EP2430344A1 - Homogeneisation haute pression avec une valve en nitrure de silicium - Google Patents

Homogeneisation haute pression avec une valve en nitrure de silicium

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EP2430344A1
EP2430344A1 EP10728733A EP10728733A EP2430344A1 EP 2430344 A1 EP2430344 A1 EP 2430344A1 EP 10728733 A EP10728733 A EP 10728733A EP 10728733 A EP10728733 A EP 10728733A EP 2430344 A1 EP2430344 A1 EP 2430344A1
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EP
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valve
seat
silicon nitride
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dispersion
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EP10728733A
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Mostafa Nakach
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Sanofi SA
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    • C04B2235/70—Aspects relating to sintered or melt-casted ceramic products
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    • C04B2235/70—Aspects relating to sintered or melt-casted ceramic products
    • C04B2235/96—Properties of ceramic products, e.g. mechanical properties such as strength, toughness, wear resistance

Definitions

  • the present application relates to the use of a homogenization valve employed in high-pressure valve technology for the preparation of a nanosuspension of a solid pharmaceutical active ingredient.
  • the invention also relates to a method using said valve.
  • High pressure homogenization (HPH) technology is used in galenic form to obtain nanosuspensions of particles of a solid pharmaceutical active ingredient which has a very low solubility in water.
  • the particles are characterized by an average diameter d 50 ⁇ 500 nm and are stabilized by at least one stabilizer / surfactant.
  • Said high pressure valve technology (or "piston-gap") that is the object of the present invention was developed by RHM ⁇ ller and is described in US 5,858,410, EP 1964605 and in the articles “Dissocubes ® - a novel formulation M ⁇ ller, p.135 of the book “Modified-release drug delivery technology", 2002, isbn 0-8247-0869-5 or J.Pharm.Pharmaco. 2004, 56, 827-840 .. This technology is also described in chap.9.2 of the book “Emulsions and nanosuspensions for the formulation of poorly soluble drugs” Medpharm, 1998, isbn 3-88763-069-6
  • the problem to be solved is to have a valve-type high-pressure homogenization technology that allows nanosuspensions to be prepared without contamination by grinding residues and using robust equipment ensuring production at a high flow rate and requiring the least maintenance possible.
  • the Applicant has found that this problem can be solved by using the sintered or hot-pressed silicon nitride as the material constituting the valve, the seat and possibly the shock ring or the outer surface of said elements.
  • JP 1028282 discloses sintered ceramics (Si3N 4 , SiC, Si 5 AION 7 , %) having good mechanical properties and erosion resistance.
  • WO 2007148237 discloses a valve for valve homogenizer.
  • WO 2005/097308 discloses a valve homogenizer which one of the elements ("plunger 5") which is not a valve is silicon nitride Si 3 N 4 .
  • EP 1964605 describes a valve homogenizer of which one of the elements (12c) is carbide (Wc-Co, WC-TiC-Co, WC-TiC-Ta (Nb) C-Co, etc.). [Brief description of the invention]
  • the invention relates to the use of a homogenisation valve consisting of a valve, a shock ring and a seat for the preparation by high-pressure valve technology of a nanosuspension of a solid pharmaceutical active ingredient, characterized in that the material constituting (i) the seat in part, wholly or its outer surface, (ii) the valve completely or its outer surface, (iii) and optionally the shock ring totally or its outer surface comprises as a major component the silicon nitride sintered or hot pressed.
  • the invention also relates to a method for preparing a nanosuspension of a solid pharmaceutical active ingredient by the high pressure homogenization technology of the valve type consisting of:
  • Figure 1 diagram of a high pressure homogenization valve and the flow of the dispersion (inlet, outlet).
  • Figure 2 plane of the homogenization valve made of silicon nitride according to one of the embodiments of the invention used in the examples. The dimensions indicated are given in millimeters and illustrate an embodiment of the valve according to the invention.
  • nanosuspension suspension of nanoparticles
  • nanoparticles particles of a solid compound whose average diameter d50 (determined by laser diffraction) is ⁇ 1000 nm;
  • the so-called high-pressure valve technology it makes it possible to prepare a nanosuspension from a dispersion of a solid pharmaceutical active ingredient in a liquid phase whose initial average diameter d50 is higher than the average diameter d50 of the nanosuspension.
  • the liquid phase is usually pure water; however, pharmaceutically acceptable solvents such as ethanol may also be added.
  • the initial average diameter d50 is preferably ⁇ 25 ⁇ m to avoid blocking the gap between the seat and the valve.
  • the stability of the nanosuspension is ensured by means of at least one stabilizing / surfactant agent which will be chosen according to the active pharmaceutical ingredient and the particle size of the nanosuspension.
  • High-pressure valve technology consists in imposing a high pressure (on the order of 100 to 2000 bars) on the dispersion by means of a piston pump (s), and then relaxing the dispersion through a valve. homogenization (described below).
  • the principle of size reduction is based firstly on the energy density generated by the interparticle shocks and by the collision of the particles with the valve and with the shock ring and on the other hand on the energy generated.
  • cavitation and turbulence Cavitation is caused by rapid expansion of the liquid which causes the formation of microbubbles of vapor.
  • Devices using this technology are marketed for example by APV Gaulin GmbH.
  • the homogenizing valve consists of 3 elements: a valve (Y), a seat (2) and a shock ring (3) (see Fig.1). It has been found that (i) the seat (2) consists, in part, wholly or its outer surface, of the silicon nitride material described hereinafter and (ii) the valve (1) made of, wholly or outer surface, said material can solve the technical problems described above. This material based on silicon nitride is sufficiently resistant to allow the preparation of nanosuspension for a long time and without having to disassemble the homogenization valve to change one of the elements.
  • the impact ring (3) or its outer surface may also be made of a similar material.
  • the valve (1) and / or of the seat (2), and / or possibly of the shock ring (3) is constituted of said material to silicon nitride base, the core of said elements being made of another material does not have the same mechanical characteristics of impact resistance and abrasion.
  • the core of said elements being made of another material does not have the same mechanical characteristics of impact resistance and abrasion.
  • the outer surface of the valve is made of said silicon nitride material, and the seat is made completely of said silicon nitride material.
  • the ring or its outer surface may consist of said material based on silicon nitride or another material (as illustrated in the Examples: Carbide tungsten, etc.).
  • the seat it can be effectively made entirely of the silicon nitride material described hereinafter. It is also possible that only one of the parts of the seat is made of said material.
  • the internal part (6c, 6d) of the seat consists of said material based on silicon nitride
  • the outer part (6a, 6b) of the seat consists of another material that does not have the same characteristics. mechanical resistance to impact and abrasion.
  • This other material may in particular be based on stainless steel or stainless steel (steels composed of iron alloy, chromium, nickel, and other minerals providing some resistance to corrosion).
  • the surface of the valve is made of silicon nitride material or preferably the valve is made entirely of silicon nitride material.
  • the ring may consist of said material based on silicon nitride or another material (as illustrated in the Examples: tungsten carbide, etc.).
  • a dispersion in the liquid phase of the solid pharmaceutical active ingredient whose initial average d50 diameter is preferably ⁇ 25 microns.
  • To this dispersion is added at least one stabilizing / surfactant agent.
  • the dispersion is then pumped to the high pressure homogenizer and compressed at a pressure ranging from 100 to 2000 bar and then expanded through the homogenization valve described above.
  • the compression is ensured by a piston pump (s).
  • a recirculation loop makes it possible to recirculate, if necessary, several times the dispersion through the homogenization valve.
  • the silicon nitride-based material comprises, as the major component, sintered silicon nitride (or SSN for sintered silicon nitride) or hot-pressed nitride (or HPSN for high-pressure silicon nitride).
  • the material comprises more than 75% (by weight), advantageously more than 80%, preferably more than 85% of sintered or hot-pressed silicon nitride. It may comprise other components whose function is to reinforce the mechanical characteristics of the silicon nitride or to be sintering agents, for example Al 2 O 3, Y 2 O 3, TiO 2 , Nd 2 O 3 .
  • the material preferably comprises, by weight, 80 to 90% of sintered or hot-pressed silicon nitride and 0 to 20% of component (s) chosen from Al 2 O 3 , Y 2 O 3 , TiO 2 or Nd 2 O 3 .
  • component (s) chosen from Al 2 O 3 , Y 2 O 3 , TiO 2 or Nd 2 O 3 .
  • An example of usable silicon nitride material is Kersit ® 301 which is a hot-pressed silicon nitride developed by CTDesmarquest company (Saint Gobain), and whose composition by weight and the characteristics are as follows: Si 3 N 4 : 88.5%, Al 2 O 3 , Y 2 O 3 , Nd 2 O 3 , TiO 2 1 1, 5%; density>3.25; bending strength> 800 MPa; hardness
  • Niro-Soavi NS2006 homogenizers 35 l / h, 1500 bar
  • NS3024 300 l / h, 1500 bar
  • Each valve consists of a seat (2), a valve (or shock bar) (1) and a shock ring (3) (see Figure 1).
  • the dimensions as well as the relative configuration of each of the valves are described in Table I.
  • valve (4) is made of silicon nitride.
  • the seat (6) is tungsten carbide (5a, 5b).
  • the seat (6) is made of stainless steel (6a, 6b) and silicon nitride (6c, 6d).
  • LAVE1625 is N- [1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl] -N- (3,5-difluorophenyl) methanesulfonamide having for N 0 CAS 358970-97-5. Board
  • the silicon nitride valve was selected and used in various tests on NS2006 without the mechanical properties being altered as shown in the results of Table III.
  • a silicon nitride valve more particularly made of KERSIT ® 301 material or equivalent, can therefore advantageously be used in the HPH technology of the "piston-gap" type for the preparation of pharmaceutical formulations comprising an active principle in the form of dispersed nanoparticles. in water and stabilized with at least one stabilizing agent, the nanoparticles being of average diameter less than 1000 nm and more generally between 1000 nm and 20 nm.

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Abstract

L'invention est relative à l'utilisation d'une valve d'homogénéisation constituée d'un clapet (1), d'un anneau de choc (3) et d'un siège pour la préparation par la technologie haute-pression à valve d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide, caractérisée en ce que le matériau constituant le clapet, le siège et éventuellement l'anneau de choc et/ou la surface extérieure d'au moins l'un desdits éléments comprend comme composant majoritaire le nitrure de silicium fritte ou pressé à chaud. L'invention est aussi relatif à un procédé de préparation d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide par la technologie d'homogénéisation par haute pression du type à valve.

Description

HOMOGENEISATION HAUTE PRESSION AVEC UNE VALVE EN NITRURE DE SILICIUM
La présente demande est relative à l'utilisation d'une valve d'homogénéisation employée dans la technologie haute-pression à valve pour la préparation d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide. L'invention est aussi relative à un procédé utilisant ladite valve.
[Domaine technique]
La technologie d'homogénéisation par haute pression (HPH) est utilisée en galénique pour obtenir des nanosuspensions de particules d'un principe actif pharmaceutique solide qui présente une très faible solubilité dans l'eau. Les particules se caractérisent par un diamètre moyen d50<500 nm et sont stabilisées par au moins un agent stabilisant/surfactant. La technologie haute pression dite à valve (ou « piston-gap ») qui fait l'objet de la présente invention a été développée par R.H.Mϋller et est décrite dans US 5858410, EP 1964605 ainsi que dans les articles « Dissocubes® - a novel formulation for poorly soluble and poorly available drugs » Mϋller, p.135 du livre « Modified-release drug delivery technology », 2002, isbn 0-8247-0869-5 ou J.Pharm.Pharmaco. 2004, 56, 827-840.. Cette technologie est également décrite au chap.9.2 du livre « Emulsions and nanosuspensions for the formulation of poorly soluble drugs » Medpharm, 1998, isbn 3-88763-069-6
[Problème technique]
Le problème à résoudre est de pouvoir disposer d'une technologie d'homogénéisation par haute pression du type à valve permettant de préparer des nanosuspensions sans contamination par des résidus de broyage et utilisant un outillage robuste assurant la production à un débit élevé et demandant le moins d'entretien possible. La Demanderesse a constaté que ce problème peut être résolu en utilisant le nitrure de silicium fritte ou pressé à chaud comme matériau constituant le clapet, le siège et éventuellement l'anneau de choc ou la surface extérieure desdits éléments.
[Etat de la technique]
JP 1028282 décrit des céramiques frittées (Si3N4, SiC, Si5AION7,...) ayant de bonnes propriétés mécaniques et de résistance à l'érosion.
WO 2007148237 décrit une valve pour homogénéiseur à valve.
WO 2005/097308 décrit un homogénéiseur à valve dont l'un des éléments (« plunger 5 ») qui n'est pas une valve est en nitrure de silicium Si3N4.
EP 1964605 décrit un homogénéiseur à valve dont l'un des éléments (12c) est en carbure (Wc- Co, WC-TiC-Co, WC-TiC-Ta(Nb)C-Co,...). [Brève description de l'invention]
L'invention est relative à l'utilisation d'une valve d'homogénéisation constituée d'un clapet, d'un anneau de choc et d'un siège pour la préparation par la technologie haute-pression à valve d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide, caractérisée en ce que le matériau constituant (i) le siège en partie, totalement ou sa surface extérieure, (ii) le clapet totalement ou sa surface extérieure, (iii) et éventuellement l'anneau de choc totalement ou sa surface extérieure comprend comme composant majoritaire le nitrure de silicium fritte ou pressé à chaud.
L'invention est aussi relatif à un procédé de préparation d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide par la technologie d'homogénéisation par haute pression du type à valve consistant à :
• pomper une dispersion du principe actif dans une phase liquide à laquelle on aura ajouté au moins un agent stabilisant/surfactant ; • comprimer ladite dispersion à une pression allant de 100 à 2000 bars ;
• détendre ladite dispersion au travers d'une valve d'homogénéisation constituée d'un clapet, d'un anneau de choc et d'un siège, caractérisé en ce que le matériau constituant (i) le siège en partie, totalement ou sa surface extérieure, (ii) le clapet totalement ou sa surface extérieure, (iii) et éventuellement l'anneau de choc totalement ou sa surface extérieure comprend comme composant majoritaire le nitrure de silicium fritte ou pressé à chaud.
[Figures]
Figure 1 : schéma d'une valve d'homogénéisation haute pression ainsi que le flux de la dispersion (entrée, sortie).
Figure 2 : plan de la valve d'homogénéisation en nitrure de silicium selon l'un des modes de réalisation de l'invention utilisée dans les exemples. Les dimensions indiquées sont données en millimètres et illustrent un mode de réalisation de la valve selon l'invention.
[Description détaillée] définitions
• nanosuspension : suspension de nanoparticules ;
• nanoparticules : particules d'un composé solide dont le diamètre moyen d50 (déterminé par diffraction laser) est < 1000 nm ;
S'agissant de la technologie haute pression dite à valve, celle-ci permet de préparer une nanosuspension à partir d'une dispersion d'un principe actif pharmaceutique solide dans une phase liquide dont le diamètre moyen d50 initial est plus élevé que le diamètre moyen d50 de la nanosuspension. La phase liquide est généralement constituée d'eau pure ; cependant, des solvants pharmaceutiquement acceptables comme par exemple l'éthanol peuvent être également ajoutés. Le diamètre moyen d50 initial est de préférence <25 μm pour éviter de bloquer l'interstice entre le siège et la clapet. La stabilité de la nanosuspension est assurée à l'aide d'au moins un agent stabilisant/surfactant qui sera choisi en fonction du principe actif pharmaceutique et de la granulométrie de la nanosuspension.
La technologie haute pression à valve consiste à imposer à la dispersion au moyen d'une pompe à piston(s) une pression élevée (de l'ordre de 100 à 2000 bars), puis à détendre la dispersion au travers d'une valve d'homogénéisation (décrite plus bas). Le principe de réduction de la taille est basé d'une part sur la densité d'énergie générée par les chocs interparticulaires et par la collision des particules avec le clapet et avec l'anneau de choc et d'autre part sur l'énergie générée par la cavitation et par la turbulence. La cavitation est provoquée par la détente rapide du liquide qui engendre la formation de microbulles de vapeur. Des dispositifs utilisant cette technologie sont commercialisés par exemple par la société APV Gaulin Gmbh.
La valve d'homogénéisation est constituée de 3 éléments : un clapet (Y), un siège (2) et un anneau de choc (3) (voir Fig.1 ). Il a été constaté que (i) le siège (2) constitué, en partie, totalement ou sa surface extérieure, du matériau à base de nitrure de silicium décrit ci-après et (ii) le clapet (1_) constitué, totalement ou sa surface extérieure, dudit matériau permettent de résoudre les problèmes techniques décrits précédemment. Ce matériau à base de nitrure de silicium est suffisamment résistant pour permettre la préparation de nanosuspension pendant une longue durée et sans avoir à démonter la valve d'homogénéisation pour en changer l'un des éléments. L'anneau de choc (3) ou sa surface extérieure peut également être constitué d'un matériau similaire.
Selon une des variantes de l'invention, il est possible que seule la surface externe du clapet (1_) et/ou du siège (2), et/ou éventuellement de l'anneau de choc (3), soit constituée dudit matériau à base de nitrure de silicium, le cœur desdits éléments étant quant à lui constitué d'un autre matériau ne présentant pas les mêmes caractéristiques mécaniques de résistance aux chocs et à l'abrasion. Par exemples :
- EI - Ia surface extérieure du clapet et la surface extérieure du siège sont constituées dudit matériau à base de nitrure de silicium ; - E2 - le clapet est constitué totalement dudit matériau à base de nitrure de silicium, et la surface extérieure du siège est constituée dudit matériau à base de nitrure de silicium ;
- E3 - la surface extérieure du clapet est constituée dudit matériau à base de nitrure de silicium, et le siège est constitué totalement dudit matériau à base de nitrure de silicium. Pour ces 3 modes de réalisations E1 , E2, E3 ci-avant, l'anneau ou sa surface extérieure peut être constitué dudit matériau à base de nitrure de silicium ou d'un autre matériau (tel qu'illustré dans les Exemples: carbure de tungstène, etc.).
Concernant le siège, il peut être effectivement constitué totalement du matériau à base de nitrure de silicium décrit ci-après. Il est également possible aussi que seule une des parties du siège soit constituée dudit matériau. Notamment et par exemple, la partie interne (6c, 6d) du siège est constituée dudit matériau à base de nitrure de silicium, et la partie externe (6a, 6b) du siège est constituée d'un autre matériau ne présentant pas les mêmes caractéristiques mécaniques de résistance aux chocs et à l'abrasion. Cet autre matériau peut être notamment à base d'acier inoxydable ou inox (aciers composées d'alliage de fer, de chrome, de nickel, et autres minerais procurant une certaine résistance à la corrosion). Pour ce mode de réalisation, la surface du clapet est constituée du matériau à base de nitrure de silicium ou de préférence le clapet est constitué totalement de matériau à base de nitrure de silicium. Pour ce même mode de réalisation, l'anneau peut être constitué dudit matériau à base de nitrure de silicium ou d'un autre matériau (tel qu'illustré dans les Exemples: carbure de tungstène, etc.).
En pratique, on commence par préparer une dispersion dans la phase liquide du principe actif pharmaceutique solide dont le diamètre moyen d50 initial est de préférence < 25 μm. On ajoute à cette dispersion au moins un agent stabilisant/surfactant. La dispersion est alors pompée jusqu'à l'homogénéisateur haute pression et comprimée à une pression allant de 100 à 2000 bar, puis détendue au travers de la valve d'homogénéisation décrite plus haut. La compression est assurée par une pompe à piston(s). Une boucle de recirculation permet de faire recirculer, si nécessaire, plusieurs fois la dispersion au travers de la valve d'homogénéisation.
S'agissant du matériau à base de nitrure de silicium, celui-ci comprend comme composant majoritaire le nitrure de silicium fritte (ou SSN pour sintered silicon nitride) ou pressé à chaud (ou HPSN pour high pressure silicon nitride). De préférence, le matériau comprend plus de 75% (en poids), avantageusement plus de 80%, de préférence plus de 85% de nitrure de silicium fritte ou pressé à chaud. Il peut comprendre d'autres composants dont la fonction est de renforcer les caractéristiques mécaniques du nitrure de silicium ou d'être des agents de frittage (« sintering agent »), par exemple AI2O3, Y2O3, TÏO2, Nd2θ3. Le matériau comprend de préférence en poids de 80 à 90% de nitrure de silicium fritte ou pressé à chaud et de 0 à 20% de composant(s) choisi(s) parmi AI2O3, Y2O3, TiO2 ou Nd2O3. Un exemple de matériau à base de nitrure de silicium utilisable est le KERSIT® 301 qui est un nitrure de silicium pressé à chaud développé par la société C.T.Desmarquest (groupe Saint Gobain) et dont la composition en poids et les caractéristiques sont les suivantes : Si3N4 : 88,5%, AI2O3, Y2O3, Nd2O3, TiO2 1 1 ,5% ; densité >3,25 ; résistance à la flexion >800 MPa ; dureté
1450Hv ; ténacité : 7 MPa m 1/2\
[Exemples]
Trois valves composées de 3 matériaux différents ont été testées :
• une valve en oxyde de zirconium (fournie par Niro-Soavi) ;
• une valve en carbure de tungstène revêtu en nitrure de titane (fournie par Niro-Soavi) ;
• une valve en nitrure de silicium fabriquée dans le grade KERSIT® 301 décrit plus haut, représentée sur la Figure 2.
On a utilisé deux homogénéiseurs Niro-Soavi NS2006 (35 l/h, 1500 bar) et NS3024 (300 l/h, 1500 bar). Chacune des valves se compose d'un siège (2), d'un clapet (ou barreau de choc) (1) et d'un anneau de choc (3) (voir Figure 1 ). Les dimensions ainsi que la configuration relative de chacune des valves sont décrites dans le Tableau I.
Concernant la valve de la Figure 2, le clapet (4) est en nitrure de silicium. L' anneau de choc fixe
(5) est en carbure de tungstène (5a, 5b). Le siège (6) est constitué d'acier inoxydable (6a, 6b) et de nitrure de silicium (6c,6d).
Tableau I
Les essais ont tout d'abord été effectués à une pression de 1400 bars et à un débit de 35 l/h en mettant en œuvre une suspension aqueuse à 20%poids d'un principe actif solide (AVE1625) avec 1 ,2%poids de stabilisant (PVP/SDS : 60/40% p/p) (Tableau II). LAVE1625 est le N-[1- [bis(4-chlorophényl)methyl]azétidin-3-yl]-N-(3,5-difluorophényl)méthanesulfonamide ayant pour N0 CAS 358970-97-5. Tableau
Ces essais montrent que la valve en nitrure de silicium est résistante et n'est pas endommagée pendant la préparation de la nanosuspension.
A la suite de ces essais, la valve en nitrure de silicium a été retenue et utilisée sur différents essais sur le NS2006 sans que les propriétés mécaniques soient altérées comme le montrent les résultats du Tableau III.
Tableau III
Pour tous les essais du Tableau III, la valve a résisté et aucune chute de la pression n'a été observée, signe d'une augmentation de la taille de l'interstice de passage de la dispersion, donc d'une altération de la valve. Le nombre total d'heures de fonctionnement de la valve sans changement de la valve est donc d'au moins 92,08 h.
Des essais ont également été conduits à une échelle plus grande (1400 bars, débit de 300 l/h,
NS3024). Avec la valve en oxyde de zirconium, l'essai s'est arrêté à 3 reprises par brisure de la valve après environ 5 h de fonctionnement à chaque fois. La valve en nitrure de silicium qui a fonctionné auparavant pendant 92,08 h a fonctionné pendant 10 h supplémentaires sans problème particulier. Par ailleurs elle a montré une meilleure efficacité de broyage que la valve en oxyde de zirconium.
Conclusions L'étude a montré une très bonne tenue mécanique (aucune érosion sur une longue durée) de la valve en nitrure de silicium par rapport aux valves en oxyde de zirconium et en carbure de tungstène revêtu en nitrure de titane et ceci à deux échelles (35 et 300 l/h). Par ailleurs, la valve a démontré une meilleure efficacité de broyage en comparaison de la valve en oxyde de zirconium.
Une valve en nitrure de silicium, plus particulièrement en matériau KERSIT® 301 ou équivalent, peut donc être utilisée avantageusement dans la technologie HPH du type « piston-gap » pour la préparation de formulations pharmaceutiques comprenant un principe actif à l'état de nanoparticules dispersées dans l'eau et stabilisées par au moins un agent stabilisant, les nanoparticules étant de diamètre moyen inférieur à 1000 nm et plus généralement entre 1000 nm et 20 nm.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'une valve d'homogénéisation constituée d'un clapet, d'un anneau de choc et d'un siège pour la préparation par la technologie haute-pression à valve d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide, caractérisée en ce que le matériau constituant (i) le siège en partie, totalement ou sa surface extérieure, (ii) le clapet totalement ou sa surface extérieure, (lii) et éventuellement l'anneau de choc totalement ou sa surface extérieure comprend comme composant majoritaire le nitrure de silicium fritte ou pressé à chaud
2. Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que le matériau comprend plus de 75% (en poids), avantageusement plus de 80%, de préférence plus de 85% de nitrure de silicium fritte ou pressé à chaud.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce que le matériau comprend en poids de 80 à 90% de nitrure de silicium fritte ou pressé à chaud et de 0 à 20% de composant(s) choisi(s) parmi AI2O3, Y2O3, TiO2 ou Nd2O3.
4. Utilisation selon la revendication 3 caractérisée en ce que le matériau est un nitrure silicium pressé à chaud constitué en poids de 88,5% de nitrure de silicium et de 1 1 ,5% de
AI2O3, Y2O3, Nd2O3, TiO2 et présentant les caractéristiques suivantes : densité >3,25 ; résistance à la flexion >800 MPa ; dureté : 1450 Hv ; ténacité : 7 MPa m1/2.
5. Utilisation selon l'un quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que le clapet est totalement constitué de matériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
6. Utilisation selon l'un quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que la surface extérieure du clapet est constituée de matériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
7. Utilisation selon l'un quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que le siège est totalement constitué de matériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
8. Utilisation selon l'un quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que la surface extérieure du siège est constituée de matériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que le siège est en partie constitué de matériau selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, la partie interne (6ç, 6d) du siège étant constituée dudit matériau.
10. Utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que la partie externe (6a, 6b) du siège est constituée d'acier inoxydable.
11. Procédé de préparation d'une nanosuspension d'un principe actif pharmaceutique solide par la technologie d'homogénéisation par haute pression du type à valve consistant à : ' pomper une dispersion du principe actif dans une phase liquide à laquelle on aura ajouté au moins un agent stabilisant/surfactant ;
• comprimer ladite dispersion à une pression allant de 100 à 2000 bars ; 1 détendre ladite dispersion au travers d'une valve d'homogénéisation constituée d'un clapet, d'un anneau de choc et d'un siège, caractérisé en ce que le matériau constituant (i) le siège en partie, totalement ou sa surface extérieure, (ii) le clapet totalement ou sa surface extérieure, (iii) et éventuellement l'anneau de choc totalement ou sa surface extérieure est tel que décrit à l'une des revendications 1 à 4.
12. Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce qu'une boucle de recirculation permet de faire recirculer plusieurs fois la dispersion au travers de la valve d'homogénéisation.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9194352B2 (en) 2012-10-25 2015-11-24 Caterpillar Inc. Pressure relief valve for common rail fuel system
JP5667666B2 (ja) * 2013-06-28 2015-02-12 三井製糖株式会社 糖結晶含有液を製造する方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5623507A (en) * 1979-08-02 1981-03-05 Toshiba Corp Exhaust valve
JPS6428282A (en) * 1987-07-24 1989-01-30 Hitachi Ltd High-strength sintered composite ceramic material having excellent toughness and corrosion resistance and production thereof
DE4440337A1 (de) * 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
ITPR20040031A1 (it) 2004-04-09 2004-07-09 Niro Soavi Spa Omogeneizzatore per il trattamento in continuo di fluidi ad altissima pressione.
ITPR20060056A1 (it) 2006-06-23 2007-12-24 Niro Soavi Spa Omogeneizzatore ad alta pressione provvisto di testata per il trattamento di prodotti con solidi e fibre
EP1964605B1 (fr) * 2007-02-28 2009-12-09 Shigeo Ando Soupape d'injection d'homogénéisateur haute pression
US7908934B2 (en) * 2008-02-29 2011-03-22 Dionex Corporation Valve assembly

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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