EP2542544A1 - Derives de cetobenzofurane ainsi que leur procede de synthese et le intermediaires - Google Patents

Derives de cetobenzofurane ainsi que leur procede de synthese et le intermediaires

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EP2542544A1
EP2542544A1 EP11712941A EP11712941A EP2542544A1 EP 2542544 A1 EP2542544 A1 EP 2542544A1 EP 11712941 A EP11712941 A EP 11712941A EP 11712941 A EP11712941 A EP 11712941A EP 2542544 A1 EP2542544 A1 EP 2542544A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
butyl
benzofuran
benzoyl
butylamino
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11712941A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Frédéric BAILLY
Bernard Grimaud
Irina Malejonock
Philippe Vayron
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
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Publication of EP2542544A1 publication Critical patent/EP2542544A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
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    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to cetobenzofuran derivatives of general formula (I) shown below as well as to their synthesis process via the coupling between a quinoneimine and a synthesis mediates.
  • G1 represents a linear or branched (i) alkyl group, (ii) haloalkyl, (iii) cycloalkyl, (iv) aryl, substituted or unsubstituted, (v) alkene or (vi) alkyne,
  • G3 represents (i) a group -NHS0 2 c or (ii) a group -NHRc, wherein Rc is (a) alkyl, linear or branched, (b) cycloalkyl or (c) an aryl group, substituted or unsubstituted,
  • G5 represents a halogen atom or a group -ORb where Rb represents a hydrogen atom, an alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl group or a -alkyleneaminoalkyl group,
  • Ra is chosen from hydrogen atom, halogen atoms, alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkyl groups,
  • na is an index equal to 0, 1, 2, 3 or 4.
  • cetobenzofurans (I) is 2-n-butyl-3- [4- (3-di-n-butylaminopropoxy) benzoyl] -5-methylsulfonamido-benzofuran known as dronedarone.
  • Dronedarone is particularly useful as an active ingredient in indications of cardiac arrhythmia.
  • the free base form of dronedarone is synthesized according to the process described in EP0471609B1 via the key benzofuran ring intermediate, 2-butyl-5-nitro-benzofuran.
  • the 2-butyl-5-nitro-benzofuran intermediate must be functionalized in position 3 and must be converted to position 5, according to scheme 1 below.
  • the nitro group carried in position 5 of 2-butyl-5-nitro-benzofuran must be converted to methanesulfonamide by a reduction of - N0 2 in -NH 2 followed by sulfonylation.
  • the Applicant has therefore sought new synthetic routes involving benzofurans, preferably already functionalized in the 2, 3 and 5 positions of the benzofuran ring and advantageously already suitably functionalised in positions 2 and 5, in order to achieve the synthesis of molecules. of formula (I) above, thus making it possible to circumvent the technical difficulties while at the same time best meeting the constraints of cost, toxicity, safety and respect for the environment related to the industrialization of such a synthetic process.
  • Nenitzescu is controlled by the bulk of the quinonimine used: a quinonimine carrying a bulky group directs the reaction towards the A pathway whereas one would expect that a space-saving group directs the reaction as well towards the pathway. A that way B leading to obtaining a product mix.
  • the invention relates to a cetobenzofuran derivative of formula (I) below:
  • G 1 represents a linear or branched (i) alkyl group, advantageously a C 1 -C 8 alkyl group, even more advantageously a C 1 -C 4 alkyl group such as, for example, a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group; butyl, sec-butyl or tert-butyl, (ii) haloalkyl, (iii) cycloalkyl, (iv) aryl, substituted or unsubstituted, (v) alkene or (vi) alkyne, advantageously G1 represents an alkyl group and even more advantageously G1 is n-butyl;
  • G3 represents (i) a group -NHS0 2 c or (ii) a group -NHRc, wherein Rc is (a) alkyl, linear or branched, preferably an alkyl group C1-C8, even more preferably an alkyl group C1-C4, such as for example a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl group, (b) a cycloalkyl group or (c) an aryl group, substituted or unsubstituted , advantageously G 3 represents a group -NHSO 2 alkyl or a group -NHSO 2 aryl, even more advantageously G 3 represents a group -
  • G5 represents a halogen atom or a group -ORb where Rb represents a hydrogen atom, an alkyl, haloalkyl, aryl or arylalkyl group, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or a -alkyleneamoalkyl group, advantageously G5 represents a group -ORb with Rb chosen from -alkyleneaminoalkyl groups, advantageously Rb represents a 3- (di-n-butylamino) -propyl group;
  • Ra represents a substituent chosen from hydrogen, halogen atoms, alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkyl groups, advantageously Ra represents a substituent chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the halogen atoms; alkyl groups,
  • na is an index equal to 0, 1, 2, 3 or 4,
  • cetobenzofuran derivative being in the form of (i) acid, (ii) base, (iii) addition salt with an acid or a base, (iv) hydrate or (v) solvate, at least one exclusion of dronedarone, its salts, solvates and hydrates.
  • the invention relates to a process for the synthesis of a cetobenzofuran derivative, in the form of (i) acid, (ii) base, (iii) acid or base addition salt, (iv) hydrate or (v) solvate, advantageously dronedarone or its hydrochloride salt, the following cetobenzo derivative I):
  • G 1 represents a linear or branched (i) alkyl group, advantageously a C 1 -C 8 alkyl group, even more advantageously a C 1 -C 4 alkyl group such as, for example, a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group; butyl, sec-butyl or tert-butyl, (ii) haloalkyl, (iii) cycloalkyl, (iv) aryl, substituted or unsubstituted, (v) alkene or (vi) alkyne, advantageously G1 represents an alkyl group and even more advantageously G1 is n-butyl;
  • G3 represents (i) a group -NHS0 2 c or (ii) a group -NHRc, wherein Rc is (a) alkyl, linear or branched, preferably an alkyl group C1-C8, even more preferably an alkyl group C1-C4, such as for example a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl group, (b) a cycloalkyl group or (c) an aryl group, substituted or unsubstituted preferably, G 3 represents a group -NHSO 2 alkyl or a group -NHSO 2 aryl, even more advantageously G 3 represents a group - NHS0 2 CH 3 ;
  • G5 represents a halogen atom or a group -ORb where Rb represents a hydrogen atom, an alkyl, haloalkyl, aryl or arylalkyl group, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or a -alkyleneamoalkyl group, advantageously G5 represents a group -ORb with Rb chosen from -alkyleneaminoalkyl groups, advantageously Rb represents a 3- (di-n-butylamino) -propyl group;
  • Ra represents a substituent chosen from hydrogen, halogen atoms, alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkyl groups, advantageously Ra represents a substituent chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the halogen atoms; alkyl groups,
  • na is an index equal to 0, 1, 2, 3 or 4,
  • nb represents an integer of 1 to 10, advantageously nb represents an integer of
  • nb is equal to 2 or 4 and where Y is of formula as defined below,
  • Rd and Re are identical or different and are chosen, independently of one another, from among the hydrogen atom, the alkyl groups and the aryl groups, said aryl and alkyl groups being optionally substituted, advantageously Rd is a hydrogen atom and Re is an aryl group substituted with an alkoxyalkyl or an alkyl group, advantageously Re is a tertbutyl group or -C 6 H 4 OCH 3 , or Rd and Re form a heterocycloalkyl with the nitrogen atom to which they are attached,
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or of pharmaceutically acceptable salts for addition to organic or inorganic acids. Such addition salts are part of the invention. These salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • compounds of formula (I) in the form of salts mention may be made of the compounds of formula (I) in the form of salts of oxalate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulphamate, phosphate, nitrate, maleate, fumarate, methanesulphonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, hexamate, bismethylenesalicylate, ethanedisulfonate, acetate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandelate, citraconate, aspartate, palmitate, stearate, itaconate, glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, theophylline acetate and salts formed from amino acid such as lysine or hist
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of water or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the subject of the invention is, in particular, a process for synthesizing a ketosulfonamido-benzofuran derivative of formula ( ⁇ ) represented below,
  • G 1 represents a linear or branched (i) alkyl group, advantageously a C 1 -C 8 alkyl group, even more advantageously a C 1 -C 4 alkyl group such as, for example, a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group; butyl, sec-butyl or tert-butyl, (ii) haloalkyl, (iii) cycloalkyl, (iv) aryl, substituted or unsubstituted, (v) alkene or (vi) alkyne, advantageously G1 represents an alkyl group and even more advantageously G1 represents a methyl or n-butyl group;
  • Ra is chosen from hydrogen, halogen atoms, alkyl, haloalkyl, alkoxy and alkoxyalkyl groups, advantageously Ra is chosen from a hydrogen atom, halogen atoms and alkyl groups, and even more advantageously Ra represents a hydrogen atom,
  • na 0, 1, 2, 3 or 4,
  • Rb represents a hydrogen atom, an alkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group or an alkyleneaminoalkyl group, advantageously Rb is chosen from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group and a -alkyleneaminoalkyl group; , advantageously Rb represents a group -alkyleneaminoalkyl selected from a group -alkylene-NRR 'or a group -alkylene-N + HRR' Z " with Z " the counter-anion of said salt as defined above, advantageously Z " is against -anion CI " , with R and R ', identical or different, chosen independently of one another from a hydrogen atom, aryl groups and alkyl groups, advantageously R and R' are identical and / or R and R 'are chosen from alkyls, even more advantageously R and
  • the -alkylene-NRR 'group and the -alkylene-N + HRR' represents respectively a - (C 1 -C 5) alkylene-N [(C 1 -C 5) alkyl] 2 group and a - (C 1 -C 5) alkylene-N + H [(C 1 -C 5) alkyl] 2 Z "group , with Z as defined above and with - (C1-C5) alkylene-represents -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 - or - (CH 2 ) 5 - and the - (C1-C5) alkyl, identical or different, representing independently of each other a (i) -C1 alkyl group, e.g.
  • group - C2alkyle for example, the ethyl group, a (iii) -C 3 alkyl group, for example the n-propyl group or the isopropyl group, a (iv) -C 4 alkyl group, for example the n-butyl, isobutyl or tert-butyl group, or a ) -C 5 alkyl group, for example the n-pentyl or isopentyl group,
  • Rb represents the group - (CH 2 ) 3N [(CH 2 ) 3 CH 3 ] 2 or the group - (CH 2 ) 3 N + H [(CH 2 ) 3 CH 3 ] 2 , Cr,
  • Rc represents an alkyl group or an aryl group, advantageously Rc is a methyl or phenyl group,
  • the groups G1, Ra and Rb and the index n1 are as defined above and in which the group G2 is chosen from (i) the groups -NH- (CH 2 ) nb -NHY 'with nb representing a integer from 1 to 10, advantageously an integer from 1 to 5, still more preferably nb is equal to 2 or 4 and Y 'the part of the molecule ( ⁇ ) defined above, and (ii) the groups -NRdRe with Rd and Re, identical or different, chosen independently of one another from a hydrogen atom, aryl groups and alkyl groups, one being at least one hydrogen atom, advantageously Rd is an atom of hydrogen and Re is an optionally substituted aryl group, or an alkyl group, advantageously Re is a tert-butyl group, or Rd and Re form a heterocycloalkyl with the nitrogen atom to which they are attached, and an intermediate of formula ( ⁇ )
  • Rc group is as defined above, advantageously Rc is a methyl or phenyl group.
  • the group G2 of the intermediate ( ⁇ ) represents a -NHtertbutylgnamen or
  • the invention also relates to synthetic intermediates, in particular the enaminones of formula (II) in which G 1, G 2, G 5, Ra and n are as defined above, and the diketones of formula (V) where G1, G5, Ra and na are as defined above:
  • the synthetic intermediates are chosen from the enaminones formula (II) wherein G1, G2, Ra and na are as defined in any one of claims 4 or 5, and G5 represents a halogen atom or a group -ORb where Rb represents a hydrogen atom, a haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or a -alkyleneaminoalkyl group;
  • G1, Ra and na are as defined in any one of claims 4 or 5 and G5 represents a halogen atom or a group -ORb where Rb represents a haloalkyl, aryl group, arylalkyl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or a -alkyleneaminoalkyl group;
  • a halogen atom a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • an alkyl group a saturated, linear or branched, saturated aliphatic group which may comprise 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms (abbreviated to - (C1-C5) alkyl).
  • a saturated, linear or branched, saturated aliphatic group which may comprise 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms (abbreviated to - (C1-C5) alkyl).
  • the group -Clalkyl the methyl group, such as (ii) -C 2 alkyl group, the ethyl group, such as (iii) -C 3 alkyl group, the n-propyl group and the isopropyl group.
  • a haloalkyl group an alkyl group as defined above substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 halogen atoms, as defined previously. Mention may be made, for example, of the -halogeno (C1 -C5) alkyl groups, with (C1-C5) alkyl as defined above, for example the trifluoromethyl group (abbreviated -CF 3 ) and the -CH 2 -CF 3 group.
  • an alkylene group an alkyl group as defined above, divalent saturated, linear or branched, which may comprise 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms (abbreviated
  • an alkoxy group an -O-alkyl radical where the alkyl group is as previously defined.
  • group -O-C1 alkyl the group -Omethyl, such as ( ii) group -O-C2alkyl, -Oethyl group, such as (iii) -O-C3alkyl group, -Opropyl group and -Oisopropyl group, such as (iv) -O-C4alkyl group, -Obutyl group, - Oisobutyl and the group -Outbutyl, such as (v) -O-C5alkyl group, -pentyl group, -Oisopentyl group and -Oneopentyl group;
  • an aryloxy group an -O-aryl radical in which the aryl group is as defined below;
  • aryl group a cyclic aromatic group comprising 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • aryl groups mention may be made of the phenyl group (abbreviated
  • Ph the naphthyl group
  • a -C 6 H 4 -alkyl group (with the alkyl radical, as defined above, in the ortho, meta or para position of the aromatic ring). Mention may be made, as -C 6 H 4 -alkyl group, of the -C 6 H 4 -CH 3 groups with CH 3 in the ortho, meta or para position;
  • an arylalkyl group an aryl group, as defined above, substituted with at least one alkyl group, as defined above.
  • these are -alkyl-aryl radicals.
  • benzyl that is to say the radical -CH 2 -Ph;
  • an alkoxy-alkyl group a radical of formula -alkylene-O-alkyl, where the alkyl and alkylene groups, comprising the same number of carbon or not including the same number of carbon, are as defined previously.
  • alkyl and alkylene groups comprising the same number of carbon or not including the same number of carbon, are as defined previously.
  • a heteroaryl group a cyclic aromatic group comprising 2, 3, 4 or 5 carbon atoms and comprising 1, 2 or 3 heteroatoms, which may be chosen from the nitrogen atom, oxygen atom and the sulfur atom, independently of one another, so as to be identical or different, when they are 2 or independently of each other, so as to be identical or different when they are 3 in number.
  • pyridyl, furanyl and pyrrolyl groups There may be mentioned
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group which can comprise 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, abbreviated also - (C3-C6) cycloalkyl.
  • C3-C6 cycloalkyl group
  • a heterocycloalkyl a cyclic alkyl group, optionally bridged, comprising 5, 6 or 7 carbon atoms and comprising 1, 2 or 3 heteroatoms which can be chosen, independently of one another, from to be identical or different, when they are 2 or independently of each other, so as to be identical or different, when there are 3, among the nitrogen atom, the atom of oxygen and the sulfur atom.
  • an alkyleneaminoalkyl group a group of formula -alkylene-N (alkyl) 2 in which the alkylene and alkyl groups, comprising the same number of carbon or not comprising the same number of carbon, are as defined previously.
  • the two alkyl groups may comprise a different number of carbon with respect to each other.
  • an alkene group a group of formula -C n H 2n where n is a natural number greater than or equal to 2, which may be linear or branched and which is characterized by the presence of at least one covalent double bond between two of its carbon atoms include the ethylenic group, but-1,3-diene group;
  • an alkylene group a group of formula C n H 2n -2 where n is a natural number greater than or equal to 2, which may be linear or branched and which is characterized by the presence of at least one covalent triple bond between two of its carbon atoms.
  • n is a natural number greater than or equal to 2
  • acetylenic group a but-1-yne group or an acetylenic dimethyl group.
  • G1 represents a C1-C8 alkyl group
  • G3 represents a group -NHSO 2 Rc group chosen from -NHSO 2 alkyl groups and -NHSO 2 aryl groups; and or
  • Rc is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl; and or
  • G5 represents a group -ORb with Rb chosen from the groupings - alkyleneaminoalkyl, and / or
  • Ra represents a substituent chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the alkyl groups, and / or
  • na is an index equal to 1 or 4.
  • G1 represents an n-butyl group
  • G3 represents a group -NHS0 2 CH 3 , and / or
  • G5 represents a group -ORb with Rb representing a 3- (di-n-butylamino) -propyl group; and or
  • Ra represents a substituent chosen from the hydrogen atom and na is an index equal to 4.
  • the process according to the invention allows the synthesis of cetobenzofuran derivatives of formula (I) in which:
  • G1 represents a linear or branched C 1 -C 8 alkyl group
  • G1 represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group
  • G1 represents a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl group; or
  • G1 represents an n-butyl group
  • G3 represents (i) a group -NHSO 2 Rc or (ii) a group -NHRc, where Rc represents a linear or branched C 1 -C 8 alkyl group; or
  • G3 represents (i) a group -NHSO 2 Rc or (ii) a group -NHRc, where Rc represents a linear or branched C 1 -C 4 alkyl group; or
  • G3 represents (i) a group -NHS0 2 Rc or (ii) a group -NHRc, where Rc represents a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or tert-butyl group; or
  • G3 represents a group -NHS0 2 CH 3 ;
  • G5 represents a group -ORb with Rb chosen from alkyleneaminoalkyl groups; or G5 represents a group -ORb with Rb a 3- (di-n-butylamino) -propyl group;
  • Ra represents a substituent chosen from the hydrogen atom, the halogen atoms and the alkyl groups; or
  • na is an index equal to 1, 2, 3 or 4;
  • na is an index equal to 1 or 4.
  • the group G2 of said aminone intermediate Y-G2 represents a group chosen from the groups -NH- (CH 2 ) nb -NHY, where
  • nb represents an integer of 1 to 5;
  • ⁇ Nb is equal to 2 or 4.
  • the group G 2 is chosen from
  • the group G2 of said aminone intermediate Y-G2 represents a group chosen from the groups -NRdRe, where:
  • Rd is a hydrogen atom and Re is an aryl group substituted with an alkoxyalkyl or an alkyl group, or Re is a tertbutyl group or -C 6 H 4 OCH 3
  • Rd and Re form a heterocycloalkyl with the nitrogen atom to which they are attached.
  • the Enaminone intermediate of formula (II) is a compound, where:
  • G1 represents an alkyl group
  • G1 represents a -C4alkyl group
  • G1 represents an n-butyl group
  • G5 represents a group -ORb with Rb chosen from aryl, arylalkyl, alkyleneaminoalkyl and heteroaryl groups, or
  • G5 represents a group -ORb with Rb representing a phenyl or a -C 6 H 4 -alkyl group.
  • the Enaminone intermediate of formula (II) is a compound of formula Y-NH- (CH 2 ) nb -NHY with:
  • Nb representing an integer of 1 to 10
  • Nb representing an integer of 1 to 5
  • Y is selected from
  • the Enaminone intermediate of formula (II) or ( ⁇ ) is a compound chosen from the compounds of formulas a), (II'b), (ll'c) and (ll'd) following :
  • the compounds (II'b) and (11'd) are particularly advantageous.
  • the diketone intermediate of formula (V) is a compound where:
  • G1 represents an alkyl group
  • G1 represents a -C4alkyl group
  • G1 represents an n-butyl group
  • G5 represents a halogen atom or a group -ORb where Rb represents an alkyl, arylalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group or an alkyleneaminoalkyl group, excluding the -OCH 3 and -CH 2 groups; C 6 H 5 , or
  • G5 represents a group -ORb with Rb chosen from -alkyleneaminoalkyl groups, or
  • G5 represents a group -O (CH 2 ) 3 -N (C 4 H 9 ) 2.
  • the diketone intermediate of formula (V) is a compound (Va) of the following formula:
  • G5 represents in the poses of formula (I) and / or (II) and / or (V) according to the invention:
  • -ORb represents a group -O (CH 2 ) 3 -N (n-butyl) 2 .
  • the ketobenzofuran of formula (I) according to the invention is characterized by:
  • a group G5 chosen from the fluorine atom, a group -OH, -OCH 3 , -OC 6 H 5 , -O-CH 2 -C 6 H 5 and -O (CH 2 ) 3 -N (nBu) 2 ,
  • a group G1 representing a grouping nBu, and or
  • a group G3 chosen from the groups -NHS (0) 2 CH 3 and -NHS (O) 2 C 6 H 5 ;
  • a group Ra being hydrogen and an index na representing 4.
  • the enaminone (II) according to the invention is characterized by:
  • a group G5 chosen from the fluorine atom, a group -OH, -OCH 3 , -OC 6 H 5, -O-CH 2 -C 6 H 5 and a group -O (CH 2 ) 3 -N ( nBu) 2 ,
  • a group G2 chosen from (i) the groups -NH- (CH 2 ) nb -NHY with nb representing an integer of 1 to 10, advantageously an integer of 1 to 5, even more advantageously nb represents 2 or 4 and Y represents the part of the molecule (II), and (ii) the groups -NRdRe with Rd and Re as defined above, one being at least one hydrogen atom, advantageously Rd is a hydrogen atom and Re is an aryl group, advantageously an optionally substituted phenyl group or an alkyl group, still more advantageously G 2 represents a group -NHtertbutyl or
  • a group Ra being hydrogen and an index n representing 4.
  • the compound (V) according to the invention comprises:
  • a group G5 chosen from the fluorine atom, a group -OH, -OCH 3 , -OC 6 H 5, -O-CH 2 -C 6 H 5 and a group -O (CH 2 ) 3 -N ( nBu) 2 ,
  • a group G1 representing a grouping nBu, and or
  • a group Ra being hydrogen and an index na representing 4.
  • the diketone of formula (V) according to the invention is characterized by:
  • Ra and na are as defined above;
  • G 1 represents an alkyl group, advantageously G 1 represents a -C 4 alkyl group, still more advantageously G 1 the n-butyl group;
  • G5 represents a halogen atom or a group -ORb where Rb represents a hydrogen atom, an alkyl, arylalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl or heterocycloalkyl group or an alkyleneaminoalkyl group, with the exception of fluorine atom and groups -OH - OCH 3 and -CH 2 C 6 H 5, advantageously G 5 represents a group -ORb with Rb chosen from -alkyleneaminoalkyl groups, even more advantageously G5 represents a group -O (CH 2 ) 3 -N (C4H 9 ) 2.
  • Schemes 2 and 3 below relate respectively to the synthesis of ketobenzofuran of formula (I) and in particular of cetobenzofuran of formula ( ⁇ ), according to the invention.
  • a first step may consist in forming a complex between said diketone (V) and in particular the diketone (V) with a Lewis acid (abbreviated AL), the latter being optionally introduced into the reaction medium in a form previously complexed with a solvent .
  • a complexed ketoenol (IV) or (IV) is then obtained with said Lewis acid (abbreviated as AL) as represented respectively in Schemes 2 and 3, G1, Ra, Na, nb and G5 being as defined previously for the compounds ( V) or (V).
  • Lewis acids examples include BF 3 and iso-propoxytitanium (Ti (OiPr) 4 ).
  • the Lewis acid BF 3 is used in the form of complex BF 3 .Et 2 0.
  • This complexation of the diketone (V) or (V) with said Lewis acid generally takes place in an aprotic solvent and can be carried out at room temperature. It usually lasts about twenty hours to be complete, but the reaction can be stopped when all the diketone is gone.
  • suitable aprotic solvents for this complexing step according to the invention are dichloromethane and toluene.
  • a second step then consists in forming, for Scheme 2, the enaminone (II) and for Scheme 3, the enaminone ( ⁇ ), with G2, G1, Ra, Rb, Na and G5 as defined above. .
  • aminone (II) or ( ⁇ ) can be done by nucleophilic addition 1, 4 respectively on the complexed ketoenol (IV) or (IV) of a nucleophilic amine G2-H followed by elimination.
  • the reaction generally takes place with an excess of nucleophilic amine G 2 -H and can be carried out at room temperature. It usually lasts about twenty hours.
  • Another alternative of the first and second steps may be to optionally add said diketone (V) or (V) beforehand in the presence of a suitable acid in order to form the corresponding ketoenol and to react a nucleophilic amine G2-H by addition. nucleophile 1, 4 on the diketone (V) or (V) or, where appropriate the ketoenol formed under the action of said acid, while eliminating the water formed.
  • This formed water must be subtracted from the reaction medium either by eliminating it with a Dean Stark device by azeotropic distillation with an appropriate reaction solvent, or by trapping it with a desiccant in order to direct the reaction towards the formation of the respectively (II) and ( ⁇ ).
  • This alternative has the advantage of being able to synthesize the intermediates (II) and ( ⁇ ) in a single step from the intermediates (V) and (V), respectively.
  • Suitable acids include para-toluenesulphonic acid, camphorsulfonic acid, sulfuric acid and hydrochloric acid.
  • Suitable desiccants include MgSO 4 , CaCl 2 and silica gel.
  • the amine G2-H can be, for example, butylenediamine, t-butylamine, p-anisidine and ethylene diamine, but all other amines for which the group G2 is as defined above may be suitable. It can be amines G2-H, primary or secondary. Advantageously, it is t-butylamine or p-anisidine.
  • reaction solvent for this second step or the alternative of the first and second stages mention may be made of toluene, dichloromethane, acetonitrile and monochlorobenzene.
  • p-quinone (III) with G4 as defined above in the case of the synthesis process of (I) and (ii) p-quinone ( ⁇ ) with Rc as defined above in the case of the synthesis process of ( ⁇ ) are obtained by oxidation respectively (i ') of phenol (VI) with G3 as defined above in the case of the synthesis process of (I) and ( ⁇ ') of phenol (VI ') with Rc as defined above in the case of the synthesis process of ( ⁇ ).
  • this oxidation is generally carried out in the presence of manganese oxide (MnO 2 ) in acetic acid according to operating techniques well known to those skilled in the art.
  • This Nenitzescu reaction can take place, for example, in glacial acetic acid as a reactant and a reaction solvent and / or at room temperature.
  • the reaction can be very fast with a transformation in minutes or seconds.
  • the reaction is conducted equimolarly: at least as many moles of p-quinone (III) or ( ⁇ ) are reacted with respectively at least as many moles of enaminone (II) or ( ⁇ ).
  • an enaminone (II) or ( ⁇ ) in the form of a dimer such as for example the enaminones (II 'b) and (II' c)
  • the reaction can take place with at least 0.5 moles of said enaminone (II) or ( ⁇ ) for respectively at least 1 mole of p-quinone (III) or ( ⁇ ).
  • the cetobenzofuran (I) or ( ⁇ ) obtained can then be purified by crystallization.
  • This crystallization can be carried out in a mixture such as, for example, isopropanol / aqueous HCl in the case where it is sought to obtain said ketobenzofuran (I) or ( ⁇ ) according to the invention in the form of a hydrochloride salt.
  • the crystallization can take place in ether or isopropanol or else in a mixture of diisopropyl ether / n-heptane or MTBE / n-heptane in the case where it is sought to obtain said cetobenzofuran (I) or ( ⁇ ) according to the invention in basic form.
  • An alternative is to synthesize an enamine (II) or ( ⁇ ) in the form of a dimer of formula respectively (llx) or (ll'x) from respectively the diketone (V) or (V) according to scheme 4a or 4b ci below with G1, G5, Rb and nb as defined above.
  • the diketone (V) or (V) is brought into the presence of acid, for example the acid paratoluene sulfonic acid, and diamine of the formula H 2 N (CH 2 ) n b NI-1 2 with nb as defined above, at reflux by eliminating the water formed in a ratio of 2 moles of diketone to 2 moles of d acid and one mole of amine. It is thus possible to obtain, for example, the dimers (II'b) and (II'c) defined above.
  • acid for example the acid paratoluene sulfonic acid
  • the synthesis method according to the invention allows in particular the synthesis of dronedarone (D) in base form, hydrate, solvate or a salt thereof according to scheme 5 below. All that has been described above concerning diagrams 2, 3, 4a and 4b, in particular the operating conditions, therefore applies also for scheme 5.
  • the Lewis acid (LA) used in the complex synthesis reaction (IVd) from the diketone (Vd) is BF 3 or BF 3 .OEt 2, and / or
  • G2-H used in the synthesis reaction of enaminone (lld) from ketoenol (IVd) is chosen from t-butylamine and p-anisidine,
  • the acid used in the synthesis reaction of the enaminone (IId), such as for example the enaminones (II'b) or (II'c), from the diketone (Vd) is chosen from the acid paratoluenesulphonic acid, camphosulphonic acid, sulfuric acid and hydrochloric acid, advantageously para-toluenesulphonic acid and amine G 2 -H is chosen from primary or secondary diamines, such as, for example, ethylene diamine and butylenediamine; the water formed during said reaction being subtracted from the reaction medium either by azeotropic distillation with a suitable reaction solvent, or entrapped with a desiccant, advantageously by azeotropic distillation with a suitable reaction solvent, for example toluene,
  • the amine G 2 -H in the synthesis reaction of enaminone (IId) from the diketone (Vd) is p-anisidine, the water formed during said reaction being subtracted from the reaction medium either by azeotropic distillation with a suitable reaction solvent, or preferably desiccated with a desiccant by azeotropic distillation with a suitable reaction solvent, for example toluene.
  • the Nenitzescu reaction leading to the obtaining of the cetobenzofurans of formula (I), ( ⁇ ) and (D) involves, respectively, the enaminones (II), ( ⁇ ) and (lld) with respectively the quinonimines (III), ( ⁇ ) and (llld).
  • this Nenitzescu reaction is advantageously carried out with glacial acetic acid and / or the reaction is advantageously carried out at room temperature.
  • a step of crystallization of the ketobenzofuran (I), ( ⁇ ) or (D) obtained is carried out:
  • the mass spectra are made on a quadrupole spectrometer of the Platform LCZ (WATERS) or ZQ 4000 (WATERS) type in positive electrospray ionization mode;
  • NMR spectra are carried out on a Fourier transform spectrometer (BRUKER) at a temperature of 300 ° K (exchangeable protons not recorded).
  • BRUKER Fourier transform spectrometer
  • PIPE diisopropyl ether
  • TA room temperature (between about 20 and 25 ° C)
  • the 4-aminophenol (10 g, 0.091 mol, 1 eq) is suspended in methanol (100 ml) in the presence of pyridine (7.67 ml, 0.095 mol, 1.05 eq) at 20 ° C.
  • Mesyl chloride (7.16 ml, 0.091 mol, 1.05 eq) is slowly poured onto the reaction medium, which then dyes orange and then pink.
  • the methanol is removed by evaporation to dryness when the reaction is complete (1 h 30).
  • the dry extract obtained is treated for 30 minutes with a 1N solution of dilute hydrochloric acid (85.5 ml, 1.05 eq).
  • the pink solid formed is filtered and then washed with 1N HCl (30 ml) before being heat purified (45 ° C) by treatment with activated charcoal in ethyl acetate (30 ml).
  • the solid obtained is washed with 1N HCl and then dried overnight in a vacuum oven at 40 ° C.
  • the aqueous juices containing a lot of mesylated product, these are extracted with ethyl acetate.
  • the extraction juices are treated as before. 10.4 g of sulphonamide, pale pink powder. Yield of 4-hydroxyphenylmethanesulfonamide isolated: 67% by weight.
  • the sulfonamide (30 g, 0.16 mol, 1 eq) is oxidized in acetic acid (450 ml, 15 V) at 35 ° C in the presence of manganese oxide (15.76 g, 0.179 mol, 1.12 eq). After stirring for 1 h at 35 ° C., the reaction is complete and the medium is evaporated to dryness.
  • the black solid obtained is taken up with dichloromethane (400 ml).
  • the precipitate of manganese salts formed is filtered and washed with DCM (400 ml).
  • the black organic phases are then percolated on a bed of Florisil® (190 g) to give clear orange juice. After evaporation, an orange solid is obtained (18.5 g) containing 15% benzoquinone which is removed by two slurries in 20 ml ethanol (20 ml).
  • the 4-hydroxyacetophenone (47.9 g, 0.35 mol, 1 eq) is solubilized in 220 mL of MEK.
  • K 2 CO 3 (53.5 g, 0.39 mmol, 1.1 eq) is added and the suspension is heated to reflux.
  • 3-chloro-N, N-dibutylamine (82 g, 0.40 mol, 1.15 eq.) And then keep the reaction medium under reflux.
  • distil the MEK At 25 ° C, add 200 mL of water and 200 mL of MTBE. Leave to settle and remove the two phases.
  • aqueous phase is counter-extracted with MTBE and the combined organic phases are then washed with 200 ml of a 1% aqueous solution of acetic acid and then twice with 200 ml of a 5% aqueous NaCl solution.
  • the organic phase is then concentrated and the MTBE replaced with 325 mL of NMP.
  • Ethyl pentanoate (58.1 ml, 0.39 mol, 1.1 eq) is added and the mixture is stirred at 5 ° C.
  • MeONa (57.5 g, 1.05 mol, 3 eq) is added in fractions and then the reaction medium is maintained at 20 ° C.
  • the hydrolysis is carried out by casting the reaction medium on a 37% solution of HCl (104.9 g, 1.0 mmol, 3 eq) at 5 ° C.
  • the hydrolysed medium is then diluted with 150 ml of water and then extracted with 3 times 200 ml of AcOEt.
  • the combined organic phases are washed with twice 150 ml of water and then concentrated: the AcOEt is replaced by 300 ml of MCH.
  • the suspension obtained is filtered, the cake is washed with MCH and then dried under vacuum at 40 ° C.
  • the dicetone of Example 3 (23.5 g, 60 mmol, 1 eq) is dissolved at 25 ° C in dichloromethane (230 ml) and then BF 3 .Et 2 (23.5 ml, 181 mmol, 3eq) is added slowly.
  • the red solution is stirred at 25 ° C until disappearance of the diketone (17h) and then dried by evaporation under vacuum.
  • the diketone hydrochloride base of Example 3 (15 g, 35.2 mmol, 2 eq) was liberated in toluene (100 ml) and water (75 ml) with sodium hydrogencarbonate (3.69 g; 44 mmol, 2.5 eq).
  • the aqueous phase is extracted with toluene (40 ml) and the combined organic phases are washed with water (40 ml).
  • P-Toluenesulphonic acid (0.45 g, 2.6 mmol, 0.15 eq) is added to this organic solution before loading the butylenediamine (1.55 g, 17.6 mmol, 1 eq).
  • the medium is then heated to reflux by removing the water formed using a Dean-Stark.
  • the i-butylamine (12.9 g, 180 mmol, 5.5 eq) is cast at 25 ° C on a solution of boron complex of Example 4 (15 g, 33 mmol, 1.0 eq) in acetonitrile (100 ml) . A precipitate is formed gradually giving a red suspension which must be stirred for 20 h at 25 ° C.
  • the precipitate of complexed i-butylamine is filtered and the juices are evaporated to dryness to give an opaque red syrup. After recovery with dichloromethane (100 ml) and then washing with water (5 x 50 ml), the solution is evaporated again and a red oil is obtained (13.9 g).
  • Example 7 Synthesis of N- (2-butyl-3- ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propoxy] benzoyl ⁇ -1-benzofuran-5-yl) methanesulfonamide and N- (2-butyl-3-hydrochloride) - ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propoxy]
  • Example 5 The dimer of Example 5 (4 g, 4.8 mmol, 0.5 eq) is dissolved in glacial acetic acid (28 ml).
  • the quinoneimine of Example 2 (1.78 g, 9.6 mmol, 1 eq) is loaded onto the medium at 20 ° C.
  • the reaction is immediate and the dronedarone base is obtained.
  • the reaction medium is taken up in dichloromethane (50 ml). It is washed with a 10% w / w potassium hydrogen carbonate solution (25 ml). then with diluted HCl (3x25 ml).
  • the DCM is evaporated and the crude obtained is purified by crystallization at 40 ° C. in isopropanol (15 ml).
  • Dronedarone (D) in hydrochloride form is obtained in the form of a white powder (2.64 g). Isolated yield of dronedarone as hydrochloride salt: 47% by weight.
  • Example 8 Synthesis of N- (2-butyl-3- ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propoxy] benzoyl ⁇ -1-benzofuran-5-yl) methanesulfonamide and N- (2-butyl) hydrochloride - ⁇ 4- [3- (dibutylamino) propoxy]
  • Example 6 The aminone of Example 6 (2.3 g, 5.2 mmol, 1 eq) is dissolved in glacial acetic acid (1 1.5 ml).
  • the quinoneimine of Example 2 (0.96 g, 5.2 mmol, 1 eq) is loaded onto the medium at 20 ° C. The reaction is immediate. After evaporating the acetic acid, the reaction medium is taken up in dichloromethane (50 ml). The organic phase is washed with potassium hydrogen carbonate solution (25 ml, 10% w / w) and then washed with dilute HCl (3 x 25 ml).
  • the crude product obtained is purified by crystallization from isopropanol (9.5 ml) after addition at 50 ° C. of 35% HCl. (43 mg, 4.2 mmol).
  • Example 3 0.5 g of the diketone of Example 3 is charged to a reactor with 5 ml of toluene and 160 mg of p-anisidine. This mixture is heated to remove water by azeotropic distillation using a Dean-Stark.
  • reaction medium is concentrated, cooled to 20 ° C. and evaporated to dryness.
  • the solid obtained is taken up with ether and then filtered. After drying in a vacuum oven, 380 mg of product are recovered in the form of a cream powder.

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Abstract

La présente invention se rapporte à des dérivés cétobenzofurane de formule générale (D) représentée ci-dessous ainsi qu'à leur procédé de synthèse via le couplage entre une quinoneimine et une enaminone par une réaction de Nenitzescu et à leurs intermédiaires de synthèse.

Description

DERIVES DE CETOBENZOFURANE AINSI QUE LEUR PROCEDE DE SYNTHESE ET LES INTERMEDIAIRES
La présente invention se rapporte à des dérivés cétobenzofurane de formule générale (I) représentée ci-dessous ainsi qu'à leur procédé de synthèse via le couplage entre une quinoneimine et une médiaires de synthèse.
(I)
Dans les dérivés cétobenzofurane de formule (I),
G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne,
G3 représente (i) un groupement -NHS02 c ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué,
G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle,
Ra est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyles, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle,
na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4.
Un dérivé particulièrement intéressant des cétobenzofuranes (I) est le 2-n-butyl-3- [4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido-benzofurane connu sous le nom de dronédarone. La dronedarone de formule (D) ci-dessous:
(D)
peut se présenter sous forme de base libre ou sous forme de sel, en particulier de sel de chlorhydrate de 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido- benzofurane.
La dronedarone s'avère particulièrement utile comme principe actif dans les indications d'arythmie cardiaque.
Actuellement, la dronédarone sous forme de base libre est synthétisée selon le procédé décrit dans EP0471609B1 via l'intermédiaire clef à noyau benzofuranique, le 2- butyl-5-nitro-benzofurane. Dans ce procédé de synthèse, l'intermédiaire 2-butyl-5-nitro- benzofurane doit être fonctionnalisé en position 3 et doit être transformé en position 5, selon le schéma 1 ci-dessous. En effet, le groupement nitro porté en position 5 du 2- butyl-5-nitro-benzofurane doit être converti en méthanesulfonamide par une réduction du - N02 en -NH2 suivi d'une sulfonylation.
Schéma 1
La complexité de mise en œuvre technique de ce type de procédé s'avère problématique et préjudiciable en terme de rendement, de sécurité (utilisation d'hydrogène, de réactif alkylant lors de la mésylation), et d'environnement (génération de sels de fer ou d'aluminium lors de l'étape de Friedel-Craft).
La demanderesse a donc cherché de nouvelles voies de synthèse mettant en jeu des benzofuranes, de préférence déjà fonctionnalisés en position 2, 3 et 5 du noyau benzofurane et avantageusement déjà fonctionnalisés de façon appropriée en position 2 et 5, afin de réaliser la synthèse de molécules de formule (I) ci-dessus, permettant ainsi de contourner les difficultés techniques tout en répondant au mieux aux contraintes de coût, de toxicité, de sécurité et de respect de l'environnement liées à une industrialisation d'un tel procédé de synthèse.
La demanderesse a maintenant trouvé un nouveau procédé de synthèse de dérivés cétobenzofurane de formule (I), en particulier la dronedarone de formule (D) ci- dessus et son sel de chlorhydrate, comprenant une étape de réaction de Nenitzescu mettant en jeu une cétone alpha-béta insaturée et une p-quinone qui présente une excellente régiosélectivité avec la formation négligeable de l'indole (E) suivant.
Ce résultat est d'autant plus surprenant que la régiosélectivité de la réaction de
Nenitzescu est contrôlée par l'encombrement de la quinonimine utilisée : une quinonimine portant un groupement encombrant oriente la réaction vers la voie A alors que l'on pourrait s'attendre à ce qu'un groupement peu encombrant oriente la réaction aussi bien vers la voie A que la voie B conduisant à l'obtention d'un mélange de produits.
Selon un premier aspect, l'invention vise un dérivé cétobenzofurane de formule (I) suivante :
(I)
dans laquelle,
G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1 -C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1- C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec- butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe n-butyle;
G3 représente (i) un groupement -NHS02 c ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1 -C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement G3 représente un groupement -NHS02alkyle ou un groupement -NHS02aryle, encore plus avantageusement G3 représente un groupement -
G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylakyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle, avantageusement G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements -alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb représente un groupement 3- (di-n-butylamino)-propyle ;
Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle,
na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4,
ledit dérivé cétobenzofurane étant sous forme (i) d'acide, (ii) de base, (iii) de sel d'addition à un acide ou à une base, (iv) d'hydrate ou (v) de solvate, à l'exclusion de la dronédarone, de ses sels, ses solvates et ses hydrates.
Selon un aspect particulier, les composés suivants sont exclus :
- du [(di-n-butylamino-2-ethoxy)-4 benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du n-Butylsulfonamido-5[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n- butyl-2-benzofuranne;
du phényl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-3- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du toluènesulfonate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-3- isopropyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du chlorhydrate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-2-methyl-3- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
- du [(di-n-butylamino-5-pentoxy)-4-benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du dioxalate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-éthyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-propyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(diéthylamino-3-propoxy)-4- benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du oxalate de n-butyl-2-(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-ditertiobutyl-3,5- benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuranne; du hemioxalate de n-Butyl-2[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-dimethyl- 3,5 benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du fumarate acide de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-butl- 2-tolylsulfonamido-5-benzofuranne.
Selon un second aspect, l'invention vise un procédé de synthèse d'un dérivé cétobenzofurane, sous forme (i) d'acide, (ii) de base, (iii) de sel d'addition à un acide ou à une base, (iv) d'hydrate ou (v) de solvate, avantageusement la dronédarone ou son sel de chlorhydrate, ledit dérivé cétobenzo I) suivante :
dans laquelle,
G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1 -C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1- C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec- butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe n-butyle;
G3 représente (i) un groupement -NHS02 c ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1-C8, encore plus avantageusement un groupe alkyle en C1 -C4, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle, substitué ou non substitué, avantageusement G3 représente un groupement -NHS02alkyle ou un groupement -NHS02aryle, encore plus avantageusement G3 représente un groupement - NHS02CH3 ;
G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle, avantageusement G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements -alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb représente un groupement 3- (di-n-butylamino)-propyle ;
Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle,
na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4,
ledit procédé comprenant une réaction de Nenitzescu entre :
> un intermédiaire ènami
(il)
dans laquelle les groupements G1 et G5, le substituant Ra et l'indice na sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 représente un groupement choisi parmi
0 les groupements -NH-(CH2)nb-NHY, ladite ènaminone (II) étant alors de formule Y-NH-(CH2)nb-NHY,
où nb représente un entier de 1 à 10, avantageusement nb représente un entier de
1 à 5, encore plus avantageusement nb est égale à 2 ou 4 et où Y est de formule telle que définie ci-dessous,
avec les groupements G1 et G5, le substituant Ra et l'indice na tels que définis ci- dessus, avant ont choisis parmi
et
o les groupements -NRdRe, ladite ènaminone (II) étant alors de formule Y- NRdRe,
où Rd et Re sont identiques ou différents et sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, avantageusement Rd est un atome d'hydrogène et Re est un groupement aryle substitué par un alcoxyalkyle ou un groupement alkyle, avantageusement Re est un groupement tertbutyle ou -C6H4-OCH3, ou Rd et Re forment un hétérocycloalkyle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés,
et
> un intermédiaire p-quinone de formule (III)
(III) dans laquelle le groupement G4 est choisi parmi (i) les groupements =NS02alkyle, (ii) les groupements =NS02aryle et (ii) les groupements =NRc où Rc est choisi parmi l'hydrogène, les groupements alkyle, aryle et les groupements halogénoalkyle, avantageusement le groupement G4 représente un groupement =NS02alkyle, encore plus avantageusement le groupement G4 représente un groupement =NS02CH3.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels pharmaceutiquement acceptables d'addition à des acides organiques ou inorganiques. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Comme exemple de composés de formule (I) sous forme de sels, on peut citer les composés de formule (I) sous forme de sels d'oxalate, chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, sulfamate, phosphate, nitrate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, ascorbate, pamoate, succinate, hexamate, bisméthylènesalicylate, éthanedisulfonate, acétate, propionate, tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate, malate, cinnamate, mandélate, citraconate, aspartate, palmitate, stéarate, itaconate, glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, théophilline acétate ainque les sels formés à partir d'acide aminé tel que les sels de lysine ou d'histidine.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention. Selon un mode de réalisation, l'invention a, en particulier, pour objet un procédé de synthèse d'un dérivé cétosulfonamido-benzofurane de formule (Γ) représentée ci- dessous,
("')
dans laquelle,
G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement un groupement alkyle en C1 -C8, encore plus avantageusement un groupement alkyle en C1- C4 tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec- butyle ou tert-butyle, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, substitué ou non substitué, (v) alcène ou (vi) alcyne, avantageusement G1 représente un groupe alkyle et encore plus avantageusement G1 représente un groupe méthyle ou n-butyle;
et/ou
Ra est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyles, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle, avantageusement Ra est choisi parmi un atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, encore plus avantageusement Ra représente un atome d'hydrogène,
et/ou
na est égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4,
et /ou
Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement - alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle et un groupement -alkylèneaminoalkyle, avantageusement Rb représente un groupement -alkylèneaminoalkyle choisi parmi un groupement -alkylène-NRR' ou un groupement -alkylène-N+HRR' Z" avec Z" le contre- anion dudit sel tel que défini plus haut, avantageusement Z" est le contre-anion CI", avec R et R', identiques ou différents, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, les groupements aryle et les groupements alkyle, avantageusement R et R' sont identiques et/ou R et R' sont choisis parmi les alkyles, encore plus avantageusement R et R' représentent chacun un groupement n-butyle,
avantageusement le groupement -alkylène-NRR' et le -alkylène-N+HRR' représente respectivement un groupement -(C1 -C5)alkylène-N[(C1 -C5)alkyle]2 et un groupement -(C1 -C5)alkylène-N+H[(C1 -C5)alkyle]2Z", avec Z tel que défini ci-dessus et avec -(C1 -C5)alkylène- représentant -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- ou -(CH2)5- et les groupements -(C1-C5)alkyle, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un (i) groupe -C1 alkyle, par exemple le groupe méthyle, un (ii) groupe - C2alkyle, par exemple le groupe éthyle, un (iii) groupe -C3alkyle, par exemple le groupe n-propyle ou le groupe isopropyle, un (iv) groupe -C4alkyle, par exemple le groupe n- butyle, isobutyle ou tertbutyle, ou un (v) groupe -C5alkyle, par exemple le groupe n- pentyle ou isopentyle,
encore plus avantageusement Rb représente le groupe -(CH2)3N[(CH2)3CH3]2 ou le groupe -(CH2)3N+H[(CH2)3CH3]2,Cr ,
et/ou
Rc représente un groupement alkyle ou un groupement aryle, avantageusement Rc est un groupe méthyle ou phényle,
ledit procédé comprenant une réaction de Nenitzescu entre
• un intermédiaire Y'-G2 de formule (ΙΓ)
(II')
dans laquelle les groupements G1 , Ra et Rb et l'indice na sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 est choisi parmi (i) les groupement -NH-(CH2)nb-NHY' avec nb représentant un entier de 1 à 10, avantageusement un entier de 1 à 5, encore plus avantageusement nb est égale à 2 ou 4 et Y' la partie de la molécule (ΙΓ) définie ci- dessus, et (ii) les groupements -NRdRe avec Rd et Re, identiques ou différents, choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, les groupements aryle et les groupements alkyle, l'un étant au moins un atome d'hydrogène, avantageusement Rd est un atome d'hydrogène et Re est un groupement aryle, éventuellement substitué, ou un groupement alkyle, avantageusement Re est un groupement tertbutyle, ou Rd et Re forment un hétérocycloalkyle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, et un intermédiaire de formule (ΙΙΓ)
SO2Rc
N
O
(ΙΙΙ')
dans laquelle le groupement Rc est tel que défini ci-dessus, avantageusement Rc est un groupement méthyle ou phényle.
Selon un mode de réalisation, le groupement G2 de l'intermédiaire (ΙΓ) représente un groupemen -NHtertbutyle ou
Selon un troisième aspect, l'invention vise également des intermédiaires de synthèse, en particulier les ènaminones de formule (II) où G1 , G2, G5, Ra et na sont tels que définis ci-dessus, et les dicétones de formule (V) où G1 , G5, Ra et na sont tels que définis ci-dessus :
(il)
Selon l'invention, les intermédiaires de synthèse sont choisis parmi les ènaminones formule (II) où G1 , G2, Ra et na sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 4 ou 5, et G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement halogénoalkyle, aryle, arylakyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle;
et les dicétones de formule (V) où G1 , Ra et na sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 4 ou 5 et G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un groupement halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle;
(il) (V)
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
la numérotation des positions du noyau benzofurane se fait de la façon suivante : un atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone (abrégé par -(C1-C5)alkyle). A titre d'exemples, on peut citer comme (i) groupe -Clalkyle, le groupe méthyle, comme (ii) groupe -C2alkyle, le groupe éthyle, comme (iii) groupe -C3alkyle, le groupe n-propyle et le groupe isopropyle, comme (iv) groupe -C4alkyle, le groupe n-butyle, le groupe isobutyle et le groupe tertbutyle, comme (v) groupe -C5alkyle le groupe n-pentyle et le groupe isopentyle;
- un groupe halogénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes d'halogène, tels que définis précédemment. On citera par exemple les groupes -halogéno(C1 -C5)alkyle, avec (C1-C5)alkyle tel que défini ci-dessus, comme par exemple le groupe trifluorométhyle (abrégé -CF3) et le groupe -CH2-CF3; un groupe alkylène : un groupe alkyle tel que précédemment défini, divalent saturé, linéaire ou ramifié, pouvant comporter 1 , 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone (abrégé
-(C1-C5)alkylène-) ou -(CH2)i à 5 -■ A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylène (ou -CH2-), éthylène (ou -CH2-CH2-), propylène (-CH2-CH2-CH2- ou -C(CH3)2-) ;
- un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -0-(C1-C5)alkyle ou -(C1-C5)alcoxy, et en particulier comme (i) groupe -0-C1 alkyle, le groupe -Ométhyle, comme (ii) groupe - 0-C2alkyle, le groupe -Oéthyle, comme (iii) groupe -0-C3alkyle, le groupe -Opropyle et le groupe -Oisopropyle, comme (iv) groupe -0-C4alkyle, le groupe -Obutyle, le groupe - Oisobutyle et le groupe -Otertbutyle, comme (v) groupe -0-C5alkyle, le groupe -Opentyle, le groupe -Oisopentyle et le groupe -Oneopentyle;
- un groupe aryloxy : un radical -O-aryle où le groupe aryle est tel que défini ci- dessous ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle(abrégé
Ph), le groupe naphtyle, un groupe -C6H4-alkyle (avec le radical alkyle, tel que défini précédemment, en position ortho, méta ou para du noyau aromatique). On peut citer comme groupement -C6H4-alkyle, les groupements -C6H4-CH3 avec CH3 en position ortho, meta ou para ;
- un groupe arylalkyle : un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agit de radicaux -alkyle- aryle. On peut citer, par exemple, le benzyle c'est-à-dire le radical -CH2-Ph ;
un groupe alcoxy-alkyle : un radical de formule -alkylène-O-alkyle, où les groupes alkyle et alkylène, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -(C1-C5)alkylène-0-(C1-C5)alkyle, avec -(C1-C5)alkylène- et - (C1 -C5)alkyle tels que définis ci-dessus ;
- un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 2, 3, 4 ou 5 atomes de carbone et comprenant 1 , 2 ou 3 hétéroatomes, qui peu(ven)t être choisi(s) parmi l'atome d'azote, l'atome d'oxygène et l'atome de soufre, indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns des autres, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3. On peut citer les groupes pyridyle, furanyle, pyrrolyle ;
- un groupe cvcloalkyle : un groupe alkyle cyclique pouvant comporter 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, abrégé également -(C3-C6)cycloalkyle. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ;
un hétérocvcloalkyle : un groupe alkyle cyclique, éventuellement ponté, comprenant 5, 6 ou 7 atomes de carbone et comprenant 1 , 2 ou 3 hétéroatomes qui peu(ven)t être choisi(s), indépendamment l'un de l'autre, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 2 ou indépendamment les uns des autres, de manière à être identiques ou différents, lorsqu'ils sont au nombre de 3, parmi l'atome d'azote, l'atome d'oxygène et l'atome de soufre. On peut notamment citer les groupes pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino, morpholinyle, 1 ,1- dioxydotetrahydrothiényle;
un groupe alkylèneaminoalkyle : un groupe de formule -alkylène-N(alkyle)2 où les groupes alkylène et alkyles, comprenant le même nombre de carbone ou ne comprenant pas le même nombre de carbone, sont tels que définis précédemment. Les deux groupements alkyles peuvent comprendre un nombre de carbone différent l'un par rapport à l'autre. A titre d'exemples, on peut citer les groupes -(C1-C5)alkylène-N[(C1- C5)alkyle]2, avec -(C1-C5)alkylène- et -(C1 -C5)alkyle tels que définis ci-dessus. Avantageusement, on peut citer le groupement -(CH2)3N[(CH2)3CI-l3]2 ;
- un groupe alcène : un groupe de formule -CnH2n où n est un entier naturel supérieur ou égal à 2, qui peut être linéaire ou ramifié et qui est caractérisé par la présence d'au moins une double liaison covalente entre deux de ses atomes de carbone, on peut citer le groupe éthylénique, le groupe but-1 ,3-diénique ;
- un groupe alcvne : un groupe de formule CnH2n-2 où n est un entier naturel supérieur ou égal à 2, qui peut être linéaire ou ramifié et qui est caractérisé par la présence d'au moins une triple liaison covalente entre deux de ses atomes de carbone. On peut citer un groupe acétylénique, un groupe but-1-yne, un groupe diméthyle acétylénique.
Selon un mode de réalisation, dans ledit dérivé cétobenzofurane de formule (I) selon l'invention:
• G1 représente un groupement alkyle en C1-C8 ; et/ou
· G3 représente un groupement un groupement -NHS02Rc choisi parmi les groupements -NHS02alkyle et les groupements -NHS02aryle; et/ou
• Rc représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec- butyle ou tert-butyle; et/ou
• G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements - alkylèneaminoalkyle, et/ou
• Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, et/ou
• na est un indice égale à 1 ou 4.
Selon un autre mode de réalisation, dans ledit dérivé cétobenzofurane de formule (I) selon l'invention :
• G1 représente un groupe n-butyle ; et/ou
• G3 représente un groupement -NHS02CH3, et/ou
· G5 représente un groupement -ORb avec Rb représentant un groupement 3-(di- n-butylamino)-propyle ; et/ou
• Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène et na est un indice égale à 4.
Selon un autre mode de réalisation, le procédé selon l'invention permet la synthèse de dérivés cétobenzofurane de formule (I) où :
• G1 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C8 ; ou
• G1 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C4 ; ou
• G1 représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec- butyle ou tert-butyle ; ou
• G1 représente un groupe n-butyle;
et/ou
• G3 représente (i) un groupement -NHS02Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C8 ; ou
• G3 représente (i) un groupement -NHS02Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ; ou
• G3 représente (i) un groupement -NHS02Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; ou
• G3 représente un groupement -NHS02CH3; ou
• G3 un groupement -NHS02aryle ;
et/ou
• G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements - alkylèneaminoalkyle ; ou • G5 représente un groupement -ORb avec Rb un groupement 3-(di-n-butylamino)- propyle ;
et/ou
• Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle ; ou
• Ra représente l'hydrogène ;
et/ou
• na est un indice égale à 1 , 2, 3 ou 4 ; ou
• na est un indice égale à 1 ou 4.
Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, le groupement G2 dudit intermédiaire ènaminone Y-G2 représente un groupement choisi parmi les groupements -NH-(CH2)nb-NHY, où
• nb représente un entier de 1 à 5 ; ou
· nb est égale à 2 ou 4.
Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, le groupement G2 est choisi parmi
Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, le groupement G2 dudit intermédiaire ènaminone Y-G2 représente un groupement choisi parmi les groupements -NRdRe, où :
Soit (i) Rd est un atome d'hydrogène et Re est un groupement aryle substitué par un alcoxyalkyle ou un groupement alkyle, ou Re est un groupement tertbutyle ou -C6H4- OCH3
Soit (ii) Rd et Re forment un hétérocycloalkyle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. Selon un autre mode de réalisation du procédé selon l'invention, le groupement G4 dudit intermédiaire de formule (III) représente un groupement =NS02alkyle ou un groupement =NS02CH3.
Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Enaminone de formule (II) est un composé, où :
• G1 représente un groupement alkyle ; ou
• G1 représente un groupe -C4alkyle ; ou
• G1 représente un groupe n-butyle ;
et/ou
• G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements aryle, arylalkyle, alkylèneaminoalkyle et hétéroaryle, ou
• G5 représente un groupement -ORb avec Rb représentant un phényle ou un groupe -C6H4-alkyle.
Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Enaminone de formule (II) est un composé de formule Y-NH-(CH2)nb-NHY avec :
• nb représentant un entier de 1 à 10, ou
• nb représentant un entier de 1 à 5, ou
• nb représentant 2, 3 ou 4 ;
et
• Y de formule telle que définie ci-dessous,
dont les groupements G1 et G5, le substituant Ra et l'indice na sont tels que défin ci-dessus ; ou
Y est choisi parmi
Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Enaminone de formule (II) ou (ΙΓ) est un composé choisi parmi les composés de formul 'a), (ll'b), (ll'c) et (ll'd) suivantes :
(ll'd)
Les composés (ll'b) et (ll'd) sont particulièrement avantageux.
Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Dicétone de formule (V) est un composé où :
• G1 représente un groupement alkyle, ou
• G1 représente un groupement -C4alkyle, ou
• G1 représente un groupement n-butyle ;
Et/ou
• G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un groupement alkyle, arylalkyle, halogénoalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement - alkylèneaminoalkyle, à l'exclusion des groupements -OCH3 et -CH2C6H5, ou
• G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements -alkylèneaminoalkyle, ou
• G5 représente un groupement -0(CH2)3-N(C4H9)2.
Selon un mode de réalisation, l'intermédiaire Dicétone de formule (V) est un composé (Va) de formule suivante :
Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, G5 représente dans les posés de formule (I) et/ou (II) et/ou (V) selon l'invention :
• un atome de fluor ; ou
• un groupement -ORb avec Rb représentant
o un atome d'hydrogène,
o un groupement méthyle,
o un groupement phényle,
o un groupement benzyle, ou
o un groupement -(C1 -C5)alkylène-N[(C1 -C5)alkyle]2 ou un groupement -(C1-C5)alkylène-N+H[(C1 -C5)alkyle]2, avec -(C1 -C5)alkylène- représentant -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4- ou -(CH2)5- et les groupements -(C1 -C5)alkyle, identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre un (i) groupe -Cl alkyle, par exemple le groupe méthyle, un (ii) groupe -C2alkyle, par exemple le groupe éthyle, un (iii) groupe -C3alkyle, par exemple le groupe n-propyle ou le groupe isopropyle, un (iv) groupe -C4alkyle, par exemple le groupe n- butyle, isobutyle ou tertbutyle, ou un (v) groupe -C5alkyle, par exemple le groupe n-pentyle ou isopentyle,
avantageusement -ORb représente un groupement -0(CH2)3-N(n- butyle)2 .
Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, le cétobenzofurane de formule (I) selon l'invention est caractérisé par :
• un groupement G5 choisi parmi l'atome de fluor, un groupement -OH, -OCH3, - OC6H5, -0-CH2-C6H5 et -0(CH2)3-N(nBu)2,
et/ou
• un groupement G1 représentant un groupement nBu, et/ou
• un groupement G3 choisi parmi les groupements -NHS(0)2CH3 et - NHS(0)2C6H5 ;
et/ou
• un groupement Ra étant l'hydrogène et un indice na représentant 4.
Selon un mode de réalisation, l'ènaminone (II) selon l'invention est caractérisé par :
• un groupement G5 choisi parmi l'atome de fluor, un groupement -OH, -OCH3, - OC6H5, -0-CH2-C6H5 et un groupement -0(CH2)3-N(nBu)2,
et/ou
• un groupement G1 représentant un groupement nBu,
et/ou
• un groupement G2 choisi parmi (i) les groupements -NH-(CH2)nb-NHY avec nb représentant un entier de 1 à 10, avantageusement un entier de 1 à 5, encore plus avantageusement nb représente 2 ou 4 et Y représentant la partie de la molécule (II), et (ii) les groupements -NRdRe avec Rd et Re tels que définis ci-dessus, l'un étant au moins un atome d'hydrogène, avantageusement Rd est un atome d'hydrogène et Re est un groupement aryle, avantageusement un groupement phényle éventuellement substitué ou un groupement alkyle, encore plus avantageusement G2 représente un groupement -NHtertbutyle ou
et/ou
• un groupement Ra étant l'hydrogène et un indice na représentant 4. Selon un mode de réalisation, le composé (V) selon l'invention comprend :
• un groupement G5 choisi parmi l'atome de fluor, un groupement -OH, -OCH3, - OC6H5, -0-CH2-C6H5 et un groupement -0(CH2)3-N(nBu)2,
et/ou
• un groupement G1 représentant un groupement nBu, et/ou
• un groupement Ra étant l'hydrogène et un indice na représentant 4.
Selon un mode de réalisation, la dicétone de formule (V) selon l'invention est caractérisée par :
• Ra et na sont tels que définis ci-dessus ;
• G1 représente un groupement alkyle, avantageusement G1 représente un groupement -C4alkyle, encore plus avantageusement G1 le groupement n- butyle ; et
• G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, arylalkyle, halogénoalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement - alkylèneaminoalkyle, à l'exclusion de l'atome de fluor et des groupements -OH - OCH3 et -CH2C6H5, avantageusement G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements -alkylèneaminoalkyle, encore plus avantageusement G5 représente un groupement -0(CH2)3-N(C4H9)2.
Les schémas 2 et 3, ci-dessous concernent respectivement la synthèse du cétobenzofurane de formule (I) et en particulier du cétobenzofurane de formule (Γ), selon l'invention.
Schéma 2
(V) Ces synthèses nécessitent la production de la dicétone (V) dans le schéma 2 avec Ra, na, G1 et G5 tels que définis ci-dessus et de la dicétone (V) dans le schéma 3 avec G1 et Rb tels que définis ci-dessus. La synthèse des dicétone (V) et en particulier de la dicétone (V) peut se faire à partir de composés commercialement disponibles, tel que la 4-hydroxyacétophénone, et selon des réactions chimiques connues de l'homme du métier.
Schéma 3
Une première étape peut consister à former un complexe entre ladite dicétone (V) et en particulier la dicétone (V) avec un acide de Lewis (abrégé AL), ce dernier étant éventuellement introduit dans le milieu réactionnel sous une forme préalablement complexée avec un solvant. On obtient alors un cétoénol complexé (IV) ou (IV) avec ledit acide de Lewis (abrégé AL) comme représentés respectivement dans les schémas 2 et 3, G1 , Ra, na, nb et G5 étant tels que définis précédemment pour les composés (V) ou (V).
On peut citer, par exemple, comme acide de Lewis conforme à l'invention, le BF3 et l'iso-propoxytitane (Ti (OiPr)4). Avantageusement, l'acide de Lewis BF3 est utilisé sous forme de complexe BF3.Et20.
Cette complexation de la dicétone (V) ou (V) avec ledit acide de Lewis a lieu en général dans un solvant aprotique et peut se faire à température ambiante. Elle dure généralement environ une vingtaine d'heures pour être complète, mais la réaction pourra être stoppée lorsque toute la dicétone aura disparue. On peut, par exemple, citer comme solvant aprotique approprié à cette étape de complexation conforme à l'invention, le dichlorométhane et le toluène.
Une seconde étape consiste ensuite à former, pour le schéma 2, l'ènaminone (II) et pour le schéma 3, l'ènaminone (ΙΓ), avec G2, G1 , Ra, Rb, na et G5 tels que définis ci- dessus.
La formation de ladite ènaminone (II) ou (ΙΓ) peut se faire par addition nucléophile 1 ,4 sur respectivement le cétoénol complexé (IV) ou (IV) d'une aminé nucléophile G2-H suivit d'une élimination. La réaction a lieu en général avec un excès d'amine nucléophile G2-H et peut se faire à température ambiante. Elle dure généralement environ une vingtaine d'heures.
Une autre alternative de la première et la seconde étapes peut consister à mettre éventuellement ladite dicétone (V) ou (V) préalablement en présence d'un acide approprié afin de former le cétoénol correspondant et à faire réagir une aminé nucléophile G2-H par addition nucléophile 1 ,4 sur la dicétone (V) ou (V) ou, le cas échéant le cétoénol formé sous l'action dudit acide, tout en éliminant l'eau formée. Cette eau formée devra être soustraite du milieu réactionnel soit en l'éliminant à l'aide d'un dispositif Dean Stark par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, soit en la piégeant avec un desséchant afin de diriger la réaction vers la formation de l'ènaminone respectivement (II) et (ΙΓ). Cette alternative à l'avantage de pouvoir synthétiser les intermédiaires (II) et (ΙΓ) en une seule étape à partir respectivement des intermédiaires (V) et (V).
Comme acide approprié, on peut citer l'acide paratoluène sulfonique, le camphosulfonique, l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique.
Comme desséchant approprié, on peut citer MgS04, CaCI2 et le silicagel.
Selon les deux alternatives de synthèse pouvant être utilisées et conduisant toutes deux à l'ènaminone (II) ou (ΙΓ), l'aminé G2-H peut être, par exemple, la butylènediamine, la t-butylamine, la p-anisidine et l'éthylène diamine, mais toutes les autres aminés pour lesquelles le groupement G2 est tel que défini plus haut peuvent convenir. Il peut s'agir d'amines G2-H, primaire ou secondaire. Avantageusement, il s'agit de la t-butylamine ou de la p-anisidine.
Comme solvant réactionnel pour cette seconde étape ou l'alternative de la première et de la seconde étape, on peut citer le toluène, le dichlorométhane, l'acétonitrile et le monochlorobenzène. Parallèlement (i) la p-quinone (III) avec G4 tel que défini ci-dessus dans le cas du procédé de synthèse de (I) et (ii) la p-quinone (ΙΙΓ) avec Rc tel que défini ci-dessus dans le cas du procédé de synthèse de (Γ), sont obtenues par oxydation respectivement (i') du phénol (VI) avec G3 tel que défini ci-dessus dans le cas du procédé de synthèse de (I) et (ϋ') du phénol (VI') avec Rc tel que défini ci-dessus dans le cas du procédé de synthèse de (Γ). Avantageusement, cette oxydation est réalisée en générale en présence d'oxyde de manganèse (Mn02) dans de l'acide acétique selon des techniques opératoires bien connues de l'homme du métier.
A lieu ensuite une réaction dite de Nenitzescu entre l'intermédiaire p-quinone (III) ou (ΙΙΓ) et respectivement l'intermédiaire ènaminone (II) ou (ΙΓ).
Cette réaction de Nenitzescu peut avoir lieu, par exemple, dans de l'acide acétique glacial en tant que réactif et solvant réactionnel et/ou à température ambiante. La réaction peut s'avérer très rapide avec une transformation en quelques minutes voir quelques secondes. En générale, la réaction est menée de façon équimolaire : au moins autant de moles de p-quinone (III) ou (ΙΙΓ) sont mises à réagir avec respectivement au moins autant de moles d'ènaminone (II) ou (ΙΓ). Dans le cas où une ènaminone (II) ou (ΙΓ) sous forme de dimère, telles que par exemple les ènaminones (ll'b) et (ll'c), est utilisée la réaction pourra avoir lieu avec au moins 0,5 moles de ladite ènaminone (II) ou (ΙΓ) pour respectivement au moins 1 mole de p-quinone (III) ou (ΙΙΓ).
Le cétobenzofurane (I) ou (Γ), obtenu, peut ensuite être purifié par cristallisation. Cette cristallisation peut se faire dans un mélange tel que, par exemple, isopropanol/HCI aqueux dans le cas où l'on cherche à obtenir ledit cétobenzofurane (I) ou (Γ) selon l'invention sous la forme d'un sel de chlorhydrate. Ou alors la cristallisation peut avoir lieu dans l'éther ou l'isopropanol ou alors dans un mélange diisopropyléther/n-heptane ou MTBE/n-heptane dans le cas où l'on cherche à obtenir ledit cétobenzofurane (I) ou (Γ) selon l'invention sous forme de base. Une alternative consiste à synthétiser une ènaminone (II) ou (ΙΓ) sous forme de dimère de formule respectivement (llx) ou (ll'x) à partir de respectivement la dicétone (V) ou (V) selon le schéma 4a ou 4b ci-dessous avec G1 , G5, Rb et nb tels que définis ci- dessus.
Pour cela la dicétone (V) ou (V) est mise en présence d'acide, par exemple l'acide paratoluène sulfonique, et de diamine de formule H2N(CH2)nbNI-l2 avec nb tel que défini ci- dessus, à reflux en éliminant l'eau formée dans un rapport de 2 moles de dicétone pour 2 moles d'acide et une mole d'amine. On peut ainsi obtenir par exemple les dimères (ll'b) et (ll'c) définis ci-dessus.
Schéma 4a Schéma 4b
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le procédé de synthèse selon l'invention permet en particulier la synthèse de la dronédarone (D) sous forme de base, d'hydrate, de solvate ou de l'un de ses sels selon le schéma 5 ci-dessous. Tout ce qui a été décrit plus haut concernant les schémas 2, 3, 4a et 4b, en particulier les conditions opératoires, s'applique donc également pour le schéma 5.
Schéma 5
Ainsi, selon un mode de réalisation particulièrement avantageux du procédé selon l'invention,
• l'acide de Lewis (AL) utilisé dans la réaction de synthèse du complexe (IVd) à partir de la dicétone (Vd) est le BF3 ou le BF3.OEt2, et/ou
• G2-H utilisé dans la réaction de synthèse de l'ènaminone (lld) à partir de la du cétoénol (IVd) est choisi parmi la t-butylamine et la p-anisidine,
ou
• L'acide utilisé dans la réaction de synthèse de l'ènaminone (lld), telles que par exemple les ènaminones (ll'b) ou (ll'c), à partir de la dicétone (Vd) est choisi parmi l'acide paratoluène sulfonique, le camphosulfonique, l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique, avantageusement l'acide paratoluène sulfonique et l'aminé G2-H est choisi parmi les diamines, primaires ou secondaires, telles que par exemple l'éthylène diamine et la butylènediamine, l'eau formée lors de ladite réaction étant soustraite du milieu réactionnel soit par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, soit la piégée avec un desséchant, avantageusement par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, par exemple le toluène,
ou • L'amine G2-H dans la réaction de synthèse de l'enaminone (lld) à partir de la dicétone (Vd) est la p-anisidine, l'eau formée lors de ladite réaction étant soustraite du milieu réactionnel soit par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, soit la piégée avec un desséchant avantageusement par distillation azéotropique avec un solvant réactionnel approprié, par exemple le toluène.
Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, la réaction de Nenitzescu conduisant à l'obtention des cetobenzofurane de formule (I), (Γ) et (D) met en jeu respectivement les ènaminones (II), (ΙΓ) et (lld) avec respectivement les quinonimines (III), (ΙΙΓ) et (llld). En outre, cette réaction de Nenitzescu est avantageusement réalisée avec de l'acide acétique glacial et/ou la réaction est avantageusement menée à température ambiante. Selon un mode de réalisation du procédé selon l'invention, à l'issue dudit procédé, une étape de cristallisation du cétobenzofurane (I) , (Γ) ou (D) obtenu est réalisée:
• dans un mélange isopropanol/HCI aqueux conduisant à l'obtention respectivement de cétobenzofurane (I) , (Γ) ou (D) sous la forme d'un sel de chlorhydrate, ou
• dans l'éther ou dans un mélange DIPE /n-heptane ou dans un mélange MTBE/n- heptane conduisant à l'obtention dudit cétobenzofurane (I), (Γ) ou (D) sous forme de base pure.
La synthèse de la quinonimine (llld) est réalisée selon une réaction connue de l'homme du métier à partir de produits commerciaux.
Le procédé selon l'invention présente en particulier les avantages suivants :
bon rendements réactionnels ;
Synthèse convergente ;
Nombre d'étapes de synthèse limité ;
- Réactions simples et technologiquement faciles à réaliser ;
Pas d'effluents polluants majeurs ;
Ne nécessite pas d'équipement industriel spécifique et notamment ne nécessite pas d'étape d'hydrogénation pour obtenir une fonction amino en position 5 du benzofurane ;
Matières premières et réactifs courants, facilement accessibles et peu onéreux. L'invention va maintenant être décrite plus en détails. EXEMPLES :
Les modes opératoires et exemples suivants décrivent la préparation d'intermédiaires de la dronedarone. Ces modes opératoires et exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Dans les modes opératoires et exemples ci-dessous :
>Les spectres de masse sont réalisés sur un spectromètre quadripolaire de type Platform LCZ (WATERS) ou de type ZQ 4000 (WATERS) en mode d'ionisation par électrospray positif ;
>Les spectres de RMN (résonnance magnétique nucléaire) sont réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier (BRUKER), à la température de 300°K (protons échangeables non enregistrés), Les signes suivants signifiant : s = singulet; d = doublet; m = multiplet; br = signal large (broad signal); t = triplet ; q = quadruplet ; quint = quintuplet ; sext = sextuplet ; Cq = carbone quaternaire ; DMSO-d6 = diméthylsulfoxyde deutéré ; CDCI3 = chloroforme deutéré.
Les spectres RMN confirment les structures des composés obtenus selon les exemples ci-dessous. Dans les exemples qui suivent, on utilise les abréviations suivantes :
h : heure
min : minute
Eq : equivallent
DMF : N,N-diméthylformamide
PCM : dichlorométhane
PIPE : diisopropyléther
MCH : méthylcyclohexane
MTBE : méthytertiobutyléther
MEK : méthyléthylcétone
NMP : N-méthyl-2pyrrolidone
AcOEt : acétate d'éthyle
TA : température ambiante (entre environ 20 et 25°C)
TF : température de fusion Pans les schémas généraux de synthèse qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes décrites ou connues de l'homme du métier. Exemple 1 : synthèse du 4-hydroxyphenylmethanesulfonamide (Vld)
Le 4-aminophénol (10 g ; 0.091 mol ; 1 eq) est mis en suspension dans le méthanol (100 ml) en présence de pyridine (7.67 ml ; 0.095 mol ; 1.05 eq) à 20°C. Le chlorure de mésyle (7.16 ml ; 0.091 mol ; 1 .05 eq) est coulé lentement sur le milieu réactionnel se colorant alors en orange puis rose. Le méthanol est éliminé par évaporation à sec lorsque la réaction est terminée (1 h30). L'extrait sec obtenu est traité pendant 30 min avec une solution d'acide chlorhydrique dilué 1 N (85.5 ml ; 1.05 eq). Le solide rose formé est filtré puis lavé avec HCI 1 N (30 ml) avant d'être purifié à chaud (45°C) par un traitement au charbon actif dans l'acétate d'éthyle (30 ml). Le solide obtenu est lavé avec HCI 1 N puis séché une nuit en étuve sous vide à 40°C. Les jus aqueux contenant beaucoup de produit mésylé, ceux-ci sont extrait à l'acétate d'éthyle. Les jus d'extraction sont traités comme précédemment. 10.4 g de sulfonamide, poudre rose pale. Rendement en 4-hydroxyphenylmethanesulfonamide isolé : 67% en poids.
RMN 1 H (400MHz, DMSO-d6) : δ 3.41 (s, 3H, -S02CH3) ; 6.72 (d, 2H, J=8.5Hz, CH) ; 7.02 (d, 2H, J=8.5Hz, CH) ; 9.17 et 9.39 (2*s, 2*1 H, OH et NH)
RMN 13C (DMSO-d6) : δ 38.3 (¾) ; 1 15.5 et 124.0 (4*CH) ; 129.0 (Cq-N) ; 154.8 (Cq-0)
Exemple 2 : synthèse du (N-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methanesulfonamide) (llld)
Le sulfonamide (30 g ; 0.16 mol ; 1 eq) est oxydé dans l'acide acétique (450 ml ; 15 V) à 35°C en présence d'oxyde de manganèse (15.76 g ; 0.179 mol ; 1 .12 eq). Après 1 h30 d'agitation à 35°C, la réaction est terminée et le milieu évaporé à sec. Le solide noir obtenu est repris avec du dichlorométhane (400 ml). Le précipité de sels de manganèse formé est filtré puis lavé avec du DCM (400 ml). Les phases organiques noires sont ensuite percolées sur un lit de Florisil® (190 g) pour donner des jus limpides de couleur orange. Après évaporation, un solide orange est obtenu (18.5 g) contenant 15% de benzoquinone qui est éliminée par deux mises en suspension dans l'éthanol (20 ml) à 20
°C.
14.9 g d'une poudre orange fine de (N-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1 - ylidene)methanesulfona
mide) sont obtenus.
Rendement de (N-(4-oxocyclohexa-2,5-dien-1 -ylidene)methanesulfonamide) isolé brut : 62 % en poids.
Rendement après purification : 50,2 % en poids.
RMN 1H (400MHz. DMSO-d6) : δ 3.41 (s, 3H, -SOzCH^) ; 6.83 (m, 2H, CH) ; 7.17 (m, 1 H, CH) ; 7.84 (m, 1 H, CH).
RMN 13C (DMSO-d6) : δ 42.5 {CH ) ; 129.5, 135.6, 136.0, 139.9 (4*CH) ; 164.2 (Cq=N) ; 186.0 (Cq=0).
Exemple 3 : Synthèse du chlorhydrate de dicétone
(dibutylamino)propoxy]phenyl}heptane- 1, 3-dione (Vd)
La 4-hydroxyacétophénone (47.9 g, 0.35 mol, 1 eq) est solubilisée dans 220 mL de MEK. Du K2C03 (53.5 g, 0.39 mmol, 1 ,1 eq) est additionné et la suspension est chauffée à reflux. Introduire lentement la 3-chloro-N,N-dibutylamine (82g, 0.40 mol, 1 .15 eq.) puis maintenir le milieu réactionnel au reflux. Lorsque la réaction est complète, distiller la MEK. A 25°C, ajouter 200 mL d'eau et 200 mL de MTBE. Laisser décanter et soutirer les deux phases. La phase aqueuse est contre-extraite au MTBE puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec 200 mL d'une solution aqueuse à 1 % en acide acétique, puis 2 fois 200 mL d'une solution aqueuse de NaCI 5%. La phase organique est ensuite concentrée et le MTBE remplacée par 325 mL de NMP. De l'ethyle pentanoate (58.1 ml, 0.39 mol, 1 ,1 eq) est ajouté et le mélange est agité à 5°C. Du MeONa (57.5 g, 1.05 mol, 3 eq) est additionné par fractions puis le milieu réactionnel est maintenu à 20°C. En fin de réaction, l'hydrolyse est réalisée par coulée du milieu réactionnel sur une solution d'HCI à 37% (104.9 g, 1 .05 mmol, 3 eq) à 5°C. Le milieu hydrolysé est alors dilué avec 150 mL d'eau puis extrait avec 3 fois 200 mL d'AcOEt. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec 2 fois 150 mL d'eau puis concentrés : l'AcOEt est remplacé par 300 mL de MCH. La suspension obtenue est filtrée, le gâteau est lavé au MCH puis séché sous vide à 40°C.
121.8 g de chlorhydrate de dicétone 1 -{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl}heptane-1 ,3- dione sont alors isolés sous forme d'une poudre crème.
Rendement en chlorhydrate de dicétone 1 -{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl} heptane-1 ,3-dione isolé : 87 % en poids.
Forme ènol :
RMN 1H (400MHz. CDC : δ 0,94 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 0,98 (t, J=7,5Hz, 2*3H, 2*CH3) ;
1 ,39 (sext, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1 ,41 (sext, 2*2H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 1 ,66 (quint, 2H,
J=7,5Hz, -CH2-) ; 1 ,81 (quint, 2*2H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 2,39 (t, 2H, J=7,5Hz, -CH2-CO-) ;
2,43 (quint, 2H, J=5Hz, -CH2-) ; 3.03 (m, 2*2H, 2*N-CH2-) ; 3.22 (m, 2H, N-CH2-) ; 4.15 (t,
2H, J=5Hz, 0-CH2-) ; 6,10 (s, 1 H, =CH-) ; 6,91 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.86 (d, J=9Hz, 2*1 H, 2*ArH) ; 12.31 (s br, 2*1 H, OH et NH+)
RMN 13C (CDC : δ 13.6 (2* CH3) ; 13.9 (CK3) ; 20.2 (2* CHU) ; 22.4 (CHU) ; 23.9 (CHU) ;
25.0 (2* CH ) ; 28.1 (CHU) ; 38.6 (CHU) ; 50.5 (N-CH2) ; 52.5 {2*U-CHz) ; 65.1 (O-CH2) ;
95.3 (CH) ; 1 14.3 (2*CH) ; 128.5 (Cq) ; 129.2 (2*CH) ; 161.5 (Cq) ; 184.1 (Cq-OH) ; 195.1
(C=0)
Forme cétone :
RMN 1H (400MHz, CDC ) : δ 0,88 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 0,98 (t, J=7,5Hz, 2*3H, 2*CH3) ;
1 ,30 (sext, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1 ,41 (sext, 2*2H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 1 ,57 (quint, 2H,
J=7,5Hz, -CH2-) ; 1 ,81 (quint, 2*2H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 2,57 (t, 2H, J=7,5Hz, -CH2-CO-) ;
2,43 (quint, 2H, J=5Hz, -CH2-) ; 3.03 (m, 2*2H, 2*N-CH2-) ; 3.22 (m, 2H, N-CH2-) ; 4,02 (s, 1 H, -CH2-) 4.17 (t, 2H, J=5Hz, 0-CH2-) ; 6,91 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.91 (d, J=9Hz,
2*1 H, 2*ArH)
RMN 13C (CDC ) : δ 13.6 (2* CH3) ; 13.9 (CKs) ; 20.2 (2* CH ) ; 22.2 (CHU) ; 23.9 (CHU) ; 25.0 (2* CH2) ; 25.6 (CHU) ; 43.1 (CH ) ; 50.5 (N-CH2) ; 52.5 (2*Ν-0±2) ; 54.0 (CHU) ; 65.3 (O-ChU) ; 1 14.4 (2*CH) ; 130.1 (Cq) ; 131 .3 (2*CH) ; 162.5 (Cq) ; 192.4 (C=0) ; 204.8 (C=0)
Exemple 4 (2E)-1 -{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phenyl}-3-hydroxyhept-2-en- 1 -one - trifluoroborane (IVd)
La dicetone de l'Exemple 3 (23.5 g; 60 mmol; 1 eq) est mise en solution à 25°C dans le dichlorométhane (230 ml) puis BF3.Et20 (23.5 ml, 181 mmol, 3eq) est ajouté lentement. La solution rouge est agitée à 25°C jusqu'à disparition de la dicétone (17h) puis mise à sec par évaporation sous vide. Le solide rouge obtenu est repris à l'eau pour donner après filtration et lavages à l'eau puis séchage en étuve (40°C, 15 mbar), une poudre jaune orangée (Masse obtenue = 30 g).
RMN 1H (400MHz, CDCIa) : δ 0,96 (t, J=7,5Hz, 3H, CK3) ; 0,99 (t, J=7,5Hz, 2*3H, 2*CjH3) ; 1 ,43 (sext, 6H, J=7,5Hz, 3 *-CH2-) ; 1 ,74 (m, 6H, 3*-CH2-) ; 2,32 (m, 2H, -CH2-) ; 2,59 (t, 2H, J=7,5Hz, -CH2-CO-) ; 3.17 (m, 2*2H, 2*N-CH2-) ; 3.37 (m, 2H, N-CH2-) ; 4.19 (t, 2H, J=5.5Hz, O-CH2-) ; 6,48 (s, 1 H, =CH-) ; 6,97 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.51 (s br, 1 H, NH+) ; 8.01 (d, J=9Hz, 2*1 H, 2*ArH) ; 12.31 (s br, 2*1 H, OH et NH+)
RMN 13C (CDC : δ 13.5 (2* CH3) ; 13.7 (CH3) ; 9.8 (2* CH ) ; 22.3 (CHU) ; 24.0 (CHU) ; 25.4 (2* CH ) ; 28.2 (CHU) ; 37.7 (CHU) ; 51 .7 (N-CH2) ; 53.7 ^N-CJi) ; 65.2 (O-ChU) ; 95.9 (CH) ; 1 15.1 (2*CH) ; 124.2 (Cq) ; 131.7 (2*CH) ; 164.1 (Cq) ; 181.7 (Cq-0) ; 194.5 (C=0)
Exemple 5 : synthèse du (2E,2'E)-3,3'-(1,4-butanediyldiimino)bis(1-{4-[3- (dibutylamino)propoxy]phenyl}-2-hepten-1-one) (H'c)
La base du chlorhydrate de dicétone de l'Exemple 3 (15 g ; 35.2 mmol ; 2 eq) est libérée dans du toluène (100 ml) et de l'eau (75 ml) avec de l'hydrogénocarbonate de sodium (3.69 g ; 44 mmol ; 2.5 eq). La phase aqueuse est extraite au toluène (40 ml) et les phases organiq »ues réunies sont lavées à l'eau (40 ml). De l'acide p- toluènesulfonique (0.45 g ; 2.6 mmol ; 0.15 eq) est ajouté à cette solution organique avant de charger la butylènediamine (1.55 g ; 17.6 mmol ; 1 eq). Le milieu est alors chauffé à reflux en éliminant l'eau formée à l'aide d'un Dean-Stark. Lorsque la réaction est terminée, un faible précipité est filtré et les jus toluèniques sont évaporés à sec. Le solide beige est obtenu (12.7 g) est agité dans l'acétonitrile (65 ml) puis filtré. Après lavage du gâteau à l'acétonitrile (10 ml) puis séchage en étuve pendant 48h , on isole 8.2 g de (2E,2E)-3,3'-(1^-butanediyldiimino)bis(1-{4-[3-(dibutylamino)pro
one) pur.
Rendement en (2E,2'E)-3,3'-(1 ,4-butanediyldiimino)bis(1 -{4-[3- (dibutylamino)propoxy]
phenyl}-2-hepten-1 -one) isolé brut : 87 % en poids.
Rendement en (2E,2'E)-3,3'-(1 ,4-butanediyldiimino)bis(1 -{4-[3-
(dibutylamino)propoxy]
phenyl}-2-hepten-1 -one) isolé après purification : 56 % en poids.
RMN 1 H (400MHz. CDC : δ 0,89 (t, J=7Hz, 12H, 4*CH3) ; 0,95 (t, J=7,5Hz, 2*3H, 2*CH_s) ; 1 ,29 (sext, 6H, J=7Hz, 4*-CH2-) ; 1.41 (quint, 6H, J=7Hz, 4*-CH2-) ; 1.43 (sext, 4H, J=7.5Hz, 2*-CH2-) ; 1 .59 (quint, 4H, J=7.5Hz, 2*-CH2-) ; 1 ,81 (m, 4H, 2*-CH2-) ; 1 ,91 (quint, 4H, J=6.5Hz, 2*-CH2-) ; 2,30 (t, 4H, J=8Hz, 2*-CH2-) ; 2.41 (t, 8H, J=7Hz, 4*N-CH2- ) ; 2,58 (t, 4H, J=6,5Hz, 2*N-CH2-) ; 3.38 (m, 4H, 2*-CH2-) ; 4.04 (t, 4H, J=6.5Hz, 2*0- CH2-) ; 5.63 (s, 2H, 2*=CH-) ; 6,88 (d, 4H, J=9Hz, 4*ArH) ; 7.81 (d, J=9Hz, 4H, 4*ArH) ; 1 1 .48 (t, 2H, J=5.5Hz, 2*NH)
RMN 13C (CDC : δ 13.9 (2* CKs) ; 14.1 (4*CH3) ; 20.8 (4* CH*) ; 27.2 {2*C > ; 27.7 (2*CH2) ; 29.4 (4* CH ) ; 30.3 (2*CH2) ; 32.3 (2*CH2) ; 42.5 (2*CH2) ; 50.6 ^N-CHz) ; 54.1 (4*N-CH2) ; 66.4 (2O-CH2) ; 90.6 (2*CH) ; 1 13.9 (4*CH) ; 128.6 (4*CH) ;133.1 (2*Cq) ; 168.3 (2*Cq) ; 187.3 (2*C=0) Exemple 6 : synthèse du (2E)-1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3-(propan-2- ylamino)hept-2-én-1-one) (H'd)
La i-butylamine (12.9 g, 180 mmol, 5.5 eq) est coulée à 25°C sur une solution de complexe de bore de l'Exemple 4 (15 g, 33 mmol, 1.0 eq) dans l'acétonitrile (100 ml). Un précipité se forme progressivement donnant une suspension rouge qu'il faut agiter pendant 20 h à 25°C. Le précipité de i-butylamine complexée est filtré et les jus sont évaporés à sec pour donner un sirop rouge opaque. Après reprise avec du dichlorométhane (100 ml) puis lavages à l'eau (5 x 50 ml), la solution est évaporée de nouveau et une huile rouge est obtenue (13.9 g).
Rendement en (2E)-1 -{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3-(propan-2- ylamino)hept-2-én-1 -one) isolé brut: 95,2% en poids.
Une purification par chromatographie préparative sur gel de silice de 4,5 g de brut avec pour solvant d'élution :Toluène (95) /Méthanol (5), permet d'isoler 2,8 g d'ènaminone de pureté satisfaisante (titre RMN > 90%).
Rendement en (2E)-1 -{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3-(propan-2- ylamino)hept-2-én-1 -one) isolé après purification: 59% en poids.
RMN 1 H (400MHz. CDC : δ 0,95 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CH3) ; 0,97 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 1 ,37 (sext, 4H, J=7,5Hz, 2 *-CH2-) ; 1.45 (m, 2H, -CH2-) ; 1 .46 (s, 9H, 3*CH3) ; 1 ,64 (m, 4H, 2*-CH2-) ; 1 ,65 (m, 2H, -CH2-) ; 2,17 (m, 2H, -CH2-) ; 2.45 (t, 2H, J=8Hz, -CH2-) ; 2.95 (m, 4H, 2*N-CH2-) ; 3.15 (m, 2H, N-CH2-) ; 4.09 (t, 2H, J=5.5Hz, 0-CH2-) ; 5.58 (s, 1 H, =CH-) ; 6,86 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.80 (d, J=9Hz, 2H, 2*ArH) ; 1 1 .98 (s, 1 H, NH)
RMN 13C (CDC ) : δ 13.7 (2* CH3) ; 13.9 (CKs) ; 20.1 (2* CH ) ; 23.0 (CHU) ; 24.8 (CHU) ; 26.3 (2* CH ) ; 31.3 (3* CH3) ; 31.9 (CH ) ; 32.7 (CH ) ; 51 .3 (N-CJi) ; 52.6 (Cq) ; 53.7 (2*N-CH2) ; 65.0 (O-CH?) ; 91 .3 (CH) ; 1 13.8 (2*CH) ; 128.6 (2*CH) ; 134.1 (Cq) ; 160.1 (Cq) ; 170.0 (N-Cq=) ; 186.0 (C=0)
Exemple 7 : synthèse de la N-(2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1- benzofuran-5-yl)methanesulfonamide et du chlorhydrate de N-(2-butyl-3-{4-[3- (dibutylamino)propoxy]
benzoyl}- 1 -benzofuran-5-yl)methanesulfonamide (D)
Le dimère de l'Exemple 5 (4 g ; 4.8 mmol ; 0.5 eq) est mis en solution dans l'acide acétique glacial (28 ml). La quinoneimine de l'exemple 2 (1 .78 g ; 9.6 mmol ; 1 eq) est chargée sur le milieu à 20°C. La réaction est immédiate et la Dronédarone base est obtenue. Après avoir évaporé l'acide acétique, le milieu réactionnel est repris dans le dichlorométhane (50 ml) .Il est lavé avec une solution d'hydrogénocarbonate de potassium à 10% p/p (25 ml). puis avec HCI dilué (3x25 ml). Le DCM est évaporé et le brut obtenu est purifié par cristallisation à 40 °C dans l'isopropanol (15 ml). La Dronédarone (D) sous forme de chlorhydrate, est obtenue sous forme d'une poudre blanche (2,64 g). Rendement isolé en dronédarone sous forme de sel de chlorhydrate : 47% en poids.
Exemple 8 : synthèse de la N-(2-butyl-3-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1- benzofuran-5-yl)methanesulfonamide et du chlorhydrate de N-(2-butyl-3-{4-[3- (dibutylamino)propoxy]
benzoyl}- 1 -benzofuran-5-yl)methanesulfonamide (D)
L'ènaminone de l'Exemple 6 (2.3 g, 5.2 mmol, 1 eq) est mise en solution dans l'acide acétique glacial (1 1.5 ml). La quinoneimine de l'Exemple 2 (0.96 g, 5.2 mmol, 1 eq) est chargée sur le milieu à 20°C. La réaction est immédiate. Après avoir évaporé l'acide acétique, le milieu réactionnel est repris dans le dichlorométhane (50 ml). La phase organique est lavée avec une solution d'hydrogénocarbonate de potassium (25 ml, 10% p/p) puis lavé avec de l'HCI dilué (3 x 25 ml). Après évaporation du solvant, le brut obtenu est purifié par cristallisation dans l'isopropanol (9,5 ml) après ajout à 50°C d'HCI 35%. (43 mg, 4,2 mmol). Le produit est obtenu sous forme d'une poudre blanche(Masse obtenue = 2,2 g).
Rendement isolé en dronédarone sous forme de sel de chlorhydrate : 73% en poids.
RMN 1H (400MHz, CDCIa): δ 0,87 (t, J=7,5Hz, 3H, CH3) ; 0,93 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CH3) ; 1 ,30-1 ,41 (m, 6H, 3*-CH2-) ; 1 ,68-1 ,79 (m, 6H, 3*-CH2-) ; 2,37-2,40 (m, 2H, -0-CH2) ; 2,87 (s, 3H, CH3-S-) ; 2,90 (t, J=7,5Hz, 2H, -CH2-) ; 3,04 (m, 4H, 2* CH2-NH+) ; 3,24 (m, 2H, NhT-CJi-) ; 4,17 (t, J=6Hz, 2H, -CH2-O) ; 6.88 (d, J=9 Hz, 2H, 2*ArH) ; 7,22 (d, J=2,5Hz, 1 H, ArH) ; 7,33 (dd, J=9Hz et 2,5Hz, 1 H, ArH) ; 7,37 (d, J=9Hz, 1 H, ArH) ; 7,74 (d, J=9Hz, 2H, 2*ArH) ; 8.24 (s, 1 H, NH+)
RMN 13C (DMS0-d6): δ 13.5 et 13.7 (3* CH3) ; 20.1 (2* CH2) ; 22.3 (CJi) ; 23.7 (CJi) ; 25.0 (2* CJi) ; 27.9 (CH2) ; 30.1 (CH2) ; 38.7 (SO2-CK3) ; 50.3 (N-CJi) ; 52.4 (2*N-CH2) ; 65.0 (O-CJi) ; 1 1 1.5 (CH) ; 1 14.4 (2*CH) ; 1 15.6 (CH) ; 1 16.7 (Cq) ; 120.0 (CH) ; 127.8 (Cq) ; 131.6 (2*CH) ; 132.1 (Cq) ; 133.2 (Cq) ; 151 .5 (Cq) ; 161 .9 (Cq) ; 166.3 (Cq) ; 190.0 (C=0)
Exemple 9 : synthèse du chlorhydrate de (2E)-1-{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3- [(4-méthoxyphényl)amino]-2-heptén- 1 -one (H'a)
0.5 g de la dicétone de l'exemple 3 est chargé dans un réacteur avec 5 ml de toluène et 160 mg de p-anisidine. Ce mélange est chauffé de manière à éliminer l'eau par distillation azéotropique à l'aide d'un Dean-Stark.
Lorsque la réaction est complète, le milieu réactionnel est concentré, refroidit à 20°C et évaporé à sec. Le solide obtenu est repris avec de l'éther puis filtré. Après séchage à l'étuve à vide, 380 mg de produit sont récupérés sous forme d'une poudre crème.
Rendement en chlorhydrate de (2E)-1 -{4-[3-(dibutylamino)propoxy]phényl}-3- [(4-méthoxyphényl)amino]-2-heptén-1 -one isolé : 56 % en poids.
RMN 1H (400MHz. DMSO-d6) : δ 0,78 (t, J=7,5Hz, 3H, CK3) ; 0,91 (t, J=7,5Hz, 6H, 2*CKs) ; 1 ,23 (sext, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1.32 (sext, 4H, J=7,5Hz, 2*-CH2-) ; 1 .43 (quint, 2H, J=7,5Hz, -CH2-) ; 1 ,64 (m, 4H, 2*-CH2-) ; 2,15 (m, 2H, -CH2-) ; 2.37 (m, 2H, -CH2-) ; 3.01 (m, 4H, 2*N-CH2-) ; 3.17 (m, 2H, N-CH2-) ; 3.77 (s, 3H, 0-CH3) ; 4.14 (t, 2H, J=6Hz, 0-CH2-) ; 5.98 (s, 1 H, =CH-) ; 6,98 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.00 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.19 (d, 2H, J=9Hz, 2*ArH) ; 7.90 (d, J=9Hz, 2H, 2*ArH) ; 10.55 (s br, 1 H, NH+) ; 12.91 (s, 1 H, NH)
RMN 13C (DMS0-d6) : δ 13.4 (Chb) ; 13.5 (2*CH3) ; 19.4 (2 H2) ; 21.7 (CH2) ; 29.5 (Ch ) ; 31.1 (CH2) ; 51.7 (2*N-CH2) ; 64.9 (O-CH2) ; 91 .3 (CH) ; 1 14.0 (2*CH) ; 1 14.4 (2*CH) ; 126.4 (2*CH) ; 128.7 (2*CH) ; 130.7 (Cq) ; 132.3 (Cq) ; 157.3 (Cq) ; 160.4 (Cq) ; 166.5 (N- Cq=) ; 186.1 (C=0)

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivé cétobenzofurane de formule (I) suivante :
dans laquelle,
• G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, (v) alcène ou (vi) alcyne;
• G3 représente (i) un groupement -NHS02Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle;
• G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylakyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle;
• Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle ;
• na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4,
ledit dérivé cétobenzofurane étant sous forme (i) d'acide, (ii) de base, (iii) de sel d'addition à un acide ou à une base, (iv) d'hydrate ou (v) de solvate, à l'exclusion du 2-n- butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido-benzofurane, de ses sels, ses solvates et ses hydrates et :
du [(di-n-butylamino-2-ethoxy)-4 benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du n-Butylsulfonamido-5[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n- butyl-2-benzofuranne;
du phényl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-3- methylsulfonamido-5-benzofuranne; du toluènesulfonate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-3- isopropyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du chlorhydrate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-2-methyl-3- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
- du [(di-n-butylamino-5-pentoxy)-4-benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du dioxalate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-éthyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-propyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(diéthylamino-3-propoxy)-4- benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du oxalate de n-butyl-2-(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-ditertiobutyl-3,5- benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuranne;
- du hemioxalate de n-Butyl-2[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-dimethyl-
3,5 benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du fumarate acide de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-butl- 2-tolylsulfonamido-5-benzofuranne.
2. Dérivé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que :
• G1 représente un groupement alkyle en C1-C8 ; et/ou
• G3 représente un groupement un groupement -NHS02Rc choisi parmi les groupements -NHS02alkyle et les groupements -NHS02aryle; et/ou
· Rc représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec- butyle ou tert-butyle; et/ou
• G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements - alkylèneaminoalkyle, et/ou
• Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle, et/ou
• na est un indice égale à 1 ou 4.
à l'exclusion du 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido- benzofurane, de ses sels, ses solvates et ses hydrates et : du [(di-n-butylamino-2-ethoxy)-4 benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du n-Butylsulfonamido-5[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n- butyl-2-benzofuranne;
du phényl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-3- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du toluènesulfonate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-3- isopropyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du chlorhydrate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-2-methyl-3- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(di-n-butylamino-5-pentoxy)-4-benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du dioxalate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-éthyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-propyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(diéthylamino-3-propoxy)-4- benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du oxalate de n-butyl-2-(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-ditertiobutyl-3,5- benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du hemioxalate de n-Butyl-2[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-dimethyl- 3,5 benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du fumarate acide de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-butl- 2-tolylsulfonamido-5-benzofuranne.
3. Dérivé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que :
• G1 représente un groupe n-butyle ; et/ou
• G3 représente un groupement -NHS02CH3, et/ou
• G5 représente un groupement -ORb avec Rb représentant un groupement 3-(di- n-butylamino)-propyle ; et/ou
• Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène et na est un indice égale à 4. à l'exclusion du 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-methylsulfonamido- benzofurane, de ses sels, ses solvates et ses hydrates, et :
du [(di-n-butylamino-2-ethoxy)-4 benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
- du n-Butylsulfonamido-5[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n- butyl-2-benzofuranne;
du phényl-2-[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-3- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du toluènesulfonate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-3- isopropyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du chlorhydrate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4 benzoyl]-2-methyl-3- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(di-n-butylamino-5-pentoxy)-4-benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
- du dioxalate de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-éthyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-propyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du [(diéthylamino-3-propoxy)-4- benzoyl]-3-n-butyl-2- methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du oxalate de n-butyl-2-(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-ditertiobutyl-3,5- benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuranne;
du hemioxalate de n-Butyl-2[(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-dimethyl- 3,5 benzoyl]-3-methylsulfonamido-5-benzofuranne;
- du fumarate acide de [(di-n-butylamino-3-propoxy)-4-benzoyl]-3-n-butl-
2-tolylsulfonamido-5-benzofuranne.
4. Procédé de synthèse d'un dérivé cétobenzofurane, sous forme (i) d'acide, (ii) de base, (iii) de sel d'addition à un acide ou à une base, (iv) d'hydrate ou (v) de solvate, ledit dérivé cétobenzofurane étant de formule (I) suivante :
(I)
dans laquelle,
G1 représente un groupement (i) alkyle, linéaire ou ramifié, (ii) halogénoalkyle, (iii) cycloalkyle, (iv) aryle, (v) alcène ou (vi) alcyne;
G3 représente (i) un groupement -NHS02 c ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente (a) un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, (b) un groupement cycloalkyle ou (c) un groupement aryle;
G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle;
Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupements alkyle, halogénoalkyle, alcoxy et alcoxyalkyle ;
na est un indice égale à 0, 1 , 2, 3 ou 4;
ledit procédé comprenant une réaction de Nenitzescu entre :
> un intermédiaire ènaminone Y-G2 de formule II suivante
(il)
dans laquelle les groupements G1 et G5, le substituant Ra et l'indice na sont tels que définis ci-dessus et dans laquelle le groupement G2 représente un groupement choisi parmi : o les groupements -NH-(CH2)nb-NHY, ladite ènaminone (II) étant alors de formule Y-NH-(CH2)nb-NHY,
où nb représente un entier de 1 à 10 et où Y est de formule telle que définie ci- dessous,
avec les groupements G1 et G5, le substituant Ra et l'indice na tels que définis ci- dessus, et
o les groupements -NRdRe, ladite ènaminone (II) étant alors de formule Y- NRdRe,
où Rd et Re sont identiques ou différents et sont choisis, indépendamment l'un de l'autre, parmi l'atome d'hydrogène, les groupements alkyles et les groupements aryles, lesdits groupements aryles et alkyles étant éventuellement substitués, ou Rd et Re forment un hétérocycloalkyle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés,
> un intermédiaire p-quinone de form
dans laquelle le groupement G4 est choisi parmi (i) les groupements =NS02alkyle, (ii) les groupements =NS02aryle et (iii) les groupements =NRc où Rc est choisi parmi l'hydrogène, les groupements alkyle, aryle et les groupements halogénoalkyle.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que
• G1 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C8 ; ou • G1 représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C4 ; ou
• G1 représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec- butyle ou tert-butyle ; ou
• G1 représente un groupe n-butyle;
et/ou
• G3 représente (i) un groupement -NHS02Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1 -C8 ; ou
• G3 représente (i) un groupement -NHS02Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C4 ; ou
· G3 représente (i) un groupement -NHS02Rc ou (ii) un groupement -NHRc, où Rc représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou tert-butyle ; ou
• G3 représente un groupement -NHS02CH3; ou
• G3 un groupement -NHS02aryle ;
et/ou
• G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements - alkylèneaminoalkyle ; ou
• G5 représente un groupement -ORb avec Rb un groupement 3-(di-n-butylamino)- propyle ;
et/ou
• Ra représente un substituant choisi parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogènes et les groupements alkyle ; ou
• Ra représente l'hydrogène ;
et/ou
· na est un indice égale à 1 , 2, 3 ou 4 ; ou
• na est un indice égale à 1 ou 4.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que le groupement G2 dudit intermédiaire ènaminone Y-G2 représente un groupement choisi parmi
les groupements -NH-(CH2)nb-NHY, où
• nb représente un entier de 1 à 5 ; ou
• nb est égale à 2 ou 4.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupement G2
est choisi parmi
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que le groupement G2 dudit intermédiaire ènaminone Y-G2 représente un groupement choisi parmi les groupements -NRdRe, où :
soit (i) Rd est un atome d'hydrogène et Re est un groupement aryle substitué par un alcoxyalkyle ou un groupement alkyle,ou Re est un groupement tertbutyle ou -C6H4- OCH3,
soit (ii) Rd et Re forment un hétérocycloalkyle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que le groupement G4 dudit intermédiaire de formule (III) représente un groupement
=NS02alkyle ou un groupement =NS02CH3.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 9, caractérisé en ce que le dérivé cétobenzofurane de formule (I) est la dronédarone ou son sel de chlorhydrate.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 10, caractérisé en ce que ladite réaction dite de Nenitzescu entre l'intermédiaire p-quinone (III) et l'intermédiaire ènaminone (II) a lieu dans de l'acide acétique glacial et/ou à température ambiante et/ou avec au moins 0,5 moles de ladite ènaminone (II) pour au moins 1 mole de p-quinone (III).
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 1 1 , caractérisé en ce qu'à l'issue dudit procédé, une étape de cristallisation du cétobenzofurane (I) obtenu est réalisée :
• Dans un mélange d'isopropanol/HCI aqueux conduisant à l'obtention de cétobenzofurane (I) sous la forme d'un sel de chlorhydrate, ou
• dans l'éther ou dans un mélange DIPE /n-heptane ou dans un mélange MTBE/n- heptane conduisant à l'obtention dudit cétobenzofurane (I) sous forme de base pure.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 12, caractérisé en ce qu' : • une première étape consiste à former un complexe cétoénol (IV), (IV) ou (IVd) par réaction d'une dicétone (V), (V) ou (Vd) avec G5, Ra, na, G1 et Rb tels que définis dans l'une des revendications 4 ou 5,
avec un acide de Lewis, ce dernier étant éventuellement introduit dans le milieu réactionnel sous une forme préalablement complexée avec un solvant, puis à former respectivement l'ènaminone (II), (ΙΓ) ou (lld)
(II) (II') (lld)
avec G2, G1 , Ra, Rb, na et G5 tels que définis dans l'une quelconque des revendications 4 à 8 par addition nucléophile 1 ,4 sur respectivement le cétoénol complexé (IV), (IV) ou (IVd) d'une amine nucléophile G2-H suivit d'une élimination ; ou
• une première étape consiste à mettre éventuellement ladite dicétone (V), (V) ou (Vd) préalablement en présence d'un acide approprié afin de former le cétoénol correspondant et à faire réagir une amine nucléophile G2-H par addition nucléophile 1 ,4 sur la dicétone (V), (V) ou (Vd) ou, le cas échéant le cétoénol correspondant, tout en éliminant l'eau formée.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est choisi parmi le BF3, éventuellement sous forme de complexe BF3.Et20, et l'iso-propoxytitane et ledit acide approprié pour former ledit cétoénol correspondant est choisi parmi l'acide paratoluène sulfonique, le camphosulfonique, l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique.
15. Intermédiaires de synthèse choisis parmi les ènaminones de formule (II) où G1 , G2, G5, Ra et na sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 4 ou 5, et G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un atome d'hydrogène, un groupement halogénoalkyle, aryle, arylakyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle;
et les dicétones de formule (V) où G1 , G5, Ra et na sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 4 ou 5 et G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un groupement halogénoalkyle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un group minoalkyle;
16. Enaminone de formule (II) selon la revendication 15,
• G1 représente un groupement alkyle ; ou
• G1 représente un groupe -C4alkyle ; ou
• G1 représente un groupe n-butyle ;
et/ou
G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements aryle, arylalkyle, alkylèneaminoalkyle et hétéroaryle, ou
G5 représente un groupement -ORb avec Rb représentant un phényle ou un groupe -C6H4-alkyle.
17. Enaminone de formule (II) selon la revendication 15 choisi parmi les composés de formule Y-NH-(CH2)nb-NHY avec :
• nb représentant un entier de 1 à 10, ou
• nb représentant un entier de 1 à 5, ou
• nb représentant 2, 3 ou 4 ;
et
• Y de formule telle que définie ci-dessous,
dont les groupements G1 et G5, le substituant Ra et l'indice na sont tels que défin dans l'une quelconque des revendications 4 ou 5 ; ou
Y est choisi parmi
18. Enaminone de formule (II) selon la revendication 15 choisi parmi les composés de formules (N'a), (ll'b), (ll'c) et (ll'd) suivantes :
(ll'c) (ll'd)
19. Dicétone de formule (V) selon la revendication 15, où :
• G1 représente un groupement alkyle, ou
• G1 représente un groupement -C4alkyle, ou
• G1 représente un groupement n-butyle ;
Et/ou
• G5 représente un atome d'halogène ou un groupement -ORb où Rb représente un groupement arylalkyle, halogénoalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou un groupement -alkylèneaminoalkyle, à l'exclusion du groupement -CH2C6H5, ou
· G5 représente un groupement -ORb avec Rb choisi parmi les groupements -alkylèneaminoalkyle, ou
• G5 représente un groupement -0(CH2)3-N(C4H9)2.
20. Dicétone de formule (V) selon la revendication 15, caractérisée en ce qu'il s'agit du
composé (Va) de formule suivante
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