EP2454258A1 - Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors - Google Patents

Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors

Info

Publication number
EP2454258A1
EP2454258A1 EP10725398A EP10725398A EP2454258A1 EP 2454258 A1 EP2454258 A1 EP 2454258A1 EP 10725398 A EP10725398 A EP 10725398A EP 10725398 A EP10725398 A EP 10725398A EP 2454258 A1 EP2454258 A1 EP 2454258A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
tetrahydro
dione
chloro
cycloheptene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10725398A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Melanie Schultz
Kai Schiemann
Wolfgang Staehle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP2454258A1 publication Critical patent/EP2454258A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds and the use of
  • compositions containing these compounds are provided.
  • the present invention relates to compounds of the formula I, which preferably inhibit one or more enzymes which regulate the lysophosphatidic acid (Lysophosphatidic acid or abbreviated LPA) levels and / or
  • compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders, choroidal neovascularization, and
  • the compounds according to the invention are suitable for the therapy or prophylaxis of cancerous diseases.
  • ATX Autotaxin
  • Lysophosphate acid levels in ascites and plasma (Xu et al., 1995, Clinical Cancer Research Vol 1, page 1223 and Xu et al., 1995, Biochem., J. VoI-309, page 933).
  • ATX converts lysophatidylcholine (LPC) to lysophosphate acid (Tokumura et al., 2002, J. Biol. Chem., VoI 277, page 39436 and Umezu-Gozo et al., 2002, J. Biol.
  • LPA is an intercellular lipid mediator that affects a variety of biological and biochemical processes such as smooth muscle contraction, platelet aggregation, and apoptosis (Tigyi et al., 2003 Prague Lipid Res., Vol. 42, page 498 and Mills et al., 2003 Nat. Cancer Vol. 3, page 582 and Lynch et al., 2001 Prost. Lipid Med., Vol.64, page 33).
  • LPA is in increased concentrations in plasma and ascites
  • LPA plays a role in tumor cell proliferation and invasion into adjacent tissues, which can lead to metastasis (Xu et al., 1995, Clinical Cancer Research Vol 1, page 1223 and Xu et al., 1995, Biochem., J. Vol , Page 933). These biological and phatobiological processes are activated by activation by LPA of G protein-coupled receptors (Contos et al., 2000, Mol. Pharm., Vol. 58, p. 1188).
  • Enzymes involved in LPA biosynthesis such as autotaxin (ATX, Sano et al., 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, page 21197, and Aoki et al., 2003, J. Biol. Chem 277 page 48737).
  • Autotaxin belongs to the enzyme family of nucleotides pyrophosphatases and phosphodiesterases (Goding et al., 1998, Immunol., Rev. Vol. 161, page 11) and is an important starting point for antitumor therapy (Mills et al., 2003, Nat. Rev. Cancer Vol. 3, page 582 and Goto et al., 2004 J. Cell, Biochem., Vol. 92, page 1115) because it is expressed in tumors more intensely and causes tumor cell proliferation and invasion into adjacent tissues, which can lead to metastasis ( Nam et al., 2000, Oncogene, Vol. 19, page 241). In addition, autotaxine causes along with others
  • Angiogenesis is an important process in tumor growth that involves the supply of the tumor Ensures nutrients. For this reason, the inhibition of angiogenesis is an important starting point for cancer and tumor therapy, with which the tumor can be effectively starved (Folkman, 2007, Nature Reviews
  • HEV high endothelial venules
  • C secrete autotaxine in the bloodstream This binds to T cells and converts LPC to LPA on their surface.
  • LPA binds to specific receptors on the surface of T cells and increases their ability to migrate into lymph nodes.
  • T cells can also enter other body tissues
  • Inflammatory diseases may play a role in the inhibition of Autotaxin inhibit this process and thus have a positive impact on the course of the disease.
  • the compounds of the invention preferably exhibit a beneficial biological activity that is readily detectable in the assay described, for example, herein.
  • the compounds of this invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range. 5
  • IC 50 values usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range. 5
  • all solid and non-solid tumors can be treated with the compounds of formula I, such as monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal, ovarian and lung cancers, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma.
  • Other examples include prostate, pancreatic and
  • compounds of the invention are useful influenced in the prophylaxis and / or treatment of diseases characterized by inhibition of one or more Nukleotidepyrophosphatasen and / or phosphodiesterases, ⁇ c particular autotaxin.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • the compounds according to the invention have a beneficial effect in a xenograft tumor model.
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
  • the sensitivity of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro.
  • cultured cells from a biopsy sample can be used.
  • the viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose varies depending on the specific compound used, the
  • a therapeutic dose sufficient to reduce the undesired cell population in the target tissue, while the viability of the
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. At least about 50%
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 1 SO 2 A COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
  • CONHAr CHO 1 CONH 2, CONHA, CONA 2, (CH 2) n2 OH, (CH 2) n2 OA, OAr, NHAr, A, Hal, (CH 2) n2 NH 2, (CH 2) n2 NHA, ( CH 2) n2 NA 2 or NHCOA,
  • X, X 1 are each independently of one another CO, CH (OH), CH (OA),
  • Y, Y 1 are each independently CH or N 1
  • n2 O 1, 2, 3 or 4
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
  • Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, Het 2 , A, OH , OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHSO 2 A,
  • Het 1 is a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle with 1 up to 4 N, O and / or S atoms which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHSO 2 A, SO 2 NH 2 , SO 2 A, NHCONH 2 , CHO and / or
  • COA can be substituted
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br,
  • the present invention also relates to the use of the compounds of the formula I for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of the
  • Phosphodiesterase or lysophospholipase autotaxin plays a role.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to claim 1 or a compound "B1" - “B27” and / or its pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
  • the invention also relates to the compounds of formula I and the
  • the invention further relates to compounds selected from the group
  • Compounds of the formula I also mean their pharmaceutically usable derivatives, optically active forms (stereoisomers), tautomers, Polymorphs, enantiomers, racemates, diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
  • compositions of the invention are understood, for example, as the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
  • Illness a medical condition, a medical condition, a disease, a disorder or side effects or even the reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of
  • A is alkyl and is preferably unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms.
  • Alkyl is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethyl-propyl, 1-ethyl-propyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably for example Trifluoromethyl.
  • Alkyl very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or 1, 1, 1
  • Trifluoroethyl Preferably, one or two CH 2 groups in alkyl may also be replaced by O and / or NH.
  • alkyl also means CH 2 OCH 3 or NHCH 3 .
  • Alkyl also means cycloalkyl.
  • Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Cyc is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl
  • Alk is linear or branched alkylene having 1-8 C atoms, in which one or two CH 2 groups may be replaced by O and / or NH,
  • R 2 is preferably H, (CH 2) 3 H NH 2, (CH 2) n3 NHA, (CH 2) n3na 2,
  • R 2 very particularly preferably denotes H, (CH 2 ) 2 NMe 2 , (CH 2 ) 2 OH,
  • X, Xi are preferably each independently of one another CO or CH 2 .
  • Y, Y 1 are preferably CH.
  • Q is preferably CO, SO 2 or COO.
  • n1 is preferably O or 1.
  • n2 is preferably O or 1.
  • n3 is preferably 1 or 2.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I 1 particularly preferably Br or Cl.
  • Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert
  • N, N-dimethylamino or 3-nitro-4-N N-dimethylaminophenyl, 2,3-diamino phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2- Hydroxy-3,5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6-dichloro-4-aminophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl, 3 Bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2.5- dimethyl-4
  • Ar very particularly preferably denotes phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NHA and / or NA 2 .
  • Pyrimidinyl furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazole-3-or
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Het is preferably a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S-25 atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 1 , OH,
  • NH 2 , NHA and / or NA 2 may be substituted.
  • Het very particularly preferably represents pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, tetrahydroquinazolinyl, piperazinyl, thiazolyl, furyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 1 , OH, NH 2 , NHA and / or NA 2 , Thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl,
  • Het 1 means, notwithstanding further substitutions, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3- , A- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, more preferably 1, 2,3-triazole-1, -A- or -5-yl, 1, 2,4 Triazole-1, 3 or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5 -yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or -5
  • Het 1 preferably denotes a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal.
  • Het 1 very particularly preferably denotes furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl or 1,3-benzodioxol-5-yl, where the radicals may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A and / or Hal.
  • Het 2 is preferably unsubstituted or simply A
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention is particularly the
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in formula I, but where in Ia R 2 is H, (CH 2 ) H 3 NH 2, (CH 2) n3 NHA, (CH 2) ⁇ 3 NA 2, (CH 2) n3 OH, (CH 2) n3 OA,
  • Ic Y Yi signify CH
  • Id A unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, or
  • Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 2 , OH , NH 2 , NHA and / or NA 2 may be substituted,
  • Ig Het 1 a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal,
  • R 1 SO 2 A COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
  • X, Xi are each independently of one another CO or CH 2 , Y, Y 1 CH,
  • Q is CO, SO 2 or COO
  • n1 0, 1 or 2
  • n2 0, 1, 2, 3 or 4
  • Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
  • A Het 2 , OH, NH 2 , NHA and / or NA 2 ,
  • Het 1 is a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or
  • 25 may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A and / or Hal,
  • Het 2 is unsubstituted or substituted by A
  • L is Cl, Br, I or a free or reactive functional
  • modified OH group means reacted.
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-toluenesulfonyloxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-toluenesulfonyloxy).
  • the reaction is particularly preferably carried out with the addition of DAPECI and HOBT hydrate in DMF.
  • reaction can also be carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine,
  • bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be favorable.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ke
  • acetonitrile particularly preferred is acetonitrile, dichloromethane and / or DMF.
  • Y denotes a boronic acid or boronic ester radical, implements.
  • Y is preferably
  • the reaction is carried out under standard conditions of Suzuki coupling.
  • reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
  • Ethanol, toluene or dimethoxyethane is particularly preferred as the solvent.
  • inorganic acids and bases can be derived by art-known procedures.
  • Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds are mostly prepared conventionally. If the compound contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and
  • Forming acid addition salts by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or
  • Hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and
  • Monoarylsulfonates such as ethane sulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. Accordingly, count
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dihydrogenphosphate , Dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate,
  • Glutamate Glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate,
  • Hippurate hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, Oleat, Pamoat,
  • the base salts of the compounds include aluminum,
  • ammonium calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, sodium and zinc salts should represent.
  • Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, as well as the
  • Alkaline earth metal salts calcium and magnesium Alkaline earth metal salts calcium and magnesium.
  • Derive bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg
  • Arginine betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine,
  • Tromethamine Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, thethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), but this is not intended to be limiting.
  • Groups can be, with agents such as (Ci-C 4 ) alkyl halides, such as methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -
  • C 4 alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate;
  • Ci 8 alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
  • AryKCrC ⁇ alkyl halides e.g. Benzyl chloride and phenethyl bromide quaternize.
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but no
  • the acid addition salts of basic compounds are prepared by reacting the free base form with a sufficient amount of desired acid in contact, which is the salt in a conventional manner.
  • the free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner.
  • the free base forms differ, in a sense, from their corresponding salt forms with respect to certain physical ones
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine,
  • Ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine Ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of this invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner.
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts. Typical multiple salt forms include
  • Trihydrochloride which is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt in the present context means an active ingredient which contains a compound in the form of one of its salts, in particular when this salt form is the active ingredient compared to the active ingredient free pharmacokinetic properties of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient used previously.
  • the pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can also be a desired
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a
  • Disease condition the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
  • Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • Such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous)
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate entities, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • Tablet or capsule the active component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as Ethanol, glycerin, water and the like.
  • a similarly comminuted pharmaceutical excipient e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith. Sliding and
  • Lubricants such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate,
  • Calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can the
  • a disintegrant or Solubilizers such as agar-agar, calcium carbonate or
  • Sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
  • Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or nathal alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the lubricants used in these dosage forms include
  • the disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite,
  • Xanthan gum and the like The tablets are formulated by, for example, preparing, granulating or dry-pressing a powder mixture
  • a powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or
  • the powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime, or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing it through a sieve.
  • the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules.
  • the granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps.
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present.
  • Coatings can be added to dyes to differentiate between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while elixirs using a
  • Non-toxic alcoholic vehicle Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • Derivatives thereof can also be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can also be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar
  • phospholipids e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • Derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxide polylysine substituted with palmitoyl radicals.
  • the compounds may be coupled to a class of biodegradable polymers suitable for controlled release of a drug, eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels , l * t se • in.
  • a drug eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels , l * t se • in.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably as topical ointment or Cream applied.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient may be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base
  • eye drops wherein the active ingredient in a
  • suitable carrier in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
  • M C formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is taken up, i.e., 25%. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise solutions of active substance in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which may be supplied by various types of pressurized dosing dispensers
  • Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
  • compositions adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; as well as aqueous and non-aqueous sterile
  • Suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, presented and in
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Injection solutions and suspensions may be sterile powders
  • Granules and tablets are produced.
  • formulations in addition to the above particularly mentioned ingredients, may contain other conventional agents in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, and his
  • an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma will generally range from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given, so that the
  • Total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages for the
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceuticals
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual
  • Bottles, sachets or ampoules may e.g. separate ampoules containing, in each case, an effective amount of a
  • the medicaments of Table 1 are combined with the compounds according to the invention.
  • Taxoprexin (Protarga)
  • Thymidylate pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase ZD-9331 (BTG) CoFactor TM (BioKeys)
  • TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
  • Retinoic acid Fenretinide Johnson & Alitretinoin (Ligand) Receptor Agonist Johnson
  • SRL-172 T-cell stimulant, agent, Leo
  • TLK-286 glutthione-S- (differentiator, NIH)
  • CDA-II Apoptosis promoter, promoter, La Roche
  • SDX-101 (Apoptosis promoter, Pharmacia)
  • the compounds of the formula I are combined with those with known anticancer agents:
  • anticancer agents include the following:
  • the present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy.
  • the synergistic effects of inhibition of VEGF in combination with radiotherapy are in the
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this occurs: Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant , 4- [7- (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl] phenyl -2,2-dimethyl-propanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and
  • “androgen receptor modulators” refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this occurs.
  • “Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, nilutamide.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis
  • Retinoic acid ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that are primarily derived from direct
  • alkylating agents include alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
  • the cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin,
  • Dibromodulcite ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvosulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrospidium chloride, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycin, cisplatin, infulvene, dexifosfamide, cis-amine dichloro ( 2-methylpyridine) platinum, benzylguanine, 5
  • MEN10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin see WO 00/50032, but this is not intended to be limiting.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '' '- dideshydro' '- desoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulinisethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881,
  • BMS184476 vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl -L-valyl-L-prolyl-L-proline t-butylamide, TDX258 and BMS188797.
  • Topoisomerase inhibitors are for example topotecan, hycaptamine,
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, and INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin,
  • ocfosfate Fosteabin Nathic Hydrate, Raltitrexed, Paltitrexide, Emitefur, Tiazofurin, Decitabine, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Deoxy-2'-methylidenecytidine, 2'-fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- 2,3-DihydrobenzofuryOsulfonyl-N'-C5 -dichlorophenyl urea, N6- [4-deoxy-4- [N2- [2 (E), 4 (E) -
  • the "antiproliferative agents" also include other monoclonal antibodies to growth factors than
  • angiogenesis inhibitors such as trastuzu-mab
  • tumor suppressor genes such as p53
  • Particularly preferred is the use of the compounds of the formula I for the treatment and prophylaxis of tumors and / or tumor diseases and for the prophylaxis of cancer diseases.
  • the tumor is preferably selected from the group of tumors of the
  • the tumor is furthermore preferably selected from the group
  • Lung adenocarcinoma small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, ovarian carcinoma, glioblastoma, colon carcinoma and
  • a tumor of the blood and immune system preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
  • the invention includes the treatment of a patient having a neoplasm, such as a cancer, by administering a compound of formula (I) in combination with an antiproliferative agent.
  • a neoplasm such as a cancer
  • an antiproliferative agent include those in Table 1
  • “usual workup” means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • Wavelength 254 nm (detector: Waters 2488 Mux-UV Detector)
  • Solvent A water + 0.05% CHOOH
  • Solvent B acetonitrile + 0.04% CHOOH Wavelength: 220 nm (detector: L-7455)
  • Solvent A water + 0.05% formic acid
  • Solvent B acetonitrile + 0.04% formic acid
  • Solvent A water + 0.05% formic acid
  • Solvent B acetonitrile + 0.04% formic acid
  • Acetonitrile collect from 2 to 11 min
  • Solvent B water + 0.1% formic acid
  • Solvent B water + 0.1% formic acid
  • Solvent B water + 0.1% TFA WL: 220 nm
  • thermometer and N 2 - transfer tube precursor 5 (708 mg, 2.9 mmol) in 20 ml of dichloromethane and are added to 1.7 ml of DIPEA.
  • the solution is cooled to 0 ° C. and, while stirring, a solution of 900 mg (3 mmol) of educt 4 in 10 ml
  • Reactant 8 100 mg, 0.3 mmol
  • 3,3-dimethylbutyric acid 9 32.3 mg, 0.3 mmol
  • 63.3 mg (0.33 mmol) of DAPECI and 50.5 mg (0.33 mmol) of HOBT hydrate are added and the mixture is stirred at room temperature for 3 h.
  • Reactant 12 (3.1 g, 6.6 mmol) is dissolved in 30 ml of THF with 442 ml of hydrogen to 1.5 g
  • Methylmorpholine (10 mg, 0.1 mmol) is dissolved in 2 ml DMF in a flask. Then 25 mg (0.1 mmol) of EDCI and 20 mg (0.1 mmol) of HOBT are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 14 h. The yellow reaction mixture is diluted with ethyl acetate and water added. The organic phase is separated off, with water and saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Compounds of the formula (I), where R1, R2, X, X1, Y, Y1, Q, E, n1 and n2 have the meanings indicated in claim 1, are autotaxin inhibitors and can be used for the treatment of tumors.

Description

Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren  Heterocyclic compounds as autotaxine inhibitors
HINTERGRUND DER ERFINDUNG BACKGROUND OF THE INVENTION
5  5
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.  The invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
10  10
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und die Verwendung von The present invention relates to compounds and the use of
Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Erhöhung des Lysophosphatsäure Spiegels einhergehen, ferner pharmazeutische Compounds for the treatment of diseases associated with an increase in Lysophosphatsäure mirror, also pharmaceutical
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.  Compositions containing these compounds.
15 15
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I, die bevorzugt eines oder mehrere Enzyme hemmen, die den Lysophosphatsäure (lysophosphatidic acid oder abgekürzt LPA) Spiegel regulieren und/oderIn particular, the present invention relates to compounds of the formula I, which preferably inhibit one or more enzymes which regulate the lysophosphatidic acid (Lysophosphatidic acid or abbreviated LPA) levels and / or
20 modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorentstehung, -Wachstum und -Verbreitung, Arteriosklerose, Augenerkrankungen, choroidale Neovaskularisierung und20, compositions containing these compounds, and methods for their use in the treatment of diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumorigenesis, growth and spread, arteriosclerosis, ocular disorders, choroidal neovascularization, and
?(- diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen, Arthritis, Neuro- degeneration, Restenose, Wundheilung oder Transplantatabstossung. • ( - diabetic retinopathy, inflammatory diseases, arthritis, neuro-degeneration, restenosis, wound healing or graft rejection.
Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Therapie oder Prophylaxe von Krebserkrankungen.  In particular, the compounds according to the invention are suitable for the therapy or prophylaxis of cancerous diseases.
30 30
Autotaxin (ATX) ist eine Enzym welches für die Erhöhung des  Autotaxin (ATX) is an enzyme which is responsible for increasing the
Lysophosphatsäurespiegel in Ascites und Plasma verantwortlich ist (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1 , Seite 1223 und Xu et al. 1995, Biochem. J. VoI- 309, Seite 933). ATX setzt Lysophatidylcholin (LPC) zu 35 Lysophosphatsäure um (Tokumura et al. 2002, J. ßiol. Chem., VoI 277, Seite 39436 und Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, Seite 227) LPA ist ein interzellularer Lipid Mediator der eine Vielzahl von biologischen und biochemischen Prozessen wie beispielsweise glatte Muskelkontraktion, Thrombozyten Aggregation und Apoptose beeinflusst (Tigyi et al. 2003 Prag. Lipid Res. VoI 42 , Seite. 498 und Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 und Lynch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol.64, Seite 33). Lysophosphate acid levels in ascites and plasma (Xu et al., 1995, Clinical Cancer Research Vol 1, page 1223 and Xu et al., 1995, Biochem., J. VoI-309, page 933). ATX converts lysophatidylcholine (LPC) to lysophosphate acid (Tokumura et al., 2002, J. Biol. Chem., VoI 277, page 39436 and Umezu-Gozo et al., 2002, J. Biol. Chem., Vol 227) LPA is an intercellular lipid mediator that affects a variety of biological and biochemical processes such as smooth muscle contraction, platelet aggregation, and apoptosis (Tigyi et al., 2003 Prague Lipid Res., Vol. 42, page 498 and Mills et al., 2003 Nat. Cancer Vol. 3, page 582 and Lynch et al., 2001 Prost. Lipid Med., Vol.64, page 33).
Außerdem ist LPA in erhöhten Konzentrationen in Plasma und Ascites In addition, LPA is in increased concentrations in plasma and ascites
Flüssigkeit von Ovarial Krebs Patienten der frühen und späten Phase zu finden. LPA spielt dort eine Rolle bei der Tumorzellproliferation und deren Invasion in benachbarte Gewebe, welche zur Metastasierung führen kann (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1 , Seite 1223 und Xu et al. 1995, Biochem. J. VoI- 309, Seite 933). Diese biologischen und phatobiologischen Prozesse werden durch die Aktivierung durch LPA von G-Protein gekoppelten Rezeptoren angeschaltet (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. VoI 58, Seite. 1188). Fluid of ovarian cancer patients to find the early and late stage. LPA plays a role in tumor cell proliferation and invasion into adjacent tissues, which can lead to metastasis (Xu et al., 1995, Clinical Cancer Research Vol 1, page 1223 and Xu et al., 1995, Biochem., J. Vol , Page 933). These biological and phatobiological processes are activated by activation by LPA of G protein-coupled receptors (Contos et al., 2000, Mol. Pharm., Vol. 58, p. 1188).
Aus diesem Grunde ist es zur Behandlung von Tumorpatienten wünschenswert, den LPA Spiegel zu senken. Dies kann durch die Hemmung von For this reason, it is desirable to lower the level of LPA for the treatment of cancer patients. This can be done by inhibiting
Enzymen erreicht werden, die an der LPA Biosynthese beteiligt sind, wie beispielsweise Autotaxin (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277 , Seite 21197 und Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 Seite 48737).  Enzymes involved in LPA biosynthesis, such as autotaxin (ATX, Sano et al., 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, page 21197, and Aoki et al., 2003, J. Biol. Chem 277 page 48737).
Autotaxin gehört zu der Enzym Familie der Nukleotide Pyrophosphatasen und Phosphodiesterasen (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161 , Seite 11 ) und stellt einen wichtigen Ansatzpunkt bei der antitumoralen Therapie dar (Mills et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, Seite 582 and Goto eta I. 2004 J. Cell. Biochem. Vol. 92, Seite 1115), da es in Tumoren verstärkte expremiert wird und Tumorzellproliferation und -invasion in benachbarte Gewebe, was zur Metastasenbildung führen kann, bewirkt (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19 Seite 241 ). Außerdem bewirkt Autotaxin zusammen mit anderen Autotaxin belongs to the enzyme family of nucleotides pyrophosphatases and phosphodiesterases (Goding et al., 1998, Immunol., Rev. Vol. 161, page 11) and is an important starting point for antitumor therapy (Mills et al., 2003, Nat. Rev. Cancer Vol. 3, page 582 and Goto et al., 2004 J. Cell, Biochem., Vol. 92, page 1115) because it is expressed in tumors more intensely and causes tumor cell proliferation and invasion into adjacent tissues, which can lead to metastasis ( Nam et al., 2000, Oncogene, Vol. 19, page 241). In addition, autotaxine causes along with others
angiogenetischen Faktoren Blutgefäßformation im Rahmen der AngiogeneseAngiogenic Factors Blood vessel formation in the context of angiogenesis
(Nam et al. 2001 , Cancer Res. Vol. 61 Seite. 6938). Angiogenese ist ein wichtiger Vorgang beim Tumorwachstum, der die Versorgung des Tumors mit Nährstoffen sichert. Aus diesem Grunde ist die Hemmung der Angiogenese ein wichtiger Ansatzpunkt der Krebs- und Tumortherapie, mit dem der Tumor gewissermaßen ausgehungert werden kann (Folkman, 2007, Nature Reviews(Nam et al., 2001, Cancer Res., Vol. 61, p. 6938). Angiogenesis is an important process in tumor growth that involves the supply of the tumor Ensures nutrients. For this reason, the inhibition of angiogenesis is an important starting point for cancer and tumor therapy, with which the tumor can be effectively starved (Folkman, 2007, Nature Reviews
Drug Discovery Vol. 6, Seite 273-286). Drug Discovery Vol. 6, pages 273-286).
5 5
Weiterhin steuert Autotaxin mittels der Umsetzung von LPC zu LPA die Einwanderung von T-Zellen in sekundäre lymphatische Organe. Naive T- Zellen wandern im gesunden Organismus ständig zwischen Blut und Autotaxin also controls T cell immigration into secondary lymphoid organs by converting LPC into LPA. Naïve T cells constantly migrate between blood and blood in a healthy organism
10 sekundären lymphatischen Organen, den Lymphknoten. Um aus dem  10 secondary lymphoid organs, the lymph nodes. To get out of the
Blutstrom in einen Lymphknoten einzuwandern, müssen die T-Zellen spezialisierte Blutgefäße, sogenannt High Endothelial Venules (HEV), überwinden. An diesem Prozess ist Autotaxin beteiligt. HEV-Zellen  To migrate bloodstream into a lymph node, the T-cells must overcome specialized blood vessels, so-called high endothelial venules (HEV). Autotaxin is involved in this process. HEV cells
„ c sezernieren Autotaxin in den Blutstrom. Dieses bindet an T-Zellen und setzt auf deren Oberfläche LPC zu LPA um. LPA wiederum bindet an spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche der T-Zellen und erhöht deren Fähigkeit, in Lymphknoten einzuwandern. Die Behandlung von T-Zellen mit einer " C secrete autotaxine in the bloodstream. This binds to T cells and converts LPC to LPA on their surface. In turn, LPA binds to specific receptors on the surface of T cells and increases their ability to migrate into lymph nodes. The treatment of T cells with a
Autotaxin-Mutante, welche enzymatisch inaktiv ist, reduziert deren Fähigkeit, Autotaxin mutant, which is enzymatically inactive, reduces its ability to
20 20
in Lymphknoten einzuwandern [1]. Die Behandlung der T-Zellen mit den von uns entwickelten Inhibitoren kann ebenfalls deren Migration in Lymphknoten blockieren.  to migrate into lymph nodes [1]. Treatment of T cells with the inhibitors we have developed can also block their migration into lymph nodes.
Während einer Entzündung können T-Zellen auch in andere Körpergewebe During inflammation, T cells can also enter other body tissues
25 einwandern und dort die Entzündungsreaktion vorantreiben, was zu einer 25 immigrate there and promote the inflammatory response, resulting in a
Organschädigung führen kann. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass Blutgefäße in entzündetem Gewebe beginnen, Autotaxin zu exprimieren [2]. Es ist daher anzunehmen, dass Autotaxin während einer Entzündung auch Cause organ damage. In the animal model it could be shown that blood vessels in inflamed tissue begin to express autotaxin [2]. It is therefore to be assumed that autotaxin during inflammation also
2Q die Einwanderung von T-Zellen in Körpergewebe steuern kann. Tatsächlich findet sich auch im Menschen eine erhöhte Autotaxin-Produktion sowohl in entzündetem Darmgewebe bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen [3] als auch in betroffenen Gelenken [4] und synovialen Fibroblasten [5] von2 Q can control the immigration of T cells into body tissue. In fact, an increased autotaxin production is also found in humans both in inflamed intestinal tissue in chronic inflammatory bowel disease [3] and in affected joints [4] and synovial fibroblasts [5]
Arthritis-Patienten. Da die Einwanderung von T-Zellen in Gewebe bei beidenArthritis patients. Since the immigration of T cells into tissue in both
35 35
entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt, kann die Inhibition von Autotaxin diesen Prozess unterbinden und so einen positiven Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben. Inflammatory diseases may play a role in the inhibition of Autotaxin inhibit this process and thus have a positive impact on the course of the disease.
1. Kanda, H., et al., Autotaxin, an ectoenzyme that produces lysophosphatidic acid, promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs. Nat1. Kanda, H., et al., Autotaxin, at ectoenzyme that produces lysophosphatidic acid, promotes the entry of lymphocytes into secondary lymphoid organs. Nat
Immunol, 2008. 9(4): p. 415-23. Immunol, 2008. 9 (4): p. 415-23.
2. Nakasaki, T., et al., Involvement of the lysophosphatidic acid-generating enzyme autotaxin in lymphocyte-endothelial cell interactions. Am J Pathol,0 2008. 173(5): p. 1566-76.  2. Nakasaki, T., et al., Involvement of the lysophosphatidic acid-generating enzyme autotaxin in lymphocyte-endothelial cell interactions. At J Pathol, 0 2008. 173 (5): p. 1566-76.
3. Wu, F., et al., Genome-wide gene expression differences in Crohn's disease and ulcerative Colitis from endoscopic pinch biopsies: insights into distinctive pathogenesis. Inflamm Bowel Dis, 2007. 13(7): p. 807-21. 3. Wu, F., et al., Genome-wide gene expression differences in Crohn's disease and ulcerative colitis from endoscopic pinch biopsies: insights into distinctive pathogenesis. Inflamm Bowel Dis, 2007. 13 (7): p. 807-21.
5 4. Nochi, H., et al., Stimulatory role of lysophosphatidic acid in 5 4. Nochi, H., et al., Stimulatory role of lysophosphatidic acid in
cyclooxygenase-2 induction by synovial fluid ofpatients with rheumatoid arthritis in fibroblast-like synovial cells. J Immunol, 2008. 181(7): p. 5111-9. 5. Kehlen, A., et al., IL-1 beta- and IL-4-induced down-regulation of autotaxin mRNA and PC-1 in fibroblast-like synoviocytes ofpatients with rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol, 2001. 123(1): p. 147-54.  cyclooxygenase-2 induction by synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis in fibroblast-like synovial cells. J Immunol, 2008. 181 (7): p. 5111-9. 5. Kehlen, A., et al., IL-1 beta and IL-4-induced down-regulation of autotaxin mRNA and PC-1 in fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis (RA). Clin Exp Immunol, 2001. 123 (1): p. 147-54.
Es wurde überraschend gefunden, dass die erfindungsgemäßen It was surprisingly found that the inventive
Verbindungen eine spezifische Inhibierung der Enzymfamilie der Nukleotid- ^ pyrophosphatasen und Phosphodiesterasen, insbesondere Autotaxin  Compounds specific inhibition of the enzyme family of nucleotide pyrophosphatases and phosphodiesterases, especially autotaxine
bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den, zum Beispiel hierin beschrieben Test, leicht nachweisbar ist. In derartigen Tests zeigen und bewirken die0 erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird. 5 Generell können alle soliden und nicht soliden Tumore mit den Verbindungen der Formel I behandelt werden, wie z.B. die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- Ovarial- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- und cause. The compounds of the invention preferably exhibit a beneficial biological activity that is readily detectable in the assay described, for example, herein. In such assays, the compounds of this invention preferably exhibit and effect an inhibiting effect, usually documented by IC 50 values in a suitable range, preferably in the micromolar range, and more preferably in the nanomolar range. 5 In general, all solid and non-solid tumors can be treated with the compounds of formula I, such as monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal, ovarian and lung cancers, including lung adenocarcinoma and small cell lung carcinoma. Other examples include prostate, pancreatic and
Brustkarzinom.  Breast carcinoma.
Wie hierin besprochen, sind Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung 10 für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die As discussed herein, effects of compound 10 of the invention are relevant to various diseases. Accordingly, the
erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Inhibierung einer oder mehrerer Nukleotidepyrophosphatasen und/oder Phosphodiesterasen, ^ c insbesondere Autotaxin, beeinflusst werden. compounds of the invention are useful influenced in the prophylaxis and / or treatment of diseases characterized by inhibition of one or more Nukleotidepyrophosphatasen and / or phosphodiesterases, ^ c particular autotaxin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der  The present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Treatment and / or prophylaxis of said diseases and the
Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung einesUse of compounds according to the invention for the preparation of a
20 20
Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of said
Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Diseases as well as a method of treatment of said
Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer  Diseases comprising the administration of one or more
erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer 25 derartigen Verabreichung.  Compounds according to the invention to a patient in need of such administration.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine vorteilhafte Wirkung aufweisen. It can be shown that the compounds according to the invention have a beneficial effect in a xenograft tumor model.
30  30
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer The host or patient may be of any mammalian species, e.g. B. one
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern, Kaninchen, Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw.Primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters, rabbits, horses, cattle, dogs, cats, etc.
Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sieAnimal models are of interest for experimental studies, where they are
35 35
ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen. Die Sensitivität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungs- 5 provide a model for treating a human disease. The sensitivity of a particular cell to treatment with the compounds of the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell with an inventive 5
gemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellmigration zu inhibieren oder die zelluläre Sekretion von angiogenesefördemden Substanzen zu blockieren, gewöhnlich zwischen combined compound at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or to inhibit cell migration or to block the cellular secretion of angiogenesis-promoting substances, usually between
10 ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können 10 about an hour and a week. For testing in vitro
kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der cultured cells from a biopsy sample can be used. The viable cells remaining after treatment are then counted. The dose varies depending on the specific compound used, the
^ c spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des ^ C specific disease, the patient status, etc .. Typically, a therapeutic dose sufficient to reduce the undesired cell population in the target tissue, while the viability of the
Patienten aufrechterhalten, wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Patients is maintained. Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. At least about 50%
20 20
Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden können,  Decrease in cell load and can continue until essentially no more unwanted cells can be detected in the body,
STAND DER TECHNIK STATE OF THE ART
25  25
Verbindungen, die zur Hemmung von Autotaxin fähig sind, sind in Peng et al. Compounds capable of inhibiting auto-taxin are described in Peng et al.
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, Seite 1634-1640) beschrieben. Die dort beschriebenen Verbindungen stellen Lipid-Analoga dar, OQ welche strukturell keine Gemeinsamkeiten mit den erfindungsgemäßen Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (17, 2007, pages 1634-1640). The compounds described there are lipid analogues, OQ which structurally have no similarities with the inventive
Verbindungen aufweisen.  Have connections.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG SUMMARY OF THE INVENTION
35 Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I 35 The invention relates to compounds of the formula I.
R2 R 2
worin wherein
R HaI, Ar oder Het1, R HaI, Ar or Het 1 ,
R1 SO2A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet, R 1 SO 2 A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
CONHAr, CHO1 CONH2, CONHA, CONA2, (CH2)n2OH, (CH2)n2OA, OAr, NHAr, A, HaI, (CH2)n2NH2, (CH2)n2NHA, (CH2)n2NA2 oder NHCOA, CONHAr, CHO 1 CONH 2, CONHA, CONA 2, (CH 2) n2 OH, (CH 2) n2 OA, OAr, NHAr, A, Hal, (CH 2) n2 NH 2, (CH 2) n2 NHA, ( CH 2) n2 NA 2 or NHCOA,
R2 H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, R 2 H, (CH 2 ) n 3 NH 2 , (CH 2 ) n 3 NHA, (CH 2 ) n 3 NA 2 , (CH 2 ) n 3 OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, (CH 2) n3 OA, (CH 2) n3 Het 2, CH 2 Cohet 2, CH 2 CONH 2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder A, CH 2 CONHA, CH 2 CONA 2 or A,
X, X1 jeweils unabhängig voneinander CO, CH(OH), CH(OA), X, X 1 are each independently of one another CO, CH (OH), CH (OA),
CH(NH2), CH2 oder CF2, CH (NH 2 ), CH 2 or CF 2 ,
Y, Y1 jeweils unabhängig voneinander CH oder N1 Y, Y 1 are each independently CH or N 1
Q C=O, COO, C=S1 C=NH1 CH(OH), CH(NH2), SO, SO2 oder QC = O, COO, C = S 1 C = NH 1 CH (OH), CH (NH 2 ), SO, SO 2 or
CF2, CF 2 ,
E CO, CH(OH), CA(OH)1 CH(OA)1 CA(OA)1 CH(NH2), Alk, E CO, CH (OH), CA (OH) 1 CH (OA) 1 CA (OA) 1 CH (NH 2 ), Alk,
H2C -(CH2V4 H2C-(CH2)2 H 2 C - (CH 2 V 4 H 2 C- (CH 2 ) 2
-C- oder "C-N- , -C- or "C- N-,
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, Alk linear or branched alkylene having 1-8 C atoms, wherein one or two CH 2 groups may be replaced by O and / or NH,
n1 O, 1 oder 2, n1 O, 1 or 2,
n2 O, 1 , 2, 3 oder 4, n2 O, 1, 2, 3 or 4,
n3 1 , 2, 3 oder 4, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,n3 1, 2, 3 or 4, Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
OH1 OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A, SO2NH2 und/oder SO2A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,OH 1 OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHSO 2 A, SO 2 NH 2 and / or SO 2 A substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, Het2, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A, Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, Het 2 , A, OH , OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHSO 2 A,
SO2NH2, SO2A, NHCONH2, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A, SO2NH2, SO2A, NHCONH2, CHO und/oderSO 2 NH 2 , SO 2 A, NHCONH 2 , CHO, COA, = S, = NH, = NA and / or = 0 (carbonyl oxygen) may be substituted, Het 1 is a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle with 1 up to 4 N, O and / or S atoms which are unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHSO 2 A, SO 2 NH 2 , SO 2 A, NHCONH 2 , CHO and / or
COA substituiert sein kann, COA can be substituted,
2  2
Het unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes  Het unsubstituted or simply substituted by A.
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl,  Pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl,
Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetra hydropyranyl, Oxazolidinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydropyranyl,
Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Piperazinyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl,
Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder  Pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl or
Thiadiazolyl,  thiadiazolyl,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,  Cyc cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können, A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br,
und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O and / or wherein one or two CH 2 groups are replaced by O
und/oder NH ersetzt sein können,  and / or NH can be replaced,
oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, or cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
HaI F, Cl, Br oder I,  HaI F, Cl, Br or I,
bedeuten, mean,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios,
wobei die Verbindungen "B1 " - "B27" the compounds "B1" - "B27"
Nr. Name und/oder Struktur No. name and / or structure
"B11 (R)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-methansulfonyl-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-thaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-"B1 1 (R) -7- (2-Fluoro-phenyl) -2-methanesulfonyl-1, 3,4,1-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-thaza-dibenzo [a, d] cycloheptene -
5,11-dion 5,11-dione
"B2" (R)-2-((S)-2-Hydroxy-2-phenyl-acetyl)-7-(4-methoxy-phenyl)- "B2" (R) -2 - ((S) -2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) -7- (4-methoxyphenyl) -
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"B3" (R)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)- "B3" (R) -7- (2-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) -
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"B4" 4-[(S)-7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]- 4-oxo-buttersäure "B4" 4 - [(S) -7- (4-Chloro-phenyl) -5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1 H-2,4a, 10-triaza -dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl] - 4-oxo-butyric acid
"B5" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-(piperidin-4-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro^H.IOH^^a.iO-triaza-dibenzota.dlcyclohepten- "B5" (R) -7- (4-chloro-phenyl) -2- (piperidine-4-carbonyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro ^ H.IOH ^^ a.iO-triaza-dibenzota .dlcyclohepten-
5,11-dion 5,11-dione
"B6" (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-phenyl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "B6" (S) -2-cyclopentanecarbonyl-7-phenyl-1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11- dion
"B7" 5-((R)-7-Furan-2-yl-5,11 -dioxo-3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro- 1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-5-oxo- pentansäure  "B7" 5 - ((R) -7-furan-2-yl-5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl) -5-oxopentanoic acid
•B8" 5-[(R)-7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]- 3,3-dimethyl-5-oxo-pentansäure • B8 "5 - [(R) -7- (4-chloro-phenyl) -5,11-dioxo-3,4,5,10,11, 11a-hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza -dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl] - 3,3-dimethyl-5-oxo-pentanoic acid
"B9" (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-((R)-thiazolidin-4-carbonyl)- "B9" (R) -7-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2 - ((R) -thiazolidine-4-carbonyl) -
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"B 10" (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- "B10" (S) -2-cyclopentanecarbonyl-7- (2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d ] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
» "DB Λ1 Λ1 « (R)-2-Benzoyl-7-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- "" DB Λ1 Λ1 "(R) -2-Benzoyl-7- (3-trifluoromethylphenyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a , d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
"B 12" (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-(pyridin-3-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- 5,11-dion "B 12" (R) -7-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2- (pyridine-3-carbonyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a , 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten 5,11-dione
"B13" (R^-Cyclohexancarbonyl-Z-phenyl-i ,3,4, 11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "B13" (R ^ -cyclohexanecarbonyl-Z-phenyl-i, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] -cyclohepten-5,11-dione
"B 14" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- "B14" (R) -7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-hydroxy-acetyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza -dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
"B 15" (R)-7-Phenyl-2-(thiophen-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "B15" (R) -7-phenyl-2- (thiophene-2-carbonyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d ] cycloheptene-5,11-dione
"B 16" (R)-2-Cyclopropancarbonyl-7-furan-2-yl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "B16" (R) -2-Cyclopropanecarbonyl-7-furan-2-yl-1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene -5,11-dione
ausgenommen sind. Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der with exception of. The present invention also relates to the use of the compounds of the formula I for the preparation of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of the
Phosphodiesterase bzw. Lysophospholipase Autotaxin eine Rolle spielt. Phosphodiesterase or lysophospholipase autotaxin plays a role.
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eine Verbindung "B1" - "B27" und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. The invention further relates to medicaments containing at least one compound according to claim 1 or a compound "B1" - "B27" and / or its pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
Die Erfindung betrifft auch die Verbindungen der Formel I sowie die The invention also relates to the compounds of formula I and the
Verbindungen "B1 " - "B27" sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren, Tumor- und Compounds "B1" - "B27" and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for the treatment and / or prophylaxis of tumors, tumor and tumor
Krebserkrankungen. Cancers.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe The invention further relates to compounds selected from the group
"25" 1-[7-(2-FIuOr-PhGPyI)-SAS1IO111 ,11 a-hexahydro-1 H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-butan-1-on "25" 1- [7- (2-fluoro-PhGPyI) -SAS 1 IO 1 11, 11 a-hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl] -3,3-dimethyl-butan-1-one
"26" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,5,10,11a- hexahydro-2H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on  "26" 2- (3,3-dimethyl-butyryl) -7- (2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-11-one
"28" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- "28" 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethylbutyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10 triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
"31 ' 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-methyl- "31 '7- (4-chloro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -10-methyl
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion Die nachstehend aufgeführten Verbindungen sind unter ihrer CAS-Nr in der Literatur beschrieben.1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione The compounds listed below are described in their CAS No. in the literature.
dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-5-oxo- pentansäure dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl] -3,3-dimethyl-5-oxopentanoic acid
"B9" 1009180- (R)-7-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-((R)-thiazolidin-4- 23-7 carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "B9" 1009180- (R) -7-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2 - ((R) -thiazolidine-4-23-7carbonyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro -2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"B 10" 1009713- (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-(2-fluor-phenyl)- 62-5 I .SAHa-tetrahydro^H.lOH^Λa.iO-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "B10" 1009713- (S) -2-cyclopentanecarbonyl-7- (2-fluorophenyl) -62-5 l .SAHa-tetrahydro ^ H.lOH ^ .a.iO-triazadibenzo [a, d] cycloheptene -5,11-dione
11B 11" 1009317- (R)-2-Benzoyl-7-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 ,3,4,11 a- 80-9 tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 11 B 11 "1009317- (R) -2-benzoyl-7- (3-trifluoromethylphenyl) -1, 3,4,11a-80-9 tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"B12" 1009787- (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-(pyridin-3-carbonyl)- "B12" 1009787- (R) -7-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2- (pyridine-3-carbonyl) -
Verbindungen der Formel I bedeuten auch deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Tautomere, Polymorphe, Enantiomeren, Racemate, Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate. Compounds of the formula I also mean their pharmaceutically usable derivatives, optically active forms (stereoisomers), tautomers, Polymorphs, enantiomers, racemates, diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds. Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds which form due to their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrate or alcoholates.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen. Pharmaceutically usable derivatives are understood, for example, as the salts of the compounds of the invention as well as so-called prodrug compounds.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I1 die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Under prodrug derivatives is understood with z. As alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I 1 which are rapidly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.  These include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird. The term "effective amount" means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
Darüber hinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:  In addition, the term "therapeutically effective amount" means an amount that, as compared to a corresponding subject who has not received that amount, results in:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einerimproved healing, healing, prevention or elimination of a
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung. Illness, a medical condition, a medical condition, a disease, a disorder or side effects or even the reduction of the progression of a disease, a disease or a disorder.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfasst auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen. Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen derThe term "therapeutically effective amount" also includes the amounts effective to increase normal physiological function. The invention also provides the use of mixtures of
Verbindungen der Formel I1 z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. imCompounds of formula I 1 for example mixtures of two diastereomers, for example in
Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1:1000. Ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Particularly preferred are mixtures of stereoisomeric
Verbindungen. Links.
A bedeutet Alkyl und ist bevorzugt unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. Alkyl bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethyl- propyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A is alkyl and is preferably unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C-atoms. Alkyl is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethyl-propyl, 1-ethyl-propyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably for example Trifluoromethyl.
Alkyl bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1- Alkyl very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl , Pentafluoroethyl or 1, 1, 1
Trifluorethyl. Vorzugsweise kann in Alkyl auch eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein. Trifluoroethyl. Preferably, one or two CH 2 groups in alkyl may also be replaced by O and / or NH.
Alkyl bedeutet somit z.B. auch CH2OCH3 oder NHCH3. Thus, for example, alkyl also means CH 2 OCH 3 or NHCH 3 .
Alkyl bedeutet auch Cycloalkyl. Alkyl also means cycloalkyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Cyclohexyl or cycloheptyl.
Cyc bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyc is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Cyclohexyl or cycloheptyl.
Alk bedeutet lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, Alk is linear or branched alkylene having 1-8 C atoms, in which one or two CH 2 groups may be replaced by O and / or NH,
vorzugsweise lineares oder verzweigtes Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, 2,2-Dimethyl-propylen, CH2OCH2, CH2NHCH2 oder preferably linear or branched methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, 2,2-dimethyl-propylene, CH 2 OCH 2 , CH 2 NHCH 2 or
CH2NH-. R2 bedeutet vorzugsweise H, (CH2)H3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, CH 2 NH-. R 2 is preferably H, (CH 2) 3 H NH 2, (CH 2) n3 NHA, (CH 2) n3na 2,
(CH2)n3OH, (CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, CH2CONHA1 (CH 2) n3 OH, (CH 2) n3 OA, (CH 2) n3 Het 2, CH 2 Cohet 2, CH 2 CONH 2, CH 2 CONHA 1
CH2CONA2 oder Methyl. CH 2 CONA 2 or methyl.
R2 bedeutet ganz besonders bevorzugt H, (CH2)2NMe2, (CH2)2OH, R 2 very particularly preferably denotes H, (CH 2 ) 2 NMe 2 , (CH 2 ) 2 OH,
(CHz)2OMe, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2 oder Me (Methyl). (CHz) 2 OMe, (CH 2 ) n Het 2 , CH 2 COHet 2 , CH 2 CONH 2 or Me (methyl).
X, Xi bedeuten vorzugsweise, jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2.X, Xi are preferably each independently of one another CO or CH 2 .
Y, Y1 bedeuten vorzugsweise CH. Y, Y 1 are preferably CH.
Q bedeutet vorzugsweise CO, SO2 oder COO. Q is preferably CO, SO 2 or COO.
n1 bedeutet vorzugsweise O oder 1. n1 is preferably O or 1.
n2 bedeutet vorzugsweise O oder 1. n2 is preferably O or 1.
n3 bedeutet vorzugsweise 1 oder 2. n3 is preferably 1 or 2.
HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I1 besonders bevorzugt Br oder Cl. Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I 1 particularly preferably Br or Cl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert-Ar means e.g. Phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p- tert
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Butylphenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or p- (N-methylamino) -phenyl, o- , m- or p- (N-
Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxycarbonyl- phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N, N-Di- methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)- phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Cyanphenyl, o-, m- oder p-Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di- fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Methylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p-acetamidophenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxycarbonylphenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylamino) -phenyl, o-, m- or p- (N, N-dimethylaminocarbonyl) -phenyl, o-, m- or p- (N-ethylamino) -phenyl , o-, m- or p- (N, N-diethylamino) -phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o -, m- or p- (methylsulfonamido) phenyl, o-, m- or p- (methylsulfonyl) -phenyl, o-, m- or p-cyanophenyl, o-, m- or p-carboxyphenyl, o-, m- or p-methoxycarbonylphenyl, o-, m- or p-aminosulfonylphenyl, more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-di- fluorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2, 6-, 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,4- or 2,5-dinitrophenyl, 2,5- or 3,4-
Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-,Dimethoxyphenyl, 3-nitro-4-chlorophenyl, 3-amino-4-chloro, 2-amino-3-chloro,
2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-2-amino-4-chloro, 2-amino-5-chloro or 2-amino-6-chlorophenyl, 2-nitro-4-
N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diamino- phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Tri- methoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4- aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4- bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3- Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl. N, N-dimethylamino or 3-nitro-4-N, N-dimethylaminophenyl, 2,3-diamino phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2- Hydroxy-3,5-dichlorophenyl, p-iodophenyl, 3,6-dichloro-4-aminophenyl, 4-fluoro-3-chlorophenyl, 2-fluoro-4-bromophenyl, 2,5-difluoro-4-bromophenyl, 3 Bromo-6-methoxyphenyl, 3-chloro-6-methoxyphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl, 3-fluoro-4-methoxyphenyl, 3-amino-6-methylphenyl, 3-chloro-4-acetamidophenyl or 2.5- dimethyl-4-chlorophenyl.
Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl. Ar very particularly preferably denotes phenyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NHA and / or NA 2 .
Het bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thi- azolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Het, irrespective of further substitutions, e.g. 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2 -, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-lsoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl , 2-, 4-, 5- or 6-
Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol- 1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oderPyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazole-3-or
-5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-,-5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or -5-yl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benz- imidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- oxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- thiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3- oxadiazolyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]- oxazinyl, Benzotriazolyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5- yl oder Dibenzofuranyl. 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, indazolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 - or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- or 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6 or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3- , A, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, A-, 5-, 6- , 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8 -2H-benzo [1,4] oxazinyl, benzotriazolyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1,4-benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazole-4 or -5- yl, 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl or dibenzofuranyl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.  The heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
Ungeachtet weiterer Substitutionen kann Het also z. B. auch bedeuten 2,3- Regardless of other substitutions Het can thus z. B. also mean 2,3-
Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -A- or 5-furyl,
Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3- Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -A-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2- or 3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2-or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -A- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1, -2, -3, -A or -5- pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, 2- or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -A or -5- pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1- , -2-, -3-, -A-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl,
Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -A- oder -5- pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, - Tetrahydro-2-, -3- or -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxane-2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1, -3- or -4- pyridazinyl, hexahydro-1, -2-, -A- or -5-pyrimidinyl, 1-, 2- or 3-piperazinyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1, -2-, -3- , -4-, -5-, -
10 6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 -,-2-,-3-, -A-, -5-, -6-, -7- oder -8- isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3- Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)-10 6-, -7- or -8-quinolyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1 -, - 2 -, - 3-, -A-, -5-, -6-, -7- or Isoquinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazinyl, more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4- Methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl, 3,4- (difluoromethylenedioxy) -
>,. phenyl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydrobenzofuranyl, 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl, 3,4-Dihydro-2-oxo-1 H- chinazolinyl, 2,3-Dihydro-benzoxazolyl, 2-Oxo-2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-> ,. phenyl, 2,3-dihydrobenzofuran-5- or 6-yl, 2,3- (2-oxomethylendioxy) -phenyl or also 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6 or -7- yl, further preferably 2,3-dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydro-2-oxofuranyl, 3,4-dihydro-2-oxo-1H-quinazolinyl, 2,3-dihydro-benzoxazolyl, 2-oxo-2 , 3-dihydro-benzoxazolyl, 2,3-
Dihydro-benzimidazolyl, 1 ,3-Dihydroindol, 2-Oxo-1 ,3-dihydro-indol oder 2- 0 Dihydrobenzimidazolyl, 1,3-dihydroindole, 2-oxo-1,3-dihydro-indole or 2-0
Oxo-2, 3-dihydro-benzimidazolyl.  Oxo-2,3-dihydrobenzimidazolyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- 25 Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het1, OH, Het is preferably a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S-25 atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 1 , OH,
NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann. NH 2 , NHA and / or NA 2 may be substituted.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder 3Q dreifach durch A, Het1, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl,Het very particularly preferably represents pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, tetrahydroquinazolinyl, piperazinyl, thiazolyl, furyl which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 1 , OH, NH 2 , NHA and / or NA 2 , Thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl,
Thiadiazolyl, Imidazopyridinyl oder Benzotriazolyl. Thiadiazolyl, imidazopyridinyl or benzotriazolyl.
35 Het1 bedeutet, ungeachtet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thi- azolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -A- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol- 1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, Indazolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benz- imidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz- oxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzo- thiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3- oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]- oxazinyl, Benzotriazolyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-35 Het 1 means, notwithstanding further substitutions, for example 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, A- or 5-imidazolyl, 1-, 3- , A- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, more preferably 1, 2,3-triazole-1, -A- or -5-yl, 1, 2,4 Triazole-1, 3 or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3 or -5 -yl, 1, 3,4-thiadiazol-2 or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3 or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4 or -5-yl , 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, indazolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, 3, 4, 5 -, 6- or 7- benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6 or 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, A-, 5-, 6- , 7- or 8-cinnolinyl, 2-, A-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8 -2H-benzo [1,4] -oxazinyl, benzotriazolyl, more preferably 1,3-benzodioxol-5-yl, 1, 4-
Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl, 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5- yl oder Dibenzofuranyl. Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-benzothiadiazol-4 or 5-yl, 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl or dibenzofuranyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann. Het 1 preferably denotes a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal.
Het1 bedeutet ganz besonders bevorzugt Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl oder 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, wobei die Reste ein-, zwei oder dreimal durch A und/oder HaI substituiert sein können. Het 1 very particularly preferably denotes furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrimidinyl or 1,3-benzodioxol-5-yl, where the radicals may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A and / or Hal.
Het2 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach durch A Het 2 is preferably unsubstituted or simply A
substituiertes Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl,substituted pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, thiazolyl, furyl,
Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl,Thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl,
Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl. Abkürzungen: Pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl. Abbreviations:
DIPEA Diisopropylethylamin  DIPEA diisopropylethylamine
DAPECI N-S-Dimethylaminopropyl-N'-ethyl-carbodiimid  DAPECI N-S-dimethylaminopropyl-N'-ethyl-carbodiimide
DCCI N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid  DCCI N.N'-dicyclohexylcarbodiimide
HOBt 1-Hydroxybenzotriazol  HOBt 1-hydroxybenzotriazole
Für die gesamte Erfindung gilt, dass sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig vonein- ander sind. It is true for the entire invention that all residues which occur several times, such as e.g. R, may be the same or different, i. are independent of each other.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen. The compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms. Formula I encompasses all these forms.
Dementsprechend ist Gegenstand der Erfindung insbesondere die  Accordingly, the invention is particularly the
Verwendung derjenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugtenUse of those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned is one of the abovementioned preferred
Bedeutungen hat. Has meanings.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ih ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R2 H, (CH2)H3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)π3NA2, (CH2)n3OH, (CH2)n3OA, Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas Ia to Ih, which correspond to formula I and in which the unspecified radicals have the meaning given in formula I, but where in Ia R 2 is H, (CH 2 ) H 3 NH 2, (CH 2) n3 NHA, (CH 2) π3 NA 2, (CH 2) n3 OH, (CH 2) n3 OA,
(CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, CH2CONHA, CH2CONA2 oder Methyl bedeutet; in Ib X, Xi jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2 (CH 2 ) n Het 2 , CH 2 COHet 2 , CH 2 CONH 2 , CH 2 CONHA, CH 2 CONA 2 or methyl; in Ib X, Xi each independently of one another CO or CH 2
bedeuten; in Ic Y, Yi CH bedeuten; in Id A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder mean; in Ic Y, Yi signify CH; in Id A unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, or
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,  cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
bedeutet; in Ie Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,  means; in Ie Ar unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl, bedeutet; in If Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het2, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann, OH, OA, NH 2 , NHA and / or NA 2 substituted phenyl; in If Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 2 , OH , NH 2 , NHA and / or NA 2 may be substituted,
bedeutet; in Ig Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, means; in Ig Het 1 a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal,
bedeutet; in Ih R HaI, Ar oder Het1, means; in Ih R HaI, Ar or Het 1 ,
R1 SO2A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet, R 1 SO 2 A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
CONHAr, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, (CH2)n2OH,CONHAr, CHO, CONH 2, CONHA, CONA 2, (CH 2) n2 OH,
(CH2)n2OA, OAr, NHAr, (CH2)n2NH2, (CH2)n2NHA, (CH2)n2NA2 oder A, (CH 2) n2 OA, OAr, NHAr, (CH 2) n2 NH 2, (CH 2) n2 NHA, (CH 2) n2 NA 2 or A,
R2 H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, R 2 H, (CH 2 ) n 3 NH 2 , (CH 2 ) n 3 NHA, (CH 2 ) n 3 NA 2 , (CH 2 ) n 3 OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, (CH 2) n3 OA, (CH 2) n3 Het 2, CH 2 Cohet 2, CH 2 CONH 2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder Methyl, CH 2 CONHA, CH 2 CONA 2 or methyl,
X, Xi jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2, Y, Y1 CH, X, Xi are each independently of one another CO or CH 2 , Y, Y 1 CH,
Q CO, SO2 oder COO, Q is CO, SO 2 or COO,
E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2), Alk, E CO, CH (OH), CA (OH), CH (OA), CA (OA), CH (NH 2 ), Alk,
H2C -(CH2V4 H2C-(CH2), H 2 C - (CH 2 V 4 H 2 C- (CH 2 ),
5 \ / \ ' 5 \ / \ '
-C- oder -C-N- , -C- or - C -N-,
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, Alk linear or branched alkylene having 1-8 C atoms, wherein one or two CH 2 groups may be replaced by O and / or NH,
10 10
n1 0, 1 oder 2,  n1 0, 1 or 2,
n2 0, 1 , 2, 3 oder 4,  n2 0, 1, 2, 3 or 4,
n3 1 , 2, 3 oder 4  n3 1, 2, 3 or 4
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
15 OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl, 15 OH, OA, NH 2 , NHA and / or NA 2 substituted phenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted
20 durch A, Het2, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann, 20 may be substituted by A, Het 2 , OH, NH 2 , NHA and / or NA 2 ,
Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oderHet 1 is a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or
25 ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, 25 may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by A and / or Hal,
Het2 unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes Het 2 is unsubstituted or substituted by A
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl,  Pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl,
Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetrahydropyranyl,  Oxazolidinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydropyranyl,
OU  OU
Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl,  Piperazinyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl,
Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder  Pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl or
Thiadiazolyl,  thiadiazolyl,
35 Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, 3 5 Cyc cyclic alkyl having 3-7 C atoms,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder A unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, or
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,  cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
HaI F1 CI, Br oder I HaI F 1 Cl, Br or I
bedeuten;  mean;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Die Verbindungen der Formel I als auch die erfindungsgemäßen and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions. The compounds of formula I as well as the invention
Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.  Incidentally, compounds and also the starting materials for their preparation are prepared by methods known per se, as described in the literature (eg in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart), and although under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. One can also make use of known per se, not mentioned here variants.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il Compounds of the formula I can preferably be obtained by reacting a compound of the formula II
worin R, Y, Y-i, X, Xi und R2 die in Anspruch 1 angegebenen wherein R, Y, Yi, X, Xi and R 2 are as defined in claim 1
Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III L— (Q)n1-(E)n2-Ri IM worin Q, E, R1, n1 und n2 die in Anspruch 1 angegebenen Meanings have, with a compound of formula III L- (Q) n1 - (E) n2 -R i IM wherein Q, E, R 1, given in claim 1 n1 and n2
Bedeutungen haben und  Have meanings and
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell  L is Cl, Br, I or a free or reactive functional
abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt.  modified OH group means reacted.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy). In the compounds of the formula III, L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group, such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-toluenesulfonyloxy).
Bedeutet in den Verbindungen der Formel III L OH, so erfolgt die Umsetzung besonders bevorzugt unter Zusatz von DAPECI und HOBT Hydrat in DMF. If in the compounds of the formula III L denotes OH, the reaction is particularly preferably carried out with the addition of DAPECI and HOBT hydrate in DMF.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, The reaction can also be carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine,
Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin erfolgen.  Dimethylaniline, pyridine or quinoline take place.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder Also, the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or
-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkalioder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein. bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be favorable.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°. Depending on the conditions used, the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -30 ° and 140 °, normally between -10 ° and 90 °, in particular between about 0 ° and about 70 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane,
Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as Trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.  Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
Besonders bevorzugt ist Acetonitril, Dichlormethan und/oder DMF. Particularly preferred is acetonitrile, dichloromethane and / or DMF.
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IV Compounds of the formula I can furthermore preferably be obtained by reacting a compound of the formula IV
worin X, X1, Y, Y1, R1, R2, Q, E, n1 und n2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und U Br, Cl oder I bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V wherein X, X 1 , Y, Y 1 , R 1 , R 2 , Q, E, n1 and n2 have the meanings given in claim 1 and U is Br, Cl or I, with a compound of formula V
R-Y V worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R-Y V in which R has the meaning given in claim 1 and
Y einen Boronsäure- oder Boronsäureesterrest bedeutet, umsetzt. Y denotes a boronic acid or boronic ester radical, implements.
In den Verbindungen der Formel V bedeutet Y vorzugsweise In the compounds of formula V, Y is preferably
10  10
Die Umsetzung erfolgt unter Standardbedingungen einer Suzuki-Kopplung. The reaction is carried out under standard conditions of Suzuki coupling.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwaThe reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about
-30° und 140°, normalerweise zwischen 0° und 100°, insbesondere zwischen etwa 60° und etwa 90°. -30 ° and 140 °, normally between 0 ° and 100 °, in particular between about 60 ° and about 90 °.
Besonders bevorzugt ist als Lösungsmittel Ethanol, Toluol oder Dimethoxy- ethan.  Ethanol, toluene or dimethoxyethane is particularly preferred as the solvent.
2^ Die genannten Verbindungen, d.h die Verbindungen der Formel I als auch die erfindungsgemäßen Einzelverbindungen, lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfasst die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch 2 ^ Said compounds, ie the compounds of formula I as well as individual compounds of the invention, can be used in their final non-salt form. On the other hand, the present invention also encompasses the use of these compounds in the form of their pharmaceutical
25 unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und 25 harmless salts of various organic and
anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung eine Carbonsäuregruppe enthält, lässt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, dass man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und  inorganic acids and bases can be derived by art-known procedures. Pharmaceutically acceptable salt forms of the compounds are mostly prepared conventionally. If the compound contains a carboxylic acid group, one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt. Such bases include, for example, alkali metal hydroxides, including potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide; Alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide and
^5 Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und ^ 5 calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg, potassium ethanolate and
Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen lassen sich Natriumpropanolat; and various organic bases such as piperidine, Diethanolamine and N-methylglutamine. The aluminum salts of the compounds are also included. For certain connections can be
Säureadditionssalze dadurch bilden, dass man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Forming acid addition salts by reacting these compounds with pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, e.g. Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or
Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Hydrogen iodide, other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and
Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu Monoarylsulfonates such as ethane sulfonate, toluenesulfonate and benzenesulfonate, and other organic acids and their corresponding salts such as acetate, trifluoroacetate, tartrate, maleate, succinate, citrate, benzoate, salicylate, ascorbate and the like. Accordingly, count
pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat,pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds include the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dihydrogenphosphate , Dinitrobenzoate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate,
Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat,Galacterate (from mucic acid), galacturonate, glucoheptanoate, gluconate,
Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat,Glutamate, glycerophosphate, hemisuccinate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate,
Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogen- phosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat,Hippurate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, iodide, isethionate, isobutyrate, lactate, lactobionate, malate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oxalate, Oleat, Pamoat,
Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt. Weiterhin zählen zu den Basensalzen der Verbindungen Aluminium-, Pectinate, persulfate, phenyl acetate, 3-phenylpropionate, phosphate, phosphonate, phthalate, but this is not limiting. Furthermore, the base salts of the compounds include aluminum,
Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die  But this is not limited to ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, sodium and zinc salts should represent. Preferred among the above salts are ammonium; the alkali metal salts sodium and potassium, as well as the
Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Alkaline earth metal salts calcium and magnesium. To salts of the compounds, which differ from pharmaceutically acceptable organic non-toxic Derive bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins, eg
Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylamino- ethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, N, N'-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, Glucosamine, histidine,
Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D-glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Thethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris- (hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, thethylamine, trimethylamine, tripropylamine and tris- (hydroxymethyl) -methylamine ( Tromethamine), but this is not intended to be limiting.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltigeCompounds of the present invention containing basic nitrogen-containing
Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (Ci-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(C1-Groups can be, with agents such as (Ci-C 4 ) alkyl halides, such as methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl chloride, bromide and iodide; Di (C 1 -
C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C-io-C 4 ) alkyl sulfates, for example dimethyl, diethyl and diamyl sulfate; (C-IO
Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Ci 8 ) alkyl halides, eg decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and
Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie AryKCrC^Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.  Stearyl chloride, bromide and iodide; and AryKCrC ^ alkyl halides, e.g. Benzyl chloride and phenethyl bromide quaternize. With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but no
Einschränkung darstellen soll. To represent restriction.
Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base lässt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische The acid addition salts of basic compounds are prepared by reacting the free base form with a sufficient amount of desired acid in contact, which is the salt in a conventional manner. The free base can be regenerated by contacting the salt form with a base and isolating the free base in a conventional manner. The free base forms differ, in a sense, from their corresponding salt forms with respect to certain physical ones
Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen. Properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditionssalze der Verbindungen mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, As mentioned, the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines. Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. Preferred organic amines are N, N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine,
Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain. Ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure lässt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen. The base addition salts of acidic compounds of this invention are prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base to form the salt in a conventional manner. The free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner. The free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfasst die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zumIf a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts. Typical multiple salt forms include
Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium undExample bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and
Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, dass unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte Trihydrochloride, which is not intended to be limiting. In view of the above, it can be seen that the term "pharmaceutically acceptable salt" in the present context means an active ingredient which contains a compound in the form of one of its salts, in particular when this salt form is the active ingredient compared to the active ingredient free pharmacokinetic properties of the active ingredient or any other salt form of the active ingredient used previously. The pharmaceutically acceptable salt form of the active ingredient can also be a desired
pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen. confer pharmacokinetic properties that it has not previously possessed, and may even positively affect the pharmacodynamics of that drug in terms of its therapeutic efficacy in the body.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch The invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically
verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. usable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer Pharmaceutical formulations may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose. Such a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a
erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Compound according to the invention, depending on the treated
Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff proDisease condition, the route of administration and the age, weight and condition of the patient, or pharmaceutical formulations may be in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per
Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen. Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder Dose unit included, to be presented. Preferred unit dosage formulations are those containing a daily or partial dose as indicated above or a corresponding fraction thereof of an active ingredient. Furthermore, such pharmaceutical formulations can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art. Pharmaceutical formulations may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous)
intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff (en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird. intradermal) routes. Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
An die orale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeiten; essbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser- Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden. Pharmaceutical formulations adapted for oral administration may be administered as separate entities, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
So lässt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einerThus, for example, in the oral administration in the form of a
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein. Tablet or capsule, the active component with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such. Ethanol, glycerin, water and the like. combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- undCapsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith. Sliding and
Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat,Lubricants, such as e.g. fumed silica, talc, magnesium stearate,
Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can the
Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Powder mixture be added before the filling. A disintegrant or Solubilizers, such as agar-agar, calcium carbonate or
Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern. Sodium carbonate may also be added to improve the availability of the drug after ingestion of the capsule.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,In addition, if desired or necessary, suitable bonding,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Nathumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Lubricants and disintegrants as well as dyes are also incorporated into the mixture. Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or nathal alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like. The lubricants used in these dosage forms include
Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate,
Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Sodium acetate, sodium chloride and the like. The disintegrators include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite,
Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpresst wird, ein Xanthan gum and the like The tablets are formulated by, for example, preparing, granulating or dry-pressing a powder mixture
Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Lubricant and a disintegrant are added and the whole thing too
Tabletten verpresst wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Tablets is pressed. A powder mixture is prepared by dissolving the appropriately comminuted compound with a diluent or a base as described above, and optionally with a binder, e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or
Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch lässt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Polyvinylpyrrolidone, a Lösungsverlangsamer, such as paraffin, a absorption accelerator, such as a quaternary salt and / or an absorbent, such as bentonite, kaolin or dicalcium phosphate, is mixed. The powder mixture can be granulated by wetting it with a binder such as syrup, starch paste, Acadia slime, or solutions of cellulosic or polymeric materials and pressing it through a sieve. As an alternative to granulation, the powder mixture can be run through a tabletting machine to produce non-uniformly shaped lumps which are broken up into granules. The granules may be greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets. The compounds according to the invention can also be combined with a free-flowing inert carrier and then pressed directly into tablets without carrying out the granulation or dry-pressing steps. A transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present. this
Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unter- schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können. Coatings can be added to dyes to differentiate between different dosage units.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wässrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines Oral fluids, e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound. Syrups can be made by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while elixirs using a
nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxyliertenon-toxic alcoholic vehicle. Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers, e.g. ethoxylated
Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls Isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives, e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, i.a. can also
zugegeben werden. be added.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung lässt sich auch so herstellen, dass die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a. The unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules. The formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
Die Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelleThe compounds as well as salts, solvates and physiologically functional
Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus Derivatives thereof can also be in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles. Liposomes can
verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden. various phospholipids, e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
Die Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellenThe compounds as well as the salts, solvates and physiologically functional
Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacryl- amidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxid- polylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, ge ,koppe ,l*t se•in. Derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled. The compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol or polyethyleneoxide polylysine substituted with palmitoyl radicals. Further, the compounds may be coupled to a class of biodegradable polymers suitable for controlled release of a drug, eg, polylactic acid, polyepsilone-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and cross-linked or amphipathic block copolymers of hydrogels , l * t se • in.
An die transdermale Verabreichung angepasste pharmazeutische Pharmaceutical adapted to transdermal administration
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient. For example, the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
An die topische Verabreichung angepasste pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Pharmaceutical compounds adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund undFor treatments of the eye or other external tissues, e.g. Mouth and
Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Skin, the formulations are preferably as topical ointment or Cream applied. When formulated into an ointment, the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert Cream base can be used. Alternatively, the active ingredient may be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base
5 5
werden.  become.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem Among the adapted to the topical application to the eye pharmaceutical formulations include eye drops, wherein the active ingredient in a
10 geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist. 10 suitable carrier, in particular an aqueous solvent, dissolved or suspended.
An die topische Applikation im Mund angepasste pharmazeutische To the topical application in the mouth adapted pharmaceutical
M C Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel. M C formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
An die rektale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden. Pharmaceutical formulations adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
20 20
An die nasale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, 25 d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur  Pharmaceutical formulations adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is taken up, i.e., 25%. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder. Suitable formulations for
Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.  Administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise solutions of active substance in water or oil.
30  30
An die Verabreichung durch Inhalation angepasste pharmazeutische  To the administration by inhalation adapted pharmaceutical
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit  Formulations include fine particulate dusts or mists, which may be supplied by various types of pressurized dosing dispensers
Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.  Aerosols, nebulizers or insufflators can be generated.
35 An die vaginale Verabreichung angepasste pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden. 35 Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten pharmazeutischen Formulierungen gehören wässrige und nichtwässrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Baktehostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wässrige und nichtwässrige sterile Pharmaceutical formulations adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient to be treated; as well as aqueous and non-aqueous sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in  Suspensions which may contain suspending agents and thickeners. The formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, presented and in
gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so dass nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte lyophilized state, so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use. Prescribed
Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Injection solutions and suspensions may be sterile powders,
Granulaten und Tabletten hergestellt werden.  Granules and tablets are produced.
Es versteht sich, dass die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten. It is understood that the formulations, in addition to the above particularly mentioned ingredients, may contain other conventional agents in the art with respect to the particular type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines A therapeutically effective amount of a compound will depend on a number of factors, including e.g. the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, and his
Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Severity, the nature of the formulation and the
Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw.Route of administration, and is ultimately administered by the attending physician or
Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungs- gemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im Allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so dass die Vet set. However, an effective amount of a compound of the invention for the treatment of neoplastic growth, eg, colon or breast carcinoma, will generally range from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day. Thus, for a 70 kg adult mammal, the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given, so that the
Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung per se bestimmt werden. Es lässt sich annehmen, dass ähnliche Dosierungen für die Total daily dose is the same. An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages for the
Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind. Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch Treatment of the other, above-mentioned disease states are suitable. The invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceuticals
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren usable derivatives, solvates and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and at least one other
Arzneimittel Wirkstoff.  Drug active ingredient.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von The invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
(a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung  (a) an effective amount of a compound of the invention
und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und Stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions, and
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.  (b) an effective amount of another drug.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelleThe set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual
Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Bottles, sachets or ampoules. The set may e.g. separate ampoules containing, in each case, an effective amount of a
erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch Compound of the invention and / or its pharmaceutical
verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt. usable derivatives, solvates and stereoisomers, including theirs Mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient dissolved or in lyophilized form.
Bevorzugt aber nicht ausschliesslich werden die Arzneimittel der Tabelle 1 mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert. Preferably, but not exclusively, the medicaments of Table 1 are combined with the compounds according to the invention.
Tabelle 1. Table 1.
Alkylierungsmittel Cyclophosphamid Lomustin  Alkylating agent Cyclophosphamide Lomustine
Busulfan Procarbazin  Busulfan procarbazine
Ifosfamid Altretamin  Ifosfamide altretamine
Melphalan Estramustinphosphat  Melphalan estramustin phosphate
Hexamethylmelamin Mechlorethamin  Hexamethylmelamine mechlorethamine
Thiotepa Streptozocin  Thiotepa streptozocin
Chlorambucil Temozolomid  Chlorambucil Temozolomide
Dacarbazin Semustin  Dacarbazine Semustin
Carmustin  carmustine
Platinmittel Cisplatin Carboplatin Platinum agent cisplatin carboplatin
Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)  Oxaliplatin ZD-0473 (AnorMED)
Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)  Spiroplatin Lobaplatin (Aetema)
Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Matthey) Carboxyphthalatoplatinum Satraplatin (Johnson Matthey)
Tetraplatin BBR-3464 (Hoffrnann-LaTetraplatinum BBR-3464 (Hoffrnann-La
Ormiplatin Roche) Ormiplatin Roche)
Iproplatin SM-11355 (Sumitomo)  Iproplatin SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)  AP-5280 (Access)
Antimetabolite Azacytidin Tomudex Antimetabolite azacytidine Tomudex
Gemcitabin Trimetrexate  Gemcitabine trimetrexate
Capecitabin Deoxycoformycin  Capecitabine deoxycoformycin
5-Fluoruracil Fludarabin  5-fluorouracil fludarabine
Floxuridin Pentostatin  Floxuridine pentostatin
2-Chlordesoxyadenosin Raltitrexed  2-chlorodeoxyadenosine Raltitrexed
6-Mercaptopurin H yd roxy h a rn stoff  6-mercaptopurine hydroxypropyl
6-Thioguanin Decitabin (SuperGen)  6-thioguanine decitabine (SuperGen)
Cytarabin Clofarabin (Bioenvision) Cytarabine Clofarabine (Bioenvision)
2-Fluordesoxycytidin Irofulven (MGI Pharma)2-Fluorodeoxycytidine Irofulvene (MGI Pharma)
Methotrexat DMDC (Hoffmann-La Roche)Methotrexate DMDC (Hoffmann-La Roche)
Idatrexate Ethinylcytidin (Taiho ) Idatrexate Ethinylcytidine (Taiho)
Topoisomerase- Amsacrin Rubitecan (SuperGen)Topoisomerase Amsacrine Rubitecane (SuperGen)
Inhibitoren Epirubicin Exatecanmesylat (Daiichi) Inhibitors Epirubicin Exatecan Mesylate (Daiichi)
Etoposid Quinamed (ChemGenex) Etoposide Quinamed (ChemGenex)
Teniposid oder Mitoxantron Gimatecan (Sigma- Tau)Teniposide or Mitoxantrone Gimatecan (Sigma-Tau)
Irinotecan (CPT-11 ) Diflomotecan (Beaufour- Irinotecan (CPT-11) diflomotecan (Beaufour
Taxoprexin (Protarga) Taxoprexin (Protarga)
Aromatase- Aminoglutethimid Exemestan Aromatase-aminoglutethimide exemestane
Inhibitoren Letrozol Atamestan (BioMedicines)  Inhibitors Letrozole Atamestane (BioMedicines)
Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Anastrazole YM-511 (Yamanouchi)
Formestan formestane
Thymidylat- Pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase- ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)Thymidylate pemetrexed (EIi Lilly) Nolatrexed (Eximias) synthase ZD-9331 (BTG) CoFactor ™ (BioKeys)
Inhibitoren inhibitors
DNA-Antagonisten Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamid (Baxter DNA antagonists Trabectedin (PharmaMar) Mafosfamide (Baxter
Glufosfamid (Baxter International)  Glufosfamide (Baxter International)
International) Apaziquon (Spectrum International) Apaziquon (Spectrum
Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals) Albumin + 32P (Isotope Pharmaceuticals)
Solutions) O6-Benzylguanin (Paligent) Solutions) O6 Benzylguanine (Paligent)
Thymectacin (NewBiotics) Thymectacin (NewBiotics)
Edotreotid (Novartis)  Edotreotide (Novartis)
Famesyltrans- Arglabin (NuOncology Labs; Tipifamib (Johnson & ferase-lnhibitoren lonafarnib (Schering-Plough Johnson) Famesyltrans-Arglabin (NuOncology Labs; Tipifamib (Johnson & ferase inhibitors lonafarnib (Schering-Plow Johnson)
BAY-43-9006 (Bayer) Perillylalkohol (DOR  BAY-43-9006 (Bayer) Perillyl Alcohol (DOR
BioPharma)  BioPharma)
Pumpen- CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar-TrihydrochloridPump CBT-1 (CBA Pharma) Zosuquidar trihydrochloride
Inhibitoren Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly) Inhibitors Tariquidar (Xenova) (EIi Lilly)
MS-209 (Schering AG) Biricodar-Dicitrat (Vertex)  MS-209 (Schering AG) Biricodar dicitrate (vertex)
Histonacetyl- Tacedinalin (Pfizer) Pivaloyloxymethylbutyrat transferase- SAHA (Aton Pharma) (Titan) Histone acetyl-tacedinalin (Pfizer) pivaloyloxymethyl butyrate transferase SAHA (Aton Pharma) (titanium)
Inhibitoren MS-275 (Schering AG) Depsipeptid (Fujisawa)  Inhibitors MS-275 (Schering AG) Depsipeptide (Fujisawa)
Metalloproteinase- Neovastat (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)Metalloproteinase neovastate (Aeterna CMT -3 (CollaGenex)
Inhibitoren Laboratories) BMS-275291 (Celltech)Inhibitors Laboratories) BMS-275291 (Celltech)
Ribonucleosid- Marimastat (British Biotech) Tezacitabin (Aventis) reduktase- Galliummaltolat (Titan) Didox (Molecules for Health)Ribonucleoside marimastat (British Biotech) tezacitabine (Aventis) reductase gallium maltolate (titanium) Didox (Molecules for Health)
Inhibitoren Triapin (Vion) Inhibitors Triapine (Vion)
TNF-alpha- Virulizin (Lorus Revimid (Celgene) TNF-alpha-virulizine (Lorus Revimid (Celgene)
Agonisten/Antagon Therapeutics)  Agonists / antagon therapeutics)
isten CDC-394 (Celgene) are CDC-394 (Celgene)
Endothelin-A- Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)Endothelin A Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi)
Rezeptor- ZD-4054 (AstraZeneca) Receptor ZD-4054 (AstraZeneca)
Antagonisten Retinsäure- Fenretinid (Johnson & Alitretinoin (Ligand) rezeptor-Agonisten Johnson) antagonists Retinoic acid Fenretinide (Johnson & Alitretinoin (Ligand) Receptor Agonist Johnson)
LGD-1550 (Ligand)  LGD-1550 (ligand)
ImmunInterferon Dexosom-Therapie (Anosys) modulatoren Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer Immune Interferon Dexosome Therapy (Anosys) Modulators Oncophage (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer
GMK (Progenics) Technology)  GMK (Progenics) Technology)
Adenokarzinom-Impfstoff JSF-154 (Tragen)  Adenocarcinoma vaccine JSF-154 (Carrying)
(Biomira) Krebsimpfstoff (Intercell) (Biomira) cancer vaccine (Intercell)
CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar) CTP-37 (AVI BioPharma) Norelin (Biostar)
JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)  JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira)
PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)  PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics)
Synchrovax-Impfstoffe (CTL !3-Alethin (Dovetail)  Synchrovax vaccines (CTL! 3-alethine (Dovetail)
Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Immuno) CLL-Thera (Vasogen)
Melanom-Impfstoff (CTL Melanoma vaccine (CTL
Immuno)  Immuno)
p21-RAS-lmpfstoff  p21 RAS vaccine
(GemVax)  (GemVax)
Hormonelle und Östrogene Prednison Hormonal and estrogenic prednisone
antihormonelle konjugierte Östrogene Methylprednisolon antihormonal conjugated estrogens methylprednisolone
Mittel Ethinylöstradiol Prednisolon  Agent ethinyl estradiol prednisolone
Chlortrianisen Aminoglutethimid  Chlorotrienes Aminoglutethimide
Idenestrol Leuprolid  Idenestrol Leuprolide
Hydroxyprogesteroncaproat Goserelin  Hydroxyprogesterone caproate goserelin
Medroxyprogesteron Leuporelin  Medroxyprogesterone Leuporelin
Testosteron Bicalutamid Testosterone Bicalutamide
Testosteronpropionat Flutamid Testosterone Propionate Flutamide
Fluoxymesteron Octreotid  Fluoxymesterone octreotide
Methyltestosteron Nilutamid  Methyltestosterone Nilutamide
Diethylstilbestrol Mitotan  Diethylstilbestrol Mitotane
Megestrol P-04 (Novogen)  Megestrol P-04 (Novogen)
Tamoxifen 2-Methoxyöstradiol  Tamoxifen 2-methoxyestradiol
Toremofin (EntreMed) Toremofin (EntreMed)
Dexamethason Arzoxifen (EIi Lilly) Dexamethasone Arzoxifen (EIi Lilly)
Photodynamische Talaporfin (Light Sciences) Pd-BacteriopheophorbidPhotodynamic Talaporfin (Light Sciences) Pd-Bacteriopheophorbide
Mittel Theralux (Yeda) Central Theralux (Yeda)
(Theratechnologies) Lutetium-Texaphyrin  (Theratechnologies) Lutetium Texaphyrin
Motexafin-Gadolinium (Pharmacyclics)  Motexafin Gadolinium (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics) Hypericin  (Pharmacyclics) Hypericin
Tyrosinkinase- Imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)Tyrosine kinase imatinib (Novartis) Kahalid F (PharmaMar)
Inhibitoren Leflunomid CEP- 701 (Cephalon) Inhibitors Leflunomide CEP-701 (Cephalon)
(Sugen/Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)  (Sugen / Pharmacia) CEP-751 (Cephalon)
ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)  ZDI839 (AstraZeneca) MLN518 (Millenium)
Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis) Erlotinib (Oncogene PKC412 (Novartis)
CP-461 (PDE-V-Inhibitor, Triacetyluridin (Uridin- CP-461 (PDE-V inhibitor, triacetyluridine (uridine)
Cell Pathways) Prodrug, Wellstat) Cell Pathways) Prodrug, Wellstat)
AG-2037 (GART-Inhibitor, SN-4071 (Sarkom-Mittel, AG-2037 (GART inhibitor, SN-4071 (sarcoma agent,
Pfizer) Signature BioScience)Pfizer) Signature BioScience)
WX-UK1 TransMID-107™ WX-UK1 TransMID-107 ™
(Plasminogenaktivator- (Immunotoxin, KS Biomedix) (Plasminogen activator- (immunotoxin, KS Biomedix)
Inhibitor, Wilex) PCK-3145 (Apoptose-Inhibitor, Wilex) PCK-3145 (apoptosis
PBI-1402 (PMN-Stimulans, Förderer, Procyon) PBI-1402 (PMN stimulant, promoter, procyone)
ProMetic LifeSciences) Doranidazol (Apoptose- ProMetic LifeSciences) Doranidazole (apoptosis
Bortezomib (Proteasom- Förderer, PoIa) Bortezomib (proteasome promoter, PoIa)
Inhibitor, Millennium) CHS-828 (cytotoxisches Inhibitor, Millennium) CHS-828 (cytotoxic
SRL-172 (T-Zell-Stimulans, Mittel, Leo) SRL-172 (T-cell stimulant, agent, Leo)
SR Pharma) trans-Retinsäure  SR Pharma) trans-retinoic acid
TLK-286 (Glutathion-S- (Differentiator, NIH)  TLK-286 (glutathione-S- (differentiator, NIH)
Transferase-Inhibitor, Telik) MX6 (Apoptose-Förderer, Transferase inhibitor, Telik) MX6 (apoptosis promoter,
PT-100 (Wachstumsfaktor- MAXIA) PT-100 (growth factor MAXIA)
Agonist, Point Therapeutics Apomin (Apoptose-Förderer, Agonist, Point Therapeutics Apomin (apoptosis promoter,
Midostaurin (PKC-Inhibitor, ILEX Oncology) Midostaurin (PKC inhibitor, ILEX Oncology)
Novartis) Urocidin (Apoptose-Förderer, Novartis) urocidin (apoptosis promoter,
Bryostatin-1 (PKC- Bioniche) Bryostatin-1 (PKC Bioniche)
Stimulans, GPC Biotech) Ro-31-7453 (Apoptose- Stimulant, GPC Biotech) Ro-31-7453 (Apoptosis
CDA-II (Apoptose-Förderer, Förderer, La Roche) CDA-II (Apoptosis promoter, promoter, La Roche)
Everlife) Brostallicin (Apoptose- Everlife) brostallicin (apoptosis
SDX-101 (Apoptose- Förderer, Pharmacia) SDX-101 (Apoptosis promoter, Pharmacia)
Förderer, Salmedix)  Conveyor, Salmedix)
Ceflatonin (Apoptose- Ceflatonin (apoptosis
Förderer, ChemGenex) Conveyor, ChemGenex)
Bevorzugt werden die Verbindungen der Formel I mit den mit bekannten Antikrebsmitteln kombiniert: Preferably, the compounds of the formula I are combined with those with known anticancer agents:
Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden:  These known anticancer agents include the following:
Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoid- rezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl- Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HlV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors. The present compounds are particularly suitable for co-administration with radiotherapy. The synergistic effects of inhibition of VEGF in combination with radiotherapy are in the
Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186). „Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381 , LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1 -oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethyl- propanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und Expert world has been described (see WO 00/61186). "Estrogen receptor modulators" refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this occurs: Estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant , 4- [7- (2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl] phenyl -2,2-dimethyl-propanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and
SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.  SH646, which should not be a limitation.
10 „Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, 10 "androgen receptor modulators" refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this occurs. "Androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5α-reductase inhibitors, nilutamide.
Λ c Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat. Fl c flutamide, bicalutamide, liarozole and abiraterone acetate.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis- "Retinoid receptor modulators" refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this occurs Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis
20 20
Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.  Retinoic acid, α-difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte "Cytotoxic agents" refers to compounds that are primarily derived from direct
Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die ZellmyoseInfluence on cell function lead to cell death or cell myosis
25 hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer. 25 inhibit or interfere with these, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, The cytotoxic agents include, for example, tirapazimine, sertenef, cachectin,
2Q Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,2Q ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine,
Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibros- pidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Iro- fulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, 5 Dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvosulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibrospidium chloride, pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycin, cisplatin, infulvene, dexifosfamide, cis-amine dichloro ( 2-methylpyridine) platinum, benzylguanine, 5
Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu- Glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu (hexane-1, 6-diamine) -mu-
[diamin-platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1 -(11 -Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, [diamine-platinum (II)] bis [diamine (chloro) -platinum (II)] - tetrachloride, diarizidinylspermine, Arsenic trioxide, 1- (11-dodecylamino-10-hydroxyundecyl) -3,7-dimethylxanthine, zorubicin, idarubicin, daunorubicin, bisantrene, mitoxantrone, pirarubicin, pinafid, valrubicin, amrubicin, antineoplaston, 3'-desamino-3'-morpholino- 13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, annamycin, galarubicin, elinafide,
MEN10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. MEN10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin (see WO 00/50032), but this is not intended to be limiting.
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , The microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine sulfate, S '' '- dideshydro' '- desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulinisethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881,
BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4- methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L- valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, BMS184476, vinflunine, cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl -L-valyl-L-prolyl-L-proline t-butylamide, TDX258 and BMS188797. Topoisomerase inhibitors are for example topotecan, hycaptamine,
Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden-chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1-Irinotecan, Rubitecane, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-O-exo-benzylidene-chartreusine, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4,5-kl] acridine-2- (6H ) propanamine, 1-
Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H,12H-benzo[de]- δl-O-dion, Lurtotecan, 7-[2-Amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H, 12H-benzo [en] - δl-O-dione, lurtotecan, 7- [2-
(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'- desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl- 6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxy- phenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3I,4I:6,7)naphtho(2I3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropyl- amino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxan- then-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna. Zu den„antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin,(N-isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin, BNP1350, BNPM 100, BN80915, BN80942, etoposide-phosphate, teniposide, sobuzoxan, 2'-dimethylamino-2'-deoxy-etoposide, GL331, N- [2- (2H) Dimethylamino) ethyl] -9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido [4,3-b] carbazole-1-carboxamide, asulacrine, (5a, 5aB, 8aa, 9b) -9- [2- [N [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methylamino] ethyl] -5- [4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl] -5,5a, 6,8,8a, 9-hexohydrofuro (3 I , 4 I : 6.7) naphtho (2 I 3-d) -1,3-dioxol-6-one, 2,3- (methylenedioxy) -5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo [c] -phenanthridinium, 6,9-bis [(2-aminoethyl) amino] benzo [g] isoquinoline-5,10-dione, 5- (3-aminopropylamino) -7,10-dihydroxy-2- (2-hydroxyethylaminomethyl) -6H pyrazolo [4,5,1-de] acridin-6-one, N- [1- [2 (diethylamino) ethylamino] -7-methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl] formamide , N- (2- (dimethylamino) ethyl) acridine-4-carboxamide, 6 - [[2- (dimethylamino) ethyl] amino] -3-hydroxy-7H-indeno [2,1-c] quinoline -7-on and Dimesna. Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, and INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, carmofur, tegafur, pentostatin,
Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- 5 Doxifluridine, trimetrexate, fludarabine, capecitabine, galocitabine, cytarabine 5
ocfosfat, Fosteabin-Nathumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzo- furyOsulfonyll-N'-CS^-dichlorphenyOharnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)- ocfosfate, Fosteabin Nathic Hydrate, Raltitrexed, Paltitrexide, Emitefur, Tiazofurin, Decitabine, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Deoxy-2'-methylidenecytidine, 2'-fluoromethylene-2'-deoxycytidine, N- [5- 2,3-DihydrobenzofuryOsulfonyl-N'-C5 -dichlorophenyl urea, N6- [4-deoxy-4- [N2- [2 (E), 4 (E) -
10 tetradecadienoyllglycylaminoJ-L-glycero-B-L-manno-heptopyranosyπadenin,10 tetradecadienoylglycylamino J-L-glycero-B-L-mannoheptopyranosyptadenine,
Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H- pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-Aplidine, ecteinascidin, troxacitabine, 4- [2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino [5,4-b] [1, 4] thiazine-6-yl (S. ) -ethyl] -2,5-thienoyl-L-glutamic acid, aminopterin, 5-fluorouracil, alanosine, 11-acetyl-8- (carbamoyloxymethyl) -4-
, c formyl-6-methoxy-14-oxa-1 , 11 -diazatetracyclo^.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien- 9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'- cyan-2'-desoxy-N4-palnnitoyl-1-B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Amino- pyridin-2-carboxaldehyd-thiosemicarbazon. Die„antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als, c formyl-6-methoxy-14-oxa-1,11-diazatetracyclo ^ .4.1.0.0) -tetradeca-2,4,6-trien-9-ylacetic acid ester, swainsonine, lometrexol, dexrazoxane, methioninase, 2'-cyano 2'-deoxy-N4-palnnitoyl-1-BD-arabinofuranosylcytosine and 3-aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone. The "antiproliferative agents" also include other monoclonal antibodies to growth factors than
20 20
bereits unter den„Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzu- mab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).  already mentioned among the "angiogenesis inhibitors", such as trastuzu-mab, and tumor suppressor genes, such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, for example, U.S. Patent No. 6,069,134).
25 25
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Behandlung und Prophylaxe von Tumoren und/oder Tumorerkrankungen und zur Prophylaxe von Krebskrankheiten.  Particularly preferred is the use of the compounds of the formula I for the treatment and prophylaxis of tumors and / or tumor diseases and for the prophylaxis of cancer diseases.
30  30
Der Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe der Tumoren des The tumor is preferably selected from the group of tumors of the
Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, desSquamous epithelium, bladder, stomach, kidneys, head and neck, esophagus, cervix, thyroid, intestine, liver,
Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, desBrain, prostate, genitourinary tract, lymphatic system,
35 35
Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge. Der Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Stomach, larynx and / or lungs. The tumor is furthermore preferably selected from the group
Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Ovarialkarzinom, Glioblastome, Kolonkarzinom und Lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, ovarian carcinoma, glioblastoma, colon carcinoma and
Brustkarzinom.  Breast carcinoma.
Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung eines Tumors des Blut- und Immunsystems, vorzugsweise zur Behandlung eines Tumors ausgewählt aus der Gruppe der akuten myelotischen Leukämie, der chronischen myelotischen Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie. Further preferred is the use for the treatment of a tumor of the blood and immune system, preferably for the treatment of a tumor selected from the group of acute myelotic leukemia, chronic myelotic leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
Unter einem anderen Aspekt umfasst die Erfindung die Behandlung eines Patienten, der ein Neoplasma, wie einen Krebs, hat, durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem antiproliferativen Mittel. Geeignete antiproliferative Mittel umfassen die in Tabelle 1 In another aspect, the invention includes the treatment of a patient having a neoplasm, such as a cancer, by administering a compound of formula (I) in combination with an antiproliferative agent. Suitable antiproliferative agents include those in Table 1
bereitgestellten. provided.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in 0C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet„übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetet oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Above and below all temperatures are given in 0 C. In the following examples, "usual workup" means adding water if necessary, adjusting to pH values between 2 and 10, if necessary, depending on the constitution of the final product, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separating, drying organic phase over
Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rt-Werte werden per HPLC mit erwähnten Laufmitteln bestimmt.  Sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization. Rt values are determined by HPLC with mentioned eluents.
Massenspektrometrie (MS): El (Electronenstoß-Ionisation) M+ Mass spectrometry (MS): El (electron impact ionization) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H) + ESI (Electrospray Ionization) (M + H) +
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+ (M + H) +
Analytische HPLC- und LC/MS-Methoden A HPLC-Methode: 1_100_2 Speed (Gerät: LaChrom) Analytical HPLC and LC / MS methods A HPLC method: 1_100_2 Speed (device: LaChrom)
Säule: Chromolith Performance RP18e 100-3mm  Column: Chromolith Performance RP18e 100-3mm
Flussrate: 2ml/min (Pumpe: L-7100)  Flow rate: 2ml / min (pump: L-7100)
Solvent A: Wasser + 0.01% TFA  Solvent A: water + 0.01% TFA
Solvent B: Acetonitril + 0.01 % TFA  Solvent B: acetonitrile + 0.01% TFA
Wellenlänge: 220 nm (Detektor: L-7455)  Wavelength: 220 nm (detector: L-7455)
Gradient: 0-0,2 min. 100% A, 0,2 - 3,7 min. auf 100% B, 3,7 - 4,4 min. 100% B, 4,5 - 5,0 min. 100% A  Gradient: 0-0.2 min. 100% A, 0.2 - 3.7 min. at 100% B, 3.7 - 4.4 min. 100% B, 4.5 - 5.0 min. 100% A
B HPLC/MS-Methode: SOP 2222 (Gerät: Waters) B HPLC / MS method: SOP 2222 (device: Waters)
Säule: Chromolith Flash RP18e 25-2mm  Column: Chromolith Flash RP18e 25-2mm
Flussrate: 2.4 ml/min (Pumpe: Waters 1525 Binary HPLC Pump) Flow rate: 2.4 ml / min (pump: Waters 1525 Binary HPLC Pump)
Solvent A: Wasser + 0.01% TFA Solvent A: water + 0.01% TFA
Solvent B: Acetonitril + 0.01% TFA  Solvent B: acetonitrile + 0.01% TFA
Wellenlänge: 254 nm (Detektor: Waters 2488 Mux-UV Detector) Wavelength: 254 nm (detector: Waters 2488 Mux-UV Detector)
Gradient: 0 - 8 min 2% auf 100% B. Gradient: 0 - 8 min 2% to 100% B.
C LC-MS-Methode: polar.M (Gerät: Agilent 1100 Series) C LC-MS method: polar.M (device: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6  Column: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
Flussrate: 2.4ml/min  Flow rate: 2.4ml / min
Solvent A: Wasser + 0,05% HCOOH  Solvent A: water + 0.05% HCOOH
Solvent B: Acetonitril + 0,04% HCOOH  Solvent B: acetonitrile + 0.04% HCOOH
WL: 220 nm  WL: 220 nm
Gradient: 0-2.8 min: 4%B auf 100%B, 2.8-3.3 min:100%B  Gradient: 0-2.8 min: 4% B to 100% B, 2.8-3.3 min: 100% B
D HPLC-Methode: 1_100_2 (Gerät: LaChrom) D HPLC method: 1_100_2 (device: LaChrom)
Säule: Chromolith Performance RP18e 100-3mm  Column: Chromolith Performance RP18e 100-3mm
Flussrate: 2ml/min (Pumpe: L-7100)  Flow rate: 2ml / min (pump: L-7100)
Solvent A: Wasser + 0.05% CHOOH  Solvent A: water + 0.05% CHOOH
Solvent B: Acetonitril + 0.04% CHOOH Wellenlänge: 220 nm (Detektor: L-7455) Solvent B: acetonitrile + 0.04% CHOOH Wavelength: 220 nm (detector: L-7455)
Gradient: 0 - 0,2 min: 99% A, 0,2 - 3,8 min: 99% A --> 100% B, Gradient: 0 - 0.2 min: 99% A, 0.2 - 3.8 min: 99% A -> 100% B,
3,8 - 4,4 min: 100% B, 4,4 - 4,5 min: 100% B -> 99% A, 3.8-4.4 min: 100% B, 4.4-4.5 min: 100% B -> 99% A,
4,5 - 5,1 min: 99% A  4.5 - 5.1 min: 99% A
E HPLC/MS-Methode (polar) (Gerät: Agilent 1100 Series) E HPLC / MS method (polar) (device: Agilent 1100 Series)
Solvent A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure  Solvent A: water + 0.05% formic acid
Solvent B: Acetonitril + 0,04 % Ameisensäure  Solvent B: acetonitrile + 0.04% formic acid
Flow: 2,4 ml/min, Wellenlänge : 220nm  Flow: 2.4 ml / min, wavelength: 220nm
Gradient: 0,0 min 4 % B  Gradient: 0.0 min 4% B
2,8 min 100 % B  2.8 min. 100% B
3,3 min 100% B  3,3 min 100% B
3,4 min 4% B  3.4 min 4% B
Säule: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm Column: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm
F SFC-Methode (ChiracelOJ-H 20%MOH) (Gerät: Berger Instruments) F SFC method (ChiracelOJ-H 20% MOH) (device: Berger Instruments)
Solvent: Kohlendioxid + 20 % Methanol Solvent: carbon dioxide + 20% methanol
Flow: 5 ml/min, Wellenlänge : 220nm  Flow: 5 ml / min, wavelength: 220nm
Gradient: isokratisch  Gradient: isocratic
Säule: ChiracelOJ-H Column: ChiracelOJ-H
G HPLC/MS-Methode (DMSO) (Gerät: Agilent 1100 Series) G HPLC / MS Method (DMSO) (Device: Agilent 1100 Series)
Solvent A: Wasser + 0,05 % Ameisensäure  Solvent A: water + 0.05% formic acid
Solvent B: Acetonitril + 0,04 % Ameisensäure  Solvent B: acetonitrile + 0.04% formic acid
Flow: 2,4 ml/min, Wellenlänge : 220nm  Flow: 2.4 ml / min, wavelength: 220nm
Gradient: 0,0 min 5 % B  Gradient: 0.0 min 5% B
0,5 min 5 % B  0.5 min 5% B
2,8 min 100 % B 3,5 min 100% B 2.8 min. 100% B 3.5 min 100% B
Anzeige der Peaks im Report erst ab 0,8 min  Display of the peaks in the report only from 0.8 min
Säule: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm H HPLC/MS-Methode (DMSO) (Gerät: Waters Acquity UPLC® with PDA und ELSD und Waters SQD (ESI+/- and APCI +/-))  Column: Chromolith® Speed ROD RP-18e 50-4.6 mm H HPLC / MS Method (DMSO) (Device: Waters Acquity UPLC® with PDA and ELSD and Waters SQD (ESI +/- and APCI +/-))
Solvent A: 99,9 % Acetonitril + 0,1% TFA  Solvent A: 99.9% acetonitrile + 0.1% TFA
Solvent B: 99,9 % Wasser + 0,1 % TFA Solvent B: 99.9% water + 0.1% TFA
0 Flow: 2 ml/min, Wellenlänge : 256nm 0 Flow: 2 ml / min, wavelength: 256nm
Gradient: 0,0 min 95 % B  Gradient: 0.0 min 95% B
8.0 min 0 % B  8.0 min 0% B
8.1 min 90% B 8.1 min 90% B
5 8,5 min 95 % B 5,8,5 min 95% B
11 ,0 min 95% B  11, 0 min 95% B
Säule: Waters XBridge™ C8 3.5μm; 4,6 x 50mm Column;  Column: Waters XBridge ™ C8 3.5μm; 4.6 x 50mm Column;
Part No. 186003053 0  Part No. 186003053 0
I HPLC/MS-Methode (DMSO) (Gerät: Waters 1525 Binary HPLC Pump, I HPLC / MS Method (DMSO) (Device: Waters 1525 Binary HPLC Pump,
Waters In-Line Degasser AF, Waters 2777 Sample Manager, Waters 2488 Mux-UV Detector, Waters 2420 ELS Detector, Waters ZQ-MUX) Waters In-Line Degasser AF, Waters 2777 Sample Manager, Waters 2488 Mux UV Detector, Waters 2420 ELS Detector, Waters ZQ-MUX)
Solvent A: 99,9 % Acetonitril + 0,1 % Ameisensäure Solvent A: 99.9% acetonitrile + 0.1% formic acid
5 Solvent B: 99,9 % Wasser + 0,1 % Ameisensäure 5 Solvent B: 99.9% water + 0.1% formic acid
Flow: 0.8 ml/min, Wellenlänge: 254 nm  Flow: 0.8 ml / min, wavelength: 254 nm
Gradient: 0,0 min 95 % B  Gradient: 0.0 min 95% B
1 ,7 min 0 % B 1, 7 min 0% B
Q 3,0 min 0 % B Q 3.0 min 0% B
3,01 min 100 % B  3.01 min 100% B
6,25 min 95% B  6.25 min 95% B
Säule: Chromolith® Flash RP-18e (25-2mm) 5  Column: Chromolith® Flash RP-18e (25-2mm) 5
Präp.-HPLC-Methode: 1_10_10_50 (Gerät: Agilent 1100 Series) Prep HPLC method: 1_10_10_50 (Device: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e Column: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min Flow rate: 50ml / min
Solvent A: Wasser + 0,1% TFA  Solvent A: water + 0.1% TFA
Solvent B: Acetonitril + 0,1% TFA  Solvent B: acetonitrile + 0.1% TFA
WL: 220 nm  WL: 220 nm
Gradient: in 10 min von 1 auf 10% Acetonitril, sammeln ab 2 bis 11 min Präp.-HPLC-Methode: 25_50_10  Gradient: from 1 to 10% acetonitrile in 10 min, collect from 2 to 11 min. Prep HPLC method: 25_50_10
(Gerät: Agilent 1100 Series)  (Device: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e Column: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min Flow rate: 50ml / min
Solvent A: Wasser+0,1 % TFA Solvent A: water + 0.1% TFA
Solvent B: Acetonitril+0,1% TFA Solvent B: acetonitrile + 0.1% TFA
WL: 220 nm WL: 220 nm
Gradient: in 2 min von 1 auf 25% Acetonitril, von 2 bis 10 min auf 50% Gradient: from 1 to 25% acetonitrile in 2 minutes, from 2 to 10 minutes to 50%
Acetonitril, sammeln ab 2 bis 11 min  Acetonitrile, collect from 2 to 11 min
Präp.-HPLC-Methode: 30_60_10 Prep HPLC method: 30_60_10
(Gerät: Agilent 1100 Series)  (Device: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e  Column: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min Flow rate: 50ml / min
Solvent A: Acetonitril + 0,1% TFA  Solvent A: acetonitrile + 0.1% TFA
Solvent B: Wasser + 0,1 % TFA  Solvent B: water + 0.1% TFA
WL: 220 nm  WL: 220 nm
Gradient: in 2 min von 1 - 30% Acetonitril, von 2 bis 8 min auf 60% Acetonitril, sammeln ab 2 min bis 11 min Gradient: from 1 to 30% acetonitrile in 2 min, from 2 to 8 min to 60% acetonitrile, collect from 2 min to 11 min
Präp.-HPLC-Methode 20_40_10 Prep HPLC method 20_40_10
(Gerät: Agilent 1100 Series)  (Device: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e Flussrate: 50ml/min Column: Chromolith Prep Rod RP18e Flow rate: 50ml / min
Solvent A: Acetonitril + 0,1 % TFA  Solvent A: acetonitrile + 0.1% TFA
Solvent B: Wasser + 0,1 % TFA  Solvent B: water + 0.1% TFA
WL: 220 nm  WL: 220 nm
Gradient: von 1 - 20 % Acetonitril in 2 min, von 20 - 40 % Acetonitril in weiteren 8 min, sammeln ab 2 min bis 11 min  Gradient: from 1 - 20% acetonitrile in 2 min, from 20 - 40% acetonitrile in another 8 min, collect from 2 min to 11 min
Präp.-HPLC-Methode: Methode 5_70_10 Prep HPLC method: Method 5_70_10
(Gerät: Agilent 1100 Series) (Device: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e  Column: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min  Flow rate: 50ml / min
Solvent A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure  Solvent A: acetonitrile + 0.1% formic acid
Solvent B: Wasser + 0,1% Ameisensäure Solvent B: water + 0.1% formic acid
WL: 220 nm  WL: 220 nm
Gradient: von 5 - 70% ACN in 15 min  Gradient: from 5 - 70% ACN in 15 min
Präp.-HPLC-Methode: 1_60_10 Prep HPLC method: 1_60_10
(Gerät: Agilent 1100 Series)  (Device: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e  Column: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min Flow rate: 50ml / min
Solvent A: Acetonitril + 0,1 % Ameisensaeure  Solvent A: acetonitrile + 0.1% formic acid
Solvent B: Wasser + 0,1 % Ameisensäure Solvent B: water + 0.1% formic acid
WL: 220 nm WL: 220 nm
Gradient: von 1 - 60% ACN in 16 min Präp.-HPLC-Methode: 25_50_10_50ml_empfind_o_equi.M Gradient: from 1-60% ACN in 16 min. Prep HPLC method: 25_50_10_50ml_empfind_o_equi.M
(Gerät: Agilent 1100 Series)  (Device: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e Column: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate 50 ml/min Flow rate 50 ml / min
Solvent A: Acetonitril + 0,1% TFA  Solvent A: acetonitrile + 0.1% TFA
Solvent B: Wasser + 0,1% TFA WL: 220 nm Solvent B: water + 0.1% TFA WL: 220 nm
Gradient: von 1- 25% in 2 min., 25- 50% Solvent B in 8 Minuten, sammeln ab 2-11 min  Gradient: from 1-25% in 2 min., 25- 50% Solvent B in 8 minutes, collect from 2-11 min
Präp.-HPLC-Methode: 15_35_10_50ml_normal_o_equi.M Prep HPLC method: 15_35_10_50ml_normal_o_equi.M
(Gerät: Agilent 1100 Series)  (Device: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Prep Rod RP18e  Column: Chromolith Prep Rod RP18e
Flussrate: 50ml/min  Flow rate: 50ml / min
10 Solvent A: Acetonitril + 0,1 % TFA 10 Solvent A: acetonitrile + 0.1% TFA
Solvent B: Wasser + 0,1 % TFA  Solvent B: water + 0.1% TFA
WL: 220 nm  WL: 220 nm
Gradient: von 1 - 15% ACN in 2 min, von 15 - 35% ACN in 8 min, sammeln ab -j e 2 min bis 11 min Gradient: from 1 - 15% ACN, min in 2 of 15 - 35% of ACN in 8 min, collecting from - j e 2 min to 11 min
Companion Methode 1 : Companion Method 1:
RediSep Säule: 40g Silica  RediSep column: 40g silica
Detektionswellenlänge: 254 nm  Detection wavelength: 254 nm
20  20
Flussrate: 40 ml/min  Flow rate: 40 ml / min
Konditionierung - Volumen: 120,0 ml  Conditioning - volume: 120.0 ml
Laufzeit 30,0 Min  Running time 30,0 min
Laufmittel A: A1 Cyclohexan  Eluent A: A1 cyclohexane
25 Laufmittel B: B1 Ethylacetat 25 Eluent B: B1 ethyl acetate
30 30
3535
Beispiel 1 example 1
Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-aH.lOH-Z^a.iO-triaza-dibenzota.dlcyclohepten-δ.H-clion C'IO") Preparation of 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1,3,4,11-tetrahydro-αH.lOH-Z 1a-i-triaza -dibenzota.dlcyclohepten-δ.H-clion C'IO ")
a. Herstellung von 4'-Chlor-2'-fluor-4-nitro-biphenyl-3-carbonsäure (3) In einem 100 ml Mehrhalskolben werden 2.5 g (10 mmol) Edukt 1 , 1.8 g (10 mmol) Edukt 2, und 2.9 g (35 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 120 ml Ethylenglycoldimethylether vorgelegt und der Kolben mit Stickstoff gespült. Nun werden 0.5 g (0.4 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) zugegeben und die Reaktionsmischung bei 90 0C 14 h erhitzt. Man säuert die Lösung auf pH4 an und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 60 ml Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt. Der a. Preparation of 4'-chloro-2'-fluoro-4-nitro-biphenyl-3-carboxylic acid (3) In a 100 ml multi-necked flask, 2.5 g (10 mmol) of starting material 1, 1.8 g (10 mmol) of starting material 2, and 2.9 g (35 mmol) of sodium bicarbonate in 10 ml of water and 120 ml of ethylene glycol dimethyl ether and rinsed the flask with nitrogen. Now, 0.5 g (0.4 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) are added and the reaction mixture is heated at 90 ° C. for 14 h. The solution is acidified to pH4 and the solvent is removed. The residue is taken up in 60 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. Of the
zurückbleibende feste Rückstand wird mit Acetonitril verrührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält das Produkt (900 mg, 3 mmol, 31 % Ausbeute) als weiße Kristalle (Masse: [M+-(OH)] = 278; RT 2.96 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed). b. Herstellung von 4'-Chlor-2'-fluor-4-nitro-biphenyl-3- carbonylchlorid (4) residual solid residue is stirred with acetonitrile, filtered off with suction and dried. The product (900 mg, 3 mmol, 31% yield) is obtained as white crystals (mass: [M + - (OH)] = 278; RT 2.96 min, HPLC method 1_100_2_Speed). b. Preparation of 4'-chloro-2'-fluoro-4-nitro-biphenyl-3-carbonyl chloride (4)
Edukt 3 (900 mg, 3 mmol) wird in 30 ml Dichlormethan vorgelegt. Nun werden unter Rühren 1.4 ml (16 mmol) Oxalylchlorid und ein Tropfen DMF  Starting material 3 (900 mg, 3 mmol) is initially charged in 30 ml of dichloromethane. Now, with stirring, 1.4 ml (16 mmol) of oxalyl chloride and a drop of DMF
zugegeben. added.
Man rührt 14 h. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der kristalline  It is stirred for 14 h. The solvent is distilled off and the crystalline
Rückstand (900 mg, 2.9 mmol, 94%) ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. c. Herstellung von 4-(4'-Chlor-2'-fluor-4-nitro-biphenyl-3-carbonyl)- piperazin-1 ,3-dicarbonsäure-1 -tert.-butyl-ester-3-methylester (6) Residue (900 mg, 2.9 mmol, 94%) reacted further without further purification. c. Preparation of 4- (4'-chloro-2'-fluoro-4-nitro-biphenyl-3-carbonyl) -piperazine-1, 3-dicarboxylic acid-1-tert-butyl-ester-3-methyl ester (6)
In einem 50 ml Mehrhalskolben mit Tropftrichter, Thermometer und N2- Überleitungsrohr legt man Edukt 5 (708 mg, 2.9 mmol) in 20 ml Dichlormethan vor und gibt 1.7 ml DIPEA dazu. Die Lösung wird auf 00C gekühlt und unter Rühren wird eine Lösung von 900 mg (3 mmol) Edukt 4 in 10 ml In a 50 ml multi-necked flask equipped with dropping funnel, thermometer and N 2 - transfer tube precursor 5 (708 mg, 2.9 mmol) in 20 ml of dichloromethane and are added to 1.7 ml of DIPEA. The solution is cooled to 0 ° C. and, while stirring, a solution of 900 mg (3 mmol) of educt 4 in 10 ml
Dichlormethan innerhalb von 15 min zugetropft. Danach wird das Eisbad entfernt und eine Stunde weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser versetzt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Essigester absorbtiv filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Das gewünschte Produkt 6 wird in 80 % Ausbeute (1.5 g, 2.3 mmol) als Feststoff erhalten (Masse: [M+-(1Bu)] = 266; RT 3.44 min, HPLC- Methode 1_100_2_Speed). d. Herstellung von 4-(4-Amino-4'-chlor-21-fluor-biphenyl-3-carbonyl)- piperazin-1 ,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methyl ester (7) Dichloromethane added dropwise within 15 min. Then the ice bath is removed and stirring is continued for one hour. The reaction mixture is treated with water, the organic phase separated, dried over sodium sulfate and the solvent removed. The residue is filtered through a silica gel column with ethyl acetate and the filtrate is concentrated to dryness. The desired product 6 is obtained in 80% yield (1.5 g, 2.3 mmol) as a solid (mass: [M + - ( 1 Bu)] = 266; RT 3.44 min, HPLC method 1_100_2_Speed). d. Preparation of 4- (4-amino-4'-chloro-2 1 -fluoro-biphenyl-3-carbonyl) - piperazine-1, 3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester (7)
Edukt 6 (1.5 g, 2.3 mmol) wird in 200 ml Methanol mit 1 g Pd-C-5% (50.5 % Wasser) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt 7 (1.3 g, 2.3 mmol, 92 %) wird ohne weitere  Starting material 6 (1.5 g, 2.3 mmol) is hydrogenated in 200 ml of methanol with 1 g of Pd-C-5% (50.5% water). The catalyst is filtered off and the solvent is removed. The product 7 (1.3 g, 2.3 mmol, 92%) is added without further
Aufreinigung weiter umgesetzt. e. Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (8) Purification further implemented. e. Preparation of 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11- dion (8)
Edukt 7 (1.3 g, 3 mmol) wird in 40 ml Eisessig für 3 h bei 110 °C gerührt. Anschließend werden bei Raumtemperatur 50 ml 4N HCL in Dioxan zugegeben und die Reaktionsmsichung weitere 3 h gerührt. Man engt zum Rückstand ein, löst diesen in Wasser, stellte mit 1N NaOH auf pH 9 und extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zum Rückstand eingeengt. Dieser wird in 20 ml Methanol gelöst. Das gewünschte Produkt 8 (530 mg, 1.5 mmol, 77 %) erhält man durch Zugabe von 150 ml Diethylether als farblose Kristalle. (Masse [M+] = 360; RT 2.48 min, HPLC- Methode 1_100_2_Speed). f. Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)- 1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11- dion (10) Starting material 7 (1.3 g, 3 mmol) is stirred in 40 ml of glacial acetic acid for 3 h at 110 ° C. Subsequently, 50 ml of 4N HCl in dioxane are added at room temperature and the reaction mixture is stirred for a further 3 hours. The mixture is concentrated to dryness, dissolved in water, adjusted to pH 9 with 1N NaOH and extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate is concentrated to the residue. This is dissolved in 20 ml of methanol. The desired product 8 (530 mg, 1.5 mmol, 77%) is obtained by adding 150 ml of diethyl ether as colorless crystals. (Mass [M +] = 360, RT 2.48 min, HPLC method 1_100_2_Speed). f. Preparation of 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1,4,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione (10)
Edukt 8 (100 mg, 0.3 mmol) und 3,3-Dimethylbuttersäure 9 (32.3 mg, 0.3 mmol) werden in 1 ml DMF gelöst. Man gibt 63.3 mg (0.33 mmol) DAPECI und 50.5 mg (0.33 mmol) HOBT Hydrat zu und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand über HPLC Anlage auf (Methode 30-60-10; 50 ml/min). Man erhält so das gewünschte Produkt 10 (28 mg, 21 % Ausbeute, 94% Gehalt) als amorphen Feststoff (Masse: [M+] = 458; RT 3.35 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed); Reactant 8 (100 mg, 0.3 mmol) and 3,3-dimethylbutyric acid 9 (32.3 mg, 0.3 mmol) are dissolved in 1 ml of DMF. 63.3 mg (0.33 mmol) of DAPECI and 50.5 mg (0.33 mmol) of HOBT hydrate are added and the mixture is stirred at room temperature for 3 h. The solvent is removed and the residue is purified by HPLC (Method 30-60-10, 50 ml / min). This gives the desired product 10 (28 mg, 21% yield, 94% content) as amorphous solid (mass: [M +] = 458; RT 3.35 min, HPLC method 1_100_2_Speed);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.64 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 1 H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4, 1 H), 7.24 (d, J = 8.5, 1 H), 4.31 (m, 1 H), 4.23 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.71 und 3.65 (2 x m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 2.40 - 2.14 (m, 2H), 1.01 (m, 9H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ [ppm] 10.64 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.76 - 7.71 (m, 1 H), 7.68 - 7:54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4, 1H), 7.24 (d, J = 8.5, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.23 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.71 and 3.65 (2 xm, 2H), 3.60-3.41 (m, 2H), 2.40-2.14 (m, 2H), 1.01 (m, 9H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten Analogously, the following compounds are obtained
0003661 0003661
-70- -70-
EP2010/003661 EP2010 / 003661
-72- -72-
"A25" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyl-acetyl)- A; 3.37  "A25" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-cyclopentyl-acetyl)-A; 3:37
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A26" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- A; 2.92 propionyl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A26" 7- (4-chloro-phenyl) -2- [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-A; 2.92% propionyl] -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.62 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.86 (dd J = 8.4, 2.3, 1 H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1 H), 4.21 - 3.43 (m, 9H), 2.78 - 2.52 (m, 4H) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.62 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (dd J = 8.4, 2.3, 1H), 7.75-7.68 (m , 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 3.43 (m, 9H), 2.78 - 2.52 (m, 4H)
"A27" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-thiophen-3-yl- A; 3.26 acetyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A27" 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (2-thiophen-3-yl-A; 3.26 acetyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.69 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.79 - 7.68 (m, 1 H), 7.67 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 1 H), 4.39 - 3.43 (m, 9H) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.69 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.67-7.52 (m, 2H) , 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 4.39 - 3.43 (m, 9H)
"A28" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-cyclopropyl-acetyl)- A; 3.13  "A28" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (2-cyclopropyl-acetyl)-A; 3.13
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.65 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.4, 1 H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.6, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.7, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 4.18 - 3.91 (m, 2H), 3.83 - 3.38 (m, 4H), 2.45 - 2.16 (m, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 1 H), 0.50 - 0.39 (m, 2H), 0.18 - 0.05 (m, 2H) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.65 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4, 1H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.6, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 2.7, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.18 - 3.91 (m, 2H), 3.83 - 3.38 (m, 4H), 2.45 - 2.16 (m, 2H), 1.06 - 0.92 (m, 1H), 0.50 - 0.39 (m, 2H), 0.18 - 0.05 (m, 2H)
"A29" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-acetyl)- A; 2.62 "A29" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (2-pyridin-2-yl-acetyl)-A; 2.62
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A30" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-acetyl)- A; 2.61  "A30" 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (2-pyridin-2-yl-acetyl)-A; 2.61
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A31" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-phenylacetyl- A; 3.29  "A31" 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2-phenylacetyl-A; 3.29
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-clion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-Clion
"A32" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-phenylacetyl-1 ,3,4,11 a- D, 3.21 tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A32" 7- (4-Chloro-phenyl) -2-phenylacetyl-1, 3,4,11a-D, 3,21-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene -5,11-dione
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.71 - 10.58 (m, 1 H), 8.01 (dd, J 5.8, 2.3, 1 H), 7.86 (ddd, J = 8.2, 5.9, 2.3, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.5, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 6H), 4.36 - 3.42 (m, 9H) [Rotamerengemisch] 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.71 - 10.58 (m, 1H), 8.01 (dd, J 5.8, 2.3, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.2, 5.9, 2.3 , 1H), 7.72 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.5, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 6H), 4.36 - 3.42 (m, 9H) [mixture of rotamers]
"A34" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl- D; 3.11 butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion "A34" 7- (4-chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethyl-D; 3.11-butyryl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.64 (m, 1H), 8.02 (m, 1 H), 7.93 - 7.82 (m, 1 H), 7.77 - 7.49 (m, 5H), 7.23 (m, 1 H), 4.83 - 3.36 (m, 8H), 1.01 - 0.79 (m, 9H) [Rotamerengemisch] 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.64 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.77-7.49 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 4.83-3.36 (m, 8H), 1.01-0.79 (m, 9H) [mixture of rotamers]
"A35" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-oxo-2-phenyl-acetyl)- D; 3.35  "A35" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-oxo-2-phenyl-acetyl)-D; 3:35
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion "A39" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-2-phenyl- D; 3.16 propionyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione "A39" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (2-hydroxy-2-phenyl-D; 3,16-propionyl) -1,3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10 triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,1 1-dione
"A40" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxy- D; 3.22 acetyl]-1 , 3,4,1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion  "A40" 7- (4-chloro-phenyl) -2- [2- (2-chloro-phenyl) -2-hydroxy-D; 3.22% acetyl] -1, 3.4.1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,1-dione
"A4111 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(3-chlor-phenyl)-2-hydroxy- D; 3.22 acetyl]-1 ,3,4, 1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion "A41 11 7- (4-chloro-phenyl) -2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxy-D; 22.3 acetyl] -1, 3,4, 1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,1 1 -dione
"A4211 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-2-phenyl-acetyl)- D; 3.14 "A42 11 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (2-methoxy-2-phenyl-acetyl)-D; 3.14
1 ,3,4,1 1 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion  1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,1 1 -dione
"A43" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((R)-2-hydroxy-2-phenyl- D; 3.13 acetyl)-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A43" 7- (4-chloro-phenyl) -2 - ((R) -2-hydroxy-2-phenyl-D; 3.13-acetyl) -1, 3,4, 11-a-tetrahydro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A44" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-2-m-tolyl-acetyl)- D; 3.24  "A44" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-hydroxy-2-m-tolyl-acetyl)-D; 3.24
1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion  1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A45" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl- D; 3.35 phenyl)-acetyl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion  "A45" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- [2-hydroxy-2- (3-trifluoromethyl-D; 3,35-phenyl) -acetyl] -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 1 OH - 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A46" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methyl-2-phenyl-propionyl)- D; 346  "A46" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-methyl-2-phenyl-propionyl)-D; 346
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.85 (dd, J = H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 8.01-7.91 (m, 2H), 7.85 (dd, J =
dibenzo[a,d]cyclohepten-2-carbonyl]-2,2-dimethyl- propylj-formamid dibenzo [a, d] cycloheptene-2-carbonyl] -2,2-dimethyl-propyl-formamide
"A56" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-di- D; 3.17 methyl-1-oxo-butyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A56" (R) -7- (4-chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-di-D; 3.17methyl-1-oxo-butyl) -1, 3, 4,11a-tetrahydro-2H, 1 OH-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.67 und 10.57 (2 x s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 2.2, 1 H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 3.8, 2.4, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.5, 5.3 2H), 7.53 (d, J = 8.1 , 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.5, 1H), 4.59 (m, 1 H), 4.42 - 4.35 (m, 1 H), 4.32 - 4.03 (m, 3H), 4.01 - 3.90 (m, 1 H), 3.82 (m, 1 H), 3.57 (m, 2H), 0.92 (m, 9H) 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.67 and 10.57 (2 xs, 1H), 8.02 (dd, J = 8.8, 2.2, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.4, 3.8, 2.4, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5, 5.3 2H), 7.53 (d, J = 8.1, 2H), 7.23 (dd, J = 8.4, 5.5, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.32 - 4.03 (m, 3H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 0.92 (m, 9H)
Beispiel 2 Example 2
Herstellung von 7-(3-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro^H.IOH^^a.iO-triaza-dibenzota.dJcyclohepten-S.H-dion C'^") Preparation of 7- (3-chlorophenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1,4,4,11-a-tetrahydro-H.IOH ^^ a.iO-triaza-dibenzota.dJcyclohepten- SH-dion C '^ ")
a. Herstellung von 5-Brom-2-nitro-benzoylchlorid (11) a. Preparation of 5-bromo-2-nitrobenzoyl chloride (11)
Analog Beispiel 1.b. werden aus 3 g Edukt 1 (12.2 mmol), 5.5 ml (65 mmol) Oxalylchlorid und 1 ml DMF in 30 ml Dichlormethan das gewünschte Produkt 11 quantitativ hergestellt und als amorpher Rückstand (3.2 g, 12.1 mmol, 80 % Gehalt) ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. b. Herstellung von 4-(5-Brom-2-nitro-benzoyl)-piperazin-1 ,3-dicarbonsäure- 1 -tert.-butylester-3-methylester (12) Analogously to Example 1.b. are prepared from 3 g of starting material 1 (12.2 mmol), 5.5 ml (65 mmol) of oxalyl chloride and 1 ml of DMF in 30 ml of dichloromethane the desired product 11 quantitatively and as an amorphous residue (3.2 g, 12.1 mmol, 80% content) without further purification implemented further. b. Preparation of 4- (5-bromo-2-nitro-benzoyl) -piperazine-1, 3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester (12)
Analog Beispiel 1.c. werden aus Edukt 5 (2 g, 8.2 mmol), Edukt 11 (3.2 g, 12.1 mmol) und 7.2 ml DIPEA (42.5 mmol) in 30 ml Dichlormethan das gewünschte Produkt 12 nach Aufreinigung am Companion, Methode 1 in 55 % Ausbeute (3.2 g, 6.7 mmol) als farbloser, kristalliner Feststoff erhalten (Masse: [M+-(1Bu)] = 416; RT 3.43 min, HPLC-Methode 1_100_2). c. Herstellung von 4-(2-Amino-5-brom-benzoyl)-piperazin-1 ,3- dicarbonsäure-1 -tert.-butylester-3-methylester (13) Analogously to example 1.c. are from starting material 5 (2 g, 8.2 mmol), starting material 11 (3.2 g, 12.1 mmol) and 7.2 ml of DIPEA (42.5 mmol) in 30 ml of dichloromethane the desired product 12 after purification on Companion, method 1 in 55% yield (3.2 g, 6.7 mmol) as a colorless, crystalline solid (mass: [M + - ( 1 Bu)] = 416; RT 3.43 min, HPLC method 1_100_2). c. Preparation of 4- (2-amino-5-bromo-benzoyl) -piperazine-1, 3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester (13)
Edukt 12 (3.1 g, 6.6 mmol) wird in 30 ml THF mit 442 ml Wasserstoff an 1.5 g Reactant 12 (3.1 g, 6.6 mmol) is dissolved in 30 ml of THF with 442 ml of hydrogen to 1.5 g
Sponge-Nickel (pH neutral, THF feucht) hydriert. Man erhält nach Filtration und Konzentration im Vakuum das gewünschte Produkt 13 (2.6 g, 5.9 mmol, 90 %) als amorphen Feststoff (Masse: [M+-(1Bu)] = 386; RT 3.29 min, HPLC-Sponge-nickel (pH neutral, THF wet) hydrogenated. After filtration and concentration in vacuo, the desired product 13 (2.6 g, 5.9 mmol, 90%) as an amorphous solid (mass: [M + - ( 1 Bu)] = 386; RT 3.29 min, HPLC-
Methode 1_100_2). Es wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. d. Herstellung von 7-Brom-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (14) Method 1_100_2). It is reacted further without further purification. d. Preparation of 7-Bromo-1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione (14)
Analog Beispiel I .e. werden aus Edukt 13 (2.2 g, 4.9 mmol), 50 ml Eisessig und 50 ml 4N HCL in Methanol nach Aufreinigung an der präparativen HPLC (Methode 1_10_10_50) das gewünschte Produkt 14 (200 mg, 0.65 mmol, 13 %) als amorpher Feststoff erhalten (Masse [M+] = 312; RT 1.73 min, HPLC- Methode 1_100_2). e. Herstellung von 7-Brom-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro- Analogously to Example Ie. are from starting material 13 (2.2 g, 4.9 mmol), 50 ml of glacial acetic acid and 50 ml 4N HCL in methanol after purification on preparative HPLC (Method 1_10_10_50) the desired product 14 (200 mg, 0.65 mmol, 13%) as an amorphous solid (Mass [M +] = 312, RT 1.73 min, HPLC method 1_100_2). e. Preparation of 7-bromo-2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-
2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion (15) 2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione (15)
Analog Beispiel 1.f. werden aus Edukt 14 (200 mg, 0.6 mmol), 3,3-Analogously to Example 1.f. are prepared from educt 14 (200 mg, 0.6 mmol), 3.3
Dimethylbuttersäure 9 (0.1 ml, 0.6 mmol), 106 mg HOBT Hydrat (0.8 mmol),Dimethyl butyric acid 9 (0.1 ml, 0.6 mmol), 106 mg HOBT hydrate (0.8 mmol),
148 mg (0.8 mmol) DAPECI in 2 ml DMF das gewünschte Produkt 15 (230 mg, 66 % Ausbeute, 75% Gehalt) als pink-farbener amorpher Feststoff erhalten, der ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird (Masse: [M+] = 409; RT 2.87 min, HPLC-Methode 1_100_2). f. Herstellung von 7-(3-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4, 11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (17) Analog Beispiel 1.a. werden aus 230 mg (0.6 mmol) Edukt 15, 100 mg (0.6 mmol) Edukt 16, und 166 mg (2 mmol) Natriumhydrogencarbonat in 10 ml Wasser und 10 ml Ethylenglycoldimethylether mit 0.5 g (0.4 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) das gewünschte Produkt 17 nach Aufreinigung über die präparative HPLC (Methode 25_50_10) als farbloser, kristalliner Feststoff erhalten (12.5 mg, 0.3 mmol, 5 % Ausbeute; Masse: [M+)]148 mg (0.8 mmol) of DAPECI in 2 ml of DMF the desired product 15 (230 mg, 66% yield, 75% content) as a pink-colored amorphous solid which is reacted further without further purification (mass: [M +] = 409 RT 2.87 min, HPLC method 1_100_2). f. Preparation of 7- (3-chlorophenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1,4,4,1-11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a , d] cycloheptene-5,11-dione (17) Analogously to Example 1.a. are from 230 mg (0.6 mmol) of starting material 15, 100 mg (0.6 mmol) of starting material 16, and 166 mg (2 mmol) of sodium bicarbonate in 10 ml of water and 10 ml of ethylene glycol dimethyl ether with 0.5 g (0.4 mmol) Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) the desired product 17 was obtained as a colorless, crystalline solid after purification by preparative HPLC (Method 25_50_10) (12.5 mg, 0.3 mmol, 5% yield, mass: [M + )]
= 440; RT 3.25 min, HPLC-Methode 1_100_2). = 440; RT 3.25 min, HPLC method 1_100_2).
Beispiel 3 Example 3
Herstellung von 1 -[7-(2-Fluor-phenyl)-3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro-1 H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-butan-1 -on ("25") und 2-(3,3- Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,5,10,11 a-hexahydro-2H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on ("26") Preparation of 1 - [7- (2-fluoro-phenyl) -3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-2 -yl] -3,3-dimethyl-butan-1-one ("25") and 2- (3,3-dimethyl-butyryl) -7- (2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,5 , 10.11 a-hexahydro-2H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-11-one ("26")
a. Herstellung von 7-(2-Fluor-phenyl)-1 ,3,4,5,10,11a-hexahydro-2H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (23) und 7-(2-Fluor-phenyl)- 1 ,2, 3,4,5,10,11 ,11a-octahydro-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten (24) 450 mg (1.2 mmol) 7-(2-Fluor-phenyl)-5,11-dioxo-1 ,2,3,4,5,10,11 ,11a- octahydro-4a,10-diaza-2-azonia-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydrochlorid (Verbindung 21 , die analog Beispiel 1 oder 2 hergestellt werden kann) werden in 30 ml THF gelöst. Unter Stickstoffatmosphäre gibt man bei 00C untera. Preparation of 7- (2-fluoro-phenyl) -1,4,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] -cyclohepten-11-one (23) and 7- (2-fluoro-phenyl) -1,2,4,4,5,10,11,11a-octahydro-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene (24) 450 mg (1.2 mmol) of 7- (2-fluoro-phenyl) -5,11-dioxo-1,2,3,4,5,10,11,15a-octahydro-4a, 10-diaza-2-azonia- dibenzo [a, d] cyclohepten hydrochloride (compound 21, which can be prepared analogously to Example 1 or 2) are dissolved in 30 ml of THF. Under nitrogen atmosphere is added at 0 0 C under
Rühren portionsweise 190 mg (5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (LAH,Stirring in portions 190 mg (5 mmol) of lithium aluminum hydride (LAH,
Verbindung 9) zu. Nach 30 min erwärmt man auf 70 0C. Nach zwei Stunden kühlt man wieder auf Raumtemperatur ab, gibt portionsweise Eiswasser zu, saugt den schmierigen Rückstand über Kieselgur ab und wäscht mit Compound 9) too. After 30 minutes, the mixture is heated to 70 ° C. After two hours, the mixture is cooled again to room temperature, ice-water is added in portions, the greasy residue is filtered off with suction through kieselguhr and washed with water
Essigester nach. Die vereinigten organischen Phasen werden über Vinegar ester after. The combined organic phases are over
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Rückstand eingeengt. Man erhält 174 mg eines Gemisches der gewünschten Verbindungen 23 und 24, die ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt umgesetzt werden (Massen: [M+] = 298 und 312; RT 1.37 min, HPLC-MS Methode E). b. Synthese von 1-[7-(2-Fluor-phenyl)-3,4,5,10,11 ,11a-hexahydro-1 H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-3,3-dimethyl-butan-1-on (25) und Dried sodium sulfate, filtered and concentrated to residue. This gives 174 mg of a mixture of the desired compounds 23 and 24, which are reacted in the next step without further purification (masses: [M +] = 298 and 312, RT 1.37 min, HPLC-MS method E). b. Synthesis of 1- [7- (2-fluoro-phenyl) -3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-2 yl] -3,3-dimethyl-butan-1-one (25) and
2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,5,10,11 a-hexahydro-2H-2- (3,3-dimethyl-butyryl) -7- (2-fluoro-phenyl) -1,3,4,5,10,11a-hexahydro-2H-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (26) 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-11-one (26)
170 mg (etwa 0.6 mmol) eines Gemisches der Verbindungen 23 und 24 und170 mg (about 0.6 mmol) of a mixture of compounds 23 and 24 and
67 mg (0.6 mmol) Dimethylbuttersäure (Verbindung 9) werden in 2 ml DMF gelöst und anschließend 134 mg (0.7 mmol) DAPECI und 92 mg (0.6 mmol)67 mg (0.6 mmol) of dimethyl butyric acid (compound 9) are dissolved in 2 ml of DMF and then 134 mg (0.7 mmol) of DAPECI and 92 mg (0.6 mmol)
HOBT hinzugegeben. Man rührt über 3 h bei RT. Anschließend engt man dasHOBT added. The mixture is stirred at RT for 3 h. Then you narrow that
Reaktionsgemisch ein und reinigt den Rückstand über die präparative HPLC auf (Methode: 20_40_10). Reaction mixture and the residue is purified by preparative HPLC (Method: 20_40_10).
Nach Vereinigen der zusammengehörenden Fraktionen und Einengen imAfter unifying the belonging factions and concentrating in the
Vakuum erhält man die gewünschten Produkte: Vacuum gives you the desired products:
77 mg (0.181 mmol, 31 % Ausbeute) Verbindung 25 (Masse: [M+] = 396; RT 77 mg (0.181 mmol, 31% yield) Compound 25 (mass: [M +] = 396; RT
2.70 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed). 2.70 min, HPLC method 1_100_2_Speed).
9.5 mg (0.022 mmol, 4 % Ausbeute) Verbindung 26 (Masse: [M+] = 410; RT 9.5 mg (0.022 mmol, 4% yield) Compound 26 (mass: [M +] = 410; RT
2.95 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed); 1H NMR (500 MHz, DMSO-(J6) δ [ppm] 10.47 (m, 1 H), 7.66 - 7.50 (m, 3H), 7.43 (m, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.5, 1 H), 4.40 - 1.93 (m, 11 H), 0.95 (d, J = 6.6, 9H) [Rotamerengemisch]. 2.95 min, HPLC method 1_100_2_Speed); 1 H NMR (500 MHz, DMSO- (J 6 ) δ [ppm] 10.47 (m, 1H), 7.66-7.50 (m, 3H), 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H) , 7.19 (d, J = 8.5, 1H), 4.40 - 1.93 (m, 11H), 0.95 (d, J = 6.6, 9H) [mixture of rotamers].
Beispiel 4 Example 4
Herstellung von 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (28) Preparation of 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethylbutyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione (28)
100 mg (0.3 mmol) der Verbindung 8 (hergestellt analog Beispiel 1 , a. - e.) und 28 mg (0.3 mmol) 3,3-Dimethylbutyraldehyd (27) werden in 2 ml Dichlor- ethan und 1 ml THF vorgelegt und 17 mg (0.3 mmol) Essigsäure zugegeben.100 mg (0.3 mmol) of compound 8 (prepared analogously to Example 1, a.-e.) And 28 mg (0.3 mmol) of 3,3-dimethylbutyraldehyde (27) are initially charged in 2 ml of dichloroethane and 1 ml of THF and 17 mg (0.3 mmol) of acetic acid.
Nun wird die Lösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man 107 mgNow the solution is stirred for 2 h at room temperature. Then you give 107 mg
(0.5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zu und rührt 14 h weiter. Der Ansatz wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, 2 x mit (0.5 mmol) sodium triacetoxyborohydride and stirring continued for 14 h. The mixture is mixed with saturated sodium bicarbonate solution, 2 x with
Essigester extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird zum Rückstand eingeengt und mit Essigester über eine Kieselgel filtriert. Man erhält das gewünschte Produkt 28 in 35%iger Ausbeute (46 mg, 0.1 mmol), (Masse: [M+] = 444; RT 2.95 min, HPLC-Methode 1_100_2_Speed). Beispiel 5 Extracted ethyl acetate and dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is evaporated to dryness and filtered with ethyl acetate on a silica gel. The desired product 28 is obtained in 35% yield (46 mg, 0.1 mmol), (mass: [M +] = 444, RT 2.95 min, HPLC method 1_100_2_Speed). Example 5
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-methyl- 1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11- dion ("31") Preparation of 7- (4-chlorophenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -10-methyl-1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione ("31")
100 mg der Verbindung 29 (0.2 mmol, hergestellt analog Beispiel 1 , a. - f.) werden in 10 ml THF gelöst und einige Minuten unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Dann wird auf 00C abgekühlt und 6.5 mg (0.3 mmol) Natriumhydrid (als 60%ige Suspension in Parafinöl) zugegeben. Man rührt weiter und erwärmt auf Raumtemperatur. Nach 30 Minuten bildet sich eine klare Lösung. Man kühlt wieder auf 00C ab und gibt 28 mg Methyliodid zu. Wiederum wird auf Raumtemperatur erwärmt und 14 h weitergerührt. 100 mg of compound 29 (0.2 mmol, prepared analogously to Example 1, a.-f.) Are dissolved in 10 ml of THF and stirred for a few minutes under a nitrogen atmosphere. Then (suspension in paraffin oil 60%) was cooled to 0 0 C and 6.5 mg (0.3 mmol) of sodium hydride was added. The mixture is stirred further and warmed to room temperature. After 30 minutes, a clear solution is formed. It is cooled again to 0 0 C and gives 28 mg of methyl iodide. Again warmed to room temperature and stirred for 14 h.
Dann wird das (Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Essigester verdünnt. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende gelbe feste Rückstand (130 mg) wird über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 25_50_10). Man erhält das gewünschte Produkt 31 als weißen Feststoff (30 mg, 0.06 mmol, 28% The solvent is removed in vacuo and the residue is diluted in ethyl acetate, washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed The remaining yellow solid residue (130 mg) is purified by preparative HPLC (Method 25_50_10), giving the desired product 31 as a white solid (30 mg, 0.06 mmol, 28%).
Ausbeute; Masse: [M+] = 454; RT 3.42 min, HPLC-Methode 1_100_2); Yield; Mass: [M +] = 454; RT 3.42 min, HPLC method 1_100_2);
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 4.32 (m, 1 H), 4.23 - 4.08 und 3.98 - 3.89 (2 x m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (m, 1 H), 3.45 - 3.33 (m, 1 H), 3.37 (s, 3H), 2.49 - 2.16 (m, 2H), 1.04 (m, 9H). Beispiel 6 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 7.99-7.92 (m, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 4.23 - 4.08 and 3.98 - 3.89 (2 xm, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.49 - 2.16 (m, 2H), 1.04 (m, 9H). Example 6
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl- butyryO-i .a^.i ia-tetrahydro^H.IOH^^a.iO-triaza-dibenzoIa.dJcyclohepten-Preparation of 7- (4-chloro-phenyl) -10-ethyl-2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethylbutyryl-i, α-i-i-tetrahydro) -HOH a.iO-triaza-dibenzoIa.dJcyclohepten-
5,11-dion (37) 5,11-dion (37)
_a. Herstellung von 4-(4'-Chlor-4-ethylamino-biphenyl-3-carbonyl)-piperazin- 1 ,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methyl ester (34) _a. Preparation of 4- (4'-chloro-4-ethylamino-biphenyl-3-carbonyl) -piperazine-1, 3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester (34)
200 mg (0.4 mmol) der Verbindung 32 (hergestellt analog Beispiel 1 a. - d.) werden in 10 ml Dichlorethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nun werden 18 mg Acetaldehyd (33) und ein Tropfen Essigsäure zugegeben. In die gelbe Reaktionsmischung werden nach 5 Minuten 148 mg (0.7 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid gegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur über Nacht weitergerührt. 200 mg (0.4 mmol) of compound 32 (prepared analogously to Example 1 a.-d.) Are dissolved in 10 ml of dichloroethane and stirred under a nitrogen atmosphere. Now add 18 mg of acetaldehyde (33) and one drop of acetic acid. After 5 minutes, 148 mg (0.7 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are added to the yellow reaction mixture, and the reaction is further stirred at room temperature overnight.
Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand über präparative HPLC aufgereinigt (Methode 40_70_10). Man erhält so das gewünschte Produkt 34 als braunen Feststoff (70 mg, 0.13 mmol, 31% Ausbeute; Masse: [M+ ohne BOC] = 402; RT 4.09 min, HPLC-Methode 1_100_2). b. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-1 ,3,4,11a-tetrahydro-The reaction mixture is washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated in vacuo and the residue is purified by preparative HPLC (Method 40_70_10). This gives the desired product 34 as brown Solid (70 mg, 0.13 mmol, 31% yield, mass: [M + without BOC] = 402, RT 4.09 min, HPLC method 1_100_2). b. Preparation of 7- (4-chlorophenyl) -10-ethyl-1, 3,4,11a-tetrahydro-
2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5>11-dion (35) 2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5 > 11-dione (35)
60 mg der Verbindung 34 (0.1 mmol) und 35 ml Essigsäure in einem Kolben mit Rückflusskühler wird für 3 h bei 1100C gerührt und dann abgekühlt. Nun werden bei Raumtemperatur 25 ml HCl in Methanol zugegeben und die Reaktion weitere 1.25 h gerührt. 60 mg of compound 34 (0.1 mmol) and 35 ml of acetic acid in a flask with reflux condenser is stirred for 3 h at 110 0 C and then cooled. Now 25 ml of HCl in methanol are added at room temperature and the reaction is stirred for a further 1.25 h.
Man gibt Wasser zu und stellt mit 2N NaOH auf pH 9. Man extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende gelbe Feststoff 35 (40 mg, 0.094 mmol, 79% Ausbeute) wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.  Add water and adjust to pH 9 with 2N NaOH. Extract with dichloromethane. The combined organic phases are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting yellow solid 35 (40 mg, 0.094 mmol, 79% yield) is reacted further without further purification.
(Masse: [M+] = 470; RT 2.57 min, HPLC-Methode 1_100_2). c. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3- dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (37) (Mass: [M +] = 470, RT 2.57 min, HPLC method 1_100_2). c. Preparation of 7- (4-chlorophenyl) -10-ethyl-2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione (37)
Die Verbindungen 35 (40 mg, 0.09 mmol), 36 (15 mg, 0.09 mmol) und 4- The compounds 35 (40 mg, 0.09 mmol), 36 (15 mg, 0.09 mmol) and 4-
Methylmorpholin (10 mg, 0.1 mmol) werden in einem Kolben in 2 ml DMF gelöst. Dann gibt man 25 mg (0.1 mmol) EDCI und 20 mg (0.1 mmol) HOBT zu und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 14 h. Die gelbe Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt und Wasser zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Methylmorpholine (10 mg, 0.1 mmol) is dissolved in 2 ml DMF in a flask. Then 25 mg (0.1 mmol) of EDCI and 20 mg (0.1 mmol) of HOBT are added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 14 h. The yellow reaction mixture is diluted with ethyl acetate and water added. The organic phase is separated off, with water and saturated
Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der resultierende gelbe Rückstand (26 mg) wird über eine preparative HPLC aufgereinigt (Methode 25_50_10). Man erhält das Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The resulting yellow residue (26 mg) is purified by preparative HPLC (method 25_50_10). You get that
gewünschte Produkt 37 (9 mg, 0.02 mmol, 17% Ausbeute; Masse: [M+] = 484;desired product 37 (9 mg, 0.02 mmol, 17% yield; mass: [M +] = 484;
RT 3.33-3.36 min, HPLC-Methode 1 - 100 - 2) /. Analog erhält man RT 3.33-3.36 min, HPLC method 1 - 100 - 2) / . Analog obtained
7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ("A57") 7- (4-Chloro-phenyl) -10-ethyl-2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione ("A57")
HPLC Methode D; RT 3.33 min;  HPLC method D; RT 3.33 min;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.53 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.3, 1 H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.5, 2H), 7.26 (m, 1 H), 4.57 - 2.73 (m, 13H), 1.58 - 1.32 (m, 9H). 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.5, 2H), 7.26 (m, 1H), 4.57 - 2.73 (m, 13H), 1.58 - 1.32 (m, 9H).
Beispiel 7 Example 7
Herstellung der Enantiomeren (S)- und (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ("19" und "20") Preparation of the enantiomers of (S) - and (R) -7- (4-chlorophenyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione ("19" and "20")
19 20 Etwa 145 mg der Substanz 18 werden in 25 ml_ Methanol / 2mL Diethylamin / 1OmL Acetonitril im Ultraschallbad gelöst und an der präparativen SFC über 3x25cm 5μm Chiralpak AS-H-Säule mit 8OmL CO2 / 20 mL MeOH + 5% Diethylamin getrennt. 19 20 About 145 mg of the substance 18 are dissolved in 25 mL methanol / 2 mL diethylamine / 1OmL of acetonitrile in an ultrasonic bath and separated on preparative SFC 3x25cm 5 .mu.m Chiralpak AS-H column with 8OmL CO 2/20 mL MeOH + 5% diethylamine.
Man erhielt so nach vereinigen gleicher Fraktionen und Einengen das (S)- Enantiomer (19, 65mg, 0.19 mmol, 45 %) und das (R)-Enantiomer (20, 86 mg, 0.25 mmol) jeweils enantiomerenrein. Diese können analog Verbindung 8 weiter umgesetzt werden.  After combining the same fractions and concentrating, the (S) -enantiomer (19, 65 mg, 0.19 mmol, 45%) and the (R) -enantiomer (20.86 mg, 0.25 mmol) were obtained in each case in enantiomerically pure form. These can be implemented analogously to compound 8.
Beispiel 8 Example 8
Herstellung von (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a,10-thaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ((R)-8) Preparation of (R) -7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 1 OH-2,4a, 10-thaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione ((R) -8)
und 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ((S)-8) and 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione ((S) -8)
Chiral Chiral Chiral Chiral
(R)-8 (S)-8 a. Synthese von (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ((R)-8) Analog Beispiel 1 , a.-e., wobei lediglich Verbindung 5 durch das (R) -8 (S) -8 a. Synthesis of (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene -5,11-dione ((R) -8) Analogously to Example 1, a.-e., wherein only compound 5 by the
enantiomerenreine (R)-5 ersetzt wird, erhält man die gewünschte enantiomerically pure (R) -5 is replaced, one obtains the desired
Verbindung (R)-8 enantiomerenrein (Masse: [M+] = 360; RT 2.45 min, HPLC-Methode 1_100_2 = Methode D). b. Synthese von (S)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion ((S)-8) Compound (R) -8 enantiomerically pure (mass: [M +] = 360; RT 2.45 min, HPLC method 1_100_2 = method D). b. Synthesis of (S) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene -5,11-dione ((S) -8)
Analog Beispiel 1 , a.-e., wobei lediglich Verbindung 5 durch das Analogously to Example 1, a.-e., wherein only compound 5 by the
enantiomerenreine (S)-5 ersetzt wid, erhält man die gewünschte Verbindung (S)-8 enantiomerenrein (Masse: [M+] = 397; RT 2.44 min, HPLC-Methode 1_100_2 = Methode D). Beispiel 9 enantiomerically pure (S) -5, the desired compound (S) -8 is obtained enantiomerically pure (mass: [M +] = 397; RT 2.44 min, HPLC method 1_100_2 = method D). Example 9
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro- I H^^a.iO-triaza-dibenzota.dJcyclohepten^-carbonsäure-benzylester (40)  Preparation of 7- (4-chloro-phenyl) -5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-IH ^^ a.iO-triaza-dibenzota.dJcyclohepten ^ -carboxylic acid benzyl ester (40)
0.1 ml (0.5 mmol) Benzylalkohol 39 und 79 mg (0.5 mmol) Carbonyldiimidazol werden in 2 ml_ wasserfreiem DMF aufgelöst und bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Dann wird eine Lösung von 166 mg (0.5 mmol) der Verbindung 38 in 2 ml_ wasserfreiem DMF zugegeben und die resultierende Lösung bei 0.1 ml (0.5 mmol) of benzyl alcohol 39 and 79 mg (0.5 mmol) of carbonyldiimidazole are dissolved in 2 ml of anhydrous DMF and stirred at room temperature for 2 h. Then a solution of 166 mg (0.5 mmol) of compound 38 in 2 ml_ anhydrous DMF was added and the resulting solution at
Raumtemperatur für 4 Tage gerührt. Danach wird die gelbe Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und zweimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird nachfolgend über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wobei ein gelbes Pulver zurückbleibt. Dieses wird über die präparative HPLC aufgereinigt (Methode HPLC 25_50_10). Man erhält so das gewünschte Produkt 40 als gelben Feststoff (19 mg, 0.04 mmol, 8% Ausbeute; Masse: [M+] = 476; RT 3.46 min, HPLC-Methode 1_100_2 = Methode D). Room temperature for 4 days. Thereafter, the yellow reaction solution is diluted with ethyl acetate and washed twice with water and once with saturated NaCl solution. The organic phase is subsequently dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo, leaving a yellow powder. This is purified by preparative HPLC (method HPLC 25_50_10). The desired product 40 is thus obtained as a yellow solid (19 mg, 0.04 mmol, 8% yield, mass: [M +] = 476, RT 3.46 min, HPLC method 1_100_2 = method D).
Beispiel 10 Example 10
Herstellung von (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(imidazol-1 -carbonyl)- 1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 - dion (41) Preparation of (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (imidazole-1-carbonyl) -1,4,4,1a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10 -triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione (41)
(R)-8  (R) -8
199 mg (0.5 mmol) der Verbindung (R)-8 werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und mit 81 mg (0.5 mmol) Carbonyldiimidazol sowie 69 μL (0.5 mmol) Triethylamin versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Dann wird die Lösung zum Rückstand eingeengt und dieser über die präparative HPLC aufgereinigt (Methode 25_50_10). Man erhält so das gewünschte Produkt 41 als gelblichen Festsstoff (61 mg, Ausbeute 27 %, Masse: [M+] = 454; RT 2.86 min, HPLC-Methode 1_100_2 = Methode D). Beispiel 11 199 mg (0.5 mmol) of compound (R) -8 are dissolved in 10 mL of dichloromethane and admixed with 81 mg (0.5 mmol) of carbonyldiimidazole and 69 μL (0.5 mmol) of triethylamine. It is stirred at room temperature overnight. The solution is then concentrated to the residue and this is purified by preparative HPLC (Method 25_50_10). This gives the desired product 41 as a yellowish solid (61 mg, yield 27%, mass: [M +] = 454, RT 2.86 min, HPLC method 1_100_2 = method D). Example 11
Herstellung von 41-Chlor-4-({(R)-4-[(S)-3,3-dimethyl-2-(piperidin-4-ylamino)- butyryl]-piperazin-2-carbonyl}-amino)-2'-fluor-biphenyl-3-carbonsäure (47) und (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-3,3-dimethyl-2-(piperidin-4-yl- amino)-butyryl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (48) Preparation of 4 1 -chloro-4 - ({(R) -4 - [(S) -3,3-dimethyl-2- (piperidin-4-ylamino) -butyryl] -piperazine-2-carbonyl} -amino) -2'-fluoro-biphenyl-3-carboxylic acid (47) and (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - [(S) -3,3-dimethyl-2- (piperidine 4-yl-amino) -butyryl] -1,4,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione (48)
a. Synthese von {(S)-1-[(R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-5,11-dioxo- 3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert.-butylester (43) a. Synthesis of {(S) -1 - [(R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1 H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-2-carbonyl] -2,2-dimethyl-propyl} -carbamic acid tert-butyl ester (43)
Man legt das Edukt (R)-8 (198 mg, 0.5 mmol) in 10 ml Dichlormethan vor, gibt zu der entstehenden Lösung DIPEA (0.1 ml, 0.5 mmol) und anschließend 96 mg (0.5 mmol) DAPECI und 76 mg (0.5 mmol) HOBT-hydrat und das Edukt 42 (116 mg, 0.5 mmol) und rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur. Nach 8 h wird die organische Reaktionsmischung mit Wasser 2-fach gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zum Rückstand (R1 ) eingeengt. Man erhält so das gewünschte Produkt 43 (260 mg, 0.45 mmol, 91 % Ausbeute, Masse: [M+ ohne Boc] = 473; HPLC Methode D, RT = 3.55 Min) als Feststoff, der ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird. b. Synthese von (S)-1-[(R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-5,11-dioxo- 3,4,5,10,11 ,11a-hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl-ammonium (44)  Place the starting material (R) -8 (198 mg, 0.5 mmol) in 10 ml of dichloromethane, add to the resulting solution DIPEA (0.1 ml, 0.5 mmol) and then 96 mg (0.5 mmol) of DAPECI and 76 mg (0.5 mmol ) HOBT hydrate and the starting material 42 (116 mg, 0.5 mmol) and the reaction mixture is stirred at room temperature. After 8 h, the organic reaction mixture is washed twice with water and dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to the residue (R1). This gives the desired product 43 (260 mg, 0.45 mmol, 91% yield, mass: [M + without Boc] = 473, HPLC method D, RT = 3.55 min) as a solid, which is reacted further without further purification. b. Synthesis of (S) -1 - [(R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1 H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-2-carbonyl] -2,2-dimethyl-propyl-ammonium (44)
260 mg (0.5 mmol) der Verbindung 43 werden in 10 ml 4N HCL in Dioxan gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das  260 mg (0.5 mmol) of compound 43 are dissolved in 10 ml of 4N HCl in dioxane and stirred at room temperature for 2 h. Subsequently, the
Reaktionsgemisch zum festen Rückstand eingeengt und dieser mit Concentrated reaction mixture to solid residue and this with
Acetonitril verrieben. Die entstehenden Kristalle werden abgesaugt und mit etwas Acetonitril nachgewaschen. Man isoliert so das gewünschte Produkt 44 (105 mg, 0.2 mmol, 45 % Ausbeute, HPLC Methode D, RT = 2.57 Min), das ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wird. c. Synthese von 4-{(S)-1-[(R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-5,11-dioxo-Triturated acetonitrile. The resulting crystals are filtered off with suction and washed with a little acetonitrile. This isolates the desired product 44 (105 mg, 0.2 mmol, 45% yield, HPLC method D, RT = 2.57 min), which is reacted without further purification in the next step. c. Synthesis of 4 - {(S) -1 - [(R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -5,11-dioxo]
3,4,5,10,11 ,11 a-hexahydro-1 H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonyl]-2,2-dimethyl-propylamino}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester3,4,5,10,11, 11 a-hexahydro-1 H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-2-carbonyl] -2,2-dimethyl-propylamino} -piperidine 1-carboxylic acid tert-butyl ester
(46) (46)
Verbindung 44 (105 mg, 0.2 mmol) und 1-Boc-4-piperidone 45 (50 mg, 0.3 mmol) werden in einer Mischung von 10 ml 1 ,2-Dichlorethan und 2 ml Dioxan gelöst und für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gibt man 108 mg (0.5 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid in 2 Portionen zu und lässt über 4 h bei RT weiterrühren. Man engt die Reaktionslösung zum Rückstand ein und reinigt diesen über die präparative HPLC Anlage auf Compound 44 (105 mg, 0.2 mmol) and 1-Boc-4-piperidone 45 (50 mg, 0.3 mmol) are dissolved in a mixture of 10 mL of 1, 2-dichloroethane and 2 mL Dissolved dioxane and stirred for 2 h at room temperature. Thereafter, 108 mg (0.5 mmol) of sodium triacetoxyborohydride in 2 portions and allowed to stir for 4 h at RT. The reaction solution is concentrated to the residue and purified on the preparative HPLC system
(Methode 5_70_10). Nach Vereinigen und Einengen der entsprechenden (Method 5_70_10). After unifying and narrowing the corresponding
Fraktionen wird das gewünschte Produkt 46 (73 mg, 0.11 mmol, 44 % Fractions will produce the desired product 46 (73 mg, 0.11 mmol, 44%).
Ausbeute, Masse: [M+] = 656; HPLC Methode D, RT = 2.83 min) als farbloser Feststoff isoliert. d. Synthese von 4'-Chlor-4-({(R)-4-[(S)-3,3-dimethyl-2-(piperidin-4- ylamino)-butyryl]-piperazin-2-carbonyl}-amino)-2'-fluor-biphenyl-3- carbonsäure (47) und (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-3,3-dimethyl-2- (piperidin-4-ylamino)-butyryl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dione (48) Yield, mass: [M +] = 656; HPLC method D, RT = 2.83 min) as a colorless solid. d. Synthesis of 4'-chloro-4 - ({(R) -4 - [(S) -3,3-dimethyl-2- (piperidin-4-ylamino) -butyryl] -piperazine-2-carbonyl} -amino) -2'-fluoro-biphenyl-3-carboxylic acid (47) and (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - [(S) -3,3-dimethyl-2- (piperidine 4-ylamino) -butyryl] -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-diones (48)
73 mg (0.1 mmol) der Verbindung 46 werden in 30 ml 2N HCL gelöst und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zum festen Rückstand eingeengt und dieser mit Acetonitril verrieben. Die entstehenden Kristalle werden abgesaugt und mit etwas Acetonitril nachgewaschen. Diese werden über die präparative HPLC Anlage nochmals aufgereinigt (Methode 1_60_10). Man isoliert so die Produkte 47 (10.5 mg, 0.018 mmol, 16 % Ausbeute, Masse: [M+] = 574; HPLC Methode D, RT = 2.55 Min) und 48 (24.8 mg, 0.045 mmol, 40 % Ausbeute, Masse: [M+] = 556; HPLC Methode D, RT = 2.40 Min).  73 mg (0.1 mmol) of compound 46 are dissolved in 30 ml of 2N HCl and stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is then concentrated to a solid residue and triturated with acetonitrile. The resulting crystals are filtered off with suction and washed with a little acetonitrile. These are re-purified via the preparative HPLC system (Method 1_60_10). The products are thus isolated 47 (10.5 mg, 0.018 mmol, 16% yield, mass: [M +] = 574, HPLC method D, RT = 2.55 min) and 48 (24.8 mg, 0.045 mmol, 40% yield, mass: M +] = 556, HPLC method D, RT = 2.40 min).
Beispiel 12 Example 12
Herstellung von (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-phenylmethansulfonyl- 1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11- dion (50) Preparation of (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2-phenylmethanesulfonyl-1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione (50)
100 mg (0.3 mmol) (R)-8 werden in 5 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend werden 81 mg (0.4 mmol) Phenylmethansulfonylchlorid und 80 μl_ 100 mg (0.3 mmol) of (R) -8 are dissolved in 5 ml of dichloromethane. Subsequently, 81 mg (0.4 mmol) phenylmethanesulfonyl chloride and 80 μl_
Triethylamin (0.6 mmol) zugegeben. Man rührt 2.5 h bei Raumtemperatur. Dann wird die Reaktionslösung mit verdünnter HCl und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rückstand eingeengt. Der Rückstand wird über die präprative HPLC aufgereinigt (Methode Triethylamine (0.6 mmol) was added. The mixture is stirred for 2.5 h at room temperature. Then the reaction solution is washed with dilute HCl and water, dried over sodium sulfate and concentrated to dryness. The residue is purified by preparative HPLC (Method
25_50_10_50ml_empfind_p_equi.M). Man erhält so 8 mg (0.016 mmol, 6 % Ausbeute) des gewünschten Produktes 50 (Masse: [M+] = 513; HPLC Methode D, RT = 3.46 min); 25_50_10_50ml_empfind_p_equi.M). This gives 8 mg (0.016 mmol, 6% yield) of the desired product 50 (mass: [M +] = 513, HPLC method D, RT = 3.46 min);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.71 (s, 1 H), 7.98 - 7.88 (m, 1 H), 7.78 - 7.71 (m, 1 H), 7.62 (t, J = 8.6, 1H), 7.57 (dd, J = 10.8, 2.1 , 1 H), 7.42 (dd, J = 7.4, 1.8, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5, 1 H), 4.53 (q, J = 13.7, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 13.7, 5.0, 1 H), 3.51 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 10.71 (s, 1H), 7.98-7.88 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.62 (t, J = 8.6, 1H), 7.57 (dd, J = 10.8, 2.1, 1H), 7.42 (dd, J = 7.4, 1.8, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.5, 1 H), 4.53 (q, J = 13.7, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 13.7, 5.0, 1H), 3.51 - 3.22 (m, 2H), 3.22 - 3.11 ( m, 2H).
Beispiel 13 Example 13
Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl)- 1 , 3,4,5, 10,11a-hexahydro-2H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (57) Preparation of 7- (4-chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl) -1,4,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-11-one (57)
a. Herstellung von 4-(5-Chlor-2-nitro-benzyl)-piperazin-1 ,3-dicarbonsäure-1- tert.-butylester-3-methylester (52) a. Preparation of 4- (5-chloro-2-nitro-benzyl) -piperazine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester (52)
1.5 g (8.2 mmol) des Aldehyds 51 und 2.0 g (8.2 mmol) des Amins 5 werden in einer Mischung von 50 ml Dichloroethan und 50 ml THF vorgelegt. Nun werden 0.940 ml Eisessig zugegeben und ca. 3 h bei RT gerührt.  1.5 g (8.2 mmol) of the aldehyde 51 and 2.0 g (8.2 mmol) of the amine 5 are initially charged in a mixture of 50 ml of dichloroethane and 50 ml of THF. Now 0.940 ml of glacial acetic acid are added and stirred at RT for about 3 h.
Anschließend werden 5.5 g (24.6 mmol) NaB(OAc)3 und weitere 0.940 ml Essigsäure zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung verrührt, mit Dichlormethan verdünnt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nochmals mit Subsequently, 5.5 g (24.6 mmol) of NaB (OAc) 3 and a further 0.940 ml of acetic acid are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. The mixture is stirred with saturated NaHCO 3 solution, diluted with dichloromethane and shaken out. The organic phase is again with
Wasser, die wässrige Phase nochmals mit DCM ausgeschüttelt. Die Water, the aqueous phase again shaken with DCM. The
vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Die erhaltenen 3.5 g Rohprodukt werden in THF gelöst, auf Isolute aufgezogen und über Kieselgel 60 combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 , filtered off and concentrated in vacuo to the residue. The obtained 3.5 g of crude product are dissolved in THF, grown on Isolute and silica gel 60th
(Flashmaster) getrennt. Die betreffenden Fraktionen werden (Flashmaster) disconnected. The relevant groups will be
zusammengegeben und im Rotationsverdampfer zum Rückstand eingeengt. Man erhält so das gewünschte Produkt 52 (1.6 g, 21 % Ausbeute) in einercombined and concentrated in a rotary evaporator to the residue. This gives the desired product 52 (1.6 g, 21% yield) in a
Reinheit von 45 % (Masse: [M+] = 414; HPLC Methode D, RT = 3.86 min) als gelbes Ol, das ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt wird. b. Herstellung von 4-(4'-Chlor-4-nitro-biphenyl-3-ylmethyl)-piperazin-1 ,3- dicarbonsäure-1 -tert.-butylester-3-methylester (54) Purity of 45% (mass: [M +] = 414, HPLC method D, RT = 3.86 min) as a yellow oil, which is further reacted without further purification. b. Preparation of 4- (4'-chloro-4-nitro-biphenyl-3-ylmethyl) -piperazine-1, 3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester (54)
Die Edukte 52 (1.6 g, 3.9 mmol), 53 (605 mg, 3.9 mmol), 10 ml Ethylenglycol- dimethylether und 5 ml Wasser werden in einem Mikrowellenvial (10 - 20ml) vorgelegt (klare Lösung) und nun 1.1 g (13.5 mmol) Natriumhydrogencarbonat portionsweise unter Rühren zugegeben (Suspension). Unter Rühren wird mit einer Kanüle Stickstoff in die Suspension eingeleitet. Im Stickstoffgegenstrom werden 447 mg (0.3 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium zugegeben und das MW-Gefäss verschlossen. Das Reaktionsgemisch wird mittels The educts 52 (1.6 g, 3.9 mmol), 53 (605 mg, 3.9 mmol), 10 ml of ethylene glycol dimethyl ether and 5 ml of water in a Mikrowellenvial (10 - 20ml) submitted (clear solution) and now 1.1 g (13.5 mmol ) Sodium hydrogencarbonate added in portions with stirring (suspension). With stirring, nitrogen is introduced into the suspension with a cannula. In nitrogen countercurrent 447 mg (0.3 mmol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium be added and closed the MW vessel. The reaction mixture is by means of
Mikrowelle erhitzt (1400C, 30 min). Der Ansatz wird filtriert und mit EE nachgewaschen. Das Filtrat wird mit EE und Wasser verdünnt und Microwave heated (140 0 C, 30 min). The mixture is filtered and washed with EA. The filtrate is diluted with EA and water and
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser gewaschen. Die organsiche Phase wird mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Dieser organische Rückstand (2.3 g, laut HPLC 19%, schwarze zähe Masse) wird in DCM gelöst, auf Isolute-Adsorbenz aufgezogen und über Kieselgel 60shaken. The organic phase is washed again with water. The organic phase is washed with saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 , filtered off with suction and evaporated to dryness in vacuo. This organic residue (2.3 g, according to HPLC 19%, black viscous mass) is dissolved in DCM, applied to isolute adsorbent and silica gel 60th
(Companion) aufgereinigt. Die betreffenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Man erhält so das gewünschte Produkt 54 in etwa 50 % Reinheit (1.3 g, Masse: [M+] = 490; HPLC Methode D, RT = 4.27 min) als gelbe, zähe Masse, die ohne weitere Aufreinigung weiter(Companion) cleaned up. The respective fractions are combined and concentrated in vacuo to residue. This gives the desired product 54 in about 50% purity (1.3 g, mass: [M +] = 490, HPLC method D, RT = 4.27 min) as a yellow, viscous mass, which continues without further purification
0 umgesetzt wird. c. Herstellung von 4-(4-Amino-4'-chlor-biphenyl-3-ylmethyl)-piperazin-1 ,3- dicarbonsäure-1 -tert.-butylester-3-methylester (55) 0 is implemented. c. Preparation of 4- (4-amino-4'-chloro-biphenyl-3-ylmethyl) -piperazine-1, 3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl ester 3-methyl ester (55)
5 1.2 g (1.2 mmol) des Eduktes 54 werden mit Wasserstoff an einem Sponge- Nickel-Katalysator (1 g) in 20 ml THF über 22 h bei Raumtemperatur hydriert. Dabei werden 82 ml Wasserstoff aufgenommen. Das gewünschte Produkt 55 wird nach Einengen der Reaktionslösung im Vakuum als braune, zähe Masse erhalten (1.1 g, 62% Reinheit, Masse: [M+] = 460; HPLC Methode D, RT =0 5 1.2 g (1.2 mmol) of the educt 54 are hydrogenated with hydrogen over a Sponge- nickel catalyst (1 g) in 20 ml of THF over 22 h at room temperature. This 82 ml of hydrogen are absorbed. The desired product 55 is obtained after concentration of the reaction solution in vacuo as a brown, viscous mass (1.1 g, 62% purity, mass: [M +] = 460, HPLC method D, RT = 0
4.03 min). d. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-1 ,3,4,5, 10, 11 a-hexahydro-2H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on (56) 4.03 min). d. Preparation of 7- (4-chlorophenyl) -1, 3,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-11-one (56 )
^ Edukt 55 (1.1 g, 1.5 mmol) und 15 ml Essigsäure werden in einen 50 ml-Starting material 55 (1.1 g, 1.5 mmol) and 15 ml of acetic acid are introduced into a 50 ml
Rundkolben gegeben und bei 1100C 2 h gerührt (gelbe Lösung). Es werden nun 10 ml HCl / Isopropanol (5-6 N) zugegeben, um die BOC-Gruppe abzuspalten. Man rührt noch eine Stunde und engt die gelbe Lösung dann0 zum Rückstand ein. Dieser Rückstand wird mit Wasser und EE verrührt. Dann wird gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben bis sich pH8 einstellt. Dann werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird noch zweimal mit n- Butanol ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden überPut round-bottomed flask and stirred at 110 0 C for 2 h (yellow solution). Add 10 ml of HCl / isopropanol (5-6 N) to cleave off the BOC group. The mixture is stirred for a further hour and then the yellow solution is concentrated to dryness. This residue is stirred with water and EA. Saturated NaHCO 3 solution is then added until pH 8 is reached. Then the phases are separated. The aqueous phase is shaken twice more with n-butanol. The combined organic phases are over
Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt.5 Man erhält das gewünschte Produkt 56 (790 mg, 25 % Ausbeute, Masse: [M+] = 328; HPLC Methode D, RT = 2.45 min) als braunen Feststoff. e. Herstellung von 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl- butyryl)-1 ,3,4,5,10,11 a-hexahyd ro-2H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-Na 2 SO 4 dried, filtered off and concentrated in vacuo to the residue.5 The desired product 56 (790 mg, 25% yield, mass: [M +] = 328, HPLC method D, RT = 2.45 min) is obtained as a brown solid. e. Preparation of 7- (4-chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,5,10,11 a-hexahydro-2H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten
11-on (57) 11-on (57)
Man gibt der Reihe nach 250 mg (0.8 mmol) des Eduktes 56, 101 mg (0.8 mmol) des Eduktes 5, 219 mg (1.1 mmol) DIPEA, 152 mg (1.0 mmol) HOBt- Hydrat und 5 ml DMF zusammen mit einem Magnetrührkern in ein Reaktionsgefäß (2 - 5ml), welches man dann mit einem Septum verschließt und mittels Mikrowelle erhitzt (12O0C, 30 min). Der Ansatz wird mit Ethylacetat und 250 mg (0.8 mmol) of the educt 56, 101 mg (0.8 mmol) of the starting material 5, 219 mg (1.1 mmol) of DIPEA, 152 mg (1.0 mmol) of HOBt hydrate and 5 ml of DMF together with a magnetic stirrer core are added in turn in a reaction vessel (2 - 5ml), which is then sealed with a septum and heated by microwave (12O 0 C, 30 min). The batch is treated with ethyl acetate and
Wasser verdünnt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser und gesättgter NaCI-Lösung gewaschen. Die organsiche Phase wird über Na2SO4 getrocknet, abgesaugt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in DMSO gelöst und über RP- Kieselgel an der präparativen HPLC (Methode Diluted with water and shaken out. The organic phase is washed again with water and saturated NaCl solution. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered off with suction and evaporated to dryness in vacuo. The residue obtained is dissolved in DMSO and purified over RP silica gel on preparative HPLC (Method
15_35_10_50ml_normal_o_equi.M) aufgereinigt. Die betreffenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zum Rückstand eingeengt. Die  15_35_10_50ml_normal_o_equi.M). The respective fractions are combined and concentrated in vacuo to residue. The
verunreinigten Fraktionen werden nach dem Einengen (110 mg) nochmals über RP-Kieselgel (präp. HPLC, Methode 15_35_10_50ml_normal_o_equi.M) aufgereinigt. Die betreffenden Fraktionen werden vereinigt, das Acetonitril im Vakuum abdestilliert und der wässrige Rest gefriergetrocknet. Man isoliert das gewünschte Produkt 57 als farblosen Feststoff (39.5 mg, 0.09 mmol, 12 % Ausbeute, Masse: [M+] = 442; HPLC Methode D, RT = 3.16 min). Beispiel 14 contaminated fractions are purified after concentration (110 mg) again on RP silica gel (prep HPLC, method 15_35_10_50ml_normal_o_equi.M). The respective fractions are combined, the acetonitrile is distilled off in vacuo and the aqueous residue is freeze-dried. The desired product 57 is isolated as a colorless solid (39.5 mg, 0.09 mmol, 12% yield, mass: [M +] = 442, HPLC method D, RT = 3.16 min). Example 14
Analog Beispiel 1 werden die nachstehenden Verbindungen erhalten "A5811 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-methyl-2-phenyl- D; 3.44 propionyl)-1 ,3,4, 1 1 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion Analogously to Example 1, the following compounds are obtained "A58 11 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (2-methyl-2-phenyl-D; 3.44 propionyl) -1, 3.4, 11a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A59" 2-((S)-2-Amino-3-methyl-butyryl)-7-(4-chlor-2-fluor- D; 2.49 phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A59" 2 - ((S) -2-amino-3-methylbutyryl) -7- (4-chloro-2-fluoro-D; 2.49phenyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A60" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3- D; 3.17 dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH- "A60" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-D; 3,17-dimethyl-butyryl) -1,3,4,11a-tetrahydro 2H, 1 OH
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,1-dione
"A61 " 2-((S)-2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl)-7-(4-chlor-2- D; 2.59 fluor-phenyl)-1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion "A61" 2 - ((S) -2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl) -7- (4-chloro-2-D; 2.59-fluoro-phenyl) -1, 3,4, 11-a-tetrahydro -2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,1-dione
"A62" (S)-2-((S)-2-Amino-3-methyl-butyryl)-7-(4-chlor-2- D; 2.49 fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A62" (S) -2 - ((S) -2-amino-3-methylbutyryl) -7- (4-chloro-2-D; 2.49-fluorophenyl) -1, 3,4, 11 a tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A63" (R)-2-((S)-2-Amino-3-methyl-butyryl)-7-(4-chlor-2- D; 2.49 fluor-phenyl)-1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A63" (R) -2 - ((S) -2-amino-3-methyl-butyryl) -7- (4-chloro-2-D; 2.49-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11a tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A64" (S)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3- D; 3.17 dimethyl-butyryl)-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H,1 OH- "A64" (S) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-D; 3.17 dimethyl-butyryl) -1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 1 OH
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A65" (R)-2-((S)-2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl)-7-(4-chlor- D; 2.59  "A65" (R) -2 - ((S) -2-amino-3,3-dimethyl-butyryl) -7- (4-chloro-D; 2.59
2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 1-OH-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A66" (S)-2-((S)-2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl)-7-(4-chlor- D; 2.59  "A66" (S) -2 - ((S) -2-amino-3,3-dimethyl-butyryl) -7- (4-chloro-D; 2.59
2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H- 2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A67" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3-methyl-3H-imidazol- D; 2.54  "A67" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3-methyl-3H-imidazole-D; 2.54
4-carbonyl)-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  4-carbonyl) -1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A68" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((R)-5,5-dimethyl- D; 2.73 thiazolidin-4-carbonyl)-1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH- "A68" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - ((R) -5,5-dimethyl-D; 2,7-thiazolidine-4-carbonyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro -2H, 1 OH
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
-11 - -11 -
s, 9H) s, 9H)
"A101" (R)-7-(2,3-Difluor-4-methyl-phenyl)-2-((S)-1- D; 2.28 piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A101" (R) -7- (2,3-difluoro-4-methyl-phenyl) -2 - ((S) -1-D; 2.28-piperidin-4-yl-pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4,1-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A102" (R)-7-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- D: 2.41 pyrro!idin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH- "A102" (R) -7- (4-chloro-3-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -1-piperidin-4-yl-D: 2.41 pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 1 OH
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A103" 7-(2-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)- D; 3.2  "A103" 7- (2-chloro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl)-D; 3.2
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A104" 7-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)- D; 3.43  "A104" 7- (3,4-dichloro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl)-D; 3:43
1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A11311 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-cyclohexyl-2-hydroxy- D; 3.29 acetyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A113 11 7- (4-chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-cyclohexyl-2-hydroxy-D; 29.3 acetyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2, 4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A114" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-pyrrolidin-2-carbonyl)- D; 2.45  "A114" 7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((S) -pyrrolidine-2-carbonyl) - D; 2:45
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion  1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A115" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1-(2-dimethylamino- D; 254 ethyl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- "A115" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - [(S) -1- (2-dimethylamino-D; 254-ethyl) -pyrrolidine-2-carbonyl] -1, 3,4, 11 a-tetrahydro
2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11 -dion 5,11 -dione
"A116" (R)-2-Acetyl-7-(4-chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- D; 291 tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-clion "A116" (R) -2-Acetyl-7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11a-D; 291 tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-Clion
"A117" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- D; 2.29 pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH- "A117" (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -1-piperidin-4-yl-D; 2.29-pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3, 4,11a-tetrahydro-2H, 1 OH
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A1 1811 (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1 -(1 -methyl- D; 2.28 piperidin-4-yi)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A1 18 11 (R) -7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - [(S) -1 - (1-methyl-D; 2.28-piperidin-4-yl) -pyrrolidine-2] carbonyl] -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A119" (R)-2-[(S)-1-(2-Amino-ethyl)-ρyrrolidin-2-carbonyl]-7- D; 2.29  "A119" (R) -2 - [(S) -1- (2-Amino-ethyl) -pyrrolidine-2-carbonyl] -7-D; 2.29
(4-chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro
21-1,10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepteπ-21-1,10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepteπ-
5,11 -dion -1 3- 5,11 -dione -1 3-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A13611 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2,2,2-trifluor-acetyl)-1 ,3,4,11 a- I; 1 .65 tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzota.djcyclohepten-δ.H-dion "A136 11 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2,2,2-trifluoro-acetyl) -1, 3,4,11 a- I; 1 .65 tetrahydro-2H, 10H-2,4a , 10-triazadibenzota.djcyclohepten-δ.H-dione
"A137" 2-((S)-2-Amino-3,3-dimethyl-butyryl)-7-(4-ch!or- 1.46 phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A137" 2 - ((S) -2-amino-3,3-dimethyl-butyryl) -7- (4-chloro-1, 46-phenyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A138" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-methoxy-3,3-dimethyl- I; 1.65 butyryl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A138" 7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-methoxy-3,3-dimethyl-I; 1.65-butyryl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H -2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A139" 3-(4-Chlor-phenyl)-8-(3,3-dimethyl-butyryl)-7,8,9,9a- I; 1.63 tetrahydro-6H,11 H-1 ,5a,8,11 -tetraaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-dion "A139" 3- (4-Chloro-phenyl) -8- (3,3-dimethyl-butyryl) -7,8,9,9a-I; 1.63 tetrahydro-6H, 11H-1, 5a, 8,11-tetraazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-dione
"A14011 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(4-ethinyl-phenyl)- I; 1.71 "A140 11 2- (3,3-dimethyl-butyryl) -7- (4-ethynyl-phenyl) -I; 1.71
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A141" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(5,5-dimethyl-thiazolidin-4- I; 1.45  "A141" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (5,5-dimethyl-thiazolidine-4-I; 1.45
carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion  carbonyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
Beispiel 15 Example 15
Analog Beispiel 2 erhält man  Analogously to Example 2 is obtained
- - - -
Beispiel 16 Example 16
Analog Beispiel 5 erhält man  Analogously to Example 5 is obtained
- - - -
- - - -
- - - -
butyryl)-10-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion butyryl) -10- (2-piperidin-4-yl-ethyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5, 11-dione
Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.86 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.6, 1 H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 10.8, 2.0, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3, 1 H), 4.38 - 4.10 (m, 3H), 4.03 - 3.91 (m, 1 H), 3.85 - 3.50 (m, 6H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.13 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.2, 1 H), 1.51 (d, J = 12.9, 1 H), 1.35 (m, 2H), 1.01 und 1.00 (2 x s, 9H)Η NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ [ppm] 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6, 1H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 10.8, 2.0, 1H), 7.42 (d, J = 8.3, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 3H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.85 - 3.50 (m, 6H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.13 (m, 2H), 1.70 (d, J = 11.2, 1 H), 1.51 (d, J = 12.9, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.01 and 1.00 (2 xs, 9H)
"A158" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-piperidin-4-yl- D; 2.13 ethyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-"A158" (R) -7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -10- (2-piperidin-4-yl-D; 2.13 ethyl) -2 - ((S) -1-piperidine-4 yl-pyrrolidine-2-carbonyl) -
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A159" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-hydroxy-ethyl)- D; 2.27  "A159" (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -10- (2-hydroxy-ethyl)-D; 2.27
2-((S)-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)- 2 - ((S) -1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl) -
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A166" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)- D; 2.63  "A166" 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl)-D; 2.63
10-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 10- (1-methylpiperidin-4-yl) -1, 3,4,11 a-tetrahydro
2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
Beispiel 17 Example 17
Analog Beispiel 9 erhält man  Analogously to Example 9 is obtained
Beispiel 18 Example 18
Analog Beispiel 12 erhält man Analogously to Example 12 is obtained
Beispiel 19 Example 19
^ Q Analog Beispiel 13 erhält man ^ Q Analogously to Example 13 is obtained
25 25
Pharmakologische Daten  Pharmacological data
Autotaxin-Inhibierung (Enzym Test) Tabelle 1 Autotaxin Inhibition (Enzyme Test) Table 1
30  30
3535
"A67" 19 "A83" 81 "A67" 19 "A83" 81
"A68" B -18 "A84" 29"A68" B -18 "A84" 29
"A69" 58 "A85" 13 "A69" 58 "A85" 13
50: <100nM = A 100nM-1 μM = B > 1 μM = C Beispiel A: Autotaxin Test (Enzym Test) 50: <100nM = A 100nM-1 μM = B> 1 μM = C Example A: Autotaxin Test (Enzyme Test)
Testbeschreibung test Description
5 5
Die Autotaxin Aktivität wird indirekt mit dem Amplex Red Reagenz gemessen. Hierbei wird Amplex Red als fluorgenischem Indikator für das entstandene H2O2 gemessen. Im Detail setzt Autotaxin das Substrat Lysophosphatidyl-The autotaxin activity is measured indirectly with the Amplex Red reagent. Here, Amplex Red is measured as a fluorogenic indicator for the resulting H 2 O 2 . In detail, autotaxine uses the substrate lysophosphatidyl
10 cholin (LPC) zu Phosphocholin und Lysophosphatidylsäure (LPS) um. Nach dieser Umsetzung wird das Phosphocholin mit alkalischer Phosphatase zu anorganischem Phosphat und Cholin ungesetzt. Im nächsten Schritt wird Cholin durch Choline-Oxidase zu Betain oxidiert, wobei H2O2 entsteht. H2O2 10 choline (LPC) to phosphocholine and lysophosphatidic acid (LPS). After this reaction, the phosphocholine is made alkaline with inorganic phosphatase to inorganic phosphate and choline. In the next step, choline is oxidized to betaine by choline oxidase to form H 2 O 2 . H 2 O 2
Λ 5 reagiert in Gegenwart von Peroxidase (Horseradish peroxidase) mit dem 5 reacts in the presence of peroxidase (Horseradish peroxidase) with the
Amplex Red Reagenz in eine 1 :1 Stöchiometrie und bildet das  Amplex Red reagent in a 1: 1 stoichiometry and forms the
hochfluoreszente Resorufin. Die Fluoreszenz wird in einem reaktionsabhängigen kinetischen Modus gemessen, damit dass fluoreszente Signale möglicher anderer fluoreszenter Stoffe, die nicht an der Reaktion beteiligt highly fluorescent resorufin. The fluorescence is measured in a reaction-dependent kinetic mode so that fluorescent signals of possible other fluorescent substances that are not involved in the reaction
20 20
sind, herauskorrigiert werden kann.  are, can be corrected.
Testausführung 5 3 μ| einer Standardlösung oder der Testsubstanzen (Substanzen mit dem Test version 5 3 μ | a standard solution or the test substances (substances with the
Namen A(n)) in individuellen Konzentrationen gelöst in 2OmM Hepes pH 7.2 mit maximal 11 % DMSO werden zusammen mit 20 μl (19 ng) hochgereinigten recombinanten Autotaxin in Testpuffer in einer schwarzen mit 384 Name A (n)) in individual concentrations dissolved in 2OmM Hepes pH 7.2 with a maximum of 11% DMSO together with 20 μl (19 ng) highly purified recombinant autotaxin in assay buffer in a black with 384
Q Vertiefungen versehenen Mikrotiterplatte für 30 min bei 22°C vorinkubiert.  Pre-incubate microtiter plate for 30 min at 22 ° C.
Danach wird die Reaktion durch Zugabe von 10μl L-α-Lysophosphatidylcholin (LPC) gestartet, wobei die Endkonzentration von LPC 75 μM beträgt. Die Mischung wird 90 min. bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wird Amplex Thereafter, the reaction is started by adding 10 μl of L-α-lysophosphatidylcholine (LPC), the final concentration of LPC being 75 μM. The mixture is 90 min. incubated at 37 ° C. After incubation, Amplex
Red Reagenz, Peroxidase (Horseradish peroxidase) und Cholin-Oxidase 5 Red reagent, peroxidase (horseradish peroxidase) and choline oxidase 5
hinzugefügt und sofort die Fluoreszenz bei 612 nm bei einer Anregung von 485 nm in einem„Tecan Ultra multimode" Lesegerät gemessen. Die Aktivität von Autotaxin wird indirekt über den Nachweis des anfallenden H2O2 errechnet. added and immediately fluorescence at 612 nm with an excitation of 485 nm measured in a "Tecan Ultra multimode" reader The activity of autotaxin is calculated indirectly by the detection of the resulting H2O2.
Material: Material:
Microtiterplatte: PS-Microplate, 384 Vertiefungen, kleines Volumen, schwarz Corning, Cat#3677 Microtiter plate: PS microplate, 384 wells, small volume, black Corning, Cat # 3677
Protein: Recombinantes Autotaxin (Baculovirale Hi5 Protein: Recombinant autotaxin (baculoviral Hi5
Expression)  expression)
Substrat: L-α-Lysophosphatidylcholin (Hühnerei)); Avanti Substrate: L-α-lysophosphatidylcholine (chicken egg)); Avanti
Polar Lipids # 830071 P  Polar Lipids # 830071 P
Standard: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat# 85712OP Standard: C14 LPA, Avanti Polar Lipids, Cat # 85712OP
Nachweis Reagenz: Amplex Red Reagenz ; Invitrogen # A12222; 5 mg gelöst in 1.923 ml of DMSO Peroxidase Type Vl-A (horseradish) von Sigma # P6782; 5 mg gelöst in 7,45 ml Test Puffer, Choline-Oxidase ; Sigma # C5896; 50 U gelöst in 2,47 ml Test Puffer Detection Reagent: Amplex Red Reagent; Invitrogen # A12222; 5 mg dissolved in 1923 ml of DMSO Peroxidase Type VI-A (horseradish) from Sigma # P6782; 5 mg dissolved in 7.45 ml assay buffer, choline oxidase; Sigma # C5896; 50 U dissolved in 2.47 ml of test buffer
Nachweis Reagenz Mix: 1 :50 Verdünnung von Nachweis Regenz in Test  Detection Reagent Mix: 1: 50 dilution of detection Regenz in test
Puffer  buffer
Test Puffer: 10 mM Tris-HCI, Merck, Cat # 1.08219, pH 8, 1 mM;  Test buffer: 10mM Tris-HCl, Merck, Cat # 1.08219, pH 8, 1mM;
CaCI2 x 2 H2O, Merck #1.02382. CaCl 2 x 2 H 2 O, Merck # 1.02382.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel: The following examples relate to drugs:
Beispiel B: Injektionsgläser Example B: Injection jars
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff. Beispiel e: Suppositorien A solution of 100 g of an active compound of the formula I and 5 g of disodium hydrogen phosphate is adjusted to pH 6.5 in 2 l of bidistilled water with 2N hydrochloric acid, filtered sterile, filled into injection jars, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient. Example e: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und lässt erkalten.A mixture of 20 g of an active compound of the formula I is melted with 100 g of soya lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool.
Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel D: Lösung Example D: Solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4 ■ 12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von A solution of 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 is prepared ■ 2H 2 O, 28.48 g Na 2 HPO 4 12 ■ H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double- distilled water. Adjust to pH 6.8, make up to 1 liter and sterilize by irradiation. This solution can take the form of
Augentropfen verwendet werden. Eye drops are used.
Beispiel E: Salbe Example E: ointment
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel F: Tabletten 500 mg of an active compound of the formula I are mixed with 99.5 g of Vaseline under aseptic conditions. Example F: Tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zuA mixture of 1 kg of active compound of the formula I, 4 kg of lactose, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is added in the customary manner
5 5
Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.  Tablets compressed so that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
Beispiel G: Dragees Example G: dragees
10 Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher10 Analogously to Example E tablets are pressed, which are then in the usual
Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden. Be coated with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and dye.
I g Beispiel H: Kapseln I g Example H: Capsules
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält. 2 kg of active ingredient of the formula I are filled in the usual way in hard gelatin capsules, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
20 20
Beispiel I: Ampullen  Example I: Ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen 25 lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. A solution of 1 kg of active compound of the formula I in 60 l of bidistilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each vial contains 10 mg of active ingredient.
30 30
35 35

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der Formel I 1. Compounds of the formula I
worin  wherein
R HaI, Ar oder Het1, R HaI, Ar or Het 1 ,
R1 SO2A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet, R 1 SO 2 A, COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
CONHAr, CHO, CONH2, CONHA, CONA2, (CH2WOH,CONHAr, CHO, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , (CH 2 OH,
(CH2)n2OA, OAr, NHAr, A, HaI, (CH2)n2NH2, (CH2)n2NHA,(CH 2) n2 OA, OAr, NHAr, A, Hal, (CH 2) n2 NH 2, (CH 2) n2 NHA,
(CH2)n2NA2 oder NHCOA, (CH 2) n2 NA 2 or NHCOA,
R2 H, (CH2)n3NH2l (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, R 2 is H, (CH 2) n3 NH 2l (CH 2) n3 NHA, (CH 2) n3 NA 2, (CH 2) n3 OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, (CH 2) n 3 OA, (CH 2) n3 Het 2, CH 2 Cohet 2, CH 2 CONH 2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder A, CH 2 CONHA, CH 2 CONA 2 or A,
X, Xi jeweils unabhängig voneinander CO1 CH(OH), CH(OA), X, Xi each independently of one another CO 1 CH (OH), CH (OA),
CH(NH2), CH2 oder CF2, CH (NH 2 ), CH 2 or CF 2 ,
Y, Yi jeweils unabhängig voneinander CH oder N,  Y, Yi are each independently CH or N,
Q C=O, COO, C=S, C=NH, CH(OH), CH(NH2), SO, SO2 oder QC = O, COO, C = S, C = NH, CH (OH), CH (NH 2 ), SO, SO 2 or
CF2, CF 2 ,
E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2), Alk, E CO, CH (OH), CA (OH), CH (OA), CA (OA), CH (NH 2 ), Alk,
H2C -(CH2V4 H2C-(CH2)2 H 2 C - (CH 2 V 4 H 2 C- (CH 2 ) 2
-C- oder -C-N- _ -C- or -CN- _
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, Alk linear or branched alkylene having 1-8 C atoms, wherein one or two CH 2 groups may be replaced by O and / or NH,
n1 0, 1 oder 2,  n1 0, 1 or 2,
n2 O, 1 , 2, 3 oder 4, n3 1 , 2, 3 oder 4, n2 O, 1, 2, 3 or 4, n3 1, 2, 3 or 4,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A, SO2NH2 und/oder SO2A substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHSO 2 A, SO 2 NH 2 and / or SO 2 A substituted phenyl, naphthyl or biphenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, Het2, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH,Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, Het 2 , A, OH , OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH,
COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHSO2A, SO2NH2, SO2A, NHCONH2, CHO, COA, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann, Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2,COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHSO 2 A, SO 2 NH 2 , SO 2 A, NHCONH 2 , CHO, COA, = S, = NH, = NA and / or = 0 (carbonyl oxygen) Het 1 may be a mono-, di- or trinuclear aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 ,
NHCOA, NHSO2A, SO2NH2, SO2A, NHCONH2, CHO und/oderNHCOA, NHSO 2 A, SO 2 NH 2 , SO 2 A, NHCONH 2 , CHO and / or
COA substituiert sein kann, COA can be substituted,
Het2 unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes Het 2 is unsubstituted or substituted by A
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetrahydropyranyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl,
Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder Pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl or
Thiadiazolyl,  thiadiazolyl,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, Cyc cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl und/oder Br ersetzt sein können,  A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F, Cl and / or Br,
und/oder worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, oder and / or in which one or two CH 2 groups can be replaced by O and / or NH, or
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,  cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
HaI F, Cl, Br oder I, HaI F, Cl, Br or I,
bedeuten, mean,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios,
wobei die Verbindungen "B1" - "B27" the compounds "B1" - "B27"
Nr. Name und/oder Struktur No. name and / or structure
"B11 (R)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-methansulfonyl-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-"B1 1 (R) -7- (2-fluoro-phenyl) -2-methanesulfonyl-1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
"B2" (R)-2-((S)-2-Hydroxy-2-phenyl-acetyl)-7-(4-methoxy-phenyl)- "B2" (R) -2 - ((S) -2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) -7- (4-methoxyphenyl) -
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"B3" (R)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)- "B3" (R) -7- (2-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) -
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"B4" 4-[(S)-7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]-"B4" 4 - [(S) -7- (4-chloro-phenyl) -5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl] -
4-oxo-buttersäure 4-oxo-butyric acid
"B5" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-(piperidin-4-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- "B5" (R) -7- (4-chloro-phenyl) -2- (piperidine-4-carbonyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
"B6" (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-phenyl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2)4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "B6" (S) -2-cyclopentanecarbonyl-7-phenyl-1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2 ) 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11- dion
"B7" 5-((R)-7-Furan-2-yl-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a-hexahydro- 1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl)-5-oxo- pentansäure  "B7" 5 - ((R) -7-furan-2-yl-5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl) -5-oxopentanoic acid
"B8" 5-[(R)-7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- 61"B8" 5 - [(R) -7- (4-chloro-phenyl) -5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a 61
- 154 - hexahydro-1H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2-yl]- 3,3-dimethyl-5-oxo-pentansäure Hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl] -3,3-dimethyl-5-oxo-pentanoic acid
"B9" (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-((R)-thiazolidin-4-carbonyl)- "B9" (R) -7-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2 - ((R) -thiazolidine-4-carbonyl) -
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"B10" (S)-2-Cyclopentancarbonyl-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- "B10" (S) -2-cyclopentanecarbonyl-7- (2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
"B11" (R)-2-Benzoyl-7-(3-trifluormethyl-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- "B11" (R) -2-Benzoyl-7- (3-trifluoromethylphenyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
11B 12" (R)-7-Benzo[1 ,3]dioxol-5-yl-2-(pyridin-3-carbonyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- 11 B 12 "(R) -7-Benzo [1, 3] dioxol-5-yl-2- (pyridine-3-carbonyl) -1, 3,4,11a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
"B13" (R^-Cyclohexancarbonyl-T-phenyl-i ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2)4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "B13" (R ^ -cyclohexanecarbonyl-T-phenyl-i, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2 ) 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"B 14" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- "B14" (R) -7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-hydroxy-acetyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza -dibenzo [a, d] cyclohepten
5,11-dion 5,11-dione
11B 15" (R)-7-Phenyl-2-(thiophen-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 11 B 15 "(R) -7-phenyl-2- (thiophene-2-carbonyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d ] cycloheptene-5,11-dione
"B16" (R)-2-Cyclopropancarbonyl-7-furan-2-yl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H,10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "B16" (R) -2-cyclopropanecarbonyl-7-furan-2-yl-1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene 5,11-dione
T/EP2010/003661 T / EP2010 / 003661
-158- -158-
ausgenommen sind.  with exception of.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R2 H, (CH2)H3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH,2. Compounds according to claim 1, wherein R 2 is H, (CH 2) H3 NH 2, (CH 2) n3 NHA, (CH 2) n3 NA 2, (CH 2) n3 OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, (CH 2) n3 OA, (CH 2) n3 Het 2, CH 2 Cohet 2, CH 2 CONH 2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder Methyl CH 2 CONHA, CH 2 CONA 2 or methyl
bedeutet,  means
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.  and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin 3. Use of compounds according to claim 1 or 2, wherein
X, X1 jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2, X, X 1 are each independently of one another CO or CH 2 ,
bedeuten,  mean,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.  and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin4. Compounds according to one or more of claims 1-3, wherein
Y, Y1 CH bedeuten, Y, Y 1 is CH,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.  and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder 5. Compounds according to one or more of claims 1-4, wherein A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, or
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,  cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
bedeutet,  means
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.  and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A, 6. Compounds according to one or more of claims 1-5, wherein Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. OH, OA, NH 2 , NHA and / or NA 2 substituted phenyl, and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin7. Compounds according to one or more of claims 1-6, wherein
Het einen ein-, zwei- oder dreikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het2, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann, bedeutet, Het a mono-, di- or trinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 2 , OH, NH 2 , NHA and / or NA 2 may be substituted,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.  and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 -7, worin8. Compounds according to one or more of claims 1-7, wherein
Het1 einen ein-, zwei- oder dreikernigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann Het 1 is a mono-, di- or tricyclic aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal
bedeutet,  means
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.  and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R HaI, Ar oder Het1, 9. Compounds according to one or more of claims 1-8, wherein R is Hal, Ar or Het 1 ,
R1 SO2A1 COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet, R 1 SO 2 A 1 COOA, COOH, Cyc, Het, Ar, COHet, CONHHet,
CONHAr, CHO1 CONH2, CONHA, CONA2, (CH2)n2OH, (CH2)n2OA, OAr, NHAr1 (CH2)n2NH2l (CH2)n2NHA, (CH2)n2NA2 oder A, CONHAr, CHO 1 CONH 2, CONHA, CONA 2, (CH 2) n2 OH, (CH 2) n2 OA, OAr, NHAr 1 (CH 2) n2 NH 2l (CH 2) n2 NHA, (CH 2) n2 NA 2 or A,
R2 H, (CH2)n3NH2, (CH2)n3NHA, (CH2)n3NA2, (CH2)n3OH, R 2 H, (CH 2 ) n 3 NH 2 , (CH 2 ) n 3 NHA, (CH 2 ) n 3 NA 2 , (CH 2 ) n 3 OH,
(CH2)n3OA, (CH2)n3Het2, CH2COHet2, CH2CONH2, (CH 2) n3 OA, (CH 2) n3 Het 2, CH 2 Cohet 2, CH 2 CONH 2,
CH2CONHA, CH2CONA2 oder Methyl, CH 2 CONHA, CH 2 CONA 2 or methyl,
X1 Xi jeweils unabhängig voneinander CO oder CH2, X 1 Xi are each independently of one another CO or CH 2 ,
Y, Yi CH, Q CO, SO2 oder COO, Y, Yi CH, Q is CO, SO 2 or COO,
E CO, CH(OH), CA(OH), CH(OA), CA(OA), CH(NH2), Alk, E CO, CH (OH), CA (OH), CH (OA), CA (OA), CH (NH 2 ), Alk,
H2C -(CH2^4 H2C-(CH2)-, -°- oder -C-N- , H 2 C - (CH 2 ^ 4 H 2 C- (CH 2 ) -, - ° - or - C - N -,
Alk lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O und/oder NH ersetzt sein können, Alk linear or branched alkylene having 1-8 C atoms, wherein one or two CH 2 groups may be replaced by O and / or NH,
n1 O, 1 oder 2, n1 O, 1 or 2,
n2 0, 1 , 2, 3 oder 4, n2 0, 1, 2, 3 or 4,
n3 1 , 2, 3 oder 4, n3 1, 2, 3 or 4,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, A,  Ar is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, A,
OH, OA, NH2, NHA und/oder NA2 substituiertes Phenyl,OH, OA, NH 2 , NHA and / or NA 2 substituted phenyl,
Het einen ein-, zwei- oder dreikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, Het2, OH, NH2, NHA und/oder NA2 substituiert sein kann, Het a mono-, di- or dreikemigen saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A, Het 2 , OH, NH 2 , NHA and / or NA 2 may be substituted,
Het1 einen ein-, zwei- oder dreikemigen aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder HaI substituiert sein kann, Het 1 is a mono-, di- or tri-aryl aromatic heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which may be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or Hal,
Het2 unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes Het 2 is unsubstituted or substituted by A
Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Thiazolidinyl, Morpholinyl, Oxazolidinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Tetra hydropyranyl, Piperazinyl, Thiazolyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxadiazolyl oder Thiadiazolyl,  Pyrrolidinyl, piperidinyl, thiazolidinyl, morpholinyl, oxazolidinyl, tetrahydroquinazolinyl, tetrahydropyranyl, piperazinyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl or thiadiazolyl,
Cyc cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,  Cyc cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, oder A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, or
cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, cyclic alkyl with 3-7 C atoms,
HaI F, Cl, Br oder I, HaI F, Cl, Br or I,
bedeuten. mean.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe 10. Compounds according to claim 1 selected from the group
"26" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,5, 10,11a hexahydro-2H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten- "26" 2- (3,3-Dimethyl-butyryl) -7- (2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [ a, d] cyclohepten
11-on 11-one
"28" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyl)- "28" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyl) -
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"31" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyry!)-10-methyl- "31" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (3,3-dimethylbutyryl) -10-methyl-
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"37" 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3- dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "37" 7- (4-Chloro-phenyl) -10-ethyl-2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H -2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A11 (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)-"A1 1 (R) -7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) -
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A2" 2-[(R)-7-(2-Fluor-phenyl)-5, 11 -dioxo-3,4,5, 10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- yl]-2-oxo-acetamid  "A2" is 2 - [(R) -7- (2-fluoro-phenyl) -5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl] -2-oxo-acetamide
"A3" (R)-2-((S)-2-Hydroxy-2-phenyl-acetyl)-7-thiophen-2-yl- 1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion  "A3" (R) -2 - ((S) -2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) -7-thiophen-2-yl-1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2, 4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A4" 2-((R)-7-Furan-2-yl-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- yl)-2-oxo-acetamid "A4" 2 - ((R) -7-furan-2-yl-5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a-hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-2-yl) -2-oxo-acetamide
dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
11A 13" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 11 A 13 "2- (3,3-dimethyl-butyryl) -7- (2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A14" 2-(1 H-Benzotriazol-5-carbonyl)-7-(2-fluor-phenyl)- "A14" 2- (1H-Benzotriazole-5-carbonyl) -7- (2-fluoro-phenyl) -
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A15" 7-(2-Fluor-phenyl)-2-(pyridin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A15" 7- (2-fluoro-phenyl) -2- (pyridine-2-carbonyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A16" (S)-7-(2-Fluor-phenyl)-2-((R)-thiazolidin-4-carbonyl)- 61"A16" (S) -7- (2-fluoro-phenyl) -2 - ((R) -thiazolidine-4-carbonyl) - 61
-168- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion -168- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A21 " 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-piperidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion  "A21" 7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((S) -piperidine-2-carbonyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza dibenzo [a, d] cycloheptene-5,1 1 -dione
Hydrochlorid  hydrochloride
"A22" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methansulfonyl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A22" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-methanesulfonyl-acetyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A2311 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazol-4- carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A23 11 7- (4-chloro-phenyl) -2- (1-methyl-3-propyl-1H-pyrazole-4-carbonyl) -1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2 , 4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A24" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-cyclohexyl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-21-l, 10H-2,4a, 1 O-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A24" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (2-cyclohexyl-acetyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-21-l, 10H-2,4a, 1-O-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A25" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-cyclopentyl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A25" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-cyclopentyl-acetyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A26" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[3-(1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)- propionyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A26" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- [3- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -propionyl] -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H -2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A27" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-thiophen-3-yl-acetyl)- "A27" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (2-thiophen-3-yl-acetyl) -
1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A28" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-cyclopropyl-acetyl)- 1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A28" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (2-cyclopropyl-acetyl) - 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A29" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A29" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-pyridin-2-yl-acetyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A30" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(2-pyridin-2-yl-acetyl)- "A30" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (2-pyridin-2-yl-acetyl) -
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A31 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-phenylacetyl-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A31 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2-phenylacetyl-1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene -5,11-dione
"A32" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-phenylacetyl-1 ,3,4,11a-tetrahydro- 2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion "A32" 7- (4-Chloro-phenyl) -2-phenylacetyl-1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5, 11 -dione
"A33" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A33" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethylbutyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A34" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryi)- "A34" 7- (4-chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethylbutyryl) -
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A35" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-oxo-2-phenyl-acetyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A35" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (2-oxo-2-phenylacetyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A36" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(thiazol-4-carbony!)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion"A36" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (thiazole-4-carbonyl) -1, 3,4,11a tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,1-dione
"A3711 2-(5-Amino-2-methyl-thiazol-4-carbonyl)-7-(4-chlor- phenyl)-1 ,3,4,1 la-tetrahydro^H.I OH^^a.iO-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion "A37 11 2- (5-amino-2-methyl-thiazole-4-carbonyl) -7- (4-chlorophenyl) -1, 3,4,1-tetrahydro-HI OH ^^ a.iO- triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A38" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(4-chlor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]- "A38" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- [2- (4-chloro-phenyl) -2-hydroxy-acetyl] -
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A39" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-2-phenyl-propionyl)- "A39" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (2-hydroxy-2-phenyl-propionyl) -
1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A40" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]- 1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A40" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- [2- (2-chloro-phenyl) -2-hydroxy-acetyl] - 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A41 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-(3-chlor-phenyl)-2-hydroxy-acetyl]- "A41 7- (4-chloro-phenyl) -2- [2- (3-chloro-phenyl) -2-hydroxyacetyl] -"
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A42" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methoxy-2-phenyl-acetyl)- "A42" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-methoxy-2-phenylacetyl) -
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
MA43M 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((R)-2-hydroxy-2-phenyl-acetyl)- M M A43 7- (4-chloro-phenyl) -2 - ((R) -2-hydroxy-2-phenyl-acetyl) -
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A44" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-2-m-tolyl-acetyl)- 1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion "A44" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-hydroxy-2-m-tolyl-acetyl) - 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,1-dione
"A45" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[2-hydroxy-2-(3-trifluormethyl- phenyl)-acetyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion  "A45" 7- (4-chloro-phenyl) -2- [2-hydroxy-2- (3-trifluoromethyl-phenyl) -acetyl] -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,1 1 -dione
"A4611 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-methyl-2-phenyl-propionyl)-"A46 11 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2-methyl-2-phenyl-propionyl) -
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A47" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-[1 -(4-chlor-phenyl)- cyclopropancarbonyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion  "A47" 7- (4-chloro-phenyl) -2- [1- (4-chloro-phenyl) -cyclopropanecarbonyl] -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10 triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A48" 7-(4-Chlor-phenyl)-5,11-dioxo-3,4,5,10,11 ,11a-hexahydro- "A48" 7- (4-chloro-phenyl) -5,11-dioxo-3,4,5,10,11,11a-hexahydroxy
1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonsäure-phenylamid 1 H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-2-carboxylic acid-phenylamide
"A54" (S)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-1- oxo-butyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A54" (S) -7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethyl-1-oxo-butyl) -1, 3,4, 11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A55" N-KRJ-i-^^-Chlor-phenyO-δ.H-dioxo-S^.S.IO.I I .I Ia- hexahydro-1 H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-2- carbonyl]-2,2-dimethyl-propyl}-formannid  "A55" N-KRJ-i - ^^ - chloro-phenyl-δ.H-dioxo-S, IOIO.II.i-hexahydro-1H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a , d] cyclohepten-2-carbonyl] -2,2-dimethyl-propyl} -formannide
"A56" (R)-7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl-1- oxo-butyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A56" (R) -7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethyl-1-oxo-butyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro -2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A57" 7-(4-Chlor-phenyl)-10-ethyl-2-((S)-2-hydroxy-3,3-dimethyl- butyryl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A57" 7- (4-chloro-phenyl) -10-ethyl-2 - ((S) -2-hydroxy-3,3-dimethyl-butyryl) -1,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H -2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
4-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2r4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 4-carbonyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2 r 4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A6911 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((2S,3S)-3-hydroxy-pyrrolidin-"A69 11 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - ((2S, 3S) -3-hydroxy-pyrrolidine
2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 2-carbonyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A70" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((2S,4R)-4-hydroxy-pyrrolidin- "A70" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - ((2S, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidine
2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2-carbonyl) -1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A71" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-pyridin-4-yl-thiazolidin-4- carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A71" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (2-pyridin-4-yl-thiazolidine-4-carbonyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10 triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A72" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2-trifluormethyl-imidazo[1 ,2- a]pyridine-3-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,1 OH- 2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion "A72" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (2-trifluoromethyl-imidazo [1, 2 a] pyridine-3-carbonyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 1 OH-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A73" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(2,4-dimethyl-thiazol-5-carbonyl)- "A73" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (2,4-dimethyl-thiazole-5-carbonyl) -
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A74" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)- "A74" 7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-hydroxy-3-methyl-butyryl) -
1 ,3,4,1 la-tetrahydro^HJOH^a.iO-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3, 4, 1-tetrahydro-1H, OH-a-i-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5, 11-dione
"A75" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3H-imidazol-4-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1 ,3,4, 1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion "A75" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (3H-imidazole-4-carbonyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [ a, d] cyclohepten-5,11-dione 1, 3,4, 1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,1 1 -dione
"A84" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2-fluor-4-trifluormethyl-phenyl)- "A84" 2- (3,3-Dimethyl-butyryl) -7- (2-fluoro-4-trifluoromethyl-phenyl) -
1 ,3,4,1 1 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-tιϊaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1-dion 1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-tιϊazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,1-dione
"A8511 7-(5-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-"A85 11 7- (5-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -
I .SAUa-tetrahydro^H.IOH^a.iO-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion I. SUA-tetrahydro ^ H.IOH ^ a.iO-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A86" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(2)4-dimethyl-phenyl)- 1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion "A86" 2- (3,3-dimethyl-butyryl) -7- (2 ) 4-dimethylphenyl) -1,4,4,1a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A87" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(3-trifluormethyl-phenyl)- 1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion "A87" 2- (3,3-dimethyl-butyryl) -7- (3-trifluoromethylphenyl) -1,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A88" 7-(2,3-Difluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A88" 7- (2,3-difluorophenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
MA89" 7-(2,5-Difluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 1 O-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion M A89 "7- (2,5-difluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 1-O-triaza dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A90" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-(3,4-dimethyl-phenyl)- "A90" 2- (3,3-dimethyl-butyryl) -7- (3,4-dimethylphenyl) -
1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,djcyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, dicycloheptene-5,11-dione
"A91" 7-(2,4-Difluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A91" 7- (2,4-Difluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1,4,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
11AI OO" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)- 11 Al OO "(R) -7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,1 1 -dion 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,1 1 -dione
"A101 " (R)-7-(2,3-Difluor-4-methyl-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,1 1 a-tetrahydro-2H,10H- "A101" (R) -7- (2,3-Difluoro-4-methyl-phenyl) -2 - ((S) -1-piperidin-4-yl-pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4 , 1 1 a-tetrahydro-2H, 10H-
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A102" (R)-7-(4-Chlor-3-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H- "A102" (R) -7- (4-Chloro-3-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -1-piperidin-4-yl-pyrrolidine-2-carbonyl) -1,3,4,11a tetrahydro-2H, 10H-
2 ,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 1 1 -dion 2, 4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A103" 7-(2-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,1 1 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 1 1 -dion "A103" 7- (2-Chlorophenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,1,1-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A10411 7-(3,4-Dichlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion "A104 11 7- (3,4-dichloro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,11a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A105" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-p-tolyl-1 ,3,4,11 a-tetrahydro- 2H)10H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A105" 2- (3,3-dimethyl-butyryl) -7-p-tolyl-1, 3,4,11-a-tetrahydro-2H ) 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A106" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(1-phenyl-cyclopentancarbonyl)- "A106" 7- (4-chloro-phenyl) -2- (1-phenyl-cyclopentanecarbonyl) -
1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A107" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(1 ,4-dimethyl-piperidin-4-carbonyl)- "A107" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (1,4-dimethyl-piperidine-4-carbonyl) -
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A112" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((R)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-acetyl)- "A112" 7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((R) -2-cyclohexyl-2-hydroxyacetyl) -
1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 1 O-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion 1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 1-O-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A113" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-2-cyclohexyl-2-hydroxy-acetyl)- "A113" 7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((S) -2-cyclohexyl-2-hydroxyacetyl) -
1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
11A 114" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 11 A 114 "7- (4-chloro-phenyl) -2 - ((S) -pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4,11a- tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A 115" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1-(2-dimethylamino- ethyl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H- "A 115" 7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - [(S) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -pyrrolidine-2-carbonyl] -1,3,4,11a tetrahydro-2H, 10H-
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A1 16" (R)-2-Acetyl-7-(4-chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A1 16" (R) -2-acetyl-7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A1 1711 (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH-"A1 17 11 (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -1-piperidin-4-yl-pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 1 OH
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A1 18" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1 -(1 -methyl-piperidin- "A1 18" (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - [(S) -1 - (1-methyl-piperidine
4-yl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH-4-yl) -pyrrolidine-2-carbonyl] -1, 3,4,11 a-tetrahydro-2H, 1 OH
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A1 19" (R)-2-[(S)-1-(2-Amino-ethyl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-7-(4- chlor-2-fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11 -dion "A1 19" (R) -2 - [(S) -1- (2-Amino-ethyl) -pyrrolidine-2-carbonyl] -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3, 4,11a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A120" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-[(S)-1-(tetrahydro-pyran- "A120" (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - [(S) -1- (tetrahydropyrano)
4-yl)-pyrrolidin-2-carbonyl]-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-4-yl) -pyrrolidine-2-carbonyl] -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A121" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-1-cyclohexyl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH- "A121" (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -1-cyclohexyl-pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4,11-a-tetrahydro- 2H, 1 OH
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A122" (R)-2-((S)-2-Amino-3-hydroxy-propionyl)-7-(4-chlor-2- fluor-phenyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion  "A122" (R) -2 - ((S) -2-amino-3-hydroxy-propionyl) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H , 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A123" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-3-yl- pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H- dibenzo[a,d]cyclohepten-7-yl]-benzonitril "A123" (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2 - ((S) -1-piperidin-3-yl-pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4,11a tetrahydro-2H, 10H- dibenzo [a, d] cyclohepten-7-yl] -benzonitrile
"A133" 2-(3,3-Dimethyl-butyryl)-7-trifluormethoxy-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion  "A133" 2- (3,3-Dimethyl-butyryl) -7-trifluoromethoxy-1, 3,4,1-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] -cyclohepten-5 , 11 -dion
"A134" 7-(4-Chlor-phenyl)-10-(2-dimethylamino-ethyl)-2-(3,3- dimethyl-butyryl)-1 ,3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A134" 7- (4-Chloro-phenyl) -10- (2-dimethylamino-ethyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A135" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10-(2-methoxy- ethyl)-1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion "A135" 7- (4-Chloro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -10- (2-methoxy-ethyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H- 2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
piperidin-4-yl-ethyl)-1, 3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-clion piperidin-4-yl-ethyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-clione
"A147" 7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10- piperidin-4-ylmethyl-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion  "A147" 7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -10-piperidin-4-ylmethyl-1,3,4,1a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A148" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10- "A148" (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -10-
(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1 , 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -1,3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A149" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10- [2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-1 ,3,4,11a- "A149" (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -10- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) -] 2-oxo-ethyl] -1,3,4,11a
hexahydro-5H-2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepterι-10- yl]-acetamid hexahydro-5H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepteri-10-yl] -acetamide
11A 156" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-dimethylamino-ethyl)- 11 A 156 "(R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -10- (2-dimethylamino-ethyl) -
2-((S)-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2 - ((S) -1-piperidin-4-yl-pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d ] cycloheptene-5,11-dione
MA157" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10- M A157 "(R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -10-
(2-piperidin-4-yl-ethyl)-1 ,3I4l11a-tetrahydro-2H,10H-(2-piperidin-4-yl-ethyl) -1, 3 I 4 l 11a-tetrahydro-2H, 10H-
2,4a,10-triaza-dibenzo[ald]cyclohepten-5,11-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a l d] cycloheptene-5,11-dione
"A158" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-2- ((S)-I -piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-clion "A158" (R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -10- (2-piperidin-4-yl-ethyl) -2- ((S) -I-piperidin-4-yl) pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4,11a tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-clione
"A159" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-10-(2-hydroxy-ethyl)-2-((S)- "A159" (R) -7- (4-Chloro-2-fluoro-phenyl) -10- (2-hydroxy-ethyl) -2 - ((S) -
1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl)-1 ,3,4,11 a- tetrahydro-2H,10H-2,4a,10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 1-piperidin-4-yl-pyrrolidine-2-carbonyl) -1, 3,4,11-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-5, 11 - dion
"A160" (S)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10- "A160" (S) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -10-
(2-hydroxy-ethyl)-1 ,3,4,11a-tetrahydro-2H,10H-2,4a,10- triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion (2-hydroxyethyl) -1, 3,4,11a-tetrahydro-2H, 10H-2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
"A161 " (S)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2-(3,3-dimethyl-butyryl)-10- "A161" (S) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- (3,3-dimethyl-butyryl) -10-
(2-morpholin-4-yl-ethyl)-1 , 3,4,11 a-tetrahydro-2H,1 OH-(2-morpholin-4-yl-ethyl) -1,3,4,11-tetrahydro-2H, 1 OH
2,4a, 10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5, 11 -dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,11-dione
11 A 174" (R)-7-(4-Chlor-2-fluor-phenyl)-2- cyclohexylmethansulfonyl-1 ,3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H- 11 A 174 "(R) -7- (4-chloro-2-fluoro-phenyl) -2- cyclohexylmethansulfonyl-1, 3,4, 11 a-tetrahydro-2H, 10H-
2,4a,10-triaza-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,11-dion 2,4a, 10-triaza-dibenzo [a, d] cyclohepten-5,11-dione
"A176" 7-(4-Chlor-phenyl)-2-((S)-1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2- carbonyl)-1 ,3,4,5,10,11a-hexahydro-2H-2,4a, 10-triaza- dibenzo[a,d]cyclohepten-11-on "A176" 7- (4-Chloro-phenyl) -2 - ((S) -1-piperidin-4-yl-pyrrolidin-2-carbonyl) -1, 3,4,5,10,11a-hexahydro-2H -2,4a, 10-triazadibenzo [a, d] cyclohepten-11-one
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions.
11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eine Verbindung "B1 " - "B27" und/oder ihre 11. A pharmaceutical composition containing at least one compound of the formula I according to claim 1 or a compound 'B1' - 'B27' and / or its
pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.  pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, and optionally excipients and / or adjuvants.
12. Verbindungen der Formel I sowie die Verbindungen "B1" - "B27" 12. Compounds of the formula I and the compounds "B1" - "B27"
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,  and their pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren, Tumor- und  for the treatment and / or prophylaxis of tumors, tumor and
Krebserkrankungen. Cancers.
13. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei die Krebskrankheiten 13. Compounds according to claim 12, wherein the cancerous diseases
ausgewählt sind aus der Gruppe der Tumoren des Plattenepithel, der Blasen, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhals, der Schilddrüse, des Darm, der Leber, des  are selected from the group of tumors of the squamous epithelium, the bladder, the stomach, the kidneys, the head and neck, the esophagus, the cervix, the thyroid, the intestine, the liver, the
Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopf und/oder der Lunge.  Brain, prostate, genitourinary tract, lymphatic system, stomach, larynx and / or lungs.
14. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei der Tumor aus der Gruppe 14. Compounds according to claim 12, wherein the tumor is selected from the group
Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige  Monocytic leukemia, lung adenocarcinoma, small cell
Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Ovarialkarzinom,  Lung carcinoma, pancreatic cancer, ovarian carcinoma,
Glioblastome und Brustkarzinom und Kolokarzinom stammt.  Glioblastoma and breast carcinoma and colon cancer originated.
15. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei die zu behandelnde Krankheit ein Tumor des Blut- und Immunsystems ist. 15. Compounds according to claim 12, wherein the disease to be treated is a tumor of the blood and immune system.
16. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei der Tumor aus der Gruppe der akuten myeloischen Leukämie, der chronischen myeloischen 16. Compounds according to claim 12, wherein the tumor belongs to the group of acute myeloid leukemia, chronic myeloid
Leukämie, akuten lymphatischen Leukämie und/oder chronischen lymphatischen Leukämie stammt.  Leukemia, acute lymphoblastic leukemia and / or chronic lymphocytic leukemia.
17. Die Verbindung 4'-Chlor-4-({(R)-4-[(S)-3,3-dimethyl-2-(piperidin-4- ylamino)-butyryl]-piperazin-2-carbonyl}-amino)-2'-fluor-biphenyl-3- carbonsäure ("47") sowie seine Salze. 17. The compound 4'-chloro-4 - ({(R) -4 - [(S) -3,3-dimethyl-2- (piperidin-4-ylamino) -butyryl] -piperazine-2-carbonyl} - amino) -2'-fluorobiphenyl-3-carboxylic acid ("47") and its salts.
EP10725398A 2009-07-16 2010-06-17 Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors Withdrawn EP2454258A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009033392A DE102009033392A1 (en) 2009-07-16 2009-07-16 Heterocyclic compounds as autotaxine inhibitors II
PCT/EP2010/003661 WO2011006569A1 (en) 2009-07-16 2010-06-17 Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2454258A1 true EP2454258A1 (en) 2012-05-23

Family

ID=42646326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP10725398A Withdrawn EP2454258A1 (en) 2009-07-16 2010-06-17 Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20120115852A1 (en)
EP (1) EP2454258A1 (en)
JP (1) JP2012532901A (en)
KR (1) KR20120090031A (en)
CN (1) CN102471343A (en)
AR (1) AR077488A1 (en)
AU (1) AU2010272922A1 (en)
BR (1) BR112012000792A2 (en)
CA (1) CA2768095A1 (en)
DE (1) DE102009033392A1 (en)
EA (1) EA201200119A1 (en)
IL (1) IL217466A0 (en)
MX (1) MX2012000609A (en)
SG (1) SG177522A1 (en)
WO (1) WO2011006569A1 (en)
ZA (1) ZA201201124B (en)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI633087B (en) 2012-06-13 2018-08-21 赫孚孟拉羅股份公司 New diazaspirocycloalkane and azaspirocycloalkane
SI2900669T1 (en) * 2012-09-25 2019-12-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyrrolo(3,4-c)pyrrole derivatives and related compounds as autotaxin (atx) inhibitors and as inhibitors of the lysophosphatidic acid (lpa) production for treating e.g. renal diseases
US9409895B2 (en) 2012-12-19 2016-08-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
KR20150095888A (en) 2012-12-19 2015-08-21 노파르티스 아게 Autotaxin inhibitors
AR095079A1 (en) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche DERIVATIVES OF OCTAHIDRO-PIRROLO [3,4-C] -PIRROL AND PIRIDINA-FENILO
US20160039825A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-11 Biogen Ma Inc. S1p and/or atx modulating agents
US9714240B2 (en) 2013-09-17 2017-07-25 Pharmakea, Inc. Vinyl autotaxin inhibitor compounds
JP2016530210A (en) 2013-09-17 2016-09-29 ファーマケア，インク． Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds
EP3049405A4 (en) 2013-09-26 2017-03-08 Pharmakea Inc. Autotaxin inhibitor compounds
US9926318B2 (en) 2013-11-22 2018-03-27 Pharmakea, Inc. Tetracyclic autotaxin inhibitors
HUE055213T2 (en) 2013-11-22 2021-11-29 Sabre Therapeutics Llc Autotaxin inhibitor compounds
SI3074400T1 (en) * 2013-11-26 2018-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydro-cyclobuta (1,2-c;3,4-c')dipyrrole derivatives as autotaxin inhibitors
AU2015238537B2 (en) 2014-03-26 2019-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
AU2015238541B2 (en) * 2014-03-26 2019-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (ATX) and lysophosphatidic acid (LPA) production inhibitors
PE20170206A1 (en) 2014-04-04 2017-04-09 X-Rx Inc SPIROCYCLIC INHIBITORS SUBSTITUTE FOR AUTOTAXIN
JP6592008B2 (en) * 2014-04-23 2019-10-16 エックス−アールエックス， インコーポレイテッド Substituted N- (2-amino) -2-oxoethylbenzamide inhibitors of autotaxin and their preparation and use in the treatment of LPA-dependent or LPA-mediated diseases
US9051320B1 (en) 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
MA41898A (en) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche BICYCLIC QUINAZOLINONE DERIVATIVES
JP6873919B2 (en) 2015-05-27 2021-05-19 セイバー セラピューティクス エルエルシー Autotaxin inhibitors and their use
CA2988306A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
GB201510010D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 King S College London PDD and BPD compounds
US20180339985A1 (en) 2015-08-21 2018-11-29 Femtogenix Limited Pdd compounds
GB201514928D0 (en) 2015-08-21 2015-10-07 King S College London PDD compounds
PE20180479A1 (en) 2015-09-04 2018-03-07 Hoffmann La Roche NEW DERIVATIVES OF PHENOXYMETHYL
JP6845230B2 (en) 2015-09-24 2021-03-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ A novel bicyclic compound as a dual ATX / CA inhibitor
MA42919A (en) 2015-09-24 2018-08-01 Hoffmann La Roche BICYCLIC COMPOUNDS USED AS ATX INHIBITORS
RU2018114289A (en) 2015-09-24 2019-10-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг BICYCLIC COMPOUNDS AS AUTOTAXIN (ATX) INHIBITORS
PE20180552A1 (en) 2015-09-24 2018-04-02 Hoffmann La Roche NEW BICYCLE COMPOUNDS AS DUAL ATX / AC INHIBITORS
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
CN110382484B (en) 2017-03-16 2022-12-06 豪夫迈·罗氏有限公司 Novel bicyclic compounds as ATX inhibitors
WO2018167001A1 (en) 2017-03-16 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds useful as dual atx/ca inhibitors
EP3797617A4 (en) * 2018-05-21 2022-05-18 ASICS Corporation Brassiere
KR102623218B1 (en) * 2018-08-23 2024-01-11 가천대학교 산학협력단 Phenylacetic acid derivatives and composition for preventing or treating autoimmune diseases comprising the same
US12048678B2 (en) * 2018-10-02 2024-07-30 Case Western Reserve University Compounds for treating myelin related disorders
WO2023154197A1 (en) * 2022-02-10 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fused diazepines as agonists of the insulin-like 3 (insl3) peptide receptor rxfp2 and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
PT1147115E (en) * 1999-01-19 2004-02-27 Ortho Mcneil Pharm Inc TRICYCLE BENZODIAZEPINS AS VASOPRESSIN RECEPTOR ANTAGONISTS
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
EP1187633A4 (en) 1999-04-08 2005-05-11 Arch Dev Corp Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy
RU2298417C2 (en) * 1999-11-09 2007-05-10 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) Preparation comprising inhibitor of heterotrimeric g proteins signal transduction in combination with other cytostatic agent for therapeutic using in cancer treatment

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "ZINC04235851", 16 November 2005 (2005-11-16), XP055113423, Retrieved from the Internet <URL:http://zinc.docking.org/substance/4235851> [retrieved on 20140410] *
ANONYMOUS: "ZINC04235852", 16 November 2005 (2005-11-16), XP055113412, Retrieved from the Internet <URL:http://zinc.docking.org/substance/4235852> [retrieved on 20140410] *
ANONYMOUS: "ZINC04235917", 16 November 2005 (2005-11-16), XP055113425, Retrieved from the Internet <URL:http://zinc.docking.org/substance/4235917> [retrieved on 20140410] *
ANONYMOUS: "ZINC12604956", 19 May 2008 (2008-05-19), XP055113494, Retrieved from the Internet <URL:http://zinc.docking.org/substance/12604956> [retrieved on 20140410] *
ANONYMOUS: "ZINC12605104", 19 May 2008 (2008-05-19), XP055113493, Retrieved from the Internet <URL:http://zinc.docking.org/substance/12605104> [retrieved on 20140410] *
JOHN IRWIN ET AL: "ZINC--a free database of commercially available compounds for virtual screening.", JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, vol. 45, no. 1, 1 January 2005 (2005-01-01), pages 177 - 182, XP055113478, ISSN: 1549-9596, DOI: 10.1021/ci049714+ *
See also references of WO2011006569A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL217466A0 (en) 2012-02-29
JP2012532901A (en) 2012-12-20
DE102009033392A1 (en) 2011-01-20
SG177522A1 (en) 2012-02-28
AU2010272922A1 (en) 2012-03-08
MX2012000609A (en) 2012-01-27
AR077488A1 (en) 2011-08-31
EA201200119A1 (en) 2012-07-30
WO2011006569A1 (en) 2011-01-20
CA2768095A1 (en) 2011-01-20
KR20120090031A (en) 2012-08-16
US20120115852A1 (en) 2012-05-10
ZA201201124B (en) 2012-11-28
BR112012000792A2 (en) 2016-02-23
CN102471343A (en) 2012-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2011006569A1 (en) Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors
EP2426106B1 (en) Piperidine and Piperazine derivatives for the treatment of tumours
EP2414327B1 (en) Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors
EP2193122B1 (en) Imidazole derivatives
EP2552914B1 (en) Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors
EP2209777B1 (en) Thiazol derivatives for treating cancer
WO2010060532A1 (en) Benzonaphtyridine compounds used as inhibitors of autotaxin
EP2104664A1 (en) Tetrahydrobenzoisoxazole - and tetrahydroindazole derivatives as modulators of the mitotic motor protein
DE102012006884A1 (en) Cyclic amides as MetAP-2 inhibitors
WO2006125555A2 (en) Quinazolinones
EP1891076B1 (en) Substituted tetrahydroquinolines
EP2121700B1 (en) Substituted tetrahydroquinolines
DE102007013854A1 (en) Tetrahydroquinolines
WO2006094602A1 (en) Indane

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20111124

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20140416

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20140827