EP2408438A2 - Mit therapeutika und diagnostika beladene kompositmaterialien umfassend polymernanopartikel und polymerfasern - Google Patents

Mit therapeutika und diagnostika beladene kompositmaterialien umfassend polymernanopartikel und polymerfasern

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EP2408438A2
EP2408438A2 EP10728615A EP10728615A EP2408438A2 EP 2408438 A2 EP2408438 A2 EP 2408438A2 EP 10728615 A EP10728615 A EP 10728615A EP 10728615 A EP10728615 A EP 10728615A EP 2408438 A2 EP2408438 A2 EP 2408438A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
polymer
nanoparticles
loaded
fibers
composite materials
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10728615A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Schmehl
Juliane Nguyen
Moritz Beck-Broichsitter
Tobias Gessler
Thomas Kissel
Marcel Thieme
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Transmit Gesellschaft fuer Technologietransfer mbH
Justus Liebig Universitaet Giessen
Philipps Universitaet Marburg
Original Assignee
Transmit Gesellschaft fuer Technologietransfer mbH
Justus Liebig Universitaet Giessen
Philipps Universitaet Marburg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Transmit Gesellschaft fuer Technologietransfer mbH, Justus Liebig Universitaet Giessen, Philipps Universitaet Marburg filed Critical Transmit Gesellschaft fuer Technologietransfer mbH
Publication of EP2408438A2 publication Critical patent/EP2408438A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • Therapeutic and diagnostic loaded composite materials comprising polymer nanoparticles and polymer fibers
  • the present invention describes composite materials comprising polymer nanoparticles and polymer fibers in which at least one of the two polymer materials is loaded with substances selected from therapeutics and diagnostics.
  • Fibers and nanoparticles can consist of identical or different polymers.
  • Therapeutics and diagnostics may be hydrophilic or lipophilic, and the two polymeric materials as well.
  • the at least one polymer material and the substance with which it is loaded are either both hydrophilic or both lipophilic.
  • the present invention further provides methods of making the composite materials.
  • Composite materials according to the invention are suitable for the production of medicaments which release therapeutically or diagnostically active substances slowly and in a controlled manner.
  • the present invention relates to the fields of polymer chemistry, pharmacy and medicine.
  • Biocompatible polymer nanoparticles or nanofibers are becoming increasingly important for the encapsulation of pharmaceutical agents because they allow controlled release applications in which the active ingredient is not released "burst-release” but controlled over a longer period of time Substances that cause a specific reaction in a small dose in an organism.
  • the prior art knows methods of encapsulating drugs into very small nanoparticles.
  • the disadvantage here is that, above all, active ingredient-containing nanoparticles with a diameter of less than 200 nm initially release the active substance in an abrupt manner, as described in A Sheik Hasan, M Socha, A Lamprecht, F El Gagouani, A Sapin, M Hoffman, P Maincent and Nbrich: "Effect of the microencapsulation on the reduction of burst release", Int J Pharm 2007, 344, 53-61, which according to Sheik Hasan et al., can only be prevented by encapsulating nanoparticles in microparticles
  • drug-loaded fibers exhibit a burst release, as described in K Kim, YK Luu, C Chang, D Fang, BS Hsiao, B Chu and M Hadjiargyrou: "Incorporation and controlled release for a hydrophilic antibiotic using poly (lactide-co-glycolide) -based electrospun nanofibrous
  • polymer fibers with very small diameters are already described as carriers for drugs.
  • DE 10 2005 056 490 A1 describes micro- or nanofibers or hollow fibers which contain particles which can be excited by a magnetic field, at least a part of the fiber material being soluble in a liquid medium. These fibers are said to serve as part of a medicament for hyperthermia and / or thermoablation.
  • the means comprise at least a first layer of a fiber material and a wound healing substance which is in the form of particles.
  • the particles may consist of a carrier material and the wound healing substance, the particles acting as a depot for the controlled release.
  • the particle diameter is between 1 .mu.m and 1000 .mu.m.
  • the fibrous material may optionally be a staple fiber nonwoven.
  • the present invention overcomes these disadvantages by providing, for the first time, a biocompatible composite comprising polymer fibers and polymer nanoparticles wherein at least one of these two polymeric materials is loaded with therapeutics or diagnostic agents.
  • the object of the invention is to provide new biocompatible means for immobilizing and preventing the burst release effect of therapeutics and diagnostics and a method for their preparation.
  • the polymer nanoparticles and the polymer fibers consist of biocompatible polymers
  • At least one of the polymer materials is loaded with at least one substance selected from therapeutics and diagnostics,
  • the polymer nanoparticles have diameters of 10 nm to 600 nm,
  • the polymer fibers have diameters of 10 nm to 50 ⁇ m and lengths of 1 ⁇ m up to a few meters,
  • the polymer nanoparticles consist of a first polymer and the polymer nanofibers of a second polymer
  • first and second polymers are selected from hydrophilic and lipophilic polymers
  • the at least one polymer material and the at least one substance with which it is loaded both hydrophilic or both are lipophilic.
  • the above-described composite materials comprising polymer nanoparticles and polymer fibers, wherein at least one of these polymer materials is loaded with at least one substance selected from therapeutics and diagnostics, release these substances not in the form of a burst release ("jerky") but delayed known nanoparticles with diameters below the micrometer range loaded with a therapeutic or diagnostic agent release this active substance in the form of burst release, while the composite materials according to the invention show no burst release effect but a controlled release effect.
  • composite materials generally refers to composite materials Accordingly, composite materials according to the invention comprise polymer fibers and polymer nanoparticles, wherein at least one of these polymer materials is loaded with at least one substance selected from therapeutics and diagnostics.
  • nanoparticles will be referred to as "NP".
  • therapeutic agents are understood as meaning high molecular weight or low molecular weight substances which serve for the cure, alleviation or prevention of a disease in a specific dosage, whereas diagnostic agents are high molecular weight or low molecular weight substances which serve to detect a disease as a nosological unit.
  • the present The invention includes therapeutics and diagnostics with both of these modes of action.
  • High molecular weight therapeutics are, for example, proteins and nucleic acids.
  • Low molecular weight therapeutics are, for example, but not exhaustive, selected from antibiotics, vitamins, cytostatics, antivirals, immunosuppressants, analgesics, anti-inflammatory drugs, proteolytics, vascular-active substances.
  • Magnetic particles are also substances in the sense of the present invention. It is known that such particles are used, for example, in diagnostic imaging methods, but also in therapy, e.g. in chemo- and radiotherapy and hyperthermia.
  • the diagnostic agents may be in vitro and in vivo diagnostic agents.
  • a diagnostic agent to be used according to the invention can be, for example, imaging and / or radioactive and / or a contrast agent.
  • both high and low molecular weight therapeutics and diagnostics may be lipophilic or hydrophilic.
  • the polymer nanoparticles consist of a first polymer and the polymer fibers of a second polymer, wherein the polymers are selected from hydrophilic and lipophilic polymers.
  • the first and second polymers may be identical or different. Both the first and second polymers are selected from biocompatible polymers.
  • Polymer nanoparticles and polymer fibers are collectively referred to as "polymeric materials”.
  • the first and second polymers are identical.
  • the polymer nanoparticles and the polymer fibers are necessarily either both hydrophilic or both lipophilic.
  • first and second polymers are different.
  • both polymers may be hydrophilic, both lipophilic or one hydrophilic and the other lipophilic.
  • the first and second polymers are different, one being hydrophilic and the other being lipophilic.
  • At least one of the two polymers is not only biocompatible, but also biodegradable.
  • both polymers are biodegradable.
  • Biocompatible lipophilic polymers are, for example, silicones, poly (ethylene-co-vinyl acetate) and polyacrylates, resins (for example epoxyresins), silanes, siloxanes, nylon, polyethylene, polypropylene, polyamines, polyphosphazones, polybutene, polybutadienes, polyethers, polyisoprenes.
  • Biocompatible lipophilic polymers which are biodegradable are, for example, polyesters, polyanhydrides, polyorthoesters, polyphosphoric esters, polycarbonates, polyketals, polyureas, polyurethanes.
  • the lipophilic polymers may also be block copolymers, PEG-PLGA, star polymers and / or comb polymers.
  • Hydrophilic polymers are, for example, polyethylene glycol, polyethyleneimine, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetates, polyvinyl butyral, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylates and natural polymers such as proteins (eg albumin), celluloses and their esters and ethers, amylose, amylopectin, chitin, chitosan, collagen, gelatin, Glycogen, polyamino acids (eg polylysine), starch, modified starches (eg HES), dextranes, heparins.
  • proteins eg albumin
  • celluloses and their esters and ethers such as proteins (eg albumin), celluloses and their esters and ethers, amylose, amylopectin, chitin, chitosan, collagen, gelatin, Glycogen, polyamino acids (eg polylysine), starch, modified starches (eg HES), dextranes,
  • At least one of the polymer materials is loaded with at least one substance selected from therapeutics and diagnostics.
  • the at least one polymer material and the at least one substance are either both hydrophilic or both lipophilic.
  • the polymer nanoparticles are loaded with at least one substance selected from therapeutics and diagnostics, while the polymer fibers are not loaded.
  • the polymer fibers are loaded with at least one substance selected from therapeutics and diagnostics while the polymer nanoparticles are not loaded.
  • both the polymer nanoparticles and the polymer nanofibers are loaded with at least one substance selected from therapeutics and diagnostics.
  • the polymer nanoparticles and the polymer fibers are loaded with different substances.
  • the polymer nanoparticles are loaded with exactly one substance selected from therapeutics and diagnostics while the polymer fibers are not loaded.
  • both the polymer nanoparticles and the polymer fibers are each loaded with exactly one substance selected from therapeutics and diagnostics, wherein the fibers are loaded with a rapidly releasable substance and the particles are loaded with a slowly release substance.
  • At least the polymer nanoparticles are loaded, and the first polymer and the at least one substance selected from therapeutics and diagnostics loaded on the particles are both lipophilic.
  • the second polymer composing the polymer fibers can be crosslinked or uncrosslinked.
  • this second polymer is uncrosslinked. In a further embodiment, the second polymer composing the polymer fibers is crosslinked. This can be a chemical or a physical crosslinking.
  • alcohols such as polyvinyl alcohol can be chemically crosslinked with the aid of aldehydes or other crosslinkers.
  • Polyvinyl alcohol can also be physically crosslinked by undergoing several warm-cold cycles. Another possibility of physical crosslinking is the irradiation with UV light.
  • the polymer fibers may also be so-called nanocubes which consist of an inner cylinder and a cladding layer therearound. Such nanocables are known to the person skilled in the art.
  • the polymer nanoparticles have diameters between 10 nm and 600 nm, preferably between 50 nm and 200 nm. In the case of loaded polymer nanoparticles, the diameter depends both on the first polymer used and on the therapeutic / diagnostic agent. The stated lower limit of the particle diameter in this case, of course, can only be achieved in the case of corresponding low molecular weight therapeutics and diagnostic agents, as the person skilled in the art can easily calculate from the known molecular sizes of these substances.
  • the polymer fibers have diameters of 10 nm to 50 ⁇ m and lengths of 1 ⁇ m up to a few meters.
  • the object of providing a method for producing the composite materials according to the invention is achieved by a method comprising the following steps: a) Producing nanoparticles from a first polymer, wherein the nanoparticles are optionally loaded with at least one substance selected from therapeutics and diagnostics b) mixing the optionally loaded polymer nanoparticles from step a) with a second polymer, c) optionally adding at least one substance selected from therapeutics and diagnostics, at least in one of the steps of a) and c) adding a substance selected from diagnostics and therapeutics d) processing the mixture from step c) into composites comprising polymer fibers and polymer nanoparticles.
  • Polymer nanoparticles can be prepared, for example, by CVD, PVD, spray pyrolysis, sol gel methods and controlled precipitation. If loaded nanoparticles are to be prepared, the substance selected from therapeutics and diagnostics is added to the first polymer prior to the formation of the nanoparticles. If the polymer nanoparticles according to the invention are produced by spray pyrolysis, the first polymer and the substance used for the loading must have sufficient thermal stability. The person skilled in the art knows which polymers, therapeutics and diagnostic agents are suitable for this purpose.
  • the preparation of the polymer nanoparticles is carried out by controlled precipitation.
  • the first polymer and loading substance are mixed with one another in a solvent with stirring and the formed polymer nanoparticles are subsequently precipitated and separated off.
  • the polymer and the loading substance can first be dissolved separately and then the two solutions are mixed together, or polymer and solvent can be dissolved together.
  • step b) of the process according to the invention the nanoparticles obtained from step a) are mixed with a second polymer.
  • a substance selected from therapeutics and diagnostics can be added to this mixture if loaded fibers are to be produced.
  • a loading substance is to be added, since in the composites according to the invention at least one of the polymer materials is loaded with at least one substance selected from therapeutics and diagnostics.
  • the mixture of polymer nanoparticles, second polymer and optional loading substance according to step c) is then processed into composites comprising polymer fibers and polymer nanoparticles.
  • This can be done for example by electrospinning, melt spinning, extrusion or by Templatverfah- ren. It is known to the person skilled in the art that polymer nanofibers can be produced with the aid of the abovementioned processes. Set the polymer before For processing to fibers nanoparticles, so obtained composites comprising polymer fibers and nanoparticles.
  • the mixture of polymer nanoparticles, second polymer and optionally loading substance is prepared according to step c) in a solvent in which the second polymer is soluble.
  • the polymer fibers are nanocables, they are advantageously produced by means of co-electrospinning, in which a polymer which is to form the inner cylinder of the nanocable and another polymer which is to form the cladding layer are jointly spun together.
  • This cospinning is known to the person skilled in the art and can be applied without departing from the scope of the patent claims.
  • hydrophilic polymers or therapeutics and diagnostic agents are advantageously dissolved in hydrophilic solvents (same polarity) and precipitated with lipophilic solvents (opposite polarity) and that this is reversed in the case of lipophilic polymers or therapeutics and diagnostic agents.
  • a polymer or therapeutics and diagnostics is "soluble" in a solvent when it can be dissolved therein to at least 0.1% by weight.
  • a polymer or therapeutics and diagnostics is "insoluble" in a solvent when it can be dissolved therein to less than 0.1% by weight.
  • the polymer nanoparticles are prepared by controlled precipitation and the composites according to the invention by means of electrospinning.
  • hydrophilic polymer nanoparticles are to be spun into hydrophilic polymer fibers (solid in water in organic solvent) or lipophilic particles in lipophilic fibers (solid in organic solvent in water)
  • biocompatible emulsifiers may be, for example, a non-ionic a surfactant such as Tween or Span, an anionic surfactant such as a bile acid salt, an amphoteric surfactant such as lecithin, or a cationic surfactant.
  • the spinning solutions of the dissolved second polymer and of the suspension of the nanoparticles can be electrospun in any manner known to those skilled in the art, for example by extruding the solution under low pressure through a cannula connected to one pole of a voltage source to a counter electrode spaced apart from the cannula exit ,
  • the distance between the cannula and the counterelectrode acting as collector and the voltage between the electrodes is adjusted such that between the electrodes an electric field of preferably 0.5 to 2.5 kV / cm, particularly preferably 0.75 to 1 , 5 kV / cm and most preferably 0.8 to 1 kV / cm.
  • the composite materials according to the invention can be used for the preparation of medicaments or medical products for patients for the therapy and prophylaxis of diseases in which a slow release (controlled release) of the pharmaceutically active ingredient is desirable.
  • a slow release (controlled release) of the pharmaceutically active ingredient is desirable.
  • the diseases are, for example, cardiovascular diseases, lung diseases such as COPD, asthma, pulmonary hypertension. Furthermore, it may be disorders of the lipid metabolism, tumors, congenital metabolic disorders (eg, growth disorders, memory disorders, disorders of the iron balance), endocrinological disorders, diseases such as the pituitary gland or thyroid gland (glandula thyreidea).
  • the composite materials according to the invention can also be used for the production of medicaments or medical products for the treatment of dermatological diseases, for wound healing, pain therapy, as ophthalmologics or contraceptives.
  • the composite materials according to the invention can be used for the production of medicaments or medical products for the treatment of mental illnesses (eg schizophrenia, depression, bipolar affective disorders, post-traumatic stress syndrome, anxiety and panic disorders) and for the treatment of CNS disorders, in which the For example, composite materials may be provided as nonwoven materials for intracranial use.
  • the composite materials of the present invention may be used for the manufacture of medicaments and medical devices for the treatment of diabetes, for example in the form of depot insulin, or for the treatment of infectious diseases by e.g. be loaded with antibiotics.
  • the composite materials according to the invention can also be used for the production of medicaments and medical products for the treatment of allergic and autoimmune diseases (for example allergic asthma) as well as erectile dysfunction.
  • the term patient refers equally to humans and vertebrates.
  • the drugs can be used in human and veterinary medicine.
  • Pharmaceutically acceptable compositions of composite materials according to the claims may be used provided they do not cause excessive toxicity, irritation or allergic reactions to the patient after reliable medical judgment.
  • the therapeutically active compounds of the present invention may be administered to the patient as part of a pharmaceutically acceptable composition either oral, buccal, sublingual, rectal, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravascular, intrathecal, intravesical, topical, local (Powder , Ointment or drops) or in spray form (aerosol).
  • the intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or intrathecal administration can be continuously by means of a Pump or metering unit done.
  • Dosage forms for topical administration of the compounds of the invention include ointments, powders, suppositories, sprays, inhalants, plasters, wound dressings, implants, ophthalmics.
  • the active component is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and possible stabilizing and / or preserving additives, buffers, diluents and propellants as needed.
  • the fiber mats obtained according to the method according to the invention are first comminuted.
  • composite materials according to the invention can be used for tissue engineering.
  • PEG / NP Nanoparticles spun into PEG fibers
  • PVA / NP Nanoparticles spun into PVA fibers
  • Fig. 2 shows the results of the gas adsorption measurements.
  • x-axis investigated substances
  • y-axis (left): mass-related surface [m 2 / g]
  • y-axis (right): mean pore diameter [nm]
  • PEG polyethylene glycol fiber (without nanoparticles)
  • NP PEG fiber with 1% nanoparticles
  • NP PEG fiber with 5% nanoparticles
  • NP PEG fiber with 10% nanoparticles embodiments
  • a Perkin Elmer LS50B fluorescence spectrometer was used to measure the excitation and emission fluorescence spectra.
  • the spectra of coumarin 6 solutions at a concentration of about 30 ng / ml were recorded at room temperature. Scanning range: 300-800 nm, slit 5 nm Scanning speed: approx. 300 nm / min.
  • the excitation and emission wavelengths were taken from the plot of wavelength versus normalized fluorescence intensity obtained from the measurement, with the y-axis scale graduation being that the maximum peak height corresponded to about 70% of the maximum value on this scale.
  • the injection of the organic solution in the aqueous phase is carried out by means of an electronically adjustable single-stage single suction pump via an injection needle (Fine-Ject ® 0.6 x 30 mm) at a constant flow rate (8.0 ml / min).
  • the pumping speed was regulated by an electronic power control and permanently monitored.
  • the resulting colloidal suspension was stirred for about 3 hours under reduced pressure to remove the organic solvent. The particles were characterized immediately after production and reused.
  • the average particle size and size distribution of the resulting nanoparticles were determined by photon correlation spectroscopy (PCS) using a Zetasizer NanoZS / ZEN3600 (Malvern Instruments). The measurement was carried out at 25 ° C, the samples being suitably diluted with filtered and double distilled water to avoid multiple scattering.
  • PCS photon correlation spectroscopy
  • the ⁇ potential was measured by laser Doppler anemometer (LDA) with a Zetasizer NanoZS / ZEN3600 (Malvern Instruments).
  • the measurement was carried out at 25 ° C., the samples being diluted appropriately with a 1.56 mM NaCl solution in order to ensure a constant ionic strength.
  • the mean values of the ⁇ -potential were determined from the data of the multiple measurements with the help of the software DTS V. 5.02. All measurements were performed immediately after preparation of the nanoparticles in triplicate.
  • the morphology of the nanoparticles was determined by atomic force microscopy (AFM).
  • the samples were prepared by placing 10 ⁇ l of sample volume on a commercial slide (RMS ⁇ 3mm). The slides were incubated with the nanoparticle suspension for 10 minutes, then washed twice with distilled water and dried in a dry stream of nitrogen. The samples were measured within 2 hours of their preparation.
  • NanoWizard ® JPK was used in Intermitten- Contact mode to avoid damage to the sample surface.
  • Commercially available Si 3 N 4 tips attached to I-type cantilevers with a length of 230 ⁇ m and a nominal force constant of 40 N / m were used (NSC16 AIBS, Micromasch, Tallinn).
  • the scanning frequency was between 0.5 Hz and 1 Hz and was inversely proportional to the scan size.
  • the results were displayed as a trace signal in amplitude mode.
  • nanoparticle suspension was concentrated before conducting the electrospinning experiments. To this was added 6 ml of nanoparticle suspension (5 mg / ml) in Vivaspin 6 ultrafiltration columns (100,000 MWCO) (Sartorius) and centrifuged for 15 minutes at 1,000,000 g to a final volume of 2 ml (15 mg / ml). The particles were characterized immediately after preparation and reused.
  • Concentration factor NP recovery after concentration / NP recovery before concentration before concentration
  • Nanoparticle recovery was calculated by gravimetric determination of nanoparticle mass remaining after nanoparticle production.
  • Nanoparticle Recovery (%) (mass of nanoparticles / mass of polymer incorporated in the system) x 100
  • the active ingredient-loaded nanoparticles can be processed together with a biocompatible polymer into drug-loaded nanoparticles spun into biocompatible nanofibres.
  • a polymer solution (about 5% (w / v) and an aqueous nanoparticle suspension (0, 1 and 10 wt .-% in water) are spun together.) Electrode distance: 20 cm, voltage: 25 kV
  • PVA fibers were then cross-linked by glutaraldehyde vapor.
  • BELSORP-mini (BEL Japan) in High Precision Mode. In this mode, the saturation vapor pressure and the dead volume are subtracted from the measured value obtained.
  • BELSORP- Mini uses a volumetric gas adsorption method. The samples were prepared by heating for 24 H at 25 ° C under vacuum. The dead volume measurements were made at room temperature using helium gas. Adsorption and desorption measurements were performed with the sample cell and an empty reference cell. Both cells were immersed in nitrogen to ensure a constant temperature (-196 ° C). The dead volume changes due to the removal of the liquid nitrogen under vacuum. Therefore, the dead volume of the reference cell was measured before each adsorption measurement. Gaseous nitrogen was used as the adsorbent.
  • CLSM Confocal laser scanning microscopy
  • a laser scanning microscopy was performed.
  • the fiber mats were fixed on a slide without an embedding reagent to preclude fiber degradation.
  • a Zeiss Axiovert 100 M microscope coupled to a Zeiss LSM 510 scan module was used.
  • an argon laser with an excitation wavelength of 488 nm was used.
  • the transmission light served to visualize the structures of the nanofiber nonwovens. Numerous optical sections were obtained and processed using the software Zeiss LSM 510 TM software (Zeiss, Jena).

Landscapes

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Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt Kompositmaterialien umfassend Polymernanofasern und Polymernanopartikel bereit, wobei mindestens eines der beiden Polymermaterialien mit einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen ist. Fasern und Nanopartikel können aus identischen oder verschiedenen Polymeren bestehen; die Polymermaterialien sind jedoch in jedem Fall biokompatibel. Therapeutika und Diagnostika können dabei hydrophil oder lipophil sein, und die beiden Polymermaterialien ebenso. Das mindestens eine Polymermaterial und die Substanz, mit der es beladen ist, sind entweder beide hydrophil oder beide lipophil. Die Polymernanopartikel der Kompositmaterialien weisen Durchmesser von 10 nm bis 600 nm auf. Die Polymerfasern weisen Durchmesser von 10 nm bis 50 µm und Längen von 1 µm bis zu einigen Metern auf. Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren Verfahren zur Herstellung der Kompositmaterialien bereit. Polymernanopartikel können auf verschiedene Weise hergestellt werden, beispielsweise durch kontrollierte Fällung einer Polymerlösung, die optional eine Beladungssubstanz enthält. Anschließend werden die Nanopartikel mit einem weiteren Polymer und ggf. einer Beladungssubstanz gemischt, je nachdem, ob Partikel, Fasern oder beide mit Substanz beladen werden sollen. Die Verarbeitung dieser Lösung zu Kompositen umfassend Polymerfasern Polymernanopartikel kann beispielsweise Elektrospinnen, Schmelzspinnen, Extrudieren oder mittels Templatverfahren geschehen. Erfindungsgemäße Kompositmaterialien eignen sich für die Herstellung von Arzneimitteln, die therapeutisch oder diagnostisch wirksame Substanzen langsam und kontrolliert freisetzen.

Description

Patentanmeldung
Mit Therapeutika und Diagnostika beladene Kompositmaterialien umfassend Polymernanopartikel und Polymerfasern
Die vorliegende Erfindung beschreibt Kompositmaterialien umfassend Polymernanopartikel und Polymerfasern, bei denen mindestens eines der beiden Polymermaterialien mit Substanzen ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen ist. Fasern und Nanopartikel können aus identischen oder verschiedenen Polymeren bestehen. Therapeutika und Diagnostika können dabei hydrophil oder lipophil sein, und die beiden Polymermaterialien ebenso. Das mindestens eine Polymermaterial und die Substanz, mit der es beladen ist, sind entweder beide hydrophil oder beide lipophil. Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren Verfahren zur Herstellung der Kompositmaterialien bereit. Erfindungsgemäße Kompositmaterialien eignen sich für die Herstellung von Arzneimitteln, die therapeutisch oder diagnostisch wirksame Substanzen langsam und kontrolliert freisetzen.
Beschreibung und Einleitung des allgemeinen Gebietes der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Gebiete Polymerchemie, Pharmazie und Medizin.
Stand der Technik
Biokompatible Polymernanopartikel oder -nanofasern gewinnen zunehmend an Bedeutung für die Verkapselung pharmazeutischer Wirkstoffe, weil sie controlled release-Anwendungen ermöglichen, bei denen der Wirkstoff nicht „stoßartig" (burst release), sondern kontrolliert über einen längeren Zeitraum abgegeben wird. Wirkstoffe sind hochmolekulare oder niedermolekulare Substanzen, die in geringer Dosis in einem Organismus eine spezifische Reaktion hervorrufen.
Der Stand der Technik kennt beispielsweise Verfahren zum Verkapseln von Wirkstoffen in sehr kleine Nanopartikel. Nachteilig hierbei ist, dass vor allem wirkstoff- haltige Nanopartikel mit Durchmesser unter 200 nm den Wirkstoff anfangs doch stoßartig freisetzen, wie dies in A Sheik Hasan, M Socha, A Lamprecht, F El Gha- zouani, A Sapin, M Hoffman, P Maincent und N Ubrich: „Effect of the microen- capsulation on the reduction of burst release", Int J Pharm 2007, 344, 53-61 beschrieben ist. Dies lässt sich nach Sheik Hasan et al. nur verhindern, indem Nanopartikel in Mikropartikel verkapselt werden, so dass sich für die resultierenden Partikel eine doppelte Polymerwand ergibt. Auch Wirkstoff beladene Fasern zeigen einen burst release, wie in K Kim, YK Luu, C Chang, D Fang, BS Hsiao, B Chu und M Hadjiargyrou: „Incorporation and controlled release for a hydrophilic antibio- tic using poly(lactide-co-glycolide)-based electrospun nanofibrous scaffolds", J Control Release 2004, 98, 47-56 beschrieben.
Auch Polymerfasern mit sehr kleinen Durchmessern werden bereits als Träger für Arzneimittel beschrieben. In der DE 10 2005 056 490 A1 sind Mikro- oder Nanofa- ser oder -Hohlfasern beschrieben, die durch ein Magnetfeld anregbare Teilchen enthalten, wobei zumindest ein Teil des Fasermaterials in einem flüssigen Medium löslich ist. Diese Fasern sollen als Bestandteil eines Arzneimittels zur Hyperthermie und/oder Thermoablation dienen. In S Maretschek, A Greiner und T Kissel: „Electrospun biodegradable nanofiber nonwovens for controlled release of proteins", J Control Release 2008, 127, 180- 187 sind elektrogesponnene Poly-L-Iactid-/Polyethylenimin-Blends zur Verkapse- lung von Cytochrom C beschrieben. Diese wirkstoffhaltigen Polymervliese sind sehr hydrophob und daher nur für die Verkapselung von ebenfalls hydrophoben Wirkstoffen geeignet.
Die DE 10 2006 061 539 A1 beschreibt Mittel zur Abgabe von Wirkstoffen an eine Wunde oder an die die Wunde umgebende Haut. Die Mittel umfassen mindestens eine erste Schicht aus einem Fasermaterial sowie eine wundheilungsfördernde Substanz, die in Form von Partikeln vorliegt. Die Partikel können aus einem Trägermaterial und der wundheilungsfördernden Substanz bestehen, wobei die Partikel als Depot für die kontrollierte Freigabe wirken. Der Partikeldurchmesser beträgt dabei zwischen 1 μm und 1000 μm. Das Fasermaterial kann optional ein Nonwoven aus Stapelfasern sein.
Der Stand der Technik kennt jedoch bislang keine Mittel zur Verkapselung von Therapeutika und Diagnostika, bei denen lipophile und hydrophile Eigenschaften von biokompatiblen Polymeren miteinander kombiniert werden können.
Die vorliegende Erfindung überwindet diese Nachteile, indem sie erstmals ein biokompatibles Kompositmaterial bereitstellt, das Polymerfasern und Polymernano- partikel umfasst, wobei mindestens eines dieser beiden Polymermaterialien mit Therapeutika oder Diagnostika beladen ist.
Aufgabe
Aufgabe der Erfindung ist es, neue biokompatible Mittel zur Immobilisierung und Verhinderung des burst release-Effekts von Therapeutika und Diagnostika sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen.
Lösung der Aufgabe
Die Aufgabe der Bereitstellung von biokompatiblen Mitteln zur Immobilisierung und Verhinderung des burst release-Effekts von Therapeutika und Diagnostika wird erfindungsgemäß gelöst durch Kompositmaterialien umfassend Polymerfasern und Polymernanopartikel, wobei
- die Polymernanopartikel und die Polymerfasern aus biokompatiblen Po- lymeren bestehen,
- mindestens eines der Polymermaterialien mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen ist,
- Therapeutika und Diagnostika aus hydrophilen und lipophilen Substanzen ausgewählt sind, dadurch gekennzeichnet, dass
- die Polymernanopartikel Durchmesser von 10 nm bis 600 nm aufweisen,
- die Polymerfasern Durchmesser von 10 nm bis 50 μm und Längen von 1 μm bis zu einigen Metern aufweisen,
- die Polymernanopartikel aus einem ersten und die Polymernanofasern aus einem zweiten Polymer bestehen,
- erstes und zweites Polymer ausgewählt sind aus hydrophilen und lipophilen Polymeren,
- erstes und zweites Polymer identisch oder verschieden sind und
- das mindestens eine Polymermaterial und die mindestens eine Substanz, mit der es beladen ist, beide hydrophil oder beide lipophil sind. Überraschend wurde gefunden, dass die oben beschriebenen Kompositmaterialien umfassend Polymernanopartikel und Polymerfasern, wobei mindestens eines dieser Polymermaterialien mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen ist, diese Substanzen nicht in Form eines burst release („stoßartig"), sondern verzögert freisetzen. Bisher bekannte, mit einem Therapeutikum oder Diagnostikum beladene Nanopartikel mit Durchmessern unterhalb des Mikrometerbereichs setzen diesen Wirkstoff in Form von burst release frei. Dagegen zeigen die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien keinen burst release-Effekt, sondern einen controlled release- Effekt.
Die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung sind nachfolgend erläutert, wobei die Erfindung alle nachfolgend aufgeführten Ausführungsformen einzeln und in Kombination miteinander umfasst.
Der Begriff „Komposit" bezeichnet im Allgemeinen zusammengesetzte Materialien. Erfindungsgemäße Kompositmaterialien umfassen dementsprechend Polymerfasern und Polymernanopartikel, wobei mindestens eines dieser Polymermaterialien mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen ist.
Nachfolgend werden Nanopartikel mit „NP" bezeichnet.
Unter „Therapeutika" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung hochmolekulare oder niedermolekulare Substanzen verstanden, die in bestimmter Dosierung zur Heilung, Linderung oder Vorbeugung einer Krankheit dienen. Diagnostika sind dagegen hochmolekulare oder niedermolekulare Substanzen, die der Erkennung einer Krankheit als nosologische Einheit dienen.
Sowohl unter den Therapeutika als auch unter den Diagnostika gibt es einerseits Substanzen, deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung durch pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel und/oder durch Metabolismus erreicht wird, und andererseits auch Substanzen, deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung nicht durch die genannten Mittel und/oder durch Metabolismus erreicht wird, deren Wirkungsweise aber durch solche Mittel unterstützt werden kann. Die vorliegende Erfindung schließt Therapeutika und Diagnostika mit beiden genannten Wirkungsweisen ein.
Hochmolekulare Therapeutika sind beispielsweise Proteine und Nukleinsäuren. Niedermolekulare Therapeutika sind beispielsweise, aber nicht erschöpfend, ausgewählt aus Antibiotika, Vitaminen, Zytostatika, Virostatika, Immunsuppressiva, Analgetika, Antiphlogistika, Proteolytika, gefäßaktive Substanzen. Auch magnetische Partikel sind Substanzen im Sinne der vorliegenden Erfindung. Es ist bekannt, dass solche Partikel beispielweise in diagnostischen bildgebenden Verfahren, aber auch in der Therapie, z.B. in der Chemo- und Strahlentherapie und der Hyperthermie, zum Einsatz kommen.
Bei den Diagnostika kann es sich um in vitro- und in vivo-Diagnostika handeln. Ein erfindungsgemäß einzusetzendes Diagnostikum kann beispielsweise bildgebend und/oder radioaktiv und/oder ein Kontrastmittel sein. Des Weiteren können sowohl hoch- als auch niedermolekulare Therapeutika und Diagnostika lipophil oder hydrophil sein.
Dem Fachmann sind zahlreiche Therapeutika und Diagnostika bekannt. Er kann sie einsetzen, ohne den Schutzbereich der Patentansprüche zu verlassen.
Erfindungsgemäß bestehen die Polymernanopartikel aus einem ersten Polymer und die Polymerfasern aus einem zweiten Polymer, wobei die Polymere ausgewählt sind aus hydrophilen und lipophilen Polymeren. Dabei können erstes und zweites Polymer identisch oder verschieden sein. Sowohl das erste als auch das zweite Polymer sind ausgewählt aus biokompatiblen Polymeren. Polymernanopartikel und Polymerfasern werden zusammenfassend als „Polymermaterialien" bezeichnet.
In einer Ausführungsform sind das erste und das zweite Polymer identisch. In dieser Ausführungsform sind die Polymernanopartikel und die Polymerfasern zwangsläufig entweder beide hydrophil oder beide lipophil.
In einer weiteren Ausführungsform sind das erste und das zweite Polymer verschieden. In dieser Ausführungsform können beide Polymere hydrophil, beide lipophil oder eines hydrophil und das andere lipophil sein. In einer bevorzugten Ausführungsform sind erstes und zweites Polymer verschieden, wobei eines hydrophil und das andere lipophil ist.
Optional ist mindestens eines der beiden Polymere nicht nur biokompatibel, son- dem auch bioabbaubar. Bevorzugt sind beide Polymere bioabbaubar.
Biokompatible lipophile Polymere sind beispielsweise Silikone, Poly(ethylen-co- vinylacetat) und Polyacrylate, Harze (z.B. Epoxyresine), Silane, Siloxane, Nylon, Polyethylen, Polypropylen, Polyamine, Polyphosphazone, Polybuten, Polybuta- diene, Polyether, Polyisoprene.
Biokompatible lipophile Polymere, die bioabbaubar sind, sind beispielsweise Polyester, Polyanhydride, Polyorthoester, Polyphosphorester, Polycarbonate, Polyke- tale, Polyharnstoffe, Polyurethane. Bei den lipophilen Polymeren kann es sich ferner um Blockcopolymere, PEG- PLGA, Sternpolymere und/oder Kammpolymere handeln.
Hydrophile Polymere sind beispielsweise Polyethylenglykol, Polyethylenimin, Po- lyvinylalkohol, Polyvinylacetate, Polyvinylbutyral, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylate sowie natürliche Polymere wie Proteine (z.B. Albumin), Cellulosen und deren Es- ter und Ether, Amylose, Amylopektin, Chitin, Chitosan, Collagen, Gelatine, Glyco- gen, Polyaminosäuren (z.B. Polylysin), Stärke, modifizierte Stärken (z.B. HES), Dextrane, Heparine.
Erfindungsgemäß ist mindestens eines der Polymermaterialien mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen. Dabei sind das mindestens eine Polymermaterial und die mindestens eine Substanz entweder beide hydrophil oder beide lipophil.
In einer Ausführungsform sind die Polymernanopartikel mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen, während die PoIy- merfasern nicht beladen sind.
In einer weiteren Ausführungsform sind die Polymerfasern mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen, während die Polymernanopartikel nicht beladen sind. In einer weiteren Ausführungsform sind sowohl die Polymernanopartikel als auch die Polymernanofasern mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen. Optional sind dabei die Polymernanopartikel und die Polymerfasern mit unterschiedlichen Substanzen beladen.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Polymernanopartikel mit genau einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen, während die Polymerfasern nicht beladen sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind sowohl die Polymernanopartikel als auch die Polymerfasern jeweils mit genau einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen, wobei die Fasern mit einer schnell freizusetzenden und die Partikel mit einer langsam freizusetzenden Substanz beladen sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind mindestens die Polymernanopartikel beladen, und das erste Polymer sowie die mindestens eine Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika, mit der die Partikel beladen sind, sind beide lipophil.
Erfindungsgemäß kann das zweite Polymer, aus dem die Polymerfasern bestehen, vernetzt oder unvernetzt seine.
In einer Ausführungsform ist dieses zweite Polymer unvernetzt. In einer weiteren Ausführungsform ist das zweite Polymer, aus dem die Polymer- fasern bestehen, vernetzt. Dabei kann es sich um eine chemische oder um eine physikalische Vernetzung handeln.
Dem Fachmann ist bekannt, welche Polymere er wie vernetzen kann. Er kann dieses Wissen anwenden, ohne den Schutzbereich der Patentansprüche zu verlassen. So können beispielsweise Alkohole wie Polyvinylalkohol mit Hilfe von Aldehyden oder anderen Crosslinkern chemisch vernetzt werden.
Polyvinylalkohol lässt sich des Weiteren physikalisch vernetzen, indem er mehreren Warm-Kalt-Zyklen unterzogen wird. Eine weitere Möglichkeit der physikalischen Vernetzung besteht in der Bestrahlung mit UV-Licht. Optional kann es sich bei den Polymerfasern auch um sog. Nanokabel handeln, die aus einem inneren Zylinder und einer Hüllschicht darum bestehen. Solche Nanokabel sind dem Fachmann bekannt.
Die Polymernanopartikel weisen Durchmesser zwischen 10 nm und 600 nm auf, bevorzugt zwischen 50 nm und 200 nm. Handelt es sich um beladene Polymernanopartikel, so hängt der Durchmesser sowohl vom verwendeten ersten Polymer als auch vom Therapeutikum / Diagnostikum ab. Die angegebene Untergrenze des Partikeldurchmesser ist in diesem Fall natürlich nur bei entsprechenden niedermolekularen Therapeutika und Diagnostika erreichbar, wie sich der Fachmann anhand der bekannten Molekülgrößen dieser Substanzen leicht ausrechnen kann.
Die Polymerfasern weisen Durchmesser von 10 nm bis 50 μm und Längen von 1 μm bis hin zu einigen Metern auf.
Die Aufgabe der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der erfindungs- gemäßen Kompositmaterialien wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren umfassend folgende Schritte: a) Herstellen von Nanopartikeln aus einem ersten Polymer, wobei die Na- nopartikel optional mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen werden, b) Mischen der optional beladenen Polymernanopartikel aus Schritt a) mit einem zweiten Polymer, c) optional Zugabe mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika, wobei mindestens in einem der Schritte der a) und c) eine Substanz ausgewählt aus Diagnostika und Therapeutika zugegeben wird d) Verarbeiten der Mischung aus Schritt c) zu Kompositen umfassend Polymerfasern und Polymernanopartikel. Polymernanopartikel können beispielsweise durch CVD, PVD, Sprühpyrolyse, SoI- Gel-Verfahren und kontrollierte Fällung hergestellt werden. Sollen beladene Na- nopartikel hergestellt werden, so wird die aus Therapeutika und Diagnostika ausgewählte Substanz dem ersten Polymer vor der Bildung der Nanopartikel zuge- setzt. Werden die erfindungsgemäßen Polymernanopartikel mittels Sprühpyrolyse hergestellt, so müssen das erste Polymer sowie die zur Beladung verwendete Substanz eine hinreichende thermische Stabilität aufweisen. Dem Fachmann ist bekannt, welche Polymere, Therapeutika und Diagnostika hierfür geeignet sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erfolgt die Herstellung der Polymernanopartikel mittels kontrollierter Fällung. Erstes Polymer und Beladungssubstanz werden unter Rühren in einem Lösungsmittel miteinander vermischt und die gebildeten beladenen Polymernanopartikel anschließend ausgefällt und abgetrennt. Dabei können das Polymer und die Beladungssubstanz zunächst separat gelöst und die beiden Lösungen anschließend miteinander vermischt werden, oder Polymer und Lösungsmittel können gemeinsam gelöst werden. Im Falle der Herstellung von zwei separaten Lösungen ist es vorteilhaft, für beide Lösungen dasselbe Lösungsmittel zu verwenden.
Gemäß Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die aus Schritt a) erhaltenen Nanopartikel mit einem zweiten Polymer gemischt. Optional kann dieser Mischung eine Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika zugesetzt werden, falls beladene Fasern hergestellt werden sollen. In mindestens einem der Schritte a) und c) ist eine Beladungssubstanz zuzugeben, da in den er- findungsgemäßen Kompositen mindestens eines der Polymermaterialien mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen ist.
Die Mischung aus Polymernanopartikeln, zweitem Polymer und optional BeIa- dungssubstanz gemäß Schritt c) wird anschließend zu Kompositen umfassend Polymerfasern und Polymernanopartikel verarbeitet. Dies kann beispielsweise durch Elektrospinnen, Schmelzspinnen, Extrudieren oder mittels Templatverfah- ren geschehen. Dem Fachmann ist bekannt, dass mit Hilfe der genannten Verfahren Polymernanofasern hergestellt werden können. Setzt man dem Polymer vor der Verarbeitung zu Fasern Nanopartikel zu, so erhält man Komposite umfassend Polymerfasern und Nanopartikel. Werden die erfindungsgemäßen Komposite mittels Elektrospinnen, Extrudieren oder Templatverfahren hergestellt, so wird die Mischung aus Polymernanopartikeln, zweitem Polymer und optional Beladungs- Substanz gemäß Schritt c) in einem Lösungsmittel hergestellt, in welchem das zweite Polymer löslich ist.
Handelt es sich bei den Polymerfasern um Nanokabel, so werden diese vorteilhaft mittels Coelektrospinning hergestellt, indem ein Polymer, dass den inneren Zylinder der Nanokabel bilden soll, sowie ein weiteres Polymer, welches die Hüllschicht bilden soll, gemeinsam miteinander versponnen werden. Dieses Cospinning ist dem Fachmann bekannt und kann angewendet werden, ohne den Schutzbereich der Patentansprüche zu verlassen.
Dem Fachmann ist bekannt, dass hydrophile Polymere bzw. Therapeutika und Diagnostika vorteilhaft in hydrophilen Lösungsmitteln gelöst (gleiche Polarität) und mit lipophilen Lösungsmitteln (entgegengesetzte Polarität) ausgefällt werden und dass sich dies bei lipophilen Polymeren bzw. Therapeutika und Diagnostika umgekehrt verhält.
Erfindungsgemäß ist ein Polymer oder Therapeutika und Diagnostika „löslich" in einem Lösungsmittel, wenn es darin zu mindestens 0,1 Gew.-% gelöst werden kann.
Dementsprechend ist ein Polymer oder Therapeutika und Diagnostika „unlöslich" in einem Lösungsmittel, wenn es darin zu weniger als 0,1 Gew.-% gelöst werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Polymernanopartikel durch kontrollierte Fällung und die erfindungsgemäßen Komposite mittels Elektrospinnen hergestellt.
Sollen hydrophile Polymernanopartikel in hydrophile Polymerfasern eingesponnen werden (Festkörper in Wasser in organischem Lösungsmittel) oder lipophile Partikel in lipophile Fasern (Festkörper in organischem Lösungsmittel in Wasser), so ist der Zusatz von biokompatiblen Emulgatoren zur Spinnlösung empfehlenswert. Bei dem biokompatiblen Emulgator kann es sich beispielsweise um ein nichtioni- sches Tensid wie Tween oder Span, ein anionisches Tensid wie z.B. ein Gallen- säuresalz, ein amphoteres Tensid wie Lecithin oder um ein kationisches Tensid handeln.
Die Spinnlösungen aus dem gelöstem zweitem Polymer und der Suspension der Nanopartikel können auf alle dem Fachmann bekannten Arten elektroversponnen werden, beispielsweise durch Extrusion der Lösung unter geringem Druck durch eine mit einem Pol einer Spannungsquelle verbundene Kanüle auf eine in Ab- stand zu dem Kanülenausgang angeordnete Gegenelektrode. Vorzugsweise wird der Abstand zwischen der Kanüle und der als Kollektor fungierenden Gegenelektrode sowie die Spannung zwischen den Elektroden derart eingestellt, dass sich zwischen den Elektroden ein elektrisches Feld von vorzugsweise 0,5 bis 2,5 kV/cm, besonders bevorzugt 0,75 bis 1 ,5 kV/cm und ganz besonders bevorzugt 0,8 bis 1 kV/cm ausbildet.
Gute Ergebnisse werden insbesondere erhalten, wenn der Innendurchmesser der Kanüle 50 bis 500 μm beträgt.
Die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien können zur Herstellung von Arzneimitteln oder Medizinprodukten für Patienten zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen verwendet werden, bei denen eine langsame Freisetzung (controlled release) des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs wünschenswert ist. Dies gilt insbesondere für erfindungsgemäße Ausführungsformen, bei denen Po- lymernanopartikel mit Therapeutika bzw. Diagnostika beladen sind. Da die NP in Fasern eingesponnen sind, sind sie immobilisiert. Die Fasern verhindern dabei, dass die Nanopartikel die Wirkstoffe in Form eines burst release abgeben.
Bei den Erkrankungen handelt es sich beispielsweise um Herz- Kreislauferkrankungen, um Lungenerkrankungen wie COPD, Asthma, pulmonale Hypertonie. Des Weiteren kann es sich um Fettstoffwechselstörungen, Tumorerkrankungen, angeborene Stoffwechselstörungen (z.B. Wachstumsstörungen, Speicherstörungen, Störungen des Eisenhaushalts), endokrinologische Erkran- kungen, beispielsweise der Hypophyse oder der Schilddrüse (Glandula thyreoi- dea) handeln.
Die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien können außerdem zur Herstellung von Arzneimitteln bzw. Medizinprodukten zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, für die Wundheilung, die Schmerztherapie, als Ophthalmologika oder Kontrazeptiva verwendet werden.
Des Weiteren können die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien zur Herstellung von Arzneimitteln bzw. Medizinprodukten zur Behandlung psychischer Erkrankungen (z.B. Schizophrenie, Depression, bipolar-affektive Störungen, post- traumatisches Stressyndrom, Angst- und Panikstörungen) und zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen verwendet werden, indem die Kompositmaterialien beispielsweise als Vliesmaterialien zur intracranialen Anwendung bereitgestellt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien zur Herstellung von Arzneimitteln und Medizinprodukten zur Behandlung von Diabetes, beispielsweise in Form von Depotinsulin, oder zur Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet werden, indem sie mit z.B. mit Antibiotika beladen werden. Auch zur Herstellung von Arzneimitteln und Medizinprodukten zur Behandlung von allergischen und Autoimmunerkrankungen (z.B. allergisches Asthma) sowie der erekti- len Dysfunktion können die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien eingesetzt werden.
Der Begriff Patient bezieht sich dabei gleichermaßen auf Menschen und Wirbeltiere. Damit können die Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Pharmazeutisch akzeptable Kompositionen von Kompositmaterialien gemäß den Ansprüchen können verwendet werden, sofern sie nach zuverlässiger medizinischer Beurteilung keine übermäßige Toxizität, Irritationen oder allergische Reaktionen am Patienten auslösen. Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dem Patienten als Teil einer pharmazeutisch akzeptablen Komposition entweder oral, buccal, sublingual, rektal, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravasculär, intrathekal, intravesikal, topisch, lokal (Puder, Salbe oder Tropfen) oder in Sprayform (Aerosol) verabreicht werden. Die intravenöse, subkutane, intraperitoneale oder intrathekale Gabe kann dabei kontinuierlich mittels einer Pumpe oder Dosiereinheit erfolgen. Dosierungsformen für die örtliche Administration der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Salben, Puder, Zäpfchen, Sprays, Inhalationsmittel, Pflaster, Wundauflagen, Implantate, Ophthalmika mit ein. Die aktive Komponente wird dabei unter sterilen Bedingungen mit einem phy- siologisch akzeptablen Trägerstoff und möglichen stabilisierenden und/oder konservierenden Zusätzen, Puffern, Verdünnungs- und Treibmitteln je nach Bedarf vermischt.
Sollen die Kompositmaterialien pulmonal (beispielsweise in Aerosolform als Spray) oder peroral verabreicht werden, so werden die gemäß dem erfindungs- gemäßen Verfahren erhaltenen Fasermatten zuvor zerkleinert.
Des Weiteren können die erfindungsgemäßen Kompositmaterialien für das Tissue Engineering verwendet werden.
Abbildungslegenden
Fig. 1
Fig. 1 zeigt die Versuche zur Freisetzung von Coumarin 6 aus Partikeln bzw. in Fasern eingesponnenen Partikeln (10 % w/w). x-Achse: Zeit (Stunden) y-Achse: kumulativ freigesetztes Coumarin [%] NP: Nanopartikel
PEG/NP: in PEG-Fasern eingesponnene Nanopartikel PVA/NP: in PVA-Fasern eingesponnene Nanopartikel
PVAqUθr/NP: in PVA-Fasern eingesponnene Nanopartikel, PVA quervernetzt
Alle Ergebnisse mit n=4; angegeben ist jeweils der Mittelwert ± SD (Standardabweichung).
Die statistischen Berechnungen wurden mit der Software SigmaStat 3.5 (STAT- CON, Witzenhausen, Deutschland) durchgeführt. Um statistisch signifikante Unterschiede zu ermitteln, wurde eine einfaktohelle Varianzanalyse (ANOVA) mit einer Bonferroni Post-hoc-t-Test-Analyse durchgeführt. Wahrscheinlichkeitswerte von p < 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet.
NP gegen PEG/NP
NP gegen P VA/N P
NP gegen PVAquθr/NP
Im Falle von PVA ergab sich sowohl ohne als auch mit Quervernetzung über vier Stunden ein signifikanter Retardeffekt.
Fig. 2 Fig. 2 zeigt die Ergebnisse der Gasadsorptionsmessungen. x-Achse: untersuchte Substanzen y-Achse (links): massenbezogene Oberfläche [m2/g] y-Achse (rechts): mittlerer Porendurchmesser [nm] PEG: Polyethylenglykol-Faser (ohne Nanopartikel) 1 % NP: PEG-Faser mit 1 % Nanopartikeln 5 % NP: PEG-Faser mit 5 % Nanopartikeln 10 5 NP: PEG-Faser mit 10 % Nanopartikeln Ausführungsbeispiele
In vitro Charakterisierung: NP in Fasern
Methoden - Farbstoff
Absorptions-, Exzitations- und Emissionsmaximum für Coumarin 6
Für die Messung der Exzitations- und Emissionsfluoreszenzspektren wurde ein Fluoreszenzspektrometer LS50B von Perkin Eimer verwendet. Die Spektren der Coumarin 6-Lösungen einer Konzentration von etwa 30 ng/ml wurden bei Raumtemperatur aufgenommen. Scanbereich: 300 - 800 nm, slit 5 nm Scangeschwindigkeit: ca. 300 nm/min Die Exzitations- und die Emissionswellenlänge wurden der aus der Messung erhaltenen Auftragung der Wellenlänge gegen die normalisierte Fluoreszenzintensität entnommen, wobei die Skaleneinteilung der y-Achse so vorgenommen wurde, dass die maximale Peakhöhe etwa 70 % des Maximalwerts auf dieser Skala entsprach.
Sättigungslöslichkeit Coumarin 6
Coumarin 6 wurde im Überschuss (etwa 20 mg) zu je 10 ml einer Ethanol enthaltenden Phosphat-gepufferten Salzlösung (pH 7,4) (PBS) gegeben. Dabei betru- gen die Ethanolkonzentrationen 30, 50 und 100 % (w/w). Die Suspensionen wurden für 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Gleichgewichtseinstellung wurden die Proben für 12 h gelagert, um Übersättigung zu vermeiden. Ungelöster Modellwirkstoff (d.h. Coumarin 6) wurde wie unten beschrieben mittels Zentrifugation entfernt. Die Konzentration des gelösten Coumarin 6 wurde wie unten beschrieben nach entsprechender Verdünnung jeder Probe fluoreszenzspektrometrisch bestimmt. Methoden - NP
Herstellung
Mit Coumarin 6 beladene Nanopartikel wurden mit Hilfe eines modifizierten Solvent displacement-Verfahrens hergestellt:
50 mg PLGA wurden bei 25 °C in 1 ml Aceton gelöst (Polymerstocklösung). Außerdem wurde Coumarin 6 in Aceton zu einer Konzentration von 50 mg/ml gelöst (Coumarin-Stocklösung). Anschließend wurden 0,5 ml der Polymerstocklösung (50 mg/ml) mit 0,5 ml der Coumarin-Stocklösung (50 mg/ml) gemischt. Die erhaltene Lösung wurde dann unter Rühren in eine wässrige Phase von 5 ml filtriertem und zweifach destilliertem Wasser (pH 7,0, Leitfähigkeit 0,055 μS/cm, 25 °C) injiziert. Die Injektion der organischen Lösung in die wässrige Phase erfolgte mit Hilfe einer elektronisch einstellbare einstufigen einzelnen Saugpumpe über eine Injektionsnadel (Fine-Ject® 0.6 x 30 mm) bei einer konstanten Flussrate (8,0 ml/min). Die Pumpgeschwindigkeit wurde über eine elektronische Leistungssteuerung reguliert und permanent überwacht. Nach Injektion der organischen Lösung wurde die erhaltene kolloidale Suspension für etwa 3 Stunden bei vermindertem Druck gerührt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Die Partikel wurden unmittelbar nach der Herstellung charakterisiert und weiterverwendet.
NP-Eigenschaften vor Einengung
Messung der Partikelgröße
Die durchschnittliche Partikelgröße und die Größenverteilung der erhaltenen Na- nopartikel wurden über Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) unter Verwendung eines Zetasizer NanoZS/ZEN3600 (Malvern Instruments) bestimmt. Die Messung wurde bei 25 °C durchgeführt, wobei die Proben in geeigneter Weise mit filtriertem und zweifach destilliertem Wasser verdünnt wurden, um Mehr- fachstreuung zu vermeiden.
Der mittlere Partikeldurchmesser (Z-Ave) sowie die Breite der Gaussverteilung, die als Polydispersitätsindex (PDI) angezeigt wird, wurden mit Hilfe der Software DTS V. 5.02 berechnet. Jede Größenmessung wurde mindestens zehnfach durchgeführt. Alle Messungen wurden unmittelbar nach der Herstellung der Nanopartikel in Dreifachbestimmung durchgeführt.
Messung des ζ-Potentials
Das ζ-Potential wurde mittels Laserdoppleranemomethe (LDA) mit einem Zetasizer NanoZS/ZEN3600 (Malvern Instruments) gemessen.
Die Messung wurde bei 25 °C durchgeführt, wobei die Proben mit einer 1 ,56 mM NaCI-Lösung in geeigneter Weise verdünnt wurden, um eine konstante lonenstär- ke zu gewährleisten. Die Durchschnittswerte des ζ-Potentials wurden mit Hilfe der Software DTS V. 5.02 aus den Daten der Mehrfachmessungen bestimmt. Alle Messungen wurden unmittelbar nach der Herstellung der Nanopartikel in Dreifachbestimmung durchgeführt.
Rasterkraftmikroskopie (AFM, atomic force microscopy)
Die Morphologie der Nanopartikel wurde mittel Rasterkraftmikroskopie (AFM, a- tomic force microscopy) bestimmt. Die Proben wurden vorbereitet, indem 10 μl Probenvolumen auf einen kommerziellen Objektträger platziert wurden (RMS < 3mm). Die Objektträger wurden für 10 min mit der Nanopartikelsuspension inkubiert, dann zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen und im trockenen Stickstoffstrom getrocknet. Die Proben wurden innerhalb von 2 Stunden nach ihrer Herstellung gemessen.
Für die AFM-Messung wurde ein NanoWizard® (JPK Instruments) im Intermitten- Contact-Mode verwendet, um Beschädigungen der Probenoberfläche zu vermeiden. Es wurden kommerziell erhältliche, an I-Typ-Cantilevern befestigte Si3N4- Spitzen mit einer Länge von 230 μm und einer nominalen Kraftkonstante von 40 N/m verwendet (NSC16 AIBS, Micromasch, Tallinn). Die Scanfrequenz lag zwischen 0,5 Hz und 1 Hz und war umgekehrt proportional zur Scangröße. Die Ergebnisse wurden als Trace-Signal im Amplitudenmodus dargestellt.
NP-Eigenschaften nach Einengung
s.o.
Äufkonzentrieren der Nanopartikelsuspension
Die Nanopartikelsuspension wurde vor Durchführung der Elektrospinnversuche aufkonzentriert. Dazu wurden 6 ml Nanopartikelsuspension (5 mg/ml) in Vivaspin 6-Ultrafiltrationssäulen gegeben (100,000 MWCO) (Sartorius) und für 15 Minuten bei 1 ,000 x g bis zu einem Endvolumen von 2 ml (15 mg/ml) zentrifugiert. Die Par- tikel wurden umittelbar nach der Herstellung charakterisiert und weiterverwendet.
Konzentrierungsfaktor = NP-Recovery nach Aufkonzentrierung / NP-Recovery vor Aufkonzentrierung before concentration
AFM
s.o. NP-Recovery
Bestimmung der Nanopartikel-Recovery
Die Nanopartikel-Recovery wurde berechnet, indem die nach der Nanopartikel- herstellung verbliebene Nanopartikelmasse gravimethsch bestimmt wurde.
Proben von je 175 μl Nanopartikelsuspension wurden bei 1 10,000 rpm (199,000 x g) für 30 Minuten bei °C ultrazentrifugiert. Nach der Zentrifugation wurde der LJ- berstand entfernt und das verbleibende Pellet bis zur Massekonstanz gefriergetrocknet (Beta II, Christ). Die Höhe der Nanopartikel-Recovery (%) wurde nach folgender Gleichung berechnet:
Nanopartikel-Recovery (%) = (Masse der Nanopartikel / Masse des in das System eingebrachten Polymers) x 100
Wirkstoffgehalt und Verkapselungseffizienz
Ausgewogenes Pellet wird in Acetonitril gelöst, Lösung wird mit Acetonitril verdünnt und gegen eine Standardreihe bekannter Konzentrationen von Coumahn 6 in Acetonitril fluorimethsch vermessen (LS50B, Perkin Eimer)
Methoden - Fasern
Herstellung
Die wirkstoffbeladenen Nanopartikel können gemeinsam mit einem biokompatib- len Polymer zu mit Wirkstoff beladenen, in biokompatible Nanofasern eingesponnenen Nanopartikeln verarbeitet werden.
Eine Polymerlösung (ca. 5 % (w/V) und eine wässrige Nanopartikelsuspension (0, 1 und 10 Gew.-% in Wasser) werden miteinander versponnen. Elektrodenabstand: 20 cm; Spannung: 25 kV
Quervernetzung von PVA-Fasern
PVA-Fasern wurden anschließend durch Glutaraldehyddampf quervernetzt.
Wirkstoffgehalt und Verkapselungseffizienz
Bekannte Menge an Fasern werden in 0,5 ml Wasser gegeben. Dazu wird Chloroform gegeben 1 ml. Nach ca. 24 h wird aus der Chloroformphase eine Probe ent- nommen und fluorimethsch vermessen.
BET-Oberfläche und Porengröße
Gasadsorptionsmessungen
Gasadsorptionsmessungen wurden mit dem Gerät BELSORP-mini (BEL Japan) im High Precision Mode durchgeführt. In diesem Modus werden Sättigungsdampfdruck und Totvolumen vom erhaltenen Messwert abgezogen. BELSORP- Mini verwendet eine volumetrische Gasadsorptionmethode. Die Proben wurden durch Heizen für 24 H bei 25 °C unter Vakuum vorbereitet. Die Messungen der Totvolumina wurden bei Raumtemperatur unter Verwendung von Heliumgas durchgeführt. Adsorptions- und Desorptionsmessungen wurden mit der Probenzelle sowie eine leeren Referenzzelle durchgeführt. Beide Zellen wurden in Flüs- sigstickstoff eingetaucht, um eine konstante Temperatur (-196 °C) zu gewährleisten. Das Totvolumen ändert sich wegen der Entfernung des flüssigen Stickstoffs unter Vakuum. Daher wurde vor jeder Adsorptionsmessung das Totvolumen der Referenzzelle gemessen. Gasförmiger Stickstoff wurde als Adsorbens verwendet.
CLSM
Confocal laser scanning microscopy (CLSM) Um die Verteilung der Nanopartikel in den Nanofaservliesen sichtbar zu machen, wurde eine Laser Scanning Microscopy (CLSM) durchgeführt. Die Fasermatten wurden ohne ein Einbettungsreagenz auf einem Objektträger fixiert, um eine Zerstörung der Fasern auszuschließen. Es wurde ein mit einem Zeiss LSM 510 scan module gekoppeltes Zeiss Axiovert 100 M-Mikroskop verwendet. Zur Anregung der Coumahn 6-Fluoreszenz wurde ein Argonlaser mit einer Anregungswellenlänge von 488 nm verwendet. Das Transmissionslicht diente zur Sichtbarmachung der Strukturen der Nanofaservliese. Es wurden zahlreiche optische Schnitte erhalten und mit Hilfe der Software Zeiss LSM 510 TM Software (Zeiss, Jena) verarbeitet.
Freisetzung
Überführung einer bekannten Menge an beladenen (10 % NP beladen mit Farbstoff) Fasern (ca. 50 mg) in 10 ml EtOH/PBS (1 +1 , m/m). Inkubation der Probe bei 37 °C unter Bewegung (Rotatherm, 20 rpm). Nach 1 , 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden wurden 175 μl Probe entnommen, zentrifugiert (s.o.), verdünnt und gegen eine Standardreihe Coumarin 6 in EtOH/PBS fluorimethsch vermessen.

Claims

Ansprüche
1. Kompositmaterialien umfassend Polymerfasern und Polymernanopartikel, wobei - die Polymernanopartikel und die Polymerfasern aus biokompatiblen Polymeren bestehen,
- mindestens eines der Polymermaterialien mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen ist,
- Therapeutika und Diagnostika aus lipophilen und hydrophilen Substanzen ausgewählt sind, dadurch gekennzeichnet, dass
- die Polymernanopartikel Durchmesser von 10 nm bis 600 nm aufweisen,
- die Polymerfasern Durchmesser von 10 nm bis 50 mm und Längen von 1 μm bis einigen Metern aufweisen, - die Polymernanopartikel aus einem ersten und die Polymernanofasern aus einem zweiten Polymer bestehen,
- erstes und zweites Polymer ausgewählt sind aus hydrophilen und lipophilen Polymeren,
- erstes und zweites Polymer identisch oder verschieden sind und - das mindestens eine Polymermaterial und die mindestens eine Substanz, mit der es beladen ist, beide hydrophil oder beide lipophil sind.
2. Kompositmaterialien gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das erste und das zweite Polymer voneinander verschieden sind.
3. Kompositmaterialien gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das erste und das zweite Polymer voneinander verschieden sind, wobei eines der Polymere hydrophil und das andere hydrophob ist.
4. Kompositmaterialien gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das erste und das zweite Polymer bioabbaubar sind.
5. Kompositmaterialien gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymernanopartikel mit genau einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen sind, während die Polymerfasern nicht beladen sind.
6. Kompositmaterialien gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sowohl die Polymernanopartikel als auch die Polymerfasern jeweils mit genau einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen sind, wobei die Fasern mit einer schnell freizusetzenden und die Partikel mit einer langsam freizusetzenden Substanz beladen sind.
7. Kompositmaterialien gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens die Polymernanopartikel beladen sind und dass das erste Polymer sowie die mindestens eine Substanz ausgewählt aus The- rapeutika und Diagnostika, mit der die Partikel beladen sind, beide lipophil sind.
8. Kompositmaterialien gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Polymer, aus dem die Polymerfasern bestehen, vernetzt ist.
9. Verfahren zur Herstellung von Kompositmaterialien gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend folgende Schritte: a) Herstellen von Nanopartikeln aus einem ersten Polymer, wobei die Na- nopartikel optional mit mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeutika und Diagnostika beladen werden, b) Mischen der optional beladenen Polymernanopartikel aus Schritt a) mit einem zweiten Polymer, c) optional Zugabe mindestens einer Substanz ausgewählt aus Therapeu- tika und Diagnostika, wobei mindestens in einem der Schritte der a) und c) eine Substanz ausgewählt aus Diagnostika und Therapeutika zugegeben wird d) Verarbeiten der Mischung aus Schritt c) zu Kompositen umfassend Polymerfasern und Polymernanopartikel.
10. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymer- nanopartikel durch kontrollierte Fällung und die erfindungsgemäßen Kompo- site durch Elektrospinnen hergestellt werden.
11. Verwendung von Kompositmaterialien gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels oder Medizinproduktes.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889572B2 (en) * 2010-09-29 2014-11-18 Milliken & Company Gradient nanofiber non-woven
US20120077405A1 (en) * 2010-09-29 2012-03-29 Hao Zhou Core/Shell Nanofiber Non-Woven
US20120077406A1 (en) * 2010-09-29 2012-03-29 Scrivens Walter A Nanofiber Non-Wovens Containing Particles
US20120076972A1 (en) * 2010-09-29 2012-03-29 Hao Zhou Nanofiber Non-Woven Composite
CZ303244B6 (cs) 2011-01-17 2012-06-13 Elmarco S.R.O. Nosic pro oromukosální, zejména pro sublingvální aplikaci fyziologicky aktivních látek
WO2014142675A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Active Fibres Limited Nanofibre and bioactive compositions and related methods
CZ308594B6 (cs) * 2014-09-29 2020-12-23 VÝZKUMNÝ ÚSTAV VETERINÁRNÍHO LÉKAŘSTVÍ, v.v.i. Mukoadhezivní nosiče částic, způsob přípravy a použití
CN108025109A (zh) * 2015-02-16 2018-05-11 泰克里斯公司 用于模制待植入人体的装置或关节占位器的材料
CN106943382B (zh) * 2017-03-15 2020-04-07 大连理工大学 一种基于静电纺丝的压敏胶贴剂及其制备方法
CN107115268B (zh) * 2017-05-22 2020-09-15 四川大学 同轴静电纺丝可注射纤维及其制备方法
GB2570113B (en) * 2018-01-10 2022-03-16 Zewail City Of Science And Tech Ocular drug delivery system
CA3135500A1 (en) * 2019-04-02 2020-10-08 Cytomatrix Limited A composition for the delivery of biologically active agents and uses thereof
CN113134110B (zh) * 2020-01-16 2023-02-21 广州增城潮徽生物技术有限公司 一种pvp/pvb缓释纳米纤维医用敷料及其制备方法与应用
CN112353780A (zh) * 2020-11-12 2021-02-12 盐城工学院 一种具有双重纳米复合结构的药物缓控释平台系统

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030017208A1 (en) * 2002-07-19 2003-01-23 Francis Ignatious Electrospun pharmaceutical compositions
US20070053845A1 (en) * 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
US7592277B2 (en) * 2005-05-17 2009-09-22 Research Triangle Institute Nanofiber mats and production methods thereof
DE102005056490A1 (de) 2004-11-29 2006-06-01 Rennebeck, Klaus, Dr. Mikro- oder Nano-Faser oder -Hohlfaser
EP1863546B1 (de) * 2005-03-11 2015-10-07 Wake Forest University Health Sciences Technische herstellung von gewebe-herzklappen
WO2006116392A2 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 The Regents Of The University Of Michigan Particle-containing complex porous materials
US20100055154A1 (en) * 2006-07-24 2010-03-04 I-Chien Liao Coaxial electrospun fibers and structures and methods of forming the same
DE102006061539A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Paul Hartmann Ag Medizinisches Flächengebilde
US7824601B1 (en) * 2007-11-14 2010-11-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Process of making a tubular implantable medical device

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2010106063A2 *

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Publication number Publication date
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US20120148493A1 (en) 2012-06-14
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