EP2412381A1 - Verwendung von G-CSF für die Behandlung von Schlaganfall - Google Patents

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EP2412381A1
EP2412381A1 EP11008516A EP11008516A EP2412381A1 EP 2412381 A1 EP2412381 A1 EP 2412381A1 EP 11008516 A EP11008516 A EP 11008516A EP 11008516 A EP11008516 A EP 11008516A EP 2412381 A1 EP2412381 A1 EP 2412381A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
csf
treatment
stroke
patients
administered
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11008516A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Erfindernennung liegt noch nicht vor Die
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Sygnis Pharma AG
Original Assignee
Sygnis Bioscience GmbH and Co KG
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Publication date
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Priority to EP11008516A priority Critical patent/EP2412381A1/de
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to the use of granulocyte-specific colony stimulating factor (G-CSF) for the manufacture of a medicament for the treatment of cerebral stroke in humans, wherein the G-CSF in a daily dose of 30 to 180 ⁇ g per kg of body weight over a period of at least 2 days.
  • G-CSF granulocyte-specific colony stimulating factor
  • Cerebral stroke is the third most frequent cause of death and the leading cause of long-term care in the world. It therefore represents a huge socio-ecological burden.
  • the aetiology of stroke is either ischemic - as in most cases - or hemorrhagic.
  • Ischemic stroke is usually caused by embolism or thrombosis. So far there is no effective treatment option for the majority of stroke patients.
  • the only drugs that have been clinically approved so far so far are tissue plasminogen activator (tPA) and acetylsalicylic acid.
  • the infarct volume can be determined by magnetic resonance imaging; With the diffusion weighted image (DWI) method, the area already damaged or destroyed by the cells is initially determined, while the PWI method (“perfusion weighted image”), which analyzes the distribution of a contrast agent, provides information on the Size of the currently insufficiently perfused tissue area.
  • DWI diffusion weighted image
  • PWI perfusion weighted image
  • the PWI-determined tissue area is larger than the DWI-specific one.
  • blood flow eg, thrombolytic treatment with tPA
  • the portion of the PWI-specific tissue area that does not overlap with the DWI-specific area can be functionally maintained, whereas the DWI-specific tissue area possibly a little better saved can be ( Beaulieu et al. Ann Neurol 1999; 46: 558-578 ; Wu et al. Stroke 2001; 32: 933-942 ).
  • a restoration of blood flow in an ischemic stroke can be achieved if the treatment starts on time (maximum about 3 to 6 hours after the stroke).
  • a protective effect on the affected by stroke neurons (neuroprotection) or even a neoplasm of neurons in the affected area promoting property (neuro-regeneration) do not possess these drugs.
  • Such new treatment options should preferably also be suitable for a late-onset stroke treatment, e.g. a 6 h and later onset treatment.
  • NIH stroke scale For the quantitative assessment of the severity of a stroke, acute and under treatment, assessment scales such as the modified Rankin scale or the NIH stroke scale (NIHSS) are generally used. While the Rankin scale allows a fairly rough classification of a patient's neurological condition (between the value "0" for "no symptoms” and the value "6" for “dead"), the N1H stroke scale allows a relatively finely resolved one Evaluation of the neurological status of a patient. In the NIH Stroke Scale, various neurological aspects are examined and scored for the assessment. The total number of points gives a measure of the severity of stroke symptoms, with the score increasing with the severity of the symptoms.
  • NIH Stroke Scale various neurological aspects are examined and scored for the assessment. The total number of points gives a measure of the severity of stroke symptoms, with the score increasing with the severity of the symptoms.
  • G-CSF belongs to the group of colony stimulating factors (CSF). These are regulatory proteins responsible for controlling proliferation and proliferation Differentiation of hematopoietic cells such as granulocytes, megakaryocytes and monocytes or macrophages. Without appropriate CSFs, these hematopoietic cells can not survive or proliferate in culture.
  • CSFs belong to the group of cytokines. Together with erythropoietin (EPO) and some interleukins, they form the group of hematopoietic growth factors.
  • EPO erythropoietin
  • the group of CSFs comprises in detail the factors M-CSF (macrophage-specific colony stimulating factor, also CSF-1), GM-CSF (macrophage / granulocyte-specific colony stimulating factor, also CSF-2), G-CSF (granulocyte-specific Colony stimulating factor, also CSF-3) and multi-CSF (multifunctional colony stimulating factor, also IL3) according to their specificity for the different hematopoietic cells.
  • M-CSF macrophage-specific colony stimulating factor
  • GM-CSF macrophage / granulocyte-specific colony stimulating factor, also CSF-2
  • G-CSF granulocyte-specific Colony stimulating factor, also CSF-3
  • multi-CSF multifunctional colony stimulating factor, also IL3
  • the four CSFs mentioned are glycoproteins, but they have no homology at the level of the primary structure (amino acid sequence) ( Metcalf, Cancer 1990; 65: 2185-2194 ; Pimentel, Ann. Clin. Lab. Sc. 1990; 20: 36-55 ).
  • G-CSF is secreted by activated monocytes, macrophages and neutrophils, stromal cells, fibroblasts and endothelial cells as well as various tumor cell lines (eg human bladder carcinoma cell line).
  • Mature human G-CSF is a 174 amino acid monomeric glycoprotein, with no sugar required for biological activity.
  • Another 177 amino acid variant resulting from alternative splicing of the RNA has a markedly reduced biological activity ( Nagata, BioEssays 1989; 10113-117 ).
  • G-CSF promotes and activates the proliferation and differentiation of hematopoietic progenitor cells into neutrophilic granulocytes.
  • G-CSF also acts as a mitogen.
  • G-CSF is approved for the treatment of neutropenia, eg as a result of chemotherapy and / or radiotherapy.
  • G-CSF is used clinically to stimulate the production of neutrophils in the bone marrow, for example, prior to a bone marrow donation in a bone marrow transplantation.
  • G-CSF is also for the treatment of Neutropenia admitted in the context of HIV disease.
  • Recombinant G-CSF eg filgrastim, Neupogen (R) is mainly used in therapy.
  • ⁇ g corresponding to 0.5 million units
  • the dose is usually administered as a subcutaneous bolus injection, as a continuous subcutaneous injection, as a short-term intravenous injection (within 15 to 30 minutes), or as a continuous intravenous injection.
  • the dose used is generally much lower than that in the context of chemo- and / or radiotherapy.
  • G-CSF in addition to its leukocyte-stimulating effect also has other clinically relevant properties.
  • the use of G-CSF and other CSF for the treatment of infections ( WO 88/00832), for the promotion of wound healing (WO 92/14480) and for the stimulation of angiogenesis ( WO 97/14307 ) has been described.
  • G-CSF and other factors are capable of activating acetylcholine transferase (ChAT) and thus contribute to various neurodegenerative diseases (eg, Alzheimers disease and dementia) to prolong the survival of affected cells ( JP 03537151 ).
  • G-CSF and GM-CSF have an arteriogenic effect, thus increasing the growth of collateral arteries from already existing arteriolar connections (EP 1019082 ). In this way, these factors may help to improve the reperfusion of ischemic tissue, including in cerebral stroke ( Buschmann et al. Circulation 2003; 108: 610-615 ).
  • G-CSF by stimulating the mobilization of bone marrow stem cells, is capable of promoting neuroregeneration of damaged neural tissue following stroke or other neurodegenerative diseases (WO 02/099081).
  • EP 1465653 by stimulating the mobilization of bone marrow stem cells, is capable of promoting neuroregeneration of damaged neural tissue following stroke or other neurodegenerative diseases (WO 02/099081).
  • G-CSF receptors are also found on neurons ( DE 10033219 ), suggests that G-CSF can also act directly on these cells of the CNS. Accordingly, recently in the animal model for the treatment of focal cerebral ischemia has demonstrated a neuroprotective and neuroregenerative effect on G-CSF ( Schabitz et al. Stroke 2003; 34: 745-751 ; Schneider et al. J Clin Invest 2005: 115: 2083-2098 ; WO 2004/58287; where 2006/08582).
  • the aim of the present invention is to offer G-CSF as a medicament for the treatment of stroke patients in a dose, a dose regime and a dosage form, which have a particularly suitable effectiveness, without causing unfavorable side effects.
  • the present invention relates to the use of G-CSF for the manufacture of a medicament for the treatment of stroke in the human patient, wherein the G-CSF is administered to the patient at a total dose of about 30 to 180 ⁇ g per kg of body weight over a period of 2 to 7 days to administer.
  • the invention further relates to G-CSF for use in a method of treating stroke in the human patient, wherein the G-CSF is to be administered to the patient at a total dose of about 30 to 180 ⁇ g per kg of body weight over a period of 2 to 7 days ,
  • the invention further relates to a method of treating stroke in a human patient, wherein G-CSF is to be administered to the patient in a total dose of about 30 to 180 ⁇ g per kg of body weight over a period of 2 to 7 days.
  • patient and “patient” are used interchangeably and refer to both the singular and the plural.
  • patient and “stroke patient” are used interchangeably.
  • the dose levels of 90 ⁇ g and especially 135 ⁇ g total G-CSF per kg body weight are particularly suitable for the treatment of stroke patients, as the study evaluation described in Example 1 unexpectedly results.
  • a further increase of the total dose beyond the dose level of 135 ⁇ g per kg body weight did not improve the treatment success.
  • this study showed the higher dose level of 180 ⁇ g total dose per kg body weight even leads to a lower treatment success than at the dose level of 135 ⁇ g per kg body weight ( Fig. 3 ).
  • the dose level of 90 ⁇ g per kg body weight corresponds to a total dose actually administered of 80 to 100 ⁇ g per kg body weight and the dose level of 135 ⁇ g per kg body weight corresponds to an actual total dose of 120 to 150 ⁇ g per kg body weight.
  • a total dose of 80 to 150 ⁇ g of G-CSF per kg of body weight (corresponding to the dose levels of 90 ⁇ g G-CSF total dose per kg of body weight to 135 ⁇ g of total CS-CSF per kg of body weight with a tolerance of about 10% with respect to) actually administered total dose per kg of body weight) administered intravenously over a period of 3 days.
  • a total dose of 120 to 150 ⁇ g G-CSF per kg body weight (corresponding to the dose levels of 135 ⁇ g total G-CSF per kg body weight with a tolerance of about 10% with regard to the total dose per kg body weight actually administered) administered intravenously over a period of 3 days.
  • a dose of 135 ⁇ g of G-CSF per kg of body weight is particularly preferred.
  • a proportion of 20 to 50%, preferably a proportion of one third of the total dose when starting the treatment as a bolus, is to be injected intravenously rapidly (eg within about 20 minutes), while the remaining portion is used to maintain a uniform level high serum level continuously over a period of 2 to 7 days, preferably 3 days, intravenously.
  • a total G-CSF dose of 2 to 16 mg (corresponding to the dose levels of 30 ⁇ g G-CSF total dose per kg body weight to 180 ⁇ g total G-CSF per kg body weight), preferably 6 to 12 mg (corresponding to Dose levels from 90 ⁇ g G-CSF total dose per kg body weight to 135 ⁇ g total G-CSF per kg body weight), more preferably 9.5 to 12 mg (corresponding to the dose levels of 135 ⁇ g total G-CSF per kg body weight) without taking into account the body weight of the respective patient for the treatment.
  • the G-CSF total dose range used in the context of this invention for the treatment of stroke pancreas from 30 to 180 ⁇ g per kg body weight over a period of 3 days goes far beyond the doses of G-CSF as used to date approved indications. Nevertheless, the treatment according to the invention was well tolerated by the stroke patients and did not lead to any safety-relevant side effects.
  • the treatment according to the invention with the neuro-regenerative G-CSF allows a comparatively late start of the treatment after the stroke, compared e.g. with the tP A treatment based on thrombolytic action, which is only approved for treatment initiation up to 3 h after the stroke.
  • the patients included in the study according to the invention had the stroke between 4 and 18 h before the start of treatment.
  • the treatment began about 10 hours after the stroke.
  • Example 1 showed an efficacy of the administration according to the invention of G-CSF in infarctions with an initial size (DWI-determined) of 16 cm 3 and more.
  • the administration of G-CSF according to the invention is particularly suitable for the treatment of severe strokes, which have a comparatively large infarct volume. While the effect of the invention Treatment with small infarcts is small, it came in the treatment of large infarctions according to the invention to a large effect. Accordingly, the administration of G-CSF according to the invention is preferably to be used for the treatment of infarcts with an infarct volume of min. 16 cm 3 ((DWI-determined), preferably at least 25 cm 3 (DWI-determined; Fig. 3 ) ; most preferably for the treatment of infarcts with an infarct volume of min. 50 cm 3 (DWI-determined, Fig. 2 ).
  • the patients are tested prior to treatment on whether they have a stroke with an initial DWI-determined infarct volume of the respective minimum volume (ie 16 cm 3 25 cm 3 or 50 cm 3 ).
  • This method according to the invention is particularly useful for identifying patients who are particularly sensitive to the use of G-CSF according to the invention. However, it can also generally be used to identify patients who are particularly sensitive to G-CSF treatment.
  • the administration of G-CSF is as defined within the context of the use according to the invention.
  • the small infarcts are mainly located sub-cortical in this study, the larger infarcts usually have a involvement of corticatem brain tissue. The greater the infarct, the stronger the damage to cortical brain tissue. At night it can be assumed that the cortical brain tissue is particularly accessible for treatment with G-CSF. Accordingly, the administration of G-CSF according to the invention is preferably to be used for the treatment of infarcts with involvement of cortical brain tissue.
  • the active ingredient G-CSF may be formulated and combined with one or more pharmaceutically acceptable excipients for administration according to the invention.
  • pharmaceutically acceptable refers to molecules and compositions that are physiologically tolerated and that do not typically cause allergic or adverse reactions, such as dizziness.
  • excipients refers to a diluent, adjuvant, excipient or other adjunct with which to administer the active ingredient.
  • Such pharmaceutical excipients may be sterile liquids such as water, saline solutions, buffer solutions, dextrose solutions, glycerol solutions, detergent solutions DMSO or water and oil emulsions.
  • Water, saline solutions, buffer solutions, dextrose solutions and glycerol solutions are preferably used as adjuvants, especially for solutions of the active ingredient to be injected.
  • Particularly preferred is the use of G-CSF as the active ingredient in combination with the adjuvants sodium acetate buffer having a pH of 4, sorbitol and the detergent Tween-80, and a dextrose solution.
  • treatment is meant delaying, interrupting, arresting, reversing, or stopping the progression of the post-stroke condition, which does not necessarily require the complete elimination of all stroke indications and symptoms. Moreover, it is not necessary that the treatment is effective in 100% of the patients treated, rather the term “treatment” means that a statistically significant proportion of the patients can be effectively treated, such that the symptoms and clinical signs are at least be improved. Whether the proportion is statistically significant can easily be determined by a person skilled in the art by means of various statistical methods (eg confidence intervals, p-value determination, Student's t-test, Mann Whitney test, etc.). Preferred confidence intervals have a confidence of min. 90%, min. 95%, min. 97%, min. 98% or min. 99%. The p-values are preferably 0.1, 0.05, 0.01, 0.005 or 0.0001.
  • effect or “effectiveness” is to be understood as meaning the extent of a treatment success, determined e.g. based on the improvement of clinical signs and symptoms. Suitable evaluation criteria for such improvements in stroke treatment are e.g. but not conclusively the infarct size or neurological rating scales such as the NIH stroke scale or the modified Rankin scale.
  • the stroke treatment of the invention may be combined with the administration of one or more additional factors.
  • Additional factors include any substance which promotes the effect of the treatment of stroke with G-CSF according to the invention.
  • additional factors include, for example, factors with neuroprotective activity, such as erythropoietin, BDNF, VEGF, CNTF, GM-CSF, or inflammatory modulating factors.
  • the addition of bradykinin or analogues in an intravenous administration may aid the delivery of the drugs to the brain ( Emerich et al., Clin Pharmacokinet 2001; 40: 105-123 ; Siegal et al., Clin Pharmacokinet 2002; 41: 171-186 ).
  • Anti-apoptotic agents or agents that facilitate passage through the blood-brain barrier may also be used.
  • the administration of the additional factors may be concurrent, before or after the administration of the G-CSF according to the invention.
  • the enrolled in the study patients had an initial determined by DWI infarct size between about 1 and 100 cm 3 and an initial evaluation by the NIH stroke scale of 1 to 19. Furthermore, one of the inclusion criteria that the initial PWI certain infarcted area of Patients should be larger than the initial DWI-specific infarcted area (DWI / PWI mismatch).
  • the logarithm of the evaluation was based on the NIH stroke scale at the end of treatment after 90 days.
  • the parameters a ] to a 5 were determined after unblinding with the aid of suitable statistical methods from the patient data.
  • Fig. 1 shows the correlation between the incoming parameters and the result parameter according to the found linear model.
  • the expected treatment results in the form of the NIH stroke-scale value after 90 days
  • treatments with placebo or the various G-CSF dose levels depending on the patient's age, its neurological status at the beginning of the Assess the treatment (NIH stroke scale) and its initial infarct size (DWI-determined).
  • NIH stroke scale the neurological status at the beginning of the Assess the treatment
  • DWI-determined its initial infarct size
  • the age of the patient and his initial neurological condition have a significant impact on the overall prognosis (in younger patients and those with only mild initial neurological deficits, a general improvement in neurological symptoms over the 90-day observation period is expected)
  • they do in this statistical model no influence on the basic shape of the dose-response curve, ie on the difference in treatment success between a placebo and a G-CSF treatment according to the invention.
  • the initial size of inflow has a significant influence on the extent of G-CSF treatment success compared to the placebo treatment.
  • an efficacy of the administration of G-CSF according to the invention results.
  • the G-CSF treatment according to the invention especially for the G-CSF total dose of 135 ⁇ g per kg of body weight
  • a particularly significant improvement in neurological symptoms is for patients with a relatively large infarct volume of about 50 cm 3 ( Fig.
  • the dose-response curves estimated from the statistical model show that an optimal total dose is to be expected for the G-CSF treatment according to the invention at about 135 ⁇ g per kg of body weight. A further increase in the total dose of G-CSF does not lead to any further improvement in the success of the treatment.

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Abstract

Die Erfindung betrifft unter anderem G-CSF zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Schlaganfall beim menschlichen Patienten, wobei das G-CSF dem Patienten in einer Gesamtdosis von 80 bis 150 µg pro kg Körpergewicht über einen Behandlungszeitraum von 2 bis 7 Tagen zu verabreichen ist.

Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Granulozyten-spezifischen Kolonie stimulierenden Faktor (engl. granulocyte-colony stimulating factor; G-CSF) zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von cerebralem Schlaganfall beim Menschen, wobei das G-CSF in einer täglichen Dosis von 30 bis 180 µg pro kg Körpergewicht über einen Zeitraum vom mindestens 2 Tage zu verabreichen ist.
  • Cerebraler Schlaganfall ist die dritthäufigste Todesursache und die Hauptursache für Pflegebedürftigkeit in der Welt. Er stellt somit eine enorme sozio-ökologische Belastung dar. Die Ätiologie von Schlaganfall ist entweder ischämisch - wie in den meisten aller Fälle - oder hämorrhagisch. Der ischämische Schlaganfall ist meist embolisch oder thrombotisch verursacht. Bis jetzt gibt es keine effektive Behandlungsmöglichkeit für die Mehrzahl der Schlaganfallpatienten. Die einzigen bis jetzt klinisch zugelassenen Arzeimittel sind der Gewebe-Plasminogenaktivator (engl. tissue plasminogen activator; tPA) und Acetylsalicylsäure. Nach einem massiven Zellsterben im unmittelbaren Kern des Infarkts verursacht durch Glukose- und Sauerstoffinangel (cerebrale Ischämie) vergrößert sich das Infarktgebiet einige Tage lang aufgrund von sekundären Mechanismen wie z.B. Glutamat-Exocitoxizität, inflammatorische Mechanismen, Erzeugung von freien Radikalen und apoptotischcn Mechanismen (Leker & Sholzami, Brain Res. Rev. 2002; 39: 55-73). Das Infarktvolumen kann mittels Kernspintomographie bestimmt werden; mit der DWI-Methode ("diffusion weighted image") wird initial das zellulär bereits geschädigte bzw. zerstörte Areal bestimmt, während die PWI-Methode ("perfusion weighted image"), bei der die Verteilung eines Kontrastmittels untersucht wird, Aufschluss gibt über die Größe des aktuell unzureichend durchbluteten Gewebeareals. Häufig ist das mittels PWI-bestimmte Gewebeareal größer als das DWI-bestimmte. In diesen Fällen wird davon ausgegangen, dass durch eine Wiederherstellung der Durchblutung (z.B. durch thrombolytische Behandlung mit tPA) der Teil des PWI-bestimmten Gewebeareal, der nicht mit dem DWI-bestimmten Areal überlappt, funktional erhalten werden kann, wohingegen das DWI-bestimmte Gewebeareal möglicherweise weiniger gut gerettet werden kann ( Beaulieu et al. Ann Neurol 1999; 46:558-578; Wu et al. Stroke 2001; 32:933-942).
  • Mit den bislang zugelassenen Medikamente kann eine Wiederherstellung der Durchblutung bei einem ischämischen Schlaganfall erreicht werden, wenn die Behandlung rechtzeitig (maximal etwa 3 bis 6 h nach dem Schlaganfall) einsetzt. Eine protektive Wirkung auf die vom Schlaganfall betroffenen Neuronen (Neuroprotektion) oder gar eine die Neubildung von Neuronen im betroffenen Bereich fördernde Eigenschaft (Neuroregeneration) besitzen diese Medikamente nicht. Dementsprechend besteht ein starker Bedarf an neuen, vor allem neuroprotektiven und/oder neuroregenerativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verbesserung des klinischen Ausgangs von cerebralem Schlaganfall. Solche neuen Behandlungsmöglichkeiten sollten bevorzugt auch geeignet sein für cinc crst spät einsetzende Behandlung von Schlaganfall, z.B. eine erst 6 h und später einsetzende Behandlung.
  • Für die quantitative Erfassung der Schwere eines Schlaganfall, akut und unter einer Behandlung, werden im Allgemeinen Bewertungsskalen wie die modifizierte Rankin-Skala oder die NIH-Schlaganfall-Skala (engl. NIH stroke scale, NIHSS) verwendet. Während die Rankin-Skala eine recht grobe Einteilung des neurologischen Zustands eines Patienten ermöglicht (zwischen dem Wert "0" für "frei von Symptomen" und dem Wert "6" für "tot") erlaubt die N1H-Schlaganfall-Skala eine relativ fein aufgelöste Bewertung des neurologischen Zustands eines Patienten. Bei der NIH-Schlaganfall-Skala werden für die Erhebung des Befunds verschiedene neurologische Aspekte untersucht und mit Punkten bewertet. Die Gesamtzahl der Punkte gibt ein Maß für die Schwere der Schlaganfallsymptomatik, wobei die Punktzahl mit der Schwere der Symptomatik ansteigt. Diese Bewertungsskalen sind auch geeignet, den Verlauf der Symptomatik nach einem Schlaganfall zu überwachen und den Erfolg einer eingesetzten Therapie zu quantifizieren. Im Allgemeinen lässt sich eine Korrelation zwischen der Infarktgröße und der Quantifizierung der Schlaganfallschwere mittels Schlaganfall-Skala feststellen ( Beaulieu et al. Ann Neurol 1999; 46:568-578). Von daher ist auch der Verlauf der Infarktgröße unter der Behandlung geeignet zur Beurteilung eines Behandlungseffekts.
  • G-CSF gehört zu der Gruppe der Kolonie stimulierende Faktoren (CSF). Dabei handelt es sich um regulatorische Proteine, die verantwortlich sind für Kontrolle der Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Zellen wie Granulozyten, Megakaryozyten und Monozyten bzw. Makrophagen. Ohne entsprechende CSFs können diese hämatopoetischen Zellen in Kultur nicht überleben bzw. proliferieren. Die CSFs gehören zu der Gruppe der Zytokine. Zusammen mit Erythropoetin (EPO) und einigen Interleukinen bilden sie die Gruppe der hämatopoetischen Wachstumsfaktoren.
  • Die Gruppe der CSFs umfasst im einzelnen die Faktoren M-CSF (Makrophagenspezifischer Kolonie stimulierender Faktor; auch CSF-1), GM-CSF (Makrophagen/Granulozyten-spezifischer Kolonie stimulierender Faktor; auch CSF-2), G-CSF (Granulozyten-spezifischer Kolonie stimulierender Faktor; auch CSF-3) und multi-CSF (multifunktioneller Kolonie stimulierender Faktor; auch IL3) entsprechend ihrer Spezifität hinsichtlich der verschiedenen hämatopoetischen Zellen. Die Reinigung und Klonicrung der einzelnen CSFs ermöglichte eine molekulare Charakterisierung. Bei den genannten vier CSFs handelt es sich um Glykoproteine, allerdings weisen sie auf der Ebene der Primärstruktur (Aminosäure-Sequenz) keinerlei Homologie auf (Metcalf, Cancer 1990; 65:2185-2194; Pimentel, Ann. Clin. Lab. Sc. 1990; 20:36-55 ).
  • G-CSF wird sezerniert von aktivierten Monozyten, Makrophagen und Neutrophilen, von Stromazellen, Fibroblasten und Endothelzellen, sowie von verschiedenen Tumor-Zelllinien (z.B. humane Blasenkarzinom-Zelllinie). Reifes humanes G-CSF ist ein monomeres Glykoprotein mit 174 Aminosäuren, wobei der Zuckeranteil für die biologische Aktivität nicht nötig ist. Eine weitere, durch alternatives Splicing der RNA hervorgehende, Variante mit 177 Aminosäuren weist eine deutlich reduzierte biologische Aktivität auf ( Nagata, BioEssays 1989; 10.113-117 ).
  • G-CSF fördert die Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Vorläuferzellen hin zu neutrophilen Granulozyten und aktiviert diese auch. Darüber hinaus wirkt G-CSF auch als Mitogen.
  • Angesichts dieser Förderung von Proliferation, Differenzierung und Aktivierung von Zellen des hämatopoetischen Systems ist G-CSF zugelassen für die Behandlung von Neutropenie, z.B. in Folge von Chemo- und/oder Strahlentherapie. Darüber hinaus wird G-CSF klinisch verwendet, um die Produktion von Neutrophilen im Knochenmark zu stimulieren, etwa im Vorfeld einer Knochenmarks-Spende bei einer Knochenmarkstransplantation. Seit einigen Jahren ist G-CSF auch für die Behandlung von Neutropenie im Rahmen einer HIV-Erkrankung zugelassen. In der Therapie findet vor allem rekombinantes G-CSF (z.B. Filgrastim, Neupogen(R)) Verwendung. Für die Behandlung von Neutropenie im Rahmen einer Chemo- und/oder Strahlentherapie werden üblicherweise Tagesdosen von etwa 5 µg (entsprechend 0,5 Mio. Einheiten) pro kg Körpergewicht eingesetzt. Die Dosis wird üblicher Weise verabreicht als subcutane Bolus-Injektion, als kontinuierliche subcutane Injektion, als kurzzeitige intravenöse Injektion (binnen von 15 bis 30 min) oder als kontinuierliche intravenöse Injektion. Bei der Neutropenie-Behandlung im Rahmen einer HIV-Infektion ist die eingesetzte Dosis im Allgemeinen deutlich geringer als bei der im Rahmen von Chemo- und/oder Strahlentherapie.
  • Neuere Forschungsarbeiten zeigen, dass G-CSF neben seiner Leukozyten stimulierenden Wirkung auch noch weitere klinisch relevante Eigenschaften aufweist. So wurde z.B. die Verwendung von G-CSF und anderen CSF zur Behandlung von Infektionen (WO 88/00832), zur Förderung der Wundheilung (WO 92/14480) und zur Stimulation von Angiogenese (WO 97/14307) beschrieben. Takeshi und Yoshihiro wiederum beschrieben, dass G-CSF und andere Faktoren geeignet sind, die Acetylcholin-Transferase (ChAT) zu aktivieren und so bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Alzheimers Erkrankung und Demenz) beitragen können zur Verlängerung des Überlebens der betroffenen Zellen ( JP 03537151 ).
  • Buschmann und Scharper beschrieben, dass G-CSF und GM-CSF arteriogen wirken, also das Wachstum von kollateralen Arterien aus bereits bestehenden arteriolaren Verbindungen verstärken ( EP 1019082 ). Auf dieses Weise können diese Faktoren beitragen, die Wiederdurchblutung von ischämischen Gewebe, u.a. bei cerebralem Schlaganfall, zu verbessern (Buschmann et al. Circulation 2003; 108:610-615 ). Darüber hinaus wird beschrieben, dass G-CSF durch die Stimulierung der Mobilisierung von Knochenmarksstammzellen geeignet ist, die Neuroregeneration von geschädigtem Nervengewebe nach Schlaganfall oder anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu fördern (WO 02/099081, EP 1465653 ).
  • Die vor kurzem gemachte Beobachtung, dass G-CSF-Rezeptoren auch auf Neuronen zu finden sind ( DE 10033219 ), legt nahe, dass G-CSF auch direkt auf diese Zellen des ZNS wirken kann. Entsprechend wurde kürzlich im Tiermodell für die Behandlung von fokaler cerebraler Ischämie eine neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung für G-CSF gezeigt ( Schabitz et al. Stroke 2003; 34: 745-751 ; Schneider et al. J Clin lnvest 2005: 115:2083-2098 ; WO 2004/58287; wo 2006/08582).
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist es G-CSF als Arzneimittel zu Behandlung von Schlaganfallpatienten in einer Dosis, einem Dosis-Regime und einer Darreichungsform anzubieten, die eine besonders geeignete Effektivität aufweisen, ohne dass es zu ungünstigen Nebenwirkungen kommt.
  • Entsprechend betrifft die hier dargestellte Erfindung die Verwendung von G-CSF für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlaganfall beim menschlichen Patienten, wobei das G-CSF dem Patienten in einer Gesamtdosis von etwa 30 bis 180 µg pro kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 2 bis 7 Tagen zu verabreichen ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner G-CSF zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Schlaganfall beim menschlichen Patienten, wobei das G-CSF dem Patienten in einer Gesamtdosis von etwa 30 bis 180 µg pro kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 2 bis 7 Tagen zu verabreichen ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von Schlaganfall in einem menschlichen Patienten, wobei G-CSF dem Patienten in einer Gesamtdosis von etwa 30 bis 180 µg pro kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 2 bis 7 Tagen zu verabreichen ist.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden die Begriffe "Patient" und "Patienten" austauschbar verwendet und betreffen sowohl den Singular als auch den Plural. Ferner werden auch die Begriffe "Patient" und "Schlaganfallpatient" austauschbar verwendet.
  • Die Dosisstufen von 90 µg und vor allem 135 µg G-CSF Gesamtdosis pro kg Körpergewicht sind für die Behandlung von Schlaganfallpatienten besonders geeignet, wie die im Beispiel 1 beschriebene Studienauswertung unerwarteter Weise ergibt. Eine weitere Erhöhung der Gesamtdosis über die Dosisstufe von 135 µg pro kg Körpergewicht hinaus verbesserte den Behandlungserfolg nicht. Bei Patienten mit mittleren initialen Infarktgrößen von etwa 25 cm3 (DWI-bestimmt) führte dieser Studienauswertung zufolge die höhere Dosisstufe von 180 µg Gesamtdosis pro kg Körpergewicht sogar zu einem geringeren Behandlungserfolg als bei der Dosisstufe von 135 µg pro kg Körpergewicht (Fig. 3). Niedrigere Dosierungen, wie sie z.B. bei Neutropenie-Behandlungen eingesetzt werden (30 µg pro kg Körpergewicht oder weniger) führten der Studienauswertung zufolge zu keinem oder nur zu suboptimalen Behandlungserfolg (Fig. 2 und 3). Da bei der Schlaganfallbehandlung das Gewicht der Patienten nur geschätzt wird, ist davon auszugehen, dass die tatsächlich verabreichte Gesamtdosis mit einer Toleranz von etwa 10 % um den vorgesehenen Wert der Dosisstufe schwankt. Demnach entspricht die Dosisstufe von 90 µg pro kg Körpergewicht einer tatsächlich verabreichten Gesamtdosis von 80 bis 100 µg pro kg Körpergewicht und die Dosisstufe von 135 µg pro kg Körpergewicht einer tatsächlich verabreichten Gesamtdosis von 120 bis 150 µg pro kg Körpergewicht.
  • Bevorzugt ist daher eine Gcsamtdosis von 80 bis 150 µg G-CSF pro kg Körpergewicht einzusetzen (entsprechend den Dosisstufen von 90 µg G-CSF Gesamtdosis pro kg Körpergewicht bis 135 µg G-CSF Gesamtdosis pro kg Körpergewicht bei einer Toleranz von etwa 10 % hinsichtlich der tatsächlich verabreichten Gesamtdosis pro kg Körpergewicht), die verteilt über einen Zeitraum von 3 Tagen intravenös zu verabreichen ist.
  • Besonders bevorzugt ist weiter eine Gesamtdosis von 120 bis 150 µg G-CSF pro kg Körpergewicht einzusetzen (entsprechend der Dosisstufen von 135 µg G-CSF Gesamtdosis pro kg Körpergewicht bei einer Toleranz von etwa 10 % hinsichtlich der tatsächlich verabreichten Gesamtdosis pro kg Körpergewicht), die verteilt über einen Zeitraum von 3 Tagen intravenös zu verabreichen ist. Ganz besonders bevorzugt ist eine Dosis von 135 µg G-CSF pro kg Körpergewicht einzusetzen.
  • In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist zunächst ein Anteil von 20 bis 50 %, bevorzugt ein Anteil von einem Drittel an der Gesamtdosis bei Aufnahme der Behandlung als Bolus schnell (z.B. binnen von etwa 20 min) intravenös zu injizieren, während der restliche Anteil zur Aufrechterhaltung eines gleichmäßig hohen Serumspiegels kontinuierlich über einen Zeitraum von 2 bis 7 Tagen, bevorzugt von 3 Tagen, intravenös zu verabreichen ist.
  • Gemäß der Auswertung der in Beispiel 1 beschriebenen Studie ergibt sich für die Verabreichung einer G-CSF Gesamtdosis ohne Berücksichtigung des Körpergewichts der Patienten eine vergleichbare Abhängigkeit des Behandlungserfolgs von der eingesetzten G-CSF Gesamtdosis. Alternativ ist daher erfindungsgemäß auch eine G-CSF-Gesamtdosis von 2 bis 16 mg (entsprechend der Dosisstufen von 30 µg G-CSF Gesamtdosis pro kg Körpergewicht bis 180 µg G-CSF Gesamtdosis pro kg Körpergewicht), bevorzugt 6 bis 12 mg (entsprechend der Dosisstufen von 90 µg G-CSF Gesamtdosis pro kg Körpergewicht bis 135 µg G-CSF Gesamtdosis pro kg Körpergewicht), besonders bevorzugt 9,5 bis 12 mg (entsprechend der Dosisstufen von 135 µg G-CSF Gesamtdosis pro kg Körpergewicht) ohne Berücksichtigung des Körpergewichts des jeweiligen Patienten für die Behandlung einzusetzen.
  • Dic im Rahmen dieser Erfindung für die Behandlung von Schlaganfallpaticntcn eingesetzte G-CSF-Gesamtdosisbereich von 30 bis 180 µg pro kg Körpergewicht über einen Zeitraum von 3 Tagen (Beispiel 1) geht deutlich hinaus über die G-CSF-Dosen, wie sie für die bislang zugelassenen Indikationen eingesetzt werden. Dennoch wurde die ertindungsgemäße Behandlung von den Schlaganfallpatienten gut vertragen und führte zu keinen sicherheitsrelevanten Nebenwirkungen.
  • Die erfindungsgemäße Behandlung mit dem neuroregenerative wirkenden G-CSF erlaubt einen vergleichsweise späten Beginn der Behandlung nach dem Schlaganfall, verglichen z.B. mit der auf thrombolytischer Wirkung beruhenden tP A-Behandlung, die nur für einen Behandlungsbeginn bis 3 h nach dem Schlaganfall zugelassen ist. Entsprechend hatten die in die erfindungsgemäße Studie eingeschlossenen Patienten den Schlaganfall zwischen 4 und 18 h vor Behandlungsbeginn. Im Mittel erfolgte der Behandlungsbeginn etwa 10 h nach dem Schlaganfall.
  • Die statistische Auswertung dieser Studie (Beispiel 1) ergab eine Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verabreichung von G-CSF bei Infarkten mit einer initialen Größe (DWI-bestimmt) von 16 cm3 und mehr.
  • Weiter wurden überraschender Weise gefunden, dass die erfindungsgemäße Verabreichung von G-CSF besonders geeignet ist zur Behandlung von schwereren Schlaganfällen, die ein vergleichsweise großes Infarktvolumen haben. Während der Effekt der erfindungsgemäßen Behandlung bei kleinen Infarkten nur gering ausfällt, kam es bei der erfindungsgemäßen Behandlung von großen Infarkten zu einem großen Effekt. Entsprechend ist die erfindungsgemäße Verabreichung von G-CSF bevorzugt einzusetzen zur Behandlung von Infarkten mit einem Infarktvolumen von min. 16 cm3 ((DWl-bestimmf). bevorzugt min. 25 cm3 (DWI-bestimmt; Fig. 3); ganz besonders bevorzugt zur Behandlung von Infarkten mit einem Infarktvolumen von min. 50 cm3 (DWI-bestimmt, Fig. 2).
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung werden daher die die Patienten vor der Behandlung darauf getestet, ob sie einen Schlaganfall mit einem initialen DWI-bestimmten Infarktvolumen von dem jeweiligen Mindestvolumen (d.h. 16 cm3 25 cm3 oder 50 cm3) aufweisen.
  • Daher betrifft die Erfindung auch cin Verfahren zur Identifikation von Schlaganfallpatienten, die ansprechen auf eine Behandlung umfassend die Verabreichung von G-CSF, und umfassend die Schritte
    1. a. DVdl-basierte Bestimmung des lnfarktvolumens, und
    2. b. Identifikation der Patienten mit einem Infarktvolumen von min. 16 cm3 als Kandidaten für besagte Behandlung.
  • Ferner betrifft die Erfindung daher auch ein Verfahren zur ldentifikation von Schlaganfallpatienten, die ansprechen auf eine Behandlung umfassend die Verabreichung von G-CSF, und umfassend die Schritte
    1. a. DVhI-basierte Bestimmung des Infarktvolumens, und
    2. b. Identifikation der Patienten mit einem Infarktvolumen mit Beteiligung des corticalen Hirngewebes als Kandidaten für besagte Behandlung.
  • Diese erfindungsgemäße Verfahren ist besonders nützlich um Patienten zu ermitteln, die auf die erfindungsgemäße Verwendung von G-CSF besonders ansprechen. Es kann aber auch allgemein zur Ermittlung von Patienten herangezogen werden, die allgemein auf eine G-CSF Behandlung besonders ansprechen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Verabreichung von G-CSF wie im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung definiert.
  • Während die kleinen Infarkten bei dieser Studie hauptsächlich sub-cortical lokalisiert sind, weisen die größeren Infarkte in der Regel eine Beteiligung von corticatem Hirngewebe auf. Je größer der Infarkt ist, desto stärker ist auch die Schädigung von corticalem Hirngewebe. Demnacht ist davon auszugehen, dass das corticale Hirngewebe einer Behandlung mit G-CSF in besonderer Weise zugänglich ist. Entsprechend ist die erfindungsgemäße Verabreichung von G-CSF bevorzugt einzusetzen zur Behandlung von Infarkten mit einer Beteiligung von corticalem Hirngewebe.
  • Der Wirkstoff G-CSF kann für die erfindungsgemäße Verabreichung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen formuliert und kombiniert werden. Die Bezeichnung "pharmazeutisch verträglich" bezieht sich auf Moleküle und Zusammensetzungen, die physiologisch toleriert werden, und nicht typischerweise allergische oder unerwünschte Reaktionen wie Schwindelaiifälle hervorrufen.
  • Die Bezeichnung "Hilfsstoffe" bezieht sich auf ein Verdünnungsmittel, Adjuvanz, Arzneiträger oder sonstige Hilfsmittel mit dem der Wirkstoff zu verabreichen ist. Bei solchen pharmazeutischen Hilfsstoffen kann es sich um sterile Flüssigkeiten, wie Wasser, Salinelösungen, Pufferlösungen, Dextroselösungen, Glycerollösungen, Detergentienlösungen DMSO oder Wasser- und Öl-Emulsionen handeln. Wasser, Salinelösungen, Pufferlösungen, Dextroselösungen und Glycerollösungen werden bevorzugt als Hilfsstoffe eingesetzt, besonders für zu injizierende Lösungen des Wirkstoffs. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von G-CSF als Wirkstoff in Kombination mit den Hilfsstoffen Natriumacetat-Puffer mit einem pH-Wert von 4, Sorbitol und dem Detergenz Tween-80, sowie einer Dextroselösung.
  • Mit "Behandlung" ist das Verzögern, Unterbrechen, Anhalten, Umkehren oder Stoppen des Fortschreitens des Zustandes nach dem Schlaganfall gemeint, was nicht notwendigerweise die vollständige Beseitigung aller Schlaganfallanzeichen und - symptome erfordert. Darüber hinaus ist es nicht notwendig, dass die Behandlung bei 100 % der behandelten Patienten Effektivität zeigt, vielmehr ist mit dem Terminus "Behandlung", gemeint, dass ein statistisch signifikanter Anteil der Patienten effektiv behandelt werden kann, derart dass die Symptome und klinischen Anzeichen zumindest verbessert werden. Ob der Anteil statistisch signifikant ist, kann vom Fachmann ohne weiteres mittels verschiedener statistischer Verfahren (z.B. Konfidenzintervalle, p-Wert-Bestimmung, Student's t-Test, Mann Whitney Test, usw.) bestimmt werden. Bevorzugte Konfidenzintervalle haben eine Konfidenz von min. 90 %, min. 95 %, min. 97 %, min. 98 % oder min. 99 %. Die p-Werte sind bevorzugt 0,1, 0,05, 0,01, 0,005 oder 0,0001.
  • Unter "Effekt" bzw. "Effektivität" bzw. "Wirksamkeit" ist im Rahmen dieser Erfindung das Ausmaß eines Behandlungserfolges zu verstehen, bestimmt z.B. anhand der Verbesserung der klinischen Anzeichen und Symptome. Geeignete Beurteilungskriterien für solche Verbesserungen im Rahmen einer Schlaganfallbehandlung sind z.B. aber nicht abschließend die Infarktgröße oder neurologische Bewertungsskalen wie die NIH-Schlaganfall-Skala oder die modifizierte Rankin-Skala.
  • In weiteren Ausführungsformen kann die erfindungsgemäße Schlaganfallbehandlung kombiniert werden mit der Verabreichung von einem oder mehr zusätzlichen Faktoren. "Zusätzliche Faktoren" gemäß der Erfindung meint jegliche Substanz, die den Effekt der erfindungsgemäßen Behandlung von Schlaganfall mit G-CSF unterstützt. Geeignete zusätzliche Faktoren sind z.B. Faktoren mit neuroprotektiver Wirkung wie Erythropoietin, BDNF, VEGF, CNTF, GM-CSF oder inflammationsmodulierende Faktoren. Die zusätzliche Gabe von Bradykinin oder analogen Substanzen bei einer intravenösen Verabreichung kann die Zufuhr der Wirkstoffe zum Gehirn unterstützen ( Emerich et al., Clin Pharmacokinet 2001; 40:105-123 ; Siegal et al., Clin Pharmacokinet 2002; 41:171-186). Antiapoptotische Agenzien oder Agenzien, die die Passage durch die Blut-Hirn-Schranke erleichtern können ebenfalls verwendet werden. Die Verabreichung der zusätzlichen Faktoren kann gleichzeitig, vor oder nach der erfindungsgemäßen Verabreichung des G-CSF erfolgen.
  • Die Erfindung wird darüber hinaus durch die Abbildungen näher erläutert.
  • Die anliegenden Abbildungen zeigen in:
    • Fig. 1 Korrelation für das in Beispiel 1 beschriebene lineare Modell. Für die einzelnen Patienten ist die Zielparameter in Abhängigkeit von den in das Modell eingehenden Kenngrößen aufgetragen. Der Konrelationskoeffizient für das Modell beträgt 0.67 und der p-Wert für das Modell ist kleiner 0,0001.
    • Fig. 2 Dosis-Wirkungs-Kurve für große Infarkte. Aufgetragen ist der aus dem statistischen Modell von Beispiel 1 geschätzte Behandlungserfolg (angegeben als Wert der NIH-Schlaganfall-Skala 90 Tage nach dem Behandlungsbeginn) in Abhängigkeit von der zu verabreichenden G-CSF Dosisstufe (in µg pro kg Körpergewicht, wobei "0" der Behandlung mit Plazebo entspricht). Die Dosis-Wirkungs-Kurve ist aus dem statistischen Modell abgeleitet für Patienten mit einem inititalen Wert von 8.65 nach der NIH-Schlaganfall-Skala, einem Alter von etwa 70 Jahren und einem initialen (DWI-bestimmten) Infarktvolumen von etwa 50 cm3.
    • Fig. 3 Dosis-Wirkungs-Kurve für mittlere Infarkte. Aufgetragen ist der aus dem statistischen Modell von Beispiel 1 geschätzte Behandlungserfolg (angegeben als Wert der NIH-Schlaganfall-Skala 90 Tage nach dem Behandlungsbeginn) in Abhängigkeit von der zu verabreichenden G-CSF Dosisstufe (in µg pro kg Körpergewicht, wobei "0" der Behandlung mit Plazebo entspricht). Die Dosis-Wirkungs-Kurve ist aus dem statistischen Modell abgeleitet für Patienten mit einem inititalen Wert von 8.65 nach der NIH-Schlaganfall-Skala, einem Alter von etwa 70 Jahren und einem initialen (DWI-bestimmten) Infarktvolumen von etwa 25 cm3.
  • Beschreibung des Ausführungsbeispiels:
    • Beispiel 1:
  • Die Sicherheit und Wirkung der Verwendung von G-CSF zur Behandlung von cerebralem Schlaganfall wurde in einer Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie mit eskalierenden Dosisstufen nach Maßgabe der Ethikkommission untersucht. In die Studie aufgenommen wurden insgesamt 43 Patienten. 14 Patienten erhielten Placebo (Gruppe P), während jeweils 7 Patienten eine G-CSF Gesamtdosis von 30 µg pro kg Körpergewicht (Gruppe I), 90 µg pro kg Körpergewicht (Gruppe II) bzw. 180 µg pro kg Körpergewicht (Gruppe IV) verabreicht wurde. 8 Patienten erhielten eine G-CSF Gesamtdosis von 135 µg pro kg Körpergewicht (Gruppe III).
  • Eingeschlossen wurden männliche und weibliche Patienten in einem Alter von 40 bis 87 Jahren, mit einem akuten cerebralen Schlaganfall zwischen etwa 4 bis 18 h vor Beginn der Behandlung. Im Mittel erfolgte der Behandlungsbeginn etwa 10 h nach dem Infarkt. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten eine initiale DWI-bestimmte Infarktgröße zwischen etwa 1 und 100 cm3 und einer initialen Bewertung nach der NIH-Schlaganfall-Skala zwischen 1 und 19. Außerdem gehörte zu den Einschlusskriterien, dass das initiale PWI-bestimmte Infarktareal der Patienten das größer seien sollte als das initiale DWI-bestimmte Infarktareal (DWI/PWI-Mismatch).
  • Den Patienten wurde das Placebo bzw. der Wirkstoff intravenös über einen Zeitraum von 3 Tagen ab Behandlungsbeginn verabreicht, wobei ein Drittel der Gesamtdosis zu Bchandlungsbeginn als Bolus in einer etwa 20 min Infusion verabreicht wurde. Die restlichen Zweidrittel der Gesamtdosis wurden anschließend in einer gleichmäßigen Infusion über den gesamten Behandlungszeitraum verabreicht, um einen gleichmäßig hohen Serumspiegel zu gewährleisten. Als Wirkstoff wurde rekombinant hergestelltes G-CSF (Neupogen(R)) in dem entsprechenden Standrad-Puffer (10 mM Natriumactat-Puffer mit einem pH-Wert von 4, 50 mg/ml Sorbitol und 0.004 % Tween-80) eingesetzt, das für die Infusion in Dextroselösung verdünnt wurde.
  • In keiner der eingesetzten Dosisstufen wurden sicherheitsrelevante Nebenwirkungen durch die erfindungsgemäße G-CSF-Behandlung bei den Schlaganfallpatienten festgestellt.
  • Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs erfolgte 90 Tage nach Behandlungsbeginn eine Beurteilung des neurologischen Zustands der Schlaganfallpatienten entsprechend der NIH-Schlaganfall-Skala.
  • Vor Entblindung der Studie wurden Kenngrößen bestimmt, die offensichtlich signifikanten Einfluss auf den Behandlungserfolg hatten. Basierend auf den folgenden Kenngrößen wurde ein lineares Modell gebildet:
    • A: Alter des Patienten
    • No: Wert auf der NIH-Schlaganfall-Skala zu Behandlungsbeginn
    • V: DWI-bestimmte Infarktgröße zu Behandlungsbeginn in logarithmischer Skalierung
    • D: verabreichte G-CSF Gesamtdosis
  • Die Interaktion zwischen der verabreichte G-CSF Gesamtdosis (D) und DWI-bestimmte Infarktgröße zu Behandlungsbeginn in logarithmischer Skalierung (V) wurde als zusätzlicher Parameter (D*V) ebenfalls in das Modell aufgenommen.
  • Als Maß für den Behandlungserfolg (Zielparameter Y) diente der Logarithmus der Bewertung nach der NIH-Schlaganfall-Skala zum Behandlungsende nach 90 Tagen.
  • Das lineare Modell hatte damit die folgende Form: Y = a 1 * D + a 2 * V + a 3 * D * V + a 4 * A + a 5 * N 0 + ε
    Figure imgb0001
    wobei ε der Restfehlerterm ist.
  • Die Parameter a] bis a5 wurden nach erfolgter Entblindung mit Hilfe geeigneter statistischer Verfahren aus den Patientendaten bestimmt.
  • Fig. 1 zeigt die Korrelation zwischen den eingehenden Parametern und dem Ergebnisparameter entsprechend dem gefundenen linearen Modell. Das lineare Modell weist mit einem Korrelationskoeffizient r2=0,67 und einem p-Wert von <0;0001 eine gute Korrelation auf.
  • Auf Basis dieses Modells lassen sich die zu erwartenden Behandtungsergebnisse (in Form des NIH-Schlaganfall-Skalen-Wertes nach 90 Tagen) für Behandlungen mit Placebo bzw. den verschiedenen G-CSF-Dosisstufen in Abhängigkeit von dem Patientenalter, seinem neurologischen Zustand zu Beginn der Behandlung (NIH-Schlaganfall-Skala) und seiner initialen Infarktgröße (DWI-bestimmt) abschätzen. Das Patientenalter und sein initialer neurologischer Zustand wirken sich zwar deutlich auf die allgemeine Prognose aus (bei jüngeren Patienten und solchen mit nur leichten initialen neurologischen Defiziten ist auch eine allgemein gute Besserung der neurologischen Symptome über den Beobachtungszeitraum von 90 Tagen zu erwarten), sie haben aber in diesem statistischen Modell keinen Einfluss auf die prinzipielle Gestalt der Dosis-Wirkungskurve, also auf den Unterschied des Behandlungserfolgs zwischen einer Placebo- und einer erfindungsgemäßen G-CSF-Behandlung. Dagegen hat entsprechend diesem statistischen Modell die initiale Infaktgröße (DWI-bestimmt) einen deutlichen Einfluss auf das Ausmaß des G-CSF-Behandlungserfolgs im Vergleich zu der Placebo-Behandlung. Auf Basis des statistischen Modells ergibt sich für Infarkte mit einer initialen Größe (DWI-bestimmt) von 16 cm3 und mehr eine Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verabreichung von G-CSF. Weiter lässt sich auf Basis des statistischen Modells abschätzen, dass mit der erfindungsgemäßen G-CSF-Behandlung (vor allem für die G-CSF Gesamtdosis von 135 µg pro kg Körpergewicht) im Vergleich zu der Placebo-behandlung eine besonders deutliche Verbesserungen der neurologischen Symptomatik (beurteilt nach NIH-Schlaganfall-Skala nach 90 Tagen) zu erwarten ist für Patienten mit einem relativ großen Infarktvolumen von etwa 50 cm3 (Fig. 2) und größer. Für Patienten mit einer mittleren Infarktgröße von etwa 25 cm3 ist immer noch eine deutlich bessere neuronale Symptomatik nach erfindungsgemäßer G-CSF-Behandlung im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung zu erwarten (Fig. 3). Bei kleineren Infarkten ist gemäß dieser statistischen Betrachtung nur ein geringer Behandlungserfolg durch die G-CSF-Behandlung zu erwarten.
  • Die aus dem statistischen Modell geschätzten Dosis-Wirkungs-Kurven (Fig. 2 und Fig. 3) zeigen, dass eine optimale Gesamtdosis für die erfindungsgemäße G-CSF-Behandlung bei etwa 135 µg pro kg Körpergewicht zu erwarten ist. Eine weitere Erhöhung der G-CSF-Gcsamtdosis lässt keine weitere Verbesserung des Behandlungserfolgs erwarten.
  • Die folgenden Seiten 15 und 16 enthalten spezielle Ausführungsformen.
    1. 1. Verwendung von G-CSF für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlaganfall beim menschlichen Patienten, wobei das G-CSF dem Patienten in einer Gesamtdosis von 80 bis 150 µg pro kg Körpergewicht über einen Behandlungszeitraum von 2 bis 7 Tagen zu verabreichen ist.
    2. 2. Die Verwendung gemäß 1, wobei die zu verabreichende Gesamtdosis zwischen 120 und 150 µg pro kg Körpergewicht liegt.
    3. 3. Die Verwendung gemäß 1 oder 2, wobei die Gesamtdosis über einen Behandlungszeitraum vom 3 Tagen zu verabreichen ist.
    4. 4. Die Verwendung gemäß einem der 1 bis 3, wobei die Gesamtdosis intravenös zu verabreichen ist.
    5. 5. Die Verwendung gemäß 4, wobei zunächst ein Anteil von 20 bis 50 % der Gesamtdosis bei Aufnahme der Behandlung als Bolus zu verabreichen ist, während der restliche Anteil kontinuierlich über den Behandlungszeitraum zu verabreichen ist.
    6. 6. Die Verwendung gemäß 5, wobei der als Bolus zu verabreichende Anteil ein Drittel der Gesamtdosis ausmacht.
    7. 7. Verfahren zur Identifikation von Schlaganfallpatienten, die ansprechen auf eine Behandlung umfassend die Verabreichung von G-CSF, und umfassend die Schritte
      1. a) DWI-busierte Bestimmung des lnfarktvolumens, und
      2. b) Identifikation der Patienten mit einem Infarktvolumen von min. 16 cm3 als Kandidaten für besagte Behandlung.
    8. 8. Verfahren zur Identifikation von Schlaganfallpatienten, die ansprechen auf eine Behandlung umfassend die Verabreichung von G-CSF, und umfassend die Schritte
      1. a) DWI-basierte Bestimmung des Infarktvolumens, und
      2. b) Identifikation der Patienten mit einem Infarktvolumen mit Beteiligung des corticalen Hirngewebes als Kandidaten für besagte Behandlung.
    9. 9. Das Verfahren gemäß 7 oder 8, wobei die Verabreichung von G-CSF erfolgt, wie in einem der 1 bis 6 definiert.
    10. 10. Die Verwendung gemäß einem der 1 bis 6, wobei die zu behandelnden Schlaganfallpatienten einen Infarkt mit corticaler Beteiligung aufweisen.
    11. 11. Die Verwendung nach . 10, wobei die zu behandelnden Schlaganfallpatienten vor der Behandlung darauf getestet wurden, ob sie einen Infarkt mit corticaler Beteiligung aufweisen.
    12. 12. Die Verwendung gemäß einem der 1 bis 6, wobei die zu behandelnden Patienten einen Schlaganfall mit einem initialen DWI-bestimmten Infarktvolumen von min. 16 cm3 aufweisen.
    13. 13. Die Verwendung gemäß 12, wobei die zu behandelnden Patienten einen Schlaganfall mit einem initialen DWI-bestimmten Infarktvolumen von min. 25 cm3 aufweisen.
    14. 14. Die Verwendung gemäß 13, wobei die zu behandelnden Patienten einen Schlaganfall, mit einem initialen DWI-bestimmten Infarktvolumen von min. 50 cm3 aufweisen.
    15. 15. Die Verwendung nach einem der 12 bis 14, wobei die Patienten vor der Behandlung darauf getestet werden, ob sie einen Schlaganfall mit einem initialen DW1-bestimmten Infarktvolumen von dem jeweiligen Mindestvolumen aufweisen.
    16. 16. Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit cerebralem Schlaganfall, umfassend die Verabreichung von G-CSF in einer Gesamtdosis wie in 1 oder 2 definiert.
    17. 17. Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit cerebralem Schlaganfall, umfassend die Verabreichung von G-CSF in einer Gesamtdosis wie in 1 oder 2 definiert, wobei besagter Patient ein initiales Infarktvolumen aufweist, wie es in einem der 10 oder 12 bis 14 definiert ist.

Claims (15)

  1. G-CSF zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Schlaganfall beim menschlichen Patienten, wobei das G-CSF dem Patienten in einer Gesamtdosis von 80 bis 150 µg pro kg Körpergewicht über einen Behandlungszeitraum von 2 bis 7 Tagen zu verabreichen ist.
  2. Verwendung von G-CSF für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlaganfall beim menschlichen Patienten, wobei das G-CSF dem Patienten in einer Gesamtdosis von 80 bis 150 µg pro kg Körpergewicht über einen Behandlungszeitraum von 2 bis 7 Tagen zu verabreichen ist.
  3. G-CSF zur Verwendung gemäß Anspruch 1 oder Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die zu verabreichende Gesamtdosis zwischen 120 und 150 µg pro kg Körpergewicht liegt.
  4. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Gesamtdosis über einen Behandlungszeitraum von 3 Tagen zu verabreichen ist.
  5. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Gesamtdosis intravenös zu verabreichen ist.
  6. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei zunächst ein Anteil von 20 bis 50 % der Gesamtdosis bei Aufnahme der Behandlung als Bolus zu verabreichen ist, während der restliche Anteil kontinuierlich über den Behandlungszeitraum zu verabreichen ist.
  7. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der als Bolus zu verabreichende Anteil ein Drittel der Gesamtdosis ausmacht.
  8. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die zu behandelnden Schlaganfallpatienten einen Infarkt mit corticaler Beteiligung aufweisen.
  9. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung nach Anspruch 8, wobei die zu behandelnden Schlaganfallpatienten vor der Behandlung darauf getestet wurden, ob sie einen Infarkt mit corticaler Beteiligung aufweisen.
  10. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die zu behandelnden Patienten einen Schlaganfall mit einem initialen DWI-bestimmten Infarktvolumen von min. 16 cm3 aufweisen.
  11. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei die zu behandelnden Patienten einen Schlaganfall mit einem initialen DWI-bestimmten Infarktvolumen von min. 25 cm3 aufweisen.
  12. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei die zu behandelnden Patienten einen Schlaganfall mit einem initialen DWI-bestimmten Infarktvolumen von min. 50 cm3 aufweisen.
  13. G-CSF zur Verwendung oder Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei die Patienten vor der Behandlung darauf getestet werden, ob sie einen Schlaganfall mit einem initialen DWI-bestimmten Infarktvolumen von dem jeweiligen Mindestvolumen aufweisen.
  14. G-CSF zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit cerebralem Schlaganfall, umfassend die Verabreichung von G-CSF in einer Gesamtdosis wie in Anspruch 2 oder 3 definiert.
  15. G-CSF zur Verwendung nach Anspruch 14, wobei besagter Patient ein initiales Infarktvolumen aufweist, wie es in einem der Ansprüche 8 oder 10 bis 12 definiert ist.
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