethoxy may be substituted with 1 or 2 substituents hydroxy, with the proviso that only one of the groups K, L or M stands for N,
  • R is hydrogen or methyl
  • R 2 is hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, cyclopropylammocarbonyl, cyclobutylammocarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino or phenylsulfonylamino, with ethylaminocarbonyl, cyclopropylammocarbonyl and cyclobutylammocarbonyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and amino can, R 3 is hydrogen or fluorine,
  • R for hydrogen, fluorine, Methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, dimethylaminosulfonyloxy, diethylaminosulfonyloxy or 2-oxopyrrolidin-1-yl, wherein (C 1 -C 3 -alkoxy having 1 to 3 substituents independently selected from among
  • R 10 is hydrogen, methyl, 2-methylpropan-1-yl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 4-aminobutan-1-yl or 3-aminopropan-1-yl, or
  • R 5 is hydrogen or -NR 8 R 9 , where
  • R 8 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 9 is hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl having 1 or 2 substituents independently of one another can be substituted from the group of fluorine, difluoromethyl, trifluoromethyl and hydroxy, or
  • R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the 4- to 7-membered heterocycle having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine and hydroxy substituted and their salts, solvates and solvates of the salts, with the exception of the compounds
  • A is sulfur, G is N, K is CH, CF or N, L is CR 6 or N, wherein
  • R 6 is hydrogen or fluorine
  • M is CR 7 or N, where hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, methoxy or 2-hydroxyethoxy, with the proviso that only one of the groups K, L or M is N, R 1 is hydrogen,
  • R 2 is hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl or cyclopropylaminocarbonyl,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, where (C 1 -C 4 -alkoxy having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of trifluoromethyl, hydroxy, amino and a group of the formula
  • R 10 is hydrogen or methyl, R 5 is hydrogen or -NR 8 R 9 , wherein
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen, (Ci-C 6 ) -alkyl or cyclopropyl, or
  • A stands for sulfur
  • G is CH, K is CH, CF or N, L is CR 6 or N, where
  • R 6 is hydrogen or fluorine
  • M is CR 7 or N
  • R 7 is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl, methoxy or 2-hydroxyethoxy, with the proviso that only one of the groups K, L or M is N, R 1 is hydrogen,
  • R 2 is hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl or cyclopropylaminocarbonyl,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or (C 1 -C 4 ) -alkoxy, where (C 1 -C 4 ) -alkoxy having 1 or 2 substituents independently of one another is selected from the group consisting of trifluoromethyl, hydroxy, amino and a group of the formula
  • R is hydrogen or methyl
  • R 5 is -NR 8 R 9 , wherein
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen
  • R 2 is hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl or cyclopropylaminocarbonyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • G stands for CH, and R 2 is aminocarbonyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino or phenylsulfonylamino, wherein ethylaminocarbonyl, cyclopropylaminocarbonyl and cyclobutylaminocarbonyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluoro, hydroxy and amino substituted and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 2 is hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, cyclopropylaminocarbonyl, cyclobutylaminocarbonyl, aminosulfonyl, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino or phenylsulfonylamino, with ethylaminocarbonyl, cyclopropylaminocarbonyl and cyclobutylaminocarbonyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy and amino and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • K stands for CH
  • L stands for CR 6
  • R 6 is hydrogen
  • M is CR 7
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or ethoxy, wherein ethoxy having 1 or 2 substituents independently selected from
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is (Ci-C 6 ) -alkyl or cyclopropyl, or R 8 and R 9 together with the nitrogen atom to which they are attached, one
  • Azetidinyl- form a pyrrolidonyl or a piperidinyl ring, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 5 is -NR 8 R 9 , where
  • Azetidinyl- form a pyrrolidonyl or a piperidinyl ring, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • K is CH
  • L is CR 6
  • R 6 is hydrogen
  • M is CR 7
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or ethoxy, where ethoxy is substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group hydroxy or methoxy,
  • G is CH or N
  • R is hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl or cyclopropylaminocarbonyl,
  • A stands for S,
  • R 5 is -NR 8 R 9 , where
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen, (Ci-C6) -alkyl or cyclopropyl, or
  • Azetidinyl- form a pyrrolidonyl or a piperidinyl ring, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are optionally replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of radicals indicated.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that
  • X 1 represents a suitable leaving group, preferably halogen, in particular chlorine, bromine or iodine, or represents mesylate, tosylate or triflate, or
  • R is amino, first with copper (II) chloride and isopentyl nitrite in a suitable solvent in a compound of formula (VI)
  • Suitable solvents for the reaction (II) + (III) -> ⁇ (I) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane
  • esters such as ethyl acetate or butyl acetate
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane
  • chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene
  • solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (NMP), acetonitrile or pyridine. It is likewise possible to use mixtures of the abovementioned solvents. Preference is given to using dimethylformamide.
  • Suitable bases for this reaction are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali hydrogen carbonate such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or Potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, l, 8 Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5- Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • alkali metal carbonates and bicarbonates such as potassium carbon
  • the base may in this case be used in an amount of 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, in particular 1 to 3 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (II).
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable inert solvents for the reaction (IV) + (V) - > ⁇ (I) are in particular acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, Toluene, xylene, hexane and cyclohexane, or dipolar solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (NMP) and pyridine. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preference is given to using 1,2-dimethoxyethane.
  • Suitable bases for this reaction are, in particular, alkali metal alkoxides, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium.
  • alkali metal alkoxides such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide
  • organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium.
  • potassium tert-butoxide is used.
  • the base is in this case generally used in an amount of 1 to 1.25 mol, preferably in equimolar amount, based on 1 mol of the compound of formula (V).
  • the reaction (IV) + (V) -> (I) is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 120 ° C, preferably at + 20 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (IA) -> (VI) is generally carried out with a molar ratio of 2 to 12 moles of copper (II) chloride and 2 to 12 moles of isopentyl nitrite based on 1 mole of the compound of formula (IA).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions.
  • acyclic and cyclic ethers such as di- ethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or pyridine. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preferred solvents are acetonitrile and dimethylformamide.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -78 ° C to + 180 ° C, preferably in the range of + 20 ° C to + 100 ° C, in particular at + 20 ° C to + 60 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the process step (VI) + (VII) -> (I-B) is generally carried out with a molar ratio of 1 to 8 mol of the compound of formula (VII) based on 1 mol of the compound of formula (XV).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, pyridine or dimethylsulfoxide. Water is also suitable as a solvent
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 180 ° C, preferably in the range of + 20 ° C to + 120 ° C, in particular at + 20 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (II), (III) and (VII) are either commercially available, known to the person skilled in the art or can be prepared by customary methods.
  • the compounds of the formula (IV) can be prepared in analogy to processes described in the literature [cf. e.g. Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)] or by reacting compounds of the formula (II) in which X is S, in analogy to processes described in the literature [cf. z. Fujiwara, H. et al., Heterocycles 1993, 36 (5), 1105-1113, Su et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 1209-1215].
  • the alkali metal sulfide used is preferably sodium sulfide in an amount of from 1 to 10 mol, preferably from 1 to 8 mol, in particular from 1 to 5 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (IV).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, esters such as ethyl acetate or Butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or dipolar solvents such as acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidin
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 180 ° C, preferably in the range of + 20 ° C to + 120 ° C, in particular at + 40 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • reaction parameters previously described for the sequence (I-A) ⁇ (VI) ⁇ (I-B), such as solvents, reaction temperatures and molar ratios, are used analogously.
  • alkali hydroxide excess sodium or potassium hydroxide is preferably used.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol and mixtures thereof with water are particularly suitable as solvents.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 120 ° C, preferably at + 50 ° C to + 100 ° C.
  • This process step is generally carried out with a molar ratio of 2 to 5 mol of copper (II) chloride and 0.1 to 0.9 mol of isopentyl nitrite based on 1 mol of the compound of formula (II) or (IV).
  • Suitable solvents for this process step are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as di- ethyl ether and tetrahydrofuran, esters such as ethyl acetate or butyl acetate, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane and chlorobenzene, or other solvents such as dimethylformamide, acetonitrile or pyridine. It is also possible to use mixtures of these solvents. THF is preferred.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -30 ° C to + 40 ° C, preferably in the range of 0 ° C to + 20 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under R 2 , R 4 , R 8 and R 9 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above methods.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as potent, selective ligands on the adenosine AI and / or A2b receptors. They act as selective Al agonists or selective dual Al / A2b agonists.
  • the compounds of the invention show an advantageous therapeutic, pharmacological and / or physicochemical profile of action, such as improved solubility in aqueous media.
  • adenosine AI and / or A2b receptor selective ligands are understood to be those adenosine receptor ligands in which, on the one hand, a marked effect on the AI and / or A2b adenosine receptor subtypes and, on the other hand, no or a distinct one a weaker effect (factor 10 or higher) on A2a and A3 adenosine receptor subtypes can be observed, reference being made to the methods described in section Bl. described tests.
  • the compounds of the invention may function as full or as partial adenosine receptor agonists, depending on their particular structure.
  • Partial adenosine receptor agonists are defined herein as receptor ligands that elicit a functional response to adenosine receptors that is lower than full agonists (such as adenosine itself). As a result, partial agonists are less effective in receptor activation than full agonists. For test methods for receptor activation, see section B-6. and B-7. described tests.
  • the compounds of the formula (I) are suitable, alone or in combination with one or more other active substances, for the prophylaxis and / or treatment of various diseases, for example disorders of the cardiovascular system (cardiovascular diseases), cardioprotection for damage to the heart and metabolic disorders. and kidney disease.
  • cardiovascular system cardiovascular system
  • diseases of the cardiovascular system or cardiovascular diseases are to be understood as meaning, for example, the following diseases: hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases, coronary heart disease, coronary restenosis, e.g. Peripheral blood vessel restenosis, myocardial infarction, acute coronary syndrome, acute coronary syndrome with ST elevation, acute coronary syndrome without ST elevation, stable and unstable angina pectoris, myocardial insufficiency, Prinzmetal angina, persistent ischemic dysfunction (hibernating myocardium), transient postischemic dysfunction (stunned Myocardium), heart failure, tachycardia, atrial tachycardia, arrhythmias, atrial and ventricular fibrillation, persistent atrial fibrillation, permanent atrial fibrillation, atrial fibrillation with normal left ventricular function, atrial fibrillation with impaired left ventricular function, Wolff-Parkinson-White syndrome, peripheral circulatory disorders, increased levels of fibrinogen and low-density L
  • cardiac insufficiency includes both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve failure, heart failure Heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders, diastolic and systolic heart failure and acute worsening heart failure episodes.
  • acute decompensated heart failure right heart failure, left heart failure
  • the compounds according to the invention are also suitable for the reduction of the myocardium affected by an infarct and for the prophylaxis of secondary infarcts.
  • the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders, reperfusion injury after ischemia, micro- and macrovascular damage (vasculitis), arterial and venous thrombosis, edema, ischaemia such as myocardial infarction, stroke and transient ischemic attacks, for cardioprotection in coronary arteries Bypass surgery (CABG), primary PTCAs, PTCAs after thrombolysis, rescue PTCA, heart transplantation and open heart surgery, as well as organ protection in transplantation, bypass surgery, cardiac catheterization and other surgical procedures.
  • CABG coronary arteries
  • primary PTCAs PTCAs after thrombolysis
  • rescue PTCA heart transplantation and open heart surgery
  • organ protection in transplantation bypass surgery
  • cardiac catheterization and other surgical procedures.
  • the compounds according to the invention are, for example, the prophylaxis and / or treatment of diseases of the genitourinary area, such as, for example, Irritable bladder, erectile dysfunction and female sexual dysfunction, but also the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases such.
  • inflammatory dermatoses psoriasis, acne, eczema, atopic dermatitis, dermatitis, keratitis, scarring, wart formation, chilblains
  • diseases of the central nervous system and neurodegenerative disorders stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, dementia, epilepsy, depression , Multiple sclerosis
  • pain cancer
  • cancer skin cancer, liposarcoma, carcinoma of the gastrointestinal tract, liver, pancreas, lung, kidney, ureter, prostate and genital tract
  • nausea and vomiting associated with cancer therapies as well as nausea and vomiting associated with cancer therapies.
  • Other indications include, for example, the prophylaxis and / or treatment of inflammatory and immune diseases (Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis) and respiratory diseases, such as chronic obstructive pulmonary disease (chronic bronchitis, COPD), asthma, emphysema , Bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension, especially pulmonary arterial hypertension.
  • inflammatory and immune diseases Crohn's disease, ulcerative colitis, lupus erythematosus, rheumatoid arthritis
  • respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (chronic bronchitis, COPD), asthma, emphysema , Bronchiectasis, cystic fibrosis (cystic fibrosis) and pulmonary hypertension, especially pulmonary arterial hypertension.
  • the compounds according to the invention also come for the prophylaxis and / or treatment of diabetes, in particular diabetes mellitus, gestational diabetes, insulin-dependent diabetes and non-insulin-dependent diabetes, of diabetic secondary diseases such as Retinopathy, nephropathy and neuropathy, metabolic disorders (metabolic syndrome, hyperglycemia, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance, obesity) and atherosclerosis and dyslipidaemias (hypercholesterolemia, hyperpriglyceridemia, increased levels of postprandial plasma triglycerides, Hypoalpha lipoproteinemia, combined hyperlipidaemias), in particular diabetes, metabolic syndrome and dyslipidaemias
  • diabetes mellitus gestational diabetes
  • insulin-dependent diabetes and non-insulin-dependent diabetes of diabetic secondary diseases such as Retinopathy, nephropathy and neuropathy
  • metabolic disorders metabolic syndrome, hyperglycemia, gestational diabetes, hyperinsulinemia, insulin resistance, glucose intolerance, obesity
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of thyroid disorders (hyperthyroidism), diseases of the pancreas (pancreatitis), liver fibrosis, viral diseases (HPV, HCMV, HIV), cachexia, osteoporosis, gout, incontinence and for wound healing and angiogenesis be used.
  • thyroid disorders hyperthyroidism
  • diseases of the pancreas pancreatitis
  • liver fibrosis fibrosis
  • viral diseases HPV, HCMV, HIV
  • cachexia osteoporosis
  • gout incontinence
  • incontinence for wound healing and angiogenesis
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of coronary heart disease, acute coronary syndrome, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction and atrial fibrillation.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diabetes, metabolic syndrome and dyslipidaemias.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • Suitable combination active ingredients are: lipid metabolism-altering active substances antidiabetics, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists, anorectics , PAF-AH inhibitors, anti-inflammatory drugs (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists), analgesics such as aspirin, anti-depressants and other pesticides.
  • lipid metabolism-altering active substances antidiabetics, hypotensive agents, circulation-promoting and / or antithrombotic agents, antioxidants, chemokine receptor antagonists, p38 kinase inhibitors, NPY agonists, orexin agonists, anorectics , PAF-AH inhibitors, anti-inflammatory drugs (COX inhibitors, LTB 4 receptor antagonists), analgesics such as aspirin, anti-depressants and other pesticides.
  • the present invention relates, in particular, to combinations of at least one of the compounds according to the invention with at least one lipid metabolism-altering active ingredient, an antidiabetic agent, a hypotensive agent and / or an antithrombotic agent.
  • the compounds of the invention may preferably be with one or more
  • Lipid metabolizing agents by way of example and preferably from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibitors of HMG-CoA reductase expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, LDL receptor inducers, cholesterol absorption inhibitors , polymeric bile acid adsorber, bile acid reabsorption inhibitor, MTP
  • Inhibitors lipase inhibitors, LpL activators, fibrates, niacin, CETP inhibitors, PPAR-a, PPAR- ⁇ and / or PPAR-8 agonists, RXR modulators, FXR modulators, LXR modulators, Thyroid hormones and / or thyroid mimetics, ATP citrate lyase inhibitors, Lp (a) antagonists, cannabinoid receptor 1 antagonists, leptin receptor agonists, bombesin receptor agonists, histamine receptor agonists and the antioxidants / radical scavengers;
  • Antidiabetic agents mentioned in the Red List 2004/11, Chapter 12, and by way of example and preferably those from the group of sulfonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors, inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV inhibitors ), Oxadiazolidinones, thiazolidinediones, GLP 1 receptor agonists, glucagon antagonists, insulin sensitizers, CCK 1 receptor agonists, leptin receptor agonists, inhibitors of
  • the blood pressure-lowering active substances by way of example and preferably from the group of the calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, renin inhibitors, beta-
  • Receptor blockers alpha-receptor blockers, aldosterone antagonists, mineralocorticoid Receptor antagonists, ECE inhibitors, ACE / NEP inhibitors and the vasopeptidase inhibitors; and or
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants, diuretics;
  • cGMP cyclic guano sinmonophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil adenosine monophosphate
  • Vardenafil adenosine monophosphate
  • PDE 3 inhibitors such as Milrinone
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • IP receptor prostacyclin receptor
  • Inhibitors of the I f (funny channel) channel such as Ivabradine;
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan; ⁇ Potassium supplements;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510; • inhibitors of human neutrophilic ecstasy (HNE), such as Sivelestat and DX-890 (Reltran);
  • HNE human neutrophilic ecstasy
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gefitinib and erlotinib; and / or ⁇ the energy metabolism of the heart affecting compounds such as etomoxir, dichloroacetate, Ranolazine and trimetazidine be combined.
  • lipid metabolism-changing active compounds are preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitors, PPAR-a agonists, PPAR- ⁇ agonists, PPAR-8 agonists, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, antioxidants / radical scavengers, and the cannabinoid receptor 1 antagonists.
  • HMG-CoA reductase inhibitors preferably compounds from the group of HMG-CoA reductase inhibitors, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, lipase inhibitors, thyroid hormones and / or thyroid mimetics, niacin receptor Agonists, CETP inhibitor
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melamine, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melamine, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid hormone and / or thyroid mimetic, such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • a thyroid hormone and / or thyroid mimetic such as by way of example and preferably D-thyroxine or 3,5,3'-triiodothyronine (T3).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an agonist of the niacin receptor, such as by way of example and preferably niacin, Acipimox, Anatin or Radecol.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-y agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-8 agonist such as, by way of example and by way of preference, GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an antioxidant / free-radical scavenger such as, by way of example and by way of preference, probucol, AGI-1067, BO-653 or AEOL-10150.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a cannabinoid receptor 1 antagonist, such as by way of example and preferably rimonabant or SR-147778.
  • Antidiabetic agents are preferably understood as meaning insulin and insulin derivatives as well as orally active hypoglycemic agents.
  • Insulin and insulin derivatives here include both insulins of animal, human or biotechnological origin as well as mixtures thereof.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanides, meglitinide derivatives, glucosidase inhibitors and PPAR-gamma agonists.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with insulin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a sulphonylurea, such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • a sulphonylurea such as, by way of example and by way of preference, tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide or gliclazide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a biguanide, such as by way of example and preferably metformin.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a meglitinide derivative, such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • a meglitinide derivative such as by way of example and preferably repaglinide or nateglinide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a glucosidase inhibitor, such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • a glucosidase inhibitor such as by way of example and preferably miglitol or acarbose.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a DPP-IV inhibitor, such as by way of example and preferably sitagliptin and vildagliptin.
  • a DPP-IV inhibitor such as by way of example and preferably sitagliptin and vildagliptin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone and rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist for example from the class of thiazolidinediones, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone and rosiglitazone.
  • the blood pressure lowering agents are preferably understood as meaning compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, beta-receptor blockers, alpha-receptor blockers and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan or telmisartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-receptor B, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlor
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • an aldosterone or mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vasopressin receptor antagonist, such as by way of example and preferably Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • a vasopressin receptor antagonist such as by way of example and preferably Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan or SR-121463.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an organic nitrate or NO donor, such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, or in combination with inhaled NO.
  • an organic nitrate or NO donor such as by way of example and preferably sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1
  • a positive inotropically active compound such as by way of example and preferably cardiac glycosides (digoxin), beta-adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, adrenaline, norepinephrine, dopamine or dobutamine.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with antisympathotonics, such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa, with potassium channel agonists, such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine, or with nitric oxide-releasing substances, such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • antisympathotonics such as reserpine, clonidine or alpha-methyl-dopa
  • potassium channel agonists such as minoxidil, diazoxide, dihydralazine or hydralazine
  • nitric oxide-releasing substances such as glyceryl nitrate or nitroprusside sodium.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors or anticoagulants.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • Particularly preferred in the context of the present invention are combinations containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds selected from the group consisting of HMG-CoA reductase inhibitors (statins), diuretics, beta-receptor blockers, organic nitrates and NO Donors, ACE inhibitors, angiotensin AII antagonists, aldosterone and mineralocorticoid receptor antagonists, vasopressin receptor antagonists, platelet aggregation inhibitors and anticoagulants, and their use for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned disorders.
  • statins HMG-CoA reductase inhibitors
  • diuretics beta-receptor blockers
  • organic nitrates and NO Donors organic nitrate
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • the parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or with involvement of resorption (eg, intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step eg, intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous Suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example, antioxidants such ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 2 (LC-MS):
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Synergi 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min, 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min. 2 ml / min
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex Synergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 0.1 min 90% A-> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.33 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 (LC-MS):
  • Device Type MS Waters (Micromass) Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1 100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm
  • Method 9 LC-MS
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Column Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Gradient 0.0 min 90% A-> 2 min 65% A-> 4.5 min 5% A -> 6 min 5% A
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 ⁇ m.
  • Device DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI with NH 3 , flow: 1.1 ml / min; Source temperature: 200 ° C; Ionization energy 70 eV; Heat DCI filament up to 800 ° C; Mass Range 80-900.
  • the product contains about 10% of the regioisomer 4- [( ⁇ S) -2- ⁇ [tert. Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ - 1-methylethoxy] benzaldehyde.
  • Example 10A The illustration was carried out as described in WO 03/053441 for Example 1 (1st stage).
  • Example 47A 0.1 g (0.268 mmol) of 4- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] -2- (phenylthio) pyridine-3,5-dicarbonitrile (Example 47A) was initially charged in 1 ml of DMF. After addition with 73 mg (0.937 mmol) of sodium sulfide was stirred for 2 h at 80 ° C and stirred at RT overnight. The reaction mixture was added with 20 ml of 1N hydrochloric acid, the precipitate was filtered off and washed well with water.
  • Example 34A The examples listed in Table 2 were prepared analogously to Example 34A from the corresponding starting materials.
  • Example 40A 7.50 g (33.989 mmol) of 4- (hydroxymethyl) -N-methylpyridine-2-carboxamide hydrochloride hydrate (Example 40A) were initially charged in 90 ml of methanol, admixed with 23.64 g (271,915 mmol) of manganese dioxide and stirred at RT overnight. The reaction mixture was filtered through silica gel, the Silica gel / manganese dioxide mixture was stirred overnight with tetrahydrofuran / methanol 1: 1, then the silica gel / manganese dioxide mixture was filtered off and the filtrate was evaporated.
  • Example 36A 1.5 g (4.568 mmol) of Example 36A were initially charged in 20 ml of tetrahydrofuran. After addition of 61 mg (0.457 mmol) of copper (II) chloride and 1.6 g (13.703 mmol) of isopentyl nitrite, the reaction solution was stirred at RT overnight. For the first 8 hours, 61 mg (0.457 mmol) of copper (II) chloride were added to the reaction solution. The reaction mixture mixture was added with 9.1 ml of 1 N hydrochloric acid, extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with saturated aqueous sodium chloride solution and then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel 60 (eluent: toluene / ethyl acetate 50/1 -> 20/1).
  • Example 35A 5 g (12.872 mmol) of Example 35A were initially charged in 60 ml of tetrahydrofuran. After addition of 173 mg (1.287 mmol) of copper (II) chloride and 4.5 g (38.615 mmol) of isopentyl nitrite, the reaction solution was stirred at RT overnight. During the first 8 hours, 173 mg (1.287 mmol) of copper (II) chloride were added four times to the reaction solution. The reaction mixture mixture was added with 25.7 ml of 1 N hydrochloric acid, twice with ethyl acetate extracted.
  • Example 39A 3 g (8.368 mmol) of Example 39A were initially charged in 39 ml of tetrahydrofuran. After addition of 113 mg (0.837 mmol) of copper (II) chloride and 2.94 g (25.104 mmol) of isopentyl nitrite, the reaction solution was stirred for 2 days at RT. 113 mg (0.837 mmol) of copper (II) chloride were added four times in the course of the first day, and 226 mg (1.674 mmol) of copper (II) chloride were added twice to the reaction solution during the second day. The reaction solution mixture was added with 16.7 ml of 1 N hydrochloric acid, extracted twice with ethyl acetate.
  • Example 60A 5 g (27.75 mmol) of methyl 3- (1-hydroxyethyl) benzenecarboxylate (Example 60A) were initially charged in 100 ml of toluene. At 0 ° C., 0.98 g (36.07 mmol) of phosphorus tribromide were added dropwise and the mixture was stirred at RT for 45 min. The reaction solution was poured onto ice water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue was purified by column chromatography on silica gel 60 (eluent: cyclohexane: ethyl acetate 50: 1-> 40: 1).
  • Example 87A 650 mg (3.02 mmol) of rac-N- [3- (1-hydroxyethyl) phenyl] methanesulfonamide (Example 87A) were initially charged in 9 ml of dichloromethane. At 0 ° C., 1.08 g (9.07 mmol) of thionyl chloride was added dropwise to the reaction solution and the mixture was stirred at RT for 3 h. The reaction solution was evaporated.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • Example 65A 150 mg (0.307 mmol) of methyl 3- [1- ( ⁇ 6-amino-3,5-dicyano-4- [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ sulfanyl) ethyl] benzenecarboxylate (Example 65A) were dissolved in 7 ml of tetrahydrofuran. After adding 14.7 mg (0.61 mmol) of lithium hydroxide, it was stirred at RT overnight. The mixture was then stirred for 4 h at 40 ° C. The reaction solution was adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid and the clear solution was purified by preparative HPLC (Chromasil, water / acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid).
  • Example 74A The preparation was carried out as described for Example 23 from the corresponding starting material (Example 74A).
  • Example 58 rac-N- ⁇ 3- [1- ( ⁇ 6-Amino-3,5-dicyano-4- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ sulfanyl) ethyl] phenyl ⁇ methanesulfonamide
  • Example 56 The preparation was carried out, as described in Example 56, from the corresponding starting compounds in Example 16A and Example 88A.
  • Example 17 The preparation was carried out as described in Example 60 from the corresponding starting compound (Example 17).
  • Example 57A The preparation was carried out as described in Example 57A from the corresponding educt (Example 15).
  • Example 75A 50 mg (0.12 mmol) of 4- ⁇ [(6-chloro-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl) sulfanyl] methyl ⁇ -N-methylpyridine-2-carboxamide.
  • Example 75A 19.6 mg (0.18 mmol) Azetidin-3-ol hydrochloride and 36.2 mg (0.36 mmol) of triethylamine were dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran and stirred for 1 h at RT. To the reaction mixture was added so much water and tetrahydrofuran that a Solution was created. The solution was purified by preparative HPLC (Chromasil, water / acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid).
  • Example 75A were initially charged in 1.26 ml of DMF. After Offset with 33.8 mg (0.45 mmol) of 2- (methylamino) ethanol was stirred for 1 h at RT. The reaction mixture was mixed with enough water and tetrahydrofuran to give a clear solution. The solution was purified by preparative HPLC (Chromasil, water / acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid).
  • Example 81A presented in 1.5 ml of DMF. After being mixed with 26 mg (0.24 mmol) of azetidin-3-ol hydrochloride and 24 mg (0.24 mmol) of triethylamine, it was stirred at RT overnight. The reaction mixture was purified by preparative HPLC (Chromasil, water / acetonitrile).
  • Example 83A The preparation was carried out as described in Example 92 from the corresponding starting compound (Example 83A).
  • Example 84A presented in 1.5 ml of tetrahydrofuran. After addition of 26.6 mg (0.31 mmol) of (R) -3-pyrrolidinol, the mixture was stirred at RT for 30 min. The reaction mixture was mixed with enough water to form a clear solution. The solution was purified by preparative HPLC (Chromasil, water / acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid).
  • Example 85A 50 mg (0.12 mmol) of 3- ⁇ [(6-chloro-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl) sulfanyl] methyl ⁇ -N-methylbenzenecarboxamide
  • Example 85A 50 mg (0.12 mmol) of 3- ⁇ [(6-chloro-3,5-dicyano-4-phenylpyridin-2-yl) sulfanyl] methyl ⁇ -N-methylbenzenecarboxamide
  • Example 85A were initially charged in 1 ml of tetrahydrofuran. After adding 19.6 mg (0.18 mmol) of azetidin-3-ol hydrochloride and 24.2 mg (0.24 mmol) of triethylamine, the mixture was stirred at RT for 30 min. The reaction mixture was mixed with enough water to form a clear solution. The solution was purified by preparative HPLC (Chromasil, water / acetonitrile
  • Example 10 The preparation was carried out as described in Example 96 from the corresponding starting compound (Example 10).
  • Example 96 The preparation was carried out as described in Example 96 from the corresponding starting compound (Example 24).
  • Example 79A The preparation was carried out as described in Example 75 and Example 99 from the corresponding starting compound (Example 79A).
  • Example 57A were initially charged in 1 ml of dioxane. After adding 21.6 mg (0.6 mmol) of 4 N hydrochloric acid in dioxane, the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was evaporated. The residue was purified by preparative HPLC (Chromasil, water / acetonitrile).
  • Example 96 The preparation was carried out as described in Example 96 from the corresponding starting compound (Example 18).
  • Example 96 The preparation was carried out as described in Example 96 from the corresponding starting compound (Example 20).
  • the luciferase test is optimized with the aim of high sensitivity and reproducibility, low variance and suitability for implementation on a robotic system by varying several test parameters, such as cell density, duration of culture and test incubation, forskolin concentration and medium composition.
  • test parameters such as cell density, duration of culture and test incubation, forskolin concentration and medium composition.
  • FCS fetal calf serum
  • the medium is replaced with a physiological saline solution (130 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 20 mM HEPES, 1 mM magnesium chloride hexahydrate, 5 mM sodium hydrogencarbonate, pH 7.4).
  • a physiological saline solution 130 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 20 mM HEPES, 1 mM magnesium chloride hexahydrate, 5 mM sodium hydrogencarbonate, pH 7.4
  • the dissolved in DMSO substances to be tested are pipetted in a dilution series of 5 x 10 ⁇ u M to 3 x 10 "6 M (final concentration) to the test cultures (maximum DMSO final concentration in test mixture: 0.5%). 10 minutes later, forskolin to the AI cells are added and then all cultures are incubated for four hours at 37 ° C.
  • a solution consisting of lysis reagent (30 mM disodium hydrogenphosphate, 10% glycerol, 3% Triton X100) are added to the test cultures , 25 mM TrisHCl, 2 mM dithiothreitol (DTT), pH 7.8) and 50% luciferase substrate solution (2.5 mM ATP, 0.5 mM luciferin, 0.1 mM coenzyme A, 10 mM Tricine, 1.35 mM magnesium sulfate, 15 mM DTT Shaken for about 1 minute and the luciferase activity measured with a camera system, the EC 5 o values, ie the concentrations at which the AI cell inhibits 50% of the luciferase response are determined.
  • lysis reagent 30 mM disodium hydrogenphosphate, 10% glycerol, 3% Triton X100
  • the reference compound used in these experiments is the adenosine-analogous compound NECA (5-N-ethylcarboxamido-adenosine), which binds with high affinity to all adenosine receptor subtypes and has an agonistic effect [Comparable pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells ", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357, 1-9 (1998)].
  • NECA adenosine-analogous compound
  • Table A lists the EC 5 o values of representative embodiments for the receptor stimulation on adenosine AI, A2a and A2b receptor subtypes:
  • the caudal artery is prepared and clamped in a conventional apparatus for measuring isolated vessels.
  • the vessels are perfused in a heat bath and contracted with phenylephrine.
  • the degree of contraction is determined by a contraction knife.
  • test substances are given and measured the decrease in the contraction of the vessels.
  • a decrease of the contraction corresponds to a dilatation of the Vessels.
  • the EC 5 o value of a test substance with regard to its relaxing properties is the concentration at which the contraction of the vessels is reduced by 50%.
  • Guards Claw monkeys carrying an internal transmitter which can permanently measure both blood pressure and heart rate (telemetric detection of hemodynamic parameters), test substances are administered orally in various concentrations. Subsequently, blood pressure and heart rate and their changes are recorded over 6-24 hours.
  • Wistar rats 250-300 g body weight; Fa. Harlan- Winkelmann
  • Wistar rats are kotjon nar- with 5% isoflurane ®.
  • the anesthesia is maintained with 2% isoflurane ® and compressed air in a anesthetic mask.
  • the carotid artery is dissected free and a tip catheter (Miliar micro-tip transducer, 2 French, HSE) is inserted and advanced into the left ventricle. Subsequently, a second catheter is inserted into the jugular vein. Placebo solution and test substance solutions are infused into the animals in ascending concentrations via this catheter.
  • cardiac function (such as heart rate, left ventricular pressure, contractility (dp / dt), left ventricular end-diastolic pressure) is measured through the left ventricular catheter.
  • cardiac function such as heart rate, left ventricular pressure, contractility (dp / dt), left ventricular end-diastolic pressure
  • the brain is removed from male Wistar rats and immediately transferred to an ice-cold 0.32 mol / l sucrose solution.
  • the tissue is minced with a glass Teflon homogenizer and then centrifuged (1000 x g for 10 minutes). The supernatant is then ultracentrifuged at 30,000 g for 30 minutes. The resulting pellet is resuspended in 10 ml of water and allowed to stand on ice for 30 minutes.
  • the membranes are resuspended in 50 mmol / l Tris-HCl buffer, pH 7.4 and incubated with 2 U / ml adenosine deaminase at 37 ° C for 30 min. This is followed by a protein determination according to Bradford. The membranes are frozen in small aliquots and stored at -80 ° C until use in the binding assay.
  • the filters are then washed three times with ice-cold Tris-HCl buffer 50 mM, pH 7.4.
  • the radioactivity on the filter is measured with the addition of 100 ⁇ l scintillation cocktail in a Microbeta TriLux beta counter (Perkin Elmer, Massachusetts, USA).
  • Table B lists values for the GTP shift of representative embodiments.
  • mice strain: CD1
  • running wheels Weber et al., Psychopharmacology 2008, in print
  • mice are caged and trained in cages with an impeller 2-3 weeks before the start of the experiment. 2 weeks before the start of the experiment, the movements of the mice in the impeller are recorded by a photocell by means of computer and different running parameters such. the daily running distance, the individual distances covered, but also your time distribution over the day.
  • the animals are randomized according to their natural running behavior in groups (8-12 animals) (control group and 1- multiple substance groups).
  • the animals are treated orally with the substances to be tested.
  • Single doses or ascending doses e.g., 0.3-1-3-10-30 mg / kg
  • Substances are tested in two independent experiments. There are at least 3 days between 2 experiments in which the animals do not receive any substances.
  • the running behavior of the animals is observed and recorded over 24 hours after the application.
  • the evaluation of the running intervals and the total running distance takes place over a period of several hours during the main activity time of the mice. Effects are specified as percent of the control value.
  • PBS buffer pH 6.5 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1,04873,1000) and 83.35 g of 1N sodium hydroxide solution (eg from Bernd Kraft GmbH, Item No. 01030.4000) are weighed into a 1 liter volumetric flask, made up to 1 liter with distilled water and stirred for 1 hour. Thereafter, the pH is adjusted to 6.5 with 1 N hydrochloric acid (for example from Merck, Item No. 1.09057.1000).
  • 1 N hydrochloric acid for example from Merck, Item No. 1.09057.1000.
  • PEG / water solution (30:70 v / v): 30 ml of polyethylene glycol 400 (for example from Merck, Art.
  • PEG / PBS buffer pH 6.5 80:20 v / v: 80 ml of polyethylene glycol 400 (eg Merck, Art. No. 8.17003.1000) and 20 ml of PBS buffer pH 6.5 are dissolved in a 100 ml Homogenized volumetric flask.
  • Dimethyl sulfoxide e.g., Baker, art. No. 71572500
  • distilled water
  • At least 4 mg of the test substance are accurately weighed into a wide-necked 10 mm Screw V-Vial (Glastechnik Gräfenroda GmbH, Art. No. 8004 ⁇ ⁇ - ⁇ / ⁇ 5 ⁇ ) with matching screw cap and septum in a pipetting robot with DMSO added to a concentration of 50 mg / ml and shaken for 10 minutes.
  • Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Transfer 10 ⁇ of the original solution into a microtiter plate using a pipetting robot and make up to a concentration of 600 ⁇ g / ml with DMSO. The sample is shaken until completely dissolved.
  • Calibration solution 1 (20 g / ml): Mix 34.4 ⁇ of the stock solution with 1000 ⁇ DMSO and homogenize.
  • Calibration solution 2 (2.5 g / ml): 100 ⁇ of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ DMSO and homogenized. Preparation of the sample solutions:
  • Sample solution for solubility up to 5 g / liter in PBS buffer pH 6.5 Transfer 10 ⁇ of original solution into a microtiter plate and add 1000 ⁇ PBS buffer pH 6.5.
  • the sample solutions prepared in this way are shaken at 1400 rpm for 24 hours at 20 ° C. by means of a temperature-controlled shaker (for example Eppendorf Thermomixer comfort Art. No. 5355 000.011 with interchangeable block Art. No. 5362.000.019). Of these solutions, in each case 180 ⁇ are removed and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 x g (e.g., Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm). From each sample solution, 100 ⁇ of the supernatant are removed and diluted to 1: 5 and 1: 100 with DMSO. Each dilution is bottled in a suitable vessel for HPLC analysis. analytics:
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (Gl 31 1A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (Gl 31 1A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ ; Temperature: 30 ° C; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / liter; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • Table C lists the solubility values for representative embodiments.
  • test compounds are incubated in vitro with liver microsomes or preferably with primary fresh hepatocytes of various animal species (eg from rat and dog) as well as of human origin to obtain metabolite profiles of a complete hepatic phase I and phase II metabolism to obtain and compare.
  • liver microsomes or preferably with primary fresh hepatocytes of various animal species (eg from rat and dog) as well as of human origin to obtain metabolite profiles of a complete hepatic phase I and phase II metabolism to obtain and compare.
  • test compounds are incubated at a concentration of 10-20 ⁇ .
  • stock solutions of the substances are prepared in a concentration of 1 -2 mM in acetonitrile and then pipetted with a 1: 100 dilution in the incubation.
  • Liver microsomes are incubated in 50 mM potassium phosphate buffer (pH 7.4) with and without NADPH-generating system consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit of glucose-6-phosphate dehydrogenase at 37 ° C incubated.
  • Primary hepatocytes are also incubated in suspension in Williams E medium at 37 ° C.
  • the incubation mixtures are stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein is centrifuged off at about 15,000 ⁇ g. The thus stopped samples are either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.
  • the analysis is carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS). For this, the supernatants of the incubation samples are chromatographed with suitable C18 reversed-phase columns and variable eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution. The UV chromatograms in combination with mass spectrometric MS / MS data are used to identify and structure the metabolites.
  • HPLC-UV-MS / MS ultraviolet and mass spectrometric detection
  • test compounds are preferably dissolved in acetonitrile.
  • 96-well plates are incubated for a defined time at 37 ° C with pooled human liver microsomes. The reactions are stopped by addition of 100 ⁇ L acetonitrile, which is a suitable internal standard. Precipitated proteins are separated by centrifugation, the supernatants are pooled and analyzed by LC-MS / MS.
  • the substance to be examined is administered to animals (eg mouse, rat, dog) intravenously as a solution, the oral administration is carried out as a solution or suspension via a gavage. After substance administration, the animals are bled at fixed times. This is heparini-5 Siert, then it is obtained by centrifugation plasma. The substance is analytically quantified in the plasma via LC / MS-MS. From the plasma concentration-time curves determined in this way, the pharmacokinetic parameters such as AUC (area under the concentration-time curve), Cmax (maximum plasma concentration), Tl / 2 (half-life) and CL (clearance) are calculated by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • Composition 500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv -Solution:
  • the compound of the invention is dissolved at a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Dicyanopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Dicyanopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, vorzugsweise zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen.
Adenosin, ein Purin-Nukleosid, ist in allen Zellen vorhanden und wird unter einer Vielzahl von physiologischen und pathophysiologischen Stimuli freigesetzt. Adenosin entsteht intrazellulär beim Abbau von Adenosin-5'-monophosphat (AMP) und S-Adenosylhomocystein als Zwischenprodukt, kann jedoch aus der Zelle freigesetzt werden und übt dann durch Bindung an spezifische Rezeptoren Funktionen als hormonähnliche Substanz oder Neurotransmitter aus.
Unter normoxischen Bedingungen ist die Konzentration des freien Adenosin im Extrazellulärraum sehr niedrig. Die extrazelluläre Konzentration von Adenosin erhöht sich in den betroffenen Organen jedoch dramatisch unter ischämischen bzw. hypoxischen Bedingungen. So ist beispielsweise bekannt, dass Adenosin die Thrombozyten-Aggregation hemmt und die Durchblutung der Herzkranzgefäße steigert. Weiterhin wirkt es auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, auf die Ausschüttung von Neurotransmittern und auf die Lymphozyten-Differenzierung. In Adipozyten ist Adenosin in der Lage, die Lipolyse zu hemmen und somit die Konzentration an freien Fettsäuren und Triglyzeriden im Blut zu senken.
Diese Wirkungen von Adenosin zielen darauf ab, das Sauerstoffangebot der betroffenen Organe zu erhöhen bzw. den Stoffwechsel dieser Organe zu drosseln, um damit unter ischämischen oder hypoxischen Bedingungen eine Anpassung des Organstoffwechsels an die Organdurchblutung zu erreichen.
Die Wirkung von Adenosin wird über spezifische Rezeptoren vermittelt. Bekannt sind bisher die Subtypen AI, A2a, A2b und A3. Als "Adenosinrezeptor-selektive Liganden" werden erfindungs- gemäß solche Substanzen bezeichnet, die selektiv an einen oder mehrere Subtypen der Adenosin- rezeptoren binden und dabei entweder die Wirkung des Adenosin nachahmen (Adenosin-Agonisten) oder dessen Wirkung blockieren (Adenosin- Antagonisten) können.
Die Wirkungen dieser Adenosin-Rezeptoren werden intrazellulär durch den Botenstoff cAMP vermittelt. Im Falle der Bindung von Adenosin an die A2a- oder A2b-Rezeptoren kommt es über eine Aktivierung der membranständigen Adenylatzyklase zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP, während die Bindung des Adenosin an die AI- oder A3-Rezeptoren über eine Hemmung der Adenylatzyklase eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehalts bewirkt. Im Herz-Kreislaufsystem sind die Hauptwirkungen der Aktivierung von Adenosin-Rezeptoren: Bradykardie, negative Inotropie und Protektion des Herzens vor Ischämie ("preconditioning") über AI -Rezeptoren, Dilation der Gefäße über A2a- und A2b-Rezeptoren sowie Inhibition der Fibroblasten und Glattmuskelzellproliferation über A2b-Rezeptoren. Im Falle von AI -Agonisten (Kopplung bevorzugt über G;-Proteine) wird dabei eine Abnahme des intrazellulären cAMP-Gehaltes beobachtet (bevorzugt nach direkter Vorstimulation der Adenylat- zyklase durch Forskolin). Entsprechend führen A2a- und A2b-Agonisten (Kopplung bevorzugt über Gs-Proteine) zu einer Zunahme und A2a- und A2b-Antagonisten zu einer Abnahme im cAMP-Gehalt der Zellen. Im Falle der A2-Rezeptoren ist eine direkte Vorstimulation der Adenylatzyklase durch Forskolin nicht hilfreich.
Die Aktivierung von AI -Rezeptoren durch spezifische AI -Agonisten führt beim Menschen zu einer frequenzabhängigen Senkung der Herzfrequenz, ohne einen Einfluss auf den Blutdruck zu haben. Selektive AI -Agonisten könnten somit unter anderem für die Behandlung von Angina pectoris und Vorhofflimmern geeignet sein. Die kardioprotektive Wirkung der AI -Rezeptoren im Herzen kann unter anderem durch die Aktivierung dieser AI -Rezeptoren durch spezifische AI -Agonisten für die Behandlung und Organprotektion bei akutem Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Bypass Operationen, Herzkatheteruntersuchungen und Organtransplantationen genutzt werden.
Die Aktivierung von A2b-Rezeptoren durch Adenosin oder spezifische A2b-Agonisten führt über die Erweiterung von Gefäßen zu einer Blutdrucksenkung. Die Blutdrucksenkung ist von einem reflektorischen Herzfrequenzanstieg begleitet. Der Herzfrequenzanstieg kann durch die Aktivierung von AI -Rezeptoren durch spezifische AI -Agonisten reduziert werden.
Die kombinierte Wirkung von selektiven Al/A2b-Agonisten auf das Gefäßsystem und die Herzfrequenz resultiert somit in einer systemischen Blutdrucksenkung ohne relevanten Herzfrequenz- anstieg. Mit einem solchen pharmakologischen Profil könnten duale Al/A2b-Agonisten zur Behandlung z.B. der Hypertonie beim Menschen eingesetzt werden.
In Adipozyten bewirkt die Aktivierung von AI- und A2b-Rezeptoren eine Inhibition der Lipolyse. Die selektive bzw. kombinierte Wirkung von AI - und Al/A2b-Agonisten auf den Lipidstoffwechsel führt somit zu einer Senkung von freien Fettsäuren und Triglyzeriden. Eine Senkung der Lipide wiederum führt bei Patienten mit Metabolischem Syndrom und bei Diabetikern zur Verringerung der Insulinresistenz und zur Verbesserung der Symptomatik. Die zuvor genannte Rezeptor- Selektivität lässt sich bestimmen durch die Wirkung der Substanzen an Zelllinien, die nach stabiler Transfektion mit der entsprechenden cDNA die jeweiligen Rezeptorsubtypen exprimieren (siehe hierzu die Druckschrift M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine AI adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis", J. Biol. Chem. 267 (1992), Seiten 10764-10770, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Die Wirkung der Substanzen an solchen Zelllinien lässt sich erfassen durch biochemische Messung des intrazellulären Botenstoffes cAMP (siehe hierzu die Druckschrift K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kuli, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor Subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), Seiten 1-9, deren Offenbarung hiermit im vollen Umfang durch Bezugnahme eingeschlossen ist).
Bei den aus dem Stand der Technik bekannten, als "Adenosinrezeptor-spezifisch" geltenden Liganden handelt es sich überwiegend um Derivate auf Basis des natürlichen Adenosins [S.-A. Poulsen und R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs", Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), Seiten 619-641]. Diese aus dem Stand der Technik bekannten Adenosin- Liganden haben jedoch meistens den Nachteil, dass sie nicht wirklich rezeptorspezifisch wirken, schwächer wirksam sind als das natürliche Adenosin, nach oraler Applikation nur sehr schwach wirksam sind oder unerwünschte Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) haben (A. K. Dhalla et al, Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 369-385; [E. Elzein, J. Zablocki, Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17(12), 1901-1910]. Deshalb werden sie überwiegend nur für experimentelle Zwecke verwendet. In klinischer Entwicklung befindliche Verbindungen dieser Art eignen sich bislang nur zur intravenösen Applikation. In WO 01/25210, WO 02/070484, WO 02/070485, WO 03/053441, WO 2008/028590, WO 2009/100827, WO 2009/015776 und WO 2009/112155 werden verschiedenartig substituierte 3,5- Dicyano-6-aminopyridine als Adenosinrezeptor-Liganden für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als potente und selektive Agonisten des Adenosin AI -Rezeptors oder selektive duale Agonisten des AI- und A2b- Rezeptors wirken, gleiche oder verbesserte physikochemische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften sowie ein vorteilhaftes therapeutisches und/oder pharmakologisches Wirkprofil aufweisen, und als solche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen geeignet sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
in welcher
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
G für CH oder N steht, K für CH, CF oder N steht, L für CR6 oder N steht, wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder (Ci-C -Alkoxy steht, worin (Ci-C -Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten Hydroxy substituiert sein kann, M für CR7 oder N steht, wobei
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder (Ci-C -Alkoxy steht, worin (Ci-C -Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten Hydroxy substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen K, L oder M für N stehen, R1 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkyl- aminocarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl- amino oder Phenylsulfonylamino steht, wobei Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und (C3-C7)-
Cycloalkylaminocarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können,
R3 für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C6)-Alkoxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-alkylcarbonylamino, Mono-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyloxy, Di-(Ci-C4)-alkylamino- sulfonyloxy oder 2-Oxopyrrolidin-l -yl steht, wobei (Ci-C6)-Alkoxy mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di- (Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl und einer Gruppe der Formel
substituiert sein kann, worin
# für die Anknüpfstelle an die Alkoxy-Gruppe steht, R10 für Wasserstoff oder die Seitengruppe einer natürlichen α-Aminosäure oder ihrer Homologe oder Isomere steht, oder
R4 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind eine Gruppe der
Formel -0-CH2-0-, -O-CHF-O-, -0-CF2-0-, -0-CH2-CH2-0- oder -0-CF2-CF2-0- bilden, oder
R4 und R7 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind eine Gruppe der
Formel -0-CH2-0-, -O-CHF-O-, -0-CF2-0-, -0-CH2-CH2-0- oder -0-CF2-CF2-0- bilden,
R5 für Wasserstoff oder -NR8R9 steht, wobei
R8 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C -Alkoxy substituiert sein kann, oder
R8 und R9 zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl} -N-methylpyridin-2-carboxamid
3-[( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)methyl]benzoesäure
3- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}benzoesäure.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindun- gen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1 -Ethylpropyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3- Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 -Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 7 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butyl- amino und tert.-Butylamino. Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N- Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, NN-Diisopropyl- amino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino. Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl und tert. -Butylaminocarbonyl. Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.- Butyl-N-methylaminocarbonyl. Cvcloalkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 7 Ko hl ens to ffatomen au fwe i st . B e i sp i e lhaft und vorzug sw ei s e s ei en g enannt : Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Cyclopentylaminocarbonyl, Cyclohexyl- aminocarbonyl und Cycloheptylaminocarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, iso-Butylcarbonylamino und tert. -Butylcarbonylamino.
Alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Sulfonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, n- Butylsulfonylamino und tert. -Butylsulfonylamino.
Mono-alkylaminosulfonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminosulfonyl-Gruppe, die über ein Sauerstoffatom verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino- sulfonyloxy, Ethylaminosulfonyloxy, n-Propylaminosulfonyloxy, Isopropylaminosulfonyloxy, n- Butylaminosulfonyloxy und tert. -Butylaminosulfonyloxy.
Di-alkylaminosulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Aminosulfonyl-Gruppe, die über ein Sauerstoffatom verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminosulfonyloxy, NN-Diethylaminosulfonyloxy, N-Ethyl-N-methyl- aminosulfonyloxy, N-Methyl-N-n-propylaminosulfonyloxy, N-n-Butyl-N-methylaminosulfonyloxy und N-tert. -Butyl-N-methylaminosulfonyloxy.
Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Azepanyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl. Besonders sind Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Morpholinyl. Die Seitengruppe einer α-Aminosäure in der Bedeutung von R umfasst sowohl die Seitengruppen der natürlich vorkommenden α-Aminosäuren als auch die Seitengruppen von Homologen und Isomeren dieser α-Aminosäuren. Die α-Aminosäure kann hierbei sowohl in der L- als auch in der D- Konfiguration oder auch als Gemisch der L- und D-Form vorliegen. Als Seitengruppen seien bei- spielhaft genannt: Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), Propan-l-yl (Norvalin), 2-Methylpropan-l- yl (Leucin), 1-Methylpropan-l-yl (Isoleucin), Butan- 1-yl (Norleucin), tert. -Butyl (2-fert.-Butyl- glycin), Phenyl (2-Phenylglycin), Benzyl (Phenylalanin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), Indol-3-yl- methyl (Tryptophan), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), Hydroxymethyl (Serin), 2-Hydroxyethyl (Homoserin), 1 -Hydroxyethyl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Methylthiomethyl (S-Methyl- cystein), 2-Mercaptoethyl (Homocystein), 2-Methylthioethyl (Methionin), Carbamoylmethyl (Asparagin), 2-Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), 2-Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 4-Amino-3-hydroxybutan-l-yl (Hydroxylysin), 3- Aminopropan-l-yl (Ornithin), 2-Aminoethyl (2,4-Diaminobuttersäure), Aminomethyl (2,3-Diamino- propionsäure), 3-Guanidinopropan-l-yl (Arginin), 3-Ureidopropan-l-yl (Citrullin). Bevorzugte a- Aminosäure-Seitengruppen in der Bedeutung von R3 sind Methyl (Alanin), Propan-2-yl (Valin), 2- Methylpropan-l-yl (Leucin), Benzyl (Phenylalanin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), Hydroxymethyl (Serin), 1 -Hydroxyethyl (Threonin), 4-Aminobutan-l-yl (Lysin), 3-Aminopropan-l-yl (Ornithin), 2- Aminoethyl (2,4-Diaminobuttersäure), Aminomethyl (2,3-Diaminopropionsäure),
3-Guanidinopropan-l-yl (Arginin). Bevorzugt ist jeweils die L-Konfiguration. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
In der Formel der Gruppe, mit der R4 substituiert sein kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem ein Zeichen # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zur Alkoxygruppe. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist die Verwendung der folgenden Verbindung zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren: 4- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfan^
3-[({6-Aniino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl}sulfanyl)methyl]benzoesäure 3- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}benzoesäure, sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Sauerstoff oder Schwefel steht, G für CH oder N steht, K für CH, CF oder N steht, L für CR6 oder N steht, wobei
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, M für CR7 oder N steht, wobei für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Ethoxy steht, worin Ethoxy mit 1 oder 2 Substituenten Hydroxy substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen K, L oder M für N steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R 2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Cyclopropylammocarbonyl, Cyclobutylammocarbonyl, Aminosulfonyl, Methylsulfonyl- amino, Ethylsulfonylamino oder Phenylsulfonylamino steht, wobei Ethylaminocarbonyl, Cyclopropylammocarbonyl und Cyclobutylammocarbonyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Dimethylaminosulfonyloxy, Diethylaminosulfonyloxy oder 2-Oxopyrrolidin-l-yl steht, wobei (Ci-C -Alkoxy mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminocarbonyl, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino und einer Gruppe der Formel
substituiert sein kann, worin
R10 für Wasserstoff, Methyl, 2-Methylpropan-l-yl, Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 4-Aminobutan-l-yl oder 3-Aminopropan-l-yl steht, oder
R4 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind eine Gruppe der
Formel -0-CH2-0-, -0-CF2-0- oder -0-CH2-CH2-0- bilden, oder
R4 und R7 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind eine Gruppe der
Formel -0-CH2-0-, -0-CF2-0- oder -0-CH2-CH2-0- bilden,
R5 für Wasserstoff oder -NR8R9 steht, wobei
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R9 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein kann, oder
R8 und R9 zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Hydroxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl} -N-methylpyridin-2-carboxamid
3-[( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)methyl]benzoesäure
3- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}benzoesäure.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Schwefel steht, G für N steht, K für CH, CF oder N steht, L für CR6 oder N steht, wobei
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, M für CR7 oder N steht, wobei für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methoxy oder 2-Hydroxyethoxy steht, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen K, L oder M für N steht, R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl oder Cyclopropylaminocarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, wobei (Ci-C -Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Hydroxy, Amino und einer Gruppe der Formel
substituiert sein kann, worin
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R5 für Wasserstoff oder -NR8R9 steht, wobei
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, einen Pyrrolidonyl- oder einen Piperidinylring bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze, mit Ausnahme der Verbindung
4- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl} -N-methylpyridin-2-carboxamid. Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für Schwefel steht,
G für CH steht, K für CH, CF oder N steht, L für CR6 oder N steht, wobei
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, M für CR7 oder N steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methoxy oder 2-Hydroxyethoxy steht, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen K, L oder M für N steht, R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl oder Cyclopropylaminocarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, wobei (Ci-C4)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Hydroxy, Amino und einer Gruppe der Formel
substituiert sein kann, worin R für Wasserstoff oder Methyl steht, R5 für -NR8R9 steht, wobei
R8 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Schwefel steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für Sauerstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher G für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher G für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
G für CH steht, und
R2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl oder Cyclopropylaminocarbonyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
G für CH steht, und R2 für Aminocarbonyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
G für N steht und
R2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methyl aminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Methylsulfonyl- amino, Ethylsulfonylamino oder Phenylsulfonylamino steht, wobei Ethylaminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl und Cyclobutylaminocarbonyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
G für CH steht und
R2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Methylsulfonyl- amino, Ethylsulfonylamino oder Phenylsulfonylamino steht, wobei Ethylaminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl und Cyclobutylaminocarbonyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
K für CH steht, L für CR6 steht, wobei
R6 für Wasserstoff steht, M für CR7 steht, wobei
R7 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht, und
R4 für Wasserstoff oder Ethoxy steht, wobei Ethoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Hydroxy oder Methoxy substituiert ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für -NR8R9 steht, wobei
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für (Ci-C6)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, oder R8 und R9 zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, einen Pyrrolidonyl- oder einen Piperidinylring bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für-NR8R9 steht, wobei
R8 und R9 zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, einen Pyrrolidonyl- oder einen Piperidinylring bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
K für CH steht, L für CR6 steht, wobei
R6 für Wasserstoff steht, M für CR7 steht, wobei
R7 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht, und
R4 für Wasserstoff oder Ethoxy steht, wobei Ethoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
G für CH oder N steht, und
R für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl oder Cyclopropylaminocarbonyl steht,
A für S steht,
R5 für-NR8R9 steht, wobei
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, einen Pyrrolidonyl- oder einen Piperidinylring bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt beziehunghsweise ergänzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II) in welcher A, K, L, M, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher G, R1 und R2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder lod, oder für Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, umsetzt, oder
[B] im Fall, dass A für O steht, eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher K, L, M, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher G, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder eine Verbindung der Formel (I-A)
in welcher A, G, K, L, M, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R für Amino steht, zunächst mit Kupfer(II)chlorid und Isopentylnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel (VI)
in welcher A, G, K, L, M, R1, R2, R3 und R4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VII) (VII), in welcher R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und wobei mindestens einer der beiden Reste R8 und R9 von Wasserstoff verschieden ist, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
in welcher A, G, K, L, M, R1, R2, R3, R4, R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und wobei mindestens einer der beiden Reste R8 und R9 von Wasserstoff verschieden ist, umsetzt, anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die resultierenden Verbindun- gen der Formel (I), (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch die folgenden Reaktionsschemata 1 bis 3 beispielhaft erläutert:
Schema 1 :
[a): NaHC03, DMF]. Schema 2:
[a): Kalium-tert.-butylat, DMF]. Schema 3 :
[a): CuCl2, Acetonitril, HCl; b) NEt3, THF]. Als Lösungsmittel für die Reaktion (II) + (III)— »■ (I) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Ketone wie Aceton und Methylethyl- keton, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrof ran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP), Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet.
Als Basen für diese Umsetzung eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogen- carbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metall- organische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt sind Alkalicarbonate und -hydrogencarbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 5 Mol, insbesondere von 1 bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II), eingesetzt werden. Die Reaktion (II) + (III)—> (I) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +140°C, bevorzugt im Bereich von -20°C bis +100°C, insbesondere bei 0°C bis +60°C (für A = S) bzw. +20°C bis +100°C (für A = O), gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Als inerte Lösungsmittel für die Reaktion (IV) + (V)— »■ (I) eignen sich insbesondere acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, oder dipolare Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (NMP) und Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird 1 ,2-Dimethoxyethan verwendet.
Als Basen für diese Umsetzung sind insbesondere Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Ami de wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropyl- amid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium geeignet. Bevorzugt wird Kalium-tert.-butylat verwendet.
Die Base wird hierbei in der Regel in einer Menge von 1 bis 1.25 Mol, bevorzugt in äquimolarer Menge, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V), eingesetzt.
Die Reaktion (IV) + (V)—> (I) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +120°C, bevorzugt bei +20°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (I-A)—> (VI) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 2 bis 12 Mol Kupfer(II)chlorid und 2 bis 12 Mol Isopentylnitrit bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (I-A). Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Di- ethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylform- amid, Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril und Dimethylformamid.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +180°C, bevorzugt im Bereich von +20°C bis +100°C, insbesondere bei +20°C bis +60°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Der Verfahrensschritt (VI) + (VII)—> (I-B) erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 1 bis 8 Mol der Verbindung der Formel (VII) bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (XV).
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Acetonitril, Pyridin oder Di- methylsulfoxid. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +180°C, bevorzugt im Bereich von +20°C bis +120°C, insbesondere bei +20°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Verbindungen der Formel (II), (III) und (VII) sind entweder kommerziell erhältlich, dem Fachmann bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Verbindungen der Formel (II), in welcher A für S und R5 für Amino stehen, können in Analogie zu literaturbekannten Methoden beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man Aldehyde der Formel (VII) in welcher K, L, M, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer Base mit zwei Äquivalenten Cyanothioacetamid umsetzt [siehe Schema 4; vgl. z.B. Dyachenko et al., Russ. J. Chem. 33 (7), 1014-1017 (1997), 34 (4), 557-563 (1998); Dya- chenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998); Qintela et al., Eur. J. Med. Chem. 33, 887-897 (1998); Kandeel et al., Z. Naturforsch. 42b, 107-111 (1987); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)].
Schema 4:
[a): N-Methylmorpholin, Ethanol].
Die Verbindungen der Formel (IV) können in Analogie zu literaturbeschriebenen Verfahren hergestellt werden [vgl. z.B. Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981); Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991); Reddy et al., J. Med. Chem. 49, 607-615 (2006); Evdokimov et al., Org. Lett. 8, 899-902 (2006)] oder durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (II), in welcher X für S steht, in Analogie zu literaturbeschriebenen Verfahren [vgl. z. B. Fujiwara, H. et al., Heterocycles 1993, 36 (5), 1105-1113, Su et al., J. Med Chem. 1988, 31, 1209-1215].
Verbindungen der Formel (II), worin A für S steht, können auch ausgehend von Verbindungen der Formel (IV) durch Reaktion mit einem Alkalisulfid erhalten werden. Diese Herstellungsmethode wird durch das folgende Schema 5 erläutert: Schema 5
[a): Na2S, DMF].
Als Alkalisulfid wird vorzugsweise Natriumsulfid in einer Menge von 1 bis 10 Mol, bevorzugt von 1 bis 8 Mol, insbesondere von 1 bis 5 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV), eingesetzt.
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol, Ketone wie Aceton und Methylethylketon, acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder dipolare Lösungsmittel wie Acetonitril, Pyridin, Dimethylformamid, Di- methylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon. Wasser ist als Lösungsmittel ebenfalls geeignet. Ebenso ist es möglich, Gemische der zuvor genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethylformamid.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +180°C, bevorzugt im Bereich von +20°C bis +120°C, insbesondere bei +40°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Verbindungen der Formel (IV), in welcher R5 für -NR8R9 steht und mindestens einer der beiden Reste R8 und R9 nicht für Wasserstoff steht, können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (IVa) in welcher K, L, M, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit Kupfer(II)chlorid und Isopentylnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel in Verbindungen der Formel (VIII)
in welcher K, L, M, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt und anschließend in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit Verbindungen der Formel (VII) zu Verbindungen der Formel (IVb)
(IVb), in welcher K, L, M, R3, R4, R8 und R9 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt; gegebenenfalls können diese dann mit Hilfe eines Alkalisulfids, wie oben beschrieben, in entsprechende Verbindungen der Formel (II), worin A für S steht und mindestens einer der beiden Reste R8 und R9 nicht für Wasserstoff steht, überführt werden. Dieses Verfahren kann durch das fol- gende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Schema 6:
[a): Cu(II)Cl2, Isopentylnitrit, THF; b): HNR8R9, NEt3, THF; c): Na2S, DMF].
Für diesen Verfahrensweg finden die zuvor für die Sequenz (I-A)— »■ (VI)— »■ (I-B) beschriebenen Reaktionsparameter wie Lösungsmittel, Reaktionstemperaturen und Molverhältnisse in analoger Weise Anwendung.
Verbindungen der Formel (II), worin A für O steht, können ausgehend von Verbindungen der Formel (IV) durch Erhitzen mit einem Alkalihydroxid erhalten werden. Diese Herstellungsmethode wird durch das folgende Reaktionsschema erläutert: Schema 7:
Als Alkalihydroxid wird vorzugsweise überschüssiges Natrium- oder Kaliumhydroxid eingesetzt. Als Lösungsmittel sind insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n- Butanol und tert.-Butanol sowie deren Mischungen mit Wasser geeignet. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +120°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C.
Verbindungen der Formel (II) bzw. (IV), in welchen R5 für Wasserstoff steht, können ausgehend von Verbindungen der Formel (II) bzw. (IV), in welchen R5 für Amino steht, durch Umsetzung mit Kupfer(II)chlorid und Isopentylnitrit erhalten werden. Diese Methode wird durch das nachstehende Schema (Schema 8) beispielhaft veranschaulicht:
Schema 8:
[a): CuCl2, THF, RT].
Dieser Verfahrensschritt erfolgt im Allgemeinen mit einem Molverhältnis von 2 bis 5 Mol Kupfer(II)chlorid und 0.1 bis 0.9 Mol Isopentylnitrit bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) bzw. (IV).
Als Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Di- ethylether und Tetrahydrofuran, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylform- amid, Acetonitril oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +40°C, bevorzugt im Bereich von 0°C bis +20°C. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R2, R4, R8 und R9 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. Diese Verfahren werden durch die folgenden Reaktionsschemata (Schema 9 und 10) beispielhaft veranschaulicht: Schema 9:
[a): HATU, NEt(i-Pr)2, DMF, RT]. Schema 10:
[a): HATU, NEt(i-Pr)2, DMF, RT; b) TFA, CH2C12, RT].
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein nicht vorhersehbares, wert- volles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als potente, selektive Liganden an den Adenosin AI- und/oder A2b-Rezeptoren erklären. Sie wirken hierbei als selektive Al-Agonisten oder selektive duale Al/A2b-Agonisten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein vorteilhaftes therapeutisches, pharmakologisches und/oder physikochemisches Wirkprofil, wie beispielsweise eine verbesserte Löslichkeit in wässrigen Medien.
Als "selektive Liganden an Adenosin AI- und/oder A2b-Rezeptoren" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung solche Adenosin-Rezeptorliganden bezeichnet, bei denen einerseits eine deutliche Wirkung am AI- und/oder A2b-Adenosinrezeptor-Subtypen und andererseits keine oder eine deutliche schwächere Wirkung (Faktor 10 oder höher) an A2a- und A3-Adenosinrezeptor- Subtypen zu beobachten ist, wobei bezüglich der Testmethoden für die Wirk- Selektivität Bezug genommen wird auf die im Abschnitt B-l . beschriebenen Tests. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer jeweiligen Struktur als volle oder als partielle Adenosinrezeptor-Agonisten fungieren. Partielle Adenosinrezeptor-Agonisten sind hierbei definiert als Rezeptorliganden, die eine funktionelle Antwort an Adenosinrezeptoren auslösen, welche geringer ist als bei vollen Agonisten (wie beispielsweise Adenosin selbst). Partielle Agonisten weisen infolgedessen eine geringere Wirksamkeit bezüglich der Rezeptoraktivierung auf als volle Agonisten. Bezüglich der Testmethoden für die Rezeptor- Aktivierung wird auf die im Abschnitt B-6. und B-7. beschriebenen Tests Bezug genommen.
Die Verbindungen der Formel (I) sind allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen zur Prophylaxe und/oder Behandlung verschiedener Erkrankungen geeignet, so beispielsweise Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems (kardiovaskulären Erkrankungen), zur Kardioprotektion nach Schädigungen des Herzens sowie von Stoffwechsel- und Nierenerkrankungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind unter Erkrankungen des Herzkreislauf-Systems bzw. kardiovaskulären Erkrankungen beispielsweise die folgenden Erkrankungen zu verstehen: Hypertonie, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, koronare Herzerkrankung, koronare Restenose wie z.B. Restenose nach Ballondilatation von peripheren Blutgefäßen, Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, akutes Koronarsyndrom mit ST-Erhebung, akutes Koronarsyndrom ohne ST-Erhebung, stabile und instabile Angina pectoris, Herzmuskelschwäche, Prinzmetal Angina, persistierende ischämische Dysfunktion (hibernating Myokardium), vorübergehende postischämische Dysfunktion (stunned Myokardium), Herzinsuffizienz, Tachykardien, atriale Tachykardie, Arrhythmien, Vorhof- und Kammerflimmern, persistierendes Vorhofflimmern, permanentes Vorhofflimmern, Vorhofflimmern mit normaler linksventrikulärer Funktion, Vorhofflimmern mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion, Wolff-Parkinson- White Syndrom, periphere Durchblutungsstörungen, erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte, sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), insbesondere koronare Herzerkrankung, akutes Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffi- zienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappen-insuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische sowie systolische Herzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Reduktion des von einem Infarkt betroffenen Myokardbereichs sowie zur Prophylaxe von Sekundärinfarkten.
Des weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen, Reperfusionsschäden nach Ischämie, mikro- und makrovaskulären Schädigungen (Vaskulitis), arteriellen sowie venösen Thrombosen, Ödemen, Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag und transitorischen ischämischen Attacken, zur Kardioprotektion bei Koronararterien Bypass Operationen (CABG), primären PTCAs, PTCAs nach Thrombolyse, Rescue-PTCA, Herztransplantationen und Operationen am offenen Herzen, sowie zur Organprotektion bei Transplantationen, Bypass Operationen, Herzkatheteruntersuchungen und anderen operativen Eingriffen geeignet.
Weitere Indikationsgebiete, für die die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, sind beispielsweise die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Urogenitalbereiches, wie z.B. Reizblase, erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion, daneben aber auch die Prophylaxe und/oder Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen, wie z.B. entzündliche Dermatosen (Psoriasis, Akne, Ekzeme, Neurodermitis, Dermatitis, Keratitis, Narbenbildung, Warzenbildung, Frostbeulen), von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems und neuro- degenerativen Störungen (Schlaganfall, Alzheimer'sche Krankheit, Parkinson'sche Krankheit, Demenz, Epilepsie, Depressionen, Multiple Sklerose), von Schmerzzuständen, Krebserkrankungen (Hautkrebs, Liposarcome, Karzinome des Magen-Darm-Traktes, der Leber, Bauchspeicheldrüse, Lunge, Niere, Harnleiter, Prostata und des Genitaltraktes) sowie von Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit Krebstherapien. Weitere Indikationsgebiete sind beispielsweise die Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungs- und Immunerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis) und von Erkrankungen der Atemwege, wie beispielsweise chronisch-obstruktive Atemwegserkrankungen (chronische Bronchitis, COPD), Asthma, Lungenemphysem, Bronchi- ektasien, zystische Fibrose (Mukoviszidose) und pulmonale Hypertonie, insbesondere pulmonale arterielle Hypertonie.
Schließlich kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes mellitus, Gestationsdiabetes, Insulin-abhängiger Diabetes und Nicht-Insulin-abhängiger Diabetes, von diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie, von metabolischen Erkrankungen (Metabolisches Syndrom, Hyperglykämie, Gestationsdiabetes, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Glukose-Intoleranz, Fettsucht (Adipositas)) sowie von Arteriosklerose und Dyslipidämien (Hypercholesterolämie, Hyper- triglyceridämie, erhöhte Konzentrationen der postprandialen Plasma-Triglyceride, Hypoalpha- lipoproteinämie, kombinierte Hyperlipidämien), insbesondere von Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien, in Betracht
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schilddrüsenerkrankungen (Hyperthyreose), Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse (Pankreatitis), Leberfibrose, viralen Erkrankungen (HPV, HCMV, HIV), Kachexie, Osteoporose, Gicht, Inkontinenz sowie zur Wundheilung und Angiogenese eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe Antidiabetika, Blutdruck-Senker, durchblutungsfördernd und/ oder antithrombotisch wirkende Mittel, Antioxidantien, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, p38-Kinase- Inhibitoren, NPY-Agonisten, Orexin-Agonisten, Anorektika, PAF-AH-Inhibitoren, Antiphlogistika (COX-Inhibitoren, LTB4-Rezeptor-Antagonisten), Analgetika wie beispielsweise Aspirin, Anti- Depressiva und andere Pyschopharmaka.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Kombinationen mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen mit mindestens einem den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoff, einem Antidiabetikum, einem blutdrucksenkenden Wirkstoff und/oder einem antithrombotisch wirkenden Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorzugsweise mit einem oder mehreren
• den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase-Expression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, LDL-Rezeptor-Induktoren, Cholesterin-Absorp- tionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, MTP-
Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, LpL-Aktivatoren, Fibrate, Niacin, CETP-Inhibitoren, PPAR-a-, PPAR-γ- und/oder PPAR-8-Agonisten, RXR-Modulatoren, FXR-Modulatoren, LXR-Modula- toren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, ATP-Citrat-Lyase-Inhibitoren, Lp(a)-Antago- nisten, Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Bombesin-Rezeptor- Agonisten, Histamin-Rezeptor-Agonisten sowie der Antioxidantien/Radikalfänger;
• Antidiabetika, die in der Roten Liste 2004/11, Kapitel 12 genannt sind, sowie beispielhaft und vorzugsweise jenen aus der Gruppe der Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren, Inhibitoren der Dipeptidyl-Peptidase IV (DPP-IV-Inhibitoren), Oxadiazolidinone, Thiazolidindione, GLP 1 -Rezeptor- Agonisten, Glukagon- Antagonisten, Insulin- Sensitizer, CCK 1 -Rezeptor- Agonisten, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Inhibitoren von
Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/ oder Glykogenolyse beteiligt sind, Modulatoren der Glukoseaufnahme sowie der Kaliumkanalöffner, wie z.B. denjenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 offenbart sind;
• den Blutdruck senkenden Wirkstoffen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Cal- cium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Renin-Inhibitoren, beta-
Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker, Aldosteron-Antagonisten, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten, ECE-Inhibitoren, ACE/NEP Inhibitoren sowie der Vasopeptidase- Inhibitoren; und/oder
• antithrombotisch wirkenden Mitteln, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien · Diuretika;
• Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten;
• organischen Nitraten und NO-Donatoren;
• positiv-inotrop wirksamen Verbindungen;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guano sinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil sowie PDE 3 -Inhibitoren wie Milrinone;
• natriuretischen Peptiden, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Agonisten des Prostacyclin-Rezeptors (IP-Rezeptors), wie beispielsweise Iloprost, Beraprost, Cicaprost;
• Hemmer des If (funny Channel) Kanals, wie beispielsweise Ivabradine;
• Calcium-Sensitizern, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan; · Kalium-Supplements;
• NO-unabhängigen, jedoch Häm-abhängigen Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängigen Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere den in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; • Inhibitoren der humanen neutrophilen Ekstase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat und DX-890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierenden Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefitinib und Erlotinib; und/oder · den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussenden Verbindungen, wie beispielweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine und Trimetazidine kombiniert werden.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, Cholesterin- Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Lipase-Inhibitoren, Thyroidhormone und/oder Thyroidmimetika, Niacin-Rezeptor-Agonisten, CETP-Inhibitoren, PPAR-a-Agonisten, PPAR-γ- Agonisten, PPAR-8-Agonisten, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Antioxidantien/Radikalfänger sowie der Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melina- mide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidhormon und/oder Thyroidmimetikum, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin oder 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Agonisten des Niacin-Rezeptors, wie beispielhaft und vorzugsweise Niacin, Acipimox, Acifran oder Radecol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60- 5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-y-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolidindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-8-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW-501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC- 635, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antioxidans/Radikalfänger, wie beispielhaft und vorzugsweise Probucol, AGI-1067, BO-653 oder AEOL-10150, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cannabinoid-Rezeptor 1 -Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Rimonabant oder SR-147778, verabreicht. Unter Antidiabetika werden vorzugsweise Insulin und Insulinderivate sowie oral wirksame hypo- glykämische Wirkstoffe verstanden. Insulin und Insulinderivate umfasst hierbei sowohl Insuline tierischen, menschlichen oder biotechnologischen Ursprungs als auch Gemische hieraus. Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinid-Derivate, Glukosidase-Inhibitoren und PPAR-gamma-Agonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff, wie beispielhaft und vorzugsweise Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid oder Gliclazid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid, wie beispielhaft und vorzugsweise Metformin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid-Derivat, wie beispielhaft und vorzugsweise Repaglinid oder Nateglinid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Glukosidase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Miglitol oder Acarbose, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem DPP-IV-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Sitagliptin und Vildagliptin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten beispielsweise aus der Klasse der Thiazolindione, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazon und Rosiglitazon, verabreicht. Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, beta-Rezeptoren-Blocker, alpha-Rezeptoren-Blocker und Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Valsartan, Candesartan, Embusartan, Olmesartan oder Telmisartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha-Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Aldosteron- oder Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Conivaptan, Tolvaptan, Lixivaptan oder SR-121463, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem organischen Nitrat oder NO-Donator, wie beispielhaft und vorzugsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, oder in Kombination mit inhalativem NO verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einer positiv-inotrop wirksamen Verbindung, wie beispielhaft und vorzugsweise Herzglycosiden (Digoxin), beta-adrenergen und dopaminergen Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Antisympathotonika wie Reserpin, Clonidin oder alpha-Methyl-Dopa, mit Kaliumkanal- Agonisten wie Minoxidil, Diazoxid, Dihydralazin oder Hydralazin, oder mit Stickoxid freisetzenden Stoffen wie Glycerinnitrat oder Nitroprussidnatrium verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer oder der Antikoagulantien verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idrapa- rinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Kombinationen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine), Diuretika, beta-Rezeptoren-Blocker, organische Nitrate und NO-Donatoren, ACE-Inhibitoren, Angiotensin AII- Antagonisten, Aldosteron- und Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, Vasopressin-Rezeptor- Antagonisten, Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulantien, sowie deren Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die par- enterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Verwendete Abkürzungen: aq. wässrig
Bsp. Beispiel
c Konzentration
d Dublett (bei NMR)
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
DC Dürmschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiiinid-Hydrochlorid
ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat
HOBT 1 -Hydroxy- 1 H-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Lit. Literatur(stelle)
Me Methyl
MeCN Acetonitril
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMM N-Methylmorpholin
NMR Kernresonanzspektrometrie
q Quartett (bei NMR)
rac. racemisch
RP-HPLC reverse phase HPLC RT Raumtemperatur
R Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
s br breites Singulett (bei NMR)
Triplett (bei NMR)
t-Bu tert.-Butyl
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
verd. verdünnt
HPLC-, LC-MS- und GC-MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min. 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm. Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 2 min 65% A— > 4.5 min 5%A -> 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 6 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.1 min 90% A— > 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min, 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208- 400 nm.
Methode 8 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule : Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm Methode 9 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 2 min 65% A— > 4.5 min 5% A -> 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 210 um.
Methode 10 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV- Detektion: 208- 400 nm.
Methode 11 (LC-MS):
Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Saeulen-Schaltung, Autosampier: HTC PAL; Saeule: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μιη; Eluent A: Wasser + 0.1%) Ameisensaeure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensaeure; Gradient: 0.0 min 100%A - 0.2 min 95%A - 1.8 min 25%A - 1.9 min 10%A - 2.0 min 5%A - 3.2 min 5%A - 3.21 min 100%A - 3.35 min 100%A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 12 (DCI-MS):
Gerät: DSQ II; Thermo Fisher-Scientific; DCI mit NH3, Fluss: 1.1 ml/min; Quellentemeperatur: 200°C; Ionisierungsenergie 70 eV; DCI-Heizfaden bis 800°C aufheizen; Mass-Range 80-900.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
1 -(4- { [(2S)-2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl] oxy} propyl] oxy} phenyl)ethanon
Die Darstellung erfolgte, wie in WO 2009/015776 für Beispiel 6A beschrieben. Ausbeute: (50% d. Th.)
LC-MS (Methode 7): Rt = 3.30 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.82 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 1.13 (d, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.3 (s, 3H), 0.1 (s, 3H).
Das Produkt enthält ca. 10%> des Regioisomers 4- [(\S)-2- { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl] oxy}- 1-methyl- ethoxy]benzaldehyd.
Beispiel 2A
4- {[(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}benzaldehyd
Die Darstellung erfolgte, wie in WO 2009/015776 für Beispiel 9A beschrieben. Ausbeute: (79% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.77 min; MS (ESIpos): m/z = 237 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.89 (s, IH), 7.85 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.50 (q, IH), 4.22- 4.09 (m, 2H), 4.04 (dd, IH), 3.92 (dd, IH), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
Beispiel 3A
4-Formylphenyl-dimethylsulfamat
Die Darstellung erfolgte, wie im Patent DE 1016256 (Farbenfabrik Bayer) beschrieben. Beispiel 4A
4- [( 1 R)-2-Hydroxy- 1 -methylethoxy]benzaldehyd
785 mg (6.43 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd und 759 mg (8.04 mmol) (S)-(+)-2-Chlor-l-propanol wurden unter Argon in 15.7 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzen mit 2.04 g ( 19.3 mmol) Natriumcarbonat wurde 20 h bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt. Ausbeute: 755 mg (65% d. Th.)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 181 [M+H]+. Beispiel 5A tert.-Butyl [2-(4-formylphenoxy)ethyl]carbamat
2.54 g (20.81 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd wurden in 50 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzen mit 5.13 g (22.89 mmol) tert.-Butyl (2-bromoethyl)carbamat, 10.17 g (31.25 mmol) Cäsiumcarbonat und 0.78 g (5.20 mmol) Natriumjodid wurde über Nacht bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je zweimal mit IN Natronlauge, gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Ausbeute: 5 g (90% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 210 [M+H-C4H8]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.87 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.07-7.02 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 6A 4-(Methylamino)benzolcarbaldehyd
Die Darstellung erfolgte, wie in US 4317914 AI (Seite Beispiel) beschrieben. Beispiel 7A
6-(2-Hydroxyethoxy)pyridin-3-carbaldehyd
Die Darstellung erfolgte, wie in WO 2008/028590 für Beispiel 1 A beschrieben. Ausbeute: (46% d. TL, 77% Reinheit)
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 168 [M+H]+.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 9.97 (s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.90 (t, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.73 (dt, 2H).
Beispiel 8A 4-(2-Hydroxy-2-methylpropoxy)benzolcarbaldehyd
5 g (40.94 mmol) 4-Hydroxybenzaldehyd wurden in 50 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzen mit 4.45 g (40.94 mmol) 1 -Chlor-2-methylpropan-2-ol und 6.08 g (57.32 mmol) Natriumcarbonat wurde über Nacht bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung/Ethylacetat versetzt. Der Niederschlag wurde ab filtriert und verworfen. Die beiden Phasen wurden voneinander getrennt, die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5/1— > 1/2) gereinigt. Ausbeute: 8.6 g (82% d. TL, 76% Reinheit)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 195 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 9.87 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.21 (s, 6H). Beispiel 9A
4-(2-Methoxyethoxy)benzolcarbaldehyd
Die Darstellung erfolgte, wie in WO 03/053441 für Beispiel 1 (1. Stufe) beschrieben. Beispiel 10A
2-Amino-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril
Die Darstellung erfolgte, wie in WO 03/053441 für Beispiel 6 (1. Stufe) beschrieben. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 313 [M+H]+. Beispiel IIA 2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril
2 g (5.77 mmol) 2-Amino-4-(3-fluorphenyl)-6-(phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 37A) wurden in 20 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzen mit 1.58 g (20.21 mmol) Natriumsulfid wurde für 2 h bei 80°C gerührt und über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml IN Salzsäure versetzt, der Niederschlag wurde ab filtriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Zusätzlich fiel über Nacht aus dem Filtrat nochmals ein Feststoff aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Man erhielt nochmals den gewünschten Feststoff.
Ausbeute: 2.08 g (84% d. TL, 63% Reinheit)
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.54 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]+. Beispiel 12A
4-Phenyl-2-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril
918 mg (2.928 mmol) 4-Phenyl-2-(phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 36A) wurden in 10.7 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzen mit 274 mg (3.514 mmol) Natriumsulfid wurde für 3 h bei 80°C gerührt, nach 1.5 h wurden nochmals 274 mg (3.514 mmol) Natriumsulfid zu der Reaktionslösung gegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5.85 ml IN Salzsäure versetzt, die Reaktionslösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit 5 ml Tetrahydrofuran versetzt, der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt. Ausbeute: 511 mg (73% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.45 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+. Beispiel 13A
4-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-2-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril
0.1 g (0.268 mmol) 4-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-2-(phenylthio)pyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 47A) wurden in 1 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzen mit 73 mg (0.937 mmol) Natriumsulfid wurde für 2 h bei 80°C gerührt und über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml IN Salzsäure versetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 75 mg (95% d. Th.)
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+. Beispiel 14A
4-(4-Methoxyphenyl)-2-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril
1.3 g (3.028 mmol) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-(phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 48A) wurden in 11 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzen mit 284 mg (3.634 mmol) Natriumsulfid wurde für 2 h bei 80°C gerührt und über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 6 ml IN Salzsäure versetzt, die Reaktionslösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 385 mg (48% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+.
Beispiel 15A
2-Amino-4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril
Die Darstellung erfolgte, wie in WO 03/053441 für Beispiel 1/2. Stufe beschrieben.
Beispiel 16A
2-Amino-6-sulfanyl-4-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin-3,5-dicarbonitril
5 g (24.492 mmol) 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzaldehyd und 5. 15 g (51 .434 mmol) Cyanothioacetamid wurden in 100 ml Ethanol vorgelegt. Nach Versetzen mit 5.2 g (51.434 mmol) 4- Methylmorpholin wurde die Reaktionslösung 4 h unter RF gerührt. Es war eine dunkelrote Lösung entstanden, diese wurde 20 h bei RT nachgerührt. Es war ein Niederschlag entstanden, der abfiltriert und mit Ethanol nachgewaschen wurde.
Ausbeute: 2.9 g (33% d. TL, 97% Reinheit) LC-MS (Methode 1): Rt = 1.90 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H] Die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele wurden analog zu Beispiel 16A aus den entsprechenden Edukten hergestellt.
Tabelle 1 :
*1 abweichende Aufarbeitung; das Reaktionsgemisch wurde eingedampft.
*2 abweichende Aufarbeitung; das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.3% konz. Salzsäure) gereinigt. *3 abweichende Aufarbeitung, das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 40/1— > 4/1) gereinigt. Beispiel 34A
2-Aniino-4-(4-fluor-3-methoxyphenyl)-6-(phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
25 g (162.19 mmol) 4-Fluor-3-methoxybenzolcarbaldehyd, 21 .43 g (324.38 mmol) Malonsäuredinitril und 17.87 g (162.19 mmol) Thiophenol wurden in 300 ml Ethanol gelöst. Nach Versetzen mit 0.076 g (0.72 mmol) Triethylamin wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde der entstandene Niederschlag ab filtriert und mit kaltem Ethanol gewaschen.
Ausbeute: 15.84 g (25% d. TL, 95% Reinheit) LC-MS (Methode 6): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+.
Die in Tabelle 2 aufgeführten Beispiele wurden analog zu Beispiel 34A aus den entsprechenden Edukten hergestellt.
Tabelle 2:
Beis Struktur LC-MS:
piel Rt [min] (Methode); MS Nr. (ESI): m/z [M+H]+
35A
2.22 min (Methode 3); m z = 389
Beispiel 40A
4-(Hydroxymethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid-Hydrochloridhydrat
x HCl x H20
Die Darstellung erfolgte, wie in US 6689883 für Beispiel XX beschrieben.
Beispiel 41A 4-(Chlormethyl)-N-methylpyridin-2-carboxarnid-Hydrochlorid
x HCl
10 g (45.32 mmol) 4-(Hydroxymethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid (Beispiel 40A) wurden in 160 ml Dichlormethan suspendiert, auf 0°C abgekühlt. Nach Versetzen mit 16.18 g (135.96 mmol) Thionylchlorid wurde das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 10 g (100% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.85-8.78 (m, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.83 (d, 3H). Beispiel 42A
4-Formyl-N-methylpyridin-2-carboxamid
7.50 g (33.989 mmol) 4-(Hydroxymethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamidhydrochloridhydrat (Beispiel 40A) wurden in 90 ml Methanol vorgelegt, mit 23.64 g (271.915 mmol) Mangandioxid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgel abgesaugt, das Kieselgel/Mangandioxid-Gemisch wurde über Nacht mit Tetrahydrofuran/Methanol 1 : 1 ausgerührt, anschließend wurde das Kieselgel/Mangandioxid-Gemisch abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 4.08 g (73% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H]+. Beispiel 43 A rac- -i 1 -Hydroxyethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid
393 mg (2.394 mmol) 4-Formyl-N-methylpyridin-2-carboxamid Beispiel 42A wurden bei 0°C in 66 ml abs. Tetrahydrofuran unter Argon vorgelegt. 343 mg (2.873 mmol) Methylmagesiumbromid [1.4 mol in Toluol/Tetrahydrofuran 3/1 ] wurden bei 0°C zu der Reaktionslösung getropft und bei dieser Temperatur 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 200 μΐ halbgesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 200 ml Ethylacetat versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft.
Ausbeute: 107 mg (72% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 0.37 min; MS (ESIpos): m/z = 181 [M+H]+.
Beispiel 44A rac-4-(l -Chlorethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid-Trifluoracetat
85 mg (0.472 mmol) rflc-4-(l -Hydroxyethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid (Beispiel 43A) wurden in 2 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurde 168 mg ( 1.417 mmol) Thionylchlorid zu der Reaktionslösung getropft und 2.5 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.15% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 27 mg (18% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 199 [M+H-Trifluoressigsäure]+. Beispiel 45A tert.-Butyl-(2- {4-[2-amino-3,5-dicyan-6-({[2-(methylcarbamoyl)pyridin-4- yljmethyl} sulfanyl)pyridin-4-yl]phenoxy} ethyl)carbamat
765 mg (1.86 mmol) tert.-Butyl- {2-[4-(2-amino-3,5-dicyan-6-sulfanylpyridin-4- yl)phenoxy]ethyl}carbamat (Beispiel 26A), 452 mg (2.05 mmol) 4-(Chlormethyl)-N-methylpyridin- 2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 41A) und 469 mg (5.58 mmol) Natriumhydrogencarbonat wurden in 12 ml DMF gelöst und für 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 480 mg (40% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H-BOC]+.
Beispiel 46A
4-Phenyl-2-(phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
1.5 g (4.568 mmol) Beispiel 36A wurden in 20 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Versetzen mit 61 mg (0.457 mmol) Kupfer(II)chlorid und 1.6 g ( 13.703 mmol) Isopentylnitrit wurde die Reaktionslösungs über Nacht bei RT gerührt. Während der ersten 8 Stunden wurden sechmal je 61 mg (0.457 mmol) Kupfer(II)chlorid zu der Reaktionslösung gegeben. D as Reaktionslösungsgemischwurde mit 9.1 ml IN Salzsäure versetzt, dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol/Ethylacetat 50/1 -> 20/1) gereinigt.
Ausbeute: 0.4 g (27% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 2.25 min; MS (ESIpos): m/z = 314 [M+H]+. Beispiel 47A
4-[4-(2-Hydroxyethoxy)phenyl]-2-(phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
5 g (12.872 mmol) Beispiel 35A wurden in 60 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Versetzen mit 173 mg (1.287 mmol) Kupfer(II)chlorid und 4.5 g (38.615 mmol) Isopentylnitrit wurde die Reaktionslösungs über Nacht bei RT gerührt. Während der ersten 8 Stunden wurden viermal je 173 mg (1.287 mmol) Kupfer(II)chlorid zu der Reaktionslösung gegeben. D as Reaktionslösungsgemischwurde mit 25.7 ml IN Salzsäure versetzt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol/Ethylacetat 50/1— > 1/1) gereinigt. Ausbeute: 1.43 g (27% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
Beispiel 48A
4-(4-Methoxyphenyl)-2-(phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril
3 g (8.368 mmol) Beispiel 39A wurden in 39 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Versetzen mit 113 mg (0.837 mmol) Kupfer(II)chlorid und 2.94 g (25.104 mmol) Isopentylnitrit wurde die Reaktionslösungs für 2 Tage bei RT gerührt. Im Laufe des ersten Tages wurden viermal je 113 mg (0.837 mmol) Kupfer(II)chlorid, im Laufe des zweiten Tages wurden zweimal je 226 mg (1.674 mmol) Kupfer(II)chlorid zu der Reaktionslösung gegeben. Das Reaktionslösungsgemischwurde mit 16.7 ml IN Salzsäure versetzt, zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol/Ethylacetat 10/1) gereinigt. Ausbeute: 1.04 g (36% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.77 min; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
Beispiel 49A
3-(Chlormethyl)-N-methylbenzolcarboxamid
5 g (29.31 mmol) 3-Chlormethybenzoesäure wurden in 20 ml abs. Toluol suspendiert, 5.23 g (43.96 mmol) Thionylchlorid wurden zugetropft und über Nacht bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das überschüssige Thionylchlorid und Toluol eingedampft und 1 h im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 40 ml abs. Dichlormethan unter Argon gelöst, auf 0°C abgekühlt, mit 2.18 g (32.24 mmol) Methylaminhydrochlorid versetzt. 7.58 g (58.62 mmol) N,N- Diisopropylethylamin wurden langsam bei 0°C zu dem Reaktionsgemisch getropft, es wurde 15 min bei 0°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Dichlormethan versetzt, dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert.
Ausbeute: 5.28 (98% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]+.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.53-8.45 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.78 (d, 3H). Beispiel 50A
Diethylpyridin-2,4-dicarboxylat
4.7 g (28.12 mmol) 2,4-Pyridindicarbonsäure und 8.02 g (42.19 mmol) 4- Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden in 47 ml Toluol suspendiert, es wurde auf 110°C erwärmt und 170 ml (2.87 mol) Ethanol wurden langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 40/1— > 10/1) gereinigt. Ausbeute: 5.52 g (88% d. TL)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z Beispiel 51A
Ethyl-2-(cyclopropylcarbamoyl)pyridin-4-carboxylat
5.5 g (24.64 mmol) Diethylpyridin-2,4-dicarboxylat (Beispiel 50A) wurden in 55 ml Ethanol gelöst. Nach Versetzen mit 0.47 g (4.93 mmol) Magnesiumchlorid wurde auf 0°C abgekühlt, 8.44 g (147.83 mmol) Cycolpropylamin wurden langsam zu dem Reaktionsgemisch getropft, 15 min bei 0°C gerührt und für 2 Tage bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert.
Ausbeute: 5.45 g (91% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 235 [M+H]+. Beispiel 52A
N-Cyclopropyl-4-(hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid
5.45 g (23.27 mmol) Ethyl-2-(cyclopropylcarbamoyl)pyridin-4-carboxylat (Beispiel 51 A) und 1.55 g (13.96 mmol) Calciumchlorid wurden in 56.6 ml Isopropanol und 5.7 ml Methanol gelöst. Eine Lösung aus 4.6 ml Wasser, 0.1 g (1.16 mmol) 45%>ige Natriumhydroxid-Lösung und 1.06 g (27.92 mmol) Natriumborhydrid wurden langsam zu dem Reaktionsgemisch bei RT getropft und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Aceton versetzt und 2 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und das Filtrat eingedampft.
Ausbeute: 5.1 g (90% d. TL, 79% Reinheit) LC-MS (Methode 3): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+.
Beispiel 53A
4-(Chlormethyl)-N-cyclopropylpyridin-2-carboxamid
2.5 g (13.01 mmol) N-Cyclopropyl-4-(hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid (Beispiel 52A) und 11.76 g (98.84 mmol) Thionylchlorid wurden zusammengegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die oraganische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2/1) gereinigt. Ausbeute: 1.82 g (56% d. TL, 84% Reinheit)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+.
Beispiel 54A
4-({[6-Amino-3,5-dicyano-4-(4- {[(4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)pyridin-2- yl]thio}methyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid
450 mg (1.178 mmol) 2-Amino-4-(4-{[(4S)-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)-6- mercaptopyridine-3,5-dicarbonitrile (Beispiel 18A), 286 mg (1.29 mmol) 4-(Chlormethyl)-N- methylpyridin-2-carboxamidhydrochlorid (Beispiel 41A) und 395 mg (4.71 mmol) Natriumhydrogencarbonat wurden in 7.1 ml DMF gelöst und für 1.5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 526 mg (83% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+. Die in Tabelle 3 aufgeführten Beispiele wurden analog zu Beispiel 54A aus den entsprechenden Edukten hergestellt.
Tabelle 3 :
*5 Abweichung zur Durchführung; Reaktionszeit über Nacht. Nach 18 h Reaktionszeit wurden nochmals 0.3 eq. 4-(Chlormethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamidhydrochlorid (Beispiel 41A) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und für weitere 2h bei Raumtemperatur gerührt. Abweichung zur Aufarbeitung; der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt. *7 Abweichung zur Aufarbeitung; das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser versetzt das eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Beispiel 57A tert.-Butyl-(2- {[(3- {[(6-amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2- yl)sulfanyl]methyl}phenyl)carbonyl]amino}ethyl)carbamat
200 mg (0.52 mmol) 3- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2- yl)sulfanyl]methyl}benzolcarbonsäure (Beispiel 11) wurden in 5 ml DMF vorgelegt. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt. Nach Versetzt mit 393.58 mg (1.04 mmol) HATU wurde 20 min bei 0°C gerührt. 165.84 mg (1.04 mmol) tert.-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat und 133.78 mg (1.04 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurden zu der Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser und Tetrahydrofuran versetzt, dass eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 260 mg (95% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.45 (t, 1H), 8.35-8.00 (br s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (t, 2H), 7.58-7.49 (m, 5H), 7.41 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.29 (q, 2H), 3.10 (q, 2H), 1.36 (s, 9H). Beispiel 58A tert. -Butyl- {( 1 S)-2- [(2- {4- [2-amino-3 ,5-dicyan-6-( { [2-(methylcarbamoyl)pyridin-4- yljmethyl} sulfanyl)pyridin-4-yl]phenoxy} ethyl)amino] - 1 -methyl-2-oxoethyl} carbamat
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 57A beschrieben, aus den entsprechenden Edukten. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H]+. Beispiel 59A Methyl-3-acetylbenzolcarboxylat
3.95 g (24.06 mmol) 3-Acetylbenzoesäure wurden in 100 ml Toluol und 75 ml Methanol vorgelegt. Nach Zutropfen von 4.12 g (36.09 mmol) Trimethylsilyldiazomethan 2M in Diethylether bei RT wurde eine sofortige Gasentwicklung der Reaktionslösung beobachtet. Es wurden 0.27 g (2.4 mmol) Trimethylsilyldiazomethan 2M in Diethylether, bis die Reaktionslösung gelb blieb, nachgegeben und für 10 min bei RT nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft.
Ausbeute: 4.28 g (100% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 179 [M+H]+. Beispiel 60A Methyl-3 -( 1 -hydroxyethyl)benzolcarboxylat
1.09 g (6.15 mmol) Methyl-3-acetylbenzolcarboxylat (Beispiel 59A) wurden in 28 ml Methanol vorgelegt. Nach Versetzen mit 0.77 g (12.29 mmol) Natriumcyanoborhydrid wurde die Reaktionslösung mit wenigen Tropfen IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft, anschließend mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Ausbeute: 1.05 g (92% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 181 [M+H]+. Beispiel 61A rac-Methyl-3 -( 1 -bromethyl)benzolcarboxylat
5 g (27.75 mmol) Methyl-3-(l-hydroxyethyl)benzolcarboxylat (Beispiel 60A) wurden in 100 ml Toluol vorgelegt. Bei 0°C wurden 0.98 g (36.07 mmol) Phosphortribromid zugetropft und 45 min bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan:Ethylacetat 50:1— > 40:1) gereinigt.
Ausbeute: 3.66 g (54% d. Th.) LC-MS (Methode 3): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 243 [M]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ
1H), 3.88 (s, 3H), 2.00 (d, 3H). Beispiel 62A rac-Methyl-3 - [( 1 -( {6-amino-3 ,5-dicyan-4- [4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl}sulfanyl)ethyl]benzolcarboxylat
300 mg (0.96 mmol) 2-Amino-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 10A), 257 mg (1.06 mmol) rac-Methyl-3-(l-bromethyl)benzolcarboxylat (Beispiel 61A) und 242 mg (2.88 mmol) Natriumhydrogencarbonat wurden in 5.2 ml DMF gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 387 mg (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.39 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.20-7.95 (br s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (dd, 2H), 7.54-7.36 (d, 3H), 7.14-6.96 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 4.07 (t, 2H) 3.74 (t, 2H), 1.75 (d, 3H).
Beispiel 63A
Methyl-3 - [( 1 -( {6-amino-3 ,5-dicyan-4- [4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl} sulfanyl)ethyl]benzolcarboxylat (Enantiomer A)
Die chromatographische Trennung von rac-Methyl-3-[(l-({6-amino-3,5-dicyan-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl}sulfanyl)ethyl]benzolcarboxylat (Beispiel 62A) an chiraler Phase [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη 250*20 mm; Eluent: 50% Ethanol, 50% iso-Hexan; Fluß 15 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm] lieferte 143 mg (31%> d. Th.) des Enantiomeres A.
Enantiomer A: Rt = 5.892 min [Chiralcel AD-H, 5μηι, 250 x 4.6 nm; Eluent: 50% Ethanol, 50% isoHexan; Fluss 1.0 ml/min; Detektion: 220 nm].
Beispiel 64A raoMethyl-3-[l -( {6-amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl}sulfanyl)ethyl]benzolcarboxylat
300 mg (0.919 mmol) 2-Amino-4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]-6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 15A), 245 mg (1.01 mmol) Methyl-3-(l-bromethyl)benzolcarboxylat (Beispiel 61A) und 231 mg (2.76 mmol) Natriumhydrogencarbonat wurden in 3 ml DMF gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit sowiel Wasser versetzt, dass eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 335 mg (75% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.20-7.95 (br s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.54- 7.40 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 5.28 (q, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3 H), 1.75 (d, 3H).
Beispiel 65A
Methyl-3 - [ 1 -( {6-amino-3 ,5-dicyan-4- [4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl} sulfanyl)ethyl]benzolcarboxylat (Enantiomer A)
Die chromatographische Trennung von rac-Methyl-3-[l-({6-amino-3,5-dicyan-4-[4-(2- methoxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl}sulfanyl)ethyl]benzolcarboxylat (Beispiel 64A) an chiraler Phase [Daicel Chiralpak OD-H, 5 μιη 250*20 mm; Eluent: 50% 2-Propanol, 50% iso-Hexan; Fluß 15 ml/min; 35°C; Detektion: 220 nm] lieferte 152 mg (34%> d. Th.) des Enantiomeres A.
Enantiomer A: Rt = 8.162 min [Chiralcel OD-H, 5μηι, 250 x 4.6 nm; Eluent: 50% 2-Propanol, 50% iso-Hexan; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm].
Beispiel 66A 3 -(Hydroxymethyl)benzolcarbonsäure
Die Darstellung erfolgte, wie in Bayer Patent; DE 113512 von 1900 beschrieben. Ausbeute: (33% d. Th., 86% Reinheit)
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.38 min; MS (ESIpos): m/z = 153 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 13.10-12.60 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 5.50-5.15 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H).
Beispiel 67A
4-({[6-Chlor-3,5-dicyan-4-(3,4-difluorphenyl)pyridin-2-yl]sulfanyl}methyl)-N-methylpyridin-2- carboxamid
0.86 g (1.97 mmol) 4-({[6-Amino-3,5-dicyan-4-(3,4-difluorphenyl)pyridin-2-yl]sulfanyl}methyl)-N- methylpyridin-2-carboxamid (Beispiel 4), 0.46 g (3.93 mmol) Isopentylnitrit und 0.53 g (3.93 mmol) Kupfer(II)-chlorid wurden unter Argon in 20 ml Acetonitril vorgelegt und über Nacht bei 65°C gerührt. Nach 3 h Reaktionszeit wurden nochmals 0.23 g (1.97 mmol) Isopentylnitrit und 0.26 g (1.97 mmol) Kupfer(II)-chlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach Abkühlen auf RT wurden 3.93 ml IN Salzsäure zugegeben. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0. 1 % Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 0.56 g (62% d. Th.) LC-MS (MHZ-Z2-GEM) : Rt = 2.47 min; MS (ESlpos): m/z = 456 [M+H]+.
Die in Tabelle 4 aufgeführten Beispiele wurden analog zu Beispiel 67A aus den entsprechenden Edukten hergestellt.
Tabelle 4:
*10 Abweichung zur Durchführung; es wurde während der Reaktion kein weiteres Isopentylnitrit und Kupfer(II)-chlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
*1 1 Abweichung zur Durchführung; es wurde während der Reaktion kein weiteres Isopentylnitrit und Kupfer(II)-chlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Abweichung zur Aufarbeitung; die extrahierte organische Phase wurde einrotiert.
*12 Abweichung zur Durchführung; es wurden während der Reaktion kein weiteres Isopentylnitrit und Kupfer(II)-chlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktionszeit betrug 4 h. Abweichung zur Aufarbeitung; die extrahierte organische Phase wurde einrotiert.
*13 Abweichung zur Durchführung; es wurde während der Reaktion kein weiteres Isopentylnitrit und Kupfer(II)-chlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktionszeit betrug 4 h. Abweichung zur Aufarbeitung; die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarboant-Lösung, zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
*14 Abweichung zur Durchführung; es wurde während der Reaktion nochmals leq Kupfer(II)- chlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. *15 Abweichung zur Aufarbeitung; nach Versetzen mit IN Salzsäure entstand ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Niederschlag enthielt das gewünschte Produkt. Im Filtrat war ebenfalls Produkt enthalten. Das Filtrat wurde einrotiert und über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. *16 Abweichung zur Durchführung; es wurde während der Reaktion kein weiteres Isopentylnitrit und Kupfer(II)-chlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktionszeit betrug 3 h.
*17 Abweichung zur Durchführung; es wurde während der Reaktion kein weiteres Isopentylnitrit und Kupfer(II)-chlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die Reaktionszeit betrug lh. Das Acetonid wurde bei der Aufarbeitung entschützt: Nach Versetzen von 1 N Salzsäure wurde 30 min bei RT gerührt.
*18 Abweichung zur Durchführung; es wurde während der Reaktion kein weiteres Isopentylnitrit und Kupfer(II)-chlorid zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Abweichung zur Aufarbeitung; nach Versetzen mit IN Salzsäure entstand ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Niederschlag und das einrotierte Filtrat wurden über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Beispiel 81A
4-({[6-Chlor-3,5-dicyan-4-(4-fluo^henyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid
500 mg (1.24 mmol) 4-({[6-Amino-3,5-dicyan-4-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-N- methylpyridin-2-carboxamid (Beispiel 21) wurden in eisgekühlter konz. Salzsäure suspendiert. Nach portionsweise Versetzen mit 257 mg (3.73 mmol) Natriunnitrit wurde das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedamp ft. D er Rückstand wurde über eine präp arative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 154 mg (30% d. TL)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+H]+. Die in Tabelle 5 aufgeführten Beispiele wurden analog zu Beispiel 81 A aus den entsprechenden Edukten hergestellt.
Tabelle 5:
*19 Abweichung zur Aufarbeitung; es wurde die organische Phase einrotiert und nicht weiter aufgereinigt.
*20 Abweichung zur Aufarbeitung; der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 1/0— > 20/1) gereinigt.
Beispiel 84A
3 - [( {6-Chlor-3 ,5-dicyan-4- [4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)methyl] -N- methylbenzolcarboxamid
2 g (4.35 mmol) 3-[({6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl}sulfanyl)methyl]-N-methylbenzolcarboxamid Beispiel 8 wurden in eisgekühlter konz. Salzsäure gelöst. Nach Versetzen mit 0.9 g (13.06 mmol) Natriumnitrit wurde lh bei 0°C gerührt. Nach 30 min entstand eine kaum zu rührende Lösung. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 50/1— > 20/1) gereinigt.
Ausbeute: 1.24 g (58% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+.
Beispiel 85A
3- {[(6-Chlor-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}-N-methylbenzolcarboxamid
1.72 g (4.3 mmol) 3- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}-N- methylbenzolcarboxamid Beispiel 9 wurden in eisgekühlter konz. Salzsäure gelöst. Nach Versetzen mit 0.89 g (12.89 mmol) Natriumnitrit wurde 1 h bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Nach 1 h war bereits ein Niederschlag ausgefallen. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung mit 100 ml Wasser versetzt, der pH- Wert wurde vorsichtig mit konz. Natronlauge auf pH 7 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert.
Ausbeute: 398 mg (22% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+. Beispiel 86A
N-(3-Formylphenyl)methansulfonamid
1.3 g (10.73 mmol) 3 -Aminobenzolcarbaldehyd wurden in 30 ml Dichlormethan vorgelegt. Nach Versetzen mit 849 mg (10.73 mmol) Pyridin und 1.3 g (10.73 mmol) Methansulfonsäurechlorid wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat versetzt, je einmal mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100/0 — 50/1) gereinigt. Ausbeute: 935 mg (42% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z Beispiel 87A rac-N- [3 -( 1 -Hydroxyethyl)phenyl]methansulfonamid
83 mg (0.417 mmol) N-(3-Formylphenyl)methansulfonamid (Beispiel 86A) wurden bei 0°C in 1 ml abs. Tetrahydrofuran unter Argon vorgelegt. 99 mg (0.833 mmol) Methylmagesiumbromid (3 M in Diethylether) wurden bei 0°C zu der Reaktionslösung getropft (hierbei entstand ein Niederschlag) und bei dieser Temperatur 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser gequenscht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 80 mg (89% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 214 [M-H]\
Beispiel 88A rac-N- [3 -( 1 -Chlorethyl)phenyl]methansulfonamid
650 mg (3.02 mmol) rac-N-[3-(l-Hydroxyethyl)phenyl]methansulfonamid (Beispiel 87A) wurden in 9 ml Dichlormethan vorgelegt. Bei 0°C wurde 1 .08 g (9.07 mmol) Thionylchlorid zu der Reaktionslösung getropft und 3h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingedampft.
Ausbeute: 706 mg (49% d. Th., 49% Reinheit)
DCI-MS (Methode 12): MS (ESIpos): m/z = 251 [M+NH4]+. Beispiel 89A
3-(Chlormethyl)anilin-Hydrochlorid
2.0 g (16.24 mmol) 3-Aminobenzylalkohol wurde bei 0°C in 60 ml Dichlormethan vorgelegt. 5.8 g (48.72 mmol) Thionylchlorid wurde zu der Reaktionslösung getropft und über Nacht bei RT nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde eingadampft. Ausbeute: 2.92 g (87% d. TL, 86% Reinheit).
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 142 [M+H]+.
Beispiel 90A
N- [3 -(Chlormethyl)phenyl]methansulfonamid
873 mg (4.903 mmol) 3-(Chlormethyl)anilinhydrochlorid (Beispiel 89A) wurden in 4 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 2.48 g (24.514 mmol) Triethylamin versetzt. Es wurde langsam eine Lösung aus 421 mg (3.677 mmol) Methansulfonsaeurechlorid in 3 ml Tetrahydrofuran zu der Reaktionslösung getropft und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde einrotiert und der Rückstand über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt. Ausbeute: 377 mg (35% d. Th.)
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.87 min; MS (ESIpos): m/z = 218 [M-H]\
Beispiel 91A
N- [3 -(Chlormethyl)phenyl]benzolsulfonamid
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 90A beschrieben, aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen.
Ausbeute: 203 mg (25% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.85 min; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+.
Beispiel 92A
3 -(Hydroxymethyl)benzolsulfonamid
Die Darstellung erfolgte, wie im Patent WO2003/991204 AI (Glaxo Group) beschrieben.
Beispiel 93A
3 -(Chlormethyl)benzolsulfonamid
Die Darstellung erfolgte, wie für Beispiel 41 A beschrieben.
LC-MS (MHZ-SQ1-HSST3): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
4- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)su^
1.00 g (3.96 mmol) 2-Amino-4-phenyl-6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 30A), 0.96 g (4.36 mmol) 4-(Chlormethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 41 A) und 1.33 g (15.84 mmol) Natriumhydrogencarbonat wurden in 20 ml DMF gelöst und für 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 500 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde ab filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 1.42 g (90% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 8.74 (q, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.30-7.96 (br s, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 2.81 (d, 3H).
Die in Tabelle 6 aufgeführten Beispiele wurden analog zu Beispiel 1 aus den entsprechenden Edukten hergestellt.
Tabelle 6:
*4 Abweichung zur Durchführung; Reaktionszeit über Nacht. Nach 18 h Reaktionszeit wurden nochmals 0.25 eq. 4-(Chlormethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 41A) zu dem Reaktionsgemisch gegeben und für weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert.
*6 Abweichung zur Aufarbeitung; das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und mit IN Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. *8 Abweichung zur Durchführung; Reaktionszeit über Nacht. Abweichung zur Aufarbeitung; der Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der eingedampfte Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan/Ethanol 20/1 — > 7/1) gereinigt. *9 Abweichung zur Aufarbeitung; das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, mit IN Salzsäure auf pH 1 gesetzt. Es entstand ein zäher Niederschlag, es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. *23 Abweichung zur Durchführung; Reaktionszeit über Nacht. Abweichung zur Aufarbeitung; das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser und Tetrahydrofuran versetzt, dass eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Beispiel 16 rac-3-[(\ S)-l -( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin- 2yl}sulfanyl)ethyl]benzolcarbonsäure
85 mg (0.179 mmol) rac-Methyl-3-[(l S)-l-({6-amino-3,5-dicyan-4-[4-(2- hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)ethyl]benzolcarboxylat (Beispiel 62A) wurden in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Versetzen mit 8.58 mg (0.358 mmol) Lithiumhydroxid wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit IN Salzsäure auf pH 4 gestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 69 mg (84% d. TL)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+. Beispiel 17
3 - [( 1 S)- 1 -( {6-Amino-3 ,5-dicyan-4- [4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin- 2yl} sulfanyl)ethyl]benzolcarbonsäure (Enantiomer A)
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 16 beschrieben, aus dem Edukt Methyl-3-[(l-({6-amino- 3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl}sulfanyl)ethyl]benzolcarboxylat (Beispiel 63A) . LC-MS (Methode 6): Rt= 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+. Beispiel 18
3-[({6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl} oxy)methyl]benzolcarbonsäure
1.65 g (14.68 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 15 ml 1 ,2-Dimethoxyethan suspendiert. Nach Versetzen mit 0.97 g (5.87 mmol) 3-(Hydroxymethyl)benzolcarbonsäure (Beispiel 66A) und 1.14 g (2.94 mmol) 2-Amino-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6-(phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 35A) wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde mit 50 ml Wasser versetzt. Die klare Lösung wurde unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure auf pHl angesäuert. Die wässrige Phase wurde von dem entstanden zähen Niederschlag abdekantiert. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Die wässrige Phase wurde eingedampft und der Rückstand über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 535 mg (42% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
Beispiel 19
3 - [ 1 -( {6-Amino-3 ,5-dicyan-4- [4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl} sulfanyl)ethyl]benzolcarbonsäure (Enantiomer A)
150 mg (0.307 mmol) Methyl-3-[l-({6-amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl}sulfanyl)ethyl]benzolcarboxylat (Beispiel 65A) wurden in 7 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Versetzen mit 14.7 mg (0.61 mmol) Lithiumhydroxid wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde für 4 h bei 40°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde mit IN Salzsäure auf pH 4 gestellt und die klare Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 130 mg (89% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 13.25-12-80 (br s, 1H), 8.20-7.95 (br s, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 5.28 (q, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.32 (s, 3 H), 1.75 (d, 3H).
Beispiel 20 3-[( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl} oxy)methyl]benzolcarbonsäure
4.72 g (42.06 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 25 ml 1 ,2-Dimethoxyethan suspendiert. Nach Versetzen mit 1.73 g (10.51 mmol) 3-(Hydroxymethyl)benzolcarbonsäure (Beispiel 66A) und 1.72 g (5.26 mmol) 2-Amino-4-phenyl-6-(phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 36A) wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde mit 50 ml Wasser versetzt. Die klare Lösung wurde unter Eiskühlung mit konz. Salzsäure auf pH6-7 angesäuert. Die Lösung wurde eingedampft. Die Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, abschliessend Acetonitril/Wasser 10/1). Ausbeute: 1.52 g (50% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
Beispiel 21
4-({[6-Amino-3,5-dicyan-4-(4-fluo^henyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid
1.62 g (14.44 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 10 ml 1 ,2-Dimethoxyethan suspendiert. Nach Versetzen mit 1.44 g (8.66 mmol) 4-(Hydroxymethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid-Hydrochlorid- Monohydrat (Beispiel 40A) und 1.00 g (2.89 mmol) 2-Amino-4-[4-fluorphenyl]-6- (phenylsulfanyl)pyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 38A) wurde für 2 h bei 60°C und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 1.16 g (91% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.80 (q, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.30-8.00 (br s, 2H), 1H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.43 (t, 2H), 5.62 (s, 2H), 2.82 (d, 3H).
Beispiel 22
4- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]methyl}-N-methylpyridin-2-carboxamid
Die Darstellung erfolgte in Analogie zu Beispiel 21 aus Beispiel 36A.
Ausbeute: (59% d. Th., 94% Reinheit) LC-MS (Methode 3): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+. Beispiel 23
3- {[(3,5-Dicyan-6- {[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]amino}-4-phenylpyridin-2- yl)sulfanyl]methyl}benzolcarbonsäure
61.5 mg (0.15 mmol) 3- {[(6-Chlor-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}benzol- carbonsäure (Beispiel 72A) wurden in 1.6 ml THF vorgelegt. Nach Versetzt mit 27.6 mg (0.30 mmol) (2R)-3-Aminopropan-l,2-diol wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 ml Wasser versetzt und über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 52 mg (75% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.21 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 13.07-12.98 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.60-7.51 (m, 5H), 7.47 (t, 1H), 4.96-4.92 (br s, 1H), 4.75-4.69 (br s, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H).
Beispiel 24
3 - [( {3 ,5-Dicyan-4- [4-(2-hydroxyethoxy)phenyl] -6-pyrrolidin- 1 -ylpyridin-2- yl}sulfanyl)methyl]benzolcarbonsäure
Die Darstellung erfolgte, wie für Beispiel 23 beschrieben, aus dem entsprechenden Edukt (Beispiel 74A) .
Ausbeute: (83% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 13.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51- 7.44 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 4.94-4.88 (br s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.86-3.78 (m, 4H), 3.77-3.72 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H).
Beispiel 25 4-[( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)methyl]-N- methylpyridin-2-carboxamid
50 mg (0.16 mmol) 2-Amino-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-6-sulfanylpyridin-3,5-dicarbonitril (Beispiel 10A), 38.9 mg (0.18 mmol) 4-(Chlormethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid-Hydrochlorid (Beispiel 41A) und 53.8 mg (0.64 mmol) Natriumhydrogencarbonat wurden in 1 ml DMF gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 ml Wasser versetzt, der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril +0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 57 mg (77% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 8.75 (q, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.30-7.85 (br s, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 2.81 (d, 3H).
Die in Tabelle 7 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 25 hergestellt.
Tabelle 7
20 abweichende Reaktionszeit: 2 h, RT.
Beispiel 42
4-[({6-Amino-4-[4-(2-amino-2-oxoethoxy)phenyl]-3,5-dicyanpyridin-2-yl}sulfanyl)methyl]-N- methylpyridin-2-carboxamid
20 mg (0.2 mmol) Cyanothioacetamid wurden in 600 μΐ Ethanol gelöst, zu 17.9 mg (0.1 mmol) 2-(4- Formylphenoxy)acetamid gegeben und mit 20.2 mg (0.2 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei 70°C geschüttelt, das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit 24.3 mg (0.11 mmol) 4-(Chlormethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid- Hydrochlorid (Beispiel 41A) und 33.6 mg (0.4 mmol) Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Reaktionslösung wurde über Nacht bei RT geschüttelt, anschließend filtriert und das Filtrat über eine präparative HPLC (Phenomenex Luna C18(2), Wasser/Acetonitril +0.1% Ameisensäure) gereinigt.
Ausbeute: 5.1 mg (11% d. Th.) LC-MS (Methode 11): Rt = 1,.83 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
Die in Tabelle 8 aufgeführten Beispiele werden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 42 hergestellt.
Tabelle 8
Beispiel 54
4- [( {6-Amino-4- [4-(2-aminoethoxy)phenyl] -3 ,5-dicyanpyridin-2-yl} sulfanyl)methyl] -N- methylpyridin-2-carboxamid-Trifluoracetat
413 mg (0.74 mmol) tert.-Butyl-(2- {4-[2-amino-3,5-dicyan-6-({[2-(methylcarbamoyl)pyridin-4- yljmethyl} sulfanyl)pyridin-4-yl]phenoxy} ethyl)carbamat (Beispiel 45A ) wur d e in 4 . 3 m l Dichlormethan gelöst. Nach Versetzen mit 4.2 g (6.88 mmol) Trifluoressigsäure wurde 2.5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril +0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt. Ausbeute: 497 mg (100% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.75 (q, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.40-7.85 (br s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.31- 3.23 (m, 2H), 2.81 (d, 3H). Beispiel 55
4- {[(4- {4-[2-(L-Alanylamino)ethoxy]phenyl}-6-amino-3,5-dicyanpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}-N- methylpyridin-2-carboxamid-Trifluoracetat
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 54 beschrieben, aus der Ausgangsverbindung Beispiel 58A . Ausbeute: (80% d. TL)
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.75 (q, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.55 (d,lH), 8.17-8.00 ( br s, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.16- 4.10 (m, 2H), 3.86-3.77 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.81 (d, 3H), 1.33 (d, 3H).
Beispiel 56 rac-4-[l-({6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin-2-yl}sulfanyl)ethyl]-N- methylpyridin-2-carboxamid
41.5 mg (0.118 mmol) 2-Amino-6-sulfanyl-4-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin-3,5- dicarbonitril (Beispiel 16), 37 mg (0.118 mmol) 4-(l-Chlorethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid Beispiel 44A und 39.8 mg (0.473 mmol) Natriumhydrogencarbonat wurdn in 0.4 ml DMF gelöst und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit soviel Wasser/T etrahydrofuran versetzt, dass eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril +0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 37 mg (61% d. Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.80-8.70 (m, 1 H), 8.57 (d, IH), 8.20-8.00 (br s, 2H), 8.18- 8.15 (m, IH), 7.86-7.83 (m, IH), 7.50 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.30-5.19 (m, IH), 4.92-4.81 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 1.74 (d, 3H).
Beispiel 57 4-[l -( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)ethyl]-N- methylpyridin-2-carbox
Durch präparative Trennung an chiraler Phase wurde die Verbindung Beispiel 56 rac-4-[l-({6- Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin-2-yl}sulfanyl)ethyl]-N-methylpyridin-2- carboxamid (37 mg) in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 50% iso-Hexan, 50% Ethanol, Fluß 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]
Ausbeute: 14.8 mg (>99% Reinheit, >99% ee)
Enantiomer B: Rt = 6.205 min [Chiralcel OD-H, 5μηι, 250 x 4.6 nm; Eluent: 60% Ethanol, 40% isoHexan; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm]. Beispiel 58 rac-N- {3-[l -( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin-2- yl} sulfanyl)ethyl]phenyl} methansulfonamid
Die Darstellung erfolgte, wie in B eispiel 56 b eschrieb en, aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen in Beispiel 16A und Beispiel 88A.
Ausbeute: (38% d. Th.) LC-MS (Methode 3): Rt = 2.58 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.76 (s, 1 H), 8.06-7.93 (br s, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.92-4.82 (, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.71 (d, 3H).
Beispiel 59
N- {3-[l -( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin-2- yl} sulfanyl)ethyl]phenyl} methansulfonamid (Enantiomer B)
Durch präparative Trennung an chiraler Phase wurde die Verbindung rac-N- {3-[l-({6-Amino-3,5- dicyan-4- [4-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)ethyl]phenyl} methansulfonamid (Beispiel 58) (190 mg) in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralcel AD-H, 5 μιη, 250 x 20 mm, Eluent: 50%> iso-Hexan, 50%> Ethanol, Fluss 15 ml/min; 40°C, Detektion: 220 nm]. Ausbeute: 65 mg (>99% Reinheit, >99% ee)
Enantiomer B: Rt = 7.645 min [Chiralcel AD-H, 5μηι, 250 x 4.6 nm; Eluent: 50% Ethanol, 50%> isoHexan; Fluss 1.0 ml/min; 40°C; Detektion: 220 nm].
Beispiel 60
-3-[l -( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)ethyl]benzol- carboxamid
33 mg (0,072 mmol) rac-3-[(l S)-l-({6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin- 2yl}sulfanyl)ethyl]benzolcarbonsäure Beispiel 16 wurden in 1.6 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzen mit 20.6 mg (0.107 mmol) EDC und 14.5 mg (0.107 mmol) HOBT wurde 10 min bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 19.2 mg (0.358 mmol) Ammoniumchlorid und 64.8 mg (0.502 mmol) N,N- Diisopropylethylamin zu der Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 24.3 mg (74% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.25-7.85 (br s, 2H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.76 (dd, 2H), 7.49- 7.38 (m, 4H), 7.08 (d, 2H), 5.23 (q, IH), 4.90 (t, IH), 4.06 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 1.75 (d, 3H).
Beispiel 61
3-[l -( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)ethyl]benzol- carboxamid (Enantiomer A)
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 60 beschrieben, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 17).
Ausbeute: (82% d. Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.25-7.90 (br s, 2H), 8.09-7.96 (m, 2H), 7.76 (dd, 2H), 7.49- 7.35 (m, 4 H), 7.08 (d, 2H), 5.25 (q, 1 H), 4.91 (br s, 1 H), 4.06 (t, 3H), 3.73 (br s, 3H), 1.75 (d, 3H).
Beispiel 62 rac-3-[l -( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)ethyl]-N- methylbenzolcarboxamid
33 mg (0.072 mmol) rac-3-[(l S)-l-({6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin- 2yl}sulfanyl)ethyl]benzolcarbonsäure (Beispiel 16) wurden in 0.66 ml DMF vorgelegt. Bei 0°C wurden 54.5 mg (0.143 mmol) HATU zu der Reaktionslösung gegeben und 20 min bei 0°C gerührt. Nach Versetzen mit 6.7 mg (0.215 mmol) Methylamin (2N in Tetrahydrofuran) und 18.5 mg (0.143 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurde über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 27.3 mg (80% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.52-8.38 (m, 1H), 8.30-7.80 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.74
(d, 2H), 7.52-7.31 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 5.22 (q, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 2.79 (d, 3H), 1.76 (d, 3H).
Beispiel 63 3-[l -( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)ethyl]-N- methylbenzolcarboxamid (Enantiomer A)
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 62 beschrieben, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 17). Ausbeute: (34% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.51-8.41 (m, 1H), 8.30-7.80 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.08 (d, 2H), 5.22 (q, 1H), 4.89 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 2.79 (d, 3H), 1.75 (d, 3H). Beispiel 64
3-[l -( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} sulfanyl)ethyl]benzol- carboxamid (Enantiomer A)
Die Darstellung erfolgte, wie in B eispie l 60 b e schrieb en, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 19).
Ausbeute: (82% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.17-7.90 (br s, 2H), 8.04 (d, 2 H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.50- 7.36 (m, 4H), 7.09 (d, 2H), 5.21 (q, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.75 (d, 3H).
Beispiel 65
3- {[(3,5-Dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}benzolcarboxamid
Die Darstellung erfolgte, wie in B eispie l 60 b e schrieb en, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 15).
Ausbeute: (83% d. Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 1.79 min; MS (ESIpos): m/z = 371 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.23 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.68-7.59 (m, 6H), 7.46-7.38 (m, 2H), 4.70 (s, 2H).
Beispiel 66 3- {[(3,5-Dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}-N-(2-hydroxyethyl)benzolcarboxamid
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 57A beschrieben, aus dem entsprechenden Edukt (Beispiel 15).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 9.23 (s, 1 H), 8.48-8.41 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.69-7.58 (m, 6H), 7.43 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.33 (q, 2H).
Beispiel 67
4-[({6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl}oxy)methyl]-N-methylpyridin- 2-carboxamid
2.17 g (19.31 mmol) Kalium-tert.-butylat wurden in 20 ml 1 ,2-Dimethoxyethan suspendiert. Nach Versetzen mit 1.7 g (7.72 mmol) 4-(Hydroxymethyl)-N-methylpyridin-2-carboxamid- hydrochloridmonohydrat (Beispiel 41 A) und 1.5 g (3.86 mmol) Beispiel 35A wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser versetzt, dass ein Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wurde abfiltriert und über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 638 mg (37% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 8.80 (q, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.15-7.80 (br s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.61 (s, 2H), 4.96-4.84 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 2.82 (d, 3H).
Die in Tabelle 9 aufgeführten Beispiele wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 67 hergestellt.
Tabelle 9
Beispiel 70
4-({[3,5-Dicyan-6-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-4-phenylpyridin-2-yl]sulfanyl}methyl)-N-methylpyridin- 2-carboxamid
50 mg (0.12 mmol) 4- {[(6-Chlor-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}-N- methylpyridin-2-carboxamid Beispiel 75A , 19.6 mg (0.18 mmol) Azetidin-3-ol-Hydrochlorid und 36.2 mg (0.36 mmol) Triethylamin wurden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und für 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser und Tetrahydrofuran versetzt, dass eine Lösung entstand. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 49.3 mg (91% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 8.78 (q, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.53-7.48 (m, 2H), 4.65-4.53 (m, 5H), 4.17-4.04 (m, 2H), 2.82 (d, 3H).
Die in Tabelle 10 aufgeführten Beispiele wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 70 hergestellt. Tabelle 10
*22 Abweichung zur Durchführung; Reaktionszeit über Nacht bei RT. Beispiel 75
4-[({3,5-Dicyan-6-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]-4-phenylpyridin-2-yl}sulfanyl)methyl]-N- methylpyridin-2-carboxamid
63 mg (0.15 mmol) 4- {[(6-Chlor-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}-N- methylpyridin-2-carboxamid Beispiel 75A wurden in 1.26 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzt mit 33.8 mg (0.45 mmol) 2-(Methylamino)-ethanol wurde für 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser und Tetrahydrofuran versetzt, dass eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 58.3 mg (85% d. Th.)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 8.79 (q, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.82 (d, 3H). Die in Tabelle 11 aufgeführten Beispiele wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen analog zu Beispiel 75 hergestellt.
Tabelle 11
23 Abweichendes Lösungsmittel: Tetrahydrofuran
Beispiel 92
4-({[3,5-Dicyan-4-(4-fluorphenyl)-6-(3-hydroxyazetidin-l-yl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-N- methylpyridin-2-carboxamid
50 mg (0.12 mmol) 4-({[6-Chlor-3,5-dicyan-4-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl]oxy}methyl)-N- methylpyridin-2-carboxamid Beispiel 81 A wurden in 1.5 ml DMF vorgelegt. Nach Versetzt mit 26 mg (0.24 mmol) Azetidin-3-ol-Hydrochlorid und 24 mg (0.24 mmol) Triethylamin wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 33.9 mg (62% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.13 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.81 (q, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 2H), 5.88 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.60-4.52 (m, 3H), 4.15-3.95 (m, 2H), 2.82 (d, 3H).
Beispiel 93
4-({[3,5-Dicyan-6-(3-hydroxyazetidin-l-yl)-4-phenylpyridin-2-yl]oxy}methyl)-N-methylpyridin-2- carboxamid
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 92 beschrieben, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 83A).
Ausbeute: (87% d. Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.81 (q, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 5H), 5.88 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.63-4.47 (m, 3H), 4.15-3.94 (m, 2H), 2.83 (d, 3H).
Beispiel 94 3 - [( {3 ,5-Dicyan-4- [4-(2-hydroxyethoxy)phenyl] -6- [(3R)-3 -hydroxypyrrolidin- 1 -yl]pyridin-2- yl} sulfanyl)methyl] -N-methylbenzolcarboxamid
73 mg (0.15 mmol) 3-[({6-Chlor-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl}sulfanyl)methyl] -N-methylbenzolcarboxamid Beispiel 84A wurden in 1.5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Versetzen mit 26.6 mg (0.31 mmol) (R)-3-Pyrrolidinol wurde für 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser versetzt, dass eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 46 mg (57% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.49-8.41 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.44-4.38 (br s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.96-3.84 (m, 3H), 3.78-3.70 (m, 3H), 2.78 (d, 3H), 2.05-1.87 (m, 2H).
Beispiel 95 3 -( { [3 ,5-Dicyan-6-(3 -hydroxyazetidin- 1 -yl)-4-phenylpyridin-2-yl] sulfanyl} methyl)-N- methylbenzolcarboxamid
50 mg (0.12 mmol) 3- {[(6-Chlor-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}-N- methylbenzolcarboxamid Beispiel 85A wurden in 1 ml Tetrahydrofuran vorgelegt. Nach Versetzen mit 19.6 mg (0.18 mmol) Azetidin-3-ol-Hydrochlorid und 24.2 mg (0.24 mmol) Triethylamin wurde für 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser versetzt, dass eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 43 mg (79% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.72 min; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 8.48-8.40 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.61-7.47 (m, 6H), 7.43 (t, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.73-4.56 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 2.78 (d, 3H).
Beispiel 96
3 -( { [6-Amino-3 ,5-dicyan-4-(4-fluorphenyl)pyridin-2-yl] sulfanyl} methyl)-N- [(2R)-2,3 - dihydroxypropyl]benzolcarboxamid
50 mg (0.12 mmol) 3-({[6-Amino-3,5-dicyan-4-(4-fluorphenyl)pyridin-2- yl] sulfanyl} methyl)benzolcarbonsäure Beispiel 14 wurden in 1.2 ml DMF vorgelegt. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt. Nach Versetzen mit 94 mg (0.25 mmol) HATU wurde 20 min bei 0°C gerührt. 22.5 mg (0.25 mmol) (R)-3-Amino-l,2-propandiol und 32 mg (0.25 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurden zu der Reaktionslösung gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser und Tetrahydrofuran versetzt, dass eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 47 mg (80% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.39 (t, IH), 8.35-7.95 (br s, 2H), 7.99 (s, IH), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 4.81 (d, IH), 4.61-4.53 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, IH), 3.44-3.31 (m, 3H), 3.24-3.15 (m, IH).
Beispiel 97
3-[({6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl}sulfanyl)methyl]-N-ethyl- benzolcarboxamid
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 96 beschrieben, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 10).
Ausbeute: 93 mg (88% d. Th.)
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.44 (t, IH), 8.30-7.95 (br s, 2H), 7.97 (s, IH), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.40 (t, IH), 7.09 (d, 2H), 4.91 (t, IH), 4.54 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 1.12 (t, 3H). Beispiel 98
3 - [( {3 ,5-Dicyan-4- [4-(2-hydroxyethoxy)phenyl] -6-pyrrolidin- 1 -ylpyridin-2-yl} sulfanyl)methyl] -N- ethylbenzolcarboxamid
Die Darstellung erfolgte, wie in B eispie l 96 b e schrieb en, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 24).
Ausbeute: 50 mg (95% d. Th.)
LC-MS (Methode 3): Rt = 2.35 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.48 (t, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.50.7.40 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 4.98-4.84 (br s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.74 (t, 2H), 3.32-3.24 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 4H), 1.12 (t, 3H).
Beispiel 99
3- {[(3,5-Dicyan-6- {[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]amino}-4-phenylpyridin-2- yl)sulfanyl]methyl}benzolcarboxamid
NH2
68 mg (0.15 mmol) 3- {[(3,5-Dicyan-6- {[(2R)-2,3-dihydroxypropyl]amino}-4-phenylpyridin-2- yl)sulfanyl]methyl}benzolcarbonsäure Beispiel 23 wurden in 3.4 ml DMF gelöst. Nach Versetzen mit 42.5 mg (0.22 mmol) EDC und 29.9 mg (0.22 mmol) HOBT wurde für 10 min bei RT gerührt. 39.5 mg (0.74 mmol) Ammoniumchlorid und 133.6 mg (1.03 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit soviel Wasser und Tetrahydrofüran versetzt, dass eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure) gereinigt.
Ausbeute: 55.6 mg (82% d. Th.) LC-MS (Methode 3): Rt = 2.08 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ = 8.01-7.94 (m, 2H), 7.92 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 5H), 7.45-7.39 (m, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.74 (t, 1H), 4.68-4.57 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 2H), 3.53-3.34 (m, 3H).
Beispiel 100 3 -( { [3 ,5-Dicyan-4-(4- { [(2R)-2,3 -dihydroxypropyl] oxy} phenyl)-6-pyrrolidin- 1 -ylpyridin-2- yl] sulfanyl} methyl)benzolcarboxamid
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 75 und Beispiel 99 beschrieben, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 79A).
Ausbeute: 14 mg (32% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H] 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.99-7.95 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.09 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 5H), 3.46 (d, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H).
Beispiel 101 3- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}-N-(2- aminoethyl)benzolcarboxamid-Hydrochlorid
79 mg (0.15 mmol) tert.-Butyl-(2- {[(3- {[(6-amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2- yl)sulfanyl]methyl}phenyl)carbonyl]amino}ethyl)carbamat Beispiel 57A wurden in 1 ml Dioxan vorgelegt. Nach Versetzen mit 21.6 mg (0.6 mmol) 4 N Salzsäure in Dioxan wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über eine präparative HPLC (Chromasil, Wasser/Acetonitril) gereinigt.
Ausbeute: 67 mg (96% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.60 (t, 1H), 8.40-7.95 (br s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 4H), 7.58-7.49 (m, 5H), 7.44 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H).
Beispiel 102
3 - [( {6-Amino-3 ,5-dicyan-4- [4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2-yl} oxy)methyl] -N- methylbenzolcarboxamid
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 96 beschrieben, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 18).
Ausbeute: (75% d. Th.) LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.47 (q, 1H), 8.20-7.75 (br s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.05-4.70 (br s, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 2.79 (d, 3H).
Beispiel 103 3-{[(6-Arnino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)oxy]methyl}-N-methylbenzolcarboxamid
Die Darstellung erfolgte, wie in Beispiel 96 beschrieben, aus der entsprechenden Ausgangsverbindung (Beispiel 20).
Ausbeute: 31 mg (30% d. Th.) LC-MS (Methode 6): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.47 (d, 1H), 8.40-7.70 (br s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.59-7.47 (m, 6H), 5.52 (s, 2H), 2.79 (d, 3H).
B. Bewertung der pharmakologischen und physiologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische und physiologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l. Indirekte Bestimmung des Adenosin-Agonismus über Genexpression Zellen der permanenten Linie CHO (Chinese Hamster Ovary) werden stabil mit der cDNA für die Adenosin-Rezeptor-Subtypen AI, A2a und A2b transfiziert. Die Adenosin-Al -Rezeptoren sind über GrProteine und die Adenosin-A2a- und A2b-Rezeptoren über Gs-Proteine an die Adenylatcyclase gekoppelt. Entsprechend wird die cAMP-Bildung in der Zelle inhibiert bzw. stimuliert. Über einen cAMP-abhängigen Promotor wird danach die Expression der Luziferase moduliert. Der Luziferase- Test wird mit dem Ziel hoher Sensitivität und Reproduzierbarkeit, geringer Varianz und guter Eignung für die Durchführung auf einem Robotersystem optimiert durch Variation mehrerer Testparameter, wie z.B. Zelldichte, Dauer der Anzuchtphase und der Testinkubation, Forskolin- Konzentration und Medium-Zusammensetzung. Zur pharmakologischen Charakterisierung der Zellen und zum Roboter-gestützten Substanz-Screening wird das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stammkulturen werden in DMEM/F 12-Medium mit 10% FCS (fötales Kälberserum) bei 37°C unter 5% CO2 gezüchtet und jeweils nach 2-3 Tagen 1 :10 gesp littet. Testkulturen werden mit 2000 Zellen pro Napf in 384-well-Platten ausgesät und ca. 48 Stunden bei 37°C angezogen. Dann wird das Medium durch eine physiologische Kochsalzlösung (130 mM Natriumchlorid, 5 mM Kaliumchlorid, 2 mM Calciumchlorid, 20 mM HEPES, 1 mM Magnesiumchlorid-Hexahydrat, 5 mM Natriumhydrogencarbonat, pH 7.4) ersetzt. Die in DMSO gelösten zu testenden Substanzen werden in einer Verdünnungsreihe von 5 x 10~u M bis 3 x 10"6 M (Endkonzentration) zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzentration im Testansatz: 0.5%). 10 Minuten später wird Forskolin zu den AI -Zellen zugegeben und anschließend werden alle Kulturen für vier Stunden bei 37°C inkubiert. Danach wird zu den Testkulturen 35 μΐ einer Lösung, bestehend zu 50%> aus Lyse- Reagenz (30 mM Dinatriumhydrogenphosphat, 10% Glycerin, 3% TritonXlOO, 25 mM TrisHCl, 2 mM Dithiotreitol (DTT), pH 7.8) und zu 50% aus Luciferase-Substrat-Lösung (2.5 mM ATP, 0.5 mM Luciferin, 0.1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1.35 mM Magnesiumsulfat, 15 mM DTT, pH 7.8) zugegeben, ca. 1 Minute geschüttelt und die Luciferase- Aktivität mit einem Kamerasystem gemessen. Bestimmt werden die EC5o- Werte, d.h. die Konzentrationen, bei denen bei der AI -Zelle 50% der Luciferase-Antwort inhibiert bzw. bei den A2b- und A2a-Zellen 50%> der maximalen Stimulierbarkeit mit der entsprechenden Substanz erreicht sind. Als Referenzverbindung dient in diesen Experimenten die Adenosin-analoge Verbindung NECA (5-N-Ethylcarboxamido-adenosin), die mit hoher Affinität an alle Adenosin-Rezeptor-Subtypen bindet und eine agonistische Wirkung besitzt [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C, Kuli, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor Subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357, 1-9 (1998)].
In der folgenden Tabelle A sind die EC5o- Werte repräsentativer Ausführungsbeispiele für die Rezeptorstimulation an Adenosin AI -, A2a- und A2b-Rezeptor-Subtypen aufgeführt:
Tabelle A
Beispiel EC50 AI [nM] EC50 A2a EC50 A2b
Nr. (1 μΜ Forskolin) [nM] [nM]
2 0.3 3000 3000
3 0.2 425 3000
4 0.3 3000 3000
6 0.06 3000 71
7 0.1 460 32
13 0.08 108 46
14 3.5 3000 3000
15 0.8 3000 106
21 0.9 3000 3000
26 0.2 65 243
27 0.3 3000 3000
28 0.4 1640 3000
29 0.5 3000 3000
30 0.4 1110 122
31 1.6 707 708 Beispiel EC50 AI [nM] EC50 A2a EC50 A2b Nr. (1 μΜ Forskolin) [nM] [nM]
32 0.4 3000 2120
33 0.3 117 3.9
37 0.7 1780 3000
38 0.5 3000 3000
44 0.4 3000 3000
46 0.04 781 425
49 0.3 3000 3000
50 0.5 3000 3000
51 0.2 3000 3000
53 0.3 3000 3000
54 0.04 114 169
55 0.4 402 268
56 2.8 3000 3000
60 0.4 3000 1440
62 0.3 3000 262
65 3.3 3000 571
66 1.3 3000 3000
68 0.4 1740 440
70 0.2 272 1450
72 0.5 3000 3000 Beispiel EC50 AI [nM] EC50 A2a EC50 A2b
Nr. (1 μΜ Forskolin) [nM] [nM]
74 2.4 3000 3000
75 0.2 1010 175
78 0.1 355 393
82 0.2 1980 3000
83 0.2 2180 593
84 0.4 3000 3000
85 0.5 1020 3000
87 0.6 3000 3000
88 0.7 1980 3000
93 0.9 3000 3000
94 0.2 3000 3000
96 0.4 3000 204
98 0.3 1540 600
99 0.9 3000 3000
101 0.2 440 163
B-2. Untersuchung an isolierten Geläßen
Aus narkotisierten Ratten wird die Arteria caudalis präpariert und in eine konventionelle Apparatur zur Messung isolierter Gefäße eingespannt. Die Gefäße werden in einem Wärmebad perfundiert und mit Phenylephrin kontrahiert. Das Maß der Kontraktion wird über einen Kontraktionsmesser ermittelt. Zu den vorkontrahierten Gefäßen werden Testsubstanzen gegeben und die Abnahme der Kontraktion der Gefäße gemessen. Eine Abnahme der Kontraktion entspricht einer Dilatation der Gefäße. Als EC5o-Wert einer Testsubstanz bzgl. ihrer relaxierenden Eigenschaften wird die Konzentration angegeben, bei der die Kontraktion der Gefäße um 50% verringert ist.
B-3. Blutdruck- und Herzfrequenz-Messungen an wachen Krallenaffen
Wachen Krallenaffen, die einen internen Sender tragen, der dauerhaft sowohl Blutdruck als auch Herzfrequenz messen kann (telemetrische Erfassung von hämo dynamischen Parametern), werden Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen oral verabreicht. Anschließend werden über 6-24 Stunden Blutdruck und Herzfrequenz und deren Veränderungen aufgezeichnet.
B-4. Hämodynamische Messungen an narkotisierten Ratten:
Wistar-Ratten (250-300 g Körpergewicht; Fa. Harlan- Winkelmann) werden mit 5% Isofluran® nar- kotisiert. Die Narkose wird mit 2% Isofluran® und Druckluft in einer Narkosemaske aufrechterhalten. Die A. carotis wird frei präpariert, und ein Tip-Katheter (Miliar Micro-Tip-Transducer, 2 French; Fa. HSE) wird eingeführt und bis in den linken Ventrikel vorgeschoben. Anschließend wird ein zweiter Katheter in die V. jugularis eingeführt. Über diesen Katheder werden Placebo- Lösung und Testsubstanz-Lösungen in aufsteigender Konzentration in die Tiere infundiert. Gleich- zeitig erfolgt die Messung der Herzfunktion (wie Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck, Kontrak- tilität (dp/dt), linksventrikulärer enddiastolischer Druck) durch den linksventrikulären Katheter. Durch Zurückziehen des Katheders aus dem linken Ventrikel in die Aorta kann auch noch der systemische Blutdruck gemessen werden.
B-5. Blutdruck- und Herzfrequenz-Messungen a) an wachen Ratten:
Wachen spontan-hypertensiven Ratten (SH-Ratten), die einen internen Sender tragen, der dauerhaft sowohl Blutdruck als auch Herzfrequenz messen kann (telemetrische Erfassung von hämodynamischen Parametern), und die in einem Käfig sitzen, der mit Bewegungssensoren ausgestattet ist, werden Testsubstanzen in verschiedenen Dosierungen oral verabreicht. Anschließend werden über 24 Stunden Blutdruck und Herzfrequenz und deren Veränderungen, sowie die Bewegungen und Aktivität der Tiere aufgezeichnet und ausgewertet. b) an wachen Hunden:
Wachen männlichen Beagle Hunden, die einen internen Sender tragen, der dauerhaft sowohl Blutdruck als auch Herzfrequenz messen kann (telemetrische Erfassung von hämodynamischen Parametern), werden Testsubstanzen in verschiedenen Dosierungen oral oder intra duodenal verabreicht. Anschließend werden über 24 Stunden Blutdruck und Herzfrequenz und deren Veränderungen aufgezeichnet und ausgewertet. Gleichzeitig wird das Verhalten der Tiere in Bezug auf ihre Aktivität (Art des Ganges, Seitenlage, Ruhephasen etc.) hin beobachtet, um Hinweise auf eine mögliche CNS Wirkung der Substanzen zu erhalten. B-6. GTP shift Versuch
Preparation der Hirnmembran
Männlichen Wistar Ratten wird das Hirn entnommen und dieses sofort in eine eisgekühlte 0.32 mol/1 Sucroselösung überführt. Das Gewebe wird mit einem Glass-Teflon Homogenisator zerkleinert und anschliessend zentrifugiert (1.000 x g für 10 Minuten). Der Überstand wird dann bei 30.000 g für 30 Minuten ultrazentrifugiert. Das so erhaltene Pellet wird in 10 ml Wasser resuspendiert und 30 Minuten auf Eis stehen gelassen. Nach einem finalen Zentrifugationsschritt bei 48.000 g für 10 min werden die Membranen in 50 mmol/1 Tris-HCl Puffer, pH 7.4 resuspendiert und mit 2U/ml Adenosin Deaminase bei 37°C für 30 min inkubiert. Danach erfolgt eine Proteinbestimmung nach Bradford. Die Membranen werden in kleinen Aliquots eingefroren und bei - 80°C bis zum Einsatz im Bindungsassay gelagert.
Rezeptorbindungsstudie
Der AI Rezeptor GTP Shift Bindungsassay wird mit Ratten Hirnmembranen und 0,4 nM [3H] DPCPX (K<j = 0.28 nM) als Radioligand durchgeführt. 10 μg Membranprotein werden bei 37°C für 20 min mit 0,4 nM [3H]DPCPX und Adenosin AI Agonisten in verschiedenen Konzentrationen in Puffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 2U/ml ADA) in der Gegenwart und Abwesenheit von 1 mM Guanosintriphosphat (GTP) inkubiert. Die Inkubation wird mit einer Filtration durch GF/B Glassfaser Filterplatten beendet. Die Filter werden dann dreimal mit eiskaltem Tris-HCl Puffer 50 mM, pH 7.4 gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wird unter Zusatz von 100 μΐ Szintillationscocktail in einem Microbeta TriLux beta counter (PerkinElmer, Massachusetts, USA) vermessen.
In Tabelle B sind Werte für den GTP-Shift repräsentativer Ausführungsbeispiele aufgeführt.
Tabelle B
Beispiel GTP-Shift
61 1.5
B-7. Prüfung von Adenosin AI Rezeptor Agonisten auf motorische Wirkung im
Laufradversuch
Zur Bestimmung der Wirkung von Adenosin AI Rezeptor Agonisten auf die motorischen Funktion, wird das Laufverhalten von Mäusen (Stamm: CD1) in Laufrädern (M. Weber et al, Psychopharmacology 2008, in print) untersucht. Um die Mäuse an die freiwillige Benutzung des Laufrades zu gewöhnen, werden 2-3 Wochen vor Beginn des Versuches die Tiere in Käfigen mit Laufrad vereinzelt und trainiert. 2 Wochen vor Start des Experimentes werden die Bewegungen der Mäuse im Laufrad durch eine Photozelle mittels Computer aufgezeichnet und verschiedene Laufparameter wie z.B. die tägliche Laufstrecke, die zurückgelegten Einzelstrecken, aber auch Ihre zeitliche Verteilung über den Tag bestimmt. Die Tiere werden nach ihrem natürlichen Laufverhalten in Gruppen (8-12 Tiere) randomisiert (Kontrollgruppe und 1- mehrere Substanzgruppen). Nach der 2-wöchigen Einlaufphase werden die Tiere mit den zu prüfenden Substanzen oral, behandelt. Dabei werden Einzeldosen oder auch aufsteigende Dosierungen (z.B. 0.3-1-3-10-30 mg/kg) verabreicht. Substanzen werden in zwei voneinander unabhängigen Experimenten getestet. Zwischen 2 Experimenten liegen mindestens 3 Tage, in denen die Tiere keine Substanzen erhalten. Das Laufverhalten der Tiere wird über 24 Std. nach der Applikation beobachtet und aufgezeichnet. Die Auswertung der Laufintervalle und der Gesamtlaufstrecke erfolgt über einen Zeitraum von mehreren Stunden während der Hauptaktivitätszeit der Mäuse. Effekte werden als Prozent vom Kontrollwert angegeben.
B-8. Bestimmung der Löslichkeit
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 6.5 : 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2P04 p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N Natronlauge (z.B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) werden in einen 1 Liter-Messkolben eingewogen, mit destilliertem Wasser auf 1 Liter aufgefüllt und für 1 Stunde gerührt. Danach wird mit 1 N Salzsäure (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.09057.1000) der pH- Wert auf 6.5 eingestellt.
• PEG/Wasser-Lösung (30:70 v/v): 30 ml Polyethylenglykol 400 (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr.
8.17003.1000) und 70 ml destilliertes Wasser werden in einem 100 ml-Messkolben homogeni- siert. • PEG/PBS-Puffer pH 6.5 (80:20 v/v): 80 ml Polyethylenglykol 400 (z.B. Fa. Merck, Art. -Nr. 8.17003.1000) und 20 ml PBS-Puffer pH 6.5 werden in einem 100 ml-Messkolben homogenisiert.
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art. -Nr. 7157.2500) · destilliertes Wasser.
Herstellung der Ausgangslösung (Urlösung):
Mindestens 4 mg der Testsubstanz werden in ein Weithals- 10 mm Screw V-Vial (Fa. Glastechnik Gräfenroda GmbH, Art. -Nr. 8004 ¥Μ-Η/νΐ 5μ) mit passender Schraubkappe und Septum genau eingewogen, in einem Pipettierroboter mit DMSO bis zu einer Konzentration von 50 mg/ml versetzt und 10 Minuten geschüttelt.
Herstellung der Kalibrierlösungen:
Herstellung der Ausgangslösung für Kalibrierlösungen (Stammlösung): In eine Mikro titerplatte werden 10 μΐ der Urlösung mit Hilfe eines Pipettierroboters überführt und mit DMSO bis zu einer Konzentration von 600 μg/ml aufgefüllt. Die Probe wird bis zu ihrer vollständigen Lösung geschüt- telt.
Kalibrierlösung 1 (20 g/ml): 34.4 μΐ der Stammlösung werden mit 1000 μΐ DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 g/ml): 100 μΐ der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μΐ DMSO versetzt und homogenisiert. Herstellung der Probenlösungen:
Probenlösung für Löslichkeit bis 5 g/Liter in PBS-Puffer pH 6.5: In eine Mikrotiterplatte werden 10 μΐ Urlösung transferiert und mit 1000 μΐ PBS-Puffer pH 6.5 versetzt.
Probenlösung für Löslichkeit bis 5 g/Liter in PEG/Wasser (30:70): In eine Mikrotiterplatte werden 10 μΐ Urlösung transferiert und mit 1000 μΐ PEG/Wasser (30:70) versetzt. Probenlösung für Löslichkeit bis 5 g/Liter in PEG/PBS-Puffer pH 6.5 (80:20): In eine Mikrotiterplatte werden 10 μΐ Urlösung transferiert und mit 1000 μΐ PEG/PBS-Puffer pH 6.5 (80:20) versetzt. Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art. -Nr. 5355 000.011 mit Wechselblock Art. - Nr. 5362.000.019) bei 20°C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μΐ abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art. -Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μΐ des Überstandes abgenommen und mit DMSO zu 1 :5 und 1 :100 verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen. Analytik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibra- tionskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/Liter ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1 :5; 4) Probenlösung 1 :100. HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (Gl 31 1A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 40°C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (Gl 31 1A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 30°C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/Liter; Eluent B: Aceto- nitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
In Tabelle C sind die Löslichkeitswerte für repräsentative Ausführungsbeispiele aufgeführt.
Tabelle C
Beispiel Löslichkeit [mg/Liter] Löslichkeit [mg/Liter] PBS-Puffer PEG/Wasser-Lösung
(30:70 v/v)
13 210
33 5 53
61 90
64 260
99 9.0 440
B-9. Bestimmung der metabolischen Stabilität
Zur Bestimmung der metabolischen Stabilität von Testverbindungen werden diese in vitro mit Leber- mikrosomen oder bevorzugt mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. von Ratte und Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Metabolitenprofile eines möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase II-Metabolismus zu erhalten und zu vergleichen.
Die Testverbindungen werden mit einer Konzentration von 10-20 μΜ inkubiert. Dazu werden Stammlösungen der Substanzen mit einer Konzentration von 1 -2 mM in Acetonitril hergestellt und dann mit einer 1 : 100-Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen werden in 50 mM Kaliumphosphat-Puffer (pH 7.4) mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Einheit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten werden in Suspension in Williams E-Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0-4 Stunden werden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 1 5000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben werden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung chromatographiert. Die UV-Chroma- togramme in Verbindung mit massenspektrometrischen MS/MS-Daten dienen zur Identifizierung und Strukturaufklärung der Metabolite. B-10. CYP-Inhibitionstest
Die Fähigkeit von Substanzen, CYP1A2, CYP 2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 im Menschen inhibieren zu können, wird untersucht mit gepoolten Human-Lebermikrosomen als Enzymquelle in Gegenwart von Standardsubstraten (s.u.), die CYP-Isoform-spezifische Metaboliten bilden. Die Inhibitionseffekte werden bei sechs verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen untersucht (0.6, 1.3, 2.5, 5, 10 sowie 20 μΜ oder 1.5, 3.1, 6.3, 12.5, 25 sowie 50 μΜ), mit dem Ausmaß der CYP-Isoform-spezifischen Metabolitenbildung der Standardsubstrate in Abwesenheit der Testverbindungen verglichen und die entsprechenden IC5o- Werte berechnet. Ein Standard-Inhibitor, der eine einzelne CYP-Isoform spezifisch inhibiert, dient als Kontrolle der erhaltenen Ergebnisse. Durchführung:
Die Inkubation von Phenacetin, Amodiaquin, Diclofenac, Dextromethorphan oder Midazolam mit Human-Lebermikrosomen in Gegenwart von jeweils sechs verschiedenen Konzentrationen einer Testverbindung (als potentiellem Inhibitor) wird auf einer Workstation durchgeführt (Tecan, Genesis, Crailsheim, Deutschland). Standard-Inkubationsgemische enthalten l .O mM NADP, 1.0 mM EDTA, 5.0 mM Glukose-6-phosphat, Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (1.5 U/ml) und 50 mM Phosphat-Puffer (pH 7.4) in einem Gesamtvolumen von 200 μΐ. Testverbindungen werden bevorzugt in Acetonitril gelöst. 96-Lochplatten werden eine definierte Zeit bei 37°C mit gepoolten Human-Lebermikrosomen inkubiert. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 100 μΐ Acetonitril, worin sich ein geeigneter interner Standard befindet, abgestoppt. Gefällte Proteine werden durch Zentrifugation abgetrennt, die Überstände werden vereinigt und mittels LC-MS/MS analysiert.
B-ll. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wird heparini-5 siert, anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MS-MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC (Fläche unter der Konzentration- Zeit-Kurve), Cmax (maximale Plasmakonzentration), Tl/2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung: 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
G für CH oder N steht, K für CH, CF oder N steht, L für CR6 oder N steht, wobei
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-
Alkoxy steht, worin (Ci-C4)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten Hydroxy substituiert sein kann, für CR7 oder N steht, wobei
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl oder (C1-C4)-
Alkoxy steht, worin (d-C4)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten Hydroxy substituiert sein kann, Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen K, L oder M für N stehen, für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonylamino oder Phenylsulfonylamino steht, wobei Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und (C3-C7)-Cycloalkylaminocarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können, für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C6)-Alkoxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(d-C4)- alkylamino, (Ci-C4)-alkylcarbonylamino, Mono-(Ci-C4)-alkylaminosulfonyloxy, Di- (Ci-C4)-alkylaminosulfonyloxy oder 2-Oxopyrrolidin-l-yl steht, wobei (Ci-C6)-Alkoxy mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(Ci-C4)- alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)- alkylaminocarbonyl, Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und einer Gruppe der Formel
substituiert sein kann, worin
# für die Anknüpfstelle an die Alkoxy-Gruppe steht,
R 10 für Wasserstoff oder die Seitengruppe einer natürlichen a-
Aminosäure oder ihrer Homologe oder Isomere steht, oder R4 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind eine Gruppe der Formel -0-CH2-0-, -O-CHF-O-, -0-CF2-0-, -0-CH2-CH2-0- oder -0-CF2-CF2-0- bilden, oder R4 und R7 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind eine
Gruppe der Formel -0-CH2-0-, -O-CHF-O-, -0-CF2-0-, -0-CH2-CH2-0- oder -0-CF2-CF2-0- bilden,
R5 für Wasserstoff oder -NR8R9 steht, wobei R8 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein kann, oder
R8 und R9 zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 o d e r 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Hydroxy und 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus substituiert sein kann, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl} -N-methylpyridin-2- carboxamid
3-[( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl} sulfanyl)methyl]benzoesäure 3- {[(6-Aniino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}benzoesäure. 2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für Sauerstoff oder Schwefel steht, G für CH oder N steht, K für CH, CF oder N steht,
L für CR6 oder N steht, wobei
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht,
M für CR7 oder N steht, wobei
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Ethoxy steht, worin Ethoxy mit 1 oder 2 Substituenten Hydroxy substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen K, L oder M für N steht, R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl, Cyclobutylaminocarbonyl, Aminosulfonyl, Methyl- sulfonylamino, Ethylsulfonylamino oder Phenylsulfonylamino steht, wobei Ethylaminocarbonyl, Cyclopropylaminocarbonyl und Cyclobutylamino- carbonyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe Fluor, Hydroxy und Amino substituiert sein können,
R3 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Dimethylamino- sulfonyloxy, Diethylaminosulfonyloxy oder 2-Oxopyrrolidin-l-yl steht, wobei (Ci-C -Alkoxy mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminocarbonyl, Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino und einer Gruppe der Formel
substituiert sein kann, worin
R10 für Wasserstoff, Methyl, 2-Methylpropan-l -yl, Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 4-Aminobutan-l -yl oder 3-Aminopropan-l -yl steht, oder
R4 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind eine
Gruppe der Formel -0-CH2-0-, -0-CF2-0- oder -0-CH2-CH2-0- bilden, oder R4 und R7 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind eine
Gruppe der Formel -0-CH2-0-, -0-CF2-0- oder -0-CH2-CH2-0- bilden,
R5 für Wasserstoff oder -NR8R9 steht, wobei
R8 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R9 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl und Hydroxy substituiert sein kann, oder R8 und R9 zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Hydroxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
4- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}-N-methylpyridin-2- carboxamid 3-[( {6-Amino-3,5-dicyan-4-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]pyridin-2- yl} sulfanyl)methyl]benzoesäure
3- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl}benzoesäure. 3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für Schwefel steht, G für N steht,
K für CH, CF oder N steht, L für CR6 oder N steht, wobei
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, M für CR7 oder N steht, wobei
R7 für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, Methoxy oder 2-Hydroxyethoxy steht, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen K, L oder M für N steht, R1 für Wasserstoff steht, R2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl oder Cyclopropylaminocarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C -Alkoxy steht, wobei (Ci-C -Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Hydroxy, Amino und einer Gruppe der Formel
substituiert sein kann, worin
R10 für Wasserstoff oder Methyl steht, R5 für Wasserstoff oder -NR8R9 steht, wobei
R8 für Wasserstoff steht,
R9 für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder Cyclopropyl steht, oder
R8 und R9 zusammen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
Azetidinyl-, einen Pyrrolidonyl- oder einen Piperidinylring bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze, mit Ausnahme der Verbindung
4- {[(6-Amino-3,5-dicyan-4-phenylpyridin-2-yl)sulfanyl]methyl} -N-methylpyridin-2- carboxamid.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für Schwefel steht, G für CH steht, für CH, CF oder N steht, L für CR6 oder N steht, wobei
R6 für Wasserstoff oder Fluor steht, M für CR7 oder N steht, wobei
R7 für Wasserstoff, Fluor, Trifluonnethyl, Methoxy oder 2-Hydroxyethoxy steht, mit der Maßgabe, dass nur eine der Gruppen K, L oder M für N steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 für Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl oder Cyclopropylaminocarbonyl steht, R3 für Wasserstoff steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor oder (Ci-C4)-Alkoxy steht, wobei (Ci-C4)-Alkoxy mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Trifluonnethyl, Hydroxy, Amino und einer Gruppe der Formel
substituiert sein kann, worin R 10 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R5 für -NR8R9 steht, wobei
R8 für Wasserstoff steht, R9 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
in welcher A, K, L, M, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher G, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und X1 für eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise für Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder lod, oder für Mesylat, Tosylat oder Triflat steht, umsetzt,
im Fall, dass A für O steht, eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher K, L, M, R3, R4 und R5 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher G, R1 und R2 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (I-A)
in welcher A, G, K, L, M, R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
R5A für Amino steht, zunächst mit Kupfer(II)chlorid und Isopentylnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel (VI)
in welcher A, G, K, L, M, R1, R2, R3 und R4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
N— H
(VII), in welcher R8 und R9 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und wobei mindestens einer der beiden Reste R8 und R9 von Wasserstoff verschieden ist, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
in welcher A, G, K, L, M, R1, R2, R3, R4, R8 und R9 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, und wobei mindestens einer der beiden Reste R8 und R9 von Wasserstoff verschieden ist, umsetzt, anschließend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und die resultierenden Verbindungen der Formel (I), (I-A) und (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.
8. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien. 9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Fettstoffwechsel verändernden Wirkstoffen, Antidiabetika, blutdrucksenkenden Wirkstoffen und antithrombotisch wirkenden Mitteln.
11. Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien.
12. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, akutem Koronarsyndrom, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Diabetes, Metabolischem Syndrom und Dyslipidämien bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der
Ansprüche 9 bis 11 definiert.
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