EP2427187A1 - Combinaison antitumorale comprenant le cabazitaxel et la capecitabine - Google Patents

Combinaison antitumorale comprenant le cabazitaxel et la capecitabine

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EP2427187A1
EP2427187A1 EP10727466A EP10727466A EP2427187A1 EP 2427187 A1 EP2427187 A1 EP 2427187A1 EP 10727466 A EP10727466 A EP 10727466A EP 10727466 A EP10727466 A EP 10727466A EP 2427187 A1 EP2427187 A1 EP 2427187A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
cabazitaxel
capecitabine
combination
administered
dose
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10727466A
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German (de)
English (en)
Inventor
Emmanuelle Magherini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP2427187A1 publication Critical patent/EP2427187A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an antitumor combination combining cabazitaxel and capecitabine in the treatment of metastatic breast cancer in patients progressing after prior treatment with anthracyclines and taxanes.
  • Metastatic breast cancer is generally treated with anthracycline and taxane chemotherapy (Mayo Clinic Proceedings 2004, 76). 810-816).
  • the cancer may have become resistant to the agents used, in particular to taxanes, which limits the possible treatment options.
  • taxanes Several mechanisms of resistance to taxanes have been described (expression of P-glycoprotein P-gp, mdr-1 gene, modified metabolism of taxane, mutation of the tubulin gene, etc.): see Drug Resistance Updates 2001, 4 ( 1), 3-8; J.Clin.Onc. 1999, 77 (3), 1061-1070.
  • capecitabine monotherapy or combination of capecitabine and docetaxel is indicated ⁇ J.Clin.Onc. 2002, 20 (12), 2812-2823).
  • cabazitaxel may be effective in the treatment of metastatic taxane-resistant breast cancer ("A multicenter phase II study of XRP6258 administered as a 1-h iv infusion every 3 weeks in taxane-resistant metastatic breast cancer patients »Ann.Oncol 2008, 19 (9), 1547-1552).
  • XRP6258 TP expression induces, especially with MCF-7 breast carcinoma cells. This induction may be clinically relevant in the field of XRP6258 / capecitabine combination, evaluated in patients with breast cancer, as predictive of an increased cytotoxicity in the tumor cells for the combination.
  • the present invention addresses this need by providing a new antitumor pharmaceutical combination comprising cabazitaxel and capecitabine for which it was necessary to determine the doses of each drug and the proper administration schedule, so as to obtain a well-tolerated combination that does not does not exacerbate the toxicity of each of the two antitumor agents and which allows the treatment of patients progressing after previous treatment with anthracyclines and taxanes in order to evaluate antitumor activity.
  • the invention relates to a pharmaceutical antitumor combination comprising the cabazitaxel of formula
  • These two anti-tumor agents may be in the form of a base, in the form of a salt of a pharmaceutically acceptable acid or in the form of a hydrate or a solvate, for treating metastatic breast cancer in patients progressing after previous treatment with anthracyclines and taxanes.
  • Cabazitaxel can in particular be in the form of an acetone solvate. More particularly, the acetone solvate of cabazitaxel contains between 5 and 8% by weight of acetone, preferably between 5 and 7%.
  • the combination comprises an effective amount of cabazitaxel and an effective amount of capecitabine.
  • Cabazitaxel can be administered at a dose (defined for each administration) of between 15 and 25 mg / m 2 .
  • Capecitabine can be administered twice daily at a dose (defined for each administration) of between 675 and 1250 mg / m 2 rather than between 825 and 1000 mg / m 2 .
  • Cabazitaxel can be administered by infusion at a dose of 15-25 mg / m 2 and capecitabine is administered orally twice daily for 14 days at a dose (defined for each administration) of between 675 and 1250 mg / day. m 2 , rather between 825 and 1000 mg / m 2 , this cycle of administration of the two antitumor agents being repeated with an interval between two administrations of cabazitaxel of 3 weeks, which can be prolonged from 1 to 2 weeks according to the tolerance to previous administration of cabazitaxel.
  • the invention also relates to the use of cabazitaxel and capecitabine of formula for the preparation of the aforementioned antitumor pharmaceutical combination. [Description of the invention] definitions
  • Effective amount amount of a pharmaceutical compound producing an effect on the treated cancer.
  • cabazitaxel that belongs to the taxoid family and has the formula:
  • It may also be a solvate, that is to say a molecular complex characterized by the incorporation of the crystallization solvent in the crystal of the molecule of the active principle (see, in this connection, on page 1276 of J.Pharm.Sci., 1975, 64 (8), 1269-1288).
  • it may be an acetone solvate, more particularly that described in WO 2005/028462.
  • It may be an acetone solvate of cabazitaxel containing between 5 and 8% by weight of acetone, preferably between 5 and 7% (% means acetone content / acetone content + cabazitaxel ⁇ 100).
  • Cabazitaxel is administered parenterally, such as by intravenous, bolus or infusion administration.
  • a dosage form of cabazitaxel adapted to be administered by infusion is that in which the cabazitaxel is in solution in water in the presence of excipients chosen from surfactants, cosolvents, glucose or sodium chloride, ...
  • a dosage form of cabazitaxel can be prepared by diluting a premix solution of cabazitaxel contained in a sterile ampoule (80 mg of cabazitaxel + 2 ml of solvent + Polysorbate 80) with a sterile ampoule containing a solution of 6 ml of water and of ethanol (13% by weight 95% ethanol) to obtain 8 ml of a solution ready to be rediluted in an infusion bag.
  • the concentration of cabazitaxel in this solution ready to be rediluted is about 10 mg / ml.
  • the infusion is then prepared by injecting the appropriate amount of this solution ready for redilution into the infusion bag containing water and glucose (about 5%) or sodium chloride (about 0.9%).
  • capecitabine (CAS RN 154361-50-9), it is marketed by Roche under the trademark Xeloda ® . It is a prodrug of 5-fluorouracyl:
  • a dosage form of capecitabine suitable for the oral route is for example that marketed under the trade mark Xeloda ® in the form of tablets containing 150 or 500 mg of capecitabine and anhydrous lactose as an excipient.
  • the combination consists of combining cabazitaxel and capecitabine in the form of two separate pharmaceutical preparations.
  • the combination can be used in the treatment of metastatic breast cancer, especially for patients escaping treatment with anthracyclines and / or taxanes.
  • the combination is administered repeatedly according to a protocol that depends on the patient to be treated (body surface, tolerance to the previous cycle ).
  • Cabazitaxel can be administered by infusion to the patient in an intermittent regimen with an interval between each 3-week administration, which can be prolonged from 1 to 2 weeks depending on the tolerance of the previous administration.
  • Capecitabine can be administered daily, for example in the form of two doses per day, for a period of 14 days. During a cycle, the 1 st taking capecitabine may coincide with the administration of cabazitaxel.
  • cabazitaxel is administered by infusion over a period of 1 hour at a given J1 day (1st day of the cycle).
  • Capecitabine is administered orally twice daily, morning and evening, day D1 to day D14 (from 1 to ⁇
  • This cycle consisting in administering both cabazitaxel (on D1) and capecitabine (D1 to D14) is then repeated with an interval of 3 weeks (extendable from 1 to 2 weeks).
  • cabazitaxel and capecitabine administered each time to the patient depend on different parameters: body surface, tolerance to the previous cycle ....
  • Cabazitaxel can be administered at a dose (defined for each administration) of between 15 and 25 mg / m 2 .
  • Capecitabine can be administered twice daily at a dose (defined for each administration) of between 675 and 1250 mg / m 2 rather than between 825 and 1000 mg / m 2 .
  • the recommended dose is 20 mg / m 2 of cabazitaxel on the first day of treatment and 2x1000 mg / m 2 / day of capecitabine from day one to fourteen, this course of administration of the two antitumor agents being repeated with interval between two administrations of cabazitaxel of 3 weeks, being able to be prolonged from 1 to 2 weeks according to the tolerance to the previous administration of cabazitaxel.
  • PK Pharmacokinetics
  • the primary inclusion criteria were 18 years of age or older, metastatic or locally recurrent and inoperable histologically proven breast cancer, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status index (ECOG PS) 0-2, previous exposure taxanes and anthracyclines and adequate functioning at the hematological, renal and hepatic level. For Part 2, selected patients had to have at least 1 measurable lesion according to RECIST guidelines (J Natl Cancer Inst 2000, 92, 205-216).
  • the primary exclusion criteria were concurrent cancer, more than one chemotherapy treatment for metastatic cancer, previous exposure to capecitabine or significant uncontrolled co-morbid conditions.
  • adrenal has included adrenal, soft tissue, peritoneum, pericardial effusion.
  • ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group performance status
  • ER estrogen receptor
  • PgR progesterone receptor
  • HER2 human epidermal growth factor receptor.
  • Pharmacokinetics Pharmacokinetic parameters were calculated for cabazitaxel, capecitabine, and their metabolites (C max , T max , AUC 0 -ast, AUC, ty 2 ⁇ ).
  • DLTs dose limiting toxicities
  • the dose increase was not studied in a group of patients until a DLT was observed if a goat DLT was observed in one group Io group was scored in six patients.
  • MAD was therefore defined as: cabazitaxel 25 mg / m 2 and capecitabine 1000 mg / m 2 .
  • R & D was therefore defined as: cabazitaxel 20 mg / m 2 and capecitabine 1000 mg / m 2 .
  • Part 2 Study of anti-tumor activity and characterization of the tolerance profile at the recommended dose.
  • the primary efficacy endpoint was Objective Response Rate (ORR).
  • the objective response rate is defined according to the RECIST guidelines (J Natl Cancer Inst 2000, 92, 205-216), as the proportion of patients with a complete response (Complete Response - CR) or partial response (Partial Response - PR) confirmed divided by the total number of patients in the analysis population.
  • DR Duration of Response
  • TTP Time To Progression
  • Time to progression is defined according to the RECIST guidelines (J Natl Cancer Inst 2000, 92, 205-216), as the time elapsed between the first date of administration of the combination and the date of the first documentation of progression of the disease.
  • the treatment response time is defined according to the RECIST guidelines (J Natl Cancer Inst 2000, 92, 205-216), as the time elapsed between the date of the first documentation of an objective response (CR or PR). ) and the date of the first documentation of a progression of the disease or the occurrence of a death.
  • Capecitabine is administered orally twice daily, morning and evening, day D1 to day D14 (from 1 st to 14 th day of the cycle). Two hours after administration of the morning, cabazitaxel is administered by infusion (iv) over a period of 1 hour at J1 day (1st day of the cycle). This cycle of administering both cabazitaxel (J1) and capecitabine (J1 to J14) is then repeated every three weeks.
  • Table II details a concrete example of a cycle.
  • the doses could be reduced and the duration of the treatment cycle could be prolonged in the event of a severe Adverse Event (AE).
  • AE severe Adverse Event
  • Table III summarizes the treatment characteristics of patients at the different dose levels tested.
  • AEs adverse events
  • Table IV shows the results of anti-tumor activity at the different dose levels tested.

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Abstract

L'invention est relative à une combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant le cabazitaxel et la capecitabine, ces deux agents antitumoraux pouvant être sous forme de base, sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat, destinée à traiter le cancer du sein métastatique chez les patientes progressant après un traitement antérieur par anthracyclines et taxanes.

Description

COMBINAISON ANTITUMORALE COMPRENANT LE CABAZITAXEL ET LA CAPECITABINE
La présente invention concerne une combinaison antitumorale associant le cabazitaxel et la capecitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique chez les patientes progressant après un traitement antérieur par anthracyclines et taxanes.
[Art antérieur et problème technique]
Le cancer du sein touche une large partie de la population féminine mondiale : 1 ,15 million de cas dans le monde en 2002 ; il est prévu qu'il touche 1 ,4 million de cas en 2010 (CA cancer J. Clin. 2005, 55, 74-108). Il s'agit du cancer le plus fréquent chez la femme.
Le cancer du sein métastatique (ou MBC en Anglais) est généralement traité par une chimiothérapie à base d'anthracyclines et de taxanes (« Concise Review for clinicians : advances in screening, diagnosis and treatment of breast cancer » Mayo clinic proceedings 2004, 76, 810-816).
Le cancer peut être devenu résistant aux agents utilisés, en particulier aux taxanes, ce qui limite les options de traitement possible. Plusieurs mécanismes de résistance aux taxanes ont été décrits (expression de la P-glycoprotéine P-gp, gène mdr-1 , métabolisme modifié du taxane, mutation du gène de la tubuline,...) : voir Drug Résistance Updates 2001 , 4(1 ), 3-8 ; J.Clin.Onc. 1999, 77(3), 1061-1070.
Pour les patientes dont le cancer a progressé après un traitement antérieur à base d'anthracyclines et/ou de taxanes (75% des patients développent une résistance à ce traitement), la capecitabine en monothérapie ou la combinaison associant la capecitabine et le docetaxel est indiquée {J.Clin.Onc. 2002, 20(12), 2812-2823).
Il a également été observé que le cabazitaxel (ou XRP6258) pouvait être efficace dans le traitement du cancer du sein métastatique résistant aux taxanes (« A multicenter phase II study of XRP6258 administered as a 1-h i.v. infusion every 3 weeks in taxane-resistant metastatic breast cancer patients » Ann.Oncol. 2008, 19(9), 1547-1552). De plus, dans la conclusion de l'abstract intitulé « In vitro induction of Thymidine Phosphorylase by XRP6258, a new taxoid » présenté au Congrès de Société Française de Pharmacologie à Clermont-Ferrand du 9 au 11 avril 2008, il est précisé : « XRP6258 induces TP expression, especially with MCF-7 breast carcinoma cells. This induction might be clinically relevant in the field of XRP6258/capecitabine combination, assessed in patients with breast cancer, as prédictive of an increased cytotoxicity in the tumor cells for the combination. ».
II existe toujours un besoin de trouver et d'optimiser de nouvelles options thérapeutiques chez les patientes progressant après un traitement antérieur par anthracyclines et taxanes.
La présente invention répond à ce besoin en fournissant une nouvelle combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant le cabazitaxel et la capecitabine pour laquelle il a fallu déterminer les doses de chaque drogue et le schéma d'administration convenable, de manière à obtenir une combinaison bien tolérée qui n'exacerbe pas la toxicité de chacun des deux agents antitumoraux et qui permette le traitement des patientes progressant après un traitement antérieur par anthracyclines et taxanes afin d'en évaluer I' activitité antitumorale.
[Brève description de l'invention]
L'invention est relative à une combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant le cabazitaxel de formule
et la capecitabine de formule
Htf OH ces deux agents antitumoraux pouvant être sous forme de base, sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat, destinée à traiter le cancer du sein métastatique chez les patientes progressant après un traitement antérieur par anthracyclines et taxanes.
Le cabazitaxel peut être notamment sous forme d'un solvat acétonique. Plus particulièrement, le solvat acétonique du cabazitaxel contient entre 5 et 8% en poids d'acétone, de préférence entre 5 et 7%.
La combinaison comprend une quantité efficace de cabazitaxel et une quantité efficace de capecitabine.
Le cabazitaxel peut être administré à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 15 et 25 mg/m2.
La capecitabine peut être administrée deux fois par jour à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 675 et 1250 mg/m2, plutôt entre 825 et 1000 mg/m2.
Le cabazitaxel peut être administré par perfusion à une dose comprise entre 15 et 25 mg/m2 et la capecitabine est administrée par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 675 et 1250 mg/m2, plutôt entre 825 et 1000 mg/m2, ce cycle d'administration des deux agents antitumoraux étant répétés avec un intervalle entre deux administrations de cabazitaxel de 3 semaines, pouvant être prolongé de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance à la précédente administration de cabazitaxel.
L'invention est aussi relative à l'utilisation du cabazitaxel et de la capecitabine de formule pour la préparation de la combinaison pharmaceutique antitumorale précitée. [Description de l'invention] définitions
• acide pharmaceutiquement acceptable : acide organique ou inorganique présentant une faible toxicité (voir Pharmaceutical salts J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19) ;
• quantité efficace : quantité d'un composé pharmaceutique produisant un effet sur le cancer traité.
S'agissant du cabazitaxel, celui appartient à la famille des taxoïdes et a pour formule :
II a pour nom chimique : 4α-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-1 β-hydroxy-7β, 10β- dimethoxy-9-oxo-1 1-taxen-13α-yl (2R,3S)-3 tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3- phenylpropionate. Ce composé et un mode de préparation est décrit dans le document WO 96/30355. Le cabazitaxel peut être administré sous forme de base (cf. formule ci-dessus), sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate. Il peut s'agir aussi d'un solvat c'est-à-dire d'un complexe moléculaire caractérisé par l'incorporation du solvant de cristallisation dans le cristal de la molécule du principe actif (voir à ce propos, en page 1276 de J.Pharm.Sci. 1975, 64(8), 1269-1288). En particulier, il pourra s'agir d'un solvat acétonique, plus particulièrement celui décrit dans WO 2005/028462. Il peut s'agir d'un solvat acétonique du cabazitaxel contenant entre 5 et 8% en poids d'acétone, de préférence entre 5 et 7% (% signifie teneur en acétone/teneur en acétone+cabazitaxel x100). Une valeur moyenne de la teneur en acétone est de 7%, ce qui représente à peu près la stoechiométrie en acétone qui est de 6,5% pour un solvat à une molécule d'acétone. Le mode opératoire décrit ci-dessous permet de préparer un solvat acétonique du cabazitaxel :
A une solution de 207 g de 4-acétoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-époxy-1-hydroxy-7β,10β- diméthoxy-9-oxo-tax-11-ène-13α-yle, à environ 92 % en poids dans environ 2 litres d'acétone, on ajoute à 20 ± 5°C température ambiante, 940 ml d'eau purifiée puis on ensemence avec une suspension de 2 g de (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2- hydroxy-3-phénylpropionate de 4-acétoxy-2α -benzoyloxy-5β,20-époxy-1-hydroxy-7β,10β- diméthoxy-9-oxo-tax-11-ène-13α-yle isolé dans acétone/eau dans un mélange de 20 ml d'eau et 20 ml d'acétone. On laisse agiter environ 10 à 22 heures et on additionne en 4 à 5 heures 1 ,5 litres d'eau purifiée. On laisse agiter 60 à 90 minutes puis la suspension est filtrée sous pression réduite. Le gâteau est lavé sur filtre avec une solution préparée à partir de 450 ml d'acétone et 550 ml d'eau purifiée puis séché en étuve à 55°C sous pression réduite (0^7 kPaj>-mr^-Ng) pendant 4 heures. On obtient 197 g de (2R,3S)-3-tert- butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phénylpropionate de 4-acétoxy-2 α-benzoyloxy-5β,20- époxy-1-hydroxy-7β,10β-diméthoxy-9-oxo-tax-11-ène-13α-yle, acétone contenant 0,1 % d'eau et 7,2 % d'acétone (théorie de 6,5 % pour un solvat stoéchiométrique).
Le cabazitaxel est administré par voie parentérale, telle que par administration intraveineuse, en bolus ou par perfusion. Une forme galénique du cabazitaxel adaptée à être administrée par perfusion est celle où le cabazitaxel est en solution dans l'eau en présence d'excipients choisis parmi les surfactants, les cosolvants, le glucose ou le chlorure de sodium,... Par exemple, une forme galénique du cabazitaxel peut être préparée par dilution d'une solution prémix de cabazitaxel contenue dans une ampoule stérile (80 mg de cabazitaxel + 2 ml de solvant + Polysorbate 80) avec une ampoule stérile contenant une solution de 6 ml d'eau et d'éthanol (13%poids d'éthanol 95%) afin d'obtenir 8 ml d'une solution prête à être rediluée dans une poche de perfusion. La concentration du cabazitaxel dans cette solution prête à être rediluée est d'environ 10 mg/ml. La perfusion est alors préparée en injectant la quantité idoine de cette solution prête à être rediluée dans la poche de perfusion contenant de l'eau et du glucose (environ 5%) ou du chlorure de sodium (environ 0,9%).
S'agissant de la capecitabine (CAS RN 154361-50-9), celle-ci est commercialisée par la société Roche sous la marque Xeloda®. Il s'agit d'une prodrug du 5-fluorouracyl :
et a pour nom chimique : 5'-Deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine N-[1-(5-Deoxy-beta-D-ribofuranosyl)-5-fluoro-2-oxo-1 ,2-dihydropyrimidin-4-yl]carbamic acid pentyl ester. Ce composé est décrit dans EP 0602454 ou US 5472949. La capecitabine peut être administrée sous forme de base (cf. formule ci-dessus), sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat.
Une forme galénique de la capecitabine adaptée à la voie orale est par exemple celle commercialisée sous la marque Xeloda® sous forme de comprimés contenant 150 ou 500 mg de capecitabine et du lactose anhydre comme excipient.
S'agissant de la combinaison, celle-ci consiste à associer sous forme de deux préparations pharmaceutiques distinctes le cabazitaxel et la capecitabine. La combinaison peut être utilisée dans le traitement du cancer du sein métastatique, notamment pour les patientes échappant à un traitement à base d'anthracyclines et/ou de taxanes.
La combinaison est administrée de façon répétée selon un protocole qui dépend de la patiente à soigner (surface corporelle, tolérance au précédent cycle...). Le cabazitaxel peut être administré par perfusion à la patiente selon un schéma intermittent avec un intervalle entre chaque administration de 3 semaines, pouvant être prolongé de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance de la précédente administration. La capecitabine peut quant à elle être administrée quotidiennement, par exemple sous forme de deux prises par jour, pendant une durée de 14 jours. Au cours d'un cycle, la 1ere prise de capecitabine peut coincider avec l'administration du cabazitaxel.
Un exemple de protocole est le suivant : le cabazitaxel est administré par perfusion sur une durée de 1 heure environ à un jour J1 donné (1er jour du cycle). La capecitabine est administrée par voie orale deux fois par jour, matin et soir, du jour J1 au jour J14 (du 1er au <|4eme jour du cycle). Ce cycle consistant à administrer à la fois le cabazitaxel (à J1 ) et la capecitabine (de J1 à J14) est ensuite répété avec un intervalle de 3 semaines (prolongeable de 1 à 2 semaines).
Les doses de cabazitaxel et de capecitabine administrées à chaque fois à la patiente dépendent de différents paramètres : surface corporelle, tolérance au précédent cycle....
Le cabazitaxel peut être administré à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 15 et 25 mg/m2. La capecitabine peut être administrée deux fois par jour à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 675 et 1250 mg/m2, plutôt entre 825 et 1000 mg/m2. De préférence, la dose recommandée est de 20 mg/m2 de cabazitaxel le premier jour de traitement et de 2x1000 mg/m2/jour de capecitabine du premier au quatorzième jour, ce cycle d'administration des deux agents antitumoraux étant répété avec un intervalle entre deux administrations de cabazitaxel de 3 semaines, pouvant être prolongé de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance à la précédente administration de cabazitaxel.
[Example]
Une étude de phase l/ll a été conduite dans quatre centres d'étude en Europe.
Partie 1 : la dose maximale administrée (Maximal Administered Dose an anglais - MAD) et la dose recommandée (Recommended Dose - RD) de cabazitaxel en association avec la capecitabine ont été déterminées.
Partie 2 : l'activité anti-tumorale et la caractérisation du profil de tolérance ont été déterminées à la dose recommandée
La pharmacocinétique (PK), incluant l'étude des interactions médicamenteuses, a été aussi étudiée.
Critères d'inclusion principaux des patients
Les critères d'inclusion principaux ont été un âge supérieur ou égal à 18 ans, un cancer du sein métastatique ou localement récurrent et inopérable histologiquement prouvé, un indice Eastern Coopérative Oncology Group performance status (ECOG PS) de 0 à 2, une exposition antérieure aux taxanes et aux anthracyclines et un fonctionnement adéquat au niveau hématologique, rénal et hépatique. Pour la partie 2, les patientes sélectionnées devaient avoir au moins 1 lésion mesurable selon les directives RECIST (J Natl Cancer Inst 2000, 92, 205-216). Les critères d'exclusion principaux ont été un cancer simultané, plus d'un traitement de chimiothérapie pour cancer métastatique, l'exposition antérieure à la capécitabine ou des conditions co-morbides significatives non contrôlées.
Trente-trois patientes avec un cancer du sein métastatique ont été incluses dans l'étude, toutes précédemment traitées avec des anthracyclines et des taxanes: 15 patientes pour la partie 1 et 18 pour la partie 2.
Les caractéristiques relatives aux patientes traitées sont précisées dans le Tableau I.
Tableau I
a inclut surrénal, tissu mou, péritoine, épanchement péricardique.
ECOG PS: Eastern Coopérative Oncology Group performance status; ER: récepteur aux oestrogènes ; PgR: récepteur à la progestérone ; HER2: human epidermal growth factor receptor.
Pharmacocinétique: Les paramètres de pharmacocinétique ont été calculés pour le cabazitaxel, la capecitabine, et leur métabolites (Cmax, Tmax, AUC0-iast, AUC, ty2λ).
Des prélèvements de sang ont été rassemblés à des moments divers dans la partie 1 de l'atude et testés par chromatographie liquide couplée à des méthodes de spectrométrie de masse.
L'analyse pharmacocinétique n'a pas révélé d'apparente interaction entre le cabazitaxel et la capecitabine; la pharmacocinétique du cabazitaxel et de son metabolite ne semble pas affectée par la co-administration de capecitabine et vice versa.
Partie 1 : détermination de la dose maximale administrée (Maximal Administered Dose an anglais - MAD) et de la dose recommandée (Recommended Dose - RD) de cabazitaxel en association avec la capécitabine
Les toxicités doses limitantes (DLTs) c'est-à-dire la liste des événements à surveiller, qui permettent de guider l'escalade de dose, ont tout d'abord été prédéfinies dans le protocole en accord avec l'échelle de classification NCI-CTCAE version 3
L'augmentation des doses a oie étudiée pas groupe do tiois patientes tant qu'aucune DLT n a ete observée Si une DLT a oie constatée chez une patente Io groupe a ete etondu a six patientes \ά MAD étant atteinte si au moins 2 patientes ont atteint une DLT La RD a ete défini comme la plus hante dose à laquelle moins de ^ % des patientes ont présente une DLT
Premier niveau de dose
- 3 patientes - cabazitaxel 20 mg/m2 (J 1 ) et capecitabine 825 mg/m2 deux fois par jour (J 1- 14)
- 1 DLT de type neutropénie grade 4 durant plus de 7 jours chez une patiente a été observée
- groupe étendu à 6 patientes sans nouvelles DLTs
Second niveau de dose
- 3 patientes - cabazitaxel 20 mg/m2 (J 1 ) et capecitabine 1000 mg/m2 deux fois par jour (J1-14) - pas de DLT observée.
Troisième niveau de dose :
- 3 patientes - cabazitaxel 25 mg/m2 (J 1 ) et capecitabine 1000 mg/m2 deux fois par jour (J1-14)
- 1 DLT de type neutropénie grade 4 durant plus de 7 jours chez une patiente a été observée
- groupe étendu à 6 patientes - une seconde DLT du même type chez une autre patiente a été observée.
La MAD a par conséquent été définie comme étant : cabazitaxel 25 mg/m2 et capecitabine 1000 mg/m2.
La RD a par conséquent été définie comme étant : cabazitaxel 20 mg/m2 et capecitabine 1000 mg/m2.
Partie 2 : Etude de l'activité anti-tumorale et caractérisation du profil de tolérance à la dose recommandée.
Les patentes incluses dans la partie 2 de l'étude ont été traitées avec la RD
Le critère d'évaluation d'efficacité principal a été le taux de réponse objective (Objective Response Rate en anglais - ORR).
Le taux de réponse objective est défini, selon les directives RECIST (J Natl Cancer Inst 2000, 92, 205-216), comme la proportion de patientes avec une réponse complète (Complète Response - CR) ou une réponse partielle (Partial Response - PR) confirmée divisée par le nombre total de patientes dans la population d'analyse.
Les critères secondaires d'évaluation d'efficacité ont été la durée de réponse au traitement (Duration of response en anglais - DR) et le temps de progression (Time To Progression - TTP).
Le temps jusqu'à progression (TTP) est défini, selon les directives RECIST (J Natl Cancer Inst 2000, 92, 205-216), comme le temps écoulé entre la première date d'administration de la combinaison et la date de la première documentation d'une progression de la maladie.
La durée de réponse au traitement (DR) est définie, selon les directives RECIST (J Natl Cancer Inst 2000, 92, 205-216), comme le temps écoulé entre la date de la première documentation d'une réponse objective (CR ou PR) et la date de la première documentation d'une progression de la maladie ou la survenue d'un décès.
La capecitabine est administrée par voie orale deux fois par jour, matin et soir, du jour J1 au jour J14 (du 1er au 14eme jour du cycle). Deux heures après l'administration du matin, le cabazitaxel est administré par perfusion (iv) sur une durée de 1 heure environ au jour J1 (1er jour du cycle). Ce cycle consistant à administrer à la fois le cabazitaxel (à J1 ) et la capecitabine (de J1 à J 14) est ensuite répété toutes les trois semaines.
Le tableau II détaille un exemple concret d'un cycle.
Tableau II
Les doses ont pu être réduites et la durée du cycle de traitement a pu être prolongée en cas d'événement indésirable (Adverse Event en anglais - AE) sévère. Le traitement a été continué jusqu'à la progression de maladie, la présence d'AE inacceptable ou le retrait de consentement de la patiente.
Un examen physique, des numérations globulaires, des formules leucocytaires complètes et des analyses de chimie sanguine ont été réalisés avant le recrutement des patientes et régulièrement pendant le traitement. Des évaluations tumorales par radiologie ont été réalisées au recrutement des patientes et toutes les 6 semaines. Les réponses ont été confirmées par 2 évaluations à au moins 4 semaines d'intervalle. Des données complémentaires ont été rassemblées toutes les 6 semaines jusqu'à la date de d'arrêt de l'étude.
Le Tableau III résume les caractéristiques de traitement des patients aux différents niveaux de dose testés.
Tableau
a incluant 3 patientes de la partie 1 et 18 patients supplémentaires Tolérance
Les événements indésirables (AE) les plus fréquents ont été les troubles gastrointestinaux, la fatigue, le syndrome pied-main et la toxicité hématologique, ce qui correspond au profil généralement attendu d'une association taxane-capécitabine.
Le Tableau IV présente les résultats d'activité anti-tumorale aux différents niveaux de dose testés.
Tableau IV
a incluant 3 patientes de la partie 1 et 18 patients supplémentaires b incluant 7 patientes ayant une réponse partielle non confirmée (4 patientes avec cabazitaxel 20 mg/m2 + capecitabine 825 mg/m2; 2 patientes avec cabazitaxel 20 mg/m2 capecitabine 1000 mg/m2 et 1 patiente avec cabazitaxel 25 mg/m2 + capecitabine 1000 mg/m2). c Patiente avec une carcinose péritonéale à l'entrée dans l'étude qui a présenté une CR confirmée.
Cl : intervalle de confiance; NA : non disponible.
La partie 2 de l'étude a confirmé la faisabilité de la combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant le cabazitaxel et la capecitabine à la dose recommandée puisqu'il a été constaté que la combinaison est bien tolérée et n'exacerbe pas la toxicité de chacun des deux agents antitumoraux. De plus des signaux d'activité anti-tumorale encourageants on été observés à cette dose. Une activité anti-tumorale a par ailleurs été constatée à tous les niveaux de dose testés. Au total 7 patientes ont présenté une réponse objective.
Il est remarquable de noter que 2 des 4 patientes qui avaient une progression de la maladie comme meilleure réponse sous la thérapie antérieure par taxane, ont vu leur cancer se stabiliser avec la combinaison cabazitaxel et capécitabine, tandis que 4 patientes qui avaient une stabilisation de leur maladie comme meilleure réponse sous la thérapie antérieure par taxane, ont obtenu une réponse objective au traitement.

Claims

REVENDICATIONS
1. Combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant le cabazitaxel de formule
et la capecitabine de formule
HO "OH ces deux agents antitumoraux pouvant être sous forme de base, sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable ou sous forme d'un hydrate ou d'un solvat destinée à traiter le cancer du sein métastatique chez les patientes progressant après un traitement antérieur par anthracyclines et taxanes.
2. Combinaison selon la revendication 1 comprenant une quantité efficace de cabazitaxel et une quantité efficace de capecitabine.
Combinaison selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle le cabazitaxel est sous forme d'un solvat acétonique.
Combinaison selon la revendication 3 dans laquelle le solvat acétonique du cabazitaxel contient entre 5 et 8% en poids d'acétone, de préférence entre 5 et
7%.
5. Combinaison selon la revendication 1 à 4 dans laquelle le cabazitaxel est administré à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 15 et 25 mg/m2.
6. Combinaison selon la revendication 1 à 5 dans laquelle la capecitabine est administrée deux fois par jour à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 675 et 1250 mg/m2.
7. Combinaison selon la revendication 6 dans laquelle la capecitabine est administrée pendant 14 jours.
8. Combinaison selon la revendication 1 à 7 dans laquelle le cabazitaxel est administré par perfusion à une dose comprise entre 15 et 25 mg/m2 et la capecitabine est administrée par voie orale deux fois par jour pendant 14 jours à une dose (définie pour chaque administration) comprise entre 675 et 1250 mg/m2, plutôt entre 825 et 1000 mg/m2, ce cycle d'administration des deux agents antitumoraux étant répété avec un intervalle entre deux administrations de cabazitaxel de 3 semaines, pouvant être prolongé de 1 à 2 semaines en fonction de la tolérance à la précédente administration de cabazitaxel.
9. Combinaison selon la revendication 8 dans laquelle le cabazitaxel est administré à la dose de 20 mg/m2 le premier jour de traitement et la capecitabine est administrée à la dose de 2x1000 mg/m2/jour du premier au quatorzième jour de traitement.
10. Combinaison selon la revendication 8 ou 9 dans laquelle au cours d'un cycle, la 1ere prise de capecitabine coïncide avec l'administration du cabazitaxel.
11. Utilisation du cabazitaxel de formule
et de la capecitabine de formule
Htf OH pour la préparation d'une combinaison pharmaceutique antitumorale telle que définie à l'une des revendications 1 à 10.
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