CN101842108A - G-csf用于治疗卒中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及G-CSF用于治疗脑卒中，具有初始大梗塞体积的脑卒中的用途。对于治疗卒中而言合适的是，在大约3天的时间段内以30-180μg每千克体重的总剂量给药G-CSF。优选地，根据本发明使用80-150μg每千克体重的总剂量。
Description
本发明涉及粒细胞特异性集落刺激因子(英文：granulocyte-colonystimulating factor；G-CSF)用于制备用以治疗人类脑卒中的药物的用途，其中在至少两天的时间段内以每千克体重30-180μg的日剂量给药G-CSF。
脑卒中是世界上的第三频发死因和需要照料的主要原因。这因此成为庞大的社会经济负担。卒中的病原学是缺血性-正如在所有情况的绝大多数中发生的-或者出血性的。缺血性卒中大多是栓塞或血栓栓塞引起的。迄今为止，对于大多数卒中患者，仍然没有有效的可能治疗方法。一些迄今临床上获准的药物是组织-血纤蛋白溶解酶原活化剂(英文：tissue Plasminogen activator；tPA)和乙酰水杨酸。在直接梗塞中心处的大量细胞凋亡之后，由于缺葡萄糖和缺氧(脑缺血)，基于二次机制例如谷氨酸毒性、炎性机制、游离自由基的产生和细胞凋亡机制，梗塞范围扩大，作用时间长达数天(Leker&Shohami，Brain Res.Rev.2002；39：55-73)。梗塞体积可以借助核磁共振成像测定；借助DWI法(“弥散加权成像”)初始测定已经受损或破坏的细胞区域，而在PWI法(“灌注加权成像”)中，其中检测造影剂的分布，给出关于实际上血液流通不足的组织区域的情况。借助PWI测定的组织区域通常大于DWI测定的组织区域。在这些情况下，由此出发，通过恢复血液流通(例如通过用tPA进行血栓栓塞治疗)，由PWI测定的组织区域中未被经DWI测定区域重叠的部分可以获得功能，而与此不同的是，DWI测定组织区域挽救的可能性较低(Beaulieu等人，Ann Neurol1999；46：568-578；Wu等人，Stroke 2001；32：933-942)。
借助迄今已经获准的药物，如果及时(最多在卒中后大约3-6小时)开始治疗，可以实现在缺血性卒中情况下的恢复血液流通。这些药物不具有对卒中涉及的神经元的保护作用(神经保护)或者甚至在所涉及区域新形成神经元的性能(神经再生)。因此，强烈需要一种新型的尤其是神经保护性和/或神经再生性的治疗可能性，以改善脑卒中的临床起点(klinisch Ausgang)。这些新的治疗可能性还应当优选适于后期才开始的卒中治疗，也即在6小时和更晚时间才开始的治疗。
对于卒中严重程度的定量评估，在急性和治疗情况下，通常使用评估量表例如经改良的Rankin量表或者NIH-卒中量表(英语：NIH strokescale，NIHSS)。在Rankin量表中能够相当粗地划分患者的神经病学状态(在表示“无症状”的值“0”和表示“死亡”的值“6”之间)，而NIH-卒中量表使得能够相对细分辨地评价患者的神经病学状态。在NIH-卒中量表情况下，为了提升诊断结果，检查了各种神经病学方面和用点进行评价。点的总数作为卒中症状的严重程度的量度，其中点数随着症状的严重程度升高而升高。这种评价量表还适合于观测在卒中后症状的进展和定量评价所用疗法的效果。通常能借助卒中量表验证梗塞大小和卒中严重程度的定量化之间的关系(Beaulieu等人，Ann Neurol 1999；46：568-578)。因此，在治疗情况下的梗塞大小的进展也适合评价治疗效果。
G-CSF属于集落刺激因子(CSF)类。因此，其涉及调节蛋白质，所述调节蛋白质负责控制造血细胞例如粒细胞、巨核细胞和单核细胞或巨噬细胞的增殖和分化。如果没有相应的CSF，那么这些造血细胞不能在培养物中存活或增殖。CSF属于细胞因子类。其与促红细胞生成素(EPO)和一些白细胞介素一起构成造血生长因子类。
CSF类具体包括M-CSF因子(巨噬细胞特异性集落刺激因子；也即CSF-1)、GM-CSF(巨噬细胞/粒细胞特异性集落刺激因子；也即CSF-2)、G-CSF(粒细胞-特异性集落刺激因子；也即CSF-3)和multi-CSF(多功能集落刺激因子；也即IL3)，对应于它们相对于各种造血细胞的特异性。各CSF的纯化和克隆使得能进行分子表征。上述四种CFS属于糖蛋白，但是它们在一级结构(氨基酸序列)水平上不具有任何同源性(Metcalf，Cancer 1990；65：2185-2194；Pimentel，Ann.Clin.Lab.Sc.1990；20：36-55)。
G-CSF由活性单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞、基质细胞、成纤维细胞和内皮细胞以及由各种肿瘤细胞系(例如人类膀胱癌细胞系)分泌。成年人G-CSF是具有174个氨基酸的单体糖蛋白，其中糖部分对于生物活性而言不是必需的。另一通过RNA可变剪切(alternativesSplicing)产生的具有177个氨基酸的变体显示出显著降低的生物活性(Nagata，BioEssays 1989；10：113-117)。
G-CSF促进了从造血前体细胞至嗜中性粒细胞的增殖和分化并激活这些细胞。此外，G-CSF还起促细胞分裂原的作用。
鉴于其有助于造血系统细胞的增殖、分化和激活，G-CSF获准治疗中性白细胞减少症(例如由化学和/或放射疗法引起的)。此外G-CSF还临床使用，以刺激骨髓中嗜中性粒细胞的产生(例如在骨髓移植情况下骨髓捐助者的准备阶段)。近几年来，G-CSF还获准用于治疗HIV-疾病范畴的中性白细胞减少症。在该疗法中尤其使用重组的G-CSF(例如非格司亭、优保津(R)(Neupogen(R))。对于治疗在化学和/或放射疗法意义上的中性白细胞减少症，通常日剂量为大约5μg(对应于0.5Mio.单位)每kg体重。该剂量通常作为皮下推注、作为连续皮下注射、作为短时间静脉内注射(在15-30分钟内)或者作为连续静脉内注射给药。在HIV感染意义上的中性白细胞减少症的治疗中所使用的剂量通常显著低于在化学和/或放射疗法意义上所用的剂量。
最近的工作进展表明，G-CSF除了其白细胞刺激作用之外还具有其它的临床相关性能。这样，已经记载了例如使用G-CSF和其它CSF用于治疗感染(WO 88/00832)、用于促进伤口愈合(WO 92/14480)和用于刺激血管发生(WO 97/14307)。Takeshi和Yoshihiro也描述了G-CSF和其它因子适合于激活乙酰胆碱-转移酶(ChAT)和因而在各种神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病和痴呆)情况下可以有助于延长相关细胞(JP03537151)的存活时间。
Buschmann和Scharper记载道：G-CSF和GM-CSF有助于动脉生成，也即增强由已经存在的微动脉化合物生长为侧枝动脉(EP 1019082)。以此方式，这些因子可以有助于改善恢复缺血组织的血液流通(尤其在脑卒中时)(Buschmann等人，Circulation 2003；108：610-615)。此外还已经记载了G-CSF由于刺激骨髓干细胞的活动，适合于在卒中之后或者其它神经变性疾病中促进受损神经组织的神经再生(WO 02/099081，EP1465653)。
最新发表的评论文章(其中发现G-CSF-受体也存在于神经元上(DE10033219))表明，G-CSF也可以直接作用于ZNS的这些细胞。对应地，近来在用于治疗灶性脑缺血的动物模型中显示出G-CSF的神经保护和神经再生作用(Schabitz等人，Stroke 2003；34：745-751；Schneider等人，J Clin Invest 2005；115：2083-2098；WO 2004/58287；WO 2006/08582)。
本发明的目标在于提供G-CSF作为以某一剂量、剂量方案和剂型用于治疗卒中患者的药物，其具有特别合适的活性而不造成不利的副作用。
相应地，本发明涉及G-CSF用于制备用以治疗人类患者卒中的药物的用途，其中G-CSF在2-7天的时间段内以大约30-180μg每千克体重的总剂量向患者给药。
此外，本发明涉及G-CSF用于用以治疗人类患者卒中的方法中的用途，其中G-CSF在2-7天的时间段内以大约30-180μg每千克体重的总剂量向患者给药。
本发明还涉及用于治疗人类患者的卒中的方法，其中G-CSF在2-7天的时间段内以大约30-180μg每千克体重的总剂量向患者给药。
在本发明范围内，术语“患者(单数)”和“患者(复数)”可互换使用并既表示单数也表示复数。此外，术语“患者”和“卒中患者”也可以互换使用。
90μg和尤其是135μgG-CSF总剂量每千克体重的剂量等级(Dosisstufen)特别适合于治疗卒中患者，正如例如在实施例1中记载的研究评价以出人意料的方式给出的。进一步提高总剂量到超过135μg每千克体重的剂量等级没有进一步改善治疗效果。在具有大约25cm3的平均初始梗塞大小(DWI测定)的患者情况下，根据研究评价，180μg总剂量每千克体重的更高剂量等级甚至导致与135μg每千克体重的剂量等级相比更差的治疗效果(图3)。更低剂量，正如比如在中性白细胞减少症治疗中使用的(30μg每千克体重或更低)依照研究评价导致没有或仅具有欠佳的治疗效果(图2和3)。因为在卒中治疗中仅考虑患者的体重，以此为出发点，每天给药的总剂量以大约10％的公差围绕该剂量等级的额定值波动。因此，90μg每千克体重的剂量等级对应于80-100μg每千克体重的日给药总剂量，和135μg每千克体重的剂量等级对应于120-150μg每千克体重的日给药总剂量。
因此，优选使用80-150μg G-CSF每千克体重的总剂量(对应于90μgG-CSF总剂量每千克体重-135μg G-CSF总剂量每千克体重的剂量等级，具有在每天给药的总剂量每千克体重方面大约10％的公差)，其在3天的时间段内分开地静脉内给药。
此外，特别优选使用120-150μg G-CSF每千克体重的总剂量(对应于135μg G-CSF总剂量每千克体重的剂量等级，具有在每天给药的总剂量每千克体重方面大约10％的公差)，其在3天的时间段内分开地静脉内给药。非常特别优选的是使用135μg G-CSF每千克体重的剂量。
在本发明实施方案中，在实施治疗过程中，首先作为推注(例如在大约20分钟内)快速静脉内注射所述总剂量的20-50％的份额，优选总剂量的1/3的份额，而剩余的份额在2-7天的时间段内，优选3天的时间段内，经静脉内连续给药，以保持均匀水平的血清浓度。
根据在实施例1中记载的研究的评价，对于G-CSF总剂量的给药，不考虑患者的体重，给出了所用G-CSF总剂量与治疗效果的可比较的关系。因此，备选地，根据本发明为了治疗还使用2-16mg(对应于30μgG-CSF总剂量每千克体重至180μg G-CSF总剂量每千克体重的剂量等级)，优选6-12mg(对应于90μg G-CSF总剂量每千克体重至135μg G-CSF总剂量每千克体重的剂量等级)，特别优选9.5-12mg(对应于135μgG-CSF总剂量每千克体重的剂量等级)的G-CSF总剂量，没有考虑各患者的体重。
在本发明范围内，为了治疗卒中患者而使用的在3天时间段内30-180μg每千克体重的G-CSF总剂量范围(实施例1)显著高于在迄今获准的适应症所用的G-CSF剂量。此外，本发明的治疗由卒中患者很好地耐受，并没有导致健康相关的副作用。
与例如用基于血栓栓塞作用的tPA治疗(其仅能在卒中后至多3小时开始治疗)相比，根据本发明用神经再生作用的G-CSF治疗允许相对晚地在卒中后开始治疗。对应地，在本发明研究中包括的患者在卒中后4-18小时开始治疗。平均在卒中后大约10小时开始治疗。
该研究(实施例1)的统计学评价表明在具有16cm3或者更大的初始大小(DWI测定)的梗塞情况下根据本发明给药G-CSF的效果。
此外，出人意料地发现，本发明的给药G-CSF特别适用于治疗具有相对大梗塞体积的严重卒中。在小的梗塞情况下，本发明的治疗效果仅有小的削弱，而根据本发明治疗大的梗塞导致大的效果。相应地，根据本发明给药G-CSF优选用于治疗具有至少16cm3(DWI测定)，更优选至少25cm3(DWI测定，图3)的梗塞体积的梗塞，非常特别优选用于治疗具有至少50cm3的梗塞体积(DWI测定，图2)的梗塞。
因此，根据本发明用途的一个优选实施方案，患者在治疗之前在如下方面进行检查，即该患者是否患有具有相应最小体积(也即16cm3、25cm3或50cm3)的DWI测定的初始梗塞体积的卒中。
因此，本发明还涉及用于鉴定适合于包括给药G-CSF的治疗的卒中患者的方法，包括下面步骤：
a.基于DWI测定梗塞体积，和
b.鉴定具有至少16cm3的梗塞体积的患者作为适合于所述治疗的候选人。
此外，本发明还因而涉及用于鉴定适合于包括给药G-CSF的治疗的卒中患者的方法，包括下面步骤：
a.基于DWI测定梗塞体积，和
b.鉴定具有大脑皮层组织参与的梗塞体积的患者作为适合于所述治疗的候选人。
本发明方法特别有用于查明特别适合于根据本发明的G-CSF用途的患者。但是，也可以用于一般性查明特别适合于一般性进行G-CSF治疗的患者。
根据本发明的优选实施方案，如本发明用途意义上限定地进行G-CSF的给药。
在该研究情况下小梗塞主要位于皮下，而较大的梗塞通常显示出大脑皮层组织的参与。梗塞越大，那么大脑皮层组织的受损就越严重。对应地，由此出发，以特别的方式达到用G-CSF治疗大脑皮层组织。相应地，本发明的G-CFS给药优选用于治疗大脑皮层组织参与的梗塞。
为了根据本发明给药，G-CSF有效成分可以与一种或多种药学可接受的助剂一起配制和组合。术语“药学可接受”的是指生理相容的分子和组合物，并通常不引起过敏或不合意的反应例如头晕发作。
术语“助剂”是指稀释剂、辅剂、药物载体或其它籍此加工活性成分的助剂。在此药学助剂可以是灭菌液体，例如水、生理盐水、缓冲液、葡萄糖溶液、甘油溶液、清洁剂溶液DMSO或水和油乳业。水、生理盐水、缓冲液、葡萄糖溶液和甘油溶液优选用作助剂，特别是对于所述活性成分的注射液。特别优选的是，G-CSF用作与助剂具有pH 4的乙酸钠缓冲液、山梨醇和清洁剂Tween-80以及葡萄糖溶液的组合中的活性成分。
“治疗”是指在卒中后症状进展的延缓、中断、保持、逆转或停止，这不需要必然地完全消除所有卒中症状和症态。此外，也不必所述治疗对100％的所治疗患者显示出效果，更确切地来说，术语“治疗”是指可以有效治疗统计学上显著份额的患者，使他们的症态和临床症状至少得以改善。该份额是否是统计学显著的，可以由本领域技术人员容易地通过各种统计学方法(例如置信区间，p-值测定，t-检验，Mann Whitney试验等)。置信区间优选具有至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％的置信度。p值优选为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。
在本发明范围内，“效果”或“有效性”或“有效作用”理解为治疗效果的量度，例如根据临床症状和症态的改善来测定。在卒中治疗意义上，这种改善的合适评价标准是例如但不限于梗塞大小或神经病学评价量表例如NIH-卒中量表或经改良的Rankin量表。
此外，本发明的卒中治疗可以与用一种或多种其它因子给药相结合。根据本发明的“其它因子”是指有助于根据本发明的用G-CSF治疗卒中的效果的各种物质。合适的其它因子是例如具有神经保护性作用的因子，例如红细胞生成素、BDNF、VEGF、CNTF、GM-CSF或者炎症调节因子。在静脉内给药期间额外添加缓激肽或类似物质可以辅助将活性成分输送至脑(Emerich等人，Clin Pharmacokinet 2001；40：105-123；Siegal等人，Clin Pharmacokinet 2002；41：171-186)。还可以使用能促进通向血-脑屏障的通道的抗细胞凋亡药物。也可以在根据本发明给药G-CSF的同时、之前或之后给药额外的因子。
本发明还通过附图详细阐述。
在所附附图中，
图1示出针对在实施例1中记载的线性模型的关系。
对于各位患者，目标参数依在该模型中详细给出的参数绘出。模型的相关系数为0.67，该模型的p值小于0.0001。
图2示出针对大的梗塞的剂量-效果曲线。
绘制由实施例1的统计模型推出的治疗效果(作为在治疗开始后90天的NIH-卒中量表的值给出)与有待给药的G-CSF剂量等级(以μg每千克体重计，其中“0”表示用安慰剂治疗)。剂量-效果曲线由统计模型针对具有根据NIH-卒中量表为8.65的初始值、大约70岁的年龄和大约50cm3的(DWI测定的)初始梗塞体积的患者导出。
图3示出针对中等梗塞的剂量-效果曲线。
绘制由实施例1的统计模型推出的治疗效果(作为在治疗开始后90天的NIH-卒中量表的值给出)与有待给药的G-CSF剂量等级(以μg每千克体重计，其中“0”表示用安慰剂治疗)。剂量-效果曲线由统计模型针对具有根据NIH-卒中量表为8.65的初始值、大约70岁的年龄和大约25cm3的(DWI测定的)初始梗塞体积的患者导出。
工作实施例的描述
实施例1：
使用G-CSF用于治疗脑卒中的安全性和作用效果以安慰剂作对照的双盲研究借助逐步升高的剂量等级依道德委员会(Ethikkommission)的规定进行研究。在所述研究中涉及总共43位患者。14位患者接受安慰剂(组P)，而各7位患者接受30μg每千克体重(组1)、90μg每千克体重(组II)和180μg每千克体重(组IV)的G-CSF总剂量。8位患者接受135μg每千克体重的G-CSF总剂量(组III)。
包括年龄为40-87岁、在急性脑卒中后大约4-18小时开始治疗的男性和女性患者。平均在梗塞大约10小时候开始治疗。该研究中包括的患者具有大约1-100cm3的DWI测定的初始梗塞大小和根据NIH-卒中量表在1-19的初始评价值。此外，还包括这样的选择准则，也即患者的由PWI测定的初始梗塞区域应当大于由DWI测定的初始梗塞区域(DWI/PWI-失配)。
在从治疗开始起的3天时间内，向患者静脉内给药安慰剂或有效成分，其中在治疗开始时作为推注在大约20分钟内输注给药所述总剂量的1/3。剩余2/3的总剂量在总的治疗时间段内，以均匀输注给药，来确保均匀水平的血清浓度。作为活性成分使用重组生产的在相应标准缓冲液(pH 4的10mM乙酸钠缓冲液，含50mg/ml山梨醇和0.004％的Tween-80)G-CSF(优保津(R))，为了输注在葡萄糖溶液中进行稀释。
在所用的剂量等级中没有检查到卒中患者由根据本发明的G-CSF治疗引起的有关安全的副作用。
为了评价治疗效果，在治疗开始90天后依照NIH-卒中量表评价卒中患者的神经病学状态。
在对研究脱盲(Entblindung)之前，测定对于治疗效果明显有显著影响的参数。基于下面参数形成线性模型。
A：患者的年龄
N0：在治疗开始时的NIH-卒中量表值
V：在治疗开始时DWI测定的梗塞大小，以对数刻度表示
D：给药的G-CSF总剂量
在给药的G-CSF总剂量(D)和在测量开始时DWI测定的梗塞大小(V)(以对数刻度表示)之间的关系作为同样引入该模型中的另外参数(D×V)。
作为治疗效果(目标参数Y)的量度使用在90天后测量结束时的NIH-卒中量表的评价的对数值。
所述线性模型由此具有下式：
Y＝a1×D+a2×V+a3×D×V+a4×A+a5×N0+ε
其中ε是剩余误差。
参数a1-a5在脱盲后借助合适的统计方法从患者数据中测定。
图1示出了在研究参数和结果参数之间的关系，对应于所得的线性模型。该线性模型具有好的相关度，具有r2＝0.67的相关系数和p值＜0.0001。
基于该模型，对于用安慰剂或不同G-CSF剂量等级治疗的预计治疗效果(以90天后的NIH-卒中量表值的形式)可以依患者年龄、在治疗开始时患者的神经病学状态(NIH-卒中量表)和患者的初始梗塞大小(DWI测定)进行估计。患者年龄及其初始神经病学状态尽管对于一般性预测(在较年轻的患者和那些均具有轻的初始神经病学缺陷的情况下预计经过90天的观察时间段通常好的神经病学症状评价)有显著影响，但是在该统计学模型中对于剂量-效果曲线的原则形状没有影响，对于安慰剂和根据本发明的G-CSF治疗之间的治疗效果的差别也没有影响。与此不同的是，根据该统计学模型，该初始梗塞大小(DWI测定)对于G-CSF相比于安慰剂治疗的治疗效果程度具有显著影响。基于该统计学模型，对于具有16cm3和更大的初始大小(DWI测定)的梗塞而言根据本发明给药G-CSF具有有效性。此外，基于该统计学模型可以估计，与用安慰剂治疗相比，用根据本发明的G-CSF治疗(尤其对于135μg每千克体重的G-CSF总剂量)对于具有大约50cm3(图2)和更大的相对大梗塞体积的患者而言预计到特别显著的神经病学症状改善(根据90天后的NIH-卒中量表评价)。对于具有大约25cm3的中等梗塞大小的患者，与安慰剂治疗相比，总是预计到在根据本发明的G-CSF治疗后仍然显著改善的神经病学症状(图3)。在更小的梗塞情况下，根据统计学观察仅预计通过G-CSF治疗小的治疗效果。
从该统计学模型估计出的剂量-效果曲线(图2和图3)表明，对于根据本发明的G-CSF治疗而言，最佳总剂量预计为大约135μg每千克体重。进一步提高G-CSF总剂量未预计到进一步改善的治疗效果。
Claims (17)
1.G-CSF用于制备用以治疗人类患者卒中的药物的用途，其中所述G-CSF在2-7天的治疗时间段内以80-150μg每千克体重的总剂量给药至患者。
2.权利要求1的用途，其中有待给药的总剂量为120-150μg每千克体重。
3.权利要求1或2的用途，其中所述总剂量在三天的治疗时间段内给药。
4.权利要求1-3之一的用途，其中所述总剂量经静脉内给药。
5.权利要求4的用途，其中在进行治疗时首先作为推注给药所述总剂量的20-50％的份额，而剩余的份额在所述治疗时间段内连续给药。
6.权利要求5的用途，其中作为推注给药的份额占总剂量的1/3。
7.用于鉴定适合于包括给药G-CSF的治疗的卒中患者的方法，包括下面步骤：
a.基于DWI测定梗塞体积，和
b.鉴定具有至少16cm3的梗塞体积的患者作为适合于所述治疗的候选人。
8.用于鉴定适合于包括给药G-CSF的治疗的卒中患者的方法，包括下面步骤：
a.基于DWI测定梗塞体积，和
b.鉴定具有大脑皮层组织参与的梗塞体积的患者作为适合于所述治疗的候选人。
9.权利要求7或8的方法，其中进行如权利要求1-6之一所定义的G-CSF给药。
10.权利要求1-6之一的用途，其中有待治疗的卒中患者具有脑部参与的梗塞。
11.权利要求10的用途，其中所述有待治疗的卒中患者在治疗之前在下面方面进行测试：其是否具有脑部参与的梗塞。
12.权利要求1-6之一的用途，其中所述有待治疗的患者具有至少16cm3的DWI测定的初始梗塞体积。
13.权利要求12的用途，其中所述有待治疗的患者具有至少25cm3的DWI测定的初始梗塞体积。
14.权利要求13的用途，其中所述有待治疗的患者具有至少50cm3的DWI测定的初始梗塞体积。
15.权利要求12-14之一的用途，其中所述患者在治疗之前在下面方面进行测试：其是否患有具有各个最小体积的DWI测定的初始梗塞体积的卒中。
16.用于治疗患有脑卒中的患者的方法，包括以如权利要求1或2中限定的总剂量给药G-CSF。
17.用于治疗患有脑卒中的患者的方法，包括以如权利要求1或2中限定的总剂量给药G-CSF，其中所述患者具有如权利要求10或者12-14中之一限定的初始梗塞体积。
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