EP2417130A2 - Dérivés de quinazolinedione, leur préparation et leurs diverses applications thérapeutiques - Google Patents

Dérivés de quinazolinedione, leur préparation et leurs diverses applications thérapeutiques

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EP2417130A2
EP2417130A2 EP10723214A EP10723214A EP2417130A2 EP 2417130 A2 EP2417130 A2 EP 2417130A2 EP 10723214 A EP10723214 A EP 10723214A EP 10723214 A EP10723214 A EP 10723214A EP 2417130 A2 EP2417130 A2 EP 2417130A2
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EP
European Patent Office
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group
compound
tetrahydro
dimethoxybenzyl
pyran
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10723214A
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German (de)
English (en)
Inventor
Annie Clauss
Christophe Glaess
Gilbert Marciniak
Jean-François Nave
Bertrand Vivet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Family has litigation
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Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the subject of the invention is quinazolinedione derivatives, their production processes, their synthetic intermediates and their therapeutic applications.
  • the invention relates to quinazolinedione derivatives, which may be phosphodiesterase 7 inhibitors (abbreviated as PDE7). Some of these derivatives may also inhibit phosphodiesterase 8 (abbreviated PDE8).
  • PDE7 phosphodiesterase 7 inhibitors
  • PDE8 phosphodiesterase 8
  • the invention also relates to the use of such quinazolinedione derivatives, which may act as phosphodiesterase 7 (PDE7) inhibitors, or, for some of these derivatives, which may also act as inhibitors of phosphodiesterase 8 (PDE8), knowing that it is not excluded that these same quinazolinedione derivatives are also likely to act via other biological / biochemical pathways.
  • PDE7 phosphodiesterase 7
  • PDE8 phosphodiesterase 8
  • Phosphodiesterases are intracellular enzymes responsible for the hydrolysis of cAMP (cyclic adenosine-3 ', 5 1 -monophosphate) and cGMP (cyclic guanosine-3', 5'-monophosphate) secondary messengers into 5'-monophosphate nucleotides. inactive. CAMP and cGMP play a vital role in cell signaling pathways and are involved in many physiological processes.
  • Phosphodiesterase inhibitors are therefore of interest as therapeutic agents and as pharmacological tools.
  • eleven families of phosphodiesterases have been identified. They are distinguished by their primary structure, their substrate specificity and their sensitivity to various specific PDE effectors and inhibitors. Each family consists of one or more genes that are expressed in different tissues as splice variants (Bender and Beavo, Pharmacol Rev (2006) 58, 488-520, Lugnier, Pharmacol Therapeut (2006) 109, 366- 398).
  • PDE4, 7, and 8 specifically hydrolyze cAMP and PDE5, 6 and 9 CGMP.
  • the PDE7 family is represented by the PDE7A and PDE7B isoforms, from two distinct genes.
  • Human PDE7A (Michaeli et al., J. Biol Chem (1993) 268, 12925-12932, Han et al., J. Biol Chem (1997) 272, 16152-16157, Wang et al., Biochem Biophys Res Commun (2000) 276, 1271 -1277) and human PDE7B (Sasaki et al., Biochem Biophys Res Commun (2000), 271, 575-583, Gardner et al, Biochem Biophys Res Commun (2000) 272, 186-192) selectively hydrolyze cAMP with Michaelis constant (Km) 0.1 to 0.2 ⁇ M and 0.13 to 0.2 ⁇ M, respectively.
  • the catalytic portion of PDE7B has about 67% homology with that of PDE7A.
  • PDE7A1 and PDE7A3 are mainly expressed in the cells of the immune system and the lungs, whereas PDE7A2 is mainly expressed in skeletal, heart and kidney muscles.
  • PDE7B three variants have also recently been identified (Giembycz and Smith, Drugs Future (2006) 31, 207-229).
  • PDE7A and PDE7B are very different suggesting that these two isoforms have physiologically distinct functions. While PDE7A is abundantly expressed in hematopoietic cells, lungs, placenta, Leydig cells, spleen, kidney and adrenal tubules, strong PDE7B expression is detected in the pancreas, heart, thyroid and skeletal muscles (Giembycz and Smith, Drugs Future (2006) 31, 207-229).
  • PDE7 The localization of PDE7 at the organs mentioned above suggests that selective PDE7 inhibitors could have applications in the field of muscular, renal, cardiac and pancreatic diseases such as in the treatment and / or prevention of diabetes.
  • RNAm messenger RNA
  • PDE7A and PDE7B coexpression of the messenger RNA (RNAm) of PDE7A and PDE7B is observed in some tissues. This is the case in osteoblasts (Ahlstrom et al., CeII Mol Biol Lett (2005) 10, 305-319) and in certain regions of the brain: several areas of the cortex, the dentate gyrus, most of the components of the olfactory system, the striatum, numerous thalamus nuclei and pyramidal cells of the hippocampus (Miro et al, Synapse (2001) 40, 201-214, Reyes-Irisarri et al, Neuroscience (2005) 132, 1173-1185). In some areas of the brain, however, only one of the two isoforms is expressed.
  • PDE7A RNAm are present in many brainstem nuclei.
  • PDE7B RNAm are present in high concentrations in the nucleus accumbens and the motor dorsal nucleus of the vagus nerve whereas the PDE7A RNAm are not detected there (Miro et al, Synapse (2001) 40, 201-214; Reyes-lrisarri et al., Neuroscience (2005) 132, 1173-1185).
  • PDE7A1 protein is well expressed in blood T lymphocytes, bronchial epithelial cell lines, lung fibroblasts and eosinophils (Smith et al., Am J Physiol Lung CeII Mol Physiol (2003) 284: L279-L289).
  • PDE7A may play a role in T cell activation (Li et al, Science (1999) 283, 848-851, Glavas et al, PNAS (2001) 98, 6319-6324, Nakata et al, Clin Exp Immunol, (2002) 128, 460-466 Smith et al, Mol Pharmacol (2004) 66, 1679-1689).
  • PDE7A1 protein is also expressed in cells that play a central role in the pathogenesis of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), such as T cells (CD4 + and CD8 +), monocytes, neutrophils, alveolar macrophages, smooth muscle cells of the airways and pulmonary vessels (Smith et al., Am J Physiol Lung CeII Mol Physiol (2003) 284: L279-L289).
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • PDE7A is also present in B cells and in the WSU-CLL B cell line from a patient with chronic lymphocytic leukemia.
  • PDE7B protein expression is approximately 5 to 90-fold higher in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL-PBMC) than in isolated PBMCs. blood from normal subjects (WO 2007/067946).
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • CLL-PBMC chronic lymphocytic leukemia
  • BRL-50481 a selective PDE7 inhibitor, dose-dependently induces CLL-PBMC apoptosis but has no effect on PBMCs in normal subjects.
  • PDE4 inhibitors increase bone mineral density in rats and mice, and their effects appear to be related to a decrease in osteoclast activity and an increase in osteoblast activity (Miyamoto et al, Biochem Pharmacol (1997) 54, 613-617; Waki et al., Jpn J Pharmacol (1999) 79, 477-483; Kinoshita et al., Bone (2000) 27, 81 1-817).
  • PDE7 activity was detected in osteoblasts (Ahlstrom et al, CeII Mol Biol Lett (2005) 10, 305-319).
  • PDE7 inhibitors such as PDE4 inhibitors, may be effective in the treatment of osteopenia and osteoporosis.
  • WO2008 / 1 19057 describes a method for treating movement abnormalities associated with a pathology of neurological movement disorder, such as Parkinson's disease, the method of treatment comprising the administration to a patient of a amount of a PDE7 inhibitory agent, effective to inhibit the enzymatic activity of PDE7.
  • A represents either an oxygen or sulfur atom, a sulfoxide function (SO function) or a sulfone function (SO 2 function);
  • n represents the value 0, 1 or 2;
  • R 2 represents an atom or a group chosen from:
  • NH 2 with one or more halogen atoms, with one or more hydroxyl groups, with an alkynyl group, with an alkenyl group, with an -NHC (O) Rb group and / or with a group -NHC (O) -NRbRc, Rb and Rc being defined below, a -ORa group, Ra being defined below,
  • alkenyl group or an alkynyl group said groups being optionally substituted with at least one hydroxyl or with at least one halogen atom;
  • p represents the value 1, 2 or 3, it being understood that when p is equal to 2 or 3, then the R 2 atoms or the R 2 groups may be identical or different, respectively;
  • R 1 represents an aryl, arylalkyl group or a heteroaryl group, said groups being optionally substituted by (i) an R 3 atom or a R 3 group, or by (ii) 2 or 3 atoms and / or R 3 groups, said groups or R 3 atoms being respectively identical or different, knowing that R 3 represents: m a hydrogen atom, m a halogen atom,
  • B is hydroxy, m is a cyano group, m an -SCF 3 group, a nitro group m, m -S (O) 0-2 -alkyl, -S (O) 0-2 -heterocycloalkyl, a group -
  • O-SO 2 -aryl or O-SO 2 -arylalkyl optionally substituted by one or more halogen atom (s);
  • m is an alkyl-amino-alkyl group or a -cycloalkyl-amino-alkyl group; wherein the group is optionally substituted on the terminal alkyl, m is an optionally substituted sulfonamide group, m is an aryl, arylalkyl or heteroaryl group, said group being monocyclic or polycyclic and further optionally substituted by a (C 6 -C 6 ) alkyl group, one or more hydroxyl group (s), one or more halogen atom (s), one or more cyano group (s) and / or one or more (C 1 -C 6 ) alkoxy group (s), m a heterocycloalkyl group optionally substituted with a (C 1 -C 6 ) alkyl group, B a (C 1 -C
  • an aryl or arylalkyl group which may be substituted by one or more halogen atoms, by one or more (C 6 -C 6 ) alkoxy group (s), by one or more (C 6 -C 6 ) alkyl group (s), by one or more cyano group (s) and / or one or more hydroxyl group (s),
  • hydroxyl group (s) which may be substituted with an aryl or arylalkyl group, which may itself be substituted by one or more halogen atoms, or a heterocycloalkyl group optionally substituted with a group;
  • an aryl or arylalkyl group itself optionally substituted with at least one atom and / or at least one group, said atom (s) and group (s) being chosen from among the halogen atoms, a cyano group , the D- C 6 ) alkoxy, -O-haloalkyl groups and haloalkyl groups, m -O-cycloalkyl group, -O-aryl group, -O-arylalkyl group, or -O-heterocycloalkyl group, said groups being optionally substituted by :
  • an aryl or arylalkyl group itself optionally substituted with one or more halogen atoms, or with a (CrC 6 ) alkyl group,
  • a group (CrC 6 ) alkyl itself possibly being substituted by an aryl or arylalkyl group, m -NH-CO-NH-aryl group, -NH-CO-NH-arylalkyl group, -NH- group CO-NH-heteroaryl, or -NH-CO-NH- (C 1 -C 6 ) alkyl, said aryl, arylalkyl, heteroaryl and alkyl being optionally substituted by at least one atom and / or at least one group, said atoms (s) being ) and group (s) being selected from halogen atoms, cyano group, nitro group, hydroxy group and (C 1 -C 6 ) alkoxy groups, B a -N- (C 1 -C 6 ) alkyl group, the (CrC 6 ) alkyl group may be substituted by at least one aryl or arylalkyl group optionally substituted by at least one halogen atom
  • Ra represents: a hydrogen atom, o a (dC 6) alkyl or a (dC 6) cycloalkyl, said groups being optionally substituted by one or more atom (s) halogen, with one or more group (s) hydroxy, by an aryl or arylalkyl group, by one or more cyano group (s) and / or by a -C (O) NRbRc group, Rb and Rc being defined below, o a group (C 2 - C 6 ) alkynyl, an aryl or arylalkyl group,
  • Rb represents: a hydrogen atom, a (C 6 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more halogen atoms, with one or more hydroxyl, cyano, amino or heterocycloalkyl groups, dC 6 ) alkoxy, or with an aryl group or arylalkyl optionally substituted by one or more halogen atom (s), a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl group, a (C 2 -C 6 ) alkenyl or alkynyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, an aryl or arylalkyl group optionally substituted with one or more halogen atom (s);
  • Rc represents a hydrogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more halogen atom (s); > Knowing that in -NRbRc groups, Rb and Rc can form with the nitrogen atom a heteroaryl or a heterocycloalkyl, the latter being optionally substituted; as a base or an acid addition salt.
  • the compound according to the invention is characterized in that n is equal to 1; in base form or acid addition salt.
  • the compound according to the invention is characterized in that p represents the value of 1 or 2, it being understood that when p is equal to 2 then the possible combinations are either (i) two identical R 2 atoms or different, either (ii) an atom R 2 and a group R 2 , or (iii) two groups R 2 , which are identical or different; in base form or acid addition salt.
  • the compound according to the invention is characterized in that R 2 represents an atom or a group chosen from:
  • a group -ORa, Ra being chosen from: a hydrogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more halogen atom (s), with one or more group (s) hydroxy, with an aryl or arylalkyl group, with one or more cyano groups and / or with a -C (O) NRbRc group, a (CrC 6 ) cycloalkyl group, or a (C 2
  • Rb being chosen from a hydrogen atom and a (Ci-C 6 ) alkyl group optionally substituted with a (C 2 -C 6 ) alkynyl group and Rc being a hydrogen atom, or Rb and Rc form with the nitrogen atom a heterocycloalkyl, optionally substituted with a hydroxy group;
  • An alkenyl group optionally substituted with at least one halogen atom; in base form or acid addition salt.
  • the compound according to the invention is characterized in that R 2 represents an atom or a group chosen from:
  • a halogen atom chosen from bromine, fluorine and iodine, a hydrogen atom,
  • An aryl or heteroaryl group chosen from phenyl and pyridinyl,
  • An alkenyl group optionally substituted with at least one fluorine atom; in base form or acid addition salt.
  • the compound according to any one of the preceding claims characterized in that p is equal to 2 and the two group (s) and / or R 2 atom (s) are chosen from:
  • a group -ORa, Ra being chosen from: a hydrogen atom, and a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more halogen atom (s) or with an aryl group; in base form or acid addition salt.
  • the compound according to the invention is characterized in that p is equal to 2 and the two group (s) and / or R 2 atom (s) are chosen from:
  • a group -ORa, Ra being chosen from: o a hydrogen atom, and o a (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or several fluorine atom (s) or a phenyl group; as a base or as an acid addition salt
  • the compound according to the invention is characterized in that R 1 is a phenyl or a pyridinyl, optionally substituted with (i) an R 3 atom or an R 3 group or (ii) by two atom (s) ) and / or group (s) R 3 , the possible combinations then being: o either two R 3 atoms, identical or different, o is an R 3 atom and one R 3 group, o is two identical or different R 3 groups Wherein R 3 is selected from hydroxy and (dC 6 ) alkoxy, said (d-C 6 ) alkoxy groups being optionally substituted by aryl or arylalkyl, said aryl or arylalkyl group being itself optionally substituted by at least one halogen atom; in base form or acid addition salt.
  • the compound according to the invention is characterized in that R 1 is a phenyl or a pyridinyl, optionally substituted with (i) an R 3 atom or an R 3 group or (ii) by two atom (s) ) and / or group (s) R 3 , the possible combinations then being: o either two R 3 atoms, identical or different, o is an R 3 atom and one R 3 group, o is two identical or different R 3 groups ,
  • R 3 being selected from hydroxy and (dC 6 ) alkoxy, said (d-C 6 ) alkoxy groups being optionally substituted by a benzyl group, said benzyl group being itself optionally substituted by at least one chlorine atom; in base form or acid addition salt.
  • compound no. 2 ⁇ [3- (3,4-dimethoxybenzyl) -2,4-dioxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6- yl] oxy ⁇ acetonitrile; compound no. 3: 3- (3,4-dimethoxybenzyl) -6-pyridin-4-yl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4-chlorohydrate (1H, 3H) -dione; compound No.
  • compound 5 6-bromo-3 - [(6-methoxypyridin-3-yl) methyl] -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) - dione; compound 6: 6-bromo-3- (3,4-dimethoxybenzyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione
  • compound no. 56 3- (3,4-dimethoxybenzyl) -6 - ⁇ [(1S) -1-methylpropyl] oxy ⁇ -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4 ( 1H, 3H) -dione -
  • Compound 57 3- (3,4-dimethoxybenzyl) -6- [2-fluoro-1- (fluoromethyl) ethoxy] -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl ) 2,4-quinazoline (1H, 3H) -dione compound no.
  • the quinazolinedione derivatives object of the invention, which can be powerful inhibitors of PDE7, or of PDE7 and of PDE8 according to the derivatives, or which can act by other biological pathways, can be used as medicaments or for the preparation of drugs.
  • the compounds of general formula (I) may comprise one or more asymmetric centers. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the pure enantiomers of the compounds of the invention can be obtained at from enantiomerically pure precursors or else by chromatography on chiral phases or, when the compounds comprise acid functions or amines by selective crystallizations of diastereoisomeric salts obtained by reaction of the compounds (I) with, respectively, amines or chiral acids .
  • the compounds of general formula (I) can also exist in the form of isomers of rotamer type or atropoisomer.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or separation of the compounds of general formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can also be in crystalline, amorphous or oily form, these forms forming part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) may, in addition, be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of combinations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention. According to the present invention, the N-oxides of compounds containing an amine are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) according to the present invention also include those in which one or more hydrogen, carbon or halogen atoms, in particular chlorine or fluorine atoms, have been replaced by their radioactive isotopes, for example tritium, deuterium to replace hydrogen or carbon 14 to replace carbon 12.
  • radioactive isotopes for example tritium, deuterium to replace hydrogen or carbon 14 to replace carbon 12.
  • labeled compounds may be useful in research, metabolism or pharmacokinetics, in biological and pharmacological tests as tools, see drug, particularly for compounds comprising deuterium.
  • (C 1 -C 6 ) alkyl represent a group as defined above which can have from 1 to 6 carbon atoms; alkyl means a saturated, linear or branched aliphatic group; for example, a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, especially a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tertbutyl, pentyl; when an alkyl group is substituted by one or more halogen atoms or by one or more groups as indicated in the definitions, these substitutions may be borne by the same carbon atom and / or by different carbon atoms;
  • an alkynyl group means a mono- or polyunsaturated, linear or branched aliphatic group comprising, for example, one or two acetylenic unsaturation (s).
  • a C 2 -C 6 alkynyl group may be ethynyl, propynyl ...;
  • an alkenyl group means a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two ethylenic unsaturation (s).
  • a C 2 -C 6 alkenyl group may represent an ethenyl, propenyl, butenyl ...;
  • alkyloxy means a -O-alkyl group with saturated aliphatic chain, linear or branched.
  • (C 1 -C 6 ) alkoxy represent a -O- (C 1 -C 6 ) alkyl group, the (C 1 -C 6 ) alkyl group being defined above;
  • halogen atom means fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • heterocycloalkyl means a saturated, optionally substituted, ring comprising from 3 to 8 atoms and comprising at least one heteroatom such as nitrogen, sulfur or oxygen, or several heteroatoms which are identical to or different from each other.
  • a heterocycloalkyl may be a monocyclic heterocycloalkyl such as: azetidine, pyrrolidine, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, piperazine, azepine, ...;
  • cycloalkyl means a carbon ring preferably comprising from 3 to 8 carbon atoms, said cycle being saturated, optionally substituted.
  • cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups aryl a cyclic aromatic group comprising between 6 and 10 carbon atoms. Examples of aryl groups include phenyl or naphthyl;
  • an arylalkyl group an aryl group, as defined above, substituted with at least one alkyl group, as defined above.
  • these are -alkylene-aryl radicals.
  • benzyl that is to say the radical -CH 2 -Ph;
  • a heteroaryl means an aromatic system comprising one to several heteroatoms such as nitrogen, oxygen or sulfur atoms and which can be monocyclic or polycyclic, that is to say comprising from 2 to 5 cycles. When the system is polycyclic, at least one of the rings is aromatic. Nitrogen atoms can be in the form of N-oxides.
  • monocyclic heteroaryl groups examples include monocyclic heteroaryls, such as thiazole, thiadiazole, thiophene, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, furan, oxazole, isoxazole, oxadiazole, pyrrole, pyrazole, pyrimidine and pyridazine.
  • monocyclic heteroaryls such as thiazole, thiadiazole, thiophene, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, furan, oxazole, isoxazole, oxadiazole, pyrrole, pyrazole, pyrimidine and pyridazine.
  • polycyclic heteroaryl groups By way of examples of polycyclic heteroaryl groups, mention may be made of bicyclic heteroaryls, such as indole, benzofuran, benzimidazole, benzothiophene, benzotriazole, benzothiazole, benzoxazole, quinoline, isoquinoline and the like.
  • a sulfonamide group means a group corresponding to the formula SC> 2 -N-alkyl or SO 2 -N-cycloalkyl, alkyl and cycloalkyl being as defined above;
  • a trifluoromethylthio group is defined by the formula -S-CF 3 , a phenoxy and benzyloxy group respectively signify a group C 6 H 5 -O- and C 6 H 5 -CH 2 -O-, in which the group C 6 H 5 (also represented by the abbreviation Ph).
  • R 1 represents an aryl group, in particular a phenyl or a heteroaryl group, in particular a pyridyl group, all the other substituents and indices being as defined in the general formula (I) defined above.
  • leaving group a group that can be easily substituted, with departure of an electronic pair, by breaking a heterolytic bond. This group can thus be easily replaced by another group, during a substitution reaction for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens, or an activated hydroxy group such as a mesylate, tosylate, triflate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in "Advanced Organic Chemistry", J. March, 3 rd Edition, Wiley Interscience, 310-316.
  • PG is defined as a group to prevent the reactivity of a function or position, during a chemical reaction that may affect it, and which restores the function after cleavage according to methods known to those skilled in the art.
  • protective groups such as those described in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. and Wuts P.M.M., Ed. Willey Intersciences 1999 and in Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
  • Examples which may be mentioned are, for example, temporary protective groups of amines: benzyls, carbamates (such as tert-butyloxycarbonyl, cleavable in an acidic medium, benzyloxycarbonyl cleavable by hydrogenolysis), temporary protective groups of carboxylic acids: alkyl esters (such as Methyl or ethyl, tert-butyl hydrolysable in basic or acidic medium) and benzyl hydrogenolysable, temporary protective groups of alcohols or phenols such as tetrahydropyranyl, metyloxymethyl or methylethoxymethyl, tert-butyl and benzyl ethers, groups temporary protectors of carbonyl derivatives such as linear or cyclic acetals such as, for example, 1,3-dioxan-2-yl or 1,3-dioxolan-2-yl; and refer to the well-known general methods described in Protective Groups, cited above.
  • the compounds of formula (I) can comprise precursor groups of other functions which are subsequently generated in one or more other steps.
  • the compounds of the present invention can be prepared according to the following Schemes 1-7. These synthetic routes are for illustrative purposes only and are in no way limiting. Those skilled in the art can easily adapt the teaching below to the compounds of formula (I) for which A, R 1 , R 2 , n, p and optionally R 3 , Ra, Rb and Rc are defined in the formula General (I). He will be able to choose, in the light of his knowledge and the literature, the appropriate protective groups allowing the introduction of all groups or functions described in the present invention.
  • the compounds corresponding to formula (Ia), in which A, R 1 and R 2 are as defined in general formula (I), may be prepared according to scheme 1.
  • the compounds of formula (IV) are obtained by a reductive amination reaction by reacting a compound of formula (II) wherein R 2 is as defined in general formula (I) and R 'represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group, with a compound of formula (III) wherein A is as defined in general formula (I), in acidic medium and in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxy borohydride.
  • the compounds of formula (IV) thus formed are then acylated according to methods well known to those skilled in the art, with an alkyl or aryl chloroformate to give the compound of formula (V) in which R "represents a group (CrC 6 ) alkyl or a substituted aryl group
  • a hydrolysis reaction in a basic medium makes it possible to obtain the compounds of formula (VI) which, by a coupling reaction with a compound of formula (VII), in which R 1 is such defined for the compounds of general formula (I), leads to the compounds of formula (VIII).
  • Intra-molecular cyclization reaction in basic medium makes it possible to obtain the quinazolinedione derivatives of formula (Ia).
  • the compounds corresponding to formula (Ia), in which A, R 1 and R 2 are as defined in general formula (I), may be prepared according to scheme 2.
  • a reductive amination reaction between a compound of formula (IX), wherein R 1, R 2 are as defined in general formula (I), and a compound of formula (III), wherein A is as defined in general formula (I), in the middle acid and in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxy-borohydride leads to the compounds of formula (X).
  • the compounds of formula (X) are then acylated with an alkyl or aryl chloroformate to give the compounds of formula (VIII) wherein R "represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group or a substituted aryl group, which by a Intra-molecular cyclization reaction in basic medium gives as previously quinazolinedione derivatives of formula (Ia).
  • the compounds of formula (XII) are obtained by an aromatic nucleophilic substitution reaction involving a compound of formula (XI) wherein R 'represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group, and benzyl alcohol in the presence of a base.
  • R ' represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group
  • benzyl alcohol in the presence of a base.
  • the reduction of the nitro group of the compounds of formula (XII) leads to the corresponding anilino derivatives (XIII).
  • a reductive amination reaction with a compound of formula (III) wherein A is as defined in general formula (I), in acidic medium and in the presence of a reducing agent such as sodium triacetoxy borohydride leads to the compounds of formula (XIV) which by a hydrolysis reaction in basic medium leads to the compounds of formula (XV).
  • a reaction follows acylation with a compound of formula (VII) leading to the production of compounds of formula (XVI) and then a second acylation reaction with an alkyl or aryl chloroformate leads to the production of compounds of formula ( XVII) and finally an intramolecular cyclization reaction in the presence of a base leads to the compounds of formula (XVIII).
  • the compounds of formula (XIX), obtained by deprotection of the benzyloxy group of the compounds of formula (XVIII), are then subjected, for example, to an alkylation reaction with an alkylating agent of the Ra-X type in which Ra is as defined for the compounds of general formula (I) and X represents a leaving group (such as a halogen atom, for example) in the presence of a base such as cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), or at a Mitsunobu reaction (Synthesis 1981, 1) with a Ra-OH alcohol, Ra being as defined for the compounds of general formula (I), to give compounds of formula (Ib).
  • an alkylation reaction with an alkylating agent of the Ra-X type in which Ra is as defined for the compounds of general formula (I) and X represents a leaving group (such as a halogen atom, for example) in the presence of a base such as cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), or at a Mitsunobu
  • a nucleophilic substitution reaction between a compound of formula (XX) and a compound of formula (XXI) gives the compounds of formula (XXII) which are then converted into compounds of formula (XXV) by the sequence of reactions equivalent to those described in the preceding schemes, namely (i) a first acylation reaction of the compounds of formula (XXII) with an amine of formula (VII), with R 1 as defined for general formula (I), leading to the obtaining of compounds of formula (XXIII), (ii) a second acylation reaction with an alkyl or aryl chloroformate to form the compounds of formula (XXIV) and then (iii) a cyclization reaction leading to the formation of said compounds of formula (XXV).
  • an alkylating agent of the Ra-X type in which Ra is as defined for the compounds of general formula (I) and X represents a leaving group (such as a halogen atom, for example) in the presence of a base such as cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ) to give the compounds of formula (Ic).
  • the compounds of formula (XXXIII) are obtained by a reduction reaction of said aldehydes of formula (XXXIII) using for example boron hydrides as reducing agent.
  • the compounds of formula (Ii) are obtained from the compounds of formula (XXXIII) by a fluorination reaction using, for example, DAST as fluorinating agent.
  • Compounds of formula (XXXIV) are obtained from the compounds of formula (XXXII) by a Wittig type reaction.
  • the benzyloxy group is deprotected, for example by a hydrogenolysis reaction, to give the compounds of formula (XXXVIII) which by an alkylation reaction with an alkylating agent of the Ra-X type in which Ra is as defined for the compound of general formula (I) and X represents a leaving group (such as a halogen atom, for example) in the presence of a base such as cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), leads to compounds of formulas (Ik).
  • a base such as cesium carbonate (Cs 2 CO 3 .
  • the software used for the nomenclature of the compounds named in the present invention is ACD / Name ® (www.acdlabs.com).
  • the mass spectra are made on a quadrupole spectrometer Platform LCZ type (WATERS) or type ZQ 4000 (WATERS) in positive electrospray ionization mode;
  • WATERS quadrupole spectrometer Platform LCZ type
  • WATERS type ZQ 4000
  • the NMR (nuclear magnetic resonance) spectra are carried out on a Fourier transform spectrometer (BRUKER), at a temperature of 300 ° K (exchangeable protons not recorded);
  • Solvent mixtures are quantified in volumetric ratios;
  • the NMR spectra and mass spectra confirm the structures of the compounds obtained according to the examples below.
  • HBTU O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N', tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • Step 1.1
  • Step 1.2 5-Bromo- ⁇ - (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) benzamide
  • a mixture of 1 g of the compound obtained in step 1.1, 0.646 g of veratrylamine, 1.152 g of DIEA and 1.69 g of HBTU in 50 ml of DMF is stirred for 2 days at RT.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCIWAcOEt mixture (100/0, v / v) to (80/20, v / v) to give 1.2 g of a solid which will be used without purification at 100.degree. 'next step.
  • Step 2.1 ⁇ - (3,4-dimethoxybenzyl) -5-iodo-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) benzamide
  • the mixture is stirred overnight at RT, a mixture of 14.22 g of 5-iodo-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) -benzoic acid, 18.4 g of HBTU and 21.28 g of DIEA. and 9.18 g of veratrylamine in 200 ml of DMF.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 3000 ml of EtOAc. It is washed with a 0.5N aqueous solution of HCl, with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and then with a saturated aqueous solution of NaCl.
  • the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure to give 18 g of the expected product.
  • Step 2.2
  • Step 3.1 5- (Benzyloxy) - ⁇ - (3,4-dimethoxybenzyl) -2- (tetrahydro-2H-thiopyran-4-ylamino) benzamide
  • Microwave radiation is irradiated for 2 min at 180 ° C.
  • a mixture of 0.16 g of the compound obtained in step 3.3, 0.054 g of bromoacetonitrile and 0.243 g of Cs 2 CO 3 in 1 ml of DMF is irradiated in a microwave field for 15 min at 100 ° C. .
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure. It is taken up in DCM, washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered, the filtrate evaporated under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with AcOEt / DCM (10/90, v / v) to (20/80, v / v) to give 0.138 mg of the expected product.
  • Step 4.1 Ethyl 5- (benzyloxy) -4-fluoro-2-nitrobenzoate
  • Verkade base is added to a solution of 2.61 g of benzyl alcohol in 20 ml of THF. It is stirred for 10 min at RT and this mixture is added to a solution of 5.3 g of ethyl 4,5-difluoro-2-nitrobenzoate, 2.55 g of Et 3 N in 150 ml of THF. It is stirred for 1 h at RT.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in DCM and washed three times with an aqueous solution of 1N HCl and then with water.
  • the organic phase is dried over MgSO 4 , filtered and the filtrate is evaporated off under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with an EP / DCM mixture (100/0, v / v) to (0/100, v / v) to give 4.5 g of the expected product.
  • Step 4.2 Ethyl 2-amino-5- (benzyloxy) -4-fluorobenzoate
  • Step 4.4 5- (Benzyloxy) -4-fluoro-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) benzoic acid
  • a mixture of 1.0 g of the compound obtained in step 4.3 and 0.45 g of KOH in 16 ml of isopropanol and 4 ml of water is irradiated in a microwaved field for 20 min at 130 ° C.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • Water is added and acidified with 1 N aqueous HCl solution to pH 3 and extracted with EtOAc.
  • the organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and the filtrate is evaporated. under pressure to give 0.91 g of the expected product.
  • a mixture of 1.0 g of the compound obtained in step 4.5, 1.223 g of 4-nitrophenyl chloroformate and 0.915 g of DIEA in 15 ml of THF is irradiated in a microwave field for 15 min at 80 ° C.
  • 0.616 g of DBU is then added and the mixture is stirred for 1 hour at RT.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in TAcOEt and washed twice with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and then with an aqueous solution of KHSO 4 1 M and then with water. We dry organic phase over Na 2 SO 4 , filtered, the filtrate evaporated under reduced pressure.
  • a mixture of 0.2 g of 3- (3,4-dimethoxybenzyl) -6-hydroxy-1- (tetrahydro-2H- ⁇ -pyran-4-yl) is irradiated under microwaves for 1 min at 100 ° C. ) quinazoline - 2.4 (1H, 3H) -dione, 0.32 g of Cs 2 CO 3 in 10 ml of DMF. Fluoromethanol (0.169 g) is then added and the mixture is irradiated in the microwave field for 5 min at 140 ° C. The reaction medium is evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in 1 I AcOEt and washed with water and then with saturated NaCl solution.
  • a mixture of 5.1 g of 2-fluoro-5-nitro-benzoic acid and 6.21 g of tetrahydro-2 / - / - pyran-4-amine in a microwave field is irradiated for 15 minutes at 100 ° C. in a microwave oven. ml of DMF. It is irradiated a second time for 15 min at 100 ° C. The same reaction is repeated on identical quantities of reagents. The two reaction mixtures are combined and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is recrystallized from TAcOEt to give 6 g of expected product.
  • Step 6.2 ⁇ - (3,4-dimethoxybenzyl) -5-nitro-2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) benzamide
  • a mixture of 5.8 g of the compound obtained in step 6.1, 7.02 g of DIEA and 12.38 g of HBTU is stirred for 30 minutes at RT. 4.37 g of veratrylamine are then added and the mixture is stirred overnight at RT. It is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in TAcOEt. Washed with water and then sequentially with a solution of 1N HCl, with water, with a saturated solution of NaHCO 3, with water and with a solution saturated with NaCl. It is dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • Microwave is irradiated for 3 hours at 100 ° C., a mixture of 0.25 g of the compound obtained in step 6.4, 0.094 g of propargyl bromide and 0.12 g of K 2 CO 3. and 0.009 g of sodium iodide in 8.25 ml of DMF. Evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a MeOH / DCM (0/100) mixture to (2/98, v / v) to give 0.155 g of the expected product.
  • Step 7.1 6-acetyl-3- (3,4-dimethoxybenzyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazolin-2,4 (1H, 3H) -dione
  • Step 7.2
  • Step 10.1
  • Step 10.2 3- (3,4-Dimethoxybenzyl) -6- (3-hydroxyazetidin-1-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) - dione
  • a mixture of 0.25 g of 6-bromo-3- (3,4-dichloromethane) is heated for 3 hours at 90 ° C. dimethoxybenzyl) -1- (tetrahydro-2H- (4-pyran-4-yl) quinazolin-2,4 (1H-3H) -dione, 0.0776 g of 4-pyridineboronic acid, 1 ml of a 2N aqueous solution of K 2 CO 3 and 0.025 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in 10 ml of DMF.
  • the reaction mixture is filtered and then evaporated under reduced pressure.
  • a mixture of 1.22 g of 6-bromo-3- (3,4-dimethoxybenzyl) -1- (tetrahydro-2-yl) pyran-4-yl is irradiated under microwaves for 3 minutes at 170 ° C. ) quinazoline-2,4 (1 / - /, 3 / - /) - dione, 0.3 g of zinc cyanide and 0.089 g of tetrakis (triphenyl phosphine) palladium (O) in 10 ml of DMF.
  • TAcOEt is added and wash six times with water. It is dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure.
  • 0.066 g of acetic anhydride is added at 0 ° C. to a solution of 0.23 g of the compound obtained in step 12.2 and 0.1 g of NEt 3 in 5 ml of DCM. Stirred at RT for 2 hours. The organic phase is washed with a saturated solution of NH 4 Cl. The organic phase is recovered, filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCIWMeOH (99/1, v / v) mixture to (95/5, v / v) to give 0.195 g of the expected product.
  • Step 14.2 3- (3,4-Dimethoxybenzyl) -2,4-dioxo-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-6-carbaldehyde
  • a flow of ozone is passed for 10 minutes in a solution of 1.4 g of the compound obtained in step 14.1 in 100 ml of DCM cooled to -78 ° C.
  • the reaction medium is degassed with nitrogen and 40 ml of dimethylsulphide are added and the mixture is stirred overnight at RT.
  • the reaction medium is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCIWAcOEt mixture (100/0, v / v) to (60/40, v / v) to give 0.58 g of the expected product.
  • Step 14.4 3- (3,4-dimethoxybenzyl) -6- (fluoromethyl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4 (1H, 3H) -dione
  • 0.1 ml of DAST is added dropwise to a solution of 0.1 g of the compound obtained in stage 14.3 in 2 ml of DCM cooled to -78.degree. The mixture is stirred for 2 hours at -78 ° C. and then the reaction medium is allowed to return to RT. It is neutralized with a saturated solution of NaHCOs. Extracted with DCM. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCM / AcOEt mixture (95/5, v / v) to (30/70, v / v) to give 0.032 g of the expected product.
  • Microwave radiation is irradiated for 3 min at 140 ° C.
  • Step 18.1 6- (Benzyloxy) -3- (3,4-dimethoxybenzyl) -1- (1,1-dioxidotetrahydro-2H-thiopyran-4-yl) quinazolin-2,4 (1H, 3H) -dione
  • a mixture of 0.42 g of the compound obtained in step 18.1 and 3.66 g of formic acid is irradiated in a microwave field for 10 min at 180 ° C.
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCIWMeOH mixture (100/0, v / v) to (90/10, v / v) to give the expected product.
  • a mixture of 0.055 g of the compound obtained in step 18.2, 0.017 g of bromoacetonitrile and 0.078 g of Cs 2 CO 3 in 2 ml of DMF is irradiated in a microwave field for 15 min at 100 ° C.
  • the reaction mixture is evaporated under reduced pressure. It is taken up in DCM, washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered, the filtrate evaporated under reduced pressure.
  • the residue is chromatographed on silica gel eluting with a MeOH / DCM (0.5 / 99.5, v / v) to (5/95, v / v) to give 0043 g of the expected product.
  • the subject of the invention is a process for the synthesis of a compound of general formula (I), said process using an intermediate of formula (VIII), (X), (XVI), (XVII), (XXIII) and / or (XXIV), as well as such synthesis intermediates defined above.
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as therapeutically active substances.
  • the ability of the compounds of formula (I) to inhibit PDE7 is measured by means of an enzyme assay based on the separation of radioactive cAMP (PDE7 substrate) from radioactive 5'-AMP (reaction product). enzymatic) by thin layer chromatography on polyethyleneimine (PEI) cellulose, after stopping the enzymatic reaction. 5'-AMP is quantitatively extracted from PEI cellulose and its radioactivity measured using a liquid scintillation counter.
  • the inhibitory activity of the compounds of formula (I) vis-à-vis PDE7 is represented by the inhibition constant Cl 50 , defined as the concentration of the compound (inhibitor) tested in the test which reduces by 50 % enzymatic activity of PDE7.
  • Cl 50 the concentration of the compound (inhibitor) tested in the test which reduces by 50 % enzymatic activity of PDE7. The lower the IC 50 values, the stronger the compounds are.
  • [ 3 H] -cAMP (NET 275, 25 to 40 Ci / mmol) was purchased from Perkin Elmer (NEN Life Sciences, Boston, USA), rolipram from Sigma (St. Louis, MO, USA) , polyethyleneimine cellulose F plastic sheets for thin layer chromatography at Merck (Darmstadt, Germany). All other products used are of commercial origin.
  • Human PDE7 was partially purified from the HUT-78 cell line following a method analogous to that described by Bloom and Beavo (Proc Natl Acad Sci USA, (1996) 93, 14188-14192).
  • the enzyme preparation obtained is stored at -80 ° C. in a buffer containing 20 mM Tris-HCl (pH 7.0), 5 mM MgCl 2 , 4 mM EDTA, 1 mM dithiothreitol and 20% glycerol.
  • the partially purified PDE7 being contaminated with PDE4, it is necessary to add 10 ⁇ M of rolipram (selective PDE4 inhibitor) in the enzymatic assay to completely inhibit PDE4 activity.
  • the Michaelis constant (Km) of PDE7 for cAMP, measured using the radiochemical assay described below, is 21 nM.
  • the rolipram solution (added in the assay to completely inhibit the contaminating PDE4 activity) is prepared identically and provides 1% DMSO in the enzymatic assay.
  • the assay is performed in 1.5 ml Eppendorf tubes containing 40 mM Tris-HCl (pH 7.5), 15 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.5 mg / ml albumin. bovine serum, 0.25 ⁇ Ci of [ 3 H] -cAMPc (corresponding to a cAMP concentration between 60 and 100 nM), 10 ⁇ M of rolipram and PDE7 in a final volume of 100 ⁇ l.
  • the test is carried out in absence (control sample) or in the presence (treated sample) of the compounds tested as PDE7 inhibitors.
  • the final concentration of DMSO in the test is 2%.
  • the reaction is initiated by addition of enzyme and the samples are kept at room temperature for 30 minutes.
  • Enzymatic dilution is adjusted to obtain a conversion of 10 to 15%.
  • the enzymatic reaction is stopped by immersing the clogged Eppendorf tubes in a water bath at 100 ° C. for 3 minutes. Whites (reaction stopped immediately after addition of the enzyme) are included in each experiment.
  • the samples are then centrifuged at 10,000 ⁇ g for 1 minute and an aliquot of 10 ⁇ l of supernatant is deposited at 2 cm from the lower edge of a sheet of PEI cellulose on which 10 ⁇ g of cAMP and 10 ⁇ g of 5'-AMP. have been previously filed.
  • IC 5 O is the concentration of compound (inhibitor) tested in the assay which allows to reduce by 50% the enzymatic activity of the PDE7.
  • Cl 5 o values of the following quinazolinediones, which inhibit PDE7, are given below in Table 2 below.
  • Cl 50 were measured at a cAMP concentration equal to about 4 times the Km value of the enzyme for cAMP.
  • the compounds according to the invention have shown their interest as active therapeutic substances.
  • the compound (s) of formula (I) according to the invention may or may therefore be useful as a medicament (s) or for the preparation of medicament (s).
  • the subject of the invention is medicaments or pharmaceutical compositions comprising at least one compound of formula (I) according to the invention or an addition salt of this compound with a pharmaceutically acceptable acid and optionally with minus a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be useful as medicaments or for the preparation of a medicinal product intended in particular for the treatment and / or prevention of inflammatory or immunoinflammatory diseases.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be useful as medicaments or for the preparation of a medicinal product intended especially for the treatment and / or prevention of asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ), allergic rhinitis, allergies, Crohn's disease, ulcerative colitis, myasthenia gravis, atopic dermatitis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, diabetes, multiple sclerosis.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the compounds according to the invention may be useful in the context of the treatment and / or prevention of rejections of organ transplants, in particular to prevent the phenomena of rejection and / or in the treatment of immuno-inflammatory reactions following such transplants, in the treatment and / or prevention of certain types of cancers such as, for example, osteosarcoma and adenocarcinoma, in the treatment and / or prevention of bone diseases such as, for example, osteopenia and osteoporosis, in the treatment and / or prevention of acute renal failure, or in the treatment and / or prevention of pain, particularly neuropathic pain and visceral pain.
  • cancers such as, for example, osteosarcoma and adenocarcinoma
  • bone diseases such as, for example, osteopenia and osteoporosis
  • pain particularly neuropathic pain and visceral pain.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may also be used as medicaments or for the preparation of a medicinal product intended to treat at least one cardiovascular disease and / or to prevent the appearance of at least one disease cardiovascular.
  • cardiovascular diseases include (i) coronary heart disease, (ii) heart muscle disease, (iii) heart valve disease, (iv) pericardial disease, (v) heart disease, heart rate and cardiac conduction diseases and (vi) vessel diseases.
  • the compounds of formula (I), according to the invention may be used as medicaments or for the preparation of a medicament for treating and / or preventing the appearance of infarction myocardial infarction, particularly contractile cardiac dysfunction following myocardial infarction, diseases associated with reperfusion injury of the cardiac and / or skeletal muscle, pulmonary hypertension, liver fibrosis, arterial restenosis after angioplasty with or without placement stent, atherosclerosis and its complications such as, for example, plaque rupture, aneurysm and coronary diseases, heart failure, dilated heart disease and myocarditis of viral and / or bacterial origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be useful as medicaments or for the preparation of a medicinal product intended, in particular, for the treatment and / or prevention of disorder (s) linked to the central nervous system (abbreviated CNS) and / or related to the peripheral nervous system (abbreviated SNP).
  • CNS central nervous system
  • SNP peripheral nervous system
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be more particularly useful as medicaments or for the preparation of a medicinal product intended for the treatment and / or prevention of psychiatric disorder (s) and / or of neurological disorder (s).
  • the compounds of formula (I), according to the invention can be used as medicaments or for the preparation of a medicament for the treatment and / or prevention of psychiatric disorders chosen from anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders, obsessive disorders, psychoses, schizophrenia-related disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children hyperkinetic disorders, disorders related to the use of psychotropic substances, particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and / or nicotine addiction, migraine, stress, disorders related to psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, memory disorders, cognitive disorders, in particular senile dementias, Alzheimer's disorders, and attention and alertness disorders, ischemia, head injury disorders, disorders related to acute or chronic neurodegenerative diseases, including chorea and Huntington's chorea.
  • psychiatric disorders chosen from anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders, obsessive disorders, psychoses, schizophrenia-related disorders, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children hyperkinetic disorders, disorders related to
  • the compounds of formula (I), in accordance with the invention can be used as medicaments or for the preparation of a medicinal product intended for the treatment and / or prevention of neurological disorders, which can be translated into by movement abnormalities or motor disorders, associated with a pathology selected from dyskinesias, Parkinson's disease, post-encephalitic Parkinson's syndrome, dopa-sensitive dystonia, Shy-Drager syndrome, motion disorder syndrome Periodic Members (PLMD), Periodic Movement Member Syndrome (PLMS), Tourette's Syndrome, Restless Legs Syndrome (RLS).
  • a pathology selected from dyskinesias, Parkinson's disease, post-encephalitic Parkinson's syndrome, dopa-sensitive dystonia, Shy-Drager syndrome, motion disorder syndrome Periodic Members (PLMD), Periodic Movement Member Syndrome (PLMS), Tourette's Syndrome, Restless Legs Syndrome (RLS).
  • the compounds of formula (I) may be used as medicaments or to manufacture a medicament for the treatment of at least one movement abnormality or motor disorder related to Parkinson's disease, said abnormality of movement or said motor disorder being in particular chosen from resting tremor, rigidity, bradykinesia and deficiency of postural reflexes.
  • the compounds of formula (I) can be used as medicaments or to manufacture a medicament for the prevention and / or treatment of neurological disorders resulting in movement abnormalities or associated motor disorders to spinal cord injuries, particularly in the treatment of spinal trauma.
  • spinal cord trauma is understood to mean acute or chronic pathologies that have an external origin and that destroy the tracts and / or the neurons. spinal cord, which occur, for example, during a fall, shock, crash or traffic accident.
  • the compounds of formula (I) according to the invention may be, in particular, used as medicaments or for the manufacture of a medicinal product intended for the prevention and / or treatment of disorders:
  • Parkinson's disease in particular (i) in the prevention and / or symptomatic treatment of motor disorders, depression and / or cognitive disorders and / or (ii) in its basic treatment (neuroprotective); and or
  • Alzheimer's disease in particular (i) in the prevention and / or symptomatic treatment of cognitive disorders and / or behavioral disorders (aggressiveness, depression) and / or (ii) in its background treatment (neuroprotective ).
  • the use of the compounds of general formula (I), as medicaments or for the preparation of a medicament for treating the affections, diseases or syndromes mentioned above forms an integral part of the invention, and in particular the compounds of formula (I) chosen from compounds 1 to 68 of Table 1 above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, at least one compound of formula (I) according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound of formula (I) according to the invention, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the affections, disorders, syndromes or diseases described above. above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in particular a compound of formula (I) chosen from compounds 1 to 68 of Table 1 above, in the form of a tablet may include the following components:
  • Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.5 mg to 800 mg of active ingredient per individual, more particularly from 0.5 mg to 200 mg, depending on the dosage form.
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment and / or prevention of the conditions, disorders, syndromes or diseases indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of at least one compound of formula (I) according to the invention and / or at least one one of its salts, hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention a pour objet des dérivés de quinazolinedione de formule (I) avec A un atome de soufre ou d'oxygène ou un groupe sulfoxyde ou sulfone, leurs procédés d'obtention et leurs applications thérapeutiques tels que le cancer le diabète, les maladies musculaires, osseuses, cardiovasculaires, du système nerveux central, du système nerveux périphérique entre autres.

Description

DÉRIVÉS DE QUINAZOLINEDIONE, LEUR PRÉPARATION ET LEURS DIVERSES
APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES.
L'invention a pour objet des dérivés de quinazolinedione, leurs procédés d'obtention, leurs intermédiaires de synthèse et leurs applications thérapeutiques.
L'invention concerne des dérivés de quinazolinedione, pouvant être des inhibiteurs de la phosphodiestérase 7 (abrégé PDE7). Certains de ces dérivés peuvent également inhiber la phosphodiestérase 8 (abrégé PDE8).
L'invention concerne également l'utilisation de tels dérivés de quinazolinedione, susceptibles d'agir en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiestérase 7 (PDE7), voire, pour certains de ces dérivés, susceptibles d'agir également en tant qu'inhibiteurs de la phosphodiestérase 8 (PDE8), sachant qu'il n'est pas exclu que ces mêmes dérivés de quinazolinedione soient également suceptibles d'agir via d'autres voies biologiques/biochimiques.
Les phosphodiestérases (PDEs) sont des enzymes intracellulaires responsables de l'hydrolyse des messagers secondaires AMPc (adénosine-3',51- monophosphate cyclique) et GMPc (guanosine-3',5'-monophosphate cyclique) en nucléotides 5'-monophosphates inactifs. L'AMPc et le GMPc jouent un rôle essentiel dans les voies de signalisation cellulaire et interviennent dans de nombreux processus physiologiques.
L'inhibition des phosphodiestérases se traduit par une augmentation des concentrations intracellulaires d'AMPc et de GMPc, produisant l'activation spécifique de voies de phosphorylation impliquées dans des réponses fonctionnelles variées. L'augmentation des concentrations intracellulaires en AMPc ou en GMPc à l'aide d'inhibiteurs sélectifs de phosphodiestérases apparait comme une approche prometteuse pour le traitement de diverses maladies (Bender et Beavo, Pharmacol
Rev (2006) 58, 488-520). Les inhibiteurs de phosphodiestérases présentent donc un intérêt comme agents thérapeutiques et comme outils pharmacologiques. A ce jour, onze familles de phosphodiestérases ont été identifiées. Elles se distinguent par leur structure primaire, leur spécificité de substrat et leur sensibilité vis-à-vis de divers effecteurs et inhibiteurs spécifiques de PDEs. Chaque famille est constituée d'un ou plusieurs gènes qui sont exprimés dans différents tissus sous forme de variants d'épissage (Bender et Beavo, Pharmacol Rev (2006) 58, 488-520; Lugnier, Pharmacol Therapeut (2006) 109, 366-398).
Les PDE4, 7, et 8 hydrolysent spécifiquement l'AMPc et les PDE5, 6 et 9 le GMPc.
La famille PDE7 est représentée par les isoformes PDE7A et PDE7B, provenant de deux gènes distincts.
La PDE7A humaine (Michaeli et al, J Biol Chem (1993) 268, 12925-12932; Han et al, J Biol Chem (1997) 272, 16152-16157 ; Wang et al, Biochem Biophys Res Commun (2000) 276, 1271-1277) et la PDE7B humaine (Sasaki et al, Biochem Biophys Res Commun (2000), 271 , 575-583 ; Gardner et al, Biochem Biophys Res Commun (2000) 272, 186-192) hydrolysent sélectivement l'AMPc avec des constantes de Michaelis (Km) de 0.1 à 0.2 μM et de 0.13 à 0.2 μM, respectivement. La partie catalytique de la PDE7B présente environ 67% d'homologie avec celle de la PDE7A.
Trois variants d'épissage sont connus pour la PDE7A. Les PDE7A1 et PDE7A3 sont exprimées principalement dans les cellules du système immunitaire et des poumons alors que la PDE7A2 est surtout exprimée dans les muscles du squelette, le cœur et les reins. Pour la PDE7B, trois variants ont également été récemment identifiés (Giembycz et Smith, Drugs Future (2006) 31 , 207-229).
Les profils de distribution tissulaire de PDE7A et PDE7B sont très différents suggérant que ces deux isoformes ont des fonctions distinctes du point de vue physiologique. Alors que la PDE7A est abondamment exprimée dans les cellules hématopoïétiques, les poumons, le placenta, les cellules de Leydig, la rate, les tubes collecteurs des reins et les surrénales, une forte expression de PDE7B est détectée dans le pancréas, le cœur, la thyroïde et les muscles du squelette (Giembycz et Smith, Drugs Future (2006) 31 , 207-229).
La localisation de PDE7 au niveau des organes cités ci-dessus suggèrent que des inhibiteurs sélectifs de PDE7 pourraient avoir des applications dans le domaine des maladies musculaires, rénales, cardiaques et pancréatiques tel que dans le traitement et/ou la prévention du diabète.
Une co-expression des RNA messagers (RNAm) de la PDE7A et de la PDE7B est cependant observée dans certains tissus. C'est le cas dans les ostéoblastes (Ahlstrom et al, CeII Mol Biol Lett (2005) 10, 305-319) et dans certaines régions du cerveau : plusieurs zones du cortex, le gyrus denté, la plupart des composants du système olfactif, le striatum, de nombreux noyaux du thalamus et les cellules pyramidales de l'hippocampe (Miro et al, Synapse (2001 ) 40, 201-214; Reyes-lrisarri et al, Neuroscience (2005) 132, 1 173-1 185). Par contre, dans certaines zones du cerveau, seulement une des deux isoformes est exprimée. Ainsi, seuls les RNAm de PDE7A sont présents dans de nombreux noyaux du tronc cérébral. De même, les RNAm de PDE7B sont présents en fortes concentrations dans le noyau accumbens et le noyau dorsal moteur du nerf vague alors que les RNAm de PDE7A n'y sont pas détectés (Miro et al, Synapse (2001 ) 40, 201-214; Reyes-lrisarri et al, Neuroscience (2005) 132, 1 173-1 185). La protéine PDE7A1 est bien exprimée dans les lymphocytes T du sang, les lignées de cellules épithéliales des bronches, les fibroblastes du poumon et les éosinophiles (Smith et al, Am J Physiol Lung CeII Mol Physiol (2003) 284 : L279- L289). Plusieurs rapports suggèrent que la PDE7A pourrait jouer un rôle dans l'activation des lymphocytes T (Li et al, Science (1999) 283, 848-851 ; Glavas et al, PNAS (2001 ) 98, 6319-6324; Nakata et al, Clin Exp Immunol, (2002) 128, 460-466; Smith et al, Mol Pharmacol (2004) 66, 1679-1689). La protéine PDE7A1 est aussi exprimée dans des cellules qui jouent un rôle central dans la pathogenèse de l'asthme et de la broncho-pneumopathie chronique obstructive (COPD), tels que les lymphocytes T (CD4+ et CD8+), les monocytes, les neutrophiles, les macrophages alvéolaires, les cellules des muscles lisses des voies aériennes et des vaisseaux pulmonaires (Smith et al, Am J Physiol Lung CeII Mol Physiol (2003) 284 : L279- L289). La localisation de la PDE7A dans les cellules pro-inflammatoires et les cellules du système immunitaire et son rôle potentiel dans l'activation des lymphocytes T suggèrent que des inhibiteurs sélectifs de PDE7 pourraient avoir des applications dans le domaine des maladies liées aux lymphocytes T et dans celui des maladies des voies pulmonaires.
La protéine PDE7A est aussi présente dans les lymphocytes B et dans la lignée cellulaire de lymphocytes B WSU-CLL provenant d'un patient atteint d'une leucémie lymphocytaire chronique. Le traitement des cellules WSU-CLL par TIC242, un inhibiteur spécifique de PDE7, augmente l'expression de la PDE7A (Lee et al, CeII Signal (2002) 14, 277-284). Par ailleurs, il a été montré que l'expression de la protéine PDE7B est environ 5 à 90 fois plus élevée dans les cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) de patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique (CLL-PBMC) que dans les PBMC isolées du sang de sujets normaux (WO 2007/067946). Le BRL-50481 , un inhibiteur sélectif de PDE7, induit de manière dose- dépendante l'apoptose des CLL-PBMC mais il est sans effet sur les PBMC de sujets normaux. Ces observations suggèrent que des inhibiteurs sélectifs de PDE7 pourraient être efficaces dans le traitement de ce type de leucémie.
Les inhibiteurs sélectifs de PDE4 augmentent la densité minérale osseuse chez le rat et la souris et leurs effets semblent liés à une diminution de l'activité des ostéoclastes et à une augmentation de celle des ostéoblastes (Miyamoto et al, Biochem Pharmacol (1997) 54, 613-617 ; Waki et al, Jpn J Pharmacol (1999) 79, 477- 483 ; Kinoshita et al, Bone (2000) 27, 81 1-817). Une activité PDE7 a été détectée dans les ostéoblastes (Ahlstrom et al, CeII Mol Biol Lett (2005) 10, 305-319). En augmentant la concentration intracellulaire d'AMPc, les inhibiteurs de PDE7, comme les inhibiteurs de PDE4, pourraient s'avérer efficaces dans le traitement de l'ostéopénie et de l'ostéoporose.
Par ailleurs, des études récentes (WO2006/092691 , WO2006/092692) rapportent les activités pharmacologiques de divers inhibiteurs de PDE7 dans des modèles de douleur neuropathique chez le rat, suggérant des applications dans le traitement de divers types de douleurs et plus particulièrement dans celui de la douleur neuropathique.
De plus, le document WO2008/1 19057 décrit une méthode de traitement d'anomalies de mouvement associées à une pathologie de désordre neurologique de mouvement, telle que la maladie de Parkinson, la méthode de traitement comprenant l'administration à un patient d'une quantité d'un agent inhibiteur de PDE7, efficace pour inhiber l'activité enzymatique de PDE7.
L'invention a pour objet un composé de formule générale (I) suivante :
(I) dans laquelle A représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit une fonction sulfoxyde (fonction SO) ou une fonction sulfone (fonction SO2) ;
> n représente la valeur 0, 1 ou 2 ;
> R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi:
• un atome d'hydrogène, • un atome d'halogène,
• un groupe cyano,
• un groupe nitro,
• un groupe aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, « un groupe (CrC6) alkyle, éventuellement substitués par une fonction -
NH2, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un groupe alcènyle, par un groupe -NHC(O)Rb et/ou par un groupe -NHC(O)-NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, « un groupe -ORa, Ra étant défini ci-dessous,
• un groupe NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous,
• un groupe C(O)(Ci-C6)alkyle,
• un groupe alcènyle ou un groupe alcynyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par au moins un hydroxy ou par au moins un atome d'halogène ;
• un groupe alkyl-S-,
• alkyl-S(O)-, et
• alkyl-S(O)2-,
> p représente la valeur 1 , 2 ou 3, étant entendu que lorsque p est égal à 2 ou à 3, alors les atomes R2 ou les groupes R2 peuvent être respectivement identiques ou différents;
> Ri représente un groupe aryle, arylalkyle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3, ou par (ii) 2 ou 3 atomes et/ou groupes R3, lesdits groupes ou atomes R3 étant respectivement identiques ou différents, sachant que R3 représente: m un atome d'hydrogène, m un atome d'halogène,
B un groupe hydroxy, m un groupe cyano, m un groupe -SCF3, m un groupe nitro, m un groupe -S(O)0-2-alkyle, un groupe -S(O)0-2-hétérocycloalkyle, un groupe -
O-SO2-aryle ou O-SO2-arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; m un groupe -alkyl-amino-alkyle ou un groupe -cycloalkyl-amino-alkyle, lesdits groupe étant éventuellement substitués sur l'alkyle terminal, m un groupe sulfonamide éventuellement substitué, m un groupe aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, ledit groupe étant monocyclique ou polycyclique et étant de plus éventuellement substitué par un groupe (d- C6)alkyle, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un ou plusieurs groupe(s) (Ci-C6)alcoxy, m un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (CrC6) alkyle, B un groupe (CrC6) alkyle éventuellement substitué par :
- un ou plusieurs atome(s) d'halogène,
- un groupe aryle ou arylalkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) (d-C6)alcoxy, par un ou plusieurs groupe(s) (d-C6)alkyle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy,
- un groupe hétéroaryle,
- un ou plusieurs groupe(s) hydroxy pouvant être substitué(s) par un groupe aryle ou arylalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ou - un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un groupe
CO(O)Ra, ou par un groupe (CrC6) alkyle, Ra étant défini ci-dessous, m un groupe -C(O)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, m un groupe -C(O)ORc, ou un groupe -0-C(O)ORc, Rc étant défini ci-dessous, m un groupe (CrC6) alcoxy, éventuellement substitué par : - un groupe amino-alkyle, un groupe amino-cycloalkyle,
- un groupe cycloalkyle,
- un groupe hétérocycloalkyle,
- un groupe hétéroaryle monocyclique ou polycyclique,
- un ou plusieurs groupement(s) hydroxy, - un ou plusieurs atome(s) d'halogène,
- un groupe (CrC6) alcoxy,
- un groupe -C(O)ORc, Rc étant défini ci-dessous,
- un groupe -C(O)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, et/ou
- un groupe aryle ou arylalkyle, lui-même éventuellement substitué par au moins un atome et/ou au moins un groupe, lesdits atome(s) et groupe(s) étant choisi(s) parmi les atomes d'halogène, un groupe cyano, les (d- C6)alcoxy, les groupes -O-halogénoalkyle et les groupes halogénoalkyle, m un groupe -O-cycloalkyle, un groupe -O-aryle, -O- arylalkyle ,ou un groupe - O-hétérocycloalkyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par :
- un groupe aryle ou arylalkyle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ou par un groupe (CrC6) alkyle,
- un ou plusieurs atome(s) d'halogène, et/ou
- un groupe (CrC6) alkyle, lui-même pouvant être substitué par un groupe aryle ou arylalkyle, m un groupe -NH-CO-NH-aryle, un groupe -NH-CO-NH-arylalkyle , un groupe -NH-CO-NH-hétéroaryle, ou un groupe -NH-CO-NH-(CrC6) alkyle, lesdits aryle, arylalkyle, hétéroaryle et alkyle étant éventuellement substitués par au moins un atome et/ou au moins un groupe, lesdits atome(s) et groupe(s) étant choisi(s) parmi les atomes d'halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe hydroxy et les groupes (CrC6) alcoxy, B un groupe -N-(CrC6) alkyle, le groupe (CrC6) alkyle pouvant être substitué par au moins un groupe aryle ou arylalkyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène et/ou par au moins un groupe SO2, ou m un groupe -NH-C(O)-aryle, un groupe -NH-C(O)-aralklye ou un groupe -
NH-C(O)-hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène ;
> Ra représente : o un atome d'hydrogène, o un groupe (d-C6)alkyle ou un groupe (d-C6)cycloalkyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe aryle ou arylalkyle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un groupe -C(O)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un groupe aryle ou arylalkyle,
> Rb représente : o un atome d'hydrogène, o un groupe (d-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, cyano, amino, hétérocycloalkyle, (d-C6)alcoxy, ou par un groupe aryle ou arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, o un groupe (C3-C6) cycloalkyle, o un groupe (C2-C6) alcènyl ou alcynyle, o un groupe (CrC6) alcoxy, o un groupe aryle ou arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène;
> Rc représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (CrC6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; > Sachant que dans les groupes -NRbRc, Rb et Rc peuvent former avec l'atome d'azote un hétéroaryle ou un hétérocycloalkyle, ces derniers étant éventuellement substitués ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide.
Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en ce que n est égal à 1 ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Selon un mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en ce que p représente la valeur de 1 ou 2, étant entendu que lorsque p est égal à 2 alors les combinaisons possibles sont soit (i) deux atomes R2, identiques ou différents, soit (ii) un atome R2 et un groupe R2, soit (iii) deux groupes R2, identiques ou différents ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Selon un mode réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en ce que R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi:
• un atome d'halogène,
• un atome d'hydrogène,
• un groupe nitro,
• un groupe cyano, • un groupe aryle, arylalkyle ou hétéroaryle,
• un groupe (CrC6) alkyle, éventuellement substitués par un une fonction -NH2, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un groupe -NHC(O)Rb avec Rb un groupe (d-C6)alkyle éventuellement substitué, par un groupe -NHC(O)-NRbRc avec Rb et Rc des atomes d'hydrogène et/ou par un groupe alcènyle, • un groupe -ORa, Ra étant choisi parmi: o un atome d'hydrogène, o un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe aryle ou arylalkyle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un groupe -C(O)NRbRc, o un groupe (CrC6)cycloalkyle, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un groupe aryl, o un groupe arylalkyle,
• un groupe NRbRc, Rb étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe (C2-C6) alcynyle et Rc étant un atome d'hydrogène, ou Rb et Rc forment avec l'atome d'azote un hétérocycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ;
• un groupe C(O)(Ci-C6)alkyle, et
• un groupe alcènyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Selon un autre mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en ce que R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi:
• un atome d'halogène choisi parmi le brome, le fluor et l'iode, • un atome d'hydrogène,
• un groupe nitro,
• un groupe cyano,
• un groupe aryle ou hétéroaryle choisi parmi le phényle et la pyridinyle,
• un groupe (CrC6) alkyle, éventuellement substitués par un une fonction -NH2, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un ou plusieurs atome(s) de fluor, par un groupe -NHC(O)Rb avec Rb un groupe (d-C6)alkyle éventuellement substitué, par un groupe - NHC(O)-NRbRc avec Rb et Rc des atomes d'hydrogène et/ou par un groupe alcènyle, • un groupe -ORa, Ra étant choisi parmi: o un atome d'hydrogène, o un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs atome(s) de fluor, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe benzyle ou phényle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un groupe -C(O)NRbRc, Rb et Rc étant des atomes d'hydrogène, o un groupe (CrC6)cycloalkyle, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un benzyle, « un groupe NRbRc, Rb étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe (C2-C6) alcynyle et Rc étant un atome d'hydrogène, ou Rb et Rc forment avec l'atome d'azote un hétérocycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; • un groupe C(O)(CrC6)alkyle, et
• un groupe alcènyle éventuellement substitué par au moins un atome de fluor ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Selon un autre mode de réalisation, le composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que p est égale à 2 et que les deux groupe(s) et/ou atome(s) R2 sont choisis parmi :
• un atome d'halogène, et
• un groupe -ORa, Ra étant choisi parmi : o un atome d'hydrogène, et o un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou par un groupe aryle ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Selon un autre mode de réalisaiton, le composé selon l'invention est caractérisé en ce que p est égale à 2 et que les deux groupe(s) et/ou atome(s) R2 sont choisis parmi :
• un atome de fluor, et
• un groupe -ORa, Ra étant choisi parmi : o un atome d'hydrogène, et o un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) de fluor ou par un groupe phényle ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide
Selon un autre mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en ce que Ri est un phényle ou une pyridinyle, éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3 ou (ii) par deux atome(s) et/ou groupe(s) R3, les combinaisons possibles étant alors : o soit deux atomes R3, identiques ou différents, o soit un atome R3 et un groupe R3, o soit deux groupes R3, identiques ou différents, R3 étant choisi parmi les groupes hydroxy et (d-C6)alcoxy, lesdits groupes (d- C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un groupe aryle ou arylalkyle, ledit groupe aryle ou arylalkyle étant lui-même éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Selon un autre mode de réalisation, le composé selon l'invention est caractérisé en ce que Ri est un phényle ou une pyridinyle, éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3 ou (ii) par deux atome(s) et/ou groupe(s) R3, les combinaisons possibles étant alors : o soit deux atomes R3, identiques ou différents, o soit un atome R3 et un groupe R3, o soit deux groupes R3, identiques ou différents,
R3 étant choisi parmi les groupes hydroxy et (d-C6)alcoxy, lesdits groupes (d- C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un groupe benzyle, ledit groupe benzyle étant lui-même éventuellement substitué par au moins un atome de chlore ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : composé n°1 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione ;
- composé n°2 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile ; - composé n°3 : chlorhydrate de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-pyridin-4-yl-1-(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione ; - composé n°4 : 3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-6-pyridin-4-yl-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione ;
- composé n°5 : 6-bromo-3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione ; - composé n°6 : 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°7 : 2-({3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl}oxy)propanenitrile
- composé n°8 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile
- composé n°9 : ({3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl}oxy)acétonitrile
- composé n°10 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°1 1 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
- composé n°12 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1 ,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran- 4-yl)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile composé n°13 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(1-oxidotétrahydro-2H- thiopyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°14 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1 ,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
- composé n°15 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile (isomère 1 ) - composé n°16 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile (isomère 2)
- composé n°17 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile (isomère 1 )
- composé n°18 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile (isomère 2)
- composé n°19 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile - méthane (1 :1 ) (énantiomère 1 )
- composé n°20 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile - méthane (1 :1 ) (énantiomère 2) - composé n°21 :3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°22 : 2-{[3-(3!4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}-2-méthylpropanenitrile
- composé n°23 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}-2-méthylpropanamide - composé n°24 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthoxy)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°25 : 6-(cyclopropylméthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°26 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)oxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°27 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°28 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1-ylamino)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°29 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazoline-6-carbonitrile
- composé n°30 : N-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}acétamide
- composé n°31 : 1-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}urée composé n°32 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)oxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione (énantiomère 1 ) composé n°33 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)oxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione (énantiomère 2) - composé n°34 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°35 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)amino]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°36 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-propoxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°37 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-méthylpropoxy)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°38 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-méthyléthoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°39 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxyéthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°40 : 6-acétyl-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°41 : 6-(2,3-dihydroxypropoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°42 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxypropoxy)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°43 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-1-(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°44 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthényl-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°45 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(hydroxyméthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°46 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1-méthylbut-3-yn-1-yl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°47 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°48 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 R)-2-hydroxy-1-méthyléthoxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°49 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthoxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°50 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-fluoroéthoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°51 : 3-(3!4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-(2!2,2- trifluoroéthoxy)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°52 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 S)-2-hydroxy-1-méthyléthoxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°53 : : 6-(2,2-difluoroéthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°54 : 3-(3!4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-(3!3,3- trifluoropropoxy)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°55 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-{[(1 R)-1-méthylpropyl]oxy}-1-(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°56 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-{[(1S)-1-méthylpropyl]oxy}-1-(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°57 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[2-fluoro-1-(fluorométhyl)éthoxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°58 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 S)-2-fluoro-1-méthyléthoxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°59 : 6-(2,2-difluoroéthényl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°60 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(fluorométhyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°61 : 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-6-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°62 : 6-(benzyloxy)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-1-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°63 : 6-(2,2-difluoroethoxy)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°64 : 3-[4-(benzyloxy)-3-methoxybenzyl]-6-[(1 ,3-difluoropropan-2-yl)oxy]- 7-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline -2,4(1 H,3H)-dione composé n°65 : 3-{4-[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]-3-methoxybenzyl}-6-[(1 ,3- difluoropropan-2-yl)oxy]-7-fluoro-1-(tetrahydro -2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°66 : 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-nitro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°67: 6-amino-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°68: 6-[(1 ,3-difluoropropan-2-yl)oxy]-7-fluoro-3-(4-hydroxy-3- methoxybenzyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
Les dérivés de quinazolinedione, objet de l'invention, pouvant s'avérer de puissants inhibiteurs de PDE7, ou de PDE7 et de PDE8 selon les dérivés, ou pouvant agir par d'autres voies biologiques, peuvent être utilisés comme médicaments ou pour la préparation de médicaments.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs centres asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les énantiomères purs des composés de l'invention peuvent être obtenus à partir de précurseurs énantiomèriquement purs ou bien par chromatographie sur des phases chirales ou bien, lorsque les composés comportent des fonctions acides ou des aminés par cristallisations sélectives de sels diastéréoisomèriques obtenus par réaction des composés (I) avec, respectivement, des aminés ou des acides chiraux.
De par leur structure, les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous forme d'isomères de type rotamère ou d'atropoisomère.
Les composés de formule (I) peuvent également exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou la séparation des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent également se trouver sous forme cristalline, amorphe ou huileuse, ces formes faisant partie de l'invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent, en outre, se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Selon la présente invention, les N-oxydes des composés comportant une aminé font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) selon la présente invention comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone ou d'halogène, notamment de chlore ou de fluor ont été remplacés par leurs isotopes radioactifs, par exemple le tritium, le deutérium pour remplacer l'hydrogène ou le carbone 14 pour remplacer le carbone 12. De tels composés marqués peuvent être utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biologiques et pharmacologiques en tant qu'outils, voir comme médicament, en particulier pour des composés comprenant du deutérium.
Dans le cadre de l'invention, on définit ce qui suit :
> dans (C-i-Cβ), les indices numériques déterminent le nombre possible d'atomes de carbone présents dans le groupe qu'il définit. Ainsi, à titre d'exemple, (Ci-C6) alkyle représentent un groupe tel que défini précédemment pouvant avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; > alkyle signifie un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, notamment un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle ; lorsqu'un groupe alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes halogène ou par un ou plusieurs groupes tels qu'indiqués dans les définitions, ces substitutions peuvent être portées par le même atome de carbone et/ou par des atomes de carbone différents ;
> un groupe alcynyle signifie un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturation(s) acétylénique(s). Par exemple, un groupe C2- C6 alcynyle peut représenter un éthynyle, propynyle ...;
> un groupe alcènyle signifie un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturation(s) éthylénique(s). Par exemple, un groupe C2- C6 alcènyle peut représenter un éthènyle, propènyle, butènyle ...;
> alcoxy et alkyloxy signifie un groupe -O-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée. Ainsi, à titre d'exemple, (Ci_C6)alcoxy représentent un groupe -O- (Ci.C6)alkyle, le groupe (Ci_C6)alkyle étant défini précédemment;
> atome d'halogène signifie un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; > un hétérocycloalkyle signifie un cycle saturé, éventuellement substitué, comprenant de 3 à 8 atomes et comportant au moins un hétéroatome tels que l'azote, le soufre ou l'oxygène, ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents entre eux. Par exemple, un hétérocycloalkyle peut être un hétérocycloalkyle monocyclique tel que : une azétidine, une pyrrolidine, une pipéridine, un tétrahydropyrane, une morpholine, une pipérazine, une azépine, ... ;
> cycloalkyle signifie un cycle carboné comprenant de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, ledit cycle étant saturé, éventuellement substitué. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; > aryle un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer un phényle ou naphthyle;
> un groupe arylalkyle : un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agit de radicaux -alkylène-aryle. On peut citer, par exemple, le benzyle c'est-à-dire le radical -CH2-Ph ;
> un hétéroaryle signifie un système aromatique comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et pouvant être monocyclique ou polycyclique, c'est à dire comprenant de 2 à 5 cycles. Lorsque le système est polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-oxydes. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les hétéroaryles monocycliques, tel que le thiazole, thiadiazole, thiophène, imidazole, triazole, tétrazole, pyridine, furane, oxazole, isoxazole, oxadiazole, pyrrole, pyrazole, pyrimidine, pyridazine.
A titre d'exemples de groupes hétéroaryles polycycliques, on peut citer les hétéroaryles bicycliques, tel que l'indole, le benzofurane, le benzimidazole, le benzothiophène, le benzotriazole, le benzothiazole, la benzoxazole, la quinoline, l'isoquinoline, l'indazole, la quinazoline, la phthalazine, la quinoxaline, la naphtyridine, le 2,3-dihydro-1 H-indole, le 2,3-dihydro-benzofurane, le 2,3-dihydro-indène, la tétrahydroquinoline, la tétrahydroisoquinoline, la tétrahydroisoquinazoline ; > un groupe sulfonamide signifie un groupe répondant à la formule SC>2-N-alkyl ou SO2-N-cycloalkyle, alkyle et cycloalkyle étant tels que définis ci-dessus ; > un groupe trifluorométhylthio est défini par la formule -S-CF3, > un groupe phénoxy et benzyloxy signifie respectivement un groupe C6H5-O- et C6H5-CH2-O-, dans lesquel le groupe C6H5 (également représenté par l'abréviation Ph).
Parmi les composés objet de l'invention, on peut citer un groupe de composés de formule (I) dans laquelle Ri représente un groupe aryle, en particulier un phényle ou un groupe hétéroaryle, en particulier un groupe pyridyle, tous les autres substituants et indices étant tels que définis dans la formule générale (I) définie ci- dessus.
Dans ce qui suit, on entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement substitué, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe, lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésylate, tosylate, triflate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advanced Organic Chemistry », J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316.
On entend par groupe protecteur PG, un groupe permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la fonction après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier.
Par groupe protecteur temporaire des aminés ou alcools, on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P. G. M., Ed. Willey Intersciences 1999 et dans Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.
On peut citer par exemple des groupements protecteurs temporaires des aminés : benzyles, carbamates, (tels que te/f-butyloxycarbonyle clivable en milieu acide, benzyloxycarbonyle clivable par hydrogénolyse), des groupements protecteurs temporaires d'acides carboxyliques : esters d'alkyle (tels que méthyle ou éthyle, tert- butyle hydrolysables en milieu basique ou acide) et benzyliques hydrogénolysables, des groupements protecteurs temporaires d'alcools ou de phénols tels que les éthers de tétrahydropyranyle, métyloxyméthyle ou méthyléthoxyméthyle, te/f-butyle et benzyle, des groupements protecteurs temporaires de dérivés carbonylés tels que les acétals linéaires ou cycliques comme par exemple 1 ,3-dioxane-2-yle ou 1 ,3-dioxolan- 2-yle ; et se référer aux méthodes générales bien connues décrites dans Protective Groups, cité ci-dessus. Selon les cas, l'homme de l'art sera à même de choisir les groupes protecteurs appropriés.
Dans les schémas généraux de synthèse qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes décrites ou connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (I) peuvent comporter des groupes précurseurs d'autres fonctions qui sont générées ultérieurement en une ou plusieurs autres étapes.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés selon les schémas 1 à 7 qui suivent. Ces voies de synthèse servent uniquement à titre illustratif et ne sont en aucun cas limitatifs. L'homme du métier pourra adapter sans difficultés l'enseignement ci-dessous aux composés de formule (I) pour lesquels A, R1, R2, n, p et éventuellement R3, Ra, Rb et Rc sont définis dans la formule générale (I). Il sera à même de choisir, à la lumière de ses connaissances et de la littérature, les groupements protecteurs appropriés permettant l'introduction de tous les groupements ou fonctions décrits dans la présente invention.
Par souci de clarté, on a choisi n et p=1 et la position de R2 tel qu'indiqué dans les schémas.
Schéma 1
R" Hydrolyse
R2
Cyclisation
Les composés répondant à la formule (la), dans lesquels A, R1 et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I), peuvent être préparés selon le schéma 1. Les composés de formule (IV) sont obtenus par une réaction d'amination réductrice en faisant réagir un composé de formule (II) dans lequel R2 est tel que défini dans la formule générale (I) et R' représente un groupe (CrC6) alkyle, avec un composé de formule (III), dans lequel A est tel que défini dans la formule générale (I), en milieu acide et en présence d'un agent réducteur tel que le tri-acétoxy-borohydrure de sodium. Les composés de formule (IV) ainsi formés sont ensuite acylés selon les méthodes bien connues de l'homme du métier, avec un chloroformate d'alkyle ou d'aryle pour donner le composé de formule (V) dans lequel R" représente un groupe (CrC6) alkyle ou un groupe aryle substitué. Une réaction d'hydrolyse en milieu basique permet d'obtenir les composés de formule (Vl) qui par une réaction de couplage avec un composé de formule (VII), dans lequel Ri est tel que défini pour les composés de formule générale (I), conduit aux composés de formule (VIII). Une réaction de cyclisation intra-moléculaire en milieu basique permet d'obtenir les dérivés de quinazolinedione de formule (la).
Schéma 2
Amination Réductrice Acylation
Cyclisation
Alternativement, les composés répondant à la formule (la), dans lesquels A, R1 et R2 sont tels que définis dans la formule générale (I), peuvent être préparés selon le schéma 2. Une réaction d'amination réductrice entre un composé de formule (IX), dans lequel Ri, R2 sont tels que définis dans la formule générale (I), et un composé de formule (III), dans lequel A est tel que défini dans la formule générale (I), en milieu acide et en présence d'un agent réducteur tel que le tri-acétoxy-borohydrure de sodium, conduit aux composés de formule (X). Les composés de formule (X) sont ensuite acylés avec un chloroformate d'alkyle ou d'aryle pour donner les composés de formule (VIII) dans lequel R" représente un groupe (CrC6) alkyle ou un groupe aryle substitué, qui par une réaction de cyclisation intra-moléculaire en milieu basique donne comme précédemment les dérivés de quinazolinedione de formule (la).
Schéma 3 Substitution Nucléophile
.NO, Aromatique .NO, Réduction ^^NH2
"COOR' Ph O' "^ "COOR' Ph^O^^ XOOR1
(Xl) (XII) (XIII)
(III)
Acylation Cyclisation
Déprotection
Les composés de formule (Ib) pour lesquels R2 représente -ORa, Ra étant tel que défini pour les composés de formule générale (I), peuvent être préparés selon le schéma 3.
Les composés de formule (XII) sont obtenus par une réaction de substitution nucléophile aromatique impliquant un composé de formule (Xl) dans lequel R' représente un groupe (CrC6) alkyle, et l'alcool benzylique en présence d'une base. La réduction du groupement nitro des composés de formule (XII) conduit aux dérivés anilino correspondants (XIII). Une réaction d'amination réductrice avec un composé de formule (III) dans lequel A est tel que défini dans la formule générale (I), en milieu acide et en présence d'un agent réducteur tel que le tri-acétoxy-borohydrure de sodium, conduit aux composés de formule (XIV) qui par une réaction d'hydrolyse en milieu basique conduit aux composés de formule (XV). S'en suit une réaction d'acylation avec un composé de formule (VII) conduisant à l'obtention de composés de formule (XVI) puis une seconde réaction d'acylation avec un chloroformate d'alkyle ou d'aryle conduit à l'obtention de composés de formule (XVII) et enfin une réaction de cyclisation intra-moléculaire en présence d'une base conduit aux composés de formule (XVIII). Les composés de formule (XIX), obtenus par déprotection du groupement benzyloxy des composés de formule (XVIII), sont ensuite soumis par exemple à une réaction d'alkylation avec un agent alkylant de type Ra-X dans lequel Ra est tel que défini pour les composés de formule générale (I) et X représente un groupement partant (tel qu'un atome d'halogène, par exemple) en présence d'une base telle que du carbonate de césium (Cs2CO3), ou encore à une réaction de Mitsunobu (Synthesis 1981 , 1 ) avec un alcool de type Ra-OH, Ra étant tel que défini pour les composé de formule générale (I), pour donner les composés de formule (Ib).
Schéma 4
(XXI)
Acylation Cyclisation Réduction
Alkylation Les composés de formule (Ic) dans lesquels R2 représente -NHRa, Ra, A et R1 étant tels que définis pour le composé de formule générale (I), peuvent être préparés selon le schéma 4.
Une réaction de substitution nucléophile entre un composé de formule (XX) et un composé de formule (XXI) conduit aux composés de formule (XXII) qui sont ensuite convertis en composés de formule (XXV) par la séquence de réactions équivalentes à celles décrites dans les schémas précédents, à savoir (i) une première réaction d'acylation des composés de formule (XXII) avec une aminé de formule (VII), avec Ri tel que défini pour la formule générale (I), conduisant à l'obtention des composés de formule (XXIII), (ii) une seconde réaction d'acylation avec un chloroformate d'alkyle ou d'aryle pour former les composés de formule (XXIV) et ensuite (iii) une réaction de cyclisation conduisant à la formation desdits composés de formule (XXV). Les composés de formule (XXVI), obtenus par la réduction du groupement nitro des composés de formule (XXV) en aminé, sont ensuite soumis à une réaction d'alkylation avec un agent alkylant de type Ra-X dans lequel Ra est tel que défini pour les composés de formule générale (I) et X représente un groupement partant (tel qu'un atome d'halogène, par exemple) en présence d'une base telle que du carbonate de césium (Cs2CO3) pour donner les composés de formule (Ic).
Schéma 5
R1
(XXVII) (XXVIII) (Id)
Les composés de formule (Id), (le), (If), (Ig) et (Ih) dans lesquels A, R1, Rb, Rc sont tels que définis pour le composé de formule générale (I) peuvent être préparés selon le schéma 5. Ils sont obtenus à partir des composés de formule (XXVII) dans lesquels R2 représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome ou d'iode.
Les composés de formule (XXVIII) sont obtenus à partir des composés de formule
(XXVII) par une réaction de type Stille (voir par exemple Chemical Review 2007, 107, 133-173). La réduction ou l'alkylation du groupement carbonyk permet d'obtenir les composés de formule (Id) et (le) respectivement.
Les composés de formule (If) et (Ig) sont obtenus à partir des composés de formule
(XXVII) par une réaction de type Buchwald et de type Suzuki (voir par exemple
Chemical Review 2007, 107, 133-173) respectivement. Les composés de formule (XXIX), obtenus par une réaction de cyanation (voir par exemple Chemical Review 2007, 107, 133-173) sur des composés de formule
(XXVII), conduisent aux composés de formule (XXX) par une réaction de réduction.
Enfin, une réaction d'acylation des composés de formule (XXX) conduit aux composés de formule (Ih). Schéma 6
(XXXII) (XXXV)
Wittig
Réduction Fluorination
(XXXIII) (XXXIV) (ij)
Fluorination
/A.
Y
R Y
Y O
(IO
Les composés de formule (Ii), (Ij) dans lesquels A et R1 sont tels que définis dans la formule générale (I) et R2 tels qu'indiqués dans le schéma 6 peuvent être préparés selon le schéma 6.
Les composés de formule (XXXI), obtenus à partir des composés de formule (XXVII) par une réaction de Stille, conduisent aux aldéhydes de formule (XXXII) par une réaction d'ozonolyse. Les composés de formule (XXXIII) sont obtenus par une réaction de réduction desdits aldéhydes de formule (XXXIII) en utilisant par exemple des hydrures de bore comme agent réducteur. Les composés de formule (Ii) sont obtenus à partir des composés de formule (XXXIII) par une réaction de fluorination en utilisant par exemple le DAST comme agent de fluorination. Les composés de formule (XXXIV) sont obtenus à partir des composés de formule (XXXII) par une réaction de type Wittig.
Finalement, les composés de formule (XXXV), obtenus à partir des composés de formule (XXXI) par une réaction d'hydroboration/oxydation, sont convertis en composés de formule (Ij) par une réaction de fluorination.
Schéma 7
(XXXVII) (XXXIX)
Déprotection Déprotection
(XXXVIII) (XXXX)
Alkylation Alkylation
(Ik) (Im)
Les composés de formule (Ik) et (Im) pour lesquels A représente un groupement SO ou SO2 respectivement peuvent être préparés selon le schéma 7. Par souci de clarté, on a choisi le groupe R2 de la formule générale (I) comme indiqué dans le schéma 7. L'oxydation des composés de formule (XXXVI) en présence de périodate de potassium conduit aux dérivés sulfoxydes de formule (XXXVII). Le groupement benzyloxy est déprotégé, comme par exemple par une réaction d'hydrogénolyse, pour donner les composés de formule (XXXVIII) qui par une réaction d'alkylation avec un agent alkylant de type Ra-X dans lequel Ra est tel que défini pour le composé de formule générale (I) et X représente un groupement partant (tel qu'un atome d'halogène, par exemple) en présence d'une base telle que du carbonate de césium (Cs2CO3), conduit aux composés de formules (Ik). Par analogie, les dérivés sulfones de formule (Im) peuvent être préparés selon le même schéma de synthèse à l'exception de l'étape d'oxydation qui peut être réalisée avec de l'Oxone-® pour donner les composés de formule (XXXIX).
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau 1 ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Le logiciel utilisé pour la nomenclature des composés nommés dans la présente invention est ACD/Name ® (www.acdlabs.com).
TABLEAU 1
K) CD
CO o
CO
CO K)
ω ω
CO
CO Oi
ω
EXEMPLES
Les modes opératoires et exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces modes opératoires et exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
L'homme du métier pourra adapter sans difficultés l'enseignement ci-dessous aux composés de formule générale (I). Il sera à même de choisir, à la lumière de ses connaissances et de la littérature, les groupements protecteurs appropriés permettant l'introduction de tous les groupements ou fonctions décrits dans la présente invention.
Dans les modes opératoires et exemples ci-dessous :
- Les spectres de masse sont réalisés sur un spectromètre quadripolaire de type Platform LCZ (WATERS) ou de type ZQ 4000 (WATERS) en mode d'ionisation par électrospray positif ;
- Les spectres de RMN (résonnance magnétique nucléaire) sont réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier (BRUKER), à la température de 3000K (protons échangeables non enregistrés) ;
- s = singulet, - d = doublet,
- m = multiplet,
- br = signal large (broad signal) - 1 = triplet,
- q = quadruplet - DMSO-dβ = diméthylsulfoxyde deutéré
- CDCI3 = chloroforme deutéré ;
Les mélanges de solvants sont quantifiés en rapports volumétriques ; Les spectres RMN et spectres de masse confirment les structures des composés obtenus selon les exemples ci-dessous.
Dans les exemples qui suivent, on utilise les abréviations suivantes :
ACN : acétonitrile AcOEt : acétate d'éthyle AcOH : acide acétique DAST : (diethylamino)sulfur trifluoride DBU : 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
DCM : dichlorométhane
DCE : 1 ,2-dichloroéthane
DEAD : diethyl azodicarboxylate DIAD : diisopropyl azodicarboxylate
DIEA : di-isopropylamine
DMF : N,N-diméthylformamide
EP : éther de pétrole
Et2O : diéthyl éther EtOH : éthanol
HBTU : O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N', tetraméthyluronium hexafluorophosphate
IBCF : isobutylchloroformate
MeOH : méthanol
NaBH(OAc)3 : tri-acétoxy-borohydrure de sodium TA : température ambiante min : minute
THF : tétrahydrofurane
NEt3 = triéthylamine
TFA : acide trifluoroacétique
EXEMPLE 1 : Composé n°6
Synthèse de 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
Etape 1.1 :
Acide 5-bromo-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzoïque
On agite pendant la nuit à TA un mélange de 5 g d'acide 2-amino-5-bromo- benzoïque, de 9.27 g de tétrahydro-4/-/-pyran-4-one, de 32 g de Na2SO4 dans 50 ml d'acide acétique. On filtre le mélange réactionnel. On rajoute 9.27 g de tétrahydro-4/-/- pyran-4-one, et 32 g de Na2SO4 et on agite une nuit à TA. On filtre et on ajoute 9.81 g de NaBH(OAc)3. On laisse réagir 2h00 à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans de TAcOEt. On lave avec une solution aqueuse d'HCI 1 N. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite pour donner 3.35g du produit attendu.
Etape 1.2 : 5-bromo-Λ/-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide
On agite pendant 2 jours à TA un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape 1.1 , de 0.646 g de vératrylamine, de 1.152 g de DIEA et de 1.69 g de HBTU dans 50 ml de DMF. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWAcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 1.2 g d'un solide qui sera utilisé sans purification à l'étape suivante.
Etape 1.3 :
6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2,4(1 H,3H)-dione
On agite pendant une nuit un mélange de 1.67 g d'IBCF, de 1.1 g du composé obtenu à l'étape 1.2, de 3,23 g de NaOH et de 0.83 g de tétrabutylammonium hémisulfate dans 150 ml de DCE. On filtre le milieu réactionnel et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWAcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 0.649 g du produit attendu.
EXEMPLE 2 : Composé n°34 Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
Etape 2.1 : Λ/-(3,4-diméthoxybenzyl)-5-iodo-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide
On agite une nuit à TA, un mélange de 14,22 g de acide 5-iodo-2-(tétrahydro- 2/-/-pyran-4-ylamino)-benzoïque , de 18.4 g de HBTU, de 21.28 g de DIEA et de 9.18 g de vératrylamine dans 200 ml de DMF. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans 3000 ml d'EtOAc. On lave avec une solution aqueuse d'HCI 0.5N, avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3, puis avec une solution aqueuse saturée de NaCI. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore sous pression réduite pour donner 18 g du produit attendu.
Etape 2.2 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2,4(1 H,3H)-dione
On ajoute 2,9 g de NaOH à une solution de 18 g du composé obtenu à l'étape
2.1 dans 200 ml de DCE et on laisse réagir 30 min à TA. On ajoute 1 ,5 g de NaH et on laisse réagir 30 min à TA. On ajoute 51.1 g d'IBCF et on chauffe le mélange réactionnel pendant 4h00 à 800C. On évapore sous pression réduite et on reprend le résidu dans 200 ml de DMF. On ajoute 8.7 g de NaOH et 12.3 g de tetrabutylammonium hemisulfate. On chauffe pendant 4h00 à 800C puis une nuit à TA. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 9 g du produit attendu.
EXEMPLE 3 : Composé n°11 Synthèse de {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1 -(tétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
Etape 3.1 : 5-(benzyloxy)-Λ/-(3,4-diméthoxybenzyl)-2-(tétrahydro-2H-thiopyran-4- ylamino)benzamide
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 5 min à 1300C un mélange de 0,235 g de 2-amino-5-(benzyloxy)-Λ/-(3,4-diméthoxybenzyl)benzamide de 0,090 g de tétrahydro-4/-/-thiopyran-4-one, de 0,78 g de triacétoxyborohydrure de sodium dans 0,5 ml d'acide acétique. On ajoute de l'HCI 1 N et on extrait à TAcOEt. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange Heptane/AcOEt (90/10, v/v) jusqu'à (20/80, v/v) pour donner 0,2 g du produit attendu.
Etape 3.2 :
6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On agite pendant 30 min à TA un mélange de 2,5 g du composé obtenu à l'étape 3.1 , de 6,7 g de NaOH dans 100 ml de DCE. On ajoute ensuite 2,77 g d'IBCF et on agite 2h00 à TA. On rajoute les mêmes quantités de NaOH et d'IBCF et on agite une nuit à TA. La réaction n'étant pas terminée, on ajoute 6,7 g de NaOH, 1 ,39 g d'IBCF et 0,05 g de sulfate de tétrabutylammonium, puis on agite 3 jours à TA. On filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWAcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 2,07 g du produit attendu. Etape 3.3 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1 -(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)quinazoline- 2,4(1 H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 2 min à 1800C un mélange de
0,200 g du composé obtenu à l'étape 3.2, de 1.22 g d'acide formique. Le mélange réactionnel est repris dans de l'AcOEt puis évaporer sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange CH2CI2/MeOH (100/0, v/v) jusqu'à (97/3, v/v) pour donner le produit attendu.
Etape 3.4 :
{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1 -(tétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-1 ,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 1000C un mélange de 0,16 g du composé obtenu à l'étape 3.3, de 0,054 g de bromoacétonitrile et de 0,243 g de Cs2CO3 dans 1 ml de DMF. On évapore sous pression réduite le mélange réactionnel. On reprend dans du DCM, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange AcOEt/DCM (10/90, v/v) jusqu'à (20/80, v/v) pour donner 0.138 mg du produit attendu.
EXEMPLE 4 : Composé n°63
Synthèse de 6-(2,2-difluoroéthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-7-fluoro-1 - (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
Etape 4.1 : 5-(benzyloxy)-4-fluoro-2-nitrobenzoate d'éthyle
On ajoute 8,25 g de base de Verkade à une solution de 2,61 g d'alcool benzylique dans 20 ml de THF. On agite 10 min à TA et on ajoute ce mélange à une solution de 5,3 g de 4,5-difluoro-2-nitrobenzoate d'éthyle, de 2.55 g d'Et3N dans 150 ml de THF. On agite pendant 1 h00 à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans du DCM et on lave trois fois avec une solution aqueuse d'HCI 1 N, puis à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/DCM (100/0, v/v) jusqu'à (0/100, v/v) pour donner 4.5 g du produit attendu.
Etape 4.2 : 2-amino-5-(benzyloxy)-4-fluorobenzoate d'éthyle
On ajoute 1 ,76 g de NH4CI en solution dans dans 21 ml d'eau à un mélange chauffé à 900C de 7,0 g du composé obtenu à l'étape 4.1 , de 4.44 g de Fe(O) dans 400 ml d'isopropanol et 100 ml de THF. On chauffe le mélange réactionnel pendant 4h00 à 900C. On ajoute 0.88 g supplémentaire de NH4CI et on chauffe pendant 2h00 à 900C. On filtre à chaud et on évapore le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans de TAcOEt et on lave deux fois avec une solution saturée de NaHCO3. On sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/EtOAc (100/0, v/v) jusqu'à (40/60, v/v) pour donner 5,2 g du produit attendu.
Etape 4.3 :
5-(benzyloxy)-4-fluoro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzoate d'éthyle
On agite pendant une nuit à TA un mélange de 10,5g du composé obtenu à l'étape 4.2, de 29,07 g de tétrahydro-4/-/-pyran-4-one et de 51 ,56 g de Na2SO4 dans 360 ml d'acide acétique. On ajoute ensuite 34,62 g de triacétoxyborohydrure de sodium et on agite 3h00 à TA. On évapore sous pression réduite et on reprend le résidu dans de TAcOEt. On lave à l'eau puis quatre fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On sèche sur MgSO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/EtOAc (100/0, v/v) jusqu'à (50/50, v/v) pour donner 10.55 g du produit attendu.
Etape 4.4 : acide 5-(benzyloxy)-4-fluoro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzoïque
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 20 min à 1300C un mélange de 1.0 g du composé obtenu à l'étape 4.3 et de 0.45 g de KOH dans 16 ml d'isopropanol et 4 ml d'eau. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On ajoutre de l'eau et on acidifie avec une solution aqueuse d'HCI 1 N jusqu'à pH 3 et on extrait à TAcOEt. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression pour donner 0.91 g du produit attendu.
Etape 4.5 :
5-(benzyloxy)-Λ/-(3,4-diméthoxybenzyl)-4-fluoro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4- ylamino)benzamide
On agite pendant 2h00 à TA un mélange de 14 g du composé obtenu à l'étape 4.4, de 7,46 g de vératrylamine, de 19,99 g de HBTU et de 13,1 g de DIEA dans 300 ml de DMF. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans du DCM. On lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/EtOAc (90/10, v/v) jusqu'à (40/60, v/v) pour donner 16 g du produit attendu.
Etape 4.6 :
6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-7-fluoro-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 800C un mélange de 1.0 g du composé obtenu à l'étape 4.5, de 1.223 g de 4-nitrophenyl chloroformate et de 0.915 g de DIEA dans 15 ml de THF. On ajoute ensuite 0.616 g de DBU et on agite 1 h00 à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans de TAcOEt et on lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis par une solution aqueuse de KHSO4 1 M puis à l'eau. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWEtOAc (100/0, v/v) jusqu'à (60/40, v/v) pour donner 0.74 g du produit attendu.
Etape 4.7 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-7-fluoro-6-hydroxy-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 5 min à 600C un mélange de 0.2 g du composé obtenu à l'étape 4.6, de 0.036 g de formiate d'ammonium et de 0.041 g de Pd/C (10%) dans 4 ml d'EtOH. On ajoute du DCM, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/EtOAc (95/5, v/v) jusqu'à (0/100, v/v) pour donner 0.1 1 g du produit attendu.
Etape 4.8 :
6-(2,2-difluoroéthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-7-fluoro-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On ajoute successivement 0.125 g de difluoroéthanol, 0.47 g de tributylphosphine et 0.38 g de DIAD à une solution de 0.4 g du composé obtenu à l'étape 4.7 dans 15 ml de THF. On agite pendant une nuit à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange EP/AcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (30/70) pour donner 0,38 g du produit attendu. EXEMPLE 5 : Composé n°50
Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-fluoroéthoxy)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-
4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 1 min à 1000C un mélange de 0.2 g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro-2/-/-pyran-4-yl)quinazoline - 2,4(1 H,3H)-dione, de 0,32 g de Cs2CO3 dans 10 ml de DMF. On ajoute ensuite 0,169g de fluoroéthanol et on irradie le mélange sous champ de micro-ondes pendant 5 min à 1400C. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans de I1AcOEt et on lave avec l'eau puis avec une solution saturée de NaCI. On sèche sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWAcOEt (80/20, v/v) pour donner 0,212 g du produit attendu.
EXEMPLE 6 : Composé n°28 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1 -ylamino)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
Etape 6.1 : acide 5-nitro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzoïque
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 1000C un mélange de 5.1g d'acide 2-fluoro-5-nitro-benzoïque, 6.21 g de tétrahydro-2/-/-pyran-4-amine dans 5 ml de DMF. On irradie une seconde fois pendant 15 min à 1000C. On répète la même réaction sur des quantités identiques de réactifs. On rassemble les deux mélanges réactionnels et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de TAcOEt pour donner 6g de produit attendu.
Etape 6.2 : Λ/-(3,4-diméthoxybenzyl)-5-nitro-2-(tétrahydro-2H-pyran-4-ylamino)benzamide
On agite 30 min à TA un mélange de 5,8 g du composé obtenu à l'étape 6.1 , de 7, 02 g de DIEA et de 12,38g de HBTU. On ajoute ensuite 4,37g de vératrylamine et on agite une nuit à TA. On évapore sous pression réduite et on reprend le résidu dans de TAcOEt. On lave à l'eau puis séquentiellement par une solution d'HCI 1 N, par de l'eau, par une solution saturé de NaHCO3, par de l'eau et par une solution saturé de NaCI. On sèche sur Na2SO4, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange AcOEt/Heptane (50/50, v/v) jusqu'à (70/30, v/v) pour donner 7,7g du produit attendu.
Etape 6.3 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-nitro-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2,4(1 H,3H)-dione
On ajoute 15.19g d'IBCF à un mélange de 7,7 g du composé obtenu à l'étape 6.2, de 29,65 g de NaOH et de 3,14 g de tetrabutylammonium sulfate dans 618 ml de DCE. On agite une nuit à TA. On filtre et on lave le filtrat par une solution d'HCI 1 N, par de l'eau, par une solution saturé de NaCI. On sèche sur Na2SO4, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange AcOEt/DCM (5/95, v/v) jusqu'à (100/0, v/v) pour donner 7,35 g du produit attendu.
Etape 6.4 :
6-amino-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2,4(1 H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 10 min à 800C un mélange de 1 g du composé obtenu à l'étape 6.3, de 0,36 g de formiate d'ammonium et de 0,24 g de Pd/C (10%) dans 10ml d'EtOH préalablement purgé avec de l'azote. On filtre, évapore le filtrat sous pression. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange AcOEt/DCM (0/100, v/v) jusqu'à (100/0, v/v) pour donner le produit attendu.
Etape 6.5 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1 -ylamino)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 3 h à 1000C, un mélange de 0,25 g du composé obtenu à l'étape 6.4, de 0,094 g de bromure de propargyl, de 0,12 g de K2CO3 et de 0,009 g de iodure de sodium dans 8,25 ml de DMF. On évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange MeOH/DCM (0/100) jusqu'à (2/98, v/v) pour donner 0,155 g de produit attendu.
EXEMPLE 7 : Composé n°39 Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1 -hydroxyéthyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-
4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
Etape 7.1 : 6-acétyl-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2,4(1 H,3H)-dione
On chauffe pendant 1 h00 à 130°c puis on agite pendant 48h00 à TA un mélange de 1 g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1-(tétrahydro-2/-/-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 /-/,3/-/)-dione, de 1.3 ml de tri buty l( 1 -eth oxy vi ny I )ti n et de 0.04 g de Pd(PPh3)4 dans 20 ml de toluène. On évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans de TAcOEt et on lave quatre fois avec de l'HCI 4N puis à l'eau. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWAcOEt (80/20, v/v) pour donner 0,84 g du produit attendu.
Etape 7.2 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1 -hydroxyéthyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On agite 2h00 à TA un mélange de 0.154 du composé obtenu à l'étape 7.1 , de
0.026 g de NaBH4 dans 30 ml de MeOH. On ajoute de l'eau et on neutralise avec de l'HCI 1 N. On évapore sous pression réduite et on reprend dans du DCM. On filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec de TAcOEt pour donner 0,14 g du produit attendu.
EXEMPLE 8 : Composé n°43
Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1 -hydroxy-1 -méthyléthyl)-1 -(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On ajoute 0.1 g de 6-acétyl-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2/-/-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 /-/,3/-/)-dione à une solution de 0.143 g de iodure de méthyl magnésium dans 1 ml d'Et2O. On agite 30 min à 00C puis une nuit à TA. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec de TAcOEt pour donner 0,01 g du produit attendu.
EXEMPLE 9 : Composé n°46
Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1 -hydroxy-1 -méthylbut-3-yn-1 -yl)-1 - (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
Etape 9.1 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[1 -hydroxy-1 -méthyl-4-(triméthylsilyl)but-3-yn-1 -yl]-1 - (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
On chauffe pendant 2h00 à reflux puis 2 jours à TA, un mélange de 0.1 g de 6-acétyl- 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2/-/-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 /-/,3/-/)-dione, de 0.057 g d'iodure de potassium, de 0.01 g de chlorure de lithium, de 0.019 g de gallium et de 0.065 g de trimethylsilylpropargyl bromide dans 1 ml de THF. On filtre le mélange réactionnel sur célite, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWAcOEt (70/30, v/v) pour donner 0,1 12 g du produit attendu.
Etape 9.2 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1 -hydroxy-1 -méthylbut-3-yn-1 -yl)-1 -(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
On agite une nuit à TA un mélange de 0.1 12 g du composé obtenu à l'étape 9.1 , de 0.031 g de fluorure de césium et de 0.003 g de tétrabutylammonium fluoride dans 5 ml de DMF. On évapore sous pression réduite. On reprend dans du DCM. On lave à l'eau, sèche la phase organique sur MgSO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec de l'AcOEt pour donner 0,084 g du produit attendu.
EXEMPLE 10 : Composé n°27
Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)-1 -(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
Etape 10.1 :
6-[3-(benzyloxy)azétidin-1 -yl]-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On agite pendant 4 jours à TA un mélange de 0.2 g de 6-bromo-3-(3,4- diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2/-/-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 /-/,3/-/)-dione, de 0.096 g de 3-benzyloxy-azétidine, de 0.006 g d'acétate de palladium, de 0.055 g de tert- butylate de sodium et de 0.01 ml de tributylphosphine dans 4 ml de DMF. On filtre le mélange réactionnel et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWAcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (20/80, v/v) pour donner 0,041 g du produit attendu.
Etape 10.2 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(3-hydroxyazétidin-1 -yl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 1 h00 à 1200C un mélange de 0.04 g du composé obtenu à l'étape 10.1 , de 0,007 g de formiate d'ammonium et de 0.008 g de Pd/C (10%) dans 7.2 ml d'EtOH. On filtre le mélange réactionnel et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWMeOH (100/0, v/v) jusqu'à (95/5, v/v) pour donner 0,017 g du produit attendu.
EXEMPLE 11 : Composé n°3
Synthèse de chlorhydrate de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-pyridin-4-yl-1 -
(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
On chauffe pendant 3h00 à 900C un mélange de 0.25 g de 6-bromo-3-(3,4- diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2/-/-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 /-/,3/-/)-dione, de 0.0776 g d'acide 4-pyridineboronique, de 1 ml d'une solution aqueuse 2N de K2CO3 et de 0.025 g de tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) dans 10ml de DMF. Le mélange réactionnel est filtré puis évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange MeOH/AcOEt (0/100, v/v) jusqu'à (5/95, v/v) pour donner 0, 17 g du produit attendu sous forme de base libre. On dissout le produit dans 1 ml d'AcOEt et on ajoute 1 ml d'Et2O puis 0.5ml d'une solution d'HCI 2N dans de TEt2O. On filtre, rince le précipité à TEt2O. On obtient 0.193 g de chlorhydrate du produit attendu.
EXEMPLE 12 : Composé n°30
Synthèse de Λ/-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}acétamide
Etape 12.1 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,2,3,4- tétrahydroquinazoline-6-carbonitrile
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 3 min à 1700C un mélange de 1.22g de 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2/-/-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 /-/,3/-/)-dione, de 0,3 g de cyanure de zinc et de 0.089 g de tétrakis(triphenyl phosphine) palladium(O) dans 10 ml de DMF. On ajoute de TAcOEt et on lave six fois à l'eau. On sèche sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWAcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 0,804 g du produit attendu.
Etape 12.2 :
6-(aminométhyl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 1 min à 1000C un mélange de 0.55g du composé obtenu à l'étape 12.1 , de 2.94 ml de complexe borane/diméthylsulfure 2M dans du THF, dans 15 ml de THF. On reprend le milieu réactionnel dans du DCM. On ajoute 50 ml de HCI 1 N et on laisse agiter 2h00 à TA. On neutralise avec une solution de soude 2N. On extrait au DCM, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur colonne RP18 en éluant par un mélange eau/ACN (90/10, v/v) jusqu'à (50/50, v/v) pour donner 0,23 g du produit attendu.
Etape 12.3 :
Λ/-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,2,3,4- tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}acétamide
On ajoute à 00C 0.066 g d'anhydride acétique à une solution de 0.23 g du composé obtenu à l'étape 12.2 et de 0.1 1 g de NEt3 dans 5 ml de DCM. On agite à TA pendant 2h00. On lave la phase organqique avec une solution saturée de NH4CI. On récupère la phase organique, on filtre et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWMeOH (99/1 , v/v) jusqu'à (95/5, v/v) pour donner 0,195 g du produit attendu.
EXEMPLE 13 : Composé n°31
Synthèse de 1 -{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}urée
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 4 min à 1200C un mélange de 0.1 g de 6-(aminométhyl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2/-/-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 /-/,3/-/)-dione, de 0,025 g de cyanate de potassium dans 2 ml d'acide acétique. On évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWMeOH (100/0, v/v) jusqu'à (93/7, v/v) pour donner 0,06 g du produit attendu.
EXEMPLE 14 : Composé n°60
Synhèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(fluorométhyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
Etape 14.1 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthényl-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2,4(1 H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 30 min à 1300C un mélange de 3.0 g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1-(tétrahydro-2/-/-pyran-4-yl)quinazoline- 2,4(1 H,3H)-d\one, de 3,64 g de tributylvinyltin et de Pd(PPh3)4 dans 2 ml de toluène. On filtre le mélange réactionnel et on évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWEtOAc (100/0, v/v) jusqu'à (80/20, v/v) pour donner 1 ,4 g du produit attendu.
Etape 14.2 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-1 ,2,3,4- tétrahydroquinazoline-6-carbaldéhyde
On fait passer un flux d'ozone pendant 10 min dans une solution de 1 ,4 g du composé obtenu à l'étape 14.1 dans 100 ml de DCM refroidit à -78°C. On dégaze le milieu réactionnel avec de l'azote et on ajoute 40 ml de dimethylsulfure et on agite une nuit à TA. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWAcOEt (100/0, v/v) jusqu'à (60/40, v/v) pour donner 0,58 g du produit attendu.
Etape 14.3 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(hydroxyméthyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl) quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On agite pendant 30 min et à TA un mélange de 0.575 g du composé obtenu à l'étape 14.2 et de 0.077 g de NaBH4 dans un mélange de 20 ml de MeOH et de 10 ml de THF. On évapore le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu dans du DCM. On lave avec une solution saturée de NH4CI. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite pour donner 0,554 g du produit attendu.
Etape 14.4 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(fluorométhyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline- 2,4(1 H,3H)-dione
On ajoute goutte à goutte 0.1 1 ml de DAST à une solution de 0.1 g du composé obtenu à l'étape 14.3 dans 2 ml de DCM refroidit à -78°C. On agite 2h00 à - 78°C puis on laisse revenir le milieu réactionnel à TA. On neutralise avec une solution saturée de NaHCOs. On extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (95/5, v/v) jusqu'à (30/70, v/v) pour donner 0,032 g du produit attendu.
EXEMPLE 15 : Composé n°59
Synthèse de 6-(2,2-difluoroéthényl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
On ajoute, à 00C, une solution de 0.121 mg CBr2F2, de 0.096 g de HMPT dans 0.5 ml de DME à une solution de 0.12 g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1- (tétrahydro-2/-/-pyran-4-yl)-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazoline-6-carbaldéhyde, de 0.096 g de HMPT dans 0.5 ml de DMF. On agite une nuit à TA. On ajoute à 00C une solution aqueuse de NaHCO3 à 10%. On extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (80/20, v/v) pour donner 0,023 g du produit attendu.
EXEMPLE 16 : Composé n°24
Synthèse de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthyl)-1 -(tétrahydro-2H-pyran-
4-yl)quinazoline-2,4(1H,3H)-dione
On ajoute, à 00C, 0.95 ml d'une solution 1 N de complexe BH3.THF dans du
THF à un mélange de 0.1 g de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthényl-1-(tétrahydro-2/-/- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 /-/,3/-/)-dione dans 2 ml de THF. On laisse revenir le milieu réactionnel à TA et on agite pendant 1 hOO. On ajoute 2 ml de soude 1 N puis 2 ml d'eau oxygénée à 30%. On chauffe à reflux pendant 1 h00. On extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4, filtre, évapore sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/AcOEt (80/20, v/v) jusqu'à (40/60) pour donner 0,057 g du produit attendu.
EXEMPLE 17 : Composés isomères n°17 et 18 Synthèse de {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1 -oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
Etape 17.1 :
6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1 -oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On agite à TA pendant la nuit un mélange de 0.9 g de 6-(benzyloxy)-3-(3,4- diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2/-/-thiopyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-ύ\one
0.445 g de périodate de sodium dans 20 ml d'un mélange MeO H/EtO H/eau (5/5/1 , v/v/v). On évapore sous pression réduite. On ajoute de l'eau et on extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4. On filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (100/0, v/v) jusqu'à (95/5, v/v) pour donner 0.99 g du produit attendu.
Etape 17.2 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1 -(1 -oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 3 min à 1400C un mélange de
0,57 g du composé de l'étape 17.1 , de 10 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur colonne RP18 en éluant par un mélange ACN/eau (10/90, v/v) jusqu'à (50/50, v/v) pour donner 0.443 g du produit attendu sous frome d'un mélange de 2 isomères.
Etape 17.3 :
{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1 -oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 10O0C un mélange de 0,265 g du composé obtenu à l'étape 17.2, de 0,086 g de bromoacétonitrile et de 0,39 g de Cs2CO3 dans 1 ml de DMF. On évapore sous pression réduite le mélange réactionnel. On reprend dans du DCM, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange MeOH/DCM (0.5/99.5, v/v) jusqu'à (5/95, v/v) pour donner 128 mg d'isomère le moins polaire (composé n° 17) et 98 mg d'isomère le plus polaire (composé n° 18).
EXEMPLE 18 : Composé n° 14
Synthèse de {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1 ,1 -dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
Etape 18.1 : 6-(benzyloxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1 ,1 -dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
On agite à TA pendant la nuit 0.55 g de 6-(benzyloxy)-3-(3,4- diméthoxybenzyl)-1 -(tétrahydro-2/-/-thiopyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 /-/,3/-/)-dione, de 0.196 g d'Oxone® dans 100 ml d'un mélange MeOH/eau (10/1 ) (v/v). On évapore sous pression réduite. On ajoute de l'eau et on extrait avec du DCM. On sèche la phase organique sur Na2SO4. On filtre puis évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange heptane/AcOEt (50/50, v/v) jusqu'à (0/100, v/v) pour donner 0.454 g du produit attendu.
Etape 18.2 :
3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1 ,1 -dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-6- hydroxyquinazoline-2,4(1H,3H)-dione
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 10 min à 1800C un mélange de 0,42 g du composé obtenu à l'étape 18.1 , de 3.66 g d'acide formique. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange DCIWMeOH (100/0, v/v) jusqu'à (90/10, v/v) pour donner le produit attendu.
Etape 18.3
{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1 -(1 ,1 -dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-2,4-dioxo- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
On irradie sous champ de micro-ondes pendant 15 min à 1000C un mélange de 0,055 g du composé obtenu à l'étape 18.2, de 0,017 g de bromoacétonitrile et de 0,078 g de Cs2CO3 dans 2 ml de DMF. On évapore sous pression réduite le mélange réactionnel. On reprend dans du DCM, lave à l'eau, sèche sur Na2SO4, filtre, évapore le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange MeOH/DCM (0.5/99.5, v/v) jusqu'à (5/95, v/v) pour donner 0043 g du produit attendu.
L'invention a pour objet un procédé de synthèse d'un composé de formule générale (I), ledit procédé mettant en œuvre un intermédiaire de formule (VIII), (X), (XVI), (XVII), (XXIII) et/ou (XXIV), ainsi que de tels intermédiaires de synthèse définis précédemment. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances thérapeutiquement actives.
1) Mesure de l'activité inhibitrice des composés selon l'invention vis-à-vis de la PDE7
La capacité des composés de formule (I) à inhiber la PDE7 est mesurée à l'aide d'un essai enzymatique basé sur la séparation de l'AMPc radioactif (substrat de la PDE7) du 5'-AMP radioactif (produit de la réaction enzymatique) par chromatographie en couche mince sur polyéthylèneimine (PEI) cellulose, après arrêt de la réaction enzymatique. Le 5'-AMP est extrait quantitativement de la PEI cellulose et sa radioactivité mesurée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide.
L'activité inhibitrice des composés de formule (I) vis-à-vis de la PDE7 est représentée par la constante d'inhibition Cl50, définie comme la concentration du composé (inhibiteur) testé dans l'essai qui permet de réduire de 50% l'activité enzymatique de la PDE7. Plus les valeurs de Cl50 sont faibles, plus les composés sont de puissants inhibiteurs.
o Matériel
Le [3H]-AMPc (NET 275; 25 à 40 Ci/mmole) a été acheté chez Perkin Elmer (NEN Life Sciences, Boston, Etats-Unis), le rolipram chez Sigma (St Louis, MO, Etats- Unis), les feuilles de polyéthylèneimine cellulose F en plastique pour chromatographie sur couche mince chez Merck (Darmstadt, Allemagne). Tous les autres produits utilisés sont d'origine commerciale.
o Enzyme
La PDE7 humaine a été partiellement purifiée à partir de la lignée cellulaire HUT-78 en suivant une méthode analogue à celle décrite par Bloom et Beavo (Proc Natl Acad Sci USA, (1996) 93, 14188-14192). La préparation d'enzyme obtenue est conservée à -800C dans un tampon contenant 20 mM de Tris-HCI (pH 7,0), 5 mM de MgCI2, 4 mM d'EDTA, 1 mM de dithiothréitol et 20% de glycérol. La PDE7 partiellement purifiée étant contaminée par de la PDE4, il est nécessaire d'ajouter 10 μM de rolipram (inhibiteur sélectif de PDE4) dans l'essai enzymatique pour inhiber totalement l'activité PDE4. La constante de Michaelis (Km) de la PDE7 pour l'AMPc, mesurée à l'aide de l'essai radiochimique décrit ci-après, est de 21 nM.
o Solutions de composés conformes à l'invention Les composés de formule (I) à tester comme inhibiteurs de PDE7 sont mis en solution dans le DMSO à une concentration de 10 mM. Ces solutions sont ensuite diluées en cascade dans le DMSO pour obtenir des solutions de concentrations désirées. Ces dernières sont ensuite diluées au vingtième dans le tampon d'essai pour donner des solutions à 5% de DMSO. Ces dernières sont finalement diluées au cinquième dans l'essai enzymatique.
La solution de rolipram (ajouté dans l'essai pour inhiber totalement l'activité PDE4 contaminante) est préparée de manière identique et apporte 1% de DMSO dans l'essai enzymatique.
o Essai enzymatique PDE7
L'essai est réalisé dans des tubes Eppendorf de 1 ,5 ml contenant 40 mM de Tris-HCI (pH 7,5), 15 mM de MgCI2, 1 mM d'EGTA, 0,5 mg/ml d'albumine de sérum de boeuf, 0,25 μCi de [3H]-AMPc (correspondant à une concentration d'AMPc comprise entre 60 et 100 nM), 10 μM de rolipram et la PDE7 dans un volume final de 100 μl. L'essai est réalisé en absence (échantillon témoin) ou en présence (échantillon traité) des composés testés comme inhibiteurs de PDE7. La concentration finale de DMSO dans l'essai est de 2%. La réaction est initiée par addition d'enzyme et les échantillons sont maintenus à température ambiante pendant 30 minutes. La dilution enzymatique est ajustée de façon à obtenir un taux de conversion de 10 à 15%. La réaction enzymatique est arrêtée par immersion des tubes Eppendorf bouchés dans un bain-marie à 1000C pendant 3 minutes. Des blancs (réaction arrêtée immédiatement après addition de l'enzyme) sont inclus dans chaque expérience. Les échantillons sont ensuite centrifugés à 10,000xg pendant 1 minute et une part aliquote de 10 μl de surnageant est déposée à 2 cm du bord inférieur d'une feuille de PEI cellulose sur laquelle 10 μg d'AMPc et 10 μg de 5'-AMP ont été préalablement déposés. Pour faciliter la migration et le découpage ultérieur des bandes de PEI cellulose contenant le 5'-AMP, 18 voies de migration d'1 cm de largeur sont délimitées par plaque en grattant la cellulose avec une spatule sur 1 mm de largeur. Les plaques sont développées sur toute leur longueur avec une solution 0,30 M de LiCI dans l'eau par chromatographie ascendante. Le 5'-AMP (Rf = 0,20) et l'AMPc (Rf = 0,47) sont visualisés sous lumière U.V. à 254 nm. Les bandes de PEI cellulose contenant le 5'- AMP sont découpées et le nucléotide est extrait quantitativement dans des fioles de comptage avec 2 ml d'une solution contenant 16 M d'acide formique et 2 M de formate d'ammonium dans l'eau (agitateur rotatif pendant 15 min). Après ajout de 10 ml de liquide à scintillation (OptiPhase HiSafe 3 de Perkin Elmer / Wallac), la radioactivité est comptée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (modèle 1414, Perkin Elmer / Wallac). Chaque essai est réalisé en double. La radioactivité spécifiquement associée au 5'-AMP formé dans la réaction enzymatique est obtenue en soustrayant la valeur moyenne des blancs de la valeur moyenne des témoins (ou des traités).
Le pourcentage d'inhibition de la PDE7 à une concentration donnée du composé testé (inhibiteur) est calculé à l'aide de l'équation : l% = [valeur moyenne des témoins - valeur moyenne des traités] x 100 / [valeur moyenne des témoins - valeur moyenne des blancs]. La CI5O est la concentration du composé (inhibiteur) testé dans l'essai qui permet de réduire de 50% l'activité enzymatique de la PDE7.
o Résultats
A titre d'exemples illustratifs et non limitatifs, les valeurs de Cl5o des quinazolinediones suivantes, inhibant la PDE7, sont indiquées ci-après dans le tableau 2 ci-après. Dans ces exemples, les Cl50 ont été mesurées à une concentration d'AMPc égale à environ 4 fois la valeur du Km de l'enzyme pour l'AMPc.
TABLEAU 2
2) Mesure de l'activité inhibittrice des composés conformes à l'invention vis-à-vis de la PDE8
En utilisant pour PDE8 un essai enzymatique équivalent à celui décrit pour PDE7, le composé n° 64 inhibe la PDE8 de 59% à 0,1 μM.
Les composés selon l'invention ont montré leur intérêt comme substances thérapeutiques actives. Le ou les composés de formule (I) selon l'invention peut ou peuvent donc être utile(s) comme médicament(s) ou pour la préparation de médicament(s).
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments ou des compositions pharmaceutiques comprennant au moins un composé de formule (I) selon l'invention ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utiles comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) notamment au traitement et/ou à la prévention des maladies inflammatoires ou immuno- inflammatoires. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utiles comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) notamment au traitement et/ou à la prévention de l'asthme, la broncho-pneumopathie chronique obstructive (COPD), la rhinite allergique, les allergies, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la myasthénie grave, la dermatite atopique, le psoriasis, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète, la sclérose en plaques.
Les composés selon l'invention peuvent être utiles dans le cadre du traitement et/ou de la prévention de rejets de transplantations d'organes, en particulier pour empêcher les phénomènes de rejets et/ou dans le traitements de réactions immuno- inflammatoires suite à de telles transplantations, dans le traitement et/ou la prévention de certains types de cancers tels que, par exemple, l'ostéosarcome et l'adénocarcinome, dans le traitement et/ou la prévention des maladies de l'os telles que, par exemple, l'ostéopénie et l'ostéoporose, dans le traitement et/ou la prévention de l'insuffisance rénale aïgue, ou dans le traitement et/ou la prévention de la douleur, en particulier la douleur neuropathique et la douleur viscérale. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) à traiter au moins une maladie cardiovasculaire et/ou à prévenir l'apparition d'au moins une maladie cardiovasculaire. Comme maladies cardiovasculaires, on peut, par exemple, citer (i) les maladies coronaires, (ii) les maladies du muscle cardiaque, (iii) les maladies des valves cardiaques, (iv) les maladies du péricarde, (v) les maladies du rythme cardiaque et les maladies de la conduction cardiaque et (vi) les maladies des vaisseaux. Selon l'invention, les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent être utilisés comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) à traiter et/ou à prévenir l'apparition de l'infarctus du myocarde, en particulier les dysfonctions cardiaques contractiles consécutives à un infarctus du myocarde, les maladies associées à des lésions de reperfusion du muscle cardiaque et/ou squelettique, l'hypertension pulmonaire, la fibrose hépatique, la resténose artérielle après angioplastie avec ou sans pose de stent, l'athérosclérose et ses complications telles que, par exemple, la rupture de plaque, l'anévrisme et les maladies coronaires, l'insuffisance cardiaque, les cardiopathies dilatées et les myocardites d'origine virale et/ou bactérienne.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utiles comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) notamment au traitement et/ou à la prévention de désordre(s) lié(s) au système nerveux central (abrégé SNC) et/ou lié(s) au système nerveux périphérique (abrégé SNP). Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être plus particulièrement utiles comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) au traitement et/ou à la prévention de désordre(s) psychiatrique(s) et/ou de désordre(s) neurologique(s).
Selon l'invention les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent être utilisés comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) au traitement et/ou à la prévention de désordres psychiatriques choisis parmi l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses, les troubles liés à la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques, les troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et/ou la dépendance nicotinique, la migraine, le stress, les troubles liés à des maladies d'origine psychosomatique, les crises d'attaques de panique, l'épilepsie, les troubles mnésiques, les troubles cognitifs, en particulier les démences séniles, les troubles liés à la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de l'attention ou de la vigilance, l'ischémie, les troubles liés aux traumatismes crâniens, les troubles liés aux maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques, incluant la chorée et la chorée de Huntington.
Selon l'invention les composés de formule (I), conformes à l'invention, peuvent être utilisés comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) au traitement et/ou à la prévention de troubles neurologiques, pouvant se traduire par des anomalies de mouvement ou des désordres moteurs, associés à une pathologie choisie parmi les dyskinésies, la maladie de Parkinson, le syndrome parkinsonien post-encéphalitique, les dystonies dopa-sensible, le syndrome de Shy-Drager, le syndrome du désordre de mouvements périodiques des membres (PLMD), le syndrome des mouvements périodiques des membres dans le sommeil (PLMS), le syndrome de Tourette , le syndrome des jambes sans repos (RLS).
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être utilisés comme médicaments ou pour fabriquer un médicament destiné(s) au traitement d'au moins une anomalie de mouvement ou un désordre moteur lié à la maladie de Parkinson, ladite anomalie de mouvement ou ledit désordre moteur étant en particulier choisi parmi un tremblement au repos, une rigidité, une bradykinesie et une déficience des réflexes posturaux.
Selon l'invention, les composés de formule (I) peuvent être utilisés comme médicaments ou pour fabriquer un médicament destiné(s) à la prévention et/ou au traitement de troubles neurologiques se traduisant par des anomalies de mouvement ou des désordres moteurs, associés à des traumatismes de la moelle épinière, en particulier dans le traitement des traumatismes spinaux. Au sens de la présente invention, on entend par traumatisme de la moelle épinière les pathologies aiguës ou chroniques qui ont une origine externe et qui détruisent les tractus et/ou les neurones spinaux, et qui surviennent par exemple lors d'une chute, d'un choc, d'un écrasement ou d'un accident de la circulation.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être, notamment, utilisés comme médicaments ou pour fabriquer un médicament destiné(s) à la prévention et/ou au traitement des troubles :
- liés à la schizophrénie, en particulier (i) dans la prévention et/ou le traitement des symptômes positifs ou négatifs et/ou (ii) dans la prévention et/ou le traitement de déficits mnésiques ;
- associés à la maladie de Parkinson, en particulier (i) dans la prévention et/ou le traitement symptomatique des troubles moteurs, de la dépression et/ou des troubles cognitifs et/ou (ii) dans son traitement de fond (neuroprotecteur) ; et/ou
- liés à la maladie d'Alzheimer, en particulier (i) dans la prévention et/ou le traitement symptomatique des troubles cognitifs et/ou des troubles comportementaux (agressivité, dépression) et/ou (ii) dans son traitement de fond (neuroprotecteur). L'utilisation des composés de formule générale (I), comme médicaments ou pour la préparation d'un médicament destiné(s) à traiter les affections, maladies ou syndromes mentionnées ci-dessus fait partie intégrante de l'invention, et en particulier les composés de formule (I) choisis parmi les composés n°1 à 68 du tableau 1 ci- dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, au moins un composé de formule (I) selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des affections, troubles, syndromes ou maladies metionnées ci- dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention, en particulier un composé de formule (I) choisi parmi les composés n°1 à 68 du tableau 1 ci-dessus, sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé de formule (I) selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,5 mg à 800 mg de principe actif par individu, plus particulièrement de 0,5 mg à 200 mg, selon la forme galénique.
Il peut y avoir des cas où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés : de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement et/ou de prévention des affections, troubles, syndromes ou maladies indiquées ci-dessus qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention et/ou d'au moins un de ses sels, hydrates ou solvats.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) suivante
dans laquelle A représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit une fonction sulfoxyde (fonction SO) ou une fonction sulfone (fonction SO2) ; > n représente la valeur 0, 1 ou 2 ; > R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi:
• un atome d'hydrogène,
• un atome d'halogène,
• un groupe cyano,
• un groupe nitro, « un groupe aryle, arylalkyle ou hétéroaryle,
• un groupe (CrC6) alkyle, éventuellement substitués par une fonction - NH2, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un groupe alcènyle, par un groupe -NHC(O)Rb et/ou par un groupe -NHC(O)-NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous,
• un groupe -ORa, Ra étant défini ci-dessous,
• un groupe NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous,
• un groupe C(O)(Ci-C6)alkyle,
• un groupe alcènyle ou un groupe alcynyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par au moins un hydroxy ou par au moins un atome d'halogène ;
• un groupe alkyl-S-,
• alkyl-S(O)-, et • alkyl-S(O)2-,
> p représente la valeur 1 , 2 ou 3, étant entendu que lorsque p est égal à 2 ou à 3, alors les atomes R2 ou les groupes R2 peuvent être respectivement identiques ou différents; > Ri représente un groupe aryle, arylalkyle ou un groupe hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3, ou par (ii) 2 ou 3 atomes et/ou groupes R3, lesdits groupes ou atomes R3 étant respectivement identiques ou différents, sachant que R3 représente: B un atome d'hydrogène, m un atome d'halogène, m un groupe hydroxy, m un groupe cyano, m un groupe -SCF3, B un groupe nitro, m un groupe -S(O)0-2-alkyle, un groupe -S(O)0-2-hétérocycloalkyle, un groupe - O-SO2-aryle ou O-SO2-arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ; m un groupe -alkyl-amino-alkyle ou un groupe -cycloalkyl-amino-alkyle, lesdits groupe étant éventuellement substitués sur l'alkyle terminal, m un groupe sulfonamide éventuellement substitué, m un groupe aryle, arylalkyle ou hétéroaryle, ledit groupe étant monocyclique ou polycyclique et étant de plus éventuellement substitué par un groupe (d- C6)alkyle, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un ou plusieurs groupe(s) (Ci-C6)alcoxy, m un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un groupe (CrC6) alkyle, m un groupe (CrC6) alkyle éventuellement substitué par : - un ou plusieurs atome(s) d'halogène,
- un groupe aryle ou arylalkyle pouvant être substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) (d-C6)alcoxy, par un ou plusieurs groupe(s) (d-C6)alkyle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, - un groupe hétéroaryle,
- un ou plusieurs groupe(s) hydroxy pouvant être substitué(s) par un groupe aryle ou arylalkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ou
- un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un groupe CO(O)Ra, ou par un groupe (CrC6) alkyle, Ra étant défini ci-dessous, B un groupe -C(O)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, m un groupe -C(O)ORc, ou un groupe -0-C(O)ORc, Rc étant défini ci-dessous, m un groupe (CrC6) alcoxy, éventuellement substitué par :
- un groupe amino-alkyle, un groupe amino-cycloalkyle,
- un groupe cycloalkyle, - un groupe hétérocycloalkyle,
- un groupe hétéroaryle monocyclique ou polycyclique,
- un ou plusieurs groupement(s) hydroxy,
- un ou plusieurs atome(s) d'halogène,
- un groupe (CrC6) alcoxy, - un groupe -C(O)ORc, Rc étant défini ci-dessous,
- un groupe -C(O)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, et/ou
- un groupe aryle ou arylalkyle, lui-même éventuellement substitué par au moins un atome et/ou au moins un groupe, lesdits atome(s) et groupe(s) étant choisi(s) parmi les atomes d'halogène, un groupe cyano, les (d- C6)alcoxy, les groupes -O-halogénoalkyle et les groupes halogénoalkyle, m un groupe -O-cycloalkyle, un groupe -O-aryle, -O- arylalkyle ,ou un groupe - O-hétérocycloalkyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par :
- un groupe aryle ou arylalkyle, lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ou par un groupe (CrC6) alkyle, - un ou plusieurs atome(s) d'halogène, et/ou
- un groupe (CrC6) alkyle, lui-même pouvant être substitué par un groupe aryle ou arylalkyle, m un groupe -NH-CO-NH-aryle, un groupe -NH-CO-NH-arylalkyle , un groupe -NH-CO-NH-hétéroaryle, ou un groupe -NH-CO-NH-(CrC6) alkyle, lesdits aryle, arylalkyle, hétéroaryle et alkyle étant éventuellement substitués par au moins un atome et/ou au moins un groupe, lesdits atome(s) et groupe(s) étant choisi(s) parmi les atomes d'halogène, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe hydroxy et les groupes (CrC6) alcoxy, m un groupe -N-(CrC6) alkyle, le groupe (CrC6) alkyle pouvant être substitué par au moins un groupe aryle ou arylalkyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène et/ou par au moins un groupe SO2, ou m un groupe -NH-C(O)-aryle, un groupe -NH-C(O)-aralklye ou un groupe - NH-C(O)-hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène ;
> Ra représente : o un atome d'hydrogène, o un groupe (Ci-C6)alkyle ou un groupe (CrC6)cycloalkyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe aryle ou arylalkyle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un groupe -C(O)NRbRc, Rb et Rc étant définis ci-dessous, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un groupe aryle ou arylalkyle, > Rb représente : o un atome d'hydrogène, o un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, cyano, amino, hétérocycloalkyle, (Ci-C6)alcoxy, ou par un groupe aryle ou arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, o un groupe (C3-C6) cycloalkyle, o un groupe (C2-C6) alcènyl ou alcynyle, o un groupe (CrC6) alcoxy, o un groupe aryle ou arylalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène;
> Rc représente un atome d'hydrogène, ou un groupe (CrC6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ;
> Sachant que dans les groupes -NRbRc, Rb et Rc peuvent former avec l'atome d'azote un hétéroaryle ou un hétérocycloalkyle, ces derniers étant éventuellement substitués ; sous forme de base ou d'un sel d'addition à un acide.
2. Composé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que n est égal à 1 ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que p représente la valeur de 1 ou 2, étant entendu que lorsque p est égal à 2 alors les combinaisons possibles sont soit (i) deux atomes R2, identiques ou différents, soit (ii) un atome R2 et un groupe R2, soit (iii) deux groupes R2, identiques ou différents ; sous forme de base ou de sel d'addition à un aicde.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi:
• un atome d'halogène,
• un atome d'hydrogène,
• un groupe nitro,
• un groupe cyano, « un groupe aryle, arylalkyle ou hétéroaryle,
• un groupe (CrC6) alkyle, éventuellement substitués par un une fonction -NH2, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un groupe -NHC(O)Rb avec Rb un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué, par un groupe -NHC(O)-NRbRc avec Rb et Rc des atomes d'hydrogène et/ou par un groupe alcènyle,
• un groupe -ORa, Ra étant choisi parmi: o un atome d'hydrogène, o un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe aryle ou arylalkyle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un groupe -C(O)NRbRc, o un groupe (CrC6)cycloalkyle, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un groupe aryl, o un groupe arylalkyle
• un groupe NRbRc, Rb étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe (C2-C6) alcynyle et Rc étant un atome d'hydrogène, ou Rb et Rc forment avec l'atome d'azote un hétérocycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ; • un groupe C(O)(Ci-C6)alkyle, et
• un groupe alcènyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente un atome ou un groupe choisi parmi:
• un atome d'halogène choisi parmi le brome, le fluor et l'iode, • un atome d'hydrogène,
• un groupe nitro,
• un groupe cyano,
• un groupe aryle ou hétéroaryle choisi parmi le phényle et la pyridinyle,
• un groupe (CrC6) alkyle, éventuellement substitués par un une fonction -NH2, par un ou plusieurs groupe(s) d'hydroxy, par un groupe alcynyle, par un ou plusieurs atome(s) de fluor, par un groupe -NHC(O)Rb avec Rb un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué, par un groupe - NHC(O)-NRbRc avec Rb et Rc des atomes d'hydrogène et/ou par un groupe alcènyle, • un groupe -ORa, Ra étant choisi parmi: o un atome d'hydrogène, o un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, par un ou plusieurs atome(s) de fluor, par un ou plusieurs groupe(s) hydroxy, par un groupe benzyle ou phényle, par un ou plusieurs groupe(s) cyano et/ou par un groupe -C(O)NRbRc, Rb et Rc étant des atomes d'hydrogène, o un groupe (CrC6)cycloalkyle, o un groupe (C2-C6)alcynyle, o un benzyle,
• un groupe NRbRc, Rb étant choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe (C2-C6) alcynyle et Rc étant un atome d'hydrogène, ou Rb et Rc forment avec l'atome d'azote un hétérocycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ;
• un groupe C(O)(d-C6)alkyle, et • un groupe alcènyle éventuellement substitué par au moins un atome de fluor ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que p est égale à 2 et que les deux groupe(s) et/ou atome(s) R2 sont choisis parmi :
• un atome d'halogène, et
• un groupe -ORa, Ra étant choisi parmi : o un atome d'hydrogène, et o un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène ou par un groupe aryle; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que p est égale à 2 et que les deux groupe(s) et/ou atome(s) R2 sont choisis parmi :
• un atome de fluor, et
• un groupe -ORa, Ra étant choisi parmi : o un atome d'hydrogène, et o un groupe (Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) de fluor ou par un groupe phényle ; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ri est un phényle ou une pyridinyle, éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3 ou (ii) par deux atome(s) et/ou groupe(s) R3, les combinaisons possibles étant alors : o soit deux atomes R3, identiques ou différents, o soit un atome R3 et un groupe R3, o soit deux groupes R3, identiques ou différents,
R3 étant choisi parmi les groupes hydroxy et (d-C6)alcoxy, lesdits groupes (d- C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un groupe aryle ou arylalkyle, ledit groupe aryle ou arylalkyle étant lui-même éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène ; sous forme de base ou de sel d'additon à un acide.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ri est un phényle ou une pyridinyle, éventuellement substitués par (i) un atome R3 ou un groupe R3 ou (ii) par deux atome(s) et/ou groupe(s) R3, les combinaisons possibles étant alors : o soit deux atomes R3, identiques ou différents, o soit un atome R3 et un groupe R3, o soit deux groupes R3, identiques ou différents,
R3 étant choisi parmi les groupes hydroxy et (d-C6)alcoxy, lesdits groupes (d- C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un groupe benzyle, ledit groupe benzyle étant lui-même éventuellement substitué par au moins un atome de chlore ; sous forme de base ou de sel d'addtion à un acide.
10. Composé selon quelconque l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il s'agit du: composé n°1 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione ;
- composé n°2 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile ; - composé n°3 : chlorhydrate de 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-pyridin-4-yl-1-(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione ;
- composé n°4 : 3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-6-pyridin-4-yl-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione ;
- composé n°5 : 6-bromo-3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione ; composé n°6 : 6-bromo-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°7 : 2-({3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl}oxy)propanenitrile - composé n°8 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile
- composé n°9 : ({3-[(6-méthoxypyridin-3-yl)méthyl]-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl}oxy)acétonitrile
- composé n°10 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°1 1 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
- composé n°12 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1 ,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran- 4-yl)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile composé n°13 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-hydroxy-1-(1-oxidotétrahydro-2H- thiopyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°14 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1 ,1-dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4- yl)-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile
- composé n°15 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile (isomère 1 ) - composé n°16 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile (isomère 2)
- composé n°17 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile (isomère 1 )
- composé n°18 : {[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(1-oxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)- 2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}acétonitrile (isomère 2)
- composé n°19 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile - méthane (1 :1 ) (énantiomère 1 )
- composé n°20 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}propanenitrile - méthane (1 :1 ) (énantiomère 2) - composé n°21 :3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1-yloxy)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°22 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}-2-méthylpropanenitrile
- composé n°23 : 2-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]oxy}-2-méthylpropanamide
- composé n°24 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthoxy)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°25 : 6-(cyclopropylméthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°26 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)oxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°27 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(3-hydroxyazétidin-1-yl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°28 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(prop-2-yn-1-ylamino)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°29 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazoline-6-carbonitrile
- composé n°30 : N-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}acétamide
- composé n°31 : 1-{[3-(3,4-diméthoxybenzyl)-2,4-dioxo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroquinazolin-6-yl]méthyl}urée composé n°32 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)oxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione (énantiomère 1 ) composé n°33 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)oxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione (énantiomère 2) - composé n°34 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-iodo-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°35 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1-méthylprop-2-yn-1-yl)amino]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°36 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-propoxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°37 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-méthylpropoxy)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°38 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-méthyléthoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2!4(1 H,3H)-dione - composé n°39 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxyéthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2!4(1 H,3H)-dione composé n°40 : 6-acétyl-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°41 : 6-(2,3-dihydroxypropoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°42 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxypropoxy)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°43 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-1-(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°44 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthényl-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°45 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(hydroxyméthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2!4(1 H,3H)-dione
- composé n°46 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(1-hydroxy-1-méthylbut-3-yn-1-yl)-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°47 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-hydroxyéthyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2!4(1 H,3H)-dione composé n°48 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 R)-2-hydroxy-1-méthyléthoxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°49 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-éthoxy-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°50 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(2-fluoroéthoxy)-1-(tétrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2!4(1 H,3H)-dione
- composé n°51 : 3-(3!4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-(2!2,2- trifluoroéthoxy)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°52 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 S)-2-hydroxy-1-méthyléthoxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°53 : : 6-(2,2-difluoroéthoxy)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°54 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-6-(3,3,3- trifluoropropoxy)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°55 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-{[(1 R)-1-méthylpropyl]oxy}-1-(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°56 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-{[(1S)-1-méthylpropyl]oxy}-1-(tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione - composé n°57 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[2-fluoro-1-(fluorométhyl)éthoxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°58 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-[(1 S)-2-fluoro-1-méthyléthoxy]-1- (tétrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°59 : 6-(2,2-difluoroéthényl)-3-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-(tétrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°60 : 3-(3,4-diméthoxybenzyl)-6-(fluorométhyl)-1-(tétrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°61 : 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-6-hydroxy-1-(tetrahydro-2H-pyran- 4-yl)quinazoline-2!4(1 H,3H)-dione - composé n°62 : 6-(benzyloxy)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-1-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°63 : 6-(2,2-difluoroethoxy)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione
- composé n°64 : 3-[4-(benzyloxy)-3-methoxybenzyl]-6-[(1 ,3-difluoropropan-2-yl)oxy]- 7-fluoro-1 -(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline
-2,4(1 H,3H)-dione composé n°65 : 3-{4-[(3,4-dichlorobenzyl)oxy]-3-methoxybenzyl}-6-[(1 ,3- difluoropropan-2-yl)oxy]-7-fluoro-1-(tetrahydro -2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°66 : 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-6-nitro-1-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°67: 6-amino-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione composé n°68: 6-[(1 ,3-difluoropropan-2-yl)oxy]-7-fluoro-3-(4-hydroxy-3- methoxybenzyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)quinazoline-2,4(1 H,3H)-dione; sous forme de base ou de sel d'addition à un acide.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 comme médicament ou pour la préparation d'un médicament.
14. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention d'au moins une maladie inflammatoire ou immuno- inflammatoire.
15. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de l'asthme, la broncho-pneumopathie chronique obstructive (COPD), la rhinite allergique, les allergies, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse, la myasthénie grave, la dermatite atopique, le psoriasis, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, le diabète et la sclérose en plaques.
16. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des phénomènes de rejets lors d'une transplantation et/ou des réactions immuno-inflammatoires suite à une transplantation, au traitement et/ou à la prévention de certains types de cancers tels que l'ostéosarcome et l'adénocarcinome, au traitement et/ou à la prévention des maladies de l'os telles que l'ostéopénie et l'ostéoporose, au traitement et/ou à la prévention de l'insuffisance rénale aïgue, au Itraitement et/ou à la prévention de la douleur, la douleur neuropathique et la douleur viscérale.
17. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention d'au moins une maladie cardiovasculaire et/ou à prévenir l'apparition d'au moins une maladie cardiovasculaire.
18. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que la maladie cardiovasculaire est choisie parmi (i) les maladies coronaires, (ii) les maladies du muscle cardiaque, (iii) les maladies des valves cardiaques, (iv) les maladies du péricarde, (v) les maladies du rythme cardiaque et les maladies de la conduction cardiaque et (vi) les maladies des vaisseaux.
19. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné à traiter et/ou à prévenir l'apparition de l'infarctus du myocarde, les dysfonctions cardiaques contractiles consécutives à un infarctus du myocarde, les maladies associées à des lésions de reperfusion du muscle cardiaque et/ou squelettique, l'hypertension pulmonaire, la fibrose hépatique, la resténose artérielle après angioplastie avec ou sans pose de stent, l'athérosclérose et ses complications, la rupture de plaque, l'anévrisme et les maladies coronaires, l'insuffisance cardiaque, les cardiopathies dilatées et les myocardites d'origine virale et/ou bactérienne.
20. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de désordre(s) lié(s) au système nerveux central et/ou lié(s) au système nerveux périphérique.
21. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de désordre(s) psychiatrique(s) et/ou de désordre(s) neurologique(s).
22. Utilisation selon la revendication précédente, caractérisé en ce que (i) le désordre psychiatrique est choisi parmi l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses, les troubles liés à la schizophrénie, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques, les troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et/ou la dépendance nicotinique, la migraine, le stress, les troubles liés à des maladies d'origine psychosomatique, les crises d'attaques de panique, l'épilepsie, les troubles mnésiques, les troubles cognitifs, les démences séniles, les troubles liés à la maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de l'attention ou de la vigilance, l'ischémie, les troubles liés aux traumatismes crâniens, les troubles liés aux maladies neurodégénératives aiguës ou chroniques, incluant la chorée et la chorée de Huntington et en ce que (ii) le trouble neurologique, pouvant se traduire par des anomalies de mouvement ou des désordres moteurs, est associé à une pathologie choisie parmi les dyskinésies, la maladie de Parkinson, le syndrome parkinsonien post-encéphalitique, les dystonies dopa-sensible, le syndrome de Shy-Drager, le syndrome du désordre de mouvements périodiques des membres (PLMD), le syndrome des mouvements périodiques des membres dans le sommeil (PLMS), le syndrome de Tourette, le syndrome des jambes sans repos (RLS).
23. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comme médicament ou pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de troubles neurologiques se traduisant par des anomalies de mouvement ou des désordres moteurs, associés à des traumatismes de la moelle épinière.
24. Procédé de synthèse d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il met en œuvre un intermédiaire de formule :
Dans lequel A, R1 , R2, R" sont définis selon l'une quelconqie des revendications 1 à 10.
25. Composé de formule :
caractérisé en ce que R2 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et que R" est un groupe (CrC6) alkyle ou un groupe aryle substitué.
26. Composé de formule :
caractérisé en ce que R1 , R2 et A sont tels que définis dans la revendication 1.
27. Composé de formule :
caractérisé en ce que R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1.
28. Composé de formule :
caractérisé en ce que R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R' groupe (CrC6) alkyle ou un groupe aryle substitué.
29. Composé de formule :
caractérisé en ce que R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1.
30. Composé de formule :
caractérisé en ce que R1 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R" est un groupe (CrC6) alkyle ou un groupe aryle substitué.
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