EP2358681A1 - Substituierte 4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-oxo-buttersäureamide als kcnq2/3 modulatoren - Google Patents

Substituierte 4-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-oxo-buttersäureamide als kcnq2/3 modulatoren

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EP2358681A1
EP2358681A1 EP09795712A EP09795712A EP2358681A1 EP 2358681 A1 EP2358681 A1 EP 2358681A1 EP 09795712 A EP09795712 A EP 09795712A EP 09795712 A EP09795712 A EP 09795712A EP 2358681 A1 EP2358681 A1 EP 2358681A1
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EP
European Patent Office
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phenyl
unsubstituted
polysubstituted
alkyl
oxo
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09795712A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Sven KÜHNERT
Gregor Bahrenberg
Beatrix Merla
Klaus Schiene
Wolfgang Schröder
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Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
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Filing date
Publication date
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted Tetrahydroisochinolinyl ⁇ -oxo-butterklaamide, process for their preparation, medicaments containing these compounds and the use of these compounds for the preparation of medicaments.
  • K + channels of the molecular subtype KCNQ2 / 3 (Kv7.2 / 7.3) are expressed in neurons of different regions of the central (hippocampus, amygdala) and peripheral (dorsal root ganglia) nervous system and regulate their excitability. Activation of KCNQ2 / 3 K + channels leads to hyperpolarization of the cell membrane and concomitant decrease in the electrical excitability of these neurons.
  • KCNQ2 / 3-expressing neurons of the dorsal root ganglia are involved in the transmission of nociceptive excitations from the periphery to the spinal cord (Passmore et al., J Neurosci., 2003; 23 (18): 7227-36).
  • the KCNQ2 / 3 agonist retigabine has demonstrated analgesic efficacy in preclinical neuropathy and inflammatory pain models (Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol., 2003; 3): 109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004; 369 (4): 382-390).
  • the KCNQ2 / 3 K + channel thus provides a suitable starting point for the treatment of pain; in particular pain selected from the group consisting of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487 (1-3): 93-103), especially neuropathic and inflammatory pain represents.
  • the KCNQ2 / 3 K + channel is a suitable target for the therapy of a variety of other diseases such as migraine (US2002 / 0128277), cognitive disorders (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7 (6): 737-748), Anxiety states (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther.
  • PK / PD Pharmacokinetic / Pharmacodynamic
  • a weak or non-existent interaction with transporter molecules involved in the uptake and excretion of drugs should also be considered as an indication of improved bioavailability and, if necessary, low drug interactions.
  • the interactions with the degradation and excretion of carbohydrates should also be considered Enzymes involved enzymes should be as low as possible, since such test results also indicate that at best little or no drug interactions are to be expected
  • the compounds show a high selectivity towards other receptors of the KCNQ family (specificity), for example with respect to KCNQ1, KCNQ3 / 5 or KCNQ4.
  • High selectivity may have a favorable effect on the side effect profile.
  • Compounds which (also) bind to KCNQ1 bring with them a high risk of cardiac side effects, so high selectivity to KCNQ1 may be desirable.
  • High selectivity may, however, also be advantageous over other receptors.
  • Low affinity for hERG ion channel or L Calcium ion channel may be advantageous because these receptors are associated with the onset of cardiac side effects.
  • improved selectivity for binding to other endogenous proteins ie, B receptors or enzymes for improvement the side effect profile, and thus lead to an improved compatibility
  • An object of the invention was therefore to provide novel compounds which have advantages over the compounds of the prior art.
  • the compounds should be suitable in particular as pharmacologically active substances in medicaments, preferably in medicaments for the treatment of disorders or diseases which are at least partially through KCNQ2 / 3 K + channels
  • substituted Tetrahydro ⁇ soch ⁇ nol ⁇ nyl-4-oxo-buttersaureamide the following general formula (1) are suitable for the treatment of pain
  • substituted Tetrahydro ⁇ soch ⁇ nol ⁇ nyl-4-oxo-buttersauream ⁇ de the general formula given below (1 ) also have an excellent affinity for the KCNQ2 / 3K + channel and are therefore suitable for the treatment of disorders or diseases that are mediated at least in part by KCNQ2 / 3K + channels.
  • the substituted tetrahydro-isoquinolinyl-4-oxo-butyric acid amides act as Modulators, ie agonists or antagonists, of the KCNQ2 / 3K + channel
  • An object of the invention are substituted Tetrahydro ⁇ soch ⁇ nol ⁇ nyl-4-oxobuttersaureamide of the general formula (1)
  • R 0 is C 1-10 -alkyl or C 2-10 -heteroalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, C 3 -C 5 -cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, aryl or heteroaryl, each unsubstituted or substituted one or more times, over Ci s-alkyl verbrucktes C 3 7 cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, wherein the alkyl chain branched or unbranched, in each case saturated or unsaturated, may be unsubstituted, mono- or poly-substituted, or C 1 8 may be alkyl verbrucktes aryl or heteroaryl, in
  • R 2 is H, F, Cl, Br, or C 10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
  • R 1 and R 2 together with the linking carbon atom as ring member is a C 3 7 -cycloalkyl, preferably C 3 6 cycloalkyl, or form heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted one or more times, each optionally with (hetero- ) aryl condensed, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
  • R 7, R 8, R 9, R 10 are each independently H, F, Cl, Br, Ci 10 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted, are provided,
  • R 11 is H, F, Cl, Br, CN, R 0 ,
  • R 12 is H, F, Cl, Br, CN, or C 10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
  • R 13 is H, F, Cl, Br, CN, Ci. 10 -alkyl or C 2 i 0 heteroalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted, C 3 7 -cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, aryl or heteroaryl each unsubstituted or substituted one or more times via C 8 alkyl verbrucktes C 3 7 cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, wherein the alkyl chain branched or unbranched, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- may be mono- or polysubstituted, or C 8 alkyl-verbrucktes aryl or heteroaryl, in each case unsubstitute
  • R 14 is H, F, Cl, Br, CN, or C 10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
  • R 11 and R 13 together with the carbon atoms connecting them as R mg member a C 3 . 7 -cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, optionally with (hetero) aryl condensed, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, or R 11 and R 12 ; or R 13 and R 14 together with the linking carbon atoms as ring members, a C 3 _ 7 cycloalkyl or heterocyclyl form, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, in each case optionally aryl fused with (hetero) unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • R 15 is R 0 ;
  • aryl substituted and “heteroaryl substituted” mean the substitution of one or more hydrogen atoms each independently of one another by F; Cl; Br; I; NO 2 ; CF 3 ; CN; R 0 ; C (O) H; C (O) R 0 ; CO 2 H; C (O) OR 0 ; CONH 2 ; C (O) NHR 0 ; C (O) N (R 0 J 2 ; OH; OR 0 ; O-fd- ⁇ -Alky O-O; 0-C (O) -R 0 ; 0-C (O) -OR 0 ; 0- (CO ) -NH-R 0 ; 0-C (O) -N (R °) 2 ; 0-S (O) 2 -R 0 ; 0-S (O) 2 OH; 0-S (O) 2 OR 0 ; 0-S (O) 2 NH 2 ; O-S (O) 2 NHR 0
  • Ci 2 alkyl "C 1-4 -alkyl", “Ci 6 alkyl.”, “Ci -8 alkyl”, “C ⁇ -alkyl”, “C 2 4 -.
  • Alkyl "and” C 2 - 8 alkyl "for the purposes of this invention acyclic saturated or unsaturated hydrocarbon radicals, which may be branched or unbranched and unsubstituted or mono- or polysubstituted, with 1 to 2 or 1 to 4 or 1 to 8 or 1 to 10 or 2 to 4 or 2 to 8 C atoms, ie Ci. 2- alkanyle and ci- 2- alkeny! Ci- 4 alkenyls and C 2 .
  • Ci -8 - Alkanyle 4- alkenyls or Ci -8 - Alkanyle, Ci-s-alkenyls and C ⁇ - ⁇ -alkynyls or Ci- 10 -Alkanyle, Ci_io-alkenyls and C 2 . 10 alkynyls or C 2 ⁇ -Alkanyle, C 2-4 alkenyls and C 2 ⁇ -Alkinyle or C 2 . 8 alkynyls, C 2-8 alkenyls and C 2-8 alkynyls.
  • Alkenyls have at least one CC double bond and alkynyls at least one CC triple bond.
  • one, two or three carbon atoms of a C 2 -io-heteroalkyl are represented by a heteroatom or a heteroatom group, respectively
  • each heteroatom or each heteroatom group must have at least two carbon atoms as a binding partner.
  • C 2 10 -Heteroalkenyls have at least one CC bond or one CN double bond and C 2 -C 10 -heteroalkyls at least one CC triple bond to C 2 10 heteroalkyl is preferably selected from the group consisting of -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -O-CH 2 - CH 3 , -CH 2 - CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -O-CH 3 , -CH 2 -NH-CH 3 , -CH 2 -CH 2 -NH-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -NH-CH 2 --CH 2 -NH-CH 3 , -CH 2 -N (CH 3 ) -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) -CH 2 -CH 3 , -CH 2 -CH 2 -N (
  • cycloalkyl means cychsche hydrocarbons having 3 5, 6 or 7 carbon atoms, optionally wherein said hydrocarbons are saturated or unsaturated ( but not aromatic), unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • the cycloalkyl can be attached to the general structure above any and possible ring member of the cycloalkyl radical.
  • the cycloalkyl radicals can also be saturated with further, (partially) unsaturated heterocychschen be fused aromatic or heteroaromatic ring systems that may be in turn unsubstituted or mono- or polysubstituted the cycloalkyl radicals may be bridged such as in the case of adamantyl or dicyclopentadienyl
  • C 3 7 further one or more times - cycloalkyl selected from the group selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohep tyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl
  • heterocyclyl includes saturated or unsaturated (but not aromatic) cycloalkyls of three to seven ring-ghedes in which one, two or three carbon atoms are replaced by a heteroatom, each independently selected from the group S, N or O, said ringgheder
  • the heterocyclyl can be attached to the general structure above any and possible ring member of the heterocyclyl radical.
  • the heterocyclyl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated or aromatic or heteroaromatic ring systems which in turn is unsubstituted or simple or can be substituted several times.
  • heterocyclyl radicals from the group azetidinyl, aziridinyl, azepanyl, quinolinyl, dioxanyl, dioxolanyl, furanyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, isoquinolinyl, indolinyl, morpholinyl, pyranyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinonyl or thiomorpholinyl.
  • aryl in the context of this invention means aromatic hydrocarbons having up to 14 ring members, i.a. Phenyle and naphthyls.
  • Each aryl radical can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where the aryl substituents can be the same or different and in any desired and possible position of the aryl.
  • the attachment of the aryl to the general structure above can take place via any and possible ring member of the aryl radical.
  • the aryl radicals can also be condensed with further saturated, (partially) unsaturated, heterocyclic, aromatic or heteroaromatic ring systems, which in turn may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • Aryl is preferably selected from the group comprising phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl, which may each be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • a particularly preferred aryl is phenyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • heteroaryl represents a 5-, 6- or 7-membered cyclic aromatic radical containing at least 1, optionally also 2, 3, 4 or 5 heteroatoms, wherein the heteroatoms are each independently selected from the group S, N or O and the heteroaryl radical may be unsubstituted or mono- or polysubstituted; in the case of heteroaryl substitution, the substituents may be the same or different and may be in any and possible position of the heteroaryl.
  • Preferred heteroatoms are S, N and O. Particularly preferred are S and N.
  • the bond to the general structure above can take place via any and possible ring member of the heteroaryl radical.
  • the heteroaryl may also be part of a bi- or polycyclic system having up to 14 ring members, wherein the ring system may be formed with further saturated, (partially) unsaturated, heterocyclic or aromatic or heteroaromatic rings, which in turn may be unsubstituted or mono- or polysubstituted ,
  • the heteroaryl radical is selected from the group the benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzothiazinyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzotiazolyl, benzodioxolanyl, benzodioxanyl, quinazolinyl, carbazolyl, quinolinyl, furyl (furanyl), imidazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isoquinolmyl, isoxazoyl, isothiazolyl, indolyl, oxadiazolyl, phthaloyl,
  • Ci- ⁇ alkyl or C 2 ⁇ -alkyl verbrucktes aryl, heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl
  • Ci 2 alkyl or CI_ 4 alkyl or ds-alkyl or C 2 means in the context of the invention, that Ci 2 alkyl or CI_ 4 alkyl or ds-alkyl or C 2 .
  • aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl have the meanings defined above and the aryl or heteroaryl or heterocyclyl or cycloalkyl radical via a Ci 2 alkyl or a C ⁇ alkyl or a Ci ⁇ -alkyl or the alkyl chain can in any case be saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted
  • radical “N (R 0 or H) 2 " may be "NH 2 ", "NHR 0" and “N (R 0 J 2" are, if R 0 as in the case of "N (R 1 V 'occurs more than once within a radical, then R 0 are each identical or different meanings in the present example of" N (R °) 2 ", R 0 may, for example, be aryl twice, giving rise to the functional group” N (aryl) 2 ", or R 0 may be aryl once and C 10 -alkyl once, giving rise to the functional group” N (aryl) (C 10 -alkyl) "
  • the functional group aryl-NHCi 10 -alkyl C 10 -alkyl can then be substituted again, for example with Cl (
  • the substituents of the 2 generation can not be substituted again, ie there are then already no substituents of the 3 generation.
  • the functional groups for R 0 to R 23 may each be optionally substituted, the respective substituents can then not be substituted again in turn
  • the compounds of the invention are defined by substituents which, together with the carbon or heteroatom (s) joining them as a ring member or as ring members form a ring, for example a C3. 7 -cycloalkyl or a heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • These ring systems thus formed may optionally be condensed with (hetero) aryl, ie with an aryl such as phenyl or a heteroaryl such as pyridyl, where the (hetero) aryl radical may be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • the ring systems thus formed are condensed with an aryl, more preferably with phenyl.
  • this cyclohexyl ring may be fused with phenyl to form tetrahydronaphthyl.
  • the term salt formed with a physiologically acceptable acid means salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred is the hydrochloride.
  • physiologically acceptable acids are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, saccharic acid, monomethyl sebacic acid, 5-oxoproline, hexane 1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-thmethyl-benzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, hippuric acid, phosphoric acid and / or aspartic acid.
  • citric acid and hydrochloride examples of physiologically
  • Physiologically acceptable salts with cations or bases are salts of the respective compound - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which are physiologically compatible - especially when used in humans and / or mammals.
  • Particularly preferred are the salts of the alkali and alkaline earth metals but also ammonium salts, but especially (mono-) or (di) sodium, (mono-) or (di) potassium, magnesium or calcium salts
  • the substituent R 1 is selected from the group consisting of Ci 10 alkyl, preferably Ci 6 alkyl, or C 2 10 heteroalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted, C 3 7 -cycloalkyl, preferably C 3 6 cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted aryl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted on C 8 alkyl verbrucktes 3 C 7 -cycloalkyl, preferably C 3 6-Cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where the alkyl chain can be branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted, where the al
  • R 2 is selected from the group consisting of H or C 10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted
  • the substituent R 1 is selected from the group consisting of C 10 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted, C 3 7 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted by phenyl, Thienyl or Py ⁇ dyl, each unsubstituted or mono- or polysubstituted, via Ci.
  • R 2 is selected from the group consisting of H or Ci.io-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted.
  • the substituent R 1 is selected from the group consisting of
  • Ci.io-alkyl saturated, branched or unbranched, unsubstituted
  • R 16a and / or R 16b monosubstituted or disubstituted by R 16a and / or R 16b ;
  • R 16c and / or R 16d monosubstituted or disubstituted by R 16c and / or R 16d ;
  • h is 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 0;
  • e is 0, 1, 2, 3 or 4, preferably 0;
  • R 16a , R 16b , R 16c , R 16d , R 16e and R 16f are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, NH 2 , OCF 3 , SCF 3 , CF 3 , C 1-8 -AlkVl or O-Ci- 8 alkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl, heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • R 17a and R 17b are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, NH 2 , OCF 3 , SCF 3 , CF 3 , C 1-8 alkyl or OC ⁇ alkyl, each saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl, heteroaryl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • R 16a and R 16b are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, CH 3 , OCH 3 and CF 3 , more preferably R 16a and R 16b are each H.
  • R 16c and R 16d are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, CH 3 , OCH 3 and CF 3 , more preferably R 16c and R 16d are each H.
  • R 16e and R 16f are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, CH 3 , OCH 3 and CF 3 , more preferably R 16e and R 16f are each H.
  • H is preferably 2 or 3, more preferably 3.
  • R 17a and R 17b are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CH 3 , OCH 3 and CF 3 , more preferably R 17a and R 17b are each H.
  • the substituent R 1 is selected from the group consisting of C ⁇ alkyl or C3 - ⁇ cycloalkyl, each being saturated, branched or unbranched, unsubstituted.
  • the substituents R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl 1 Br, CN, CF 3 , NH 2 , OCF 3 , SCF 3 , C 1 - B -alkyl, 0-C 1 8 alkyl, NH (C 1 ⁇ -alkyl), N (C 1 8 alkyl) 2, OH, and SH
  • the substituents R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from the group consisting of H, F, Cl, OCH 3 , CH 3 , CF 3 and OCF 3
  • R 3 and R 5 are each H and R 4 and R 6 are each independently selected from the group consisting of H, F, OCH 3 , CH 3 and CF 3
  • the substituents R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently selected from the group consisting of H, C 1 10 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted
  • the substituents R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently selected from the group consisting of H or C 1 10 alkyl, saturated, unbranched, unsubstituted
  • the substituents R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently selected from the group consisting of H or CH 3
  • the substituent R 11 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, C 1 -oalkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted, phenyl or heteroaryl , in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, phenyl or heteroaryl bridged via C 1 -C 4 -alkyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, the alkyl chain in each case being branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
  • R 13 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, CN, Ci 10 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted, phenyl or heteroaryl, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted substituted, phenyl or heteroaryl bridged via C 2 4 -alkyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, where the alkyl chain in each case may be branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
  • R 11 and R 13 together with the carbon atoms connecting them as Ringghedern a C 3 7 -cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted, optionally with phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted
  • R 11 is selected from the group consisting of H, C- M o-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted, phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted, phenyl over C 4 alkyl-substituted, unsubstituted or mono- or polysubstituted, where the alkyl chain can be branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
  • R 13 is selected from the group consisting of H, C 1-10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted, phenyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, phenyl bridged via C 2 , -alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted, where the alkyl chain may each be branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted
  • R 11 is particularly preferably selected from the group consisting of H, C 1-4 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted, phenyl or benzyl, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, and the radical R 13 is selected from the group consisting of H; C 1-4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted; Phenyl, u ⁇ substituiert or monosubstituted or polysubstituted.
  • radicals R 11 and R 13 are each independently selected from the group consisting of H and CH 3 , in particular R 11 and R 13 are each H.
  • R 12 and R 14 are each independently selected from the group consisting of H; C- M o-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted.
  • R 12 and R 14 are each independently selected from the group consisting of H; C- ⁇ - 4 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted.
  • radicals R 12 and R 14 are each independently selected from the group consisting of H and CH 3 , in particular R 12 and R 14 are each H.
  • the substituent R 15 is selected from the group consisting of C 3 .i 0 -alkyl or C 2 -io-heteroalkyl, in each case saturated or unsaturated; branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3 . 7 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3 bridged via C 1 - ⁇ -alkyl.
  • alkyl chain may each be branched or unbranched, saturated or unsaturated, unsubstituted, monosubstituted or polysubstituted;
  • the substituent R 15 is selected from the group consisting of C3.10 alkyl or C 2 -io-heteroalkyl, each saturated or unsaturated; branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3-7 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3 bridged via C 1 .8 alkyl.
  • the radical R 15 is C 3 .io-alkyl, saturated or unsaturated; branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; or is selected from the following substructures A, B or C,
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; particularly preferably represents 0, 1, 2 or 3, in particular 1;
  • the ring X may contain one or two N atoms as Rnggl ⁇ ed (er),
  • the ring Y contains at least 1 heteroatom selected from N, O or S and may contain up to 3 heteroatoms independently selected from N, O or S, and / or may contain one or two double bonds,
  • R 18 and R 19 together with the carbon or nitrogen atoms connecting them as ring-glands, denote an aryl or heteroaryl fused to the phenyl or heteroaryl ring, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted, or one fused to the phenyl or heteroaryl ring C 3 7 cycloalkyl or hetero- cyclyl, respectively saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted form,
  • R 20 and R 21 are independently H or Ci 10 alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted, are C 3 7 cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or mono- or polysubstituted,
  • R 20 and R 21 together with the carbon or hetero atoms connecting them as ring members form an aryl or heteroaryl fused to the ring Y, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted,
  • R 22 and R 23 independently of one another are H, or C 10 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted
  • R 15 has the meaning of substructure A.
  • the radical R 15 is selected from the following substructures Aa, Ba or Ca,
  • n 0, 1, 2 or 3, particularly preferably 1;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • the ring X may contain an N atom as a ring member
  • the ring Y contains a heteroatom selected from N, O or S and / or contains one or two double bonds;
  • R 18 and R 19 are independently H; F; Cl; Br; I; NO 2 ; CN; NH 2 ; C ⁇ 10 -AlkVl, saturated or unsaturated; branched or unbranched, unsubstituted; benzyl; CF 3 ; NH (C 1 - I0 -alkyl); N (C 1 ⁇ 0 -AlkVl) 2 ; OH; Od-io alkyl; OCF 3 ; 0- (C L10 -AlkVl) -O; O-benzyl; SH; SC 1-10 alkyl; SCF 3 ; S-benzyl; Phenyl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; mean;
  • R 18 and R 19 together with their connecting carbon or nitrogen atoms as ring members a phenyl or heteroaryl fused to the phenyl or heteroaryl ring, in each case unsubstituted or mono- or polysubstituted; form;
  • R 20 and R 21 together with their connecting carbon or hetero atoms as ring members a phenyl fused to the ring Y, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; form;
  • R 20 and R 21 together with their connecting carbon or hetero atoms as ring members an aryl or heteroaryl fused to the ring Y, in each case unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; form.
  • R 22 and R 23 independently of one another are H or CH 3 , in particular R 22 and R 23 are each H;
  • n 0, 1, 2 or 3, in particular 1; means;
  • the ring X contains no N atom as ring member
  • R 18 and R 19 are independently H; F; Cl; Br; CN; NH 2 ; C 1-4 alkyl; CF 3 ; OH; O-Ci 4 alkyl; OCF 3 ; or SCF 3 ; in particular R 18 and R 19 independently of one another H; F; Cl, CH 3 , OCH 3 or CF 3 ;
  • R 18 and R 19 together with the phenyl ring X an indazolyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; or together with their connecting carbon atoms of the phenyl ring X as ring members 0-CH 2 -O; or 0-CH 2 -CH 2 -O; form.
  • a further preferred embodiment of the compounds of the general formula (1) according to the invention has the general formula (2)
  • R 1 is Ci-io-alkyl, preferably Ci- 6 alkyl, or C 2 -io-heteroalkyl, in each case saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; C 3 _ 7 cycloalkyl, preferably C. 3 6 -cycloalkyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Phenyl, thienyl or pyridyl, each unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; about C
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 are each independently H; or C 4 -alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or mono- or polysubstituted; stand;
  • R 11 and R 13 are each independently H; Ci.io-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; stand; or R 11 and R 13 together with their connecting carbon atoms as ring members a C 3 . 7 -cycloalkyl or heterocyclyl, in each case saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted;
  • R 15 is C 3 .io-alkyl, saturated or unsaturated; branched or unbranched, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3 . 7 -cycloalkyl, saturated or unsaturated, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; Aryl or heteroaryl, unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted; C 3 bridged via C 1-8 -alkyl.
  • R 1 is selected from Ci_io-alkyl, Ci- preferably 6 alkyl, C 3rd 7- cycloalkyl, preferably C 3 . 6 -cycloalkyl, in each case branched or unbranched, saturated, unsubstituted; Phenyl, unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, CH 3 , OCH 3 and CF 3 ; Thienyl, unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with F, Cl, CH 3 , OCH 3 or CF 3 ; Pyridyl, unsubstituted or mono- or di-substituted with F, Cl, CH 3 , OCH 3 or CF 3 ; phenyl bridged via C 1 -C 3 -alkyl, unsubstituted, where the alkyl chain is unbranched, saturated and unsubstituted;
  • R 2 is selected from H or CH 3 , but preferably H is;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently H; F; Cl; CH 3 ; OCH 3 or CF 3 ;
  • R 7 , R B , R 9 and R 10 are each independently H or CH 3 ;
  • R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are each independently H or CH 3 ;
  • R 15 is Ci.io-alkyl, saturated or unsaturated, branched or unbranched; Phenyl, unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, CH 3 , OCH 3 and CF 3 ; phenyl bridged via C 1 -C 4 -alkyl, unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with substituents independently of one another selected from the group consisting of F, Cl, CH 3 , OCH 3 , CF 3 , -O-CH 2 -O-; naphthyl, thienyl, furanyl, indolyl or pyridyl bridged via C 1-4 -alkyl, in each case unsubstituted; Indazolyl, unsubstituted or monosubstituted with CH 3 ; stands.
  • R 1 is selected from methyl, prop-2-yl, 2-methyl-prop-2-yl and cyclohexyl; Phenyl, unsubstituted; Thienyl, unsubstituted; Pyridyl, unsubstituted;
  • R 2 is H
  • R 3 and R 5 are each H
  • R 4 and R 6 are each independently H; F; CF 3 ; CH 3 ; or OCH 3 ;
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are each independently H or CH 3 ;
  • R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are H;
  • R 15 is Ci- 4 alkyl, saturated and unbranched; Phenyl, unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with substituents independently selected from the group consisting of F, Cl, and OCH 3 ; Benzyl, unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with substituents independently selected from the group consisting of F; Cl; CH 3 ; OCH 3 ; CF 3 ; -O-CH 2 -O-; phenyl bridged via C 2 _ 4 -alkyl, unsubstituted; Naphthyl bridged by CH 2 , thienyl, furanyl or pyridyl, each unsubstituted; indolyl bridged via C 2 H 4 , unsubstituted; Indazolyl, monosubstituted with CH 3 .
  • substituted tetrahydroisoquinolinyl-4-oxo-butyric acid amides according to the invention and in each case the corresponding acids, bases, salts and solvates are suitable as pharmaceutical active ingredients in medicaments.
  • Another object of the invention is therefore a medicament containing at least one inventive substituted tetrahydroisoquinolinyl-4-oxobutterklamid the general formula (1), wherein the radicals R 1 -R 15, the above as well as, if necessary, one or more pharmaceutically acceptable excipients
  • the medicaments according to the invention optionally contain suitable additives and / or adjuvants, such as carriers, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices
  • suitable additives and / or adjuvants such as carriers, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders and can be used as liquid dosage forms in the form of injection solutions, drops or juices
  • Semi-solid dosage forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, patches / aerosols or aerosols The choice of excipients etc and the quantities to be used depend on whether the drug is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal , intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example, to the skin, the mucous membranes or the eyes, to be applied
  • medicaments according to the invention are suitable for influencing KCNQ2 / 3 channels and exert an agonistic or antagonistic, in particular an agonistic action
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for the treatment of disorders or diseases which are mediated at least in part by KCNQ2 / 3 channels
  • the medicaments according to the invention are preferably suitable for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, muscular pain and inflammatory pain, epilepsy, urinary incontinence, states of anxiety , Dependence, mania, bipolar disorder, migraine, cognitive disorders, dystonia-associated dyskinesia and / or urinary incontinence
  • the medicaments according to the invention are particularly preferably suitable for the treatment of pain, very particularly preferably of chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain
  • the medicaments according to the invention are particularly preferably suitable for the treatment of epilepsy
  • Another object of the invention is the use of at least one inventive substituted Tetrahydro ⁇ soch ⁇ nol ⁇ nyl-4-oxo-buttersauream ⁇ ds and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of disorders or diseases that are mediated at least partially by KCNQ2 / 3 channels
  • At least one inventive substituted Tetrahydro ⁇ soch ⁇ nol ⁇ nyl-4-oxo-buttersauream ⁇ des and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, most preferably chronic pain, neuropathic pain, inflammatory pain and muscular pain.
  • At least one substituted tetrahydroisoquinolinyl-4-oxo-butyric acid amide according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the treatment of epilepsy.
  • Another object of the invention is at least one inventive substituted tetrahydroisoquinolinyl-4-oxo-butyric acid amide and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment of disorders or diseases that are mediated at least partially by KCNQ2 / 3 channels.
  • Another object of the invention is at least one substituted tetrahydroisoquinolinyl-4-oxo-butyric acid amide according to the invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the treatment of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, muscular Pain and inflammatory pain; Epilepsy, urinary incontinence, anxiety, dependence, mania, bipolar disorder, migraine, cognitive disorders, dystonia-associated dyskinesias and / or urinary incontinence.
  • Another object of the invention is the use of at least one substituted tetrahydroisoquinolinyl-4-oxo-butterklamids invention and optionally one or more pharmaceutically acceptable adjuvants for the treatment of disorders or diseases mediated, at least in part, by KCNQ2 / 3 channels
  • Efficacy against pain can be demonstrated, for example, in the Bennett or Chung model (Bennett, GJ and Xie, YK, Apeppheral mononeuropathy in rat that produces the disorders of pam sensation hke those lakes in man, Pain 1988, 33 (1), 87 -107, Kim, SH and Chung, JM, An exemplary model for penelopheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50 (3), 355-363).
  • the efficacy against epilepsy can be found, for example, in the DBA / 2 mouse Model (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2001, 363, 330-336)
  • the substituted Tetrahydro ⁇ soch ⁇ ol ⁇ nyl-4-oxo-buttersaureamide according to the invention an EC 50 -WeIi of at most 11 uM or at most 5 uM, more preferably at most 3 uM or at most 2 uM, more preferably at most 1, 5 uM or at most 1 uM, most preferably not more than 0.8 ⁇ M or not more than 0.6 ⁇ M and in particular not more than 0.4 ⁇ M or not more than 0.2 ⁇ M methods for determining the ECso value are known in the art.
  • the determination of the EC 50 value is carried out by a fluorometric method, particularly preferably as described below "Pharmacological experiments" described
  • Another object of the invention are methods for preparing the inventive substituted Tetrahydro ⁇ soch ⁇ nol ⁇ nyl-4-oxo-buttersauream ⁇ de
  • the chemicals and reaction components used in the reactions described below are commercially available or can each be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.
  • step 1 nurse of the general formula II with Succinanhyd ⁇ den of the general formula IM, in a reaction medium, preferably selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, chloroform, dioxane, dichloromethane, ethanol, ethyl acetate, nitrobenzene, methanol and tetrahydrofuran, if necessary in the presence of an inorganic base, preferably potassium carbonate or an organic base, preferably selected from the group consisting of T ⁇ ethylamin, Pyridm, Dimethylaminopy ⁇ din and Dnsopropylethylamin preferably at Temperatures of -20 0 C to 160 ° C to Carbo ⁇ sauren the general formula V implemented
  • step 2 carboxylic acids of the general formula IV wherein PG is a Ci ⁇ - alkyl group, preferably methyl, ethyl, iso-propyl or tert-butyl, with amines of the general formula II by the method described in step 4 to give compounds of the general formula VI implemented
  • step 2 compounds of the general Formal IV wherein PG is a C 6 - alkyl group, preferably methyl, ethyl, iso-propyl or tert-butyl is initially activated on the acid function, for example by conversion to the corresponding acid halide, preferably Saurechlond, or in reactive esters, preferably pentafluorophenol esters, and then with amines of the general formula II in a reaction medium, preferably selected from the group consisting of diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, methanol, ethanol, dimethylformamide and dichloromethane, with or without the addition of at least one organic or inorganic Base, for example T ⁇ ethylamin, Dimethylaminopy ⁇ din, Py ⁇ din or Dnsopropylamin, if appropriate in the presence of at least one organic base, preferably selected from the group consisting of T ⁇ ethylamin, Dimethyl- aminopy
  • carboxylic acids of the general formula V are
  • step 5 amines of the general formula VII are reacted with succinic anhydrides of the general formula III, according to the process described under step 1 to give carboxylic acids of the general formula XVI
  • step 6 amines of general formula VII are reacted with carboxylic acids of general formula VIII, according to the method described in step 2 to give compounds of general formula IX
  • step 7 carboxylic acid esters of the general formula IX in which PG is a Ci 6 - alkyl group, preferably methyl, ethyl, iso-propyl or tert-butyl, are cleaved by the method described in step 3 to give carboxylic acids of the general formula XVI
  • step 8 amines of the general formula II are reacted with carboxylic acids of the general formula XVI according to the process described under step 4 to give compounds of the general formula I.
  • Scheme 3 (Pictet-Spengler Synthesis):
  • a reaction medium preferably selected from the group consisting of acetonitrile, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, toluene and X
  • step 10 the general formula XII are optionally in a reaction medium, preferably selected from the group consisting of benzene, ethanol, methanol, toluene, water and XyIoI, with the addition of an acid, preferably selected from the group consisting of hydrochloric acid, T ⁇ fluoressigsaure or T ⁇ fluormethansulfonsaure , preferably cyclized at temperatures of 0 ° C to 160 0 C to give compounds of general formula II Scheme 4 (Bischler-Napieralski synthesis):
  • step 11 amines of the general formula X are reacted with carboxylic acids of the general formula XIII according to the process described in step 4 to give amides of the general formula XIV.
  • step 12 amides of the general formula XIV in a reaction medium, preferably selected from the group consisting of benzene, chloroform, toluene or xylene in the presence of a suitable Zyklmaschinesreagens, preferably Phopsphoryltrichlorid or phosphorus pentachloride, optionally with the addition of phosphorus pentoxide, preferably at temperatures of Cyclized at 20 ° C to 150 ° C to give compounds of general formula XV.
  • a suitable Zyklmaschinesreagens preferably Phopsphoryltrichlorid or phosphorus pentachloride, optionally with the addition of phosphorus pentoxide, preferably at temperatures of Cyclized at 20 ° C to 150 ° C to give compounds of general formula XV.
  • a suitable reducing agent preferably selected from the group consisting of sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride or hydrogen , possibly. with addition of a catalyst, preferably selected from the group consisting of
  • the stationary phase used for the column chromatography was silica gel 60 (0 040-0 063 mm)
  • the mixture was diluted with DCM and washed successively with a 10% strength aq hydrochloric acid, a saturated Na 2 CO 3 solution, a saturated NH 4 Cl solution and brine organic phase was dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated in vacuo.
  • Human KONQ2 / 3-cell-expanding CHO-K1 cells are incubated in cell culture flasks (eg 80 cm 2 TC flasks, Nunc) with DMEM-high glucose (Sigma Ald ⁇ ch, OlUl) including 10% FCS (PAN Biotech, eg B 3302- P270521) or alternatively MEM Alpha medium (1x, LIQUID, Invitrogen, # 22571), 10% Fetal CAIF serum (FCS) (Invitrogen, # 10270-106, heat inactivated) and the necessary selection antibiotics at 37 0 C, 5% CO 2 and 95% humidity adharently cultivated
  • FCS Fetal CAIF serum
  • the cells are washed with a 1 x DPBS buffer without Ca 2 VMg 2+ (eg Invitrogen, # 14190-094) and removed from the bottom of the culture vessel using Accutase (PAA Laboratories, # L1 1-007) (incubation with Accutase for 15 min at 37 0 C) the determination of the cell count then present is with a CASY TM cell counter (model TCC, Scharfe system) carried out subsequently, depending on the density optimization for the individual cell line 20000-30000 cells / Apply well / 100 ⁇ l of the described nutrient medium to the 96 well Corning TM CellBIND TM (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, # 3340) plates.
  • Accutase PAA Laboratories, # L1 1-007
  • CASY TM cell counter model TCC, Scharfe system
  • the voltage-sensitive fluorescent dye from the Membrane Potential Assay Kit (Red TM BuIk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical Technologies TM) is prepared by adding the contents of one vessel of Membrane Potential Assay Kit Red Component A to 200 ml of Extracellular Buffer (ES buffer, 120 1 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCl 2 , 2 mM MgCl 2 , 10 mM glucose, pH 7.4). After the nutrient medium has been taken off, the cells are washed with 200 ⁇ l of ES buffer, then with 100 ml of NaCl Overlaid ⁇ l of the above-prepared dye solution and incubated for 45 min at room temperature under light
  • the fluorescence measurements are performed with a BMG Labtech FLUOstar TM, BMG Labtech NOVOstar TM or BMG Labtech POLARstar TM instrument (525 nm Exation, 560 nm Emission, Bottom Read mode).
  • 15 ⁇ l of a 100 mM KCl solution final concentration 92 mM
  • the change in fluorescence is then measured until all relevant readings are obtained (primarily 5-30 min) at a fixed time
  • KCl-apphcation a fluorescence value F 2 is determined, in this case for Time of fluorescence peak
  • the fluorescence intensity F 2 is compared with the fluorescence intensity Fi and from this the agonistic activity of the target compound on the potassium channel is determined.
  • F 2 and Fi are calculated as follows
  • a substance has an agonistic activity on the potassium channel when - greater than - is
  • patch-clamp measurements (Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free Membrane patches, Pflugers Arch 1981 Aug, 391 (2) 85-100) were performed in voltage-clamp mode on a stably transfected hKCNQ2 / 3 CHO-K1 cell line.
  • the cells were first clamped to a holding potential of -60 mV Subsequently, depolarizing voltage jumps were applied up to a potential of +20 mV (increment 20 mV, duration 1 second) to confirm the functional expression of KCNQ2 / 3 typical currents Substance testing was performed at a potential of -40 mV the retigabine (10 ⁇ M) induced increase in power at -40 mV was recorded as a positive control The test substance (10 ⁇ M) was applied to wash out the retigabine effect (duration 80 s). The increase in current induced by the test substance was normalized to the retigab effect and indicated as relative efficacy (see below).
  • the formalin test (Dubuisson, D and Dennis, SG, 1977, Pam, 4, 161-174) represents a model for both acute and chronic pain.
  • the chronic pain component (II phase of the formal tooth test, time interval 21 - 27m ⁇ n after Formalinapphkation) evaluated By a one-off Formahn-injection into the dorsal side of a hind paw in bisexual experimental animals a biphasische nociceptive reaction is induced, which is detected by observation of three clearly distinguishable behavioral patterns
  • Formalin is administered subcutaneously in the dorsal side of the right hind paw of each animal with the volume of 50 ⁇ l and a concentration of 5%.
  • the vehicle and the substances to be tested are administered intravenously 5 mm, or orally 30 min, prior to the Formahn injection
  • the specific behavioral changes such as raising and debris of the paw, weight shifts of the animal as well as biting and leaking reactions are continuously observed and registered until 60 minutes after formalinapphaging.
  • the behavioral changes are weighted differently (Score 0-3) and a Pam rate (PR) is calculated following formula
  • T 0 Ti T 2 T 3 correspond in each case to the time in seconds in which the animal dies
  • Rats of the strain Sprague Dawley (Janvier, Belgium) are used as animal strain.
  • the substituted Tetrahydro ⁇ soch ⁇ nol ⁇ nyl-4-oxo-buttersaure- amides according to the invention are characterized in comparison to substituted tetrahydropyrrolopyrazines, which are known from WO 2008/046582, by an improved activity in vitro or in vivo, as the following comparative experiments illustrate

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-buttersäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Substituierte 4-(1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)-4-oxo-buttersäureamide als
KCNQ2/3 Modulatoren
Die Erfindung betrifft substituierte Tetrahydroisochinolinyl^-oxo-buttersäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem Schmerz, hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich auch in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociceptioπ in letzter Zeit erschienen sind.
Ein pathophysiologisches Merkmal von chronischen Schmerzen besteht in der Übererregbarkeit von Neuronen. Die neuronale Erregbarkeit wird entscheidend von der Aktivität von K+ Kanälen beeinflusst, da diese das Ruhemembranpotential der Zelle und somit die Erregbarkeitsschwelle maßgeblich bestimmen. Heteromere K+ Kanäle vom molekularen Subtyp KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) sind in Neuronen verschiedener Regionen des zentralen (Hippocampus, Amygdala) und peripheren (Hinterwurzelganglien) Nervensystems exprimiert und regulieren deren Erregbarkeit. Die Aktivierung von KCNQ2/3 K+ Kanälen führt zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran und damit einhergehend zu einer Abnahme der elektrischen Erregbarkeit dieser Neurone. KCNQ2/3 exprimierende Neurone der Hinterwurzelganglien sind an der Übertragung nociceptiver Erregungen von der Peripherie ins Rückenmark beteiligt (Passmore et al., J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36).
Dementsprechend konnte für den KCNQ2/3 Agonisten Retigabine eine analgetische Wirksamkeit in präklinischen Neuropathie- und Entzündungsschmerzmodellen nachgewiesen werden (Blackburn-Munro and Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2- 3):109-16; Dost et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382- 390).
Der KCNQ2/3 K+ Kanal stellt somit einen geeigneten Ansatzpunkt zur Behandlung von Schmerz; insbesondere von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz (Nielsen et al., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), insbesondere von neuropathischem und inflammatorischem Schmerz dar.
Darüber hinaus ist der KCNQ2/3 K+ Kanal ein geeignetes Target für die Therapie einer Vielzahl weiterer Erkrankungen wie beispielsweise Migräne (US2002/0128277), kognitive Erkrankungen (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), Angstzuständen (Korsgaard et al., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), Epilepsie (Wickenden et al., Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81 ; Miceli et al., Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74), Harninkontinenz (Streng et al., J Ural 2004; 172: 2054-2058), Abhängigkeit (Hansen et al., Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88), Manie/bipolare Störungen (Dencker et al., Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53), Dystonie-assoziierte Dyskinesien (Richter et al., Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53).
Aus dem Stand der Technik sind substituierte Tetrahydropyrrolopyrazine bekannt, die eine Affinität zum KCNQ2/3 K+ Kanal aufweisen (WO 2008/046582).
Es besteht ein Bedarf an weiteren Verbindungen mit vergleichbaren oder besseren Eigenschaften, nicht nur im Hinblick auf die Affinität an KCNQ2/3 als solche (potency, efficacy).
So kann es vorteilhaft sein, die metabolische Stabilität, die Löslichkeit in wässrigen Medien oder die Permeabilität der Verbindungen zu verbessern. Diese Faktoren können sich günstig auf die orale Bioverfügbarkeit auswirken oder können das PK/PD (Pharmakokinetik/Pharmakodynamik)-Profil verändern, was z.B. zu einer günstigeren Wirkdauer führen kann. Auch eine schwache oder nicht vorhandene Wechselwirkung mit Transporter- molekulen, die an der Aufnahme und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligt sind, ist als Hinweis auf eine verbesserte Bioverfugbarkeit und allenfalls geringe Arzneimittelwechselwirkungen zu werten Ferner sollten auch die Wechselwirkungen mit den am Abbau und der Ausscheidung von Arzneistoffen beteiligten Enzymen möglichst gering sein, da solche Testergebnisse ebenfalls darauf hindeuten, dass allenfalls geringe oder überhaupt keine Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten sind
Ferner kann es von Vorteil sein, wenn die Verbindungen eine hohe Selektivität gegenüber anderen Rezeptoren der KCNQ-Famihe zeigen (Spezifität), beispielsweise gegenüber KCNQ1 , KCNQ3/5 oder KCNQ4 Eine hohe Selektivität kann sich gunstig auf das Nebenwirkungsprofil auswirken So ist beispielsweise bekannt, dass Verbindungen, welche (auch) an KCNQ1 binden, ein hohes Risiko kardialer Nebenwirkungen mit sich bringen, weshalb eine hohe Selektivität gegenüber KCNQ1 wünschenswert sein kann Eine hohe Selektivität kann jedoch auch gegenüber anderen Rezeptoren von Vorteil sein Eine geringe Affinität zum hERG-lonenkanal oder zum L-Typ Calcium-Ionenkanal (Phenylalkylamin-, Benzothiazepin-, Dihydro- pyπdin-Bindungsstellen) kann vorteilhaft sein, da diese Rezeptoren in Zusammenhang mit dem Auftreten kardialer Nebenwirkungen gebracht werden Insgesamt kann eine verbesserte Selektivität bezüglich der Bindung an andere endogene Proteine (d h z B Rezeptoren oder Enzyme) zu einer Verbesserung des Nebenwirkungs- profils, und dadurch zu einer verbesserten Verträglichkeit fuhren
Eine Aufgabe der Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfugung zu stellen, welche Vorteile gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik aufweisen Die Verbindungen sollten sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, welche zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K+ Kanäle vermittelt werden
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelost Es wurde überraschend gefunden, dass sich substituierte Tetrahydroιsochιnolιnyl-4- oxo-buttersaureamide der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) zur Behandlung von Schmerzen eignen Es wurde ferner überraschend gefunden, dass substituierte Tetrahydroιsochιnolιnyl-4-oxo-buttersaureamιde der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (1) auch eine ausgezeichnete Affinitat zum KCNQ2/3 K+ Kanal aufweisen und sich daher zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten eignen, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3 K+ Kanäle vermittelt werden Dabei wirken die substituierten Tetrahydroιsochιnolιnyl-4-oxo-buttersaure- amide als Modulatoren, d h Agonisten oder Antagonisten, des KCNQ2/3 K+ Kanals
Ein Gegenstand der Erfindung sind substituierte Tetrahydroιsochιnolιnyl-4-oxo- buttersaureamide der allgemeinen Formel (1 )
worin
R0 für Ci io-Alkyl oder C2 10-Heteroalkyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C37-CVCI0- alkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci s-Alkyl verbrucktes C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder über C1 8-Alkyl-verbrucktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, steht, R1 für F, Cl, Br, CN, C1 10-Alkyl, bevorzugt C1 6-Alkyl, oder C2 m-Heteroalkyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C3 7-Cycloalkyl, bevorzgt C3 6-Cycloalkyl, oder Hetero- cyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über C1 8-Alkyl verbrucktes C3 7-Cycloalkyl, bevorzugt C3 6-Cycloalkyl, oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, über C1 8-Alkyl-verbrucktes Heteroaryl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder über C1 β-Alkyl-verbrucktes Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann, steht,
R2 für H, F, Cl, Br, oder Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
oder R1 und R2 zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied ein C3 7-Cycloalkyl, bevorzugt C3 6-Cycloalkyl, oder Heterocyclyl bilden, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, jeweils ggf mit (Hetero-)aryl kondensiert, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl1 Br, I, NO2, CF3, CN, R0, C(=O)H, C(=O)R°, CO2H, C(=O)OR°, CONH2, C(=O)NHR°, C(=O)N(R°)2, OH, OR0, -O-(Ci-3-Alkyl)-O-, O-C(=O)-R°, O-C(=O)-O-R°, 0-(C=O)-NH-R0, 0-C(=0)- N(R°)2, O-S(=O)2-R°, O-S(=O)2OH, O-S(=O)2OR°, O-S(=O)2NH2, O-S(=O)2NHR°, O-S(=O)2N(R°)2, NH2, NH-R0, N(R0J2, NH-C(=O)-R°, NH-C(=O)-O-R°, NH-C(=O)-NH2, NH-C(=O)-NH-R°, NH-C(=O)-N(R°)2, NR°-C(=0)-R°, NR°-C(=O)-O- R0, NR°-C(=0)-NH2, NR°-C(=O)-NH-R°, NR°-C(=O)-N(R°)2, NH-S(=O)2OH, NH-S(=0)2R°, NH-S(=O)2OR°, NH-S(=O)2NH2, NH-S(=O)2NHR°, NH-S(=O)2N(R°)2, NR°-S(=O)2OH, NR°-S(=0)2R°, NR°-S(=O)2OR°, NR°-S(=O)2NH2, NR°-S(=O)2NHR°, NR0-S(=O)2N(R°)2, SH, SR0, S(=O)R°, S(=O)2R°, S(=O)2OH, S(=O)2OR°, S(=O)2NH2, S(=O)2NHR°, oder S(=O)2N(R°)2 bedeuten,
R7, R8, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen,
R11 für H, F, Cl, Br, CN, R0, steht,
R12 für H, F, Cl, Br, CN, oder Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
R13 für H, F, Cl, Br, CN, Ci.10-Alkyl oder C2 i0-Heteroalkyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci 8-Alkyl verbrucktes C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder über C2 8-Alkyl-verbrucktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, steht,
R14 für H, F, Cl, Br, CN, oder Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
oder R11 und R13 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen als Rmg- gliedem ein C3.7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, ggf mit (Hetero-)aryl kondensiert, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder R11 und R12; oder R13 und R14 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen als Ringgliedern ein C3_7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, jeweils ggf. mit (Hetero-)aryl kondensiert, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R15 für R0 steht;
worin "Alkyl substituiert", "Heteroalkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycloalkyl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; CN; CF3; =0; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(O)NHR0; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; O-(C1-β-Alkyl)-O; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; 0-C(O)- N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(O)-O-R0; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(O)-0- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(O)2OR0; NH-S(O)2NH2; NH-S(O)2NHR0; NH-S(O)2N(R0J2; NR0-S(0)2OH; NR°-S(O)2R°; NR°-S(O)20R°; NR°-S(O)2NH2; NR°-S(O)2NHR°; NR°-S(O)2N(R°)2; SH; SR0; S(O)R0; S(O)2R0; S(O)2OH; S(O)2OR0; S(O)2NH2; S(O)2NHR0; S(O)2N(R0J2; steht;
worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(O)H; C(O)R0; CO2H; C(O)OR0; CONH2; C(O)NHR0; C(O)N(R0J2; OH; OR0; O-fd-β-AlkyO-O; 0-C(O)-R0; 0-C(O)-O-R0; 0-(CO)-NH- R0; 0-C(O)-N(R°)2; 0-S(O)2-R0; 0-S(O)2OH; 0-S(O)2OR0; 0-S(O)2NH2; O- S(O)2NHR0; 0-S(O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(O)-R0; NH-C(O)-O-R0; NH-C(O)-NH2; NH-C(O)-NH-R0; NH-C(O)-N(R0J2; NR°-C(O)-R°; NR°-C(O)-0- R0; NR°-C(O)-NH2; NR°-C(O)-NH-R°; NR°-C(O)-N(R°)2; NH-S(O)2OH; NH-S(O)2R0; NH-S(O)2OR0; NH-S(O)2NH2; NH-S(O)2NHR0; NH-S(O)2N(R0J2; NR°-S(O)20H; NR°-S(O)2R°; NR°-S(O)20R°; NR°-S(O)2NH2; NR°-S(O)2NHR°; NR°-S(O)2N(R°)2; SH; SR0; S(O)R0; S(O)2R0; S(O)2OH; S(O)2OR0; S(O)2NH2; S(O)2NHR0; S(O)2N(R0J2; steht; in Form der freien Verbindungen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
Die Ausdrücke "Ci.2-Alkyl", "C1-4-AIkVl", "Ci.6-Alkyl", "Ci-8-Alkyl", "C^o-Alkyl", "C2.4- Alkyl" und "C2-8-Alkyl" umfassen im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, die verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können, mit 1 bis 2 bzw. 1 bis 4 bzw. 1 bis 8 bzw. 1 bis 10 bzw. 2 bis 4 bzw. 2 bis 8 C-Atomen, d.h. Ci.2-Alkanyle und Ci-2-Alkeny!e bzw. Ci-4-Alkenyle und C2.4-Alkinyle bzw. Ci-8- Alkanyle, Ci-s-Alkenyle und C∑-β-Alkinyle bzw. Ci-10-Alkanyle, Ci_io-Alkenyle und C2. 10-Alkinyle bzw. C2^-Alkanyle, C2-4-Alkenyle und C2^-Alkinyle bzw. C2.8-Alkanyle, C2-8-Alkenyle und C2-8-Alkinyle. Dabei weisen Alkenyle mindestens eine C-C- Doppelbindung und Alkinyle mindestens eine C-C-Dreifachbindung auf. Bevorzugt ist Alkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Ethylenyl (Vinyl), Ethinyl, Propenyl (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), Propinyl (-CH-C≡CH, -C=O-CH3), Butenyl, Butinyl, Pentenyl, Pentinyl, Hexenyl und Hexinyl, Heptenyl, Heptinyl, Octenyl, Octinyl, Nonenyl, Noninyl, Decenyl und Decinyl umfasst.
Der Ausdruck "C2-io-Heteroalkyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff reste mit 2 bis 10 C-Atomen, d.h. C2_io-Heteroalkanyle, C2.i0-Heteroalkenyle und C2_iα-Heteroalkinyle, die jeweils verzweigt oder unverzweigt sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können und in denen ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Hetero- atom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, NH, N(d^-Alkyl), vorzugsweise N(CH3), S, S(=O) und S(=O)2 ersetzt sind, wobei sowohl das anfangs- als auch das endständige Kohlenstoffatom eines C2-io-Heteroalkyls nicht durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden können wie auch einander benachbarte Kohlenstoffatome nicht gleichzeitig durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ersetzt werden können. Bevorzugt sind ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome eines C2-io-Heteroalkyls durch ein Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S ersetzt Weiterhin muss jedes Heteroatom oder jede Heteroatomgruppe mindestens zwei Kohlenstoffatome als Bindungspartner aufweisen C2 10-Heteroalkenyle weisen mindestens eine C-C- oder eine C-N-Doppelbιndung und C2 10-Heteroalkιnyle mindestens eine C-C-Dreιfachbιndung auf Bevorzugt ist C2 10-Heteroalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH3, -CH2- CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-NH-CH2- CH2-NH-CH3, -CH2-N(CHs)-CH3, -CH2-CH2-N(CHs)-CH2-CH3, -CH2-CH2-N(CHs)-CH2- CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH3, -CH2-CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-S-CH3, - CH2-CH2-NH-CH2-CH2-O-CH3 und -CH2=N(CH3) umfasst
Der Ausdruck "Cycloalkyl", "C3-7-Cycloalkyl" oder "C3 6-Cycloalkyl" bedeutet für die Zwecke dieser Erfindung cychsche Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6 oder ggf 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffe gesattigt oder ungesättigt (aber nicht aromatisch), unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können Die Bindung des Cycloalkyls an die an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Cycloalkyl-Restes erfolgen Die Cycloalkyl-Reste können auch mit weiteren gesattigten, (partiell) ungesättigten, heterocychschen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können Die Cycloalkyl-Reste können weiterhin einfach oder mehrfach verbruckt sein wie bspw im Fall von Adamantyl oder Dicyclopentadienyl Bevorzugt ist C3 7- Cycloalkyl aus der Gruppe ausgewählt, die Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl enthalt
Der Begriff "Heterocyclyl" umfasst gesattigte oder ungesättigte (aber nicht aromatische) Cycloalkyle mit drei bis sieben Ringghedern, in denen ein, zwei oder drei Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe S, N oder O ersetzt sind, wobei die Ringgheder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können Die Bindung des Heterocyclyls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heterocyclyl-Restes erfolgen Die Heterocyclyl-Reste können auch mit weiteren gesattigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugt sind Heterocyclyl-Reste aus der Gruppe Azetidinyl, Aziridinyl, Azepanyl, Chinolinyl, Dioxanyl, Dioxolanyl, Furanyl, Imidazolidinyl, Isoxazolidinyl, Isochinolinyl, Indolinyl, Morpholinyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinonyl oder Thiomorpholinyl.
Der Begriff "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 14 Ringgliedern, u.a. Phenyle und Naphthyle. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert vorliegen, wobei die Aryl- Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Die Bindung des Aryls an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Aryl- Restes erfolgen. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, heterocyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen kondensiert sein, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Bevorzugt ist Aryl aus der Gruppe ausgewählt, die Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl enthält, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Ein besonders bevorzugtes Aryl ist Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Der Begriff "Heteroaryl" steht für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen cyclischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe S, N oder O und der Heteroaryl-Rest unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann; im Falle der Substitution am Heteroaryl können die Substituenten gleich oder verschieden sein und in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls sein. Bevorzugte Heteroatome sind S, N und O. Besonders bevorzugt sind S und N. Die Bindung an die übergeordnete allgemeine Struktur kann über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen. Das Heteroaryl kann auch Teil eines bi- oder polycyclischen Systems mit bis zu 14 Ringgliedern sein, wobei das Ringsystem mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten, heterocyclischen oder aromatischen oder heteroaromatischen Ringen gebildet werden kann, die wiederum unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können. Es ist bevorzugt, dass der Heteroaryl-Rest ausgewählt ist aus der Gruppe, die Benzofuranyl, Benzoimidazolyl, Benzothieπyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotπazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Carbazolyl, Chinolinyl, Furyl (Furanyl), Imidazolyl, Indazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Isochinolmyl, Isoxazoyl, Isothiazolyl, Indolyl, Oxadiazolyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Pyπdyl, Pyrrolyl, Pyπdazinyl, Pyπmidinyl, Pyrazmyl, Puπnyl, Phenazinyl, Thienyl, Tπazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl oder Tπazinyl umfasst Besonders bevorzugt sind Pyπdyl, Thienyl, Indolyl und Indazolyl
Die Ausdrucke "über Ci 2-Alkyl oder C^-Alkyl oder Ci β-Alkyl oder C2 β-Alkyl verbrucktes Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl oder Cycloalkyl" bedeuten im Sinne der Erfindung, dass Ci 2-Alkyl oder Ci_4-Alkyl oder d-s-Alkyl oder C2.8-Alkyl und Aryl bzw Heteroaryl bzw Heterocyclyl bzw Cycloalkyl die oben definierten Bedeutungen haben und der Aryl- bzw Heteroaryl- bzw Heterocyclyl- bzw Cycloalkyl-Rest über eine Ci 2-Alkyl- oder eine C^-Alkyl- oder eine Ci β-Alkyl- oder eine C2 β-Alkyl-Gruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist Die Alkylkette kann in allen Fällen gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Heteroalkyl", "Heterocyclyl" und "Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "ein- oder mehrfach substituiert" im Sinne dieser Erfindung die ein- oder mehrfache, z B zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F, Cl, Br, I, CN, CF3, =0, =NH, =C(NH2)2, NO2, R0, C(=O)H, C(=O)R°, CO2H, C(=O)OR°, CONH2, C(=O)NHR°, C(=O)N(R°)2, OH, OR0, -0-(C1 8-Alkyl)-O-, O-C(=O)-R°, O-C(=O)-O-R°, 0-(C=O)-NH-R0, O-C(=O)-N(R°)2, 0-S(O)2-R0, O-S(=O)2OH, O-S(=O)2OR°, O-S(=O)2NH2, O-S(=O)2NHR°, 0-S(O)2N(R°)2, NH2, NH-R0, N(R°)2, NH-C(=O)-R°, NH-C(O)-O-R0, NH-C(O)-NH2, NH-C(O)-NH-R0, NH-C(O)-N(R0J2, NR°-C(O)-R°, NR°-C(O)-0- R0, NR°-C(O)-NH2, NR°-C(O)-NH-R°, NR°-C(O)-N(R°)2, NH-S(O)2OH, NH-S(O)2R0, NH-S(O)2OR0, NH-S(O)2NH2, NH-S(O)2NHR0, NH-S(O)2N(R°)2, NR°-S(O)20H, NR°-S(O)2R°, NR°-S(O)20R°, NR°-S(O)2NH2, NR°-S(O)2NHR°, NR0-S(O)2N(R°)2, SH, SR0, S(O)R0, S(O)2R0, S(O)2OH, S(O)2OR0, S(O)2NH2, S(O)2NHR0, S(O)2N(R0J2, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, z B zwei-, drei- oder vierfach substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI2 Em Substituent kann gegebenenfalls seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein Die Mehrfachsubstitution kann mit dem gleichen oder mit verschiedenen Substituenten erfolgen
Bevorzugte "Alkyl-", "Heteroalkyl-", "Heterocyclyl-" und "Cycloalkyl-" Substituenten sind F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, =0, =NH, R0, C(=O)(R° oder H), C(=O)O(R° oder H), C(=O)N(R° oder H)2, OH, OR0, 0-(C1 8-Alkyl)-O, O-(Ci.8-Alkyl)-O-C1-8-Alkyl, OCF3, N(R0 oder H)2, N(R0 oder H)-C(=O)-R°, N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2, SH, SCF3, SR0, S(=O)2R°, S(=O)2O(R° oder H), S(=O)2-N(R° oder H)2
Der Ausdruck "(R0 oder H)" innerhalb eines Restes bedeutet, dass R0 und H innerhalb dieses Restes in jeder möglichen Kombination vorkommen können So kann beispielsweise der Rest "N(R0 oder H)2" für "NH2", "NHR0" und "N(R0J2" stehen Wenn R0 wie im Fall von "N(R1V' mehrfach innerhalb eines Restes vorkommt, dann kann R0 jeweils gleiche oder unterschiedliche Bedeutungen haben im vorliegenden Beispiel von "N(R°)2" kann R0 bspw zweimal für Aryl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)2" ergibt oder R0 kann einmal für Aryl und einmal für Ci 10-Alkyl stehen, wodurch sich die funktionelle Gruppe "N(Aryl)(Ci 10-Alkyl)" ergibt
Im Zusammenhang mit "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "ein- oder mehrfach substituiert" die ein- oder mehrfache, z B zwei-, drei- oder vierfache Substitution eines oder mehrerer des Ringsystems Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe aus F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, R0, C(O)H, C(O)R0, CO2H, C(=O)OR°, CONH2, C(=O)NHR°, C(O)N(R°)2, OH, OR0, 0-(Ci S-Alkyl)-O, O-C(=O)-R°, O- C(=O)-O-R°, 0-(C=O)-NH-R0, O-C(=O)-N(R°)2, O-S(=O)2-R°, O-S(=O)2OH, O- S(=O)2OR°, 0-S(O)2NH2, 0-S(O)2NHR0, 0-S(O)2N(R°)2, NH2, NH-R0, N(R°)2, NH-C(O)-R0, NH-C(O)-O-R0, NH-C(O)-NH2, NH-C(O)-NH-R0, NH-C(O)-N(R°)2, NR°-C(O)-R°, NR°-C(O)-0-R°, NR°-C(O)-NH2, NR°-C(O)-NH-R°, NR°-C(O)- N(R0J2, NH-S(O)2OH, NH-S(O)2R0, NH-S(O)2OR0, NH-S(O)2NH2, NH-S(O)2NHR0, NH-S(O)2N(R0J2, NR°-S(O)20H, NR°-S(O)2R°, NR°-S(O)20R°, NR°-S(O)2NH2, NR°-S(O)2NHR°, NR°-S(O)2N(R°)2, SH, SR0, S(O)R0, S(O)2R0, S(=O)2OH, S(=O)2OR°, S(=O)2NH2, S(=O)2NHR°, S(=O)2N(R°)2, an einem oder ggf verschiedenen Atomen, wobei ein Substituent ggf seinerseits wiederum einfach oder mehrfach substituiert sein kann Die Mehrfachsubstitution erfolgt mit dem gleichen oder mit unterschiedlichen Substituenten
Bevorzugte "Aryl-" und "Heteroaryl-" Substituenten sind F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, R0, C(=O)(R° oder H), C(=O)O(R° oder H), C(=O)N(R° oder H)2, OH1 OR0, -O-(Ci 8-Alkyl)-0-, O-(Ci-8-Alkyl)-O-Ci 8-Alkyl, OCF3, N(R0 oder H)2, N(R0 oder H)- C(=O)-R°, N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2, SH, SCF3, SR0, S(=O)2R°, S(=O)2O(R° oder H), S(=O)2-N(R° oder H)2
Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind durch Substituenten definiert, beispielsweise durch R1, R2 und R3 (Substituenten der 1 Generation), welche ihrerseits ggf substituiert sind (Substituenten der 2 Generation) Je nach Definition können diese Substituenten der Substituenten ihrerseits erneut substituiert sein (Substituenten der 3 Generation) Ist beispielsweise R3 = R0 wobei R0 = Aryl (Substituent der 1 Generation), so kann Aryl seinerseits substituiert sein, z B mit NHR0, wobei R° = Ci 10- Alkyl (Substituent der 2 Generation) Es ergibt sich daraus die funktionelle Gruppe Aryl-NHCi 10-Alkyl Ci 10-Alkyl kann dann seinerseits erneut substituiert sein, z B mit Cl (Substituent der 3 Generation) Es ergibt sich daraus dann insgesamt die funktionelle Gruppe Aryl-NHCi.10-Alkyl-CI
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform können die Substituenten der 3 Generation jedoch nicht erneut substituiert sein, d h es gibt dann keine Substituenten der 4 Generation
In einer anderen bevorzugten Ausfuhrungsform können die Substituenten der 2 Generation nicht erneut substituiert sein, d h es gibt dann bereits keine Substituenten der 3 Generation Mit anderen Worten können in dieser Ausfuhrungsform die funktionellen Gruppen für R0 bis R23 jeweils ggf substituiert sein, die jeweiligen Substituenten können dann ihrerseits jedoch nicht erneut substituiert sein
Wenn ein Rest innerhalb eines Moleküls mehrfach vorkommt, wie z B der Rest R0, dann kann dieser Rest für verschiedene Substituenten jeweils unterschiedliche Bedeutungen haben: sind beispielsweise sowohl R11 = R0 als auch R15 = R0, so kann R0 für R11 = Aryl und R0 für R15 = Ci-iO-Alkyl bedeuten.
In einigen Fällen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Substituenten definiert, die zusammen mit dem oder den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatom(en) als Ringglied oder als Ringgliedern einen Ring bilden, beispielsweise ein C3.7-Cycloalkyl oder ein Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsub- stituiert oder einfach oder mehrfach substituiert. Diese so gebildeten Ringsysteme können ggf. mit (Hetero-)aryl kondensiert sein, d.h. mit einem Aryl wie Phenyl oder einem Heteroaryl wie Pyridyl, wobei der (Hetero-)aryl-Rest unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Vorzugsweise sind die so gebildeten Ringsysteme mit einem Aryl kondensiert, besonders bevorzugt mit Phenyl. Bilden die Substituenten R11 und R13 beispielsweise mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen einen Cyclohexyl-Ring, so kann dieser Cyclohexyl-Ring mit Phenyl zu Tetrahydronaphthyl kondensiert sein.
Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Saccharinsäure, Monomethyl- sebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Amino- benzoesäure, 2,4,6-Thmethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Zitronensäure und die Salzsäure.
Physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen sind Salze der jeweiligen Verbindung - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch Ammoniumsalze, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calcium-Salze
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform ist der Substituent R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci 10-Alkyl, bevorzugt Ci 6-Alkyl, oder C2 10-Heteroalkyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C3 7-Cycloalkyl, bevorzugt C3 6-Cycloalkyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci 8-Alkyl verbrucktes C3 7-Cycloalkyl, bevorzugt C36-Cycloalkyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, über Ci β-Alkyl verbrucktes Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder über Ci e-Alkyl verbrucktes Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann,
und der Substituent R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H oder Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform ist der Substituent R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert, C3 7-Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Phenyl, Thienyl oder Pyπdyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci.4-Alkyl verbrucktes C3 7-Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, sein kann, über verbrucktes Thienyl oder Pyndyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder über Ci-4-Alkyl verbrucktes Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann;
und der Substituent R2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H oder Ci.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Substituent R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Ci.io-Alkyl, gesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; oder
bedeutet gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (1 a) (CH2)e-verbrücktes Phenyl,
einfach oder zweifach substituiert mit R16a und/oder R16b;
oder bedeutet gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (1 b) (CH2)e verbrücktes Thienyl,
einfach oder zweifach substituiert mit R16c und/oder R16d;
oder bedeutet gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (1 c) (CH2)e- verbrücktes Pyridyl,
einfach oder zweifach substituiert mit R und/oder R 316f ;.
wohn genau einer der Substituenten T, U und V für N steht und die jeweils verbleibenden Substituenten CH bedeuten;
oder bedeutet gemäß der nachstehenden allgemeinen Formel (1d) (CH2)e- verbrücktes C3.7-Cycloalkyl, einfach oder zweifach substituiert mit R17a und/oder R17b;
worin h 0, 1 , 2, 3 oder 4 bedeutet, bevorzugt für 0 steht;
und der Substituent R jeweils für H steht;
wobei e jeweils für 0, 1 , 2, 3 oder 4, bevorzugt für 0 steht;
R16a, R16b, R16c, R16d, R16e und R16f jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, CN, NH2, OCF3, SCF3, CF3, C1-8-AIkVl oder O-Ci-8-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R17a und R17b unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, CN, NH2, OCF3, SCF3, CF3, C1-8-AIkVl oder O-C^-Alkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl, Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Bevorzugt sind R16a und R16b unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, CH3, OCH3 und CF3, besonders bevorzugt stehen R16a und R16b jeweils für H. Bevorzugt sind R16c und R16d unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, CH3, OCH3 und CF3, besonders bevorzugt stehen R16c und R16d jeweils für H.
Bevorzugt sind R16e und R16f unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, CH3, OCH3 und CF3, besonders bevorzugt stehen R16e und R16f jeweils für H.
Bevorzugt steht h für 2 oder 3, besonders bevorzugt für 3.
Bevorzugt sind R17a und R17b unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, CH3, OCH3 und CF3, besonders bevorzugt stehen R17a und R17bjeweils für H.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln (1a) und (1 b).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Substituent R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C^-Alkyl oder C3-β Cycloalkyl, jeweils gesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Substituenten R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F, Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(O)(R0 oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; 0-(C1-S-AIkYl)-O; O-(C1-8-Alkyl)-O-Ci.8-Alkyl; OCF3; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°; N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SCF3; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2-N(R° oder H)2.
Bevorzugt sind die Substituenten R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; NH2 , NH-Ca-Alkyl; N(Ci.8-Alkyl)2; NH-C(=O)Ci.8-Alkyl; NH-C(=O)-Aryl; NH-C(=O)-Heteroaryl; d-s-Alkyl; CF3; CHO; C(=O)Ci-8-Alkyl; C(=O)Aryl; C(=0)Heteroaryl; CO2H; C(=0)0-C1.8-Alkyl; C(=O)O-Aryl; C(=0)0-Heteroaryl; CONH2; C(=O)NH-Ci-8-Alkyl; C(=O)N(Ci.8-Alkyl)2; C(=O)NH-Aryl; C(=O)N(Aryl)2; C(=O)NH-Heteroaryl; C(=O)N(Heteroaryl)2; C(=O)N(Ci.8-Alkyl)(Aryl); C(=O)N(Ci-8- Alkyl)(Heteroaryl), C(=O)N(Heteroaryl)(Aryl), OH, 0-C1 8-Alkyl, OCF3, O-(d 8-Alkyl)- O, O-(Ci 8-Alkyl)-O-Ci β-Alkyl, O-Benzyl, O-Aryl, O-Heteroaryl, 0-CC=O)C1 8-Alkyl, O-C(=O)Aryl, O-C(=O)Heteroaryl, SH, S-C1 8-Alkyl, SCF3 S-Benzyl, S-Aryl, S-Heteroaryl, Aryl, Heteroaryl, C3 7-Cycloalkyl, Heterocyclyl oder d-β-Alkyl verbrucktes Aryl, Heteroaryl, C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl
Besonders bevorzugt sind die Substituenten R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl1 Br, CN, CF3, NH2, OCF3, SCF3, C1-B-AIkVl, 0-C1 8-Alkyl, NH(C1 β-Alkyl), N(C1 8-Alkyl)2 , OH, und SH
Ganz besonders bevorzugt sind die Substituenten R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, OCH3, CH3, CF3 und OCF3
Insbesondere stehen R3 und R5 jeweils für H und R4 und R6 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, OCH3, CH3 und CF3
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform sind die Substituenten R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert
Bevorzugt sind die Substituenten R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H oder C1 10-Alkyl, gesattigt, unverzweigt, unsubstituiert
Besonders bevorzugt sind die Substituenten R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H oder CH3
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform ist der Substituent R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, CN, C1 io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Phenyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über C^-Alkyl verbrucktes Phenyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
und R13 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, F, Cl, Br, CN, Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Phenyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über C2 4-Alkyl verbrucktes Phenyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
oder R11 und R13 bilden zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen als Ringghedern ein C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, ggf mit Phenyl kondensiert, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert
Bevorzugt ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C-Mo-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert, Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci 4-Alkyl verbrucktes Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
und der Rest R13 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert, Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über C2 ,-Alkyl verbrucktes Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann
Besonders bevorzugt ist R11 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C1-4- Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert, Phenyl oder Benzyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, und der Rest R13 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; Phenyl, uπsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R11 und R13 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und CH3, insbesondere stehen R11 und R13 jeweils für H.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind R12 und R14 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; C-Mo-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.
Bevorzugt sind R12 und R14 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H; C-ι-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert.
Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R12 und R14 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H und CH3, insbesondere stehen R12 und R14 jeweils für H.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Substituent R15 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.i0-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt; verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3.7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci-β-Alkyl verbrücktes C3.7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkyl- kette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; über C1-δ-Alkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann. Bevorzugt ist der Substituent R15 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.10- Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt; verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C1.8- Alkyl verbrücktes C3.7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; über C-i-β-Alkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; mit der Maßgabe, dass, wenn R15 Heteroaryl bedeutet, die Bindung des Heteroaryls über ein Kohlenstoffatom des Heteroaryls erfolgt.
Besonders bevorzugt steht der Rest R15 für C3.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt; verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder ist ausgewählt aus den folgenden Teilstrukturen A, B oder C,
wobei
n = 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 bedeutet; besonders bevorzugt für 0, 1 , 2 oder 3 steht, insbesondere 1 bedeutet;
m = 0, 1 , 2 oder 3; der Ring X ein oder zwei N-Atome als Rιngglιed(er) enthalten kann,
der Ring Y mindestens 1 Heteroatom ausgewählt aus N, O oder S enthalt und bis zu 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O oder S enthalten kann, und/oder ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,
R18 und R19 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, R0, C(=O)(R° oder H), C(=O)O(R° oder H), C(=O)N(R° oder H)2, OH, OR0, 0-(Ci 8-Alkyl)-O, O-(Ci 8-Alkyl)-O-Ci 8-Alkyl, N(R0 oder H)2, N(R0 oder H)-C(=O)-R°, N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2, SH, SR0, S(=O)2R°, S(=O)2O(R° oder H), S(=O)2-N(R° oder H)2H, bedeuten,
oder R18 und R19 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen als Ringghedern ein an den Phenyl- oder Heteroaryl-Ring kondensiertes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder ein an den Phenyl- oder Heteroaryl-Ring kondensiertes C3 7-Cycloalkyl oder Hetero- cyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bilden,
R20 und R21 unabhängig voneinander H oder Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten
oder R20 und R21 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Hetero- atomen als Ringgliedern ein an den Ring Y kondensiertes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bilden,
R22 und R23 unabhängig voneinander H, oder Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert, bedeuten
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R15 die Bedeutung der Teil- struktur A hat In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R15 ausgewählt aus den folgenden Teilstrukturen A-a, B-a oder C-a,
wobei
n = 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet, besonders bevorzugt für 1 steht;
m = 0, 1 , 2 oder 3;
der Ring X ein N-Atom als Ringglied enthalten kann;
der Ring Y ein Heteroatom ausgewählt aus N, O oder S enthält und/oder ein oder zwei Doppelbindungen enthält;
R18 und R19 unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; I; NO2; CN; NH2; C^10-AIkVl, gesättigt oder ungesättigt; verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert; Benzyl; CF3; NH(C1-I0-AIkVl); N(C1^0-AIkVl)2; OH; O-d-io-Alkyl; OCF3; 0-(CL10-AIkVl)-O; O-Benzyl; SH; S-C1-10-AIkYl; SCF3; S-Benzyl; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bedeuten;
oder R18 und R19 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen als Ringgliedern ein an den Phenyl- oder Heteroaryl-Ring kondensiertes Phenyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bilden; R20 und R21 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatomen als Ringgliedern ein an den Ring Y kondensiertes Phenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bilden;
oder R20 und R21 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Heteroatomen als Ringgliedern ein an den Ring Y kondensiertes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; bilden.
R22 und R23 unabhängig voneinander H oder CH3 bedeuten, insbesondere R22 und R23 jeweils für H stehen;
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R15 die Bedeutung der Teilstruktur A-a hat, worin
n = 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 ; bedeutet;
der Ring X kein N-Atom als Ringglied enthält;
R18 und R19 unabhängig voneinander H; F; Cl; Br; CN; NH2; C1-4-Alkyl; CF3; OH; O-Ci-4-Alkyl; OCF3; oder SCF3; insbesondere R18 und R19 unabhängig voneinander H; F; Cl, CH3, OCH3 oder CF3 bedeuten;
oder R18 und R19 zusammen mit dem Phenylring X ein Indazolyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; oder zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen des Phenylringes X als Ringgliedern 0-CH2-O; oder 0-CH2-CH2- O; bilden.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) hat die allgemeine Formel (2)
worin
R1 für Ci-io-Alkyl, bevorzugt Ci-6-Alkyl, oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_7-Cycloalkyl, bevorzugt C3.6-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, Thienyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C-|.8-Alkyl verbrücktes C3.7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci_8-Alkyl verbrücktes Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann; oder über Ci-β-Alkyl verbrücktes Thienyl oder Pyridyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann;
R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H; F, Cl, Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)(R° oder H); C(=O)O(R° oder H); C(=O)N(R° oder H)2; OH; OR0; O-(Ci-8-Alkyl)-O; O-(Ci.B-Alkyl)-O-Ci.8-Alkyl; N(R0 oder H)2; N(R0 oder H)-C(=O)-R°, N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=0)2- N(R0 oder H)2; bedeuten;
R7, R8, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander für H; oder Ci-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen;
R11 und R13 jeweils unabhängig für H; Ci.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen; oder R11 und R13 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen als Ringgliedern ein C3.7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R15 für C3.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt; verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3.7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über C^s-Alkyl verbrücktes C3.7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; über Ci-β-Alkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bzw. (2), worin
R1 ausgewählt ist aus Ci_io-Alkyl, bevorzugt Ci-6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, bevorzugt C3. 6-Cycloalkyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt, unsubstituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3 und CF3; Thienyl, unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert mit F, Cl, CH3, OCH3 oder CF3; Pyridyl, unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert mit F, Cl, CH3, OCH3 oder CF3; über C-ι-3-Alkyl verbrücktes Phenyl, unsubstituiert, wobei die Alkylkette unverzweigt, gesättigt und unsubstituiert ist;
R2 ausgewählt ist aus H oder CH3, vorzugsweise aber H bedeutet;
R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H; F; Cl; CH3; OCH3 oder CF3 bedeuten;
R7, RB, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander H oder CH3 bedeuten; R11, R12, R13 und R14 jeweils unabhängig voneinander H oder CH3 bedeuten;
R15 für Ci.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3 und CF3; über C-ι-4-Alkyl verbrücktes Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH3, OCH3, CF3, -0-CH2-O-; über C^-Alkyl verbrücktes Naphthyl, Thienyl, Furanyl, Indolyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert; Indazolyl, unsubstituiert oder einfach substituiert mit CH3; steht.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1) bzw. (2), worin
R1 ausgewählt ist aus Methyl, Prop-2-yl, 2-Methyl-prop-2-yl und Cyclohexyl; Phenyl, unsubstituiert; Thienyl, unsubstituiert; Pyridyl, unsubstituiert;
R2 H bedeutet;
R3 und R5 jeweils H bedeuten;
R4 und R6 jeweils unabhängig voneinander H; F; CF3; CH3; oder OCH3 bedeuten;
R7, R8, R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander H oder CH3 bedeuten;
R11 , R12, R13 und R14 für H stehen;
R15 für Ci-4-Alkyl, gesättigt und unverzweigt; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, und OCH3; Benzyl, unsubstituiert oder einfach oder zweifach substituiert mit Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F; Cl; CH3; OCH3; CF3; -0-CH2-O-; über C2_4-Alkyl verbrücktes Phenyl, unsubstituiert; über CH2 verbrücktes Naphthyl, Thienyl, Furanyl oder Pyridyl, jeweils unsubstituiert; über C2H4 verbrücktes Indolyl, unsubstituiert; Indazolyl, einfach substituiert mit CH3.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen aus der Gruppe
1 4-Oxo-4-(1 -phenyl-3,4-dihydroisochinolin-2(1 H)-yl)-N-(3-(trifluormethyl)- benzyl)buttersäureamid;
2 4-(1-Methyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluormethyl)- phenyl]methyl]buttersäureamid;
3 4-Oxo-4-(1-Thien-2-yl-3,4-dihydro-isochinolin-2(1 H)-yl)-N-(3-(trifluormethyl)- benzyl)buttersäureamid;
4 4-Oxo-4-[1-(4-pyridyl)-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl]-N-[[3-(trifluormethyl)- phenyl]methyl]buttersäureamid;
5 4-(7-Fluor-1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(3-(trifluor- methyl)benzyl)buttersäureamid;
6 4-(5-Fluor-1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifiuor- methyl)phenyl]methyl]buttersäureamid;
7 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-[[2-(trifluormethyl)- phenyl]methyl]buttersäureamid;
8 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-[[4-(trifluormethyl)- phenyl]methyl]buttersäureamid;
9 4-(4-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor- methyl)phenyl]methyl]buttersäureamid;
10 4-(4,4-Dimethyl-1 -phenyl-1 ,3-dihydroisochinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor- methyl)phenyl]methyl]buttersäureamid;
11 4-(7-Methoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor- methyl)phenyl]methyl]buttersäureamid;
12 4-(5-Methoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor- methyl)phenyl]methyl]buttersäureamid;
13 4-(3-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor- methyl)phenyl]methyl]buttersäureamid; N^-ChlorphenyO^-oxo^-CI-phenyl-S^-dihydro-IH-isochinolin^-yObutter- säureamid; N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl)-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2- yl)buttersäureamid; N-(1-Methyl-6-indazolyl)-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- buttersäureamid; N-(2-Furylmethyl)-4-oxo-4-(1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)butter- säureamid; N-Benzyl-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)buttersäureamid; 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinoliπ-2-yl)-N-(2- pyridylmethyl)buttersäureamid; N-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2- yl)buttersäureamid; 4-Oxo-N-phenethyl-4-(1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)buttersäure- amid; 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(4-pyridylmethyl)butter- säureamid; 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(3-phenylpropyl)butter- säureamid; N-[2-(1 H-lndol-3-yl)ethyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- buttersäureamid; 4-(5,7-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(4-methoxy- phenyl)-4-oxobuttersäureamid; N^-ChlorpheπylH-CSy-dimethyl-i-phenyl-S^-dihydro-I H-isochinolin^-yl)^- oxobuttersäureamid; 4-(5,7-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(1-methyl-6- indazolyl)-4-oxobuttersäureamid; 4-(5,7-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-N-(2-furylmethyl)-4- oxobuttersäureamid; N-Benzyl-4-(5,7-dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxo- buttersäureamid, 4-(5,7-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-(2-pyridyl- methyl)buttersäureamid; 4-(5,7-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-[(4-methoxy- phenyl)methyl]-4-oxobuttersäureamid; 4-(5,7-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-phenethyl- buttersäureamid; 4-(5,7-Dimethyl-1-pheπyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-(3-phenyl- propyl)buttersäureamid; N-(4-Methoxyphenyl)-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4- oxobuttersäureamid; N-(2-Chlorphenyl)-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4- oxobuttersäureamid; N-(1-Methyl-6-indazolyl)-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- 4-oxobuttersäureamid; N-(2-Furylmethyl)-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4- oxobuttersäureamid; N-Benzyl-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutter- säureamid; 4-(5-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-(2-pyridyl- methyl)buttersäureamid; N-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin- 2-yl)-4-oxobuttersäureamid; 4-(5-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-phenethyl- buttersäureamid; 4-(5-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-(3-phenyl- propyl)buttersäureamid; N-(4-Methoxyphenyl)-4-(7-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4- oxobuttersäureamid; N-(2-Chlorphenyl)-4-(7-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4- oxobuttersäureamid; N-(1-Methyl-6-indazolyl)-4-(7-methyl-1-pheπyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- 4-oxobuttersäureamid; N^-FurylmethyO^T-methyl-i-phenyl-S^-dihydro-I H-isochinolin^-yl)^- oxobuttersäureamid; N-Benzyl-4-(7-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutter- säureamid; 4-(7-Methyl-1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-(2-pyridyl- methyl)buttersäureamid; N-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-4-(7-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin- 2-yl)-4-oxobuttersäureamid; 4-(7-Methyl-1-pheπyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-phenethyl- buttersäureamid; 4-(7-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-(4-pyridyl- methyl)buttersäureamid; 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(2-thienylmethyl)- buttersäureamid; N-[(2-Chlorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- buttersäureamid; N-^^-DichlorphenylJmethylH-oxo^i-phenyl-S^-dihydro-I H-isochinolin^- yl)buttersäureamid; N-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- yl)buttersäureamid; 4-Oxo-4-(1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(p-tolylmethyl)butter- säureamid; N^I .S-Benzodioxol-S-ylmethylM-oxo^-CI-phenyl-S^-dihydro-I H-isochinolin- 2-yl)buttersäureamid; N-[(3-Fluorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- yl)buttersäureamid; N-[(2-Fluorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- yl)buttersäureamid; N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- yl)buttersäureamid; N-[(2,5-Difluorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- yl)buttersäureamid; 62 N-(1 -Naphthylmethyl)-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- buttersäureamid;
63 4-(7-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-propylbutter- säureamid;
64 4-(5-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-propylbutter- säureamid;
65 4-(5,7-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-propyl- buttersäureamid;
66 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-propylbuttersäureamid;
67 4-Oxo-4-(1-(2-Tolyl)-3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-N-[[3-(trifluormethyl)- phenyl]methyl]buttersäureamid;
68 4-Oxo-4-(1-(2-Tolyl)-3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-N-[[4-(trifluormethyl)- phenyl]methyl]buttersäureamid;
69 4-Oxo-4-(1-(2-Tolyl)-3,4-dιhydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-N-[[2-(trifluormethyl)- phenyl]methyl]buttersäureamid;
70 4-Oxo-4-(1-(2-Tolyl)-6-methyl-3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-N-[[3-(trifluor- methyl)-phenyl]methyl]buttersäureamid;
71 4-(1-(2-Methyl-prop-2-yl)-3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor- methyl)pheπyl]methyl]buttersäureamid;
72 4-(1-Cyclohexyl-3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor-methyl)- phenyl]methyl]buttersäureamid;
73 4-Oxo-4-(1-(2-Fluoro-phenyl)-3,4-dihydro-1 H-isoquinolin-2-yl)-N-[[3-(trifluor- methyl)phenyl]methyl]buttersäureamid; oder deren physiologisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-buttersäure- amide sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo- buttersäureamid der allgemeinen Formel (1), worin die Reste R1-R15 die oben angegebene Bedeutung haben sowie ggf einen oder mehrere pharmazeutisch vertragliche Hilfsstoffe
Die erfindungsgemaßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer erfindungsgemaßen Verbindung ggf geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch Trager- mateπahen, Füllstoffe, Losungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flussige Arzneiformen in Form von Injektionslosungen, Tropfen oder Safte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Spruhpflaster oder Aerosolen verabreicht werden Die Auswahl der Hilfsstoffe etc sowie die einzusetzenden Mengen derselben hangen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Saften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Losungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays Erfmdungsgemaße Verbindungen in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, ggf unter Zusatz von die Hautpenetration fordernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemaßen Verbindungen verzögert freisetzen Die erfindungsgemaßen Verbindungen können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z B Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden Prinzipiell können den erfindungsgemaßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden
Diese erfindungsgemaßen Arzneimittel eignen sich zur Beeinflussung von KCNQ2/3- Kanalen und üben eine agonistische oder antagonistische, insbesondere eine agonistische Wirkung aus
Bevorzugt eignen sich die erfindungsgemaßen Arzneimittel zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanale vermittelt werden Bevorzugt eignet sich die erfindungsgemaßen Arzneimittel zur Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz, Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzustanden, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz
Besonders bevorzugt eignen sich die erfindungsgemaßen Arzneimittel zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz
Weiterhin eignet sich die erfindungsgemaßen Arzneimittel besonders bevorzugt zur Behandlung von Epilepsie
Em weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Tetrahydroιsochιnolιnyl-4-oxo-buttersaureamιds sowie ggf eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanale vermittelt werden
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Tetrahydroιsochιnolιnyl-4-oxo-buttersäureamιds sowie ggf eines oder mehrerer pharmazeutisch vertraglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz, Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzustanden, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz
Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Tetrahydroιsochιnolιnyl-4-oxo-buttersaureamιdes sowie ggf eines oder mehrerer pharmazeutisch vertraglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.
Weiterhin besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-buttersäureamids sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-buttersäureamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanäle vermittelt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-buttersäureamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz; Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
Besonders bevorzugt ist wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-buttersäureamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, ganz besonders bevorzugt von chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, inflammatorischem Schmerz und muskulärem Schmerz.
Besonders bevorzugt ist auch wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-buttersäureamid sowie ggf. ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zur Behandlung von Epilepsie.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-buttersäureamids sowie ggf eines oder mehrerer pharmazeutisch vertraglicher Hilfsstoffe zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch KCNQ2/3-Kanale vermittelt werden
Bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemaßen substituierten Tetrahydroιsochιnolιnyl-4-oxo-buttersaureamιds sowie ggf eines oder mehrerer pharmazeutisch vertraglicher Hilfsstoffe zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, muskulärem Schmerz und inflammatorischen Schmerz, Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzustanden, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz
Die Wirksamkeit gegen Schmerz kann beispielsweise im Bennett- bzw Chung- Modell gezeigt werden (Bennett, G J and Xie, Y K , A peπpheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pam Sensation hke those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107, Kim, S H and Chung, J M , An expeπmental model for penpheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363) Die Wirksamkeit gegen Epilepsie kann beispielsweise im DBA/2 Maus Modell (De Sarro et al , Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2001 , 363, 330- 336) nachgewiesen werden
Bevorzugt weisen die erfindungsgemaßen substituierten Tetrahydroιsochιπolιnyl-4- oxo-buttersaureamide einen EC50-WeIi von höchstens 11 μM oder höchstens 5 μM auf, bevorzugter höchstens 3 μM oder höchstens 2 μM, noch bevorzugter höchstens 1 ,5 μM oder höchstens 1 μM, am bevorzugtesten höchstens 0,8 μM oder höchstens 0,6 μM und insbesondere höchstens 0,4 μM oder höchstens 0,2 μM Methoden zur Bestimmung des ECso-Wertes sind dem Fachmann bekannt Bevorzugt erfolgt die Bestimmung des EC50-Wertes fluonmetrisch, besonders bevorzugt wie unter "Pharmakologische Experimente" beschrieben
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaßen substituierten Tetrahydroιsochιnolιnyl-4-oxo-buttersaureamιde Die in den nachstehend beschriebenen Umsetzungen zum Einsatz kommenden Chemikalien und Reaktionskomponenten sind käuflich erhältlich oder können jeweils nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
Allgemeine Herstellungsverfahren
Schema 1 :
Schritt 1 Schritt 2
Schema 2:
VII VIII VII
Schritt 5 Schritt 6
Schritt 7
XVI IX
I
In Schritt 1 werden Amme der allgemeinen Formel Il mit Succinanhydπden der allgemeinen Formel IM, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitnl, Chloroform, Dioxan, Dichlormethan, Ethanol, Ethylacetat, Nitrobenzol, Methanol und Tetra hydrofu ran, ggf in Gegenwart einer anorganischen Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tπethylamin, Pyridm, Dimethylaminopyπdin und Dnsopropylethylamin vorzugsweise bei Temperaturen von -200C bis 160°C zu Carboπsauren der allgemeinen Formel V umgesetzt
In Schritt 2 werden Carbonsauren der allgemeinen Formel IV worin PG für eine Ci β- Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Iso-propyl oder tert -Butyl steht, mit Aminen der allgemeinen Formel Il nach den unter Schritt 4 beschriebenen Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umgesetzt
Alternativ werden in Schritt 2 Verbindungen der allgemeinen Formal IV worin PG für eine Ci 6- Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Iso-propyl oder tert -Butyl steht, an der Saurefunktion zunächst aktiviert, beispielsweise durch Überführung in das entsprechende Saurehalogenid, vorzugsweise Saurechlond, oder in reaktive Ester, vorzugsweise Pentafluorphenolester, und dann mit Aminen der allgemeinen Formel Il in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitπl, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und Dichlormethan, mit oder ohne Zusatz wenigstens einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Tπethylamin, Dimethylaminopyπdin, Pyπdin oder Dnsopropylamin, ggf in Gegenwart wenigstens einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tπethylamin, Dimethyl- aminopyπdin, Pyridm und Diisopropylamin, oder einer anorganischen Base bei Temperaturen von vorzugsweise -20°C bis 100°Czu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umgesetzt
In Schritt 3 werden Carbonsaureester der allgemeinen Formel VI worin PG für eine Ci 6- Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Iso-propyl oder tert -Butyl steht, ggf in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Acetonitnl, Chloroform, Dioxan, Dichlormethan, Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran und Wasser oder in einer Mischung dieser Reaktionsmedien, ggf in Gegenwart einer anorganischen Base, vorzugsweise LiOH oder NaOH oder ggf in Gegenwart einer Saure, vorzugsweise Ameisensaure, Salzsaure oder Tπfluoressig- saure, ggf in Gegenwart von Tπethylsilan, Tπisopropylsilan oder Ethandiol, vorzugsweise bei Temperaturen von -200C bis 800C zu Carbonsauren der allgemeinen Formel V gespalten In Schritt 4 werden Carbonsauren der allgemeinen Formel V mit Ammen der allgemeinen Formel VII, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitπl, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid und Dichlormethan, ggf in Gegenwart wenigstens eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1- Benzotrιazolyloxy-trιs-(dιmethylamιno)-phosphonιum hexafluorophosphat (BOP), Dicyclohexylcarbodnmid (DCC), Diisopropylcarbodiimied (DIC), N'-(3-Dιmethyl- amιnopropyl)-N-ethylcarbodιιmιd (EDCI), N-[(Dιmethyamιno)-1 H-1 , 2, 3-tπazolo[4, 5- b]pyrιdιno-1 -ylmethylen]-N-methylmethanamιnιum hexafluorophosphat N-oxιd (HATU), 0-(Benzotrιazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronιom hexafluorophosphat (HBTU) und 1-Hydroxy-7-azabenzotrιazol (HOAt), ggf in Gegenwart wenigstens einer anorganischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kaliumcarbonat und Casiumcarbonat, oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tπethylamin, Pyπdin, Dimethylamino- pyπdin und Dusopropylethylamin vorzugsweise bei Temperaturen von -70°C bis 150°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt
In Schritt 5 werden Amine der allgemeinen Formel VII mit Succinanhydnden der allgemeinen Formel IM, nach den unter schritt 1 beschriebenen Verfahren zu Carbonsauren der allgemeinen Formel XVI umgesetzt
In Schritt 6 werden Amine der allgemeinen Formel VII mit Carbonsauren der allgemeinen Formel VIII, nach den unter Schritt 2 beschriebenen Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel IX umgesetzt
In Schritt 7 werden Carbonsäureester der allgemeinen Formel IX worin PG für eine Ci 6- Alkylgruppe, vorzugsweise Methyl, Ethyl, iso-propyl oder tert -Butyl steht, nach den unter Schritt 3 beschriebenen Verfahren zu Carbonsauren der allgemeinen Formel XVI gespalten
In Schritt 8 werden Amine der allgemeinen Formel Il mit Carbonsauren der allgemeinen Formel XVI, nach den unter Schritt 4 beschriebenen Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt Schema 3 (Pictet-Spengler Synthese):
Schritt 10
In Schritt 9 werden Amme der allgemeinen Formel X mit Ketonen oder Aldehyden (R2=H) der allgemeinen Formel Xl, in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acetonitπl, Chloroform, Dichlormethan, Diethylether, Ethanol, Methanol, Tetrahydrofuran, Toluol und XyIoI, ggf in Gegenwart einer anorganischen Base, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder einer organischen Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tπethylamin, Pyndin, Dimethylaminopyπdin und Diisopropylethylamm vorzugsweise bei Temperaturen von O0C bis 160°C zu Immen der allgemeinen Formel XII umgesetzt
In Schritt 10 werden Imme der allgemeinen Formel XII ggf in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Ethanol, Methanol, Toluol, Wasser und XyIoI, unter Zusatz einer Saure, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsaure, Tπfluoressigsaure oder Tπfluormethansulfonsaure, vorzugsweise bei Temperaturen von 0°C bis 1600C zu Verbindungen der allgemeinen Formel Il zyklisiert Schema 4 (Bischler-Napieralski Synthese):
Schritt 11
Schritt 12
In Schritt 11 werden Amine der allgemeinen Formel X mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIII, nach den unter Schritt 4 beschriebenen Verfahren zu Amiden der allgemeinen Formel XIV umgesetzt.
In Schritt 12 werden Amide der allgemeinen Formel XIV in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend Benzol, Chloroform, Toluol oder XyIoI in Gegenwart eines geeigneten Zyklisierungsreagens, vorzugsweise Phopsphoryltrichlorid oder Phosphorpentachlorid, ggf. unter Zusatz von Phosphor- pentoxid, vorzugsweise bei Temperaturen von 20°C bis 150°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel XV zyklisiert.
In Schritt 13 werden Verbindungen der allgemeinen Formel XIV in einem Reaktionsmedium, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Ethanol, Essigsäure, Methanol, und Tetrahydrofuran in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydhd, Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff, ggf. unter Zusatz eines Katalysators, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Palladium, Platin, Platinoxid oder Raney-Nickel, ggf. unter Zusatz einer organischen Base ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ammoniak, Triethyl- amin und Diisopropylethylamin vorzugsweise bei Temperaturen von -2O0C bis 100°C zu Verbindungen der allgemeinen Formel II' (R2=H) reduziert.
Beschreibung der Beispielsynthesen
Abkürzunqen
AcOH Essigsäure aq. wässrig
Brine ges. aq. NaCI-Lsg. d Tage
DCM Dichlormethan
DIPEA N,N-Diisopropylethylamin
EDC N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid
EE Ethylacetat
Ether Diethylether ges. gesättigt h Stunde(n)
HATU O-(7-Aza-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat
HOAt 7-Aza-1-Hydroxy-1 H-benzotriazol
HOBt 1 -Hydroxy-1 H-benzotriazol
Lsg. Lösung m/z Verhältnis Massung zur Ladung
M molar
MeCN Acetonitril
MeOH Methanol max. maximal min Minuten
MS Massenspektrometrie
N/A nicht verfügbar
NEt3 Triethylamin PS-Carbodιιmιd Ein polymergebundenes Carbodiimid mit folgender Struktur
Beladung 0 9-1 4 mmol/g Partikelgroße 75-150 μm
PPA Polyphosphorsaure
RG Retigabine
RT Raumtemperatur 23 + 7 °C
SC Säulenchromatographie auf Kieselgel
THF Tetrahydrofuran vv Volumenverhaltnis
Alle nicht explizit beschriebenen Ausgangsstoffe waren entweder kommerziell verfugbar (Anbieter können beispielsweise in der Symyx® Available Chemicals Database der Firma MDL, San Ramon, US recherchiert werden) oder deren Synthese ist in der Fachliteratur bereits exakt beschrieben (Experimentelle Vorschriften können beispielweise in der Reaxys® Datenbank der Firma Eisevier, Amsterdam, NL recherchiert werden) oder können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie (SC) wurde Kieselgel 60 (0 040 - 0 063 mm) eingesetzt
Die analytische Charakterisierung aller Zwischenprodukte und Beispielverbindungen erfolgte mittels 1H-NMR-Spektroskopιe Zusätzlich wurde für alle Beispielverbindungen und ausgewählte Zwischenprodukte eine massenspektrometrische Untersuchung (MS, Angabe m/z für [M+H]+) durchgeführt Synthese von Zwischenprodukten
Synthese des Zwischenprodukts VVV01 : 4-Oxo-4-(3-(trifluormethyl)benzyl- amino)-buttersäure
Zu einer Suspension von 7,5 g (85,6 mmol) Succinanhydrid in Ether (450 ml) wurde eine Lösung von 15,0 g (85,6 mmol) (3-(Trifluormethyl)phenyl)methylamin in Ether (40 ml) innerhalb von 30 min getropft. Anschließend wurde 72 h bei RT gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Nach SC(EE / MeOH 1 :1) des Rückstands wurden 10,4 g (37,8 mmol, 44%) 4-Oxo-4-(3- (trifluormethyl)benzylamino)buttersäure erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VVV04: 4-(7-Fluor-1-phenyl-3,4-dihydro- isochinolin-2(1 H)-yl)-4-oxo-buttersäure a) Synthese von N-(4-Fluorphenethyl)benzamid
Eine Lösung von 15,0 g (108,0 mmol) 4-Fluorphenethylamin und 13,2 g (108,0 mmol) Benzoesäure in DCM wurde mit 1 ,5 g (10,8 mmol) HOAt versetzt und danach auf 0 °C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 22,8 g (119,0 mmol) EDC zugegeben und anschließende wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit einer 1 M aq. Salzsäure (2 x 300 ml), einer 2M aq. NaOH-Lsg. (300 ml) und Brine (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 20,5 g (84,2 mmol, 78%) N-(4-Fluorphenethyl)benzamid erhalten.
b) Synthese von 7-Fluoro-1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin
Eine Mischung aus 12,5 g (51 ,4 mmol) N-(4-Fluorphenethyl)benzamid und Polyphosphorsäure (150 ml) wurde 5 d auf 150 0C erhitzt. Dann wurde die heiße Lösung in Wasser gegossen und die Reaktion wurde durch Zugabe von NaHCO3 gequencht. Es wurde mit DCM (3 x 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Brine (300 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 3,2 g Rohprodukt 7-Fluoro-1-phenyl- 3,4-dihydroisochinolin erhalten, das ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde. c) Synthese von 7-Fluor-1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Zu einer Lösung von 3,2 g (max. 14,2 mmol) Rohprodukt 7-Fluoro-1-phenyl-3,4- dihydroisochinolin in EtOH (80 ml) wurden portionsweise 0,65 g (17,1 mmol) NaBH4 gegeben und anschließend wurde 16 h bei RT gerührt. Dann wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit DCM (200 ml) aufgenommen. Es wurde mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase wurde mit DCM (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Dabei wurde 7-Fluor-1-phenyl-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin als Rohprodukt erhalten, das ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.
d) Synthese von 4-(7-FluoM-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-2(1 H)-yl)-4-oxo- buttersäure
Eine Lösung des Rohprodukts 7-Fluor-1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin (max. 14,2 mmol) in MeCN (200 ml) wurden nacheinander mit 5,0 g (49,7 mmol) Succinanhydrid und 4,0 ml (28,4 mmol) NEt3 versetzt und 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit eines ges. aq. NaHCO3-Lsg (300 ml) aufgenommen. Es wurde mit DCM (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit einer 1 M aq. Salzsäure (200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (Heptan / EE 1 :1 + 1% AcOH) des Rückstands wurden 1 ,72 g (5,3 mmol, 10% über 3 Stufen) 4-(7-Fluor-1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-2(1 H)-yl)-4-oxo-buttersäure erhalten.
Synthese des Zwischenprodukts VW06: 4-(7-WIethoxy-1-phenyl-3,4-dihydro- isochinolin-2(1H)-yl)-4-oxo-buttersäure a) Synthese von N-(4-methoxyphenethyl)benzamid
Die Synthese von 4,98 g (19,5 mmol, 98%) N-(4-methoxyphenethyl)benzamid erfolgte nach dem für Zwischenprodukt VW04 unter a) beschriebenen Verfahren.
b) Synthese von 7-Methoxy-1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin
Eine Mischung aus 4,0 g (15,7 mmol) N-(4-methoxyphenethyl)benzamid und 21.1 ml (227,0 mmol) POCI3 in MeCN (120 ml) wurde 16 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt, mit MeOH aufgenommen und wieder im Vakuum eingeengt Dieser Schritt wurde dreimal wiederholt Als Ruckstand wurden 24,65 g 7-Methoxy-1-phenyl-3,4-dιhydroιsochιnolιn als Rohprodukt erhalten, das ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde
c) Synthese von 7-Methoxy-1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn
24,65 g (max 15,7 mmol) Rohprodukt aus b) wurde nach dem für Zwischenprodukt VW04 unter e) beschriebenen Verfahren zu 7-Methoxy-1-phenyl-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinohn umgesetzt Die erhaltenen 6,81 g Rohprodukt wurden ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt
d) Synthese von 4-(7-Methoxy-1-phenyl-3,4-dιhydroιsochιnolιn-2(1 H)-yl)-4-oxo- buttersaure
6,81 g Rohprodukt aus c) wurden nach dem für Zwischenprodukt VW04 unter d) beschriebenen Verfahren zu 4-(7-Methoxy-1-phenyl-3,4-dιhydroιsochιnolιn-2(1 H)-yl)- 4-oxo-buttersaure umgesetzt Dabei wurden 2,2 g (6,5 mmol, 41% über 3 Stufen) A- (7-Methoxy-1-phenyl-3,4-dιhydroιsochιnolιn-2(1 H)-yl)-4-oxo-buttersaure erhalten
Synthese des Zwischenprodukts VVV09: 4-(7-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro- isochinolin-2(1 H)-yl)-4-oxo-buttersäure a) Synthese von 7-methyl-1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn
Eine Gemisch aus 12,0 g (89 mmol) 2-p-Tolyl-ethylamιn und 11 ,21 ml (111 mmol) Benzaldehyd in PPA (300 g) wurde 5 Tage auf 100 0C erhitzt Nach Abkühlen auf RT wurde in eine ges aq K2CO3-LSg (1200 ml) gegossen Nach Zugabe von DCM (300 ml) wurde 50 mm bei RT gerührt Dann wurden die Phasen getrennt und die wassrige Phase wurde mit DCM extrahiert (2 x 500 ml) Die organischen Phasen wurden vereint, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Dabei wurden 16,3 g 7-methyl-1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn als Rohprodukt erhalten, das ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde
b) Synthese von 4-(7-Methyl-1-phenyl-3,4-dιhydroιsochιnolιn-2(1 H)-yl)-4-oxo- buttersaure
Eine Losung von 16,3 g Rohprodukt 7-methyl-1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroιsochιnolιn aus a) in MeCN (300 ml) wurde nacheinander mit 25,5 g (255 mmol) Succmanhydrid und 20,3 ml (146 mmol) NEt3 versetzt und 16 h bei RT gerührt Anschließend wurde im Vakuum eingeengt Der Ruckstand wurde mit DCM (400 ml) aufgenommen Dann wurde mit einer ges aq NaHCθ3-Lsg gewaschen Die wassnge Phase wurde DCM (2 x 400 ml extrahiert) Die gesammelten organischen Phasen wurden mit 1 N aq Salzsaure (400 ml) und mit Bπne gewaschen, über ^SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Durch SC (Gradient Heptan / EE 1 1 → Heptan / EE / AcOH 2 2 1) des Ruckstands und anschließender Kristallisation des Ruckstands aus EE wurden 6,79 g (21 mmol, 24% über 2 Stufen) 4-(7-Methyl-1-phenyl-3,4- dιhydroιsochιnolιn-2(1 H)-yl)-4-oxo-buttersaure erhalten
Synthese des Zwischenprodukts VW12: 4-Methyl-1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin
Eine Losung von 1 ,06 g (10,0 mmol) Benzaldehyd und 1 ,35 g (10,0 mmol) 2-phenyl- propylamin in Toluol (45 ml) wurde mit 4 A Molekularsieb (10 g) versetzt und 4 h unter Ruckfluss erhitzt Nach Abkühlen auf RT wurde durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt Der Ruckstand wurde in TFA (90 ml) aufgelost und die Losung wurde 20 h auf 120 °C erhitzt Dann wurde im Vakuum eingeengt und mit einer 2N aq NaOH-Lsg basisch gestellt Anschließend wurde mit EE extrahiert Die organische Phase wurde über Na2SÜ4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Durch SC (Hexan / EE 7 3) des Ruckstands wurden 1 ,74 g (7,8 mmol, 78%) 4-Methyl-1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-ιsochιnolιn erhalten
Synthese des Zwischenprodukts VW14: 4,4-Dimethyl-1-pheny 1-1 ,2, 3,4-tetra- hydro-isochinolin a) Synthese von N-(2-methyl-2-phenylpropyl)benzamιd
Eine Losung von 1 ,86 g (10 0 mmol) 2-Methyl-2-phenylpropylamιn Hydrochloπd in DCM (30 ml) wurde bei 0 0C nacheinander mit 4,0 ml (30 mmol) NEt3 und 4,22 g (30 mmol) Benzoylchloπd versetzt und 1 h bei RT gerührt Anschließend wurde mit DCM verdünnt und mit einer 10%-ιgen aq Salzsaure, einer ges aq Na2CO3-Lsg und Bπne gewaschen Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Als Ruckstand wurden 2,48 g (9,8 mmol, 98%) N-(2-methyl- 2-phenylpropyl)benzamιd erhalten, das ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde b) Synthese von 4,4-Dimethyl-1-pheπyl-3,4-dihydroisochinolin
Eine Lösung von 1 ,27 g (5,0 mmol) N-(2-methyl-2-phenylpropyl)benzamid in XyIoI (20 ml) wurde mit 1 ,42 g (10,0 mmol) P2O5 und POCI3 (4 ml) versetzt und 3 h auf 150 0C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer 20%-igen aq. NaOH-Lsg. basisch gestellt. Anschließend wurde mit EE extrahiert und die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 634 mg (2,7 mmol) 4,4-Dimethyl-1- phenyl-3,4-dihydroisochinolin erhalten, das ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.
c) Synthese von 4,4-Dimethyl-1 -phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
Eine Lösung von 471 mg (2,0 mmol) 4,4-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin in MeOH (6 ml) wurde auf O 0C abgekühlt und portionsweise mit 151 mg (4,0 mmol) NaBH4 versetzt. Nach 3 h Rühren bei RT wurde eine ges. aq. NH4CI-Lsg. zugegeben. Anschließend wurde das Methanol im Vakuum größtenteils entfernt und es wurde mit EE extrahiert. Die organische Phase wurde mit Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Als Rückstand wurden 19 mg (0,08 mmol, 4%) 4,4-Dimethyl-1-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin erhalten, das ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.
Synthese weiterer Zwischenprodukte
Die Synthese weiterer Zwischenprodukte erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 1 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurde. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Ausgangsstoffe und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.
Tabelle 1:
Synthese der Beispielverbindunqen
Synthese der Beispielverbindung 1 : 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin- 2(1 H)-yl)-N-(3-(trifluormethyl)benzyl)buttersäureamid
Eine Lösung von 209 mg (1 ,0 mmol) 1-Phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 275 mg (1 ,0 mmol) 4-Oxo-4-(3-(trifluormethyl)benzylamino)-buttersäure (Zwischenprodukt VW01) in einer Mischung aus DCM und DMF (82 ml, 40:1 vv) wurde mit 1 ,98 g (-2,0 mmol) PS-Carbodiimid-Harz versetzt und 16 h bei RT geschüttelt. Anschließend wurde das Harz abfiltriert und es wurde DCM und MeOH nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Durch SC (DCM / EtOH 40:1) des Rückstands wurden 287 mg (0,6 mmol, 62%) 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4- dihydroisochinolin-2(1 H)-yl)-N-(3-(trifluormethyl)benzyl)buttersäure-amid erhalten. MS: m/z 467,2 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 3: 4-Oxo-4-(1 -thien-2-yl-3,4-dihydro-iso- chinolin-2(1 H)-yl)-N-(3-(trifluormethyl)benzyl)buttersäureamid
Eine Lösung von 275 mg (1 ,0 mmol) 4-Oxo-4-(3-(trifluormethyl)benzylamino)- buttersäure (Zwischenprodukt VW01) in THF (8 ml) wurde nacheinander mit 236 mg (1 ,1 mmol) 1-(Thiophen-2-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 380 mg (1 ,0 mmol) HATU und 263 μl (1 ,9 mmol) NEt3 versetzt und anschließend 24 h bei RT gerührt. Dann wurde mit EE (30 ml) verdünnt und je zweimal mit einer 4M aq. NH4CI-Lsg und einer 1 M aq. NaHCO3-Lsg gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Durch SC (EE) des Rückstands wurden 410 mg (0,87 mmol, 87%) 4-Oxo-4-(1-thien-2-yl-3,4-dihydro-isochinolin- 2(1 H)-yl)-N-(3-(trifluormethyl)benzyl)buttersäureamid erhalten. MS: m/z 473,1 [M+H]+.
Synthese der Beispielverbindung 5: 4-(7-Fluor-1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin- 2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(3-(trifluormethyl)benzyl)buttersäureamid
Eine Lösung von 200 mg (0,61 mmol) 4-(7-Fluor-1-phenyl-3,4-dihydroisochinolin- 2(1 H)-yl)-4-oxo-buttersäure (Zwischenprodukt VW04) und 88,0 μl (0,61 mmol) 3- Trifluormethyl-benzylamin in DCM (15 ml) wurde auf 0 0C abgekühlt und nacheinander mit 8,3 mg (0,06 mmol) HOAt und 129 mg (0,67 mmol) EDC versetzt. Anschließend wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser (75 ml) gegossen und es wurde mit DCM (2 x 75 ml) extrahiert Die vereinten organischen Phasen wurden mit einer 1 M aq NaOH-Lsg (100 ml) und Brine gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Durch SC (Heptan / EE 1 1 + 2% 7N NH3 in MeOH) des Ruckstands wurden 240 mg (0,50 mmol, 81 %) 4-(7-Fluor-1-phenyl-3,4-dιhydroιsochιnolιn-2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(3- (trιfluormethyl)-benzyl)buttersaureamιd erhalten MS m/z 485,2 [M+H]+
Synthese der Beispielverbindung 9: 4-(4-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1H- isoquinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluormethyl)phenyl]methyl]buttersäureamid
Eine Losung von 275 mg (1 ,0 mmol) 4-Oxo-4-(3-(trιfluormethyl)benzylamιno)- buttersäure (Zwischenprodukt VW01 ) in DCM (13 ml) wurde mit 384 mg (2,0 mmol) EDC, 306 μl (1 ,8 mmol) DIPEA und 135 mg (1 ,0 mmol) HOBt versetzt und 5 min bei RT gerührt Dann wurden 268 mg (1 ,2 mmol) 4-Methyl-1-phenyl-1 , 2,3,4- tetrahydroisochinolin zugegeben und es wurde weitere 2 h bei RT gerührt Anschließen wurde mit DCM verdünnt und nacheinander mit einer 10%-ιgen aq Salzsaure, einer ges aq Na2CO3-LSg, einer ges aq NH4CI-Lsg und Brine gewaschen Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Durch SC (Hexan / EE 7 3) des Ruckstands wurden 346 mg (0,72 mmol, 72%) 4-(4-Methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsoquιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-[[3- (trιfluormethyl)phenyl]-methyl]buttersaureamιd erhalten MS m/z 481 ,2 [M+H]+
Automatisierte Synthese der Beispielverbindungen 14-73
In einem trockenen, mit einer Septumkappe verschlossenen Gewindeglas wurde das entsprechende substituierte 4-(3,4-dιhydroιsochιnolιn-2(1 H)-yl)-4-oxo- buttersauredenvat (100 μmol, 0,05 M in DCM (2 ml) oder in einem DCM/THF- Gemisch (3 1 vv, 2 ml)) bei RT vorgelegt und mit Carbonyldiimidazol (105 μmol, 0,05 M in DCM (1 ml)) versetzt Nach 1 h Reaktionszeit bei RT wurde das entsprechende Amindeπvat (100 μmol, 0,1 M in DCM (1ml)) bei RT zugegeben Nach 16 h Ruhren bei RT wurde mit Wasser (3 ml) hydrolysiert, das Reaktionsgefaß entleert und mit DCM (2,5 ml) nachgespult Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase noch einmal mit Wasser (3 ml) und anschließend mit Brine (3 ml) gewaschen Das Losungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die Produkte mittels HPLC aufgereinigt. Die Analytik erfolgte über Massenspektroskopie wobei für alle Verbindungen das jeweils angegebene m/z [M+H]+ gefunden wurde.
Synthese weiterer Beispielverbindungen
Die Synthese weiterer Beispielverbindungen erfolgte nach den bereits beschriebenen Verfahren. In Tabelle 2 ist angegeben, welche Verbindung nach welchem Verfahren hergestellt wurden. Dem Fachmann ist dabei ersichtlich, welche Ausgangsstoffe und Reagenzien jeweils eingesetzt wurden.
Tabelle 2:
Pharmakologische Experimente
Fluoreszenzassay unter Verwendung eines voltage sensitive dyes'
Humane, KCNQ2/3-Kaπale expπmierende CHO-K1 -Zellen werden in Zellkulturflaschen (z B 80 cm2 TC flasks, Nunc) mit DMEM-high glucose (Sigma Aldπch, OlUl) inklusive 10% FCS (PAN Biotech, z B 3302-P270521) oder alternativ MEM Alpha Medium (1x, flussig, Invitrogen, #22571), 10 % Fetal CaIf Serum (FCS) (Invitrogen, #10270-106, hitzeinaktiviert) und den notwendigen Selektionsantibiotika bei 370C, 5 % CO2 und 95 % Luftfeuchtigkeit adharent kultiviert
Vor Aussaat für die Messungen werden die Zellen mit einem 1 x DPBS-Puffer ohne Ca2VMg2+ (z B Invitrogen, #14190-094) gewaschen und mittels Accutase (PAA Laboratories, #L1 1-007) vom Boden des Kulturgefaßes abgelost (Inkubation mit Accutase für 15 min bei 370C) Die Bestimmung der dann vorliegenden Zellzahl wird mit einem CASY™ cell counter (Modell TCC, Scharfe System) durchgeführt, um anschließend je nach Dichteoptimierung für die individuelle Zelllinie 20 000 - 30 000 Zellen/well/100 μl des beschriebenen Nahrmediums auf die 96 well-Messplatten des Typs Corning™ CellBIND™ (Fiat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340) auszubringen Danach erfolgt eine einstundige Inkubation bei Raumtemperatur ohne Begasung oder Regelung der Luftfeuchtigkeit, gefolgt von einer 24stundιgen Inkubation bei 37°C, 5 % CO2 und 95 % Luftfeuchtigkeit Der spannungssensitive Fluoreszenzfarbstoff aus dem Membrane Potential Assay Kit (Red™ BuIk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical Technologies™) wird vorbereitet, indem der Inhalt eines Gefäßes Membrane Potential Assay Kit Red Component A in 200 ml Extrazellularen Puffers (ES-Puffer, 120 mM NaCI, 1 mM KCl, 10 mM HEPES, 2 mM CaCI2, 2 mM MgCI2, 10 mM Glucose, pH 7,4) gelost wird Nach Abnahme des Nahrmediums werden die Zellen mit 200 μl ES-Puffer gewaschen, anschließend mit 100 μl der oben angesetzten Farbstofflosung uberschichtet und 45 min bei Raumtemperatur unter Lichtverschluss inkubiert
Die Fluoreszenzmessungen werden mit einem BMG Labtech FLUOstar™-, BMG Labtech NOVOstar™- oder BMG Labtech POLARstar™-lnstrument durchgeführt (525 nm Exication, 560 nm Emission, Bottom Read mode) Nach der Farbstoff- Inkubation werden 50 μl der zu testenden Substanzen in den gewünschten Konzentrationen oder 50 μl ES-Puffer zwecks Kontrolle in separate Cavitaten der Messplatte gegeben und 30 min bei Raumtemperatur unter Abschirmung von Licht inkubiert Anschließend misst man für 5 min die Fluoreszenzintensitat des Farbstoffs und ermittelt so zu einem festgelegten und gleichbleibenden Zeitpunkt den Fluoreszenzwert F1 eines jeden wells Daraufhin erfolgt Zugabe von 15 μl einer 100 mM KCI-Losung (Endkonzentration 92 mM) in jedes well Die Veränderung der Fluoreszenz wird anschließend so lange gemessen, bis alle relevanten Messwerte erhalten sind (vornehmlich 5-30 min) Zu einem festgelegten Zeitpunkt nach KCI- Apphkation wird ein Fluoreszenzwert F2 ermittelt, in diesem Falle zum Zeitpunkt des Fluoreszenzpeaks
Zur Berechnung wird die Fluoreszenzintensitat F2 mit der Fluoreszenzintensitat Fi verglichen und daraus die agonistische Aktivität der Zielverbindung auf den Kaliumkanal ermittelt F2 und Fi werden hierfür wie folgt verrechnet
AF
Um zu ermitteln, ob eine Substanz eine agonistische Aktivität besitzt, kann z B —
F mit — von Kontrollzellen verglichen werden — wird ermittelt, indem man
\ F )κ K F JK dem Reaktionsansatz anstatt der zu testenden Substanz lediglich die Pufferlosung zusetzt, den Wert F.„ der Fluoreszenzmtensitat bestimmt, die Kahumionen wie oben beschrieben zugibt und einen Wert F2K der Fluoreszenzmtensitat misst Dann werden F2K und Fiκ wie folgt verrechnet (%)
Eine Substanz besitzt eine agonistische Aktivität auf den Kaliumkanal, wenn — großer als — ist
AF (ΔFλ
Unabhängig vom Vergleich von — mit — lasst sich auch auf eine agonistische
Aktivität einer Zielverbindung schließen, wenn mit steigender Dosierung der Zielverbindung eine Zunahme von — zu beobachten ist
Kalkulationen von EC50- und IC50-Werten werden mit Hilfe der Software 'Pπsm v4 0 (GraphPad Software™) durchgeführt
Voltage-clamp Messungen
Um eine KCNQ2/3 agonistische Wirkung der Substanzen elektrophysiologisch zu konfirmieren, wurden patch-clamp Messungen (Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches, Pflugers Arch 1981 Aug, 391(2) 85-100) im voltage-clamp Modus an einer stabil transfizierten hKCNQ2/3 CHO-K1 Zelllinie durchgeführt Nach Ausbildung des Gigaseals wurden die Zellen zunächst auf ein Haltepotential von -60 mV geklemmt Im Anschluss wurden depolansierende Spannungssprunge bis zu einem Potential von +20 mV appliziert (Inkrement 20 mV, Dauer 1 Sekunde), um die funktionelle Expression von KCNQ2/3 typischen Strömen zu bestätigen Die Substanztestung erfolgte bei einem Potential von -40 mV An jeder Zelle wurde zunächst die durch Retigabin (10 μM) induzierte Stromzunahme bei -40 mV als Positivkontrolle registriert Nach komplettem Auswaschen des Retigabineffektes (Dauer 80 s) wurde die Testsubstanz (10 μM) appliziert Die durch die Testsubstanz induzierte Stromzunahme wurde auf den Retigabmeffekt normiert und als relative Efficacy angegeben (s u )
Formalin-Test bei der Ratte
Der Formalin Test (Dubuisson, D and Dennis, S G , 1977, Pam, 4, 161 - 174) stellt ein Modell für den akuten sowie den chronischen Schmerz dar In den hier vorgestellten Untersuchungen wurde die chronische Schmerzkomponente (Il Phase des Formahntests, Zeitintervall 21 - 27mιn nach Formalinapphkation) ausgewertet Durch eine einmalige Formahn-Injektion in die dorsale Seite einer Hinterpfote wird bei freibeweghchen Versuchstieren eine biphasische nozizeptive Reaktion induziert, die durch Beobachtung von drei deutlich voneinander unterscheidbaren Verhaltensmustern erfasst wird
Formalin wird mit dem Volumen von 50 μl und einer Konzentration von 5 % subkutan in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote jedes Tieres appliziert Das Vehikel und die zu prüfenden Substanzen werden intravenös 5 mm, oder oral 30 min, vor der Formahn-Injektion appliziert
Die spezifischen Verhaltensanderungen, wie Anheben und Schuttein der Pfote, Gewichtsverlagerungen des Tieres sowie Beiß- und Leckreaktionen werden bis 60 min nach Formalinapphkation kontinuierlich beobachtet und registriert Die Verhaltensanderungen werden unterschiedlich gewichtet (Score 0-3) und eine Pam- Rate (PR) errechnet mit folgender Formel
PR = [(T0 x 0) + (Ti x 1 ) + (T2 x 2) + (T3 x 3) / 180
Dabei entsprechen T0 Ti T2 T3 jeweils der Zeit in Sekunden, in der das Tier die
Verhaltensweisen 0, 1 , 2, oder 3 zeigte
Als Tierstamm werden Ratten des Stammes Sprague Dawley (Janvier, Belgien) verwendet Das Gewicht der Tiere betragt 180 - 200g, Die Gruppengroße betrug n =
10
Pharmakologische Daten In Tabelle 3 sind die Ergebnisse aus den zuvor beschriebenen pharmakologischen Modellen zusammengefasst
Tabelle 3
Vergleichsexperimente
Die erfindungsgemaßen substituierten Tetrahydroιsochιnolιnyl-4-oxo-buttersaure- amide zeichnen sich im Vergleich zu substituierten Tetrahydropyrrolopyrazinen, welche aus WO 2008/046582 bekannt sind, durch eine verbesserte Wirksamkeit in vitro bzw in vivo aus, wie die nachfolgenden Vergleichsexpenmente verdeutlichen
Beispiel Nr 2 in WO2008/046582 erfindungsgemaße Verbindung 1
Beispiel Nr. 76 in WO2008/046582 erfindungsgemaße Verbindung 3

Claims

Patentansprüche:
1 Substituierte Tetrahydroιsochιnolmyl-4-oxo-buttersaureamιde der allgemeinen Formel (1 ),
worin
R0 für Ci io-Alkyl oder C2 10-Heteroalkyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C3 7- Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci 8-Alkyl verbrucktes C3.7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder über Ci β-Alkyl-verbrucktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, steht,
R1 für F, Cl, Br, CN, C-Mo-Alkyl oder C2 10-Heteroalkyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci 8-Alkyl verbrucktes C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, über Ci 8-Alkyl-verbrucktes Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder über Ci β-Alkyl-verbrucktes Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann, steht,
R2 für H, F, Cl, Br, oder Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht,
oder R1 und R2 zusammen mit dem sie verbindenden Kohlenstoffatom als Ringglied ein C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, jeweils ggf mit (Hetero-)aryl kondensiert, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert,
R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, R0, C(=O)H, C(=O)R°, CO2H, C(=O)OR°, CONH2, C(=O)NHR°, C(=O)N(R°)2, OH, OR0, -0-(C1 8-Alkyl)-O-, O-C(=O)-R°, O-C(=O)-O-R°, 0-(C=O)-NH-R0 0-C(=0)- N(R°)2, O-S(=O)2-R°, O-S(=O)2OH, O-S(=O)2OR°, O-S(=O)2NH2, O-S(=O)2NHR°, O-S(=O)2N(R°)2, NH2, NH-R0, N(R°)2, NH-C(=O)-R°, NH-C(=O)-O-R°, NH-C(=O)-NH2, NH-C(=O)-NH-R°, NH-C(=O)-N(R°)2, NR°-C(=O)-R°, NR°-C(=O)-O- R0, NR°-C(=O)-NH2, NR°-C(=0)-NH-R°, NR°-C(=O)-N(R°)2, NH-S(=O)2OH, NH-S(=O)2R°, NH-S(=O)2OR°, NH-S(=O)2NH2, NH-S(=0)2NHR°, NH-S(=O)2N(R°)2, NR°-S(=O)2OH, NR°-S(=0)2R°, NR°-S(=O)2OR°, NR°-S(=O)2NH2, NR°-S(=O)2NHR°, NR°-S(=O)2N(R°)2, SH, SR0, S(=O)R°, S(=O)2R°, S(=O)2OH, S(=O)2OR°, S(=O)2NH2, S(=O)2NHR°, oder S(=O)2N(R°)2 bedeuten,
R7, R8, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander für H, F, Cl, Br, Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen,
R11 für H, F, Cl, Br, CN, R0, steht, R12 für H; F; Cl; Br; CN; oder Ci.io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
R13 für H; F; Cl; Br; CN; Ci_io-Alkyl oder C2-io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3_7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci-β-Alkyl verbrücktes C3_7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; oder über C2-8-Alkyl-verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht;
R14 für H; F; Cl; Br; CN; oder Ci.10-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht;
oder R11 und R13 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen als Ringgliedern ein C3-7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, ggf. mit (Hetero-)aryl kondensiert, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
oder R11 und R12; oder R13 und R14; zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen als Ringgliedern ein C3_7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, jeweils ggf. mit (Hetero-)aryl kondensiert, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R15 für R0 steht; worin "Alkyl substituiert", "Heteroalkyl substituiert", "Heterocyclyl substituiert" und "Cycloalkyl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; CN; CF3; =0; =NH; =C(NH2)2; NO2; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; O-(Ci.8-Alkyl)-O; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH-R0; 0-C(=0)- N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O-S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
worin "Aryl substituiert" und "Heteroaryl substituiert" für die Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome jeweils unabhängig voneinander durch F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; R0; C(=O)H; C(=O)R°; CO2H; C(=O)OR°; CONH2; C(=O)NHR°; C(=O)N(R°)2; OH; OR0; O-(Ci-8-Alkyl)-O; O-C(=O)-R°; O-C(=O)-O-R°; 0-(C=O)-NH- R0; O-C(=O)-N(R°)2; O-S(=O)2-R°; O-S(=O)2OH; O-S(=O)2OR°; O-S(=O)2NH2; O- S(=O)2NHR°; O-S(=O)2N(R°)2; NH2; NH-R0; N(R°)2; NH-C(=O)-R°; NH-C(=O)-O-R°; NH-C(=O)-NH2; NH-C(=O)-NH-R°; NH-C(=O)-N(R°)2; NR°-C(=O)-R°; NR°-C(=O)-O- R0; NR°-C(=O)-NH2; NR°-C(=O)-NH-R°; NR°-C(=O)-N(R°)2; NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2R°; NH-S(=O)2OR°; NH-S(=O)2NH2; NH-S(=O)2NHR°; NH-S(=O)2N(R°)2; NR°-S(=O)2OH; NR°-S(=O)2R°; NR°-S(=O)2OR°; NR°-S(=O)2NH2; NR°-S(=O)2NHR°; NR°-S(=O)2N(R°)2; SH; SR0; S(=O)R°; S(=O)2R°; S(=O)2OH; S(=O)2OR°; S(=O)2NH2; S(=O)2NHR°; S(=O)2N(R°)2; steht;
in Form der freien Verbindungen oder Salze physiologisch verträglicher Säuren oder Basen.
2. 4-Oxobuttersäureamide nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für Ci_io-Alkyl oder C2_io-Heteroalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-7- Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über C-|.8-Alkyl verbrucktes C3 7-Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, über C1 8-Alkyl-verbrucktes Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, oder über Ci 8-Alkyl-verbrucktes Aryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann, steht,
R2 für H, oder Ci.io-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, steht
3 4-Oxobuttersaureamιde nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, R0, C(=O)(R° oder H), C(=O)O(R° oder H), C(=O)N(R° oder H)2, OH, OR0, -0-(C1 8-Alkyl)-O-, 0-(C1 β-Alkyl)-O-Ci 8-Alkyl, OCF3, N(R0 oder H)2, N(R0 oder H)- C(=O)-R°, N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2, SH, SCF3, SR0, S(=O)2R°, S(=O)2O(R° oder H), S(=O)2-N(R° oder H)2, bedeuten
4 4-Oxobuttersaureamιde nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R7, R8, R9, R10 unabhängig voneinander für H, C1 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen
5 4-Oxobuttersaureamιde nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R11 für H, F, Cl1 Br, CN, Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Phenyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über C1-4- Alkyl verbrucktes Phenyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann, steht,
R13 für H, F, Cl, Br, CN, C1 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Phenyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über C24- Alkyl verbrucktes Phenyl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann, steht,
oder R11 und R13 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen als Ring- gliedern ein C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, ggf mit Phenyl kondensiert, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert
6 4-Oxobuttersaureamιde nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R12 und R14 jeweils unabhängig voneinander für H, oder Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, stehen
7 4-Oxobuttersaureamιde nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R15 für C3 10-Alkyl oder C2 10-Heteroalkyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C37- Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci 8-Alkyl verbrucktes C3 7-Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, über C1 8-Alkyl verbrucktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann, steht
8 4-Oxobuttersaureamιde nach einem der vorstehenden Ansprüche, welche die allgemeine Formel (2) aufweisen,
worin
R1 für Ci io-Alkyl oder C2 10-HeteroalkyI, jeweils gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C3.7- Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, Phenyl oder Thienyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci s-Alkyl verbrucktes C3.7-Cycloalkyl, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, über Ci 8-Alkyl verbrucktes Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert sein kann, oder über Ci β-Alkyl verbrucktes Thienyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette verzweigt oder unverzweigt, gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein kann,
R3, R4, R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I1 NO2, CF3, CN,
R0, C(=O)(R° oder H), C(=0)O(R° oder H), C(=O)N(R° oder H)2, OH, OR0,
-O-(Ci 8-Alkyl)-0-, 0-(Ci 8-Alkyl)-O-Ci β-Alkyl, N(R0 oder H)2, N(R0 oder H)-C(=0)-R°, N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2; SH; SR0; S(=O)2R°; S(=O)2O(R° oder H); S(=O)2- N(R0 oder H)2; bedeuten;
R7, R8, R9, R10 jeweils unabhängig voneinander für H; oder C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen;
R11 und R13 jeweils unabhängig für H; Ci_io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; stehen;
oder R11 und R13 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoffatomen als Ringgliedern ein C3-7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl bilden, jeweils gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert;
R15 für Cß-io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt; verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; C3-7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Aryl oder Heteroaryl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; über Ci-β-Alkyl verbrücktes C3_7-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; über Ci-β-Alkyl verbrücktes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, wobei die Alkylkette jeweils verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, unsubstituiert, einfach oder mehrfach substituiert sein kann; steht.
9. 4-Oxobuttersäureamide nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R15 für C3-io-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt; verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; steht, oder ausgewählt ist aus den folgenden Teilstrukturen A, B oder C, B wobei
n = 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8,
m = 0 1 , 2 oder 3,
der Ring X ein oder zwei N-Atome als Rιngglιed(er) enthalten kann,
der Ring Y mindestens 1 Heteroatom ausgewählt aus N, O oder S enthalt und bis zu 3 Heteroatome unabhängig voneinander ausgewählt aus N, O oder S enthalten kann, und/oder ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann,
R18 und R19 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, CN, R0, C(=O)(R° oder H), C(=O)O(R° oder H), C(O)N(R0 oder H)2, OH, OR0, 0-(C1 8-Alkyl)-O, 0-(Ci 8-AIkYl)-O-C1 8-Alkyl, N(R0 oder H)2, N(R0 oder H)-C(=O)-R°, N(R0 oder H)-C(=O)-N(R° oder H)2, SH, SR0, S(=O)2R°, S(=O)2O(R° oder H), S(=O)2-N(R° oder H)2H, bedeuten,
oder R18 und R19 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen als Ringghedern ein an den Phenyl- oder Heteroaryl-Ring kondensiertes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder ein an den Phenyl- oder Heteroaryl-Ring kondensiertes C3 7- Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bilden,
R20 und R21 unabhängig voneinander H oder C1 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, C3 7-Cycloalkyl oder Heterocyclyl, jeweils gesattigt oder ungesättigt, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bedeuten,
oder R20 und R21 zusammen mit den sie verbindenden Kohlenstoff- oder Hetero- atomen als Ringghedern ein an den Ring Y kondensiertes Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, bilden,
R22 und R23 unabhängig voneinander H, oder Ci 10-Alkyl, gesattigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, unsubstituiert, bedeuten
10 4-Oxobuttersaureamιde nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
1 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dιhydroιsochιnolιn-2(1 H)-yl)-N-(3-(trιfluormethyl)- benzyl)buttersaureamιd,
2 4-(1-Methyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochinolιn-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trιfluormethyl)- phenyl]methyl]buttersaureamιd,
3 4-Oxo-4-(1-Thιen-2-yl-3,4-dιhydro-ιsochιnolιn-2(1 H)-yl)-N-(3-(trιfluormethyl)- benzyl)buttersaureamιd,
4 4-Oxo-4-[1-(4-pyπdyl)-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl]-N-[[3-(trιfluormethyl)- phenyl]methyl]buttersaureamιd,
5 4-(7-Fluor-1-phenyl-3,4-dιhydroιsochιnolιn-2(1 H)-yl)-4-oxo-N-(3-(trιfluor- methyl)benzyl)buttersaureamιd,
6 4-(5-Fluor-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(tπfluor- methyl)phenyl]methyl]buttersaureamιd,
7 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-N-[[2-(tπfluormethyl)- phenyl]methyl]buttersaureamιd,
8 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-N-[[4-(trιfluormethyl)- phenyl]methyl]buttersaureamιd,
9 4-(4-Methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsoquιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trιfluor- methyl)phenyl]methyl]buttersaureamιd,
10 4-(4,4-Dιmethyl-1-phenyl-1 ,3-dιhydroιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trιfluor- methyl)phenyl]methyl]buttersaureamιd, 4-(7-Methoxy-1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor- methyl)pheπyl]methyl]buttersäureamid; 4-(5-Methoxy-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor- methyl)phenyl]methyl]buttersäureamid; 4-(3-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trifluor- methyl)phenyl]methyl]buttersäureamid; N-(2-Chlorphenyl)-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)butter- säureamid; N-(2,1 ,3-Benzothiadiazol-4-yl)-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- yl)buttersäureamid; N-CI-Methyl-θ-indazolylH-oxo^-CI -phenyl-S^-dihydro-I H-isochiπolin^-yl)- buttersäureamid; N-(2-Furylmethyl)-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)butter- säureamid; N-Benzyl-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)buttersäureamid; 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(2- pyridylmethyl)butter- säureamid; N-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochiπolin-2- yl)buttersäureamid; 4-Oxo-N-phenethyl-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)buttersäure- amid; 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(4-pyridylmethyl)butter- säureamid; 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(3-phenylpropyl)butter- säureamid; N-[2-(1 H-lndol-3-yl)ethyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- buttersäureamid; 4-(5,7-Dimethyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(4-methoxy- phenyl)-4-oxobuttersäureamid; oxobuttersäureamid; 4-(5,7-Dιmethyl-1-phenyI-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-N-(1-methyl-6- ιndazolyl)-4-oxobuttersaureamιd, 4-(5,7-Dιmethyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1H-ιsochιnolιn-2-yl)-N-(2-furylmethyl)-4- oxobuttersäureamid, N-Benzyl-4-(5,7-dιmethyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo- buttersaureamid, 4-(5,7-Dιmethyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-(2-pyrιdyl- methyl)buttersaureamιd, 4-(5,7-Dιmethyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-N-[(4-methoxy- phenyl)methyl]-4-oxobuttersaureamιd, 4-(5,7-Dιmethyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-phenethyl- buttersaureamid, 4-(5,7-Dιmethyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιπ-2-yl)-4-oxo-N-(3-phenyl- propyl)buttersaureamιd, N-(4-Methoxyphenyl)-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4- oxobuttersaureamid, N-(2-Chlorphenyl)-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4- oxobuttersaureamid, N-(1-Methyl-6-ιndazolyl)-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)- 4-oxobuttersaureamιd, N-(2-Furylmethyl)-4-(5-methyl-1 -phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4- oxobuttersaureamid, N-Benzyl-4-(5-methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxobutter- saureamid, 4-(5-Methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-(2-pyrιdyl- methyl)buttersaureamιd, N-^-MethoxyphenyOmethyl^-CS-methyl-i-phenyl-S^-dihydro-I H-isochinoIin- 2-yl)-4-oxobuttersaureamιd, 4-(5-Methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-phenethyl- buttersaureamid, 4-(5-Methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-(3-phenyl- propyl)buttersaureamιd, N-(4-Methoxypheπyl)-4-(7-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4- oxobuttersäureamid; N-(2-Chlorphenyl)-4-(7-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4- oxobuttersäureamid; N-(1 -Methyl-6-iπdazolyl)-4-(7-methyl-1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- 4-oxobuttersäureamid; N-(2-Furylmethyl)-4-(7-methyl-1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4- oxobuttersäureamid; N-Benzyl-4-(7-methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxobutter- säureamid; 4-(7-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochiπoliπ-2-yl)-4-oxo-N-(2-pyridyl- methyl)buttersäureamid; N-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-4-(7-methyl-1 -phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin- 2-yl)-4-oxobuttersäureamid; 4-(7-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-phenethyl- buttersäureamid; 4-(7-Methyl-1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-4-oxo-N-(4-pyridyl- methyl)buttersäureamid; 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(2-thieπylmethyl)butter- säureamid; N-[(2-Chlorpheπyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)- buttersäureamid; N-^^-DichlorphenyOmethylH-oxo^-CI-phenyl-S^-dihydro-I H-isochinolin^- yl)buttersäureamid; N-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2- yl)buttersäureamid; 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-N-(p-tolylmethyl)butter- säureamid; N-CI .S-Benzodioxol-δ-ylmethylM-oxo^i-phenyl-S^-dihydro-I H-isochinolin- 2-yl)buttersäureamid; N-[(3-Fluorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dihydro-1 H-isochiπolin-2- yl)buttersäureamid; 59 N-[(2-Fluorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιπolιn-2- yl)buttersaureamιd,
60 N-[(4-Fluorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2- yl)buttersaureamιd,
61 N-[(2,5-Dιfluorphenyl)methyl]-4-oxo-4-(1-pheπyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2- yl)buttersaureamιd, säureamid,
63 4-(7-Methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-propylbutter- saureamid,
64 4-(5-Methyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιπolιn-2-yl)-4-oxo-N-propylbutter- saureamid,
65 4-(5,7-Dιmethyl-1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-propyl- buttersaureamid,
66 4-Oxo-4-(1-phenyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsochιnolιn-2-yl)-N-propylbuttersaureamιd,
67 4-Oxo-4-(1-(2-Tolyl)-3,4-dιhydro-1 H-ιsoquιnolm-2-yl)-N-[[3-(tπfluormethyl)- phenyl]methyl]buttersaureamιd,
68 4-Oxo-4-(1-(2-Tolyl)-3,4-dιhydro-1 H-ιsoquιnolιn-2-yl)-N-[[4-(trιfluormethyl)- phenyl]methyl]buttersaureamιd,
69 4-Oxo-4-(1-(2-Tolyl)-3,4-dιhydro-1 H-ιsoquιnolιn-2-yl)-N-[[2-(trιfluormethyl)- phenyl]methyl]buttersaureamιd,
70 4-Oxo-4-(1-(2-Tolyl)-6-methyl-3,4-dιhydro-1H-ιsoquιnolιn-2-yl)-N-[[3-(trιfluor- methyl)-phenyl]methyl]buttersaureamιd,
71 4-(1-(2-Methyl-prop-2-yl)-3,4-dιhydro-1H-ιsoquιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trιfluor- methyl)phenyl]methyl]buttersaureamιd,
72 4-(1-Cyclohexyl-3,4-dιhydro-1 H-ιsoquιnolιn-2-yl)-4-oxo-N-[[3-(trιfluor-methyl)- phenyl]methyl]buttersaureamιd,
73 4-Oxo-4-(1-(2-Fluoro-phenyl)-3,4-dιhydro-1 H-ιsoquιπolιπ-2-yl)-N-[[3-(tπfluor- methyl)phenyl]methyl]buttersaureamιd,
oder deren physiologisch vertragliche Salze
11. Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-butter- säureamid nach einem der Ansprüche 1 bis 10
in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, sowie ggf geeignete Zusatz- und/ oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weiterer Wirkstoffe.
12. Verwendung eines Tetrahydroisochinolinyl-4-oxo-buttersäureamids nach einem der Ansprüche 1 bis 10
in Form eines einzelnen Stereoisomers oder deren Mischung, der freien Verbindung und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, Epilepsie, Harninkontinenz, Angstzuständen, Abhängigkeit, Manie, bipolaren Störungen, Migräne, kognitiven Erkrankungen, Dystonie-assoziierten Dyskinesien und/oder Harninkontinenz.
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