EP2454258A1 - Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren - Google Patents

Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren

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Publication number
EP2454258A1
EP2454258A1 EP10725398A EP10725398A EP2454258A1 EP 2454258 A1 EP2454258 A1 EP 2454258A1 EP 10725398 A EP10725398 A EP 10725398A EP 10725398 A EP10725398 A EP 10725398A EP 2454258 A1 EP2454258 A1 EP 2454258A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
tetrahydro
dione
chloro
cycloheptene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10725398A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Melanie Schultz
Kai Schiemann
Wolfgang Staehle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP2454258A1 publication Critical patent/EP2454258A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • compositions containing these compounds are provided.
  • the present invention relates to compounds of the formula I, which preferably inhibit one or more enzymes which regulate the lysophosphatidic acid (Lysophosphatidic acid or abbreviated LPA) levels and / or
  • compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders, choroidal neovascularization, and
  • the compounds according to the invention are suitable for the therapy or prophylaxis of cancerous diseases.
  • ATX Autotaxin
  • Lysophosphate acid levels in ascites and plasma (Xu et al., 1995, Clinical Cancer Research Vol 1, page 1223 and Xu et al., 1995, Biochem., J. VoI-309, page 933).
  • ATX converts lysophatidylcholine (LPC) to lysophosphate acid (Tokumura et al., 2002, J. Biol. Chem., VoI 277, page 39436 and Umezu-Gozo et al., 2002, J. Biol.
  • LPA is an intercellular lipid mediator that affects a variety of biological and biochemical processes such as smooth muscle contraction, platelet aggregation, and apoptosis (Tigyi et al., 2003 Prague Lipid Res., Vol. 42, page 498 and Mills et al., 2003 Nat. Cancer Vol. 3, page 582 and Lynch et al., 2001 Prost. Lipid Med., Vol.64, page 33).
  • LPA is in increased concentrations in plasma and ascites
  • LPA plays a role in tumor cell proliferation and invasion into adjacent tissues, which can lead to metastasis (Xu et al., 1995, Clinical Cancer Research Vol 1, page 1223 and Xu et al., 1995, Biochem., J. Vol , Page 933). These biological and phatobiological processes are activated by activation by LPA of G protein-coupled receptors (Contos et al., 2000, Mol. Pharm., Vol. 58, p. 1188).
  • Enzymes involved in LPA biosynthesis such as autotaxin (ATX, Sano et al., 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, page 21197, and Aoki et al., 2003, J. Biol. Chem 277 page 48737).
  • Autotaxin belongs to the enzyme family of nucleotides pyrophosphatases and phosphodiesterases (Goding et al., 1998, Immunol., Rev. Vol. 161, page 11) and is an important starting point for antitumor therapy (Mills et al., 2003, Nat. Rev. Cancer Vol. 3, page 582 and Goto et al., 2004 J. Cell, Biochem., Vol. 92, page 1115) because it is expressed in tumors more intensely and causes tumor cell proliferation and invasion into adjacent tissues, which can lead to metastasis ( Nam et al., 2000, Oncogene, Vol. 19, page 241). In addition, autotaxine causes along with others
  • Angiogenesis is an important process in tumor growth that involves the supply of the tumor Ensures nutrients. For this reason, the inhibition of angiogenesis is an important starting point for cancer and tumor therapy, with which the tumor can be effectively starved (Folkman, 2007, Nature Reviews
  • HEV high endothelial venules
  • C secrete autotaxine in the bloodstream This binds to T cells and converts LPC to LPA on their surface.
  • LPA binds to specific receptors on the surface of T cells and increases their ability to migrate into lymph nodes.
  • T cells can also enter other body tissues
  • Inflammatory diseases may play a role in the inhibition of Autotaxin inhibit this process and thus have a positive impact on the course of the disease.
  • the compounds of the invention preferably exhibit a beneficial biological activity that is readily detectable in the assay described, for example, herein.
  • the compounds of this invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range. 5
  • IC 50 values usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range. 5
  • all solid and non-solid tumors can be treated with the compounds of formula I, such as monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal, ovarian and lung cancers, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • Other examples include prostate, pancreatic and
  • compounds of the invention are useful influenced in the prophylaxis and / or treatment of diseases characterized by inhibition of one or more Nukleotidepyrophosphatasen and / or phosphodiesterases, ⁇ c particular autotaxin.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • the compounds according to the invention have a beneficial effect in a xenograft tumor model.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • the sensitivity of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • cultured cells from a biopsy sample can be used.
  • the viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose varies depending on the specific compound used, the
  • a therapeutic dose sufficient to reduce the undesired cell population in the target tissue, while the viability of the
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. At least about 50%
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 SO 2 A COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
  • CONHAr CHO 1 CONH 2, CONHA, CONA 2, (CH 2) n2 OH, (CH 2) n2 OA, OAr, NHAr, A, Hal, (CH 2) n2 NH 2, (CH 2) n2 NHA, ( CH 2) n2 NA 2 or NHCOA,
  • X, X 1 are each independently of one another CO, CH (OH), CH (OA),
  • Y, Y 1 are each independently CH or N 1
  • n2 O 1, 2, 3 or 4
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
  • Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, Het 2 , A, OH , OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHSO 2 A,
  • Het 1 is a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle with 1 up to 4 N, O and / or S atoms which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHSO 2 A, SO 2 NH 2 , SO 2 A, NHCONH 2 , CHO and / or
  • COA can be substituted
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br,
  • the present invention also relates to the use of the compounds of the formula I for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of the
  • Phosphodiesterase or lysophospholipase autotaxin plays a role.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to claim 1 or a compound "B1" - “B27” and / or its pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • the invention also relates to the compounds of formula I and the
  • the invention further relates to compounds selected from the group
  • Compounds of the formula I also mean their pharmaceutically usable derivatives, optically active forms (stereoisomers), tautomers, Polymorphs, enantiomers, racemates, diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
  • compositions of the invention are understood, for example, as the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
  • Illness a medical condition, a medical condition, a disease, a disorder or side effects or even the reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of
  • A is alkyl and is preferably unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms.
  • Alkyl is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethyl-propyl, 1-ethyl-propyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably for example Trifluoromethyl.
  • Alkyl very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or 1, 1, 1
  • Trifluoroethyl Preferably, one or two CH 2 groups in alkyl may also be replaced by O and / or NH.
  • alkyl also means CH 2 OCH 3 or NHCH 3 .
  • Alkyl also means cycloalkyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Cyc is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • Alk is linear or branched alkylene having 1-8 C atoms, in which one or two CH 2 groups may be replaced by O and / or NH,
  • R 2 is preferably H, (CH 2) 3 H NH 2, (CH 2) n3 NHA, (CH 2) n3na 2,
  • R 2 very particularly preferably denotes H, (CH 2 ) 2 NMe 2 , (CH 2 ) 2 OH,
  • X, Xi are preferably each independently of one another CO or CH 2 .
  • Y, Y 1 are preferably CH.
  • Q is preferably CO, SO 2 or COO.
  • n1 is preferably O or 1.
  • n2 is preferably O or 1.
  • n3 is preferably 1 or 2.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I 1 particularly preferably Br or Cl.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert
  • N, N-dimethylamino or 3-nitro-4-N N-dimethylaminophenyl, 2,3-diamino phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2- Hydroxy-3,5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6-dichloro-4-aminophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl, 3 Bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2.5- dimethyl-4
  • Ar very particularly preferably denotes phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NHA and / or NA 2 .
  • Pyrimidinyl furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazole-3-or
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het is preferably a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S-25 atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 1 , OH,
  • NH 2 , NHA and / or NA 2 may be substituted.
  • Het very particularly preferably represents pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, tetrahydroquinazolinyl, piperazinyl, thiazolyl, furyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 1 , OH, NH 2 , NHA and / or NA 2 , Thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl,
  • Het 1 means, notwithstanding further substitutions, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3- , A- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, more preferably 1, 2,3-triazole-1, -A- or -5-yl, 1, 2,4 Triazole-1, 3 or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5 -yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or -5
  • Het 1 preferably denotes a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal.
  • Het 1 very particularly preferably denotes furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl or 1,3-benzodioxol-5-yl, where the radicals may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A and / or Hal.
  • Het 2 is preferably unsubstituted or simply A
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention is particularly the
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in formula I, but where in Ia R 2 is H, (CH 2 ) H 3 NH 2, (CH 2) n3 NHA, (CH 2) ⁇ 3 NA 2, (CH 2) n3 OH, (CH 2) n3 OA,
  • Ic Y Yi signify CH
  • Id A unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, or
  • Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 2 , OH , NH 2 , NHA and / or NA 2 may be substituted,
  • Ig Het 1 a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal,
  • R 1 SO 2 A COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
  • X, Xi are each independently of one another CO or CH 2 , Y, Y 1 CH,
  • Q is CO, SO 2 or COO
  • n1 0, 1 or 2
  • n2 0, 1, 2, 3 or 4
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
  • A Het 2 , OH, NH 2 , NHA and / or NA 2 ,
  • Het 1 is a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or
  • 25 may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A and / or Hal,
  • Het 2 is unsubstituted or substituted by A
  • L is Cl, Br, I or a free or reactive functional
  • modified OH group means reacted.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-toluenesulfonyloxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-toluenesulfonyloxy).
  • the reaction is particularly preferably carried out with the addition of DAPECI and HOBT hydrate in DMF.
  • reaction can also be carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine,
  • bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ke
  • acetonitrile particularly preferred is acetonitrile, dichloromethane and / or DMF.
  • Y denotes a boronic acid or boronic ester radical, implements.
  • Y is preferably
  • the reaction is carried out under standard conditions of Suzuki coupling.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Ethanol, toluene or dimethoxyethane is particularly preferred as the solvent.
  • inorganic acids and bases can be derived by art-known procedures.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds are mostly prepared conventionally. If the compound contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and
  • Forming acid addition salts by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or
  • Hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and
  • Monoarylsulfonates such as ethane sulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. Accordingly, count
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dihydrogenphosphate , Dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate,
  • Glutamate Glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate,
  • Hippurate hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, Oleat, Pamoat,
  • the base salts of the compounds include aluminum,
  • ammonium calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, sodium and zinc salts should represent.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, as well as the
  • Alkaline earth metal salts calcium and magnesium Alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Derive bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine,
  • Tromethamine Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, thethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Groups can be, with agents such as (Ci-C 4 ) alkyl halides, such as methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -
  • C 4 alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate;
  • Ci 8 alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • AryKCrC ⁇ alkyl halides e.g. Benzyl chloride and phenethyl bromide quaternize.
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but no
  • the acid addition salts of basic compounds are prepared by reacting the free base form with a sufficient amount of desired acid in contact, which is the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ, in a sense, from their corresponding salt forms with respect to certain physical ones
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine,
  • Ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine Ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of this invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts. Typical multiple salt forms include
  • Trihydrochloride which is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt in the present context means an active ingredient which contains a compound in the form of one of its salts, in particular when this salt form is the active ingredient compared to the active ingredient free pharmacokinetic properties of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient used previously.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can also be a desired
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a
  • Disease condition the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • Such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous)
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate entities, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as Ethanol, glycerin, water and the like.
  • a similarly comminuted pharmaceutical excipient e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith. Sliding and
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate,
  • Calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can the
  • a disintegrant or Solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or
  • Sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or nathal alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite,
  • Xanthan gum and the like The tablets are formulated by, for example, preparing, granulating or dry-pressing a powder mixture
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime, or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing it through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present.
  • Coatings can be added to dyes to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while elixirs using a
  • Non-toxic alcoholic vehicle Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • Derivatives thereof can also be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can also be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar
  • phospholipids e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • Derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxide polylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds may be coupled to a class of biodegradable polymers suitable for controlled release of a drug, eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels , l * t se • in.
  • a drug eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels , l * t se • in.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably as topical ointment or Cream applied.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient may be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base
  • eye drops wherein the active ingredient in a
  • suitable carrier in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
  • M C formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is taken up, i.e., 25%. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise solutions of active substance in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which may be supplied by various types of pressurized dosing dispensers
  • Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; as well as aqueous and non-aqueous sterile
  • Suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, presented and in
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Injection solutions and suspensions may be sterile powders
  • Granules and tablets are produced.
  • formulations in addition to the above particularly mentioned ingredients, may contain other conventional agents in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, and his
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma will generally range from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given, so that the
  • Total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages for the
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceuticals
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual
  • Bottles, sachets or ampoules may e.g. separate ampoules containing, in each case, an effective amount of a
  • the medicaments of Table 1 are combined with the compounds according to the invention.
  • Taxoprexin (Protarga)
  • Thymidylate pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase ZD-9331 (BTG) CoFactor TM (BioKeys)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • Retinoic acid Fenretinide Johnson & Alitretinoin (Ligand) Receptor Agonist Johnson
  • SRL-172 T-cell stimulant, agent, Leo
  • TLK-286 glutthione-S- (differentiator, NIH)
  • CDA-II Apoptosis promoter, promoter, La Roche
  • SDX-101 (Apoptosis promoter, Pharmacia)
  • the compounds of the formula I are combined with those with known anticancer agents:
  • anticancer agents include the following:
  • the present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy.
  • the synergistic effects of inhibition of VEGF in combination with radiotherapy are in the
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this occurs: Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant , 4- [7- (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl] phenyl -2,2-dimethyl-propanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and
  • “androgen receptor modulators” refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this occurs.
  • “Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, nilutamide.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis
  • Retinoic acid ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that are primarily derived from direct
  • alkylating agents include alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin,
  • Dibromodulcite ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvosulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrospidium chloride, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycin, cisplatin, infulvene, dexifosfamide, cis-amine dichloro ( 2-methylpyridine) platinum, benzylguanine, 5
  • MEN10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin see WO 00/50032, but this is not intended to be limiting.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '' '- dideshydro' '- desoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulinisethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881,
  • BMS184476 vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl -L-valyl-L-prolyl-L-proline t-butylamide, TDX258 and BMS188797.
  • Topoisomerase inhibitors are for example topotecan, hycaptamine,
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, and INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin,
  • ocfosfate Fosteabin Nathic Hydrate, Raltitrexed, Paltitrexide, Emitefur, Tiazofurin, Decitabine, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Deoxy-2'-methylidenecytidine, 2'-fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- 2,3-DihydrobenzofuryOsulfonyl-N'-C5 -dichlorophenyl urea, N6- [4-deoxy-4- [N2- [2 (E), 4 (E) -
  • the "antiproliferative agents" also include other monoclonal antibodies to growth factors than
  • angiogenesis inhibitors such as trastuzu-mab
  • tumor suppressor genes such as p53
  • Particularly preferred is the use of the compounds of the formula I for the treatment and prophylaxis of tumors and / or tumor diseases and for the prophylaxis of cancer diseases.
  • the tumor is preferably selected from the group of tumors of the
  • the tumor is furthermore preferably selected from the group
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, ovarian carcinoma, glioblastoma, colon carcinoma and
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention includes the treatment of a patient having a neoplasm, such as a cancer, by administering a compound of formula (I) in combination with an antiproliferative agent.
  • a neoplasm such as a cancer
  • an antiproliferative agent include those in Table 1
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • Wavelength 254 nm (detector: Waters 2488 Mux-UV Detector)
  • Solvent A water + 0.05% CHOOH
  • Solvent B acetonitrile + 0.04% CHOOH Wavelength: 220 nm (detector: L-7455)
  • Solvent A water + 0.05% formic acid
  • Solvent B acetonitrile + 0.04% formic acid
  • Solvent A water + 0.05% formic acid
  • Solvent B acetonitrile + 0.04% formic acid
  • Acetonitrile collect from 2 to 11 min
  • Solvent B water + 0.1% formic acid
  • Solvent B water + 0.1% formic acid
  • Solvent B water + 0.1% TFA WL: 220 nm
  • thermometer and N 2 - transfer tube precursor 5 (708 mg, 2.9 mmol) in 20 ml of dichloromethane and are added to 1.7 ml of DIPEA.
  • the solution is cooled to 0 ° C. and, while stirring, a solution of 900 mg (3 mmol) of educt 4 in 10 ml
  • Reactant 8 100 mg, 0.3 mmol
  • 3,3-dimethylbutyric acid 9 32.3 mg, 0.3 mmol
  • 63.3 mg (0.33 mmol) of DAPECI and 50.5 mg (0.33 mmol) of HOBT hydrate are added and the mixture is stirred at room temperature for 3 h.
  • Reactant 12 (3.1 g, 6.6 mmol) is dissolved in 30 ml of THF with 442 ml of hydrogen to 1.5 g
  • Methylmorpholine (10 mg, 0.1 mmol) is dissolved in 2 ml DMF in a flask. Then 25 mg (0.1 mmol) of EDCI and 20 mg (0.1 mmol) of HOBT are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 14 h. The yellow reaction mixture is diluted with ethyl acetate and water added. The organic phase is separated off, with water and saturated

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin R, R1, R2, X, X1, Y, Y1, Q, E, n1 und n2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Autotaxin-Inhibitoren und können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
5
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
10
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von
Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Erhöhung des Lysophosphatsäure Spiegels einhergehen, ferner pharmazeutische
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
15
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die bevorzugt eines oder mehrere Enzyme hemmen, die den Lysophosphatsäure (lysophosphatidic acid oder abgekürzt LPA) Spiegel regulieren und/oder
20 modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und
?(- diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neuro- degeneration, Restenose, Wundheilung oder Transplantatabstossung.
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.
30
Autotaxin (ATX) ist eine Enzym welches für die Erhöhung des
Lysophosphatsäurespiegel in Ascites und Plasma verantwortlich ist (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1 , Seite 1223 und Xu et al. 1995, Biochem. J. VoI- 309, Seite 933). ATX setzt Lysophatidylcholin (LPC) zu 35 Lysophosphatsäure um (Tokumura et al. 2002, J. ßiol. Chem., VoI 277, Seite 39436 und Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, Seite 227) LPA ist ein interzellularer Lipid Mediator der eine Vielzahl von biologischen und biochemischen Prozessen wie beispielsweise glatte Muskelkontraktion, Thrombozyten Aggregation und Apoptose beeinflusst (Tigyi et al. 2003 Prag. Lipid Res. VoI 42 , Seite. 498 und Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 und Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol.64, Seite 33).
Außerdem ist LPA in erhöhten Konzentrationen in Plasma und Ascites
Flüssigkeit von Ovarial Krebs Patienten der frühen und späten Phase zu finden. LPA spielt dort eine Rolle bei der Tumorzellproliferation und deren Invasion in benachbarte Gewebe, welche zur Metastasierung führen kann (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1 , Seite 1223 und Xu et al. 1995, Biochem. J. VoI- 309, Seite 933). Diese biologischen und phatobiologischen Prozesse werden durch die Aktivierung durch LPA von G-Protein gekoppelten Rezeptoren angeschaltet (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. VoI 58, Seite. 1188).
Aus diesem Grunde ist es zur Behandlung von Tumorpatienten wünschenswert, den LPA Spiegel zu senken. Dies kann durch die Hemmung von
Enzymen erreicht werden, die an der LPA Biosynthese beteiligt sind, wie beispielsweise Autotaxin (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277 , Seite 21197 und Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 Seite 48737).
Autotaxin gehört zu der Enzym Familie der Nukleotide Pyrophosphatasen und Phosphodiesterasen (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161 , Seite 11 ) und stellt einen wichtigen Ansatzpunkt bei der antitumoralen Therapie dar (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 and Goto eta I. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, Seite 1115), da es in Tumoren verstärkte expremiert wird und Tumorzellproliferation und -invasion in benachbarte Gewebe, was zur Metastasenbildung führen kann, bewirkt (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 Seite 241 ). Außerdem bewirkt Autotaxin zusammen mit anderen
angiogenetischen Faktoren Blutgefäßformation im Rahmen der Angiogenese
(Nam et al. 2001 , Cancer Res. Vol. 61 Seite. 6938). Angiogenese ist ein wichtiger Vorgang beim Tumorwachstum, der die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen sichert. Aus diesem Grunde ist die Hemmung der Angiogenese ein wichtiger Ansatzpunkt der Krebs- und Tumortherapie, mit dem der Tumor gewissermaßen ausgehungert werden kann (Folkman, 2007, Nature Reviews
Drug Discovery Vol. 6, Seite 273-286).
5
Weiterhin steuert Autotaxin mittels der Umsetzung von LPC zu LPA die Einwanderung von T-Zellen in sekundäre lymphatische Organe. Naive T- Zellen wandern im gesunden Organismus ständig zwischen Blut und
10 sekundären lymphatischen Organen, den Lymphknoten. Um aus dem
Blutstrom in einen Lymphknoten einzuwandern, müssen die T-Zellen spezialisierte Blutgefäße, sogenannt High Endothelial Venules (HEV), überwinden. An diesem Prozess ist Autotaxin beteiligt. HEV-Zellen
„ c sezernieren Autotaxin in den Blutstrom. Dieses bindet an T-Zellen und setzt auf deren Oberfläche LPC zu LPA um. LPA wiederum bindet an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zellen und erhöht deren Fähigkeit, in Lymphknoten einzuwandern. Die Behandlung von T-Zellen mit einer
Autotaxin-Mutante, welche enzymatisch inaktiv ist, reduziert deren Fähigkeit,
20
in Lymphknoten einzuwandern [1]. Die Behandlung der T-Zellen mit den von uns entwickelten Inhibitoren kann ebenfalls deren Migration in Lymphknoten blockieren.
Während einer Entzündung können T-Zellen auch in andere Körpergewebe
25 einwandern und dort die Entzündungsreaktion vorantreiben, was zu einer
Organschädigung führen kann. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass Blutgefäße in entzündetem Gewebe beginnen, Autotaxin zu exprimieren [2]. Es ist daher anzunehmen, dass Autotaxin während einer Entzündung auch
2Q die Einwanderung von T-Zellen in Körpergewebe steuern kann. Tatsächlich findet sich auch im Menschen eine erhöhte Autotaxin-Produktion sowohl in entzündetem Darmgewebe bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen [3] als auch in betroffenen Gelenken [4] und synovialen Fibroblasten [5] von
Arthritis-Patienten. Da die Einwanderung von T-Zellen in Gewebe bei beiden
35
entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt, kann die Inhibition von Autotaxin diesen Prozess unterbinden und so einen positiven Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben.
1. Kanda, H., et al., Autotaxin, an ectoenzyme that produces lysophosphatidic acid, promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs. Nat
Immunol, 2008. 9(4): p. 415-23.
2. Nakasaki, T., et al., Involvement of the lysophosphatidic acid-generating enzyme autotaxin in lymphocyte-endothelial cell interactions. Am J Pathol,0 2008. 173(5): p. 1566-76.
3. Wu, F., et al., Genome-wide gene expression differences in Crohn's disease and ulcerative Colitis from endoscopic pinch biopsies: insights into distinctive pathogenesis. Inflamm Bowel Dis, 2007. 13(7): p. 807-21.
5 4. Nochi, H., et al., Stimulatory role of lysophosphatidic acid in
cyclooxygenase-2 induction by synovial fluid ofpatients with rheumatoid arthritis in fibroblast-like synovial cells. J Immunol, 2008. 181(7): p. 5111-9. 5. Kehlen, A., et al., IL-1 beta- and IL-4-induced down-regulation of autotaxin mRNA and PC-1 in fibroblast-like synoviocytes ofpatients with rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol, 2001. 123(1): p. 147-54.
Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemäßen
Verbindungen eine spezifische Inhibierung der Enzymfamilie der Nukleotid- ^ pyrophosphatasen und Phosphodiesterasen, insbesondere Autotaxin
bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den, zum Beispiel hierin beschrieben Test, leicht nachweisbar ist. In derartigen Tests zeigen und bewirken die0 erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird. 5 Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z.B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- Ovarial- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und
Brustkarzinom.
Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung 10 für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die
erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung einer oder mehrerer Nukleotidepyrophosphatasen und/oder Phosphodiesterasen, ^ c insbesondere Autotaxin, beeinflusst werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines
20
Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten
Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten
Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer
erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer 25 derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen.
30
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern, Kaninchen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw.
Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie
35
ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen. Die Sensitivität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungs- 5
gemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellmigration zu inhibieren oder die zelluläre Sekretion von angiogenesefördemden Substanzen zu blockieren, gewöhnlich zwischen
10 ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können
kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der
^ c spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des
Patienten aufrechterhalten, wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 %
20
Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden können,
STAND DER TECHNIK
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Verbindungen, die zur Hemmung von Autotaxin fähig sind, sind in Peng et al.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, Seite 1634-1640) beschrieben. Die dort beschriebenen Verbindungen stellen Lipid-Analoga dar, OQ welche strukturell keine Gemeinsamkeiten mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen aufweisen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
35 Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
R2
worin
R HaI, Ar oder Het1,
R1 SO2A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
CONHAr, CHO1 CONH2, CONHA, CONA2, (CH2)n2OH, (CH2)n2OA, OAr, NHAr, A, HaI, (CH2)n2NH2, (CH2)n2NHA, (CH2)n2NA2 oder NHCOA,
R2 H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder A,
X, X1 jeweils unabhängig voneinander CO, CH(OH), CH(OA),
CH(NH2), CH2 oder CF2,
Y, Y1 jeweils unabhängig voneinander CH oder N1
Q C=O, COO, C=S1 C=NH1 CH(OH), CH(NH2), SO, SO2 oder
CF2,
E CO, CH(OH), CA(OH)1 CH(OA)1 CA(OA)1 CH(NH2), Alk,
H2C -(CH2V4 H2C-(CH2)2
-C- oder "C-N- ,
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können,
n1 O, 1 oder 2,
n2 O, 1 , 2, 3 oder 4,
n3 1 , 2, 3 oder 4, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OH1 OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A, SO2NH2 und/oder SO2A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, Het2, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A,
SO2NH2, SO2A, NHCONH2, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A, SO2NH2, SO2A, NHCONH2, CHO und/oder
COA substituiert sein kann,
2
Het unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl,
Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetra hydropyranyl,
Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder
Thiadiazolyl,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O
und/oder NH ersetzt sein können,
oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
wobei die Verbindungen "B1 " - "B27"
Nr. Name und/oder Struktur
"B11 (R)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-methansulfonyl-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-thaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
"B2" (R)-2-((S)-2-Hydroxy-2-phenyl-acetyl)-7-(4-methoxy-phenyl)-
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B3" (R)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B4" 4-[(S)-7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]- 4-oxo-buttersäure
"B5" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-(piperidin-4-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro^H.IOH^^a.iO-triaza-dibenzota.dlcyclohepten-
5,11-dion
"B6" (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-phenyl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B7" 5-((R)-7-Furan-2-yl-5,11 -dioxo-3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro- 1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-5-oxo- pentansäure
•B8" 5-[(R)-7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]- 3,3-dimethyl-5-oxo-pentansäure
"B9" (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-((R)-thiazolidin-4-carbonyl)-
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B 10" (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
» "DB Λ1 Λ1 « (R)-2-Benzoyl-7-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
"B 12" (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-(pyridin-3-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,11-dion
"B13" (R^-Cyclohexancarbonyl-Z-phenyl-i ,3,4, 11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B 14" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
"B 15" (R)-7-Phenyl-2-(thiophen-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B 16" (R)-2-Cyclopropancarbonyl-7-furan-2-yl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
ausgenommen sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der
Phosphodiesterase bzw. Lysophospholipase Autotaxin eine Rolle spielt.
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eine Verbindung "B1" - "B27" und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel I sowie die
Verbindungen "B1 " - "B27" sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren, Tumor- und
Krebserkrankungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe
"25" 1-[7-(2-FIuOr-PhGPyI)-SAS1IO111 ,11 a-hexahydro-1 H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-butan-1-on
"26" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,5,10,11a- hexahydro-2H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on
"28" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
"31 ' 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-methyl-
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion Die nachstehend aufgeführten Verbindungen sind unter ihrer CAS-Nr in der Literatur beschrieben.
dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-5-oxo- pentansäure
"B9" 1009180- (R)-7-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-((R)-thiazolidin-4- 23-7 carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B 10" 1009713- (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-(2-fluor-phenyl)- 62-5 I .SAHa-tetrahydro^H.lOH^Λa.iO-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
11B 11" 1009317- (R)-2-Benzoyl-7-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 ,3,4,11 a- 80-9 tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B12" 1009787- (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-(pyridin-3-carbonyl)-
Verbindungen der Formel I bedeuten auch deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Tautomere, Polymorphe, Enantiomeren, Racemate, Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I1 die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfasst auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der
Verbindungen der Formel I1 z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im
Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1:1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer
Verbindungen.
A bedeutet Alkyl und ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethyl- propyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
Alkyl bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-
Trifluorethyl. Vorzugsweise kann in Alkyl auch eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein.
Alkyl bedeutet somit z.B. auch CH2OCH3 oder NHCH3.
Alkyl bedeutet auch Cycloalkyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Cyc bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alk bedeutet lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können,
vorzugsweise lineares oder verzweigtes Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, 2,2-Dimethyl-propylen, CH2OCH2, CH2NHCH2 oder
CH2NH-. R2 bedeutet vorzugsweise H, (CH2)H3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2,
(CH2)n3OH, (CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, CH2CONHA1
CH2CONA2 oder Methyl.
R2 bedeutet ganz besonders bevorzugt H, (CH2)2NMe2, (CH2)2OH,
(CHz)2OMe, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2 oder Me (Methyl).
X, Xi bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2.
Y, Y1 bedeuten vorzugsweise CH.
Q bedeutet vorzugsweise CO, SO2 oder COO.
n1 bedeutet vorzugsweise O oder 1.
n2 bedeutet vorzugsweise O oder 1.
n3 bedeutet vorzugsweise 1 oder 2.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt Br oder Cl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-
Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonyl- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N, N-Di- methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-
Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-,
2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-
N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thi- azolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-
Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol- 1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder
-5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benz- imidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- oxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- thiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3- oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]- oxazinyl, Benzotriazolyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5- yl oder Dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3-
Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl,
Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl,
Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -
10 6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8- isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)-
>,. phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1 H- chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-
Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder 2- 0
Oxo-2, 3-dihydro-benzimidazolyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- 25 Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het1, OH,
NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder 3Q dreifach durch A, Het1, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl,
Thiadiazolyl, Imidazopyridinyl oder Benzotriazolyl.
35 Het1 bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thi- azolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol- 1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benz- imidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- oxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- thiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3- oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]- oxazinyl, Benzotriazolyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-
Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5- yl oder Dibenzofuranyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann.
Het1 bedeutet ganz besonders bevorzugt Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl oder 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, wobei die Reste ein-, zwei oder dreimal durch A und/oder HaI substituiert sein können.
Het2 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch A
substituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl,
Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl. Abkürzungen:
DIPEA Diisopropylethylamin
DAPECI N-S-Dimethylaminopropyl-N'-ethyl-carbodiimid
DCCI N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol
Für die gesamte Erfindung gilt, dass sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig vonein- ander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die
Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten
Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R2 H, (CH2)H3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)π3NA2, (CH2)n3OH, (CH2)n3OA,
(CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CONA2 oder Methyl bedeutet; in Ib X, Xi jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2
bedeuten; in Ic Y, Yi CH bedeuten; in Id A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
bedeutet; in Ie Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl, bedeutet; in If Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het2, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann,
bedeutet; in Ig Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann,
bedeutet; in Ih R HaI, Ar oder Het1,
R1 SO2A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
CONHAr, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, (CH2)n2OH,
(CH2)n2OA, OAr, NHAr, (CH2)n2NH2, (CH2)n2NHA, (CH2)n2NA2 oder A,
R2 H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder Methyl,
X, Xi jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2, Y, Y1 CH,
Q CO, SO2 oder COO,
E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2), Alk,
H2C -(CH2V4 H2C-(CH2),
5 \ / \ '
-C- oder -C-N- ,
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können,
10
n1 0, 1 oder 2,
n2 0, 1 , 2, 3 oder 4,
n3 1 , 2, 3 oder 4
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
15 OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach
20 durch A, Het2, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann,
Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder
25 ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann,
Het2 unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl,
Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetrahydropyranyl,
OU
Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl,
Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder
Thiadiazolyl,
35 Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
HaI F1 CI, Br oder I
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Die Verbindungen der Formel I als auch die erfindungsgemäßen
Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il
worin R, Y, Y-i, X, Xi und R2 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III L— (Q)n1-(E)n2-Ri IM worin Q, E, R1, n1 und n2 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben und
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell
abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Bedeutet in den Verbindungen der Formel III L OH, so erfolgt die Umsetzung besonders bevorzugt unter Zusatz von DAPECI und HOBT Hydrat in DMF.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin,
Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin erfolgen.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder
-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkalioder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan und/oder DMF.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IV
worin X, X1, Y, Y1, R1, R2, Q, E, n1 und n2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und U Br, Cl oder I bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V
R-Y V worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
Y einen Boronsäure- oder Boronsäureesterrest bedeutet, umsetzt.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet Y vorzugsweise
10
Die Umsetzung erfolgt unter Standardbedingungen einer Suzuki-Kopplung.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen 0° und 100°, insbesondere zwischen etwa 60° und etwa 90°.
Besonders bevorzugt ist als Lösungsmittel Ethanol, Toluol oder Dimethoxy- ethan.
2^ Die genannten Verbindungen, d.h die Verbindungen der Formel I als auch die erfindungsgemäßen Einzelverbindungen, lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch
25 unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und
anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, lässt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und
^5 Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und
Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen lassen sich
Säureadditionssalze dadurch bilden, dass man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder
Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und
Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu
pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat,
Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat,
Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat,
Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogen- phosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat,
Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt. Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen Aluminium-,
Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die
Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylamino- ethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Thethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-
C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C-io-
Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie AryKCrC^Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische
Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin,
Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure lässt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfasst die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum
Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und
Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, dass unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte
pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch
verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer
erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen. Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder
intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff (en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und
Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat,
Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem
Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder
Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Nathumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören
Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat,
Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit,
Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpresst wird, ein
Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu
Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder
Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines
nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte
Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls
zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.
Die Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle
Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus
verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen
Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacryl- amidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxid- polylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, ge ,koppe ,l*t se•in.
An die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und
Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert
5
werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem
10 geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepasste pharmazeutische
M C Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
20
An die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, 25 d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur
Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
30
An die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
35 An die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören wässrige und nichtwässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Baktehostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wässrige und nichtwässrige sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in
gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so dass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte
Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern,
Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, dass die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines
Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem
Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw.
Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungs- gemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so dass die
Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es lässt sich annehmen, dass ähnliche Dosierungen für die
Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren
Arzneimittel Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung
und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle
Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer
erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert.
Tabelle 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin
Busulfan Procarbazin
Ifosfamid Altretamin
Melphalan Estramustinphosphat
Hexamethylmelamin Mechlorethamin
Thiotepa Streptozocin
Chlorambucil Temozolomid
Dacarbazin Semustin
Carmustin
Platinmittel Cisplatin Carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Matthey)
Tetraplatin BBR-3464 (Hoffrnann-La
Ormiplatin Roche)
Iproplatin SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin
Floxuridin Pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed
6-Mercaptopurin H yd roxy h a rn stoff
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roche)
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho )
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau)
Irinotecan (CPT-11 ) Diflomotecan (Beaufour-
Taxoprexin (Protarga)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi)
Formestan
Thymidylat- Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Inhibitoren
DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter
Glufosfamid (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin (Paligent)
Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)
Famesyltrans- Arglabin (NuOncology Labs; Tipifamib (Johnson & ferase-lnhibitoren lonafarnib (Schering-Plough Johnson)
BAY-43-9006 (Bayer) Perillylalkohol (DOR
BioPharma)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-Trihydrochlorid
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)
Histonacetyl- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat transferase- SAHA (Aton Pharma) (Titan)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosid- Marimastat (British Biotech) Tezacitabin (Aventis) reduktase- Galliummaltolat (Titan) Didox (Molecules for Health)
Inhibitoren Triapin (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antagon Therapeutics)
isten CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor-Agonisten Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie (Anosys) modulatoren Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell)
CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL
Immuno)
p21-RAS-lmpfstoff
(GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison
antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon
Chlortrianisen Aminoglutethimid
Idenestrol Leuprolid
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin
Testosteron Bicalutamid
Testosteronpropionat Flutamid
Fluoxymesteron Octreotid
Methyltestosteron Nilutamid
Diethylstilbestrol Mitotan
Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol
Toremofin (EntreMed)
Dexamethason Arzoxifen (EIi Lilly)
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbid
Mittel Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin-
Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
AG-2037 (GART-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel,
Pfizer) Signature BioScience)
WX-UK1 TransMID-107™
(Plasminogenaktivator- (Immunotoxin, KS Biomedix)
Inhibitor, Wilex) PCK-3145 (Apoptose-
PBI-1402 (PMN-Stimulans, Förderer, Procyon)
ProMetic LifeSciences) Doranidazol (Apoptose-
Bortezomib (Proteasom- Förderer, PoIa)
Inhibitor, Millennium) CHS-828 (cytotoxisches
SRL-172 (T-Zell-Stimulans, Mittel, Leo)
SR Pharma) trans-Retinsäure
TLK-286 (Glutathion-S- (Differentiator, NIH)
Transferase-Inhibitor, Telik) MX6 (Apoptose-Förderer,
PT-100 (Wachstumsfaktor- MAXIA)
Agonist, Point Therapeutics Apomin (Apoptose-Förderer,
Midostaurin (PKC-Inhibitor, ILEX Oncology)
Novartis) Urocidin (Apoptose-Förderer,
Bryostatin-1 (PKC- Bioniche)
Stimulans, GPC Biotech) Ro-31-7453 (Apoptose-
CDA-II (Apoptose-Förderer, Förderer, La Roche)
Everlife) Brostallicin (Apoptose-
SDX-101 (Apoptose- Förderer, Pharmacia)
Förderer, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose-
Förderer, ChemGenex)
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden:
Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid- rezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl- Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HlV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der
Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186). „Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1 -oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethyl- propanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und
SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
10 „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid,
Λ c Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-
20
Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte
Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose
25 hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin,
2Q Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,
Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibros- pidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Iro- fulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, 5
Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-
[diamin-platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1 -(11 -Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 ,
BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4- methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L- valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin,
Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden-chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-
Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H,12H-benzo[de]- δl-O-dion, Lurtotecan, 7-[2-
(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'- desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl- 6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxy- phenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3I,4I:6,7)naphtho(2I3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropyl- amino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxan- then-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna. Zu den„antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,
Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- 5
ocfosfat, Fosteabin-Nathumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzo- furyOsulfonyll-N'-CS^-dichlorphenyOharnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)-
10 tetradecadienoyllglycylaminoJ-L-glycero-B-L-manno-heptopyranosyπadenin,
Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H- pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-
, c formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diazatetracyclo^.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien- 9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'- cyan-2'-desoxy-N4-palnnitoyl-1-B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Amino- pyridin-2-carboxaldehyd-thiosemicarbazon. Die„antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als
20
bereits unter den„Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzu- mab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
25
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung und Prophylaxe von Tumoren und/oder Tumorerkrankungen und zur Prophylaxe von Krebskrankheiten.
30
Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des
Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des
Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des
35
Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge. Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Ovarialkarzinom, Glioblastome, Kolonkarzinom und
Brustkarzinom.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie.
Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung die Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle 1
bereitgestellten.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet„übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rt-Werte werden per HPLC mit erwähnten Laufmitteln bestimmt.
Massenspektrometrie (MS): El (Electronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+
Analytische HPLC- und LC/MS-Methoden A HPLC-Methode: 1_100_2 Speed (Gerät: LaChrom)
Säule: Chromolith Performance RP18e 100-3mm
Flussrate: 2ml/min (Pumpe: L-7100)
Solvent A: Wasser + 0.01% TFA
Solvent B: Acetonitril + 0.01 % TFA
Wellenlänge: 220 nm (Detektor: L-7455)
Gradient: 0-0,2 min. 100% A, 0,2 - 3,7 min. auf 100% B, 3,7 - 4,4 min. 100% B, 4,5 - 5,0 min. 100% A
B HPLC/MS-Methode: SOP 2222 (Gerät: Waters)
Säule: Chromolith Flash RP18e 25-2mm
Flussrate: 2.4 ml/min (Pumpe: Waters 1525 Binary HPLC Pump)
Solvent A: Wasser + 0.01% TFA
Solvent B: Acetonitril + 0.01% TFA
Wellenlänge: 254 nm (Detektor: Waters 2488 Mux-UV Detector)
Gradient: 0 - 8 min 2% auf 100% B.
C LC-MS-Methode: polar.M (Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
Flussrate: 2.4ml/min
Solvent A: Wasser + 0,05% HCOOH
Solvent B: Acetonitril + 0,04% HCOOH
WL: 220 nm
Gradient: 0-2.8 min: 4%B auf 100%B, 2.8-3.3 min:100%B
D HPLC-Methode: 1_100_2 (Gerät: LaChrom)
Säule: Chromolith Performance RP18e 100-3mm
Flussrate: 2ml/min (Pumpe: L-7100)
Solvent A: Wasser + 0.05% CHOOH
Solvent B: Acetonitril + 0.04% CHOOH Wellenlänge: 220 nm (Detektor: L-7455)
Gradient: 0 - 0,2 min: 99% A, 0,2 - 3,8 min: 99% A --> 100% B,
3,8 - 4,4 min: 100% B, 4,4 - 4,5 min: 100% B -> 99% A,
4,5 - 5,1 min: 99% A
E HPLC/MS-Methode (polar) (Gerät: Agilent 1100 Series)
Solvent A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure
Solvent B: Acetonitril + 0,04 % Ameisensäure
Flow: 2,4 ml/min, Wellenlänge : 220nm
Gradient: 0,0 min 4 % B
2,8 min 100 % B
3,3 min 100% B
3,4 min 4% B
Säule: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm
F SFC-Methode (ChiracelOJ-H 20%MOH) (Gerät: Berger Instruments)
Solvent: Kohlendioxid + 20 % Methanol
Flow: 5 ml/min, Wellenlänge : 220nm
Gradient: isokratisch
Säule: ChiracelOJ-H
G HPLC/MS-Methode (DMSO) (Gerät: Agilent 1100 Series)
Solvent A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure
Solvent B: Acetonitril + 0,04 % Ameisensäure
Flow: 2,4 ml/min, Wellenlänge : 220nm
Gradient: 0,0 min 5 % B
0,5 min 5 % B
2,8 min 100 % B 3,5 min 100% B
Anzeige der Peaks im Report erst ab 0,8 min
Säule: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm H HPLC/MS-Methode (DMSO) (Gerät: Waters Acquity UPLC® with PDA und ELSD und Waters SQD (ESI+/- and APCI +/-))
Solvent A: 99,9 % Acetonitril + 0,1% TFA
Solvent B: 99,9 % Wasser + 0,1 % TFA
0 Flow: 2 ml/min, Wellenlänge : 256nm
Gradient: 0,0 min 95 % B
8.0 min 0 % B
8.1 min 90% B
5 8,5 min 95 % B
11 ,0 min 95% B
Säule: Waters XBridge™ C8 3.5μm; 4,6 x 50mm Column;
Part No. 186003053 0
I HPLC/MS-Methode (DMSO) (Gerät: Waters 1525 Binary HPLC Pump,
Waters In-Line Degasser AF, Waters 2777 Sample Manager, Waters 2488 Mux-UV Detector, Waters 2420 ELS Detector, Waters ZQ-MUX)
Solvent A: 99,9 % Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure
5 Solvent B: 99,9 % Wasser + 0,1 % Ameisensäure
Flow: 0.8 ml/min, Wellenlänge: 254 nm
Gradient: 0,0 min 95 % B
1 ,7 min 0 % B
Q 3,0 min 0 % B
3,01 min 100 % B
6,25 min 95% B
Säule: Chromolith® Flash RP-18e (25-2mm) 5
Präp.-HPLC-Methode: 1_10_10_50 (Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min
Solvent A: Wasser + 0,1% TFA
Solvent B: Acetonitril + 0,1% TFA
WL: 220 nm
Gradient: in 10 min von 1 auf 10% Acetonitril, sammeln ab 2 bis 11 min Präp.-HPLC-Methode: 25_50_10
(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min
Solvent A: Wasser+0,1 % TFA
Solvent B: Acetonitril+0,1% TFA
WL: 220 nm
Gradient: in 2 min von 1 auf 25% Acetonitril, von 2 bis 10 min auf 50%
Acetonitril, sammeln ab 2 bis 11 min
Präp.-HPLC-Methode: 30_60_10
(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min
Solvent A: Acetonitril + 0,1% TFA
Solvent B: Wasser + 0,1 % TFA
WL: 220 nm
Gradient: in 2 min von 1 - 30% Acetonitril, von 2 bis 8 min auf 60% Acetonitril, sammeln ab 2 min bis 11 min
Präp.-HPLC-Methode 20_40_10
(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e Flussrate: 50ml/min
Solvent A: Acetonitril + 0,1 % TFA
Solvent B: Wasser + 0,1 % TFA
WL: 220 nm
Gradient: von 1 - 20 % Acetonitril in 2 min, von 20 - 40 % Acetonitril in weiteren 8 min, sammeln ab 2 min bis 11 min
Präp.-HPLC-Methode: Methode 5_70_10
(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min
Solvent A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure
Solvent B: Wasser + 0,1% Ameisensäure
WL: 220 nm
Gradient: von 5 - 70% ACN in 15 min
Präp.-HPLC-Methode: 1_60_10
(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min
Solvent A: Acetonitril + 0,1 % Ameisensaeure
Solvent B: Wasser + 0,1 % Ameisensäure
WL: 220 nm
Gradient: von 1 - 60% ACN in 16 min Präp.-HPLC-Methode: 25_50_10_50ml_empfind_o_equi.M
(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate 50 ml/min
Solvent A: Acetonitril + 0,1% TFA
Solvent B: Wasser + 0,1% TFA WL: 220 nm
Gradient: von 1- 25% in 2 min., 25- 50% Solvent B in 8 Minuten, sammeln ab 2-11 min
Präp.-HPLC-Methode: 15_35_10_50ml_normal_o_equi.M
(Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min
10 Solvent A: Acetonitril + 0,1 % TFA
Solvent B: Wasser + 0,1 % TFA
WL: 220 nm
Gradient: von 1 - 15% ACN in 2 min, von 15 - 35% ACN in 8 min, sammeln ab -j e 2 min bis 11 min
Companion Methode 1 :
RediSep Säule: 40g Silica
Detektionswellenlänge: 254 nm
20
Flussrate: 40 ml/min
Konditionierung - Volumen: 120,0 ml
Laufzeit 30,0 Min
Laufmittel A: A1 Cyclohexan
25 Laufmittel B: B1 Ethylacetat
30
35
Beispiel 1
Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-aH.lOH-Z^a.iO-triaza-dibenzota.dlcyclohepten-δ.H-clion C'IO")
a. Herstellung von 4'-Chlor-2'-fluor-4-nitro-biphenyl-3-carbonsäure (3) In einem 100 ml Mehrhalskolben werden 2.5 g (10 mmol) Edukt 1 , 1.8 g (10 mmol) Edukt 2, und 2.9 g (35 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 120 ml Ethylenglycoldimethylether vorgelegt und der Kolben mit Stickstoff gespült. Nun werden 0.5 g (0.4 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) zugegeben und die Reaktionsmischung bei 90 0C 14 h erhitzt. Man säuert die Lösung auf pH4 an und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 60 ml Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Der
zurückbleibende feste Rückstand wird mit Acetonitril verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält das Produkt (900 mg, 3 mmol, 31 % Ausbeute) als weiße Kristalle (Masse: [M+-(OH)] = 278; RT 2.96 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed). b. Herstellung von 4'-Chlor-2'-fluor-4-nitro-biphenyl-3- carbonylchlorid (4)
Edukt 3 (900 mg, 3 mmol) wird in 30 ml Dichlormethan vorgelegt. Nun werden unter Rühren 1.4 ml (16 mmol) Oxalylchlorid und ein Tropfen DMF
zugegeben.
Man rührt 14 h. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der kristalline
Rückstand (900 mg, 2.9 mmol, 94%) ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. c. Herstellung von 4-(4'-Chlor-2'-fluor-4-nitro-biphenyl-3-carbonyl)- piperazin-1 ,3-dicarbonsäure-1 -tert.-butyl-ester-3-methylester (6)
In einem 50 ml Mehrhalskolben mit Tropftrichter, Thermometer und N2- Überleitungsrohr legt man Edukt 5 (708 mg, 2.9 mmol) in 20 ml Dichlormethan vor und gibt 1.7 ml DIPEA dazu. Die Lösung wird auf 00C gekühlt und unter Rühren wird eine Lösung von 900 mg (3 mmol) Edukt 4 in 10 ml
Dichlormethan innerhalb von 15 min zugetropft. Danach wird das Eisbad entfernt und eine Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester absorbtiv filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Das gewünschte Produkt 6 wird in 80 % Ausbeute (1.5 g, 2.3 mmol) als Feststoff erhalten (Masse: [M+-(1Bu)] = 266; RT 3.44 min, HPLC- Methode 1_100_2_Speed). d. Herstellung von 4-(4-Amino-4'-chlor-21-fluor-biphenyl-3-carbonyl)- piperazin-1 ,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methyl ester (7)
Edukt 6 (1.5 g, 2.3 mmol) wird in 200 ml Methanol mit 1 g Pd-C-5% (50.5 % Wasser) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt 7 (1.3 g, 2.3 mmol, 92 %) wird ohne weitere
Aufreinigung weiter umgesetzt. e. Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (8)
Edukt 7 (1.3 g, 3 mmol) wird in 40 ml Eisessig für 3 h bei 110 °C gerührt. Anschließend werden bei Raumtemperatur 50 ml 4N HCL in Dioxan zugegeben und die Reaktionsmsichung weitere 3 h gerührt. Man engt zum Rückstand ein, löst diesen in Wasser, stellte mit 1N NaOH auf pH 9 und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Dieser wird in 20 ml Methanol gelöst. Das gewünschte Produkt 8 (530 mg, 1.5 mmol, 77 %) erhält man durch Zugabe von 150 ml Diethylether als farblose Kristalle. (Masse [M+] = 360; RT 2.48 min, HPLC- Methode 1_100_2_Speed). f. Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)- 1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11- dion (10)
Edukt 8 (100 mg, 0.3 mmol) und 3,3-Dimethylbuttersäure 9 (32.3 mg, 0.3 mmol) werden in 1 ml DMF gelöst. Man gibt 63.3 mg (0.33 mmol) DAPECI und 50.5 mg (0.33 mmol) HOBT Hydrat zu und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand über HPLC Anlage auf (Methode 30-60-10; 50 ml/min). Man erhält so das gewünschte Produkt 10 (28 mg, 21 % Ausbeute, 94% Gehalt) als amorphen Feststoff (Masse: [M+] = 458; RT 3.35 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.64 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 1 H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4, 1 H), 7.24 (d, J = 8.5, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.23 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.71 und 3.65 (2 x m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 2H), 1.01 (m, 9H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
0003661
-70-
EP2010/003661
-72-
"A25" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyl-acetyl)- A; 3.37
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A26" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- A; 2.92 propionyl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.62 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.86 (dd J = 8.4, 2.3, 1 H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1 H), 4.21 - 3.43 (m, 9H), 2.78 - 2.52 (m, 4H)
"A27" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-thiophen-3-yl- A; 3.26 acetyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.69 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.79 - 7.68 (m, 1 H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 1 H), 4.39 - 3.43 (m, 9H)
"A28" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-cyclopropyl-acetyl)- A; 3.13
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.65 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4, 1 H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.6, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.7, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.18 - 3.91 (m, 2H), 3.83 - 3.38 (m, 4H), 2.45 - 2.16 (m, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 1 H), 0.50 - 0.39 (m, 2H), 0.18 - 0.05 (m, 2H)
"A29" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-acetyl)- A; 2.62
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A30" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-acetyl)- A; 2.61
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A31" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-phenylacetyl- A; 3.29
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-clion
"A32" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-phenylacetyl-1 ,3,4,11 a- D, 3.21 tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.71 - 10.58 (m, 1 H), 8.01 (dd, J 5.8, 2.3, 1 H), 7.86 (ddd, J = 8.2, 5.9, 2.3, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.5, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 6H), 4.36 - 3.42 (m, 9H) [Rotamerengemisch]
"A34" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl- D; 3.11 butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.64 (m, 1H), 8.02 (m, 1 H), 7.93 - 7.82 (m, 1 H), 7.77 - 7.49 (m, 5H), 7.23 (m, 1 H), 4.83 - 3.36 (m, 8H), 1.01 - 0.79 (m, 9H) [Rotamerengemisch]
"A35" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-oxo-2-phenyl-acetyl)- D; 3.35
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion "A39" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-2-phenyl- D; 3.16 propionyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion
"A40" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxy- D; 3.22 acetyl]-1 , 3,4,1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion
"A4111 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(3-chlor-phenyl)-2-hydroxy- D; 3.22 acetyl]-1 ,3,4, 1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion
"A4211 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-2-phenyl-acetyl)- D; 3.14
1 ,3,4,1 1 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion
"A43" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((R)-2-hydroxy-2-phenyl- D; 3.13 acetyl)-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A44" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-2-m-tolyl-acetyl)- D; 3.24
1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A45" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl- D; 3.35 phenyl)-acetyl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A46" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methyl-2-phenyl-propionyl)- D; 346
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.85 (dd, J =
dibenzo[a,d]cyclohepten-2-carbonyl]-2,2-dimethyl- propylj-formamid
"A56" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-di- D; 3.17 methyl-1-oxo-butyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.67 und 10.57 (2 x s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 2.2, 1 H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 3.8, 2.4, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 5.3 2H), 7.53 (d, J = 8.1 , 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.5, 1H), 4.59 (m, 1 H), 4.42 - 4.35 (m, 1 H), 4.32 - 4.03 (m, 3H), 4.01 - 3.90 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.57 (m, 2H), 0.92 (m, 9H)
Beispiel 2
Herstellung von 7-(3-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro^H.IOH^^a.iO-triaza-dibenzota.dJcyclohepten-S.H-dion C'^")
a. Herstellung von 5-Brom-2-nitro-benzoylchlorid (11)
Analog Beispiel 1.b. werden aus 3 g Edukt 1 (12.2 mmol), 5.5 ml (65 mmol) Oxalylchlorid und 1 ml DMF in 30 ml Dichlormethan das gewünschte Produkt 11 quantitativ hergestellt und als amorpher Rückstand (3.2 g, 12.1 mmol, 80 % Gehalt) ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. b. Herstellung von 4-(5-Brom-2-nitro-benzoyl)-piperazin-1 ,3-dicarbonsäure- 1 -tert.-butylester-3-methylester (12)
Analog Beispiel 1.c. werden aus Edukt 5 (2 g, 8.2 mmol), Edukt 11 (3.2 g, 12.1 mmol) und 7.2 ml DIPEA (42.5 mmol) in 30 ml Dichlormethan das gewünschte Produkt 12 nach Aufreinigung am Companion, Methode 1 in 55 % Ausbeute (3.2 g, 6.7 mmol) als farbloser, kristalliner Feststoff erhalten (Masse: [M+-(1Bu)] = 416; RT 3.43 min, HPLC-Methode 1_100_2). c. Herstellung von 4-(2-Amino-5-brom-benzoyl)-piperazin-1 ,3- dicarbonsäure-1 -tert.-butylester-3-methylester (13)
Edukt 12 (3.1 g, 6.6 mmol) wird in 30 ml THF mit 442 ml Wasserstoff an 1.5 g
Sponge-Nickel (pH neutral, THF feucht) hydriert. Man erhält nach Filtration und Konzentration im Vakuum das gewünschte Produkt 13 (2.6 g, 5.9 mmol, 90 %) als amorphen Feststoff (Masse: [M+-(1Bu)] = 386; RT 3.29 min, HPLC-
Methode 1_100_2). Es wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. d. Herstellung von 7-Brom-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (14)
Analog Beispiel I .e. werden aus Edukt 13 (2.2 g, 4.9 mmol), 50 ml Eisessig und 50 ml 4N HCL in Methanol nach Aufreinigung an der präparativen HPLC (Methode 1_10_10_50) das gewünschte Produkt 14 (200 mg, 0.65 mmol, 13 %) als amorpher Feststoff erhalten (Masse [M+] = 312; RT 1.73 min, HPLC- Methode 1_100_2). e. Herstellung von 7-Brom-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-
2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion (15)
Analog Beispiel 1.f. werden aus Edukt 14 (200 mg, 0.6 mmol), 3,3-
Dimethylbuttersäure 9 (0.1 ml, 0.6 mmol), 106 mg HOBT Hydrat (0.8 mmol),
148 mg (0.8 mmol) DAPECI in 2 ml DMF das gewünschte Produkt 15 (230 mg, 66 % Ausbeute, 75% Gehalt) als pink-farbener amorpher Feststoff erhalten, der ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird (Masse: [M+] = 409; RT 2.87 min, HPLC-Methode 1_100_2). f. Herstellung von 7-(3-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4, 11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (17) Analog Beispiel 1.a. werden aus 230 mg (0.6 mmol) Edukt 15, 100 mg (0.6 mmol) Edukt 16, und 166 mg (2 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 10 ml Ethylenglycoldimethylether mit 0.5 g (0.4 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) das gewünschte Produkt 17 nach Aufreinigung über die präparative HPLC (Methode 25_50_10) als farbloser, kristalliner Feststoff erhalten (12.5 mg, 0.3 mmol, 5 % Ausbeute; Masse: [M+)]
= 440; RT 3.25 min, HPLC-Methode 1_100_2).
Beispiel 3
Herstellung von 1 -[7-(2-Fluor-phenyl)-3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro-1 H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-butan-1 -on ("25") und 2-(3,3- Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,5,10,11 a-hexahydro-2H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on ("26")
a. Herstellung von 7-(2-Fluor-phenyl)-1 ,3,4,5,10,11a-hexahydro-2H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (23) und 7-(2-Fluor-phenyl)- 1 ,2, 3,4,5,10,11 ,11a-octahydro-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten (24) 450 mg (1.2 mmol) 7-(2-Fluor-phenyl)-5,11-dioxo-1 ,2,3,4,5,10,11 ,11a- octahydro-4a,10-diaza-2-azonia-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydrochlorid (Verbindung 21 , die analog Beispiel 1 oder 2 hergestellt werden kann) werden in 30 ml THF gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre gibt man bei 00C unter
Rühren portionsweise 190 mg (5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (LAH,
Verbindung 9) zu. Nach 30 min erwärmt man auf 70 0C. Nach zwei Stunden kühlt man wieder auf Raumtemperatur ab, gibt portionsweise Eiswasser zu, saugt den schmierigen Rückstand über Kieselgur ab und wäscht mit
Essigester nach. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingeengt. Man erhält 174 mg eines Gemisches der gewünschten Verbindungen 23 und 24, die ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt umgesetzt werden (Massen: [M+] = 298 und 312; RT 1.37 min, HPLC-MS Methode E). b. Synthese von 1-[7-(2-Fluor-phenyl)-3,4,5,10,11 ,11a-hexahydro-1 H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-butan-1-on (25) und
2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,5,10,11 a-hexahydro-2H-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (26)
170 mg (etwa 0.6 mmol) eines Gemisches der Verbindungen 23 und 24 und
67 mg (0.6 mmol) Dimethylbuttersäure (Verbindung 9) werden in 2 ml DMF gelöst und anschließend 134 mg (0.7 mmol) DAPECI und 92 mg (0.6 mmol)
HOBT hinzugegeben. Man rührt über 3 h bei RT. Anschließend engt man das
Reaktionsgemisch ein und reinigt den Rückstand über die präparative HPLC auf (Methode: 20_40_10).
Nach Vereinigen der zusammengehörenden Fraktionen und Einengen im
Vakuum erhält man die gewünschten Produkte:
77 mg (0.181 mmol, 31 % Ausbeute) Verbindung 25 (Masse: [M+] = 396; RT
2.70 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed).
9.5 mg (0.022 mmol, 4 % Ausbeute) Verbindung 26 (Masse: [M+] = 410; RT
2.95 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed); 1H NMR (500 MHz, DMSO-(J6) δ [ppm] 10.47 (m, 1 H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 7.43 (m, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5, 1 H), 4.40 - 1.93 (m, 11 H), 0.95 (d, J = 6.6, 9H) [Rotamerengemisch].
Beispiel 4
Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (28)
100 mg (0.3 mmol) der Verbindung 8 (hergestellt analog Beispiel 1 , a. - e.) und 28 mg (0.3 mmol) 3,3-Dimethylbutyraldehyd (27) werden in 2 ml Dichlor- ethan und 1 ml THF vorgelegt und 17 mg (0.3 mmol) Essigsäure zugegeben.
Nun wird die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 107 mg
(0.5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 14 h weiter. Der Ansatz wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, 2 x mit
Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zum Rückstand eingeengt und mit Essigester über eine Kieselgel filtriert. Man erhält das gewünschte Produkt 28 in 35%iger Ausbeute (46 mg, 0.1 mmol), (Masse: [M+] = 444; RT 2.95 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed). Beispiel 5
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-methyl- 1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11- dion ("31")
100 mg der Verbindung 29 (0.2 mmol, hergestellt analog Beispiel 1 , a. - f.) werden in 10 ml THF gelöst und einige Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird auf 00C abgekühlt und 6.5 mg (0.3 mmol) Natriumhydrid (als 60%ige Suspension in Parafinöl) zugegeben. Man rührt weiter und erwärmt auf Raumtemperatur. Nach 30 Minuten bildet sich eine klare Lösung. Man kühlt wieder auf 00C ab und gibt 28 mg Methyliodid zu. Wiederum wird auf Raumtemperatur erwärmt und 14 h weitergerührt.
Dann wird das (Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester verdünnt. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende gelbe feste Rückstand (130 mg) wird über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 25_50_10). Man erhält das gewünschte Produkt 31 als weißen Feststoff (30 mg, 0.06 mmol, 28%
Ausbeute; Masse: [M+] = 454; RT 3.42 min, HPLC-Methode 1_100_2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 4.32 (m, 1 H), 4.23 - 4.08 und 3.98 - 3.89 (2 x m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (m, 1 H), 3.45 - 3.33 (m, 1 H), 3.37 (s, 3H), 2.49 - 2.16 (m, 2H), 1.04 (m, 9H). Beispiel 6
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl- butyryO-i .a^.i ia-tetrahydro^H.IOH^^a.iO-triaza-dibenzoIa.dJcyclohepten-
5,11-dion (37)
_a. Herstellung von 4-(4'-Chlor-4-ethylamino-biphenyl-3-carbonyl)-piperazin- 1 ,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methyl ester (34)
200 mg (0.4 mmol) der Verbindung 32 (hergestellt analog Beispiel 1 a. - d.) werden in 10 ml Dichlorethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nun werden 18 mg Acetaldehyd (33) und ein Tropfen Essigsäure zugegeben. In die gelbe Reaktionsmischung werden nach 5 Minuten 148 mg (0.7 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 40_70_10). Man erhält so das gewünschte Produkt 34 als braunen Feststoff (70 mg, 0.13 mmol, 31% Ausbeute; Masse: [M+ ohne BOC] = 402; RT 4.09 min, HPLC-Methode 1_100_2). b. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-1 ,3,4,11a-tetrahydro-
2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5>11-dion (35)
60 mg der Verbindung 34 (0.1 mmol) und 35 ml Essigsäure in einem Kolben mit Rückflusskühler wird für 3 h bei 1100C gerührt und dann abgekühlt. Nun werden bei Raumtemperatur 25 ml HCl in Methanol zugegeben und die Reaktion weitere 1.25 h gerührt.
Man gibt Wasser zu und stellt mit 2N NaOH auf pH 9. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff 35 (40 mg, 0.094 mmol, 79% Ausbeute) wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
(Masse: [M+] = 470; RT 2.57 min, HPLC-Methode 1_100_2). c. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3- dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (37)
Die Verbindungen 35 (40 mg, 0.09 mmol), 36 (15 mg, 0.09 mmol) und 4-
Methylmorpholin (10 mg, 0.1 mmol) werden in einem Kolben in 2 ml DMF gelöst. Dann gibt man 25 mg (0.1 mmol) EDCI und 20 mg (0.1 mmol) HOBT zu und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 14 h. Die gelbe Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende gelbe Rückstand (26 mg) wird über eine preparative HPLC aufgereinigt (Methode 25_50_10). Man erhält das
gewünschte Produkt 37 (9 mg, 0.02 mmol, 17% Ausbeute; Masse: [M+] = 484;
RT 3.33-3.36 min, HPLC-Methode 1 - 100 - 2) /. Analog erhält man
7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ("A57")
HPLC Methode D; RT 3.33 min;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.53 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.3, 1 H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.5, 2H), 7.26 (m, 1 H), 4.57 - 2.73 (m, 13H), 1.58 - 1.32 (m, 9H).
Beispiel 7
Herstellung der Enantiomeren (S)- und (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ("19" und "20")
19 20 Etwa 145 mg der Substanz 18 werden in 25 ml_ Methanol / 2mL Diethylamin / 1OmL Acetonitril im Ultraschallbad gelöst und an der präparativen SFC über 3x25cm 5μm Chiralpak AS-H-Säule mit 8OmL CO2 / 20 mL MeOH + 5% Diethylamin getrennt.
Man erhielt so nach vereinigen gleicher Fraktionen und Einengen das (S)- Enantiomer (19, 65mg, 0.19 mmol, 45 %) und das (R)-Enantiomer (20, 86 mg, 0.25 mmol) jeweils enantiomerenrein. Diese können analog Verbindung 8 weiter umgesetzt werden.
Beispiel 8
Herstellung von (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a,10-thaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ((R)-8)
und 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ((S)-8)
Chiral Chiral
(R)-8 (S)-8 a. Synthese von (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ((R)-8) Analog Beispiel 1 , a.-e., wobei lediglich Verbindung 5 durch das
enantiomerenreine (R)-5 ersetzt wird, erhält man die gewünschte
Verbindung (R)-8 enantiomerenrein (Masse: [M+] = 360; RT 2.45 min, HPLC-Methode 1_100_2 = Methode D). b. Synthese von (S)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ((S)-8)
Analog Beispiel 1 , a.-e., wobei lediglich Verbindung 5 durch das
enantiomerenreine (S)-5 ersetzt wid, erhält man die gewünschte Verbindung (S)-8 enantiomerenrein (Masse: [M+] = 397; RT 2.44 min, HPLC-Methode 1_100_2 = Methode D). Beispiel 9
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro- I H^^a.iO-triaza-dibenzota.dJcyclohepten^-carbonsäure-benzylester (40)
0.1 ml (0.5 mmol) Benzylalkohol 39 und 79 mg (0.5 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 2 ml_ wasserfreiem DMF aufgelöst und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Dann wird eine Lösung von 166 mg (0.5 mmol) der Verbindung 38 in 2 ml_ wasserfreiem DMF zugegeben und die resultierende Lösung bei
Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Danach wird die gelbe Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und zweimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird nachfolgend über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Pulver zurückbleibt. Dieses wird über die präparative HPLC aufgereinigt (Methode HPLC 25_50_10). Man erhält so das gewünschte Produkt 40 als gelben Feststoff (19 mg, 0.04 mmol, 8% Ausbeute; Masse: [M+] = 476; RT 3.46 min, HPLC-Methode 1_100_2 = Methode D).
Beispiel 10
Herstellung von (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(imidazol-1 -carbonyl)- 1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 - dion (41)
(R)-8
199 mg (0.5 mmol) der Verbindung (R)-8 werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 81 mg (0.5 mmol) Carbonyldiimidazol sowie 69 μL (0.5 mmol) Triethylamin versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Dann wird die Lösung zum Rückstand eingeengt und dieser über die präparative HPLC aufgereinigt (Methode 25_50_10). Man erhält so das gewünschte Produkt 41 als gelblichen Festsstoff (61 mg, Ausbeute 27 %, Masse: [M+] = 454; RT 2.86 min, HPLC-Methode 1_100_2 = Methode D). Beispiel 11
Herstellung von 41-Chlor-4-({(R)-4-[(S)-3,3-dimethyl-2-(piperidin-4-ylamino)- butyryl]-piperazin-2-carbonyl}-amino)-2'-fluor-biphenyl-3-carbonsäure (47) und (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-3,3-dimethyl-2-(piperidin-4-yl- amino)-butyryl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (48)
a. Synthese von {(S)-1-[(R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-5,11-dioxo- 3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert.-butylester (43)
Man legt das Edukt (R)-8 (198 mg, 0.5 mmol) in 10 ml Dichlormethan vor, gibt zu der entstehenden Lösung DIPEA (0.1 ml, 0.5 mmol) und anschließend 96 mg (0.5 mmol) DAPECI und 76 mg (0.5 mmol) HOBT-hydrat und das Edukt 42 (116 mg, 0.5 mmol) und rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur. Nach 8 h wird die organische Reaktionsmischung mit Wasser 2-fach gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zum Rückstand (R1 ) eingeengt. Man erhält so das gewünschte Produkt 43 (260 mg, 0.45 mmol, 91 % Ausbeute, Masse: [M+ ohne Boc] = 473; HPLC Methode D, RT = 3.55 Min) als Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird. b. Synthese von (S)-1-[(R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-5,11-dioxo- 3,4,5,10,11 ,11a-hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl-ammonium (44)
260 mg (0.5 mmol) der Verbindung 43 werden in 10 ml 4N HCL in Dioxan gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das
Reaktionsgemisch zum festen Rückstand eingeengt und dieser mit
Acetonitril verrieben. Die entstehenden Kristalle werden abgesaugt und mit etwas Acetonitril nachgewaschen. Man isoliert so das gewünschte Produkt 44 (105 mg, 0.2 mmol, 45 % Ausbeute, HPLC Methode D, RT = 2.57 Min), das ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wird. c. Synthese von 4-{(S)-1-[(R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-5,11-dioxo-
3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro-1 H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonyl]-2,2-dimethyl-propylamino}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
(46)
Verbindung 44 (105 mg, 0.2 mmol) und 1-Boc-4-piperidone 45 (50 mg, 0.3 mmol) werden in einer Mischung von 10 ml 1 ,2-Dichlorethan und 2 ml Dioxan gelöst und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 108 mg (0.5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 2 Portionen zu und lässt über 4 h bei RT weiterrühren. Man engt die Reaktionslösung zum Rückstand ein und reinigt diesen über die präparative HPLC Anlage auf
(Methode 5_70_10). Nach Vereinigen und Einengen der entsprechenden
Fraktionen wird das gewünschte Produkt 46 (73 mg, 0.11 mmol, 44 %
Ausbeute, Masse: [M+] = 656; HPLC Methode D, RT = 2.83 min) als farbloser Feststoff isoliert. d. Synthese von 4'-Chlor-4-({(R)-4-[(S)-3,3-dimethyl-2-(piperidin-4- ylamino)-butyryl]-piperazin-2-carbonyl}-amino)-2'-fluor-biphenyl-3- carbonsäure (47) und (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-3,3-dimethyl-2- (piperidin-4-ylamino)-butyryl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dione (48)
73 mg (0.1 mmol) der Verbindung 46 werden in 30 ml 2N HCL gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zum festen Rückstand eingeengt und dieser mit Acetonitril verrieben. Die entstehenden Kristalle werden abgesaugt und mit etwas Acetonitril nachgewaschen. Diese werden über die präparative HPLC Anlage nochmals aufgereinigt (Methode 1_60_10). Man isoliert so die Produkte 47 (10.5 mg, 0.018 mmol, 16 % Ausbeute, Masse: [M+] = 574; HPLC Methode D, RT = 2.55 Min) und 48 (24.8 mg, 0.045 mmol, 40 % Ausbeute, Masse: [M+] = 556; HPLC Methode D, RT = 2.40 Min).
Beispiel 12
Herstellung von (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-phenylmethansulfonyl- 1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11- dion (50)
100 mg (0.3 mmol) (R)-8 werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend werden 81 mg (0.4 mmol) Phenylmethansulfonylchlorid und 80 μl_
Triethylamin (0.6 mmol) zugegeben. Man rührt 2.5 h bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktionslösung mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird über die präprative HPLC aufgereinigt (Methode
25_50_10_50ml_empfind_p_equi.M). Man erhält so 8 mg (0.016 mmol, 6 % Ausbeute) des gewünschten Produktes 50 (Masse: [M+] = 513; HPLC Methode D, RT = 3.46 min);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.71 (s, 1 H), 7.98 - 7.88 (m, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 1 H), 7.62 (t, J = 8.6, 1H), 7.57 (dd, J = 10.8, 2.1 , 1 H), 7.42 (dd, J = 7.4, 1.8, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5, 1 H), 4.53 (q, J = 13.7, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 13.7, 5.0, 1 H), 3.51 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H).
Beispiel 13
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl)- 1 , 3,4,5, 10,11a-hexahydro-2H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (57)
a. Herstellung von 4-(5-Chlor-2-nitro-benzyl)-piperazin-1 ,3-dicarbonsäure-1- tert.-butylester-3-methylester (52)
1.5 g (8.2 mmol) des Aldehyds 51 und 2.0 g (8.2 mmol) des Amins 5 werden in einer Mischung von 50 ml Dichloroethan und 50 ml THF vorgelegt. Nun werden 0.940 ml Eisessig zugegeben und ca. 3 h bei RT gerührt.
Anschließend werden 5.5 g (24.6 mmol) NaB(OAc)3 und weitere 0.940 ml Essigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung verrührt, mit Dichlormethan verdünnt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nochmals mit
Wasser, die wässrige Phase nochmals mit DCM ausgeschüttelt. Die
vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Die erhaltenen 3.5 g Rohprodukt werden in THF gelöst, auf Isolute aufgezogen und über Kieselgel 60
(Flashmaster) getrennt. Die betreffenden Fraktionen werden
zusammengegeben und im Rotationsverdampfer zum Rückstand eingeengt. Man erhält so das gewünschte Produkt 52 (1.6 g, 21 % Ausbeute) in einer
Reinheit von 45 % (Masse: [M+] = 414; HPLC Methode D, RT = 3.86 min) als gelbes Ol, das ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird. b. Herstellung von 4-(4'-Chlor-4-nitro-biphenyl-3-ylmethyl)-piperazin-1 ,3- dicarbonsäure-1 -tert.-butylester-3-methylester (54)
Die Edukte 52 (1.6 g, 3.9 mmol), 53 (605 mg, 3.9 mmol), 10 ml Ethylenglycol- dimethylether und 5 ml Wasser werden in einem Mikrowellenvial (10 - 20ml) vorgelegt (klare Lösung) und nun 1.1 g (13.5 mmol) Natriumhydrogencarbonat portionsweise unter Rühren zugegeben (Suspension). Unter Rühren wird mit einer Kanüle Stickstoff in die Suspension eingeleitet. Im Stickstoffgegenstrom werden 447 mg (0.3 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium zugegeben und das MW-Gefäss verschlossen. Das Reaktionsgemisch wird mittels
Mikrowelle erhitzt (1400C, 30 min). Der Ansatz wird filtriert und mit EE nachgewaschen. Das Filtrat wird mit EE und Wasser verdünnt und
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser gewaschen. Die organsiche Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Dieser organische Rückstand (2.3 g, laut HPLC 19%, schwarze zähe Masse) wird in DCM gelöst, auf Isolute-Adsorbenz aufgezogen und über Kieselgel 60
(Companion) aufgereinigt. Die betreffenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Man erhält so das gewünschte Produkt 54 in etwa 50 % Reinheit (1.3 g, Masse: [M+] = 490; HPLC Methode D, RT = 4.27 min) als gelbe, zähe Masse, die ohne weitere Aufreinigung weiter
0 umgesetzt wird. c. Herstellung von 4-(4-Amino-4'-chlor-biphenyl-3-ylmethyl)-piperazin-1 ,3- dicarbonsäure-1 -tert.-butylester-3-methylester (55)
5 1.2 g (1.2 mmol) des Eduktes 54 werden mit Wasserstoff an einem Sponge- Nickel-Katalysator (1 g) in 20 ml THF über 22 h bei Raumtemperatur hydriert. Dabei werden 82 ml Wasserstoff aufgenommen. Das gewünschte Produkt 55 wird nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum als braune, zähe Masse erhalten (1.1 g, 62% Reinheit, Masse: [M+] = 460; HPLC Methode D, RT =0
4.03 min). d. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-1 ,3,4,5, 10, 11 a-hexahydro-2H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (56)
^ Edukt 55 (1.1 g, 1.5 mmol) und 15 ml Essigsäure werden in einen 50 ml-
Rundkolben gegeben und bei 1100C 2 h gerührt (gelbe Lösung). Es werden nun 10 ml HCl / Isopropanol (5-6 N) zugegeben, um die BOC-Gruppe abzuspalten. Man rührt noch eine Stunde und engt die gelbe Lösung dann0 zum Rückstand ein. Dieser Rückstand wird mit Wasser und EE verrührt. Dann wird gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben bis sich pH8 einstellt. Dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit n- Butanol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über
Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt.5 Man erhält das gewünschte Produkt 56 (790 mg, 25 % Ausbeute, Masse: [M+] = 328; HPLC Methode D, RT = 2.45 min) als braunen Feststoff. e. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl- butyryl)-1 ,3,4,5,10,11 a-hexahyd ro-2H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
11-on (57)
Man gibt der Reihe nach 250 mg (0.8 mmol) des Eduktes 56, 101 mg (0.8 mmol) des Eduktes 5, 219 mg (1.1 mmol) DIPEA, 152 mg (1.0 mmol) HOBt- Hydrat und 5 ml DMF zusammen mit einem Magnetrührkern in ein Reaktionsgefäß (2 - 5ml), welches man dann mit einem Septum verschließt und mittels Mikrowelle erhitzt (12O0C, 30 min). Der Ansatz wird mit Ethylacetat und
Wasser verdünnt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser und gesättgter NaCI-Lösung gewaschen. Die organsiche Phase wird über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in DMSO gelöst und über RP- Kieselgel an der präparativen HPLC (Methode
15_35_10_50ml_normal_o_equi.M) aufgereinigt. Die betreffenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Die
verunreinigten Fraktionen werden nach dem Einengen (110 mg) nochmals über RP-Kieselgel (präp. HPLC, Methode 15_35_10_50ml_normal_o_equi.M) aufgereinigt. Die betreffenden Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril im Vakuum abdestilliert und der wässrige Rest gefriergetrocknet. Man isoliert das gewünschte Produkt 57 als farblosen Feststoff (39.5 mg, 0.09 mmol, 12 % Ausbeute, Masse: [M+] = 442; HPLC Methode D, RT = 3.16 min). Beispiel 14
Analog Beispiel 1 werden die nachstehenden Verbindungen erhalten "A5811 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-methyl-2-phenyl- D; 3.44 propionyl)-1 ,3,4, 1 1 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A59" 2-((S)-2-Amino-3-methyl-butyryl)-7-(4-chlor-2-fluor- D; 2.49 phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A60" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3- D; 3.17 dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion
"A61 " 2-((S)-2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl)-7-(4-chlor-2- D; 2.59 fluor-phenyl)-1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion
"A62" (S)-2-((S)-2-Amino-3-methyl-butyryl)-7-(4-chlor-2- D; 2.49 fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A63" (R)-2-((S)-2-Amino-3-methyl-butyryl)-7-(4-chlor-2- D; 2.49 fluor-phenyl)-1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A64" (S)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3- D; 3.17 dimethyl-butyryl)-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H,1 OH-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A65" (R)-2-((S)-2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl)-7-(4-chlor- D; 2.59
2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A66" (S)-2-((S)-2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl)-7-(4-chlor- D; 2.59
2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A67" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3-methyl-3H-imidazol- D; 2.54
4-carbonyl)-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A68" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((R)-5,5-dimethyl- D; 2.73 thiazolidin-4-carbonyl)-1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
-11 -
s, 9H)
"A101" (R)-7-(2,3-Difluor-4-methyl-phenyl)-2-((S)-1- D; 2.28 piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A102" (R)-7-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- D: 2.41 pyrro!idin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A103" 7-(2-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)- D; 3.2
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A104" 7-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)- D; 3.43
1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A11311 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-cyclohexyl-2-hydroxy- D; 3.29 acetyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A114" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-pyrrolidin-2-carbonyl)- D; 2.45
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A115" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1-(2-dimethylamino- D; 254 ethyl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-
2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11 -dion
"A116" (R)-2-Acetyl-7-(4-chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- D; 291 tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-clion
"A117" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- D; 2.29 pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH-
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A1 1811 (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1 -(1 -methyl- D; 2.28 piperidin-4-yi)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A119" (R)-2-[(S)-1-(2-Amino-ethyl)-ρyrrolidin-2-carbonyl]-7- D; 2.29
(4-chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-
21-1,10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepteπ-
5,11 -dion -1 3-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A13611 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2,2,2-trifluor-acetyl)-1 ,3,4,11 a- I; 1 .65 tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzota.djcyclohepten-δ.H-dion
"A137" 2-((S)-2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl)-7-(4-ch!or- 1.46 phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A138" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-methoxy-3,3-dimethyl- I; 1.65 butyryl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A139" 3-(4-Chlor-phenyl)-8-(3,3-dimethyl-butyryl)-7,8,9,9a- I; 1.63 tetrahydro-6H,11 H-1 ,5a,8,11 -tetraaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-dion
"A14011 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(4-ethinyl-phenyl)- I; 1.71
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A141" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(5,5-dimethyl-thiazolidin-4- I; 1.45
carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
Beispiel 15
Analog Beispiel 2 erhält man
- -
Beispiel 16
Analog Beispiel 5 erhält man
- -
- -
- -
butyryl)-10-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.86 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6, 1 H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 10.8, 2.0, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3, 1 H), 4.38 - 4.10 (m, 3H), 4.03 - 3.91 (m, 1 H), 3.85 - 3.50 (m, 6H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.13 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.2, 1 H), 1.51 (d, J = 12.9, 1 H), 1.35 (m, 2H), 1.01 und 1.00 (2 x s, 9H)
"A158" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-piperidin-4-yl- D; 2.13 ethyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A159" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-hydroxy-ethyl)- D; 2.27
2-((S)-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A166" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)- D; 2.63
10-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-
2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
Beispiel 17
Analog Beispiel 9 erhält man
Beispiel 18
Analog Beispiel 12 erhält man
Beispiel 19
^ Q Analog Beispiel 13 erhält man
25
Pharmakologische Daten
Autotaxin-Inhibierung (Enzym Test) Tabelle 1
30
35
"A67" 19 "A83" 81
"A68" B -18 "A84" 29
"A69" 58 "A85" 13
50: <100nM = A 100nM-1 μM = B > 1 μM = C Beispiel A: Autotaxin Test (Enzym Test)
Testbeschreibung
5
Die Autotaxin Aktivität wird indirekt mit dem Amplex Red Reagenz gemessen. Hierbei wird Amplex Red als fluorgenischem Indikator für das entstandene H2O2 gemessen. Im Detail setzt Autotaxin das Substrat Lysophosphatidyl-
10 cholin (LPC) zu Phosphocholin und Lysophosphatidylsäure (LPS) um. Nach dieser Umsetzung wird das Phosphocholin mit alkalischer Phosphatase zu anorganischem Phosphat und Cholin ungesetzt. Im nächsten Schritt wird Cholin durch Choline-Oxidase zu Betain oxidiert, wobei H2O2 entsteht. H2O2
Λ 5 reagiert in Gegenwart von Peroxidase (Horseradish peroxidase) mit dem
Amplex Red Reagenz in eine 1 :1 Stöchiometrie und bildet das
hochfluoreszente Resorufin. Die Fluoreszenz wird in einem reaktionsabhängigen kinetischen Modus gemessen, damit dass fluoreszente Signale möglicher anderer fluoreszenter Stoffe, die nicht an der Reaktion beteiligt
20
sind, herauskorrigiert werden kann.
Testausführung 5 3 μ| einer Standardlösung oder der Testsubstanzen (Substanzen mit dem
Namen A(n)) in individuellen Konzentrationen gelöst in 2OmM Hepes pH 7.2 mit maximal 11 % DMSO werden zusammen mit 20 μl (19 ng) hochgereinigten recombinanten Autotaxin in Testpuffer in einer schwarzen mit 384
Q Vertiefungen versehenen Mikrotiterplatte für 30 min bei 22°C vorinkubiert.
Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 10μl L-α-Lysophosphatidylcholin (LPC) gestartet, wobei die Endkonzentration von LPC 75 μM beträgt. Die Mischung wird 90 min. bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wird Amplex
Red Reagenz, Peroxidase (Horseradish peroxidase) und Cholin-Oxidase 5
hinzugefügt und sofort die Fluoreszenz bei 612 nm bei einer Anregung von 485 nm in einem„Tecan Ultra multimode" Lesegerät gemessen. Die Aktivität von Autotaxin wird indirekt über den Nachweis des anfallenden H2O2 errechnet.
Material:
Microtiterplatte: PS-Microplate, 384 Vertiefungen, kleines Volumen, schwarz Corning, Cat#3677
Protein: Recombinantes Autotaxin (Baculovirale Hi5
Expression)
Substrat: L-α-Lysophosphatidylcholin (Hühnerei)); Avanti
Polar Lipids # 830071 P
Standard: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat# 85712OP
Nachweis Reagenz: Amplex Red Reagenz ; Invitrogen # A12222; 5 mg gelöst in 1.923 ml of DMSO Peroxidase Type Vl-A (horseradish) von Sigma # P6782; 5 mg gelöst in 7,45 ml Test Puffer, Choline-Oxidase ; Sigma # C5896; 50 U gelöst in 2,47 ml Test Puffer
Nachweis Reagenz Mix: 1 :50 Verdünnung von Nachweis Regenz in Test
Puffer
Test Puffer: 10 mM Tris-HCI, Merck, Cat # 1.08219, pH 8, 1 mM;
CaCI2 x 2 H2O, Merck #1.02382.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel B: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff. Beispiel e: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten.
Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel D: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von
Augentropfen verwendet werden.
Beispiel E: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel F: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu
5
Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel G: Dragees
10 Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
I g Beispiel H: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
20
Beispiel I: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen 25 lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.
30
35

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
R HaI, Ar oder Het1,
R1 SO2A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
CONHAr, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, (CH2WOH,
(CH2)n2OA, OAr, NHAr, A, HaI, (CH2)n2NH2, (CH2)n2NHA,
(CH2)n2NA2 oder NHCOA,
R2 H, (CH2)n3NH2l (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder A,
X, Xi jeweils unabhängig voneinander CO1 CH(OH), CH(OA),
CH(NH2), CH2 oder CF2,
Y, Yi jeweils unabhängig voneinander CH oder N,
Q C=O, COO, C=S, C=NH, CH(OH), CH(NH2), SO, SO2 oder
CF2,
E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2), Alk,
H2C -(CH2V4 H2C-(CH2)2
-C- oder -C-N- _
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können,
n1 0, 1 oder 2,
n2 O, 1 , 2, 3 oder 4, n3 1 , 2, 3 oder 4,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A, SO2NH2 und/oder SO2A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, Het2, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH,
COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A, SO2NH2, SO2A, NHCONH2, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2,
NHCOA, NHSO2A, SO2NH2, SO2A, NHCONH2, CHO und/oder
COA substituiert sein kann,
Het2 unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl,
Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder
Thiadiazolyl,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,
und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
wobei die Verbindungen "B1" - "B27"
Nr. Name und/oder Struktur
"B11 (R)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-methansulfonyl-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
"B2" (R)-2-((S)-2-Hydroxy-2-phenyl-acetyl)-7-(4-methoxy-phenyl)-
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"B3" (R)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B4" 4-[(S)-7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-
4-oxo-buttersäure
"B5" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-(piperidin-4-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
"B6" (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-phenyl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2)4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B7" 5-((R)-7-Furan-2-yl-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a-hexahydro- 1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-5-oxo- pentansäure
"B8" 5-[(R)-7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- 61
- 154 - hexahydro-1H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]- 3,3-dimethyl-5-oxo-pentansäure
"B9" (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-((R)-thiazolidin-4-carbonyl)-
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B10" (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
"B11" (R)-2-Benzoyl-7-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
11B 12" (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-(pyridin-3-carbonyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
"B13" (R^-Cyclohexancarbonyl-T-phenyl-i ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2)4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B 14" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
5,11-dion
11B 15" (R)-7-Phenyl-2-(thiophen-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"B16" (R)-2-Cyclopropancarbonyl-7-furan-2-yl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
T/EP2010/003661
-158-
ausgenommen sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 H, (CH2)H3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder Methyl
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
X, X1 jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin
Y, Y1 CH bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het2, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann, bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -7, worin
Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R HaI, Ar oder Het1,
R1 SO2A1 COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
CONHAr, CHO1 CONH2, CONHA, CONA2, (CH2)n2OH, (CH2)n2OA, OAr, NHAr1 (CH2)n2NH2l (CH2)n2NHA, (CH2)n2NA2 oder A,
R2 H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder Methyl,
X1 Xi jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2,
Y, Yi CH, Q CO, SO2 oder COO,
E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2), Alk,
H2C -(CH2^4 H2C-(CH2)-, -°- oder -C-N- ,
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können,
n1 O, 1 oder 2,
n2 0, 1 , 2, 3 oder 4,
n3 1 , 2, 3 oder 4,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,
OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het2, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann,
Het1 einen ein-, zwei- oder dreikemigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann,
Het2 unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetra hydropyranyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
HaI F, Cl, Br oder I,
bedeuten.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
"26" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,5, 10,11a hexahydro-2H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-
11-on
"28" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyl)-
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"31" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyry!)-10-methyl-
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"37" 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3- dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A11 (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A2" 2-[(R)-7-(2-Fluor-phenyl)-5, 11 -dioxo-3,4,5, 10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- yl]-2-oxo-acetamid
"A3" (R)-2-((S)-2-Hydroxy-2-phenyl-acetyl)-7-thiophen-2-yl- 1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A4" 2-((R)-7-Furan-2-yl-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- yl)-2-oxo-acetamid
dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
11A 13" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A14" 2-(1 H-Benzotriazol-5-carbonyl)-7-(2-fluor-phenyl)-
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A15" 7-(2-Fluor-phenyl)-2-(pyridin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A16" (S)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-((R)-thiazolidin-4-carbonyl)- 61
-168- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A21 " 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-piperidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion
Hydrochlorid
"A22" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methansulfonyl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A2311 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazol-4- carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A24" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-cyclohexyl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-21-l, 10H-2,4a, 1 O-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A25" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A26" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- propionyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A27" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-thiophen-3-yl-acetyl)-
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A28" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-cyclopropyl-acetyl)- 1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A29" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A30" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-acetyl)-
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A31 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-phenylacetyl-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A32" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-phenylacetyl-1 ,3,4,11a-tetrahydro- 2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A33" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A34" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryi)-
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A35" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-oxo-2-phenyl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A36" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(thiazol-4-carbony!)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion
"A3711 2-(5-Amino-2-methyl-thiazol-4-carbonyl)-7-(4-chlor- phenyl)-1 ,3,4,1 la-tetrahydro^H.I OH^^a.iO-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A38" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]-
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion
"A39" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-2-phenyl-propionyl)-
1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A40" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]- 1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A41 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(3-chlor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]-
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A42" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-2-phenyl-acetyl)-
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
MA43M 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((R)-2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A44" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-2-m-tolyl-acetyl)- 1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion
"A45" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl- phenyl)-acetyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion
"A4611 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methyl-2-phenyl-propionyl)-
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A47" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[1 -(4-chlor-phenyl)- cyclopropancarbonyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion
"A48" 7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a-hexahydro-
1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonsäure-phenylamid
"A54" (S)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-1- oxo-butyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A55" N-KRJ-i-^^-Chlor-phenyO-δ.H-dioxo-S^.S.IO.I I .I Ia- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl}-formannid
"A56" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-1- oxo-butyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A57" 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl- butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
4-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2r4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A6911 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((2S,3S)-3-hydroxy-pyrrolidin-
2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A70" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((2S,4R)-4-hydroxy-pyrrolidin-
2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A71" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-pyridin-4-yl-thiazolidin-4- carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A72" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-trifluormethyl-imidazo[1 ,2- a]pyridine-3-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A73" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethyl-thiazol-5-carbonyl)-
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A74" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-
1 ,3,4,1 la-tetrahydro^HJOH^a.iO-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A75" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3H-imidazol-4-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1 ,3,4, 1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion
"A84" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-
1 ,3,4,1 1 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-tιϊaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion
"A8511 7-(5-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-
I .SAUa-tetrahydro^H.IOH^a.iO-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A86" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2)4-dimethyl-phenyl)- 1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion
"A87" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(3-trifluormethyl-phenyl)- 1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A88" 7-(2,3-Difluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
MA89" 7-(2,5-Difluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 1 O-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A90" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(3,4-dimethyl-phenyl)-
1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,djcyclohepten-5,11-dion
"A91" 7-(2,4-Difluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
11AI OO" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion
"A101 " (R)-7-(2,3-Difluor-4-methyl-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,1 1 a-tetrahydro-2H,10H-
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A102" (R)-7-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-
2 ,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 1 1 -dion
"A103" 7-(2-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,1 1 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 1 1 -dion
"A10411 7-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A105" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-p-tolyl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H)10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A106" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(1-phenyl-cyclopentancarbonyl)-
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A107" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(1 ,4-dimethyl-piperidin-4-carbonyl)-
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A112" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((R)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-acetyl)-
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 1 O-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion
"A113" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-acetyl)-
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
11A 114" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A 115" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1-(2-dimethylamino- ethyl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A1 16" (R)-2-Acetyl-7-(4-chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A1 1711 (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A1 18" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1 -(1 -methyl-piperidin-
4-yl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A1 19" (R)-2-[(S)-1-(2-Amino-ethyl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-7-(4- chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion
"A120" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1-(tetrahydro-pyran-
4-yl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A121" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-1-cyclohexyl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH-
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A122" (R)-2-((S)-2-Amino-3-hydroxy-propionyl)-7-(4-chlor-2- fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A123" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-3-yl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H- dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]-benzonitril
"A133" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-trifluormethoxy-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A134" 7-(4-Chlor-phenyl)-10-(2-dimethylamino-ethyl)-2-(3,3- dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A135" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-(2-methoxy- ethyl)-1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
piperidin-4-yl-ethyl)-1, 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-clion
"A147" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10- piperidin-4-ylmethyl-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A148" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-
(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A149" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10- [2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-1 ,3,4,11a-
hexahydro-5H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepterι-10- yl]-acetamid
11A 156" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-dimethylamino-ethyl)-
2-((S)-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
MA157" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-
(2-piperidin-4-yl-ethyl)-1 ,3I4l11a-tetrahydro-2H,10H-
2,4a,10-triaza-dibenzo[ald]cyclohepten-5,11-dion
"A158" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-2- ((S)-I -piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-clion
"A159" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-hydroxy-ethyl)-2-((S)-
1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
"A160" (S)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-
(2-hydroxy-ethyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A161 " (S)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-
(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH-
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion
11 A 174" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2- cyclohexylmethansulfonyl-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion
"A176" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2- carbonyl)-1 ,3,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eine Verbindung "B1 " - "B27" und/oder ihre
pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
12. Verbindungen der Formel I sowie die Verbindungen "B1" - "B27"
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren, Tumor- und
Krebserkrankungen.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei die Krebskrankheiten
ausgewählt sind aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des
Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.
14. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei der Tumor aus der Gruppe
Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige
Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Ovarialkarzinom,
Glioblastome und Brustkarzinom und Kolokarzinom stammt.
15. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist.
16. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen
Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.
17. Die Verbindung 4'-Chlor-4-({(R)-4-[(S)-3,3-dimethyl-2-(piperidin-4- ylamino)-butyryl]-piperazin-2-carbonyl}-amino)-2'-fluor-biphenyl-3- carbonsäure ("47") sowie seine Salze.
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