EP2370102A1 - Composition d'immunoglobulines g - Google Patents

Composition d'immunoglobulines g

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Publication number
EP2370102A1
EP2370102A1 EP09805800A EP09805800A EP2370102A1 EP 2370102 A1 EP2370102 A1 EP 2370102A1 EP 09805800 A EP09805800 A EP 09805800A EP 09805800 A EP09805800 A EP 09805800A EP 2370102 A1 EP2370102 A1 EP 2370102A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
igg
composition
concentration
composition according
compositions
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09805800A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Annie Bardat
Edith Begin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LFB SA
Original Assignee
LFB SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LFB SA filed Critical LFB SA
Publication of EP2370102A1 publication Critical patent/EP2370102A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/06—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies from serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production

Definitions

  • the invention relates to an immunoglobulin G composition
  • an immunoglobulin G composition comprising mannitol, glycine and a nonionic detergent.
  • IgG immunoglobulin G
  • IgG immunoglobulin G
  • examples include primitive immune deficiencies with defective antibody production, Kawasaki disease, immunologic thrombocytopenic purpura in children and adults, secondary immune deficiencies with defective antibody production, in particular chronic lymphocytic leukemia or myeloma associated with recurrent infections, childhood HIV infection associated with bacterial infections, multifocal motor neuropathies, Guillain-Barré syndrome, severe acute or chronic parvovirus B19 infections Acquired or constitutional immunodeficiency, corticosteroid dermatomyositis, acute myasthenia, idiopathic chronic polyradiculoneuropathy, immune thrombocytopenic purpura, for example associated with HIV infection, stiff man syndrome (Stiffman syndrome) , autoimmune neutropenia, resistant autoimmune erythroblastopenia, anticoagulant syndrome ion acquired by autoantibodies, rheumatoid arthritis, etc.
  • Stiffman syndrome stiff man syndrome
  • IgG compositions usually conditioned at acidic pH and injectable intravenously, for example from human plasmas.
  • IgGIV intravenous IgG injectable compositions
  • IgGIV it is known that it is necessary to stabilize IgGIV to avoid in particular the formation of aggregates (oligomers and polymers) capable of activating the complement system with associated risks of reactions. Anaphylactic. Moreover, the presence of dimers in IgGIV has been correlated with decreases in blood pressure in vivo (Bleeker WK et al, Blood, 95, 2000, pp. 6-18 6 1). Other physicochemical degradations may also occur during the storage of IgG such as, among others, oxidation and hydrolysis.
  • the stabilization of IgG thus requires the addition of compounds, conventionally chosen from sugars and amino acids, in order to obtain not only non-degraded IgG compositions suitable for therapeutic use but also IgG compositions exhibiting stability. increased during storage.
  • Lyophilized IgGIV compositions are commercially available, for example under the trade names Polygam TM (American Red Cross), Gammar IV TM (Armor Pharmaceutical Company) and Venoglobulin TM! (Alpha) containing stabilizers as 2% glucose, 5% sucrose and 2% D-mannitol respectively.
  • liquid IgGIV compositions include specific stabilizers different from those used for the corresponding freeze-dried form.
  • liquid compositions of IgGIV which contain, as stabilizers, 10% maltose, glycine of 0.16 to
  • D-sorbitol 0.24 M and 5% D-sorbitol are respectively known under the brand names Octagam TM (Octapharma), Gamunex TM 10% (Talecris) and Venoglobulin TM (Alpha).
  • Vigam Liquid solution is conditioned at an acidic pH (pH 5) which has the disadvantage of transforming, by hydrolysis, sucrose into reducing sugars (fructose and glucose) that condense with the amino residues of lysine of IgG and albumin to give an unstable Schiff base evolving into Maillard products (browning of the solution). It is of course not satisfactory to use excipients which evolve during the preservation of IgG because control of the reaction is not possible once it is initiated.
  • the Applicant has developed a unique stabilizing formulation, which stabilizes both the liquid and lyophilized forms of IgG.
  • a particularly effective formulation for stabilizing the immunoglobulin compositions is described in the international patent application WO 2004/091656 filed by the Applicant.
  • This patent application discloses a composition containing 50 g / l of IgG, 50 g / l of mannitol, 10 g / l of glycine and 50 ppm of detergent, 50 ppm of detergent corresponds to a concentration of 50 mg / l of detergent .
  • the excipients of IgG compositions can induce more or less important side effects. These side effects are often due to the excipients themselves which may be responsible, for example, for allergic reactions.
  • the quantity of excipient administered to the patient will be 15 g of mannitol, 3 g of glycine. and 15 mg of detergent.
  • oligomers and polymers may be formed in said composition. Oligomers and polymers may activate the complement system with associated risks of anaphylactic reactions. These oligomers and polymers are also likely to induce hypotension in the treated patient. This is undesirable and strictly controlled from the regulatory point of view.
  • concentration of excipients must generally also be increased. This increase in excipient concentration stabilizes the IgG composition. Indeed the excipients have a stabilizing function and their amount is generally correlated to the amount of active ingredient, especially when the active ingredient is an immunoglobulin.
  • the invention relates to an immunoglobulin G composition
  • an immunoglobulin G composition comprising mannitol, glycine and a nonionic detergent characterized in that the concentration of immunoglobulin G is 100 g / l ⁇ 20 g / l.
  • composition according to the invention comprising 100 g / l ⁇ 20 g / l of immunoglobulin G can also be called "composition of 10% IgG".
  • the composition according to the invention is characterized by a concentration of immunoglobulins G of 100 g / L ⁇ 20 g / l, that is to say that the composition according to the invention may have a concentration of immunoglobulin G of between 80 g. / l and 120 g / l.
  • the composition according to the invention has a concentration of immunoglobulins G of 100 g / l ⁇ 10 g / l, preferably 100 g / l ⁇ 5 g / l, preferably 100 g / l.
  • Glycine formerly known as glycine or aminoacetic acid, is the simplest amino acid.
  • the glycine concentration of the composition according to the invention is between 4 g / l and 10 g / l.
  • Mannitol or 1, 2,3,4,5,6-hexanehexol is a polyol or "sugar-alcohol" similar to xylitol or sorbitol.
  • Manitol was chosen by the Applicant on stability criteria at acidic pH conditioning IgG compositions, which avoids Maillard reactions on immunoglobulin G, on pharmaceutical compatibility criteria and on criteria relating to their stabilizing action of immunoglobulin compositions in liquid form.
  • in mannitol sufficient to stabilize the composition according to the invention is less than or equal to 50 g / l.
  • the mannitol concentration of the composition according to the invention is between 20 g / l and 50 g / l. All forms of mannitol can be used.
  • a suitable nonionic detergent used in the composition according to the invention is advantageously chosen from Tween®80 or polysorbate 80 (polyoxyethylenesorbitan monooleate), Tween®20
  • Nonionic detergents can also be combined with each other.
  • the detergent is present at a concentration of between 20 and 100 mg / l, preferably between 30 and 60 mg / l, preferably between 40 and 60 mg / l and preferably between 40 and 50 mg / l.
  • the detergent is polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80).
  • composition of the invention comprises, or is preferably composed of:
  • polysorbate 80 50 mg / l of polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80).
  • composition of the invention has a pH of 4.6 ⁇ 0.2.
  • the 10% IgG composition according to the invention may comprise, in addition to mannitol, glycine and a nonionic detergent, at least one other additive.
  • This additive can also represent a compound chosen from among the various categories of stabilizers conventionally used in the technical field of the invention, such as surfactants, sugars and amino acids, that an excipient added to the formulation to adjust, for example, pH, ionic strength, etc.
  • the 10% IgG composition according to the invention does not comprise other excipients than said mannitol, glycine and nonionic detergent.
  • Such a 10% IgG composition consisting exclusively of these three compounds according to the invention has the advantage of offering good stabilization of the 10% IgG compositions and a reduction in the times and costs of preparation on the scale. by the presence of a minimum effective number of excipients and the presence of a minimum effective amount of excipients.
  • composition according to the invention is advantageously in liquid form.
  • liquid IgG compositions mean aqueous solutions of polyclonal IgG compositions directly obtained by fractionation of human plasma.
  • the aqueous medium represents water for injection (PPI water) which can contain pharmaceutically acceptable excipients and compatible with IgG.
  • the IgG compositions may previously undergo specific virus inactivation / removal steps, such as detergent solvent treatment, pasteurization and / or nanofiltration.
  • the composition according to the invention comprises IgG which can be polyclonal or monoclonal. IgGs can be isolated from human or animal blood or produced by other means, for example by molecular biology techniques, for example in cell systems well known to those skilled in the art.
  • the composition according to the invention is particularly suitable for highly purified IgG.
  • the IgGs of the present invention are obtained by fractionation of human plasma.
  • Preferred fractionation methods of human plasma are described by Cohn et al (J. Am Chem Soc., 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang, 7, 1962, 414-424), Steinbuch et al (Rev.Fr. et.Clin, and Biol., XIV, 1054, 1969) and in WO 94/9334, these documents are incorporated by reference in their entirety.
  • a method for preparing an immunoglobulin G composition is also described in the patent application WO 02/092632, incorporated by reference in its entirety.
  • the 10% IgG composition of the invention in liquid form and / or in freeze-dried form may also be for therapeutic use and in particular injectable intravenously, parenterally or subcutaneously.
  • the 10% IgG composition of the invention, in liquid form after storage for a period of 6 months at 5 ° C. or 25 ° C. has a level of polymers well below the standards set by the European Pharmacopoeia (3). %), preferably less than about 0.3%.
  • composition of the invention may be a pharmaceutical composition, that is to say adapted for a therapeutic use.
  • Figure 1 is a graph showing the measurement of turbidity on stressed and unstressed test compositions.
  • FIG. 2 is a graph showing the percentage of anti-HBs activity of the batches during the 6 months of stability at the 2 storage temperatures relative to TO.
  • FIG. 3 is a graph showing the anti-complementary activity of the solutions following stress of agitation or without stress (NS) as a function of the dose of detergent added.
  • Example I Preparation of the 10% IgG compositions to be tested
  • IgG composition was obtained according to the method developed by the Applicant in the international patent application WO 2007/077365 or WO 02/092632. This composition, containing approximately 100 g / l of IgG (10% IgG), is adjusted to a pH of between 4.6 and 4.8.
  • Example 1 The compositions of Example 1 (F1, F2 and F3) are then subjected to various tests of heat stress, agitation and oxidation.
  • the oxidation stress is carried out on 10 ml samples of test solution placed in 30 ml glass vials. Hydrogen peroxide (H2O2) is added to each sample in order to obtain a final concentration of [H2O2] equal to 9 mM. After capping and homogenization of the flasks, they are incubated for 1 h at 25 ° C.
  • H2O2 Hydrogen peroxide
  • Example 1 Each of the compositions of Example 1 (F1, F2 and F3) is subjected or not to stress as defined in Example 2.
  • a measurement of the turbidity is carried out on each sample. The lower the measured turbidity values, the more stable the IgG solutions are to the applied stress.
  • Example 4 Measurement of anti-complementary activity (AAC) (Method 2.6.17 of the European Pharmacopoeia) The compositions F1, F2 and F3, stressed or not, are subjected to the AAC test (Method 2.6.17 of the European Pharmacopoeia) before and after each stress as described in Example 2.
  • AAC anti-complementary activity
  • This test describes the ability of immunoglobulins to activate the complement system, a too powerful activation of complement that can affect the tolerance of the product during its injection.
  • the oxidized solutions were not given to analyze, the presence of oxygenated water disrupting the assay.
  • Table 3 presents the AAC of the before and after stress solutions.
  • Example 1 Each of the compositions of Example 1 (F1, F2 and F3) are subjected or not to stress as defined in Example 2. It is then observed through a pharmacopoeia mireuse (Method 2.9.20 of the European Pharmacopoeia ) the visual appearance of each of the samples. The visual appearance makes it possible to detect the presence of particles of large sizes in the composition. The appearance of such particles reflects a denaturation of the protein solution.
  • Table 4
  • Example 1 Each of the compositions of Example 1 (F1, F2 and F3) are subjected or not to stress as defined in Example 2.
  • the samples are then analyzed in a device measuring the particle size by dynamic light scattering. (Malvern nanosizer).
  • the apparatus makes it possible to measure the radiation intensity of stokes emitted by particles of size between 0.6 nm and 6 ⁇ m.
  • the particles> 100 nm correspond to the aggregates of proteins.
  • Table 4 shows the intensity recorded for each sample for particles of size> 100 nm (and ⁇ 6 ⁇ m).
  • composition F3 of Example 1 The formulation of the batches is practically as defined in the composition F3 of Example 1, that is to say at a final protein concentration of 100 g / l, in mannitol of 32 g / l, in glycine of 7 g. and polysorbate 80 of 40 + 5 mg / l.
  • Turbidity, AAC, integrity of the Fc function, pKa and kallikrein contents and visual appearance for each lot LL01, LL02 and LL03 over time Turbidity, appearance, Fc function, pre-kallikrein and kallikrein contents are stable at 5 ° C and 25 ° C in the 3 lots and do not change significantly.
  • Figure 2 gives a representation of the results obtained as a percentage of anti-HBs activity during the 6 months of stability at the two storage temperatures.
  • the anti-HBs activity of the solutions at 25 ° C stability decreases from 1 month in the 3 batches to become non-compliant with the fixed internal specifications ( ⁇ 20%) for the LL01 and LL03, while the anti-HBs activity n does not evolve significantly at 5 ° C.
  • This phenomenon of decrease of the anti-HBs activity is comparable to that observed on I 1 IgG 5% and is thus not related to the Ig concentration.
  • a quantitative detergent study is performed to determine the optimal dose to ensure the stability of the product.
  • a lower limit of 30 mg / l of polysorbate is therefore retained because the anticomplementary activity remains consistent for concentrations greater than 30 mg / l.
  • Example 9 Stability of a formulation at 50 mg / l polysorbate 80
  • polysorbate 80 50 mg / l of polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80). The pH is adjusted to 4.6 ⁇ 0.2.
  • the three lots were stable at 5 ° C, the measured parameters being in accordance with the specifications of the European Pharmacopoeia after 18 months of storage.
  • the three batches were stable at 25 ° C also, the measured parameters being in accordance with the specifications of the European Pharmacopoeia after 18 months of storage, only the rate of fragments showed an increase and the anti-HBs activity showed a decrease. , but which remains in conformity with the specifications of the European Pharmacopoeia.

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Abstract

L'invention concerne une composition d'immunoglobulines G comprenant du mannitol, de la glycine et un détergent non ionique, dans laquelle la concentration en immunoglobulines G est de 100 g/l ± 20g/l.

Description

Composition d'immunoglobulines G
L'invention concerne une composition d'immunoglobulines G comprenant du mannitol, de la glycine et un détergent non ionique.
De nombreuses pathologies sont actuellement traitées par des compositions d'immunoglobulines G (IgG). On peut citer par exemple les déficits immunitaires primitifs avec défaut de production d'anticorps, la maladie de Kawasaki, le purpura thrombopénique immunologique de l'enfant et de l'adulte, les déficits immunitaires secondaires avec défaut de production d'anticorps, en particulier la leucémie lymphoïde chronique ou myélome associés à des infections à répétition, l'infection de l'enfant par le VIH associée à des infections bactériennes, les neuropathies motrices multifocales, le syndrome de Guillain-Barré, les infections aiguës sévères ou chroniques à Parvovirus B19, l'immunodéficience acquise ou constitutionnelle, la dermatomyosite cortico-résistante, la myasthénie aiguë, la polyradiculonévrite chronique idiopathique, le purpura thrombopénique immunologique, par exemple associé à l'infection par le VIH, le syndrome de l'homme raide (Stiffman syndrome), la neutropénie auto-immune, l'erythroblastopénie auto-immune résistante, le syndrome d'anti-coagulation acquise par auto-anticorps, la polyarthrite rhumatoïde, etc.
Au cours de ces dernières années, la très forte demande d'IgG a engendré des situations de tension extrêmes sur les approvisionnements, pouvant aller jusqu'à des situations de pénurie en Europe et aux Etats Unis d'Amérique.
Dans ce contexte, il y a un besoin grandissant de produire des compositions d'IgG, habituellement conditionnées à des pH acides et injectables par voie intraveineuse, à partir par exemple de plasmas humains. Avec l'essor de ces besoins en IgG, la stabilisation de ces compositions d'IgG injectables par voie intraveineuse (IgGIV) en vue de leur utilisation thérapeutique et de leur conservation revêt un caractère fondamental.
A cet égard, on sait qu'il est nécessaire de stabiliser les IgGIV pour éviter notamment la formation d'agrégats (oligomères et polymères) susceptibles d'activer le système du complément avec des risques associés de réactions anaphylactiques. Par ailleurs, la présence de dimères dans les IgGIV a été corrélée à des baisses de pression artérielle in vivo (Bleeker W.K. et al, Blood, 95, 2 000, p. 6-18 6 1 ). D'autres dégradations physicochimiques peuvent également intervenir au cours de la conservation des IgG comme, entre autres, l'oxydation et l'hydrolyse.
La stabilisation des IgG nécessite donc l'ajout de composés, classiquement choisis parmi les sucres et les acides aminés, afin d'obtenir non seulement des compositions d'IgG non dégradées appropriées à un usage thérapeutique mais également des compositions d'IgG présentant une stabilité accrue durant le stockage.
La stabilisation des formes lyophilisées de compositions protéiniques et notamment d'IgG, par l'ajout de stabilisants spécifiques, a fait l'objet de très nombreuses études.
Celles citées dans les publications scientifiques de M. Pikal, "Freeze-Drying of Proteins, Part 2 : Formulation Sélection", Biopharm. 3(9); pp.26-30 (1990) et de Arakawa et al, Pharm. Res., 1991 , 8(3), p. 285-291 , montrent que l'ajout d'un excipient dans des compositions protéiniques avant lyophilisation, augmente la stabilité au cours de la lyophilisation et/ou la stabilité du produit lyophilisé lors du stockage. Parmi ces stabilisants, certains sont toutefois connus comme étant des agents précipitants de protéines supérieures à environ 100 kDa. Ainsi, l'utilisation de polyéthylène glycol (PEG) 3000-6000 est rédhibitoire dans la phase de congélation en vue de la lyophilisation de compositions protéiniques correspondantes. Osterberg et al (Pharm. Res., 1997, 14(7), p. 892-892) ont montré l'efficacité d'un mélange d'histidine, de saccharose, d'un tensioactif non ionique et de chlorure de sodium pour la stabilisation des formes lyophilisées du facteur VIII recombinant et l'ajout de PEG n'en a pas amélioré la stabilité. En outre, Guo et al (Biomacromol., 2002, 3(4), p. 846-849) précisent que la lyophilisation de la peroxydase de raifort en présence de PEG, ne permet pas d'en conserver la structure native. La présence de PEG ne paraît donc pas souhaitable. Des compositions d'IgGIV lyophilisées sont disponibles dans le commerce, par exemple sous les noms de marques Polygam™ (American Red Cross), Gammar IV™ (Armour Pharmaceutical Company) et Venoglobulin™! (Alpha) contenant comme stabilisants du glucose à 2%, du saccharose à 5% et du D-mannitol à 2% respectivement.
La demande de brevet international WO 97/04801 décrit l'effet de stabilisation de formulations d'anticorps monoclonaux lyophilisés (de type immunoglobulines G et E) comprenant des excipients spécifiques. Parmi ces excipients, la combinaison glycine/mannitol n'est pas retenue pour défaut d'efficacité au regard d'autres combinaisons telles que saccharose/glycine et saccharose/mannitol.
On constate, toutefois, que des stabilisants appropriés aux formes lyophilisées des IgGIV peuvent être totalement inefficaces pour des compositions d'IgGIV liquides.
Ainsi, les compositions d'IgGIV liquides, disponibles dans le commerce, comprennent des stabilisants spécifiques différents de ceux utilisés pour la forme lyophilisée correspondante. A titre d'exemple, les compositions liquides d'IgGIV qui contiennent comme stabilisants du maltose à 10%, de la glycine de 0,16 à
0,24 M et du D-sorbitol à 5% sont respectivement connues sous les noms de marque Octagam™, (Octapharma), Gamunex™ 10% (Talecris) et Venoglobulin™ (Alpha).
La nature différente des composés utilisés pour la stabilisation des compositions d'IgG sous forme liquide et sous forme lyophilisée, a amené certains auteurs à rechercher des stabilisants ou mélanges de stabilisants identiques permettant de conserver les compositions d'IgG sous les deux formes à la fois. A cet égard, des études récentes ont porté sur la stabilisation de compositions d'IgGIV, Vigam-S et Vigam Liquid (noms de marques de National Blood Authority, Angleterre) liquides et après lyophilisation (Vigam-S) comprenant un mélange identique de stabilisants à savoir l'albumine et le saccharose (K. Chidick et al, Vox Sanguinis, 77, 204-209, 1999). Toutefois, la solution Vigam Liquid est conditionnée à un pH acide (pH 5) ce qui présente l'inconvénient de transformer, par hydrolyse, le saccharose en sucres réducteurs (fructose et glucose) qui se condensent avec les résidus aminés de la lysine des IgG et de l'albumine pour donner une base de Schiff instable évoluant en des produits de Maillard (brunissement de la solution). Il n'est bien entendu pas satisfaisant d'utiliser des excipients qui évoluent au cours de la conservation des IgG car la maîtrise de la réaction n'est pas possible, une fois celle-ci initiée.
Par ailleurs, certains des stabilisants cités précédemment, comme le maltose ou le saccharose, ne peuvent être utilisés sans risques chez des sujets présentant des insuffisances rénales et/ou souffrant de diabète.
Afin de palier les inconvénients précédents, la Demanderesse a mis au point une formulation stabilisante unique, qui assure la stabilisation à la fois des formes liquides et lyophilisées des IgG. Une formulation particulièrement efficace pour stabiliser les compositions d'immunoglobulines est décrite dans la demande de brevet internationale WO 2004/091656 déposée par la Demanderesse. Cette demande de brevet divulgue une composition contenant 50 g/1 d'IgG, 50 g/1 de mannitol, 10 g/l de glycine et 50 ppm de détergent, 50 ppm de détergent correspond à une concentration de 50 mg/l de détergent.
Comme pour de nombreux médicaments injectables, les excipients des compositions d'IglV peuvent induire des effets secondaires indésirables plus ou moins importants. Ces effets secondaires sont souvent dus aux excipients eux- mêmes qui peuvent être responsables, par exemple, de réactions allergiques. A titre d'exemple, lorsqu'on administre 300 ml_ d'un concentré d'IglV de la composition décrite dans la demande WO 2004/091656, la quantité d'excipient administrée au patient sera de 15 g de mannitol, 3 g de glycine et 15 mg de détergent.
Par ailleurs, il est connu que lorsque l'on augmente la concentration en immunoglobuline d'une composition d'IgG, il peut se former des oligomères et polymères dans ladite composition. Les oligomères et polymères sont susceptibles d'activer le système du complément avec des risques associés de réactions anaphylactiques. Ces oligomères et polymères sont également susceptibles d'induire des hypotensions chez le patient traité. Ceci n'est pas souhaitable et strictement contrôlé du point de vue réglementaire. Pour éviter l'apparition d'oligomères et polymères lorsque l'on augmente la concentration en immunoglobuline d'une composition d'IgG, il faut généralement augmenter également la concentration en excipients. Cette augmentation de la concentration en excipients permet de stabiliser la composition d'IgG. En effet les excipients ont une fonction stabilisante et leur quantité est généralement corrélée à la quantité de principe actif, notamment lorsque le principe actif est une immunoglobuline.
Partant de la composition stable décrite dans WO 2004/091656 contenant 50g/l d'IgG, 50 g/1 de mannitol, 10 g/l de glycine et 50 ppm de détergent, la Demanderesse s'est aperçu de manière surprenante que :
(i) non seulement il était possible d'obtenir une composition stable d'IgG à une concentration de 100 g/l ± 20 g/l d'IgG tout en conservant les mêmes excipients et sans augmenter la concentration desdits excipients ;
(ii) mais en plus, qu'il était possible d'obtenir une composition stable d'IgG à une concentration de 100 g/l ± 20 g/l en diminuant la concentration d'au moins un des excipients (glycine, mannitol ou détergent).
Ainsi la composition stable mise au point par la Demanderesse présente deux avantages majeurs par rapport à la composition déjà décrite dans WO 2004/091656 :
- Premièrement, le fait d'avoir une plus grande concentration en IgG, c'est-à- dire une plus grande quantité de principe actif pour un même volume, permet d'administrer aux patients un volume moindre de ladite composition. Le temps d'administration est donc significativement réduit, ce qui se traduit par moins de contrainte pour les patients traités.
- Deuxièmement, le fait d'administrer un volume moindre de ladite composition sans augmenter la concentration desdits excipients, de préférence en diminuant la concentration d'au moins un desdits excipients, se traduit par une diminution importante de la quantité d'excipients administrée au patient. Par conséquent, pour une même quantité d'IgG, le volume d'une composition de concentration en IgG de 100 g/l sera deux fois moins important que le volume d'une composition de concentration en IgG de 50 g/l. Il en résulte qu'à concentration en excipients identique, la quantité d'excipients administrée avec la composition de concentration en IgG de 100 g/l sera deux fois moins importante que la quantité d'excipients administrée avec la composition de concentration en IgG de 50 g/l. Le risque d'induire des effets secondaires liés aux excipients est donc significativement réduit.
L'invention concerne une composition d'immunoglobulines G comprenant du mannitol, de la glycine et un détergent non ionique caractérisée en ce que la concentration en immunoglobulines G est de 100 g/l ± 20 g/l.
Dans la suite de la description, la composition selon l'invention comprenant 100 g/l ± 20 g/l d'immunoglobulines G peut également être appelée « composition d'IgG 10% »
La composition selon l'invention est caractérisée par une concentration en immunoglobulines G de 100 g/L ± 20 g/l, c'est-à-dire que la composition selon l'invention peut présenter une concentration en immunoglobulines G comprise entre 80 g/l et 120 g/l. Avantageusement la composition selon l'invention présente une concentration en immunoglobulines G de 100 g/l ± 10 g/l, de préférence 100 g/l ± 5 g/l, de préférence 100 g/l.
La glycine, anciennement appelée glycocolle ou acide aminoacétique est le plus simple des acides aminés. De préférence, la concentration en glycine de la composition selon l'invention est comprise entre 4 g/l et 10 g/l.
Le mannitol ou 1 ,2,3,4,5,6-hexanehexol (CeHi4Oe) est un polyol ou « sucre-alcool" similaire au xylitol ou au sorbitol. Le mannitol a été choisi par la Demanderesse sur des critères de stabilité à des pH acides de conditionnement des compositions d'IgG, ce qui évite des réactions de Maillard sur les immunoglobulines G, sur des critères de compatibilité pharmaceutique et sur des critères relatifs à leur action stabilisante des compositions d'immunoglobulines sous forme liquide. La concentration en mannitol suffisante pour stabiliser la composition selon l'invention est inférieure ou égale à 50 g/1. De préférence, la concentration en mannitol de la composition selon l'invention est comprise entre 20 g/1 et 50 g/1. Toutes les formes du mannitol peuvent être utilisées.
Un détergent non-ionique approprié utilisé dans la composition selon l'invention est avantageusement choisi parmi le Tween®80 ou polysorbate 80 (polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate), le Tween®20
(polyoxyéthylènesorbitanne-monolaurate), le Triton® X 100 (octoxinol 10) et le Pluronic®F68 (polyéthylènepolypropylène glycol). De préférence, le Tween®80 ou le Triton® X100 sont utilisés. Les détergents non ioniques peuvent également être combinés entre eux. De préférence, le détergent est présent à une concentration comprise entre 20 et 100 mg/l, de préférence entre 30 et 60 mg/l, de préférence entre 40 et 60 mg/l et de préférence entre 40 et 50 mg/l. De préférence le détergent est le polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate (polysorbate 80).
Dans un mode de réalisation préféré, on utilise entre 30 et 60, de préférence entre 40 et 50mg/l de polysorbate 80, de préférence 50mg/l.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition de l'invention comprend, ou est de préférence constituée de :
100 g/l d'IgG
32 g/l de mannitol
- 7 g/l de glycine
50 mg/l de polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate (polysorbate 80).
De préférence la composition de l'invention présente un pH de 4,6 ± 0,2.
La composition d'IgG 10% selon l'invention peut comprendre, outre le mannitol, la glycine et un détergent non ionique, au moins un autre additif. Cet additif peut aussi bien représenter un composé choisi parmi les différentes catégories de stabilisants classiquement utilisés dans le domaine technique de l'invention, tels que les tensioactifs, les sucres et les acides aminés, qu'un excipient ajouté à la formulation afin d'en ajuster, par exemple, le pH, la force ionique etc. Alternativement, la composition d'IgG 10% selon l'invention ne comprend pas d'autres excipients que lesdits mannitol, glycine et détergent non ionique. Une telle composition d'IgG 10% exclusivement constituée de ces trois composés selon l'invention, présente l'avantage d'offrir une bonne stabilisation des compositions d'IgG 10% et une réduction des durées et des coûts de préparation à l'échelle industrielle grâce à la présence d'un nombre minimal efficace d'excipients ainsi que la présence d'une quantité minimale efficace d'excipients.
La composition selon l'invention est avantageusement sous forme liquide.
Dans le cadre de l'invention, les compositions d'IgG liquides signifient des solutions aqueuses de compositions d'IgG polyclonales, directement obtenues par fractionnement du plasma humain, Le milieu aqueux représente de l'eau pour préparation injectable (eau PPI) pouvant contenir des excipients pharmaceutiquement acceptables et compatibles avec les IgG. Les compositions d'IgG peuvent au préalable subir des étapes spécifiques d'inactivation/élimination de virus, tel qu'un traitement solvant détergent, une pasteurisation et/ou une nanofiltration. La composition selon l'invention comprend des IgG qui peuvent être polyclonales ou monoclonales. Les IgG peuvent être isolées à partir du sang humain ou animal ou produites par d'autres moyens, par exemple par des techniques de biologie moléculaire, par exemple dans des systèmes cellulaires bien connus de l'homme du métier. La composition selon l'invention est particulièrement adaptée aux IgG hautement purifiées. Avantageusement, les IgG de la présente invention sont obtenues par fractionnement du plasma humain. Des méthodes de fractionnement préférées du plasma humain sont décrites par Cohn et al (J. Am. Chem. Soc, 68, 459, 1946), Kistler et al. (Vox Sang., 7, 1962, 414- 424), Steinbuch et al (Rev. Franc. Et. Clin, et Biol., XIV, 1054, 1969) et dans la demande de brevet WO 94/9334, ces documents sont incorporés par référence dans leur globalité. Une méthode de préparation d'une composition d'immunoglobulines G est également décrite dans la demande de brevet WO 02/092632, incorporée par référence dans sa globalité. La composition d'IgG 10% de l'invention sous forme liquide et/ou sous forme lyophilisée peut en outre être à usage thérapeutique et notamment injectable par voie intraveineuse, parentérale ou sous-cutanée. La composition d'IgG 10% de l'invention, sous forme liquide après un stockage durant une période de 6 mois à 5°C ou à 25°C présente un taux de polymères bien en deçà des normes fixées par la Pharmacopée Européenne (3%), avantageusement inférieur à environ 0,3%.
La composition de l'invention peut être une composition pharmaceutique, c'est-à- dire adaptée à un usage thérapeutique.
Les exemples et figures suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
LEGENDE DES FIGURES :
La figure 1 est un graphe représentant la mesure de la turbidité sur les compositions testées stressées et non stressées.
La figure 2 est un graphe représentant le pourcentage d'activité anti-HBs des lots durant les 6 mois de stabilité aux 2 températures de stockage par rapport à TO.
La figure 3 est un graphe représentant l'activité anti-complémentaire des solutions après stress d'agitation ou sans stress (NS) en fonction de la dose de détergent ajoutée.
EXEMPLES :
Exemple I: Préparation des compositions d'IgG 10% à tester
Une composition d'IgG a été obtenue selon la méthode développée par la Demanderesse dans la demande de brevet internationale WO 2007/077365 ou WO 02/092632. Cette composition, contenant environ 100 g/l d'IgG (IgG 10%), est ajustée à un pH compris entre 4,6 et 4,8.
A cette composition d'IgG 10%, on ajoute le mannitol, la glycine et le Polysorbate 80 seuls ou en mélange dans les concentrations précisées au Tableau 1. Tableau 1 : Caractéristiques des solutions test
Exemple 2 : Stress appliqués aux compositions
Les compositions de l'exemple 1 (F1 , F2 et F3) sont ensuite soumises à différents essais de stress thermique, d'agitation et d'oxydation.
Le stress thermique est effectué selon la publication de P. Fernandes et al, Vox Sanguinis, 1980,39, p. 101 -112. En résumé, des échantillons de 5 ml de solution test sont placés dans des flacons en verre sertis de 10 ml et sont ensuite chauffés au bain-marie à 600C pendant 2 heures.
Le stress d'agitation est effectué comme décrit dans la publication de H. Levine et al, Journal of Parental Science & technology, 1991 , vol. 45, n°3, p. 160 165. Ainsi, on place des échantillons de 5 ml de solution test dans des flacons en verre sertis de 10 ml protégés de la lumière, puis chaque flacon est mis en position couchée sur un agitateur IKA Vibrax XR (provenant de chez Fisher Scientific, France), et est ensuite agité à 500 tours par minute pendant 18 heures à température ambiante.
Le stress d'oxydation est réalisé sur des échantillons de 10 ml de solution test placés dans des flacons en verre de 30 ml. On ajout du peroxyde d'hydrogène (H2O2) dans chaque échantillon de manière à obtenir une concentration finale en [H2O2] égale à 9 mM. Après bouchage et homogénéisation des flacons, ceux-ci sont incubés 1 h à 25°C.
Exemple 3 : mesure de la turbidité
Chacune des compositions de l'exemple 1 (F1 , F2 et F3) est soumise ou non à un stress tel que défini à l'exemple 2. Une mesure de la turbidité est réalisée sur chaque échantillon. Plus les valeurs de turbidité mesurées sont faibles, plus les solutions d'IgG sont stables face au stress appliqué.
Les différents résultats de mesure obtenus après l'application des différents stress précédents, sont présentés dans le Tableau 2.
Tableau 2
*NTU : Normalized Turbidity Units
Les résultats montrent que la turbidité de la composition F3 est la seule à ne pas évoluer après les stress d'agitation et d'oxydation. C'est aussi la valeur la moins élevée après le stress thermique (Figure 1 ).
Exemple 4 : Mesure de l'activité anti complémentaire (AAC) (Méthode 2.6.17 de la pharmacopée européenne) Les compositions F1 , F2 et F3, stressées ou pas, sont soumises au test d'AAC (Méthode 2.6.17 de la pharmacopée européenne) avant et après chaque stress tel que décrit dans l'exemple 2. Ce test décrit l'aptitude des immunoglobulines à activer le système du complément, une activation trop puissante du complément pouvant nuire à la tolérance du produit lors de son injection. Les solutions oxydées n'ont pas été données à analyser, la présence d'eau oxygénée perturbant le dosage.
Le tableau 3 présente les l'AAC des solutions avant et après stress.
Tableau 3
Seule la formulation F3 est conforme à la norme de la Pharmacopée européenne au départ et après agitation. Les formulations F1 et F2 ont une AAC non conforme dans tous les cas étudiés.
Exemple 5 : aspect visuel
Chacune des compositions de l'exemple 1 (F1 , F2 et F3) sont soumises ou non à un stress tel que défini à l'exemple 2. On observe ensuite au travers d'une mireuse pharmacopée (Méthode 2.9.20 de la pharmacopée européenne) l'aspect visuel de chacun des échantillons. L'aspect visuel permet de détecter la présence de particules de grandes tailles dans la composition. L'apparition de telles particules traduit une dénaturation de la solution protéique. Tableau 4
Seule la formulation F3 ne présente pas d'agrégats visibles dans tous les cas étudiés et supporte l'agitation et l'oxydation sans modification apparente.
Exemple 6 : Mesure DLS (Dynamic Light Scattering)
Chacune des compositions de l'exemple 1 (F1 , F2 et F3) sont soumises ou non à un stress tel que défini à l'exemple 2. Les échantillons sont ensuite analysés dans un appareil mesurant la taille des particules par diffusion dynamique de la lumière (nanosizer Malvern). L'appareil permet de mesurer l'intensité de rayonnement de stokes émis par les particules de taille comprise entre 0,6 nm et 6 μm. Les particules > 100 nm correspondent aux agrégats de protéines. Le tableau 4 présente l'intensité relevée pour chaque échantillon pour des particules de taille > 100 nm (et < à 6 μm).
Tableau 5
Seules les solutions oxydées et la formulation F3 agitée sont pratiquement identiques aux solutions non stressées.
* A noter que les valeurs obtenues pour F1 et F2 avec le stress d'agitation et le stress thermique sont erronées car elles ne prennent pas en compte les particules > 6 μm (limite haute des particules pouvant être détectées) présente dans les échantillons. Ces particules > 6 μm sont nombreuses et observées à l'œil nu (voir exemple 4).
Exemple 7 : Stabilité des compositions (6 mois)
Pour étudier la stabilité d'une formulation d'IgG selon l'invention, concentrée à 10%, 3 lots laboratoire (LL01 , LL02 et LL03, issus de différents lots d'IgG à 5%) ont été fabriqués et mis en stabilité à 5°C et 25°C pour une durée de 6 mois.
La formulation des lots est pratiquement telle que définie dans la composition F3 de l'exemple 1 c'est-à-dire à une concentration finale en protéines de 100 g/l, en mannitol de 32 g/l, en glycine de 7 g/l et en polysorbate 80 de 40 + 5 mg/l.
Les mesures de turbidité et d'AAC sont effectuées et l'aspect visuel est évalué sur chacun des lots comme décrit dans les exemples précédents.
Quatre autres paramètres sont également mesurés au cours du temps : le dosage des anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B (activité anti-HBs) selon la Pharmacopée Européenne (2.7.1 ), l'intégrité de la fonction Fc selon la Pharmacopée Européenne (2.7.9), le dosage de l'activateur de prékallikréine (pKa) et de la kallikréine et le dosage de la distribution de taille moléculaire (ou DTM).
Résultats :
• Turbidité, AAC, intégrité de la fonction Fc, teneurs en pKa et kallikréine et aspect visuel pour chaque lot LL01, LL02 et LL03 au cours du temps : La turbidité, l'aspect, la fonction Fc, les teneurs en pré-kallikréine et kallikréine sont stables à 5°C et à 25°C dans les 3 lots et n'évoluent pas de manière significative.
Il n'y a par ailleurs, pas de variation significative des résultats d'activité anti- complémentaire qui restent tous dans la norme de la Pharmacopée Européenne.
• Activité anti-HBs des lots LL01, LL02 et LL03 au cours du temps :
A chaque échéance, le pourcentage d'activité anti-HBs est calculé par rapport à TO de la manière suivante :
Pourcentage d'activité (%/T0) = (100 X Tx)/T0 avec Tx = activité à l'échéance.
La figure 2 donne une représentation des résultats obtenus en pourcentage d'activité anti-HBs durant les 6 mois de stabilité aux 2 températures de stockage.
L'activité anti-HBs des solutions en stabilité à 25°C diminue dès 1 mois dans les 3 lots pour devenir non conforme aux spécifications internes fixées (± 20 %) pour les LL01 et LL03, tandis que l'activité anti-HBs n'évolue pas de manière significative à 5°C. Ce phénomène de baisse de l'activité anti-HBs est comparable à celui observé sur I1IgG 5 % et n'est donc pas lié à la concentration des Ig.
• DTM :
Malgré une légère hausse au cours du temps, notamment à 25°C, les taux de polymères et de fragments restent dans les limites d'alerte (< 1 % pour les polymères et < 3 % pour les fragments).
A 6 mois le taux des dimères avoisine les 10 % et reste aussi dans les limites d'alerte fixées (< 13 %).
En conclusion, les trois lots de laboratoire d'IgG 10 % sont stables 6 mois à 5°C et 25°C sur les paramètres étudiés. On observe néanmoins une baisse de l'activité anti-HBs à 25°C qui semble corrélée à l'augmentation du taux de fragments. Exemple 8 : dose optimale de détergent
Une étude quantitative du détergent est réalisée pour déterminer la dose optimale pour assurer la stabilité du produit.
On travaille sur des solutions à 100 g/l en protéines formulées à 7 g/l en glycine, 32 g/l en mannitol et à des doses croissantes de polysorbate 80 de 0 à 100 mg/l par pas de 10 mg/l (soit un total de 10 échantillons testés). Le pH de ces solutions est ajusté à 4,6.
Les mesures de turbidité et d'AAC sont effectuées et l'aspect visuel est évalué sur chaque échantillon comme décrit dans les exemples précédents.
• Turbidité et aspect visuel :
Seule la formulation sans polysorbate 80 présente une modification de son aspect visuel après agitation et une turbidité très élevée: il y a apparition d'agrégats.
• AAC :
Les résultats montrent que l'activité anti-complémentaire (AAC) est non conforme à la norme de la pharmacopée européenne pour les échantillons dosés à 10 et 20 mg/l de polysorbate 80 (Figure 3).
Une limite inférieure de 30 mg/l de polysorbate est donc retenue car l'activité anticomplémentaire reste conforme pour des concentrations supérieures à 30 mg/l.
Entre 40 et 100 mg/l de polysorbate 80, l'activité anti-complémentaire, ainsi que tous les autres paramètres testés, restent constants.
Exemple 9 : Stabilité d'une formulation à 50mg/l polysorbate 80
Trois lots de la formulation suivante ont été préparés :
100 g/l d'IgG - 32 g/l de mannitol 7 g/1 de glycine
50 mg/l de polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate (polysorbate 80). Le pH est ajusté à 4,6 ± 0,2.
La stabilité de ces trois lots a été testée à 5°C et à 25°C, pendant 18 mois.
Pour cela, les paramètres suivants ont été contrôlés.
Tableau 6 :
Les trois lots se sont montrés stables à 5°C, les paramètres mesurés étant conformes aux spécifications de la Pharmacopée Européenne après 18 mois de stockage.
Les trois lots se sont montrés stables à 25°C également, les paramètres mesurés étant conformes aux spécifications de la Pharmacopée Européenne après 18 mois de stockage, seul le taux de fragments a présenté une hausse et l'activité anti- HBs a présenté une baisse, mais qui reste conforme aux spécifications de la Pharmacopée Européenne.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition d'immunoglobulines G comprenant du mannitol, de la glycine et un détergent non ionique, caractérisée en ce que la concentration en immunoglobulines G est de 100 g/l ± 20g/l.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la concentration en glycine est comprise entre 4 g/l et 10 g/l.
3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la concentration en détergent non ionique est comprise entre 20 et 100 mg/l.
4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la concentration en mannitol est comprise entre 20 g/l et 50 g/l.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, sous forme liquide.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, dans laquelle les seuls excipients sont le mannitol, la glycine et ledit détergent non ionique.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le détergent non ionique est choisi parmi le polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate, le polyoyéthylènesorbitanne-monolaurate, l'octoxinol 10 et le polyéthylènepolypropylène glycol.
8. Composition selon la revendication 7, comprenant de 20 à 100 mg/l de polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate (polysorbate 80).
9. Composition selon la revendication 8, comprenant de 30 à 60 mg/l de polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate.
10. Composition selon la revendication 9, comprenant de 40 à 50mg/l de polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate, de préférence 50mg/l.
11. Composition selon la revendication 10, comprenant : - 100 g/l d'IgG
- 32 g/l de mannitol
- 7 g/l de glycine
- 50 mg/l de polyoxyéthylènesorbitanne-monooléate (polysorbate 80).
12. Composition selon la revendication 11 , présentant un pH de 4,6 ± 0,2.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que les immunoglobulines G sont obtenues par fractionnement du plasma humain.
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