EP2186565A1 - Messgerät und Verfahren zum Bestimmen von durch ein Laborsystem bereitgestellten Fluidparametern - Google Patents

Messgerät und Verfahren zum Bestimmen von durch ein Laborsystem bereitgestellten Fluidparametern Download PDF

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EP2186565A1
EP2186565A1 EP09175882A EP09175882A EP2186565A1 EP 2186565 A1 EP2186565 A1 EP 2186565A1 EP 09175882 A EP09175882 A EP 09175882A EP 09175882 A EP09175882 A EP 09175882A EP 2186565 A1 EP2186565 A1 EP 2186565A1
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EP
European Patent Office
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hybridization
measuring
measuring unit
sensor
standard device
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09175882A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Streit
Gerald Probst
Juha Koota
Gyoergy Wenczel
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Tecan Trading AG
Original Assignee
Tecan Trading AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Tecan Trading AG filed Critical Tecan Trading AG
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Definitions

  • the invention relates to a measuring device with a measuring unit and a processing unit for determining fluid parameters provided by a laboratory system.
  • This measuring unit is integrally formed in this laboratory system.
  • the invention also relates, according to the preamble of independent claim 20, to a method for determining fluid parameters provided by a laboratory system. For carrying out this method, the measuring device quoted above is used.
  • Automated laboratory systems are known for performing a variety of processes, such as handling larger volumes of liquids (such as fermenters or automated pipetting machines) or smaller volumes of liquid (such as spotting / immobilizing biological samples on supports), nucleic acid amplifications (such as the polymerase chain reaction). PCR, or sequencing reactions) or else for carrying out hybridization reactions.
  • hybridization reactions are preferably carried out in gap-shaped, small spaces.
  • the sample to be hybridized is immobilized on a solid substrate surface.
  • These samples to be hybridized are then contacted with a suspension containing the desired binding partner, the pattern.
  • Hybridization reactions form the basis for various investigation techniques in molecular biology laboratories.
  • Immobilized samples may include, for example, amino acid-containing (eg, proteins, peptides) or nucleic acid-containing (eg, DNA, cDNA, RNA) samples.
  • Samples added to the immobilized samples can be any molecules or chemical compounds (eg, DNA, cDNA, and / or proteins or polypeptides) that hybridize or otherwise bind to the immobilized samples.
  • molecules or chemical compounds eg, DNA, cDNA, and / or proteins or polypeptides
  • Devices or systems for the automated implementation of such hybridization reactions are already available.
  • the DNA microarray technique has become established for hybridizing DNA. This is based on a hybridization reaction in which simultaneously or simultaneously thousands of genes are detected and / or analyzed.
  • This technique involves the immobilization of DNA samples from many genes on a substrate, e.g. on a glass slide for a light microscope.
  • the DNA samples are preferably stored in a defined array of sample spots or "spots", i. in a two-dimensional grid arrangement, applied to the substrate. Later, starting from a specific position within such an array, it is possible to deduce the origin of the corresponding DNA sample and thus its identity.
  • the technique further includes contacting the DNA sample array with RNA pattern suspensions to detect specific nucleotide sequences in the DNA samples.
  • RNA patterns may be labeled with a so-called "tag” or "label", i. be provided with a molecule which is e.g. emits a fluorescent light having a specific wavelength.
  • RNA samples hybridize or bind to immobilized DNA samples and together with them form hybrid DNA-RNA strands.
  • the differences in binding / hybridization of RNA patterns to the various DNA samples of an array can be determined by measuring the intensity and wavelength dependence of the fluorescence of each individual microarray element. Thus, it can then be found out whether and to what extent the degree of gene expression in the examined DNA samples varies. With the use of DNA microarrays comprehensive statements can thus be made about the expression of large quantities of genes and their expression patterns, although only small amounts of biological material must be used.
  • DNA microarrays have established themselves as successful tools.
  • the laboratory systems for carrying out hybridizations have been continually improved (cf., for example, US Pat US 6,238,910 or the document EP 1 260 265 B1 the applicant of the current patent application).
  • These documents disclose systems with devices for providing a hybridization space for the hybridization of nucleic acid samples, proteins or tissues on a microscope slide.
  • Such a known standard device forms a gap-shaped hybridization space with the slide. she is in FIG. 1 and is described in more detail in the following section.
  • thermocouple can be integrated in a cover part of this experimental unit.
  • the present invention thus provides a method and a measuring device for carrying out the method with which, in particular, fluid parameters that are provided by a laboratory system can be determined. This allows for an effective result analysis by processing the signals provided by the respective sensors, which are indirect information about instrument parameters of laboratory systems.
  • gases, liquids and gas / liquid mixtures are considered as fluids.
  • a measuring device 4 comprises a measuring unit 5 and a processing unit 6 (cf. Fig. 4 ).
  • the measuring unit 5 is designed so that it can be integrated into a laboratory system 1 in order to determine there the fluid parameters provided by the laboratory system 1.
  • laboratory systems 1 such systems should be understood here, which make it possible to run a variety of laboratory processes. It is preferred that the laboratory processes can be carried out automatically by means of these laboratory systems 1.
  • Exemplary laboratory systems 1 can be designed to handle larger or smaller volumes of liquid. These are known as fermenters or pipetting machines (larger volumes), or as systems for spotting / immobilizing eg biological samples on laboratory-typical carriers.
  • Other conceivable laboratory systems 1 are systems for carrying out PCR or sequencing reactions or, in a particularly preferred embodiment, systems for carrying out hybridization reactions.
  • hybridization systems 2 the present invention will be described in more detail, but its scope is not limited.
  • FIG. 1 shows a vertical longitudinal section through an already known from the prior art hybridization unit 3 of such a hybridization system 2.
  • the hybridization unit 3 comprises a standard device 33 and is from the document EP 1 260 265 B1 or from the document EP 1 614 466 A2 known. Both documents are patents or patent applications of the applicant of the current application.
  • This standard device 33 is designed as a lid movable relative to a slide 35.
  • a slide comprises 35 nucleic acid probes, proteins or tissue slices that are to be contacted (hybridized) with a pattern. They are immobilized on a surface 36 of the slide 35.
  • Typical slides 35 may be glass slides 35 suitable for light microscopy or at least have approximate dimensions to such glass slides, even if they are made of a different material (eg
  • plastic Also known are slides on glass or plastic base, on which, for example, a cellulose membrane is attached.
  • the standard device 33 can be inserted into a holder 26. This holder 26 is then - with inserted standard device 33 - moved via an axis 29 relative to the slide 35.
  • the standard device 33 defines with the slide 35 a gap-shaped hybridization space 34.
  • the slide 35 can be positioned on a frame 28.
  • the frame 28 can serve both for positioning slides 35 within a hybridization unit 3 and for transporting or storing the slides 35. It is itself positioned on a base plate 51 of the hybridization unit 3.
  • the standard device 33 comprises a sealing surface 50, which is preferably designed as an annular seal, for example as an O-ring. It seals the hybridization space 34 from the environment by applying a sealing surface 50 to a surface 36 of the slide 35.
  • the standard device 33 also includes lines 39 for feeding and discharging media into the hybridization space 34 or out of the hybridization space 34.
  • the standard device 33 further comprises a pattern supply line 41 adapted for supplying sample liquids into the hybridization space 34 and an agitation device 42 for moving liquids in the hybridization space 34.
  • a pattern supply line 41 adapted for supplying sample liquids into the hybridization space 34
  • an agitation device 42 for moving liquids in the hybridization space 34. Possible embodiments are described in detail in the above-mentioned documents EP 1 260 265 B1 and EP 1 614 466 A2 so that reference is made expressly to these documents for details.
  • This agitation device 42 comprises for moving liquids a pressure chamber 44 in which an agitation pressure is generated.
  • the pressure chamber 44 is separated by a membrane 43 from an agitation chamber 45.
  • the agitation chamber 45 is in turn connected via an agitation line 46 to the hybridization space 34.
  • a fluid is introduced into the pressure chamber 44 via a pressure line or discharged from it.
  • the membrane 43 bends through, reduced or enlarged accordingly the agitation chamber 45 and moves the liquid through the Agitations effet 46 in the hybridization space 34.
  • a variant of a standard device may include a second agitator 42 'with a pressure chamber 44', a membrane 43 ', an agitation chamber 45' and an agitation line 46 ', so that both devices can generate a pendulum motion of liquids in the hybridization space.
  • the standard device 33 in addition to the agitator 42,42 'includes a completely separate from this printing device 47, with which a space pressure in the hybridization space 34 is generated.
  • This volume pressure is increased in relation to the surrounding atmospheric pressure and is superimposed by the agitation pressure in the hybridization space.
  • the room pressure serves to prevent or suppress the formation of air bubbles in the hybridization space 34.
  • FIG. 2 shows a vertical longitudinal section through an exemplary measuring unit 5 of an inventive measuring device 4 in a highly simplified and schematic representation.
  • An inventive measuring device 4 serves to determine fluid parameters provided by a laboratory system 1.
  • the measuring device 4 according to the invention is also suitable for carrying out a method according to the invention.
  • the measuring unit 5 of the measuring device 4 th integrated into a laboratory system 1.
  • the measuring device 4 is to be explained in more detail in connection with hybridization systems 2, but it is not limited to the use in such systems.
  • the measuring block 15 is designed such that it does not provide any space for carrying out a laboratory process or a reaction or can form part of such a space.
  • a reaction space 34 is referred to in the context of this invention, a space in which a biological or chemical process (reaction) can proceed.
  • reaction a biological or chemical process
  • the at least one sensor 17 is arranged on or in fluidic connection with cavities 16 of the measuring block 15. These cavities 16 serve to receive fluids 13 provided by the laboratory system 1 and the hybridization system 2. By virtue of this arrangement, the sensors 17 are capable of determining the physical and / or chemical parameters of the fluids contained in the cavities 16.
  • These cavities 16 may be formed as fluid lines and / or as fluid chambers, which are arranged substantially completely within the measuring block 15.
  • the arrangement of the orifices of fluid lines and fluid chambers in this connection plane 38 ' corresponds essentially to an arrangement of supply and / or discharge lines in a common connection plane 38 of a laboratory system 1.
  • the connection plate 37 of the hybridization system 2 in which its lines 39 'also open into a plane, the cavities 16 of the measuring unit 5 are tightly connected to the line system of the hybridization system 2 and thus functionally integrated into the hybridization system 2.
  • the measuring units 5 according to the invention can simply be used at the location of a standard device 33 in a hybridization system 2.
  • the at least one sensor 17 is arranged on or in fluidically active connection with the cavities 16 of the measuring block 15.
  • the at least one sensor 17 is preferably positioned either on or in the cavities 16 so that it is in direct contact with the fluid 13 to be measured, without influencing the parameters of the fluids 13 themselves.
  • the at least one sensor 17 is arranged in fluidic connection with the cavities 16 of the measuring block 15.
  • the sensor 17 is not necessarily in direct contact with the fluid 13 of the cavities 16, but it may for example be separated from the cavities 16 by a membrane or other layer.
  • the fluid parameters are then detected by the at least one sensor 17 via the fluidically active connection.
  • FIG. 2 for a sensor 17 designed as a pressure sensor 20 for gases. Fluid parameters, such as flow or fluid pressure, can then be detected by the sensor 17 via the fluidic connection.
  • a measuring device 4 when it is integrated in a laboratory system 1, the current parameters of fluids 13 provided by the laboratory system 1 are determined under at least approximately practical conditions within the measuring block 15: the parameters which are not measured are not measured of the measuring block 15 from external Devices, such as pressure pumps or heating / cooling systems, were generated on the fluid (target values).
  • the measuring device 4 thus provides substantially comparable cavities with similar volumes or flow resistances as a standard device 33 has. This determines those fluid parameters which prevail within the laboratory system at the destination (actual values).
  • the fluid parameters provided by external devices may differ more or less strongly from the parameters prevailing in the measuring block 15 after passage through various lines and valves.
  • Crucial for the factually reliable assessment of a reaction quality is the determination of the actual value. On the basis of this actual value, one can then make sound conclusions about the reaction process that has taken place in the laboratory system. On the other hand, for example, an experimenter, a service technician or the producer can use the actual value determination for calibrating and adjusting the external devices.
  • Parameters to be recorded are, for example, pressure, flow velocity, mass flow or volume flow, temperature, sound conductance or density, optical properties (eg coloration or turbidity), or else substance concentrations or pH values.
  • Prefers measured fluid parameters are the pressure, the volume flow (determined on the basis of the flow velocity or the flow) and the temperature of a fluid.
  • the measurement signal output by the at least one sensor 17 is processed by a processing unit 6 of the measuring device 4 into a desired size or response for evaluation.
  • the processing unit 6 comprises at least one microcontroller 11, which transmits the digital data received by the at least one sensor 17 to a computer 12 of the processing unit 6.
  • the processing unit 6 comprises data control systems 8, 9, 10, which process and forward the signals emitted by the sensor for the microcontroller 11.
  • data control systems 8, 9, 10 include analog / digital converters 10, serial or parallel data buses 8 and direct digital input / output connections 9. It is also conceivable to use other elements or methods known from the prior art in the processing unit 6 which are necessary for a controlled data forwarding and processing.
  • the at least one sensor is for determining a flow velocity of a fluid or for determining a Fluid pressure formed.
  • the at least one sensor 17 for determining a flow velocity of a fluid can be designed as a flow sensor 19 for liquids or gases.
  • the at least one sensor 17 for determining a fluid pressure may be designed as a pressure sensor 20 for liquids or gases.
  • sensors 17 used in this and the following embodiments are:
  • the measuring unit 5 comprises at least two sensors 17.
  • at least one pressure and a flow rate of fluids 13 provided by a laboratory system 1 are measured with the measuring unit 5.
  • Sensor is designed as a flow sensor 19 and the second sensor as a pressure sensor 20.
  • the two regions of the cavities 16, on which the sensors 19, 20 are arranged are separated from one another by means of valves. This is desirable in particular when, for example, a gas pressure sensor 20 used is impaired in its function during liquid contact.
  • a gas pressure sensor 20 used is impaired in its function during liquid contact.
  • Such an embodiment is exemplary in the Figures 4B and 4C shown.
  • Various variants of measuring concepts with a measuring unit 5 and a processing unit 6 are shown here.
  • a pressure sensor 20 designed as a high-pressure sensor (with a measuring range of up to 3.5 bar) is preferably used (for example the SenSpecial TM pressure sensor SCPB-BO / 3.5G50i2C32717R5 from SensDev LTD.).
  • the pressure to be measured of the drying fluid in a preferred embodiment is between 1.5 and 3.5 bar, in a particularly preferred embodiment between 2 and 3 bar and in a most preferred embodiment, between 2.5 and 2.9 bar above ambient atmospheric pressure.
  • the pressure to be determined by the low-pressure sensor which is composed in particular of chamber pressure and agitation pressure, is between 10 mbar and 1.5 bar above the ambient normal pressure.
  • a preferably used, designed as a low pressure sensor pressure sensor 20 is the SenSpecial TM pressure sensor SCPB-B0 / 1.5G50i2C32717R5 SensDev LTD.
  • This use of two separate sensors 20 for low pressure and high pressure of gases makes it possible, for example, to detect structural defects in a hybridization system 2 according to the invention. For example, if a membrane 43, 43 'of the agitator 42, 42' is defective, the pressure drop can be detected specifically by the low pressure sensor become. The error detection is thus sensor-specific.
  • the measuring unit 5 for determining a flow speed of a fluid 13 comprises at least two identically constructed sensors 19, 20, which are arranged at a distance from one another or in fluidic connection with a cavity 16.
  • this cavity 16 is designed as a fluid line which corresponds in its dimension to a fluid line of a laboratory system 1, for example a standard device 33 of a hybridization system 2 described here.
  • This alternative embodiment is particularly preferred for the determination of a liquid flow.
  • the flow speed is measured on a measuring section. This measuring section is that section of the fluid line which lies between the two flow sensors 19.
  • the principle of such a flow measurement is that each of the two preferably identical sensors 19 provides a signal when a liquid front passes the sensor.
  • the amplitude of the signal is then not used, but the time t (the time signal) which the liquid needs to flow through the measuring section between the two identically constructed sensors 19 is determined.
  • the time t the time signal which the liquid needs to flow through the measuring section between the two identically constructed sensors 19 is determined.
  • FIG. 3 An exemplary measurement of the fluid flow in the measuring section between the two flow sensors 19 was carried out by means of a prototype of the measuring block 15 of the measuring unit 5 according to the invention (cf. Fig. 2 ) and is in FIG. 3 shown.
  • the abscissa is the time axis, which is divided into steps of 5'000 ms and 5 s, respectively.
  • the ordinate shows the intensity or the amplitude of the flow sensor signal in [mV].
  • the sensors 17 of identical construction for measuring a flow velocity of a fluid are designed as flow sensors 19.
  • a flow sensor 19 can emit an acoustic or electrically capacitive signal, while the sensors designed as light barriers 21 emit optical signals for further processing. The signals emitted by the sensors are then used by the processing unit 6 of the measuring device 4 to calculate a flow velocity of the fluid 13.
  • the measuring device 4 can determine "on site” the fluid parameters provided by the laboratory system 1 (actual values).
  • the measuring unit 5 of the measuring device 4 is inserted into a hybridization system 2.
  • a hybridization system 2 is to be understood as meaning a laboratory system 1 which is suitable for carrying out hybridization reactions.
  • such hybridization systems 2 provide at least one reaction space 34 in which the hybridization reaction can proceed. It further comprises vessels for storing fluids 13, conduits, pumps, valves, seals, devices for generating fluid parameters, and the like.
  • Such an exemplary hybridization system is the one mentioned above and from the documents EP 1 260 265 B1 or EP 1 614 466 A2 known from the prior art.
  • the measuring unit 5 is integrated into a hybridization unit 3 of this hybridization system 2.
  • FIG. 2 is simplified, such a hybridization system 2 is shown, in which a measuring unit 5 of a measuring device 4 according to the invention is integrated.
  • the hybridization system 2 comprises a hybridization unit 3 with a standard device, wherein the standard device 33 with a slide 35 defines the hybridization space 34.
  • a measuring unit 5 of the measuring device 4 according to the invention is inserted into the holder 26, so that the measuring unit 5 can be moved by means of the holder 26 with respect to the slide 35 or the base plate 51.
  • the measuring unit 5 is to be used in another laboratory system 1, it can also be used in another way in this system 1.
  • simple slip-on or sliding mechanisms may be used, as well as other mechanisms known in the art which are well known to those skilled in the art and therefore will not be discussed further here.
  • the measuring unit 5 of the measuring device 4 is corresponding FIG. 2 used in a hybridization system 2, no hybridization reactions are performed at this position, since the measuring unit 5 according to the embodiments described so far does not include or define a reaction space 34. If reactions are to be carried out parallel to the measurement, an arrangement of 2 or more hybridization units 3 is preferred, one of which is replaced by the measuring unit 5 (cf. Fig. 5A ). In this way, reactions can be carried out by means of the hybridization unit 3, and the parameters can be determined in parallel from the same fluids by means of the measuring instrument 4. This is made possible by the supply lines and leads 39 'of the hybridization system 2 via terminals of the measuring unit 5 with the cavities 16 of the measuring block 15 are connectable.
  • substantially all the cavities 16 of the measuring block 15 open in a common connection plane 38 'of the measuring unit 5.
  • connection plate 37 of the hybridization system 2 By means of the connection plate 37 of the hybridization system 2, a tight connection of the cavities 16 of the measuring unit 5 with the lines 39' of the hybridization system 2 is made possible.
  • temperature is also an important parameter.
  • the temperature of a hybridization reaction is determined by the temperature of the fluids 13 provided and also by the temperature of the slide 35. It is usually influenced by temperature regulators and heating elements 49.
  • temperature regulators correspond for example to the temperature control plate of the hybridization system 2 described here.
  • Such a temperature control plate can be tempered via one or more heating elements 49.
  • Peltier elements are preferred, but other heating elements well known to those skilled in the art are also usable in this connection.
  • the measuring unit 5 of the measuring device 4 comprises a niche 25, in which at least one temperature sensor 24 is arranged. If such a measuring unit 5 is integrated in the hybridization system 2, it is preferably designed to be movable by means of the holder 26 against a surface 31 of the hybridization system 2, from which a temperature is to be determined.
  • FIG. 2 shows such a measuring unit 5, in the example, two temperature sensors 24 are arranged in the niche 25.
  • Surfaces 31 of the hybridization system are, for example The surface 36 of a slide 35 or the surface 52 of the base 51 of the hybridization unit 3.
  • the temperature sensor 24 or the two temperature sensors 24 are arranged on a circuit board 22 in the niche 25 that during a movement of the measuring unit 5, the surface 31 is acted upon by a metal plate 23.
  • This metal plate 23 is preferably made of a metal with good thermal conductivity, such as aluminum or aluminum alloys and is in good thermal contact with the temperature sensors 24, which are connected via the circuit board 22 to the processing unit 6.
  • the metal plate 23 may for example be dimensioned so that it substantially corresponds to the surface of the niche 25 and thus does not protrude laterally beyond this.
  • the metal plate 23 is dimensioned to be partially disposable within the niche 25 (with respect to its height). Alternatively, however, it may also be larger than the niche 25 and protrude beyond it, but preferably it is not larger than the surface 31 which acts on it.
  • the at least one temperature sensor 24 of the measuring unit 5 is formed on a surface 31 of the hybridization system 2, of which a temperature is to be determined, resiliently acted upon.
  • at least one spring element 32 is mounted in the niche 25, but depending on the shape of sensor 24 and niche 25, a plurality of spring elements 32 may also be used. This arrangement is particularly advantageous when the temperature sensor or the temperature sensors 24 are to be brought as close as possible to the surface 31 of the hybridization system 2, but without this surface 31, for example. damaged by too much imprint.
  • the surface 31 of the hybridization system 2 be formed as a temperature control plate. If the surface 31 is contacted directly by the temperature sensor 24, ie by its metal plate 23, then the temperature of the metal plate 23 equalizes in a very short time that of the surface 31, so that the measurement can be done simply by touch contact and heat conduction. Thus, by means of the temperature sensor 24 of the measuring unit 5, the actual prevailing temperature of the surface 31 can be determined. If the measurement, however, by means of detection of heat radiation, the Sensor 24 does not necessarily contact the surface 31, but could be arranged at a defined distance from this (not shown). A measurement of the temperature at the surface 31 by convection would be conceivable; However, this variant is inferior to the detection of heat radiation and the measurement by means of touch contact and heat conduction.
  • a temperature sensor 24 is used which preferably has a large measuring range with the highest possible accuracy.
  • a temperature sensor 24 used in this particularly preferred variant is, for example, the temperature sensor TSic-306F from IST AG (Industriestr. 2, 9630 Wattwil, Switzerland).
  • IST AG Siemens AG
  • a temperature-linear voltage is generated, which is digitized by an analog-to-digital converter.
  • This sensor has a measuring range of 0 ° C to 100 ° C with an accuracy of +/- 0.1 ° C to 0.3 ° C.
  • it is also possible to use two or more temperature sensors 24 for determining the temperature wherein each of these temperature sensors 24 used has a different measuring range, each with high accuracy. A shortening of the measuring section facilitates the necessary offset calibration.
  • one or more sensors with specificity for a wide variety of fluid parameters can be used for the measuring device 4 according to the invention.
  • Particularly preferred embodiments and variants of sensors and their arrangement within the measuring device have already been discussed in this document and can also be the FIGS. 4A to 4C be removed.
  • These figures show different variants of measuring concepts of a measuring device 4 according to the invention.
  • These measuring concepts illustrate the networking of the sensors and the computer for evaluating the sensor signals by means of various data management systems 8, 9, 10 and at least one microcontroller 11.
  • the microcontroller 11 is part of the computer 12.
  • the sensor data are first transported via connections 7 to the data management systems 8,9,10 and processed so that they of the microcontroller 11 and the computer 12 are evaluated.
  • These data management systems 8, 9, 10 are preferably structurally encompassed by the computer 12, as in FIG. 4A shown. Alternatively, the data management systems 8, 9, 10 are combined separately into a structural unit, which is independent of the computer 12 ( Fig. 4C ), or that is encompassed by a second computer 12 ( Fig. 4B ).
  • the processing units 6 are similar to these three measurement concepts and comprise a serial / parallel data bus 8; a direct digital input / output line 9, an analog / digital (A / D) converter 10 and a microcontroller 11, which communicate with each other via connecting lines 7 or exchange data or signals.
  • FIGS. 4A, 4B and 4C each show a first pressure sensor 20, which is designed for measuring lower pressures (eg 10 mbar to 1500 mbar), which are provided by the fluid source A.
  • the pressure measuring signals are passed on via the A / D converter 10 to the microcontroller 11 for evaluation.
  • FIGS. 4A, 4B and 4C each show a second pressure sensor 20, which is designed for measuring higher pressures (eg 1.5 to 3.5 bar), which are provided by the fluid source B.
  • the pressure measurement signals are again passed via the A / D converter 10 to the microcontroller 11 for evaluation.
  • the three measuring concepts differ here in that this second pressure sensor 20 in the Figures 4B and 4C can be separated by a valve from the source B, which is in the FIG. 4A not the case.
  • the FIG. 4C shows a first flow sensor 19, which is designed exclusively for measuring the gas flow, which is provided by the fluid source B.
  • the gas flow measuring signals are transmitted via the serial / parallel data bus 8 to the microcontroller 11 for evaluation.
  • the FIG. 4C shows a second and third flow sensor 19, which are in direct fluid communication with each other and which are designed exclusively for measuring the liquid flow, which is provided by the fluid source C and leaves the measuring unit 5 via the liquid drain D.
  • the fluid flow measurement signals are also passed on the serial / parallel data bus 8 to the microcontroller 11 for evaluation on.
  • the show FIGS. 4A and 4B a second and third flow sensor 19, which are also in direct fluid communication with each other, which are, however, designed to measure a liquid flow and a gas flow, wherein the liquid flow from the fluid source C, the gas flow but from the source B is provided. In any case, these media leave the measuring unit 5 via the liquid drain D.
  • All three variants according to the FIGS. 4A, 4B and 4C comprise at least one temperature sensor 24 arranged independently of all these fluid flows and is connected via separate connection lines 7 with the direct digital input / output line 9 and the microcontroller 11 of the computer 12.
  • the measuring unit 5 of the measuring device 4 is integrated into a hybridization system 2 from the prior art.
  • a hybridization system 2 comprises at least one hybridization unit 3.
  • This hybridization unit 3 provides the reaction space 34 defined by at least one standard device 33 and one slide 35.
  • the principle is that the measuring device 4, when it is integrated into the hybridization system 2 via its measuring unit 5, determines "on-site" the actual values of the fluid parameters provided by the hybridization system.
  • the measuring unit 5 comprises substantially the same connections for the supply and discharge of fluids 13 provided by the hybridization system 2 as the standard device 33.
  • the measuring unit 5 is designed in its essential dimensions so that it can be used instead of Standard device 33 can be inserted into a hybridization unit 3. Even in the dimensions of the cavities 16, a measuring unit 5 largely corresponds to those dimensions of the cavities of a standard device 33.
  • the fluid parameters measured in the measuring unit can be mathematically corrected or adjusted so that they can be considered as measured under "real-time conditions" and with the ratios in a reaction space 34 of the standard device 33 can be compared. The measured in the measuring unit 5 fluid parameters are thus transferable to the fluid parameters of a hybridization reaction.
  • the measuring unit 5 of the measuring device 4 is designed so that it can be used in place of a first standard device 33 'in a hybridization system 2.
  • the standard device 33 of the hybridization unit is designed as this first standard device 33 '. It defines, in combination with a slide 35, a single hybridization space 34.
  • a first standard device 33 ' is shown in U.S. Pat FIG. 5A at position I in the holder 26 of the hybridization system shown used.
  • the measuring unit 5 is designed such that it can be inserted into the hybridization system 2 at the location of a further first standard device 33 '. Such a situation is in FIG. 5A at position II in the holder 26 of the hybridization system 2.
  • the measuring unit 5 does not include or define a reaction space 34.
  • the further positions III and IV are also occupied by a further first standard device 33 '.
  • up to three hybridization reactions can be carried out parallel to the determination of fluid parameters.
  • no slide 35 or a slide without immobilized samples is placed at position II.
  • the hybridization spaces 34 at the positions I, III and IV are indicated by the sealing surfaces 50.
  • the measuring unit 5 of the measuring device 4 can be used instead of a second standard device 33 "of a hybridization system 2.
  • the standard device 33 of a hybridization unit 3 of the hybridization system 2 is designed as this second standard device 33" , This defines, in combination with a slide 35, at least two hybridization spaces 34. These two hybridization spaces 34 are sealed from the environment by means of two sealing surfaces of the second standard device 33 "Such a second standard device 33" is in the document EP 1 614 466 A2 described and in FIG. 5B shown inserted in position I in the holder 26 of the hybridization system.
  • Such a second standard device 33 either comprises a common agitation device 42 for both hybridization spaces 34 as well as common connections for the individual lines 39.
  • this second standard device 33 preferably has individual connections Hybridization space, which lie in a common connection plane 38.
  • a measuring unit 5 of this variant is designed such that it can be inserted in the hybridization system 2 instead of a second standard device 33 " FIG. 5B shown at position II. In this case, the measuring unit 5 next to the measuring block 15 without reaction space 34 and at least a sensor 17 and a reaction block 40.
  • This reaction block 40 defines with the slide 35 at least one hybridization space 34, which is preferably delimited by a sealing surface 50 from the environment.
  • the reaction block 40 comprises substantially the same conduits 39 "as the second standard device 33" for a hybridization space 34 as well as substantially the same ports 38 "for the delivery and discharge of fluids 13 provided by the hybridization system 2 as the second standard device 33 ".
  • the arrangement of four hybridization units into a group according to the FIGS. 5A and 5B is preferred insofar as that the temperature control plate of the hybridization system 2 has such dimensions that a frame 28 of the size of a microplate with four mutually parallel slides 35 just fits on the temperature control plate. All hybridization spaces 34 of such a hybridization unit 3 thus have identical temperature conditions.
  • 33 replacement by measuring units 5. In this way, the fluid parameters can be determined and optionally adjusted on each of the positions I-IV.
  • the measuring unit 5 is designed so that it is used in place of a third standard device 33 "'in the hybridization unit 3 of a hybridization system 2.
  • the standard device 33 as a third standard device 33 "'formed. This, in combination with a slide 35, defines at least three or more hybridization spaces 34.
  • Such a third standard device 33 "' is incorporated in the FIGS. 5C and 5D each shown on the position I / II. The individual reaction spaces are delimited by separate sealing surfaces 50 from the environment.
  • the third standard devices 33 '' shown here each comprise four hybridization spaces 34. As in FIGS FIGS.
  • a third standard device 33 "' is formed in its essential dimensions greater than a first or second standard device 33" (verg FIGS. 5A and 5B ). More specifically, a third standard device 33 "'substantially corresponds in dimension to two interconnected first or second standard devices 33', 33". This enlargement is preferred in order to take account of the increased number of connections required as well as supply and discharge lines of fluids 13 provided by the hybridization system 2 and their supply lines to or their derivatives from the four hybridization spaces 34. In this case, the third standard device 33 "'common connections for the supply and discharge of media, or for each of them defined hybridization space 34 may include a separate set of connections for the supply and discharge of fluids 13.
  • the measuring unit 5 is designed in such a way that it can be inserted into the hybridization system instead of the third standard device 33 " FIGS. 5C and 5D each shown at position III / IV in the holder 26 of the hybridization system 2.
  • this measuring unit 5 comprises a measuring block 15 without reaction space 34 and with at least one sensor 17 and a reaction block 40.
  • the reaction block 40 defines at least two or more hybridization spaces 34 with the slide 35.
  • the number of hybridization spaces 34 defined by the reaction block 40 is variable.
  • a measurement unit 5 is shown at position III / IV, whose reaction space defines three hybridization spaces 34.
  • FIG. 5D By contrast, a measuring unit 5 at position III / IV is shown, whose reaction block defines four hybridization spaces.
  • all hybridization spaces 34 of a reaction block 40 are preferably defined with a single slide 35.
  • the measuring device 4 is preferably used in a hybridization system 2, the at least one group of two hybridization units 3, each with a third standard The measuring unit 5 of the measuring device 4 is then inserted into the hybridization unit instead of a third standard device 33 "'.
  • the FIGS. 5C and 5D show such a group of two hybridization units 3, which are inserted into a holder 26 of the hybridization system 2.
  • the reaction block 40 of the measuring unit 5 for replacing the second or third standard device 33 ", 33"' comprises further elements of these standard devices 33 for carrying out hybridization reactions.
  • the reaction block 40 preferably comprises at least one pattern supply line 41 for feeding sample liquids into at least one hybridization space 34. More preferably, the reaction block 40 further comprises at least one agitation device 42, 42 'for generating an agitation pressure and for moving liquids 13 in a reaction space 34
  • This agitation device 42 of the reaction block 40 is substantially constructed like that of the standard device 33. Depending on the standard device 33 passing through the reaction block 40 of a measuring unit 5 is replaced, this may also include a number of agitators 42, which corresponds to the number of hybridization spaces 34.
  • the reaction block 40 particularly preferably comprises at least one pressure device 47 which is completely separate from the agitation device 42 for establishing a spatial pressure to be superimposed by the agitation pressure in at least one hybridization space 34.
  • Pattern supply line 41, agitation device 42 and pressure device 47 are already associated with FIG FIG. 1 discussed and from the documents EP 1 260 265 B1 or EP 1 614 466 A2 known. These devices should therefore not be carried out again at this point. It is important that the principle of the standard device is transferred to a reaction block 40 of the measuring device 4 according to the invention.
  • This chamber pressure serves to inhibit the formation of gas bubbles in the reaction space 34 and is generated by the pressure device 47 (see Source A in FIG Fig. 4 ).
  • An exemplary sensor used is the low-pressure sensor described above, with which the chamber pressure and also this preferably cyclically superimposed agitation pressure are determined.
  • Particularly preferred variants of the described embodiments include a temperature control plate which is formed as a bottom plate. Such a temperature plate is thus capable of surface contact recording of up to four slides 35 capable. This may be desirable to avoid temperature loss between the temperature control plate and slide 35.
  • the temperature control plate is formed as a cover plate (not shown), with which up to four slides 35 (compared to the Figures 1 and 2 ) inverted standard devices 33 or measuring units 5 can be lowered. Also, up to four slides 35 (as compared to the Figures 1 and 2 ) normally oriented standard devices 33 or measuring units 5 are raised (not shown).
  • both snapshots of the parameters prevailing in a laboratory system 1 can be determined, as well as the behavior of the parameters as a function of time.
  • sensor data are continuously tracked and possibly recorded over a certain period of time. From this data can then be read, for example, the pressure curve or the temperature profile for a desired period.
  • the advantage here is the determination of pressure gradients or temperature gradients.
  • the present invention also includes, in addition to a measuring device 4, a method for determining fluid parameters provided by a laboratory system 1.
  • a method for determining fluid parameters provided by a laboratory system 1 comprises the use of a measuring device 4 with a measuring unit 5 and a processing unit 6, which has already been discussed in detail above.
  • the measuring device 4 is installed in a hybridization system 2.
  • the method according to the invention as well as the measuring device 4 according to the invention can be used at different usage levels of a laboratory system 1. For example, it can be used directly in production for setting and checking the newly manufactured laboratory system 1 to defined and standardized factory settings.
  • the sensors 17 used are calibrated by means of calibration sensors (eg the sensors F-20 / CV-5k0-ABD-33-V and L23-ABD-33-K-70S from Bronkhorst, Nenzlingerweg 5, 4153 Reinach, Switzerland) are initially externally checked for their function.
  • calibration sensors eg the sensors F-20 / CV-5k0-ABD-33-V and L23-ABD-33-K-70S from Bronkhorst, Nenzlingerweg 5, 4153 Reinach, Switzerland
  • a check of the preset parameters can be performed before, for example, particularly costly experiments on the laboratory system 1 should be performed. For example, a slide costs about 1000 CHF, so if you use 4 to 40 slides per trial series, you can expect up to 40,000 CHF.
  • diagnostic laboratories eg clinics
  • misdiagnoses due to device deficiencies can be reduced by regularly checking the settings of the systems by means of a measuring device 4 according to the invention. In this way it is possible to identify and correct malfunctions or incorrect calibrations of the laboratory system 1 used in questionable or critical reaction results in a simple method. It is particularly advantageous to look at the possibility to limit the troubleshooting by means of the inventive measuring device 4 early in the error analysis in such questionable or critical reaction results.
  • an error can already reliably be assigned to the device in a first step (in the case of a lack of devices) or, in the case of a detectable device error, to the application.
  • This method is preferably used for calibrating and / or adjusting the laboratory system 1 by means of the signals received by the at least one sensor 17 of the measuring unit 5 and processed by the processing unit 6.
  • calibration should be understood to mean the acquisition of measured data and the comparison of these data with defined standards. Under Adjustment in this context is accordingly to understand the acquisition of data, comparing with standard and the adjustment.

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Abstract

Betrifft ein Messgerät (4) und ein Verfahren zum Bestimmen von durch ein Laborsystem (1), insbesondere ein Hybridisierungssystem (2) bereitgestellten Fluidparametern. Dabei umfasst das Messgerät (4) eine Messeinheit (5) und eine Verarbeitungseinheit (6) zum Bestimmen der durch das Laborsystem (1) bereitgestellten Fluidparameter und die Messeinheit (5) ist in dieses Laborsystem (1) integrierbar ausgebildet. Das erfindungsgemässe Messgerät (4) ist dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinheit (5) einen Messblock (15) ohne Reaktionsraum (34) und zumindest einen Sensor (17) umfasst; dass der Messblock (15) Hohlräume (16) zur Aufnahme oder Leitung von durch das Laborsystem (1) bereitgestellten Fluiden (13) umfasst, wobei die Hohlräume (16) im Wesentlichen vollständig innerhalb des Messblocks (15) angeordnet sind; und dass der zumindest eine Sensor (17), zum Bestimmen von physikalischen und/oder chemischen Parametern von sich in den Hohlräumen (16) befindlichen Fluiden (13), an oder in fluidischer Wirkverbindung mit diesen Hohlräumen (16) des Messblocks (15) angeordnet ist. Das erfindungsgemässe Verfahren, bei dem zumindest eine Hybridisierungseinheit (3) des Hybridisierungssystems (2) eine Standard-Vorrichtung umfasst, die in Kombination mit einem Objektträger (35) zumindest einen Hybridisierungsraum (34) definiert, und bei dem Fluide (13), die durch das Hybridisierungssystem (2) bereitgestellt werden, über Anschlüsse der Standard-Vorrichtung in diese zu- und/oder von dieser abgeleitet werden, ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Messeinheit (5) des Messgeräts (4) an Stelle der Standard-Vorrichtung in eine Hybridisierungseinheit (3) eingesetzt wird, wobei die Messeinheit (5) einen Messblock (15) ohne Reaktionsraum (34) und zumindest einen Sensor (17) umfasst, und wobei die Messeinheit (5) im Wesentlichen die gleichen Anschlüsse für das Zuleiten und Ableiten von durch das Hybridisierungssystem (2) bereitgestellten Fluiden (13) wie die Standard-Vorrichtung umfasst und in ihren wesentlichen Dimensionen wie diese Standard-Vorrichtung ausgebildet ist.

Description

  • Die Erfindung betrifft gemäss dem Oberbegriff des unabhängigen Anspruchs 1 ein Messgerät mit einer Messeinheit und einer Verarbeitungseinheit zum Bestimmen von durch ein Laborsystem bereitgestellten Fluidparametern. Diese Messeinheit ist integrierbar in dieses Laborsystem ausgebildet. Die Erfindung betrifft zudem gemäss dem Oberbegriff des unabhängigen Anspruchs 20 ein Verfahren zum Bestimmen von durch ein Laborsystem bereitgestellten Fluidparametern. Für die Durchführung dieses Verfahrens wird das eingangs zitierte Messgerät verwendet.
  • Die Automatisierung von Laborprozessen in Bereichen der Life Science, wie zum Beispiel in der pharmakologischen Forschung, der klinischen Diagnostik oder der Genomik, ist ein wichtiger Schritt, um Effizienz, Qualität und Zuverlässigkeit von biochemischen Reaktionen und Untersuchungen zu steigern. Automatisierte Laborsysteme sind für die Durchführung verschiedenster Prozesse bekannt, wie etwa für die Handhabung grösserer Flüssigkeitsvolumina (wie Fermenter oder Pipettierautomaten) oder kleinerer Flüssigkeitsvolumina (wie das Spotting / Immobilisieren von biologischen Proben auf Trägern), für Nukleinsäure-Amplifikationen (wie die Polymerase-Kettenreaktion / PCR, oder Sequenzierungsreaktionen) oder auch für die Durchführung von Hybridisierungsreaktionen.
  • Die Problematik, die sich bei automatisierten Laborprozessen ergeben kann, wird im Folgenden an Hand der Durchführung von Hybridisierungsreaktionen beispielhaft erklärt. Solche Hybridisierungsreaktionen werden vorzugsweise in spaltförmigen, kleinen Räumen durchgeführt. Es sind Bindungsreaktionen zwischen zwei verschiedenen chemischen oder biologischen Bindungspartnern. Dabei ist typischerweise einer der Partner, die zu hybridisierende Probe, auf einer festen Substrat-Oberfläche immobilisiert. Diese zu hybridisierenden Proben werden dann mit einer Suspension kontaktiert, die den gewünschten Bindungspartner, das Muster, enthält. Hybridisierungsreaktionen bilden die Basis für verschiedenste Untersuchungstechniken in molekularbiologischen Laboratorien. Immobilisierte Proben können beispielsweise aminosäurehaltige (z.B. Proteine, Peptide) oder nukleinsäurehaltige (z.B. DNA, cDNA, RNA) Proben umfassen. Zu den immobilisierten Proben zugegebene Muster können beliebige Moleküle bzw. chemische Verbindungen (z.B. DNA, cDNA und oder Proteine bzw. Polypeptide) sein, welche mit den immobilisierten Proben hybridisieren oder sich sonst wie mit diesen verbinden. Geräte bzw. Systeme zur automatisierten Durchführung solcher Hybridisierungsreaktionen stehen bereits zur Verfügung.
  • Zum Hybridisieren von DNA hat sich insbesondere die DNA-Microarray-Technik etabliert. Diese basiert auf einer Hybridisierungsreaktion, bei der gleichzeitig bzw. simultan Tausende von Genen detektiert und/oder analysiert werden. Diese Technik umfasst die Immobilisierung von DNA-Proben aus vielen Genen auf einem Substrat, z.B. auf einem gläsernen Objektträger für ein Lichtmikroskop. Die DNA-Proben werden bevorzugt in einem definierten Array von Probenflecken oder "spots", d.h. in einer zweidimensionalen Gitteranordnung, auf das Substrat aufgebracht. Später kann - ausgehend von einer bestimmten Position innerhalb eines solchen Arrays - auf den Ursprung der entsprechenden DNA-Probe und damit auf deren Identität zurückgeschlossen werden. Die Technik umfasst weiter das Kontaktieren des DNA-Proben-Arrays mit RNA-Muster-Suspensionen bzw. -Lösungen, um damit spezifische Nukleotidsequenzen in den DNA-Proben nachzuweisen. RNA-Muster können mit einem sogenannten "tag" oder "label", d.h. einem Molekül versehen sein, welches z.B. ein Fluoreszenzlicht mit einer spezifischen Wellenlänge aussendet.
  • Unter guten experimentellen Bedingungen hybridisieren bzw. binden beispielsweise RNA-Muster an immobilisierten DNA-Proben und bilden mit diesen zusammen hybride DNA-RNA-Stränge. Je besser ein RNA-Muster zu einer gespotteten DNA-Probe passt - also je perfekter die entsprechenden Basenpaare zueinander komplementär sind - desto stärker ist die Bindung zwischen ihnen. Die Unterschiede in der Bindung/Hybridisierung von RNA-Mustern an die verschiedenen DNA-Proben eines Arrays können durch Messung der Intensität und der Wellenlängenabhängigkeit der Fluoreszenz jedes einzelnen Mikroarray-Elements festgestellt werden. So kann dann herausgefunden werden, ob und in welchem Ausmass der Grad der Genexpression in den untersuchten DNA-Proben variiert. Mit der Verwendung von DNA-Mikroarrays können somit über die Expression von grossen Mengen von Genen und über deren Expressionsmuster umfassende Aussagen gemacht werden, obwohl nur geringe Mengen an biologischem Material eingesetzt werden müssen.
  • DNA-Mikroarrays haben sich als erfolgreiche Werkzeuge etabliert. Die Laborsysteme zur Durchführung von Hybridisierungen wurden laufend verbessert (vgl. z.B. US 6,238,910 oder das Dokument EP 1 260 265 B1 des Anmelders der aktuellen Patentanmeldung). Diese Dokumente offenbaren Systeme mit Vorrichtungen zum Bereitstellen eines Hybridisierraums für die Hybridisierung von Nukleinsäureproben, Proteinen oder Geweben auf einem Objektträger. Solch eine bekannte Standard-Vorrichtung bildet mit dem Objektträger einen spaltförmigen Hybridisierungsraum. Sie ist in Figur 1 abgebildet und wird an nachfolgender Stelle näher beschrieben.
  • Es kann vorkommen, dass ein mit einem Laborsystem automatisiert durchgeführter Laborprozess, wie beispielsweise eine solche Hybridisierungsreaktion, Ergebnisse liefert, die unklar oder gar nicht analysierbar sind. In solchen Fällen ist es jedoch nicht oder nur bedingt möglich, festzustellen, welche Probleme zu einem solchen schlechten Ergebnis geführt haben, und wo die Probleme verursacht werden (beispielsweise beim Benutzer oder beim Laborsystem). Um dennoch ein akzeptables Ergebnis zu erzielen, muss das Problem erkannt und behoben werden können. Qualität, Effizienz und Zuverlässigkeit von Laborprozessen bzw. biochemischen Reaktionen sind dabei abhängig von verschiedensten, die experimentellen Bedingungen beeinflussenden Parametern. Solche Parameter sind bei einer Hybridisierungsreaktion beispielsweise chemische Parameter der für die Reaktion speziell abgestimmten Reagenzien (z.B. Salzgehalt der Waschpuffer, auch der pH-Wert, denen ein Hybridisiermedium ausgesetzt ist / "Applikationsparameter") und physikalische Parameter wie die Temperatur oder der Druck der im Hybridisierungssystem befindlichen Fluide. Zum Erkennen eines existierenden Problems bei einer Reaktion müssten einzelne Parameter gezielt verändert werden. Durch die Vielzahl der Parameter ergeben sich jedoch sehr viele unterschiedliche Betriebsbedingungen, die alle aufwändig ausgetestet werden müssten. Bei einer derart detaillierten Problemerkennung und Problemlösung muss somit viel Zeit investiert werden. Zudem können Fehlmanipulationen am Laborsystem zusätzliche Fehlerquellen bedingen, was den Aufwand noch erheblich vergrössert.
  • Um gezielt ein Problem beispielsweise bei Hybridisierungsreaktionen feststellen zu können, wurden biologisch/biochemisch und physikalische Ansätze vorgeschlagen. So offenbart zum Beispiel die Anmeldeschrift DE 100 18 036 A1 ein Verfahren, mit dem zum Steigern der Effizienz einer Hybridisierungsreaktion ein biologisches Kontrollsystem für die Parameter, die angelegt wurden, verwendet wird. Als zu verändernde Parameter sind hier insbesondere Temperatur und Zeit offenbart.
  • Des Weiteren ist aus dem Stand der Technik bekannt, dass von aussen angelegte Parameter, wie zum Beispiel Temperatur und Druck, kontrolliert werden können. In der Regel erfolgt die Kontrolle dieser Parameter mittels Sensoren, die typischerweise in oder direkt an den diese Parameter erzeugenden Vorrichtungen wie Heizgeräte oder Pumpen angebracht sind. So wurde im Patent US 6,238,910 vorgeschlagen, dass in einer automatisierten Hybridisierungsvorrichtung Temperatursensoren direkt in eine Temperaturplatte integriert sind. Die Temperatur dieser Platte wird auf einen Objektträger mittels verschiedener Zwischenlagen (pads) übertragen. Damit wird die Temperatur direkt in der sie erzeugenden Vorrichtung gemessen.
  • Aus WO 03/106033 ist eine automatisierte Hybridisierungsvorrichtung bekannt, bei der eine von aussen angelegte Temperatur in oder an einem Hybridisierungsraum einer Versuchseinheit gemessen wird. Dafür kann ein Thermoelement in ein Deckelteil dieser Versuchseinheit integriert sein.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist das Vorschlagen von alternativen Möglichkeiten zum Feststellen und Analysieren von Problemen, die bei automatisierten Laborprozessen auftreten und schlechte Prozessergebnisse ergeben können.
  • Diese Aufgabe wird gemäss einem ersten Aspekt und den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 1 durch ein Messgerät gelöst, das zum Bestimmen von durch ein Laborsystem bereitgestellten Fluidparametern mit einer Messeinheit und einer Verarbeitungseinheit in dieses Laborsystem integrierbar ausgebildet ist. Das erfindungsgemässe Messgerät ist dadurch gekennzeichnet, dass
    1. (a) die Messeinheit einen Messblock ohne Reaktionsraum und zumindest einen Sensor umfasst;
    2. (b) der Messblock Hohlräume zur Aufnahme von durch das Laborsystem bereitgestellten Fluiden umfasst, wobei die Hohlräume im Wesentlichen vollständig innerhalb des Messblocks angeordnet sind; und dass
    3. (c) der zumindest eine Sensor, zum Bestimmen von physikalischen und/oder chemischen Parametern von sich in den Hohlräumen befindlichen Fluiden, an oder in fluidischer Wirkverbindung mit diesen Hohlräumen des Messblocks angeordnet ist.
  • Diese Aufgabe wird gemäss einem zweiten Aspekt und den Merkmalen des unabhängigen Anspruchs 20 dadurch gelöst, dass ein Verfahren bereitgestellt wird, das zum Bestimmen von durch ein Laborsystem bereitgestellten Fluidparametern ein entsprechendes Messgerät mit einer Messeinheit und einer Verarbeitungseinheit verwendet. Die Messeinheit dieses Messgerätes wird dabei in das Laborsystem integriert. Dieses erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass
    1. (a) die Messeinheit einen Messblock ohne Reaktionsraum und zumindest einen Sensor umfasst;
    2. (b) der Messblock Hohlräume umfasst, die Fluide, welche von dem Laborsystem bereitgestellt werden, aufnehmen, und die im Wesentlichen vollständig innerhalb des Messblocks angeordnet sind; und
    3. (c) physikalische und/oder chemische Parameter von den sich in den Hohlräumen befindlichen Fluiden von dem zumindest einen Sensor bestimmt werden, der an oder in fluidischer Wirkverbindung mit diesen Hohlräumen des Messblocks angeordnet ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt damit ein Verfahren und ein Messgerät zur Durchführung des Verfahrens zur Verfügung, mit welchem insbesondere Fluidparameter, die von einem Laborsystem bereitgestellt werden, bestimmt werden können. Dies ermöglicht eine effektive Ergebnisanalyse mittels Verarbeitung der von den entsprechenden Sensoren gelieferten Signale, die indirekte Informationen zu Geräteparametern von Laborsystemen darstellen. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung gelten Gase, Flüssigkeiten und Gas/Flüssigkeitsgemische als Fluide.
  • Zusätzliche erfinderische Merkmale und bevorzugte Ausführungsformen ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen.
  • Vorteile der vorliegenden Erfindung umfassen:
    • ■ Laborgeräte, die zum automatisierten Durchführen solcher Laborprozesse befähigt sind, können mittels des vorgeschlagenen Gerätes und Verfahrens nach ihrer Fertigung auf bevorzugte Werksparameter eingestellt werden.
    • ■ Es wird ein Gerät und ein Verfahren vorgeschlagen, das erlaubt, Probleme bei automatisiert durchgeführten Laborprozessen festzustellen.
    • ■ Festgestellte Probleme können in Bezug auf ihren Ursprung, zum Beispiel im Laborgerät selbst oder in der Applikation, analysiert werden.
    • ■ Eine Fehlerfeststellung und Fehleranalyse mittels des vorgeschlagenen Gerätes oder Verfahrens erlaubt eine frühzeitige und damit zeitsparende und kostenreduzierte Fehlerzuordnung.
  • Die Erfindung soll nun an Hand von beispielhaften Ausführungsformen und schematischen Zeichnungen näher erläutert werden. Dabei sollen die Zeichnungen und Beschreibung den Umfang der Erfindung nicht beschränken. Es zeigt:
    • Fig. 1
    einen senkrechten Längsschnitt durch eine aus dem Stand der Technik bekannte Hybridisierungseinheit eines Hybridisierungssystems mit einer Standard-Vorrichtung, an deren Stelle eine erfindungsgemässe Messeinheit in die Hybridisierungseinheit einsetzbar ist;
    Fig. 2
    einen senkrechten Längsschnitt durch eine Messeinheit, die in die Hybridisierungseinheit eines Hybridisierungssystems eingesetzt und damit in dieses Hybridisierungssystem integriert ist;
    Fig. 3
    eine beispielhafte Messung eines Fluidflusses in einer Messstrecke zwischen zwei Flusssensoren 19 einer erfindungsgemässen Messeinheit;
    Fig. 4
    stark vereinfachte Messkonzepte eines Messgerätes mit einer Messeinheit und einer Verarbeitungseinheit, wobei:
    Fig. 4A eine erste Variante des Messkonzeptes,
    Fig. 4B eine zweite Variante des Messkonzeptes, und
    Fig. 4C eine dritte Variante des Messkonzeptes zeigt;
    Fig. 5
    beispielhafte Gruppen aus Hybridisierungseinheiten, bei denen eine Messeinheit an Stelle einer Standard-Vorrichtung integriert ist, wobei:
    Fig. 5A eine erste Variante einer Gruppe aus vier Hybridisierungseinheiten zeigt, bei der eine Messeinheit an Stelle einer ersten Standard-Vorrichtung integriert ist,
    Fig. 5B eine zweite Variante einer Gruppe aus vier Hybridisierungseinheiten zeigt, bei eine Messeinheit an Stelle einer zweiten Standard-Vorrichtung integriert ist,
    Fig. 5C eine dritte Variante einer Gruppe aus zwei Hybridisierungseinheiten zeigt, bei der eine Messeinheit an Stelle einer dritten Standard-Vorrichtung integriert ist, und
    Fig. 5D eine vierte Variante einer Gruppe aus zwei Hybridisierungseinheiten zeigt, bei der eine Messeinheit an Stelle einer dritten Standard-Vorrichtung integriert ist.
  • Ein erfindungsgemässes Messgerät 4 umfasst eine Messeinheit 5 und eine Verarbeitungseinheit 6 (vgl. Fig. 4). Die Messeinheit 5 ist dabei so ausgebildet, dass sie in ein Laborsystem 1 integrierbar ist, um dort die von dem Laborsystem 1 bereitgestellten Fluidparameter zu bestimmen. Als Laborsysteme 1 sollen hier solche Systeme verstanden werden, die es ermöglichen, verschiedenste Laborprozesse ablaufen zu lassen. Dabei ist es bevorzugt, dass mittels dieser Laborsysteme 1 die Laborprozesse automatisierbar durchgeführt werden können. Beispielhafte Laborsysteme 1 können ausgebildet sein, um grössere oder kleinere Flüssigkeitsvolumina zu handhaben. Diese sind als Fermenter oder Pipettierautomaten (grössere Volumina) bekannt, oder auch als Systeme zum Spotten /Immobilisieren von z.B. biologischen Proben auf labortypischen Trägern. Andere denkbare Laborsysteme 1 sind Systeme zum Durchführen von PCR oder Sequenzierungsreaktionen oder, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform, Systeme zum Durchführen von Hybridisierungsreaktionen. Am Beispiel von Hybridisierungssystemen 2 soll die vorliegende Erfindung genauer beschrieben, aber deren Umfang nicht beschränkt werden.
  • Figur 1 zeigt einen senkrechten Längsschnitt durch eine aus dem Stand der Technik bereits bekannte Hybridisierungseinheit 3 eines solchen Hybridisierungssystems 2. Die Hybridisierungseinheit 3 umfasst eine Standard-Vorrichtung 33 und ist aus dem Dokument EP 1 260 265 B1 oder auch aus dem Dokument EP 1 614 466 A2 bekannt. Beide Dokumente sind Patentschriften bzw. Patentanmeldungen des Anmelders der aktuellen Anmeldung. Diese Standard-Vorrichtung 33 ist als ein gegenüber einem Objektträger 35 bewegbarer Deckel ausgebildet. Typischerweise umfasst ein solcher Objektträger 35 Nukleinsäureproben, Proteine oder Gewebeschnitte, die mit einem Muster in Kontakt gebracht (hybridisiert) werden sollen. Sie sind auf einer Oberfläche 36 des Objektträgers 35 immobilisiert. Typische Objektträger 35 können Glasobjektträger 35 sein, die für die Lichtmikroskopie geeignet sind oder weisen solchen Glasobjektträgern zumindest angenäherte Dimensionen auf, auch wenn sie aus einem anderen Material (z.B.
  • Kunststoff) bestehen. Ebenfalls bekannt sind Objektträger auf Glas- oder Kunststoffbasis, auf denen beispielsweise eine Zellulosemembran befestigt ist. Für die Bewegung ist die Standard-Vorrichtung 33 in einen Halter 26 einlegbar. Dieser Halter 26 wird dann - mit eingelegter Standard-Vorrichtung 33 - über eine Achse 29 gegenüber dem Objektträger 35 bewegt.
  • Die Standard-Vorrichtung 33 definiert mit dem Objektträger 35 einen spaltförmigen Hybridisierungsraum 34. Der Objektträger 35 ist dabei auf einem Rahmen 28 positionierbar. Der Rahmen 28 kann sowohl zur Positionierung von Objektträgern 35 innerhalb einer Hybridisierungseinheit 3 als auch zum Transport oder zur Aufbewahrung der Objektträger 35 dienen. Er wird selbst auf einer Grundplatte 51 der Hybridisierungseinheit 3 positioniert. Zum Abdichten des Hybridisierungsraumes 34 umfasst die Standard-Vorrichtung 33 eine Dichtfläche 50, die bevorzugt als ringförmige Dichtung, beispielsweise als O-Ring, ausgebildet ist. Sie dichtet den Hybridisierungsraum 34 gegenüber der Umgebung ab, indem die Dichtfläche 50 auf eine Oberfläche 36 des Objektträgers 35 beaufschlagt wird.
  • Die Standard-Vorrichtung 33 umfasst zudem Leitungen 39 zum Zu- und Ableiten von Medien in den Hybridisierungsraum 34 hinein bzw. aus dem Hybridisierungsraum 34 heraus. Die Standard-Vorrichtung 33 umfasst weiter eine Muster-Zuführleitung 41, die zum Zuleiten von Musterflüssigkeiten in den Hybridisierungsraum 34 ausgebildet ist, sowie eine Agitationseinrichtung 42 zum Bewegen von Flüssigkeiten in dem Hybridisierungsraum 34. Mögliche Ausführungsformen sind ausführlich in den oben genannten Dokumenten EP 1 260 265 B1 und EP 1 614 466 A2 beschrieben, so dass für Details ausdrücklich auf diese Schriften verwiesen wird. Diese Agitationseinrichtung 42 umfasst zum Bewegen von Flüssigkeiten eine Druckkammer 44, in der ein Agitationsdruck erzeugt wird. Die Druckkammer 44 ist über eine Membran 43 von einer Agitationskammer 45 getrennt. Die Agitationskammer 45 ist wiederum über eine Agitationsleitung 46 mit dem Hybridisierungsraum 34 verbunden. Nach Errichten eines thermischen Gleichgewichtes im Hybridisierungsraum 34 und nach Verschliessen der Muster-Zuführleitung 41 wird über eine Druckleitung ein Fluid stossweise in die Druckkammer 44 gebracht oder daraus abgelassen. Je nach Über- oder Unter-Druck biegt sich die Membran 43 durch, verkleinert oder vergrössert dabei entsprechend die Agitationskammer 45 und bewegt die Flüssigkeit über die Agitationsleitung 46 im Hybridisierungsraum 34. Eine Variante einer Standard-Vorrichtung kann eine zweite Agitationseinrichtung 42' mit einer Druckkammer 44', einer Membran 43', einer Agitationskammer 45' und einer Agitationsleitung 46' umfassen, so dass beide Einrichtungen eine Pendelbewegung von Flüssigkeiten im Hybridisierungsraum erzeugen können.
  • Wie im Dokument EP 1 614 466 A2 beschrieben, kann die Standard-Vorrichtung 33 zusätzlich zu der Agitationseinrichtung 42,42' eine von dieser vollständig getrennten Druckeinrichtung 47 umfassten, mit der ein Raumdruck im Hybridisierungsraum 34 erzeugt wird. Dieser Raumdruck ist gegenüber dem umgebenden atmosphärischen Druck erhöht und wird von dem Agitationsdruck im Hybridisierungsraum überlagert. Der Raumdruck dient dem Verhindern bzw. der Unterdrückung der Bildung von Luftblasen im Hybridisierungsraum 34.
  • Im Wesentlichen münden alle Leitungen 39 der Standard-Vorrichtung zum Zu- bzw. Abführen von Medien in einer gemeinsamen Anschlussebene 38 der Standard-Vorrichtung 33. Diese Anschlussebene 38 verläuft vorzugsweise im Wesentlichen parallel zum Hybridisierungsraum 34. Mittels einer Anschlussplatte 37 der Hybridisierungseinheit 3 wird ein dichtes Verbinden der Leitungen 39 der Standard-Vorrichtung 33 mit den Leitungen 39' des Hybridisierungssystems 1 ermöglicht.
  • Im Folgenden soll nun das erfindungsgemässe Messgerät 4 und seine Verbindung zu einem Laborsystem 1 am Beispiel eines oben eingeführten Hybridisierungssystems 2 aus dem Stand der Technik näher beschrieben und erläutert werden:
  • Figur 2 zeigt einen senkrechten Längsschnitt durch eine beispielhafte Messeinheit 5 eines erfindungsgemässen Messgerätes 4 in einer stark vereinfachten und schematisierten Darstellung. Ein erfindungsgemässes Messgerät 4 dient dabei dem Bestimmen von durch ein Laborsystem 1 bereitgestellten Fluidparametern. Das erfindungsgemässe Messgerät 4 ist auch zum Ausführen eines erfindungsgemässen Verfahrens geeignet. Dazu wird die Messeinheit 5 des Messgerätes 4 in ein Laborsystem 1 integriert. Wie bereits oben erwähnt, soll das Messgerät 4 im Zusammenhang mit Hybridisierungssystemen 2 näher erläutert werden, es ist aber nicht auf die Verwendung in solchen Systemen beschränkt.
  • Die in Figur 2 gezeigte Messeinheit 5 umfasst erfindungsgemäss einen Messblock 15 und zumindest einen Sensor 17. Dabei ist der Messblock 15 so ausgebildet, dass er keinen Raum zum Durchführen eines Laborprozesses oder einer Reaktion zur Verfügung stellt bzw. keinen Teil eines solchen Raumes bilden kann. Als ein solcher Reaktionsraum 34 wird im Zusammenhang dieser Erfindung ein Raum bezeichnet, in dem ein biologischer oder chemischer Prozess (Reaktion) ablaufen kann. Solche Prozesse sind bereits oben näher ausgeführt, beispielhaft seien an dieser Stelle Hybridisierungsreaktionen oder auch PCR-Reaktionen genannt.
  • Der zumindest eine Sensor 17 ist an oder in fluidischer Wirkverbindung mit Hohlräumen 16 des Messblockes 15 angeordnet. Diese Hohlräume 16 dienen der Aufnahme von durch das Laborsystem 1 bzw. dem Hybridisierungssystem 2 bereitgestellten Fluiden 13. Auf Grund dieser Anordnung sind die Sensoren 17 befähigt, die physikalischen und/oder chemischen Parameter von den sich in den Hohlräumen 16 befindenden Fluiden zu bestimmen.
  • Diese Hohlräume 16 können dabei als Fluidleitungen und/oder als Fluidkammern ausgebildet sein, die im Wesentlichen vollständig innerhalb des Messblockes 15 angeordnet sind. Bevorzugt münden die Hohlräume 16 in einer gemeinsamen Anschlussebene 38' der Messeinheit 5. Die Anordnung der Mündungen von Fluidleitungen und Fluidkammern in dieser Anschlussebene 38' entspricht dabei im Wesentlichen einer Anordnung von Zu- und/oder Ableitungen in einer gemeinsamen Anschlussebene 38 eines Laborsystems 1. Mittels der Anschlussplatte 37 des Hybridisierungssystems 2, in der dessen Leitungen 39' ebenfalls in eine Ebene münden, werden die Hohlräume 16 der Messeinheit 5 an das Leitungssystem des Hybridisierungssystems 2 dicht angeschlossen und damit funktionell in das Hybridisierungssystem 2 integriert. Tatsächlich können die erfindungsgemässen Messeinheiten 5 einfach an der Stelle einer Standard-Vorrichtung 33 in ein Hybridisierungssystem 2 eingesetzt werden.
  • Zum Bestimmen von Parametern der sich im Messblock 15 befindlichen Fluide 13 ist der zumindest eine Sensor 17 an oder in fluidischer Wirkverbindung mit den Hohlräumen 16 des Messblockes 15 angeordnet. Dabei ist der zumindest eine Sensor 17 vorzugsweise entweder an oder in den Hohlräumen 16 positioniert, so dass er in direktem Kontakt mit dem zu vermessenden Fluid 13 steht, ohne die Parameter der Fluide 13 selbst zu beeinflussen. Alternativ ist der zumindest einen Sensors 17 in fluidischer Wirkverbindung mit den Hohlräumen 16 des Messblockes 15 angeordnet. Dabei ist der Sensor 17 nicht zwingend in direktem Kontakt mit dem Fluid 13 der Hohlräume 16, sondern er kann beispielsweise durch eine Membran oder eine andere Schicht von den Hohlräumen 16 getrennt sein. Die Fluidparameter werden dann über die fluidische Wirkverbindung von dem zumindest einen Sensor 17 erfasst. Eine solche Anordnung ist in Figur 2 für einen als Drucksensor 20 für Gase ausgebildeten Sensor 17 angedeutet. Fluidparameter, wie Fluss oder auch Fluid-Druck, können dann über die fluidische Wirkverbindung von dem Sensor 17 erfasst werden.
  • Die von den Hohlräumen 16 aufgenommenen Fluide 13 des Hybridisierungssystems 2 können sowohl Flüssigkeiten, Gase oder Gemische aus Flüssigkeiten und Gasen sein. Flüssigkeiten können beispielsweise Medien, Puffer oder Reagenzien zum Durchführen von Reaktionen umfassen. Verwendete Flüssigkeiten können auch weitere Reaktionspartner oder Reaktionskatalysatoren umfassen, wie beispielsweise Enzyme oder andere Proteine. Gase umfassen dabei Luft oder auch inerte Gase wie z.B. Edelgase oder Stickstoff (N2). In einer bevorzugten Ausführungsform wird N2 als Trocknungsfluid verwendet und durch die Hohlräume 16 gepumpt bzw. geblasen. Insbesondere bei Hybridisierungsreaktionen wird vorzugsweise N2 zum Trocknen von Hybridisierungsprodukten auf Objektträgern 35 bzw. zum Ausblasen der Hohlräume 16 und anderer Leitungen 39,39' verwendet.
  • Entsprechend dieser erfindungsgemässen Ausbildung eines Messgerätes 4 werden also, wenn es in ein Laborsystem 1 integriert ist, die aktuellen Parameter von durch das Laborsystem 1 bereitgestellten Fluiden 13 unter zumindest annähernd praxisnahen Bedingungen innerhalb des Messblockes 15 bestimmt: Es werden nicht die Parameter gemessen, die abseits des Messblockes 15 von externen Geräten, wie z.B. Druckpumpen oder Heiz-/Kühlsystemen, am Fluid erzeugt wurden (Soll-Werte). Das Messgerät 4 stellt also im Wesentlichen vergleichbare Hohlräume mit ähnlichen Volumina bzw. Flusswiderständen zur Verfügung wie eine Standard-Vorrichtung 33 aufweist. Dadurch werden diejenigen Fluidparameter bestimmt, die innerhalb des Laborsystems am Bestimmungsort vorherrschen (Ist-Werte). Die durch externe Geräte bereitgestellten Fluidparameter können sich nach der Passage durch verschiedenste Leitungen und Ventile von den im Messblock 15 vorherrschenden Parametern mehr oder weniger stark unterscheiden. Entscheidend für die sachlich zuverlässige Einschätzung einer Reaktionsqualität ist aber die Bestimmung des Ist-Wertes. An Hand dieses Ist-Wertes können dann zum einen fundierte Schlussfolgerungen über den im Laborsystem abgelaufenen Reaktionsprozess getroffen werden. Zum anderen kann beispielsweise ein Experimentator, ein Servicetechniker oder der Produzent die Ist-Wert-Bestimmung zum Kalibrieren und Justieren der externen Geräte verwenden.
  • Sensoren 17 sind aus dem Stand der Technik gut bekannt. Insbesondere sollen im Zusammenhang dieser Erfindung als Sensor 17 solche technischen Bauteile verstanden werden, die in der Lage sind, physikalische und/oder chemische Eigenschaften seiner Umgebung bzw. von Messobjekten als Messwerte aufzunehmen. Diese Messwertaufnahme kann dabei qualitativ (bspw. als ja/nein Antwort) oder quantitativ erfolgen. Die erfassten Messwerte können dann durch den Sensor 17 selbst oder mittels nachgeschalteter weiterer Bauteile in verarbeitbare Grössen, z.B. elektrische oder elektronische Signale, umgewandelt werden. Bevorzugt wird zumindest ein Sensor 17 von der Messeinheit 5 umfasst. Je nach Bedarf können aber auch mehrere Sensoren 17 von der Messeinheit 5 umfasst sein.
  • Zu erfassende Parameter sind beispielsweise Druck, Fliessgeschwindigkeit, Massenfluss bzw. Volumenstrom, Temperatur, Schallleitung bzw. Dichte, optische Eigenschaften (z.B. Färbung oder Trübung), oder auch Stoffkonzentrationen bzw. pH-Werte. Grundsätzlich können im Rahmen dieser Erfindung sämtliche, dem Fachmann bekannte physikalische und/oder chemische Eigenschaften eines Fluids, die mittels Sensoren 17 bestimmt werden können, gemessen werden. Bevorzugt gemessene Fluidparameter sind der Druck, der Volumenstrom (an Hand der Fliessgeschwindigkeit bzw. des Flusses bestimmt) und die Temperatur eines Fluids.
  • Die Funktionsweise von Sensoren 17 ist im Stand der Technik hinlänglich bekannt, und soll daher an dieser Stelle nicht weiter ausgeführt werden. Beispielhaft sei hier das Prinzip der Halbleitertechnik oder auch der Widerstandsmessung erwähnt. In einem erfindungsgemässen Messgerät 4 können Sensoren 17 unterschiedlichster Wirkungsweise integriert sein. Vorraussetzung ist einzig das Erfassen der physikalischen und/oder chemischen Parametern von den Fluiden 13, die sich in den Hohlräumen 16 befinden, und deren Umwandlung in verarbeitbare Grössen oder Signale. Es ist für die Ausführbarkeit der Erfindung nicht massgeblich, ob ein Typ Sensor 17 nur für einen bestimmten Parameter oder für mehrere Parameter verwendet wird. So kann beispielsweise ein Sensor sowohl zum Bestimmen einer Flussgeschwindigkeit einer Flüssigkeit oder auch für die Bestimmung einer Flussgeschwindigkeit eines Gases verwendet werden, wenn er entsprechend ausgebildet ist. Generell können handelsübliche Sensoren 17 verwendet werden.
  • Das von dem zumindest einen Sensor 17 abgegebene Messsignal wird von einer Verarbeitungseinheit 6 des Messgerätes 4 zur Auswertung in eine gewünschte Grösse oder Antwort verarbeitet. Die Verarbeitungseinheit 6 umfasst zumindest einen Microcontroller 11, der die von dem zumindest einen Sensor 17 empfangenen digitalen Daten an einen Rechner 12 der Verarbeitungseinheit 6 übermittelt. Des Weiteren umfasst die Verarbeitungseinheit 6 Datenleitsysteme 8,9,10, die die vom Sensor abgegebenen Signale für den Mikrocontroller 11 aufbereiten und weiterleiten. Solche Datenleitsysteme 8,9,10 umfassen Analog/Digital-Wandler 10, serielle oder parallele Datenbusse 8 und direkte digitale input/output Verbindungen 9. Denkbar ist ebenfalls die Verwendung anderer, aus dem Stand der Technik bekannter Elemente bzw. Verfahren in der Verarbeitungseinheit 6, die für eine gesteuerte Datenweiterleitung und -verarbeitung notwendig sind.
  • In einer ersten bevorzugten Ausführungsform ist der zumindest eine Sensor zum Bestimmen einer Fliessgeschwindigkeit eines Fluids oder zum Bestimmen eines Fluid-Druckes ausgebildet. Dabei kann der zumindest eine Sensor 17 zum Bestimmen einer Fliessgeschwindigkeit eines Fluids als ein Flusssensor 19 für Flüssigkeiten oder Gase ausgebildet sein. Des Weiteren kann der zumindest eine Sensor 17 zum Bestimmen eines Fluid-Druckes als ein Drucksensor 20 für Flüssigkeiten oder Gase ausgebildet sein.
  • In dieser und den folgenden Ausführungsformen verwendete Sensoren 17 sind beispielsweise:
    • Drucksensoren:
  • Der Firma SensDev LTD. (47 Station Street, Birkirkara - BKR 12, Malta / Kressnerstr. 12, 09217 Burgstaedt, Deutschland):
    • ■ SenSpecial™ Drucksensor SCPB-B0/3.5G50i2C32717R5 und/oder
    • ■ SenSpecial™ Drucksensor SCPB-B0/1.5G50i2C32717R5
    Diese beispielhaften Drucksensoren basieren auf der Halbleitertechnologie und funktionieren nach dem piezoresistiven Prinzip. Fluidflusssensoren:
  • Der Firma IST AG (Industriestr. 2, 9630 Wattwil, Schweiz):
    ■ FS1.A.1L.195
    Das Messprinzip dieses Sensors beruht auf Widerstandsmessung mittels eines Hochohm-Widerstands und eines Niederohm-Widerstands.
    • Temperatursensoren :
  • Der Firma IST AG (Industriestr. 2, 9630 Wattwil, Schweiz):
    ■ TSic-306F
    Dieser beispielhafte Temperatursensor basiert auf Messung von einer zur Temperatur linearen Spannung. Diese Spannung wird dann von einem Analog/DigitalWandler digitalisiert.
  • In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform umfasst die Messeinheit 5 zumindest zwei Sensoren 17. Gemäss dieser zweiten bevorzugten Ausführungsform wird mit der Messeinheit 5 zumindest ein Druck und eine Fliessgeschwindigkeit von durch ein Laborsystem 1 bereitgestellten Fluiden 13 gemessen. Dafür ist ein Sensor als Flusssensor 19 und der zweite Sensor als Drucksensor 20 ausgebildet. Je nach Toleranz der verwendeten Sensoren 19,20 sind die beiden Bereiche der Hohlräume 16, an denen die Sensoren 19,20 angeordnet sind, mittels Ventilen voneinander getrennt. Dies ist insbesondere dann wünschenswert, wenn beispielsweise ein verwendeter Gasdruck-Sensor 20 bei Flüssigkeitskontakt in seiner Funktion beeinträchtigt wird. Eine solche Ausführungsform ist beispielhaft in den Figuren 4B und 4C dargestellt. Es werden hier verschiedene Varianten von Messkonzepten mit einer Messeinheit 5 und einer Verarbeitungseinheit 6 gezeigt. Eine Trennung von Hohlräumen 16 wurde beispielsweise mittels Verwendung des Ventils NEX 212S der Firma Parker Hannifin Corporation (Vertrieb durch Sensortechnics GmbH, Boschstrasse 10, 82178 Puchheim, Deutschland) erreicht. In den hier dargestellten Ausführungsformen wurde dabei der Drucksensor SCPB-BO/3.5G50i2C32717R5 der Firma SensDev LTD. zum Bestimmen des Gasdruckes eines Trocknungsfluids (z.B. N2) verwendet. Dieser Sensor 17 ist als ein Hochdrucksensor 20 ausgebildet und eignet sich daher besonders gut für die Bestimmung des N2-Druckes. Um den Sensor vor Flüssigkeitsdruckstössen zu schützen, wurde in diesen Varianten die Verwendung eines Ventils eingeführt.
  • Eine besonders bevorzugte Variante ist die Verwendung von separaten Drucksensoren 20 für verschiedene Druckbereiche, wie oben angedeutet. Sie ist dann bevorzugt, wenn die Messeinheit 5 beispielsweise in ein oben beschriebenes Hybridisierungssystem 2 aus dem Stand der Technik integriert ist. In diesem Fall wird für die Bestimmung eines N2-Druckes und für die Bestimmung eines Agitations- und/oder Kammerdruckes ein Hochdrucksensor und ein Niederdrucksensor verwendet. Hochdruck- und Niederdrucksensor sind dabei durch unterschiedliche Messbereiche charakterisiert. Eine solche Sensoranordnung mit zwei Drucksensoren 20 ist in den Figuren 4A, 4B und 4C dargestellt.
  • Zum Bestimmen des Druckes eines Trocknungsfluids, wie N2, wird bevorzugt ein als Hochdrucksensor (mit einem Messbereich bis zu 3.5 bar) ausgebildeter Drucksensor 20 verwendet (bspw. der SenSpecial™ Drucksensor SCPB-BO/3.5G50i2C32717R5 der Firma SensDev LTD.). Der zu messende Druck des Trocknungsfluids liegt in einer bevorzugten Ausführungsform zwischen 1.5 und 3.5 bar, in einer besonders bevorzugten Ausführungsform zwischen 2 und 3 bar und in einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform zwischen 2.5 und 2.9 bar über dem umgebenden Normaldruck.
  • Ein als Niederdrucksensor ausgebildeter Drucksensor 20 (mit einem Messbereich bis zu 1.5 bar) wird dagegen zum Bestimmen eines Agitationsdruckes und/oder eines Raumdruckes verwendet. Der Raumdruck wird über die Druckeinrichtung 47 erzeugt und liegt bevorzugt zwischen 10 mbar und 1.5 bar über dem umgebenden normalen atmosphärischen Druck. Besonders bevorzugt ist ein Agitationsdruck von 0.9 bis 1 bar über dem umgebenden normalen atmosphärischen Druck. Der Agitationsdruck wird, wie oben beschrieben, mittels der Agitationseinrichtung 42 unabhängig vom Raumdruck gebildet. Er wird dabei dem Raumdruck im Hybridisierungsraum 34 überlagert. Der Agitationsdruck liegt vorzugsweise zwischen 0.5 und 1.4 bar, und besonders bevorzugt zwischen 1.2 und 1.3 bar. Damit liegt der von dem Niederdrucksensor zu bestimmende Druck, der sich insbesondere aus Kammerdruck und Agitationsdruck zusammensetzt, zwischen 10 mbar und 1.5 bar über dem umgebenden Normaldruck. Ein bevorzugt verwendeter, als Niederdrucksensor ausgebildeter Drucksensor 20 ist der SenSpecial™ Drucksensor SCPB-B0/1.5G50i2C32717R5 der Firma SensDev LTD.
  • Diese Verwendung von zwei separaten Sensoren 20 für Niederdruck und Hochdruck von Gasen ermöglicht das Feststellen beispielsweise von baulichen Mängeln in einem erfindungsgemässen Hybridisierungssystem 2. Ist beispielsweise eine Membran 43,43' der Agitationseinrichtung 42,42' defekt, kann der Druckabfall spezifisch von dem Niederdrucksensor erfasst werden. Die Fehler-Detektion erfolgt so also sensorspezifisch.
  • In einer alternativen Ausführungsform umfasst die Messeinheit 5 zum Bestimmen einer Fliessgeschwindigkeit eines Fluids 13 zumindest zwei baugleiche Sensoren 19,20, die in einem Abstand zueinander an oder in fluidischer Wirkverbindung mit einem Hohlraum 16 angeordnet sind. Bevorzugt ist dieser Hohlraum 16 als eine Fluidleitung ausgebildet, die in ihrer Dimension einer Fluidleitung eines Laborsystems 1, z.B. einer Standard-Vorrichtung 33 eines hier beschriebenen Hybridisierungssystems 2, entspricht. Diese alternative Ausführungsform ist insbesondere für die Bestimmung eines Flüssigkeitsflusses bevorzugt. Die Fliessgeschwindigkeit wird dabei an einer Messstrecke gemessen. Diese Messstrecke ist diejenige Strecke der Fluidleitung, die zwischen den beiden Flusssensoren 19 liegt. Prinzip einer solchen Flussmessung ist, dass jeder der beiden vorzugsweise baugleichen Sensoren 19 ein Signal liefert, wenn eine Flüssigkeitsfront den Sensor passiert. Zur Bestimmung der Fliessgeschwindigkeit wird dann nicht die Amplitude des Signals verwendet, sondern die Zeit t (das Zeitsignal) bestimmt, die die Flüssigkeit zum Durchfliessen der Messtrecke zwischen den beiden baugleichen Sensoren 19 benötigt. Durch das Einbeziehen der Länge der Messstrecke und des Durchmessers der Fluidleitung wird dann der Volumenstrom berechnet.
  • Eine beispielhafte Messung des Fluidflusses in der Messstrecke zwischen den beiden Flusssensoren 19 wurde mittels eines Prototyps des Messblocks 15 der erfindungsgemässen Messeinheit 5 (vgl. Fig. 2) durchgeführt und ist in Figur 3 dargestellt. Dabei ist die Abszisse die Zeitachse, die in Schritte von 5'000 ms bzw. 5 s eingeteilt ist. Die Ordinate zeigt die Intensität bzw. die Amplitude des Flusssensor-Signals in [mV]. Anhand dieser Darstellung wird klar, dass die Zeit t, die die Flüssigkeit zum Durchfliessen der Messstrecke zwischen den beiden Sensoren 19 benötigt, der in der dieser Figur dargestellten Zeitdifferenz (δt) entspricht, bzw. aus ihr berechnet wird.
  • Für diese Signalmessung wurden die Sensoren FS1.A.1L.195 der Firma IST AG verwendet. Dies sind baugleiche Fluss-Sensoren für Gase oder Flüssigkeiten. Sehr gut ist das Signal zu erkennen, das der Sensor I und der Sensor II beim Durchgang einer Flüssigkeitsfront liefert. Aufgrund der klaren Signale kann die Zeit (δt), die die Flüssigkeitsfront benötigt, um die Messstrecke zwischen den beiden Sensoren I,II zurückzulegen, genau bestimmt und entsprechend auf die Fliessgeschwindigkeit zurückgerechnet werden. Bevorzugt für dieses Hybridisierungssystem sind Fliessgeschwindigkeiten von Flüssigkeiten zwischen 5 ml/min und 20 ml/min, besonders bevorzugt zwischen 8 ml/min und 14 ml/min. Dieser für eine solche Flussmessung speziell geeignete Flusssensor 19 kann zwar direkt die Flussgeschwindigkeit einer Flüssigkeit bestimmen. In Experimenten hat es sich aber herausgestellt, dass die Messung genauer ist, wenn zwei baugleiche Flusssensoren 19 diesen Typs an einer Messstrecke angeordnet werden, und mittels eines gemessenen Zeitsignals auf die Fliessgeschwindigkeit zurückgeschlossen wird. Auf diese Weise können mögliche störende Einflüsse wechselnder Umgebungsbedingungen (z.B. Änderungen der Raum- oder Fluidtemperatur) verringert werden. In einer Variante dieser Ausführungsform können aber auch Sensoren 17 verwendet werden, die als Lichtschranken ausgebildet sind und die optische Signale zur Weiterverarbeitung abgeben. Ein solcher Sensor kann eine handelsübliche Gabellichtschranke sein.
  • Eine solche alternative Ausführungsform einer Messeinheit 5 mit zwei baugleichen Sensoren zum Bestimmen einer Fliessgeschwindigkeit einer Flüssigkeit ist in der Figur 2 dargestellt. Hier ist die Messstrecke schlauchförmig ausgebildet, und die beiden baugleichen Sensoren 19 sind an oder in fluidischer Wirkverbindung mit der schlauchförmigen Fluidleitung 16' angeordnet, einer zu Beginn und einer am Ende des Schlauches. Die eine Seite der Messstrecke ist mit einer durchgezogenen Linie dargestellt, die andere Seite mit einer gestrichelten Linie. Anfang und Ende verlaufen dabei im Wesentlichen horizontal, der Mittelteil des Schlauches ist als vertikal verlaufende Fluidleitungen dargestellt. Es ist aber auch jede andere Anordnung ausserhalb und/oder innerhalb der Messeinheit 5 denkbar, bei der die zwei Sensoren 19 eine Signalstrecke definieren. Wird die Messeinheit 5 in ein oben beschriebenes Hybridisierungssystem 2 integriert, ist die Dimension der Messstrecke innerhalb des Messblockes vorzugsweise so gewählt, dass sie zumindest annähernd der Dimension einer Leitung mit dem zu charakterisierenden Fluid innerhalb der Standard-Vorrichtung 33 entspricht.
  • Wie oben erwähnt, sind in einer besonders bevorzugten Ausführung dieser alternativen Anordnung die für die Messung einer Fliessgeschwindigkeit eines Fluids baugleichen Sensoren 17 als Fluss-Sensoren 19 ausgebildet. Ebenso bevorzugt ist die Verwendung von zwei Lichtschranken 21 als zwei solcher baugleichen Sensoren 17. Ein Flusssensor 19 kann dabei ein akustisches oder auch elektrisch-kapazitives Signal abgeben, während die als Lichtschranken 21 ausgebildeten Sensoren optische Signale zur Weiterverarbeitung abgeben. Die von den Sensoren abgegebenen Signale werden dann von der Verarbeitungseinheit 6 des Messgerätes 4 zur Berechnung einer Fliessgeschwindigkeit des Fluids 13 verwendet.
  • Ist das Messgerät 4 erfindungsgemäss über seine Messeinheit 5 in ein Laborsystem 1 integriert, kann es "vor Ort" die von dem Laborsystem 1 bereitgestellten Fluidparameter bestimmen (Ist-Werte). Bevorzugt wird die Messeinheit 5 des Messgerätes 4 in ein Hybridisierungssystem 2 eingesetzt. Als Hybridisierungssystem 2 soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein solches Laborsystem 1 verstanden werden, das zur Durchführung von Hybridisierungsreaktionen geeignet sind. Typischerweise stellen solche Hybridisierungssysteme 2 zumindest einen Reaktionsraum 34 bereit, in dem die Hybridisierungsreaktion ablaufen kann. Es umfasst weiterhin Gefässe zum Aufbewahren von Fluiden 13, Leitungen, Pumpen, Ventile, Dichtungen, Geräte zum Erzeugen von Fluidparametern und dergleichen. Ein solches beispielhaftes Hybridisierungssystem ist das oben erwähnte und aus den Dokumenten EP 1 260 265 B1 oder EP 1 614 466 A2 aus dem Stand der Technik bekannt. Bevorzugt wird die Messeinheit 5 in eine Hybridisierungseinheit 3 dieses Hybridisierungssystems 2 integriert.
  • In Figur 2 ist vereinfacht ein solches Hybridisierungssystem 2 dargestellt, in das eine Messeinheit 5 eines erfindungsgemässen Messgerätes 4 integriert ist. Wie beschrieben und aus der Figur 1 erkennbar, umfasst das Hybridisierungssystem 2 eine Hybridisierungseinheit 3 mit einer Standard-Vorrichtung, wobei die Standard-Vorrichtung 33 mit einem Objektträger 35 den Hybridisierungsraum 34 definiert. In Figur 2 ist an Stelle der Standard-Vorrichtung 33 eine Messeinheit 5 des erfindungsgemässen Messgerätes 4 in den Halter 26 eingelegt, so dass die Messeinheit 5 mittels des Halters 26 gegenüber dem Objektträger 35 bzw. der Bodenplatte 51 bewegt werden kann. Soll die Messeinheit 5 in einem anderen Laborsystem 1 verwendet werden, kann sie auch auf andere Art und Weise in dieses System 1 eingesetzt werden. Es können beispielsweise einfache Aufsteck- oder Schiebemechanismen zum Einsatz kommen ebenso wie andere aus dem Stand der Technik bekannten Mechanismen, die dem Fachmann wohlbekannt sind und daher hier nicht weiter erläutert werden.
  • Ist die Messeinheit 5 des Messgerätes 4 entsprechend Figur 2 in ein Hybridisierungssystem 2 eingesetzt, werden an dieser Position keine Hybridisierungsreaktionen durchgeführt, da die Messeinheit 5 gemäss der bisher beschriebenen Ausführungsformen keinen Reaktionsraum 34 umfasst oder definiert. Sollen parallel zur Messung Reaktionen durchgeführt werden, wird eine Anordnung von 2 oder mehr Hybridisierungseinheiten 3 bevorzugt, von denen eine durch die Messeinheit 5 ersetzt wird (vgl. Fig. 5A). Auf diese Weise können Reaktionen mittels der Hybridisierungseinheit 3 durchgeführt werden, und parallel von den gleichen Fluiden mittels des Messgerätes 4 die Parameter bestimmt werden. Dies wird ermöglicht, indem die Zuleitungen und Ableitungen 39' des Hybridisierungssystems 2 über Anschlüsse der Messeinheit 5 mit den Hohlräumen 16 des Messblockes 15 verbindbar sind. Dabei münden im Wesentlichen alle Hohlräume 16 des Messblockes 15 in einer gemeinsamen Anschlussebene 38' der Messeinheit 5. Mittels der Anschlussplatte 37 des Hybridisierungssystems 2 wird ein dichtes Verbinden der Hohlräume 16 der Messeinheit 5 mit den Leitungen 39' des Hybridisierungssystems 2 ermöglicht.
  • Insbesondere für Hybridisierungsreaktionen sind verschiedenste Parameter kritisch. Neben der Flussgeschwindigkeit und dem Druck von Fluiden 13, die für eine angemessene Fluidversorgung und damit für das Bereitstellen bestimmter Reaktanten notwendig sind, ist die Temperatur ebenfalls ein wichtiger Parameter. Die Temperatur einer Hybridisierungsreaktion ist bestimmt durch die Temperatur der bereitgestellten Fluide 13 und auch durch die Temperatur des Objektträgers 35. Sie wird in der Regel über Temperaturregulatoren und Heizelemente 49 beeinflusst. Solche Temperaturregulatoren entsprechen beispielsweise der Temperaturkontrollplatte des hier beschriebenen Hybridisierungssystems 2. Eine solche Temperaturkontrollplatte ist dabei über ein oder mehrere Heizelemente 49 temperierbar. Bevorzugt werden Pelltierelemente, es sind aber ebenso andere, dem Fachmann gut bekannte Heizelemente in diesem Zusammenhang verwendbar. Bei besonders bevorzugten Varianten der zuvor beschriebenen Ausführungsformen umfasst daher die Messeinheit 5 des Messgerätes 4 eine Nische 25, in der zumindest ein Temperatursensor 24 angeordnet ist. Ist eine solche Messeinheit 5 in das Hybridisierungssystem 2 integriert, so ist diese vorzugsweise mittels des Halters 26 gegen eine Oberfläche 31 des Hybridisierungssystems 2, von der eine Temperatur bestimmt werden soll, bewegbar ausgebildet. Figur 2 zeigt eine solche Messeinheit 5, in der beispielhaft zwei Temperatursensoren 24 in der Nische 25 angeordnet sind. Oberflächen 31 des Hybridisierungssystems sind beispielsweise die Oberfläche 36 eines Objektträgers 35 oder auch die Oberfläche 52 der Grundplatte 51 der Hybridisierungseinheit 3. Bevorzugt ist der Temperatursensor 24 bzw. sind die beiden Temperatursensoren 24 an einer Platine 22 so in der Nische 25 angeordnet, dass bei einer Bewegung der Messeinheit 5 die Oberfläche 31 durch eine Metallplatte 23 beaufschlagt wird. Diese Metallplatte 23 ist vorzugsweise aus einem Metall mit guter Wärmeleitfähigkeit, wie z.B. Aluminium oder Aluminiumlegierungen gefertigt und ist in gutem Wärmekontakt mit den Temperatursensoren 24, die über die Platine 22 mit der Verarbeitungseinheit 6 verbunden sind. Dabei kann die Metallplatte 23 beispielsweise so dimensioniert sein, dass sie im Wesentlichen der Fläche der Nische 25 entspricht und somit seitlich nicht über diese hinausragt. In Figur 2 ist die Metallplatte 23 so dimensioniert, dass sie zum Teil innerhalb der Nische 25 anordnenbar ist (in Bezug auf ihre Höhe). Alternativ kann sie aber auch grösser ausgebildet sein als die Nische 25 und entsprechend über diese hinausragen, wobei sie jedoch vorzugsweise nicht grösser ist als die Oberfläche 31, die sie beaufschlagt.
  • In einer besonders bevorzugten Variante ist der zumindest eine Temperatursensor 24 der Messeinheit 5 auf eine Oberfläche 31 des Hybridisierungssystems 2, von der eine Temperatur bestimmt werden soll, federnd beaufschlagbar ausgebildet. Dazu ist in der Nische 25 zumindest ein Federelement 32 angebracht, es können aber je nach Form von Sensor 24 und Nische 25 auch mehrere Federelemente 32 verwendet werden. Diese Anordnung ist insbesondere dann von Vorteil, wenn der Temperatursensor bzw. die Temperatursensoren 24 möglichst nahe an die Oberfläche 31 des Hybridisierungssystems 2 gebracht werden sollen, ohne aber diese Oberfläche 31 z.B. durch zu grossen Aufdruck zu beschädigen.
  • Bevorzugt ist, dass die Oberfläche 31 des Hybridisierungssystems 2 als eine Temperaturkontrollplatte ausgebildet. Wird die Oberfläche 31 direkt durch den Temperatursensor 24, d.h. durch dessen Metallplatte 23 kontaktiert, so gleicht sich die Temperatur der Metallplatte 23 in kürzester Zeit derjenigen der Oberfläche 31 an, so dass die Messung einfach über Berührungskontakt und Wärmeleitung erfolgen kann. So kann mittels des Temperatursensors 24 der Messeinheit 5 die tatsächlich vorherrschende Temperatur der Oberfläche 31 bestimmt werden. Erfolgt die Messung dagegen mittels Detektion der Wärmestrahlung, müsste der Sensor 24 nicht zwingend die Oberfläche 31 kontaktieren, sondern könnte in einem definierten Abstand zu dieser angeordnet sein (nicht gezeigt). Auch eine Messung der Temperatur an der Oberfläche 31 an Hand von Konvektion wäre denkbar; allerdings ist diese Variante der Detektion der Wärmestrahlung und der Messung mittels Berührungskontakt und Wärmeleitung unterlegen. Besonders bevorzugt ist die Messung mittels Berührungskontakt und Wärmeleitung, weil diese Messmethode technisch einfach und kostengünstig ausführbar ist und trotzdem zuverlässige Messergebnisse bereitstellt.
    Zum Bestimmen der Temperatur einer Oberfläche 31 des Hybridisierungssystems 2 wird in einer besonders bevorzugten Variante ein Temperatursensor 24 verwendet, der möglichst einen grossen Messbereich bei einer möglichst hohen Genauigkeit aufweist. Ein in dieser besonders bevorzugten Variante verwendeter Temperatursensor 24 ist beispielsweise der Temperatursensor TSic-306F der Firma IST AG (Industriestr. 2, 9630 Wattwil, Schweiz). Mittels dieses Sensors wird eine zur Temperatur lineare Spannung erzeugt, die von einem Analog/Digital-Wandler digitalisiert wird. Dieser Sensor weist einen Messbereich von 0°C bis 100°C mit einer Genauigkeit von +/- 0,1°C bis 0,3°C auf. Es können aber auch zwei oder mehr Temperatursensoren 24 zum Bestimmen der Temperatur verwendet werden, wobei jeder dieser verwendeten Temperatursensoren 24 einen unterschiedlichen Messbereich bei jeweils hoher Genauigkeit aufweist. Eine Verkürzung der Messstrecke erleichtert die notwendige Offset-Kalibration.
  • Je nach Bedarf und vom Laborsystem 1 verwendeten Fluiden können ein oder mehr Sensoren mit Spezifität für verschiedenste Fluidparameter für das erfindungsgemässe Messgerät 4 verwendet werden. Besonders bevorzugte Ausführungsformen und Varianten von Sensoren und deren Anordnung innerhalb des Messgerätes sind bereits in dieser Schrift diskutiert worden und können auch den Figuren 4A bis 4C entnommen werden. Diese Figuren zeigen verschiedene Varianten von Messkonzepten eines erfindungsgemässen Messgerätes 4. Diese Messkonzepte verdeutlichen die Vernetzung der Sensoren und des Rechners zur Auswertung der Sensorensignale mittels verschiedener Datenleitsysteme 8,9,10 und zumindest einem Microcontroller 11. Typischerweise ist der Microcontroller 11 Teil des Rechners 12. Die Sensordaten werden über Verbindungen 7 zunächst zu den Datenleitsystemen 8,9,10 transportiert und aufbereitet, so dass sie von dem Microcontroller 11 und dem Rechner 12 auswertbar sind. Dabei sind diese Datenleitsysteme 8,9,10 bevorzugt strukturell von dem Rechner 12 umfasst, wie in Figur 4A dargestellt. Alternativ sind die Datenleitsysteme 8,9,10 separat zu einer strukturellen Einheit zusammengefasst, die unabhängig von dem Rechner 12 ist (Fig. 4C), oder die von einem zweiten Rechner 12 umfasst ist (Fig. 4B).
  • Die Figur 4 zeigt drei bevorzugte Varianten des erfindungsgemässen Messkonzepts. Dabei sind jeweils auf der linken Seite die Anschlüsse bzw. die Zu- und Ableitungen 39' gezeigt, welche vom Hybridisierungssystem 2 bereitgestellt werden. Diese Bereitstellung erfolgt vorzugsweise in einer gemeinsamen Anschlussebene 38 (vgl. Fig. 2) und ist für alle Varianten in den Figuren 4A, 4B und 4C identisch. Ein erfindungsgemässes Messegerät 4 umfasst jeweils eine Messeinheit 5 und eine Verarbeitungseinheit 6. An der erfindungsgemässen Messeinheit 5 entsprechen die Hohlräume 16 den Zu- und Ableitungen 39 einer Standardvorrichtung 33 und münden vorzugsweise alle in einer gemeinsamen Anschlussebene 38'. Vorzugsweise sind alle diese Medienanschlüsse in einer geraden Linie angeordnet (vgl. z.B. EP 1 260 265 B1 ). Beispielhaft sind hier (in der Reihenfolge von oben nach unten) jeweils die folgenden Anschlüsse oder Fluid-Quellen dargestellt:
    • A =
    Agitationsdruck zum Bewegen der Flüssigkeiten gegenüber von auf den Objektträgern 35 immobilisierten Proben und Kammerdruck zum Vermeiden von Gasblasen; mit einen Einlassventil und offenem Auslass;
    B =
    Trocknungsgasfluss (vorzugsweise N2) mit Einlassventil;
    C =
    Flüssigkeitszufluss mit Einlassventil;
    D =
    Flüssigkeitsabfluss mit Auslassventil.
  • Grundsätzlich gleichen sich die Verarbeitungseinheiten 6 dieser drei Messkonzepte und umfassen einen seriellen/parallelen Datenbus 8; eine direkte digitale input/output Leitung 9, einen Analog/Digital (A/D)-Wandler 10 und einen Microcontroller 11, welche miteinender über Verbindungsleitungen 7 kommunizieren bzw. Daten oder Signale austauschen.
  • Die Figuren 4A, 4B und 4C zeigen je einen ersten Drucksensor 20, der zum Messen von tieferen Drücken (z.B. 10 mbar bis 1500 mbar) ausgebildet ist, die von der Fluid-Quelle A bereitgestellt werden. Die Druckmesssignale werden über den A/D-Wandler 10 an den Microcontroller 11 zur Auswertung weiter gegeben.
  • Die Figuren 4A, 4B und 4C zeigen je einen zweiten Drucksensor 20, der zum Messen von höheren Drücken (z.B. 1.5 bis 3.5 bar) ausgebildet ist, die von der Fluid-Quelle B bereitgestellt werden. Die Druckmesssignale werden wieder über den A/D-Wandler 10 an den Microcontroller 11 zur Auswertung weiter gegeben. Die drei Messkonzepte unterscheiden sich hier darin, dass dieser zweite Drucksensor 20 in den Figuren 4B und 4C durch ein Ventil von der Quelle B getrennt werden kann, was in der Figur 4A nicht der Fall ist.
  • Die Figur 4C zeigt einen ersten Flusssensor 19, der ausschliesslich zum Messen des Gasflusses ausgebildet ist, der von der Fluid-Quelle B bereitgestellt wird. Die Gasfluss-Messsignale werden über den seriallen/parallelen Datenbus 8 an den Microcontroller 11 zur Auswertung weiter gegeben.
  • Die Figur 4C zeigt einen zweiten und dritten Flusssensor 19, die miteinander in direkter Fluidverbindung stehen und die ausschliesslich zum Messen des Flüssigkeitsflusses ausgebildet sind, der von der Fluid-Quelle C bereitgestellt wird und der über den Flüssigkeitsabfluss D die Messeinheit 5 verlässt. Die Flüssigkeitsfluss-Messsignale werden ebenfalls über den seriallen/parallelen Datenbus 8 an den Microcontroller 11 zur Auswertung weiter gegeben. Im Unterschied dazu zeigen die Figuren 4A und 4B einen zweiten und dritten Flusssensor 19, die ebenfalls miteinander in direkter Fluidverbindung stehen, die hingegen zum Messen eines Flüssigkeitsflusses und eines Gasflusses ausgebildet sind, wobei der Flüssigkeitsfluss von der Fluid-Quelle C, der Gasfluss aber von der Quelle B bereitgestellt wird. In jedem Fall verlassen diese Medien die Messeinheit 5 über den Flüssigkeitsabfluss D.
  • Alle drei Varianten gemäss den Figuren 4A, 4B und 4C umfassen zumindest einen Temperatursensor 24, der unabhängig von allen diesen Fluidflüssen angeordnet und über separate Verbindungsleitungen 7 mit der direkten digitalen input/output Leitung 9 und dem Microcontroller 11 des Rechners 12 verbunden ist.
  • Im Folgenden werden weitere Ausführungsformen vorgestellt und näher erläutert, bei denen die Messeinheit 5 des Messgerätes 4 in ein Hybridisierungssystem 2 aus dem Stand der Technik integriert ist. Wie oben und in den zitierten Dokumenten präsentiert, umfasst ein solches Hybridisierungssystem 2 zumindest eine Hybridisierungseinheit 3. Diese Hybridisierungseinheit 3 stellt den Reaktionsraum 34 bereit, der von zumindest einer Standard-Vorrichtung 33 und einem Objektträger 35 definiert wird. Prinzip ist, dass das Messgerät 4, wenn es über seine Messeinheit 5 in das Hybridisierungssystem 2 integriert ist, "vor Ort" die von dem Hybridisierungssystem bereitgestellten Ist-Werte der Fluidparameter bestimmt. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Messeinheit 5 im Wesentlichen die gleichen Anschlüsse für das Zuleiten und Ableiten von durch das Hybridisierungssystem 2 bereitgestellten Fluiden 13 wie die Standard-Vorrichtung 33. Weiterhin ist die Messeinheit 5 in ihren wesentlichen Dimensionen so ausgebildet, dass sie an Stelle der Standard-Vorrichtung 33 in eine Hybridisierungseinheit 3 einsetzbar ist. Auch in den Dimensionen der Hohlräume 16 entspricht eine Messeinheit 5 weitgehend denjenigen Dimensionen der Hohlräume einer Standard-Vorrichtung 33. Zusätzlich können die in der Messeinheit gemessenen Fluidparameter mathematisch derart korrigiert bzw. abgeglichen werden, dass sie als wie unter "Echtzeitbedingungen" gemessen betrachtet werden können und mit den Verhältnissen in einem Reaktionsraum 34 der Standard-Vorrichtung 33 verglichen werden können. Die in der Messeinheit 5 gemessenen Fluidparameter sind damit übertragbar auf die Fluidparameter einer Hybridisierungsreaktion.
  • In einer bevorzugten Variante dieser Ausführungsform ist die Messeinheit 5 des Messgerätes 4 so ausgebildet, dass sie an Stelle einer ersten Standard-Vorrichtung 33' in ein Hybridisierungssystem 2 einsetzbar ist. In einem solchen Hybridisierungssystem 2 ist die Standard-Vorrichtung 33 der Hybridisierungseinheit als diese erste Standard-Vorrichtung 33' ausgebildet. Sie definiert in Kombination mit einem Objektträger 35 einen einzelnen Hybridisierungsraum 34. Eine solche erste Standard-Vorrichtung 33' ist in der Figur 5A an Position I in den Halter 26 des Hybridisierungssystems eingesetzt dargestellt. Die Messeinheit 5 ist so ausgebildet, dass sie an der Stelle einer weiteren ersten Standard-Vorrichtung 33' in das Hybridisierungssystem 2 einsetzbar ist. Eine solche Situation ist in Figur 5A an Position II im Halter 26 des Hybridisierungssystems 2 dargestellt. An dieser Position II werden somit keine Hybridisierungsreaktionen durchgeführt, da die Messeinheit 5 gemäss dieser Variante keinen Reaktionsraum 34 umfasst oder definiert. Die weiteren Positionen III und IV sind ebenfalls durch eine weitere erste Standard-Vorrichtung 33' besetzt. Damit können parallel zu der Bestimmung von Fluidparametern auch bis zu drei Hybridisierungsreaktionen durchgeführt werden. Bevorzugt ist an der Position II gar kein Objektträger 35 oder dann ein Objektträger ohne immobilisierte Proben aufgelegt. Die Hybridisierungsräume 34 an den Positionen I, III und IV sind durch die Dichtflächen 50 angedeutet.
  • In einer weitern bevorzugten Variante dieser Ausführungsform ist die Messeinheit 5 des Messgerätes 4 an Stelle einer zweiten Standard-Vorrichtung 33" eines Hybridisierungssystems 2 einsetzbar. Dabei ist die Standard-Vorrichtung 33 einer Hybridisierungseinheit 3 des Hybridisierungssystems 2 als diese zweite Standard-Vorrichtung 33" ausgebildet. Diese definiert in Kombination mit einem Objektträger 35 zumindest zwei Hybridisierungsräume 34. Diese zwei Hybridisierungsräume 34 werden mittels zweier Dichtflächen der zweiten Standard-Vorrichtung 33" von der Umgebung abgedichtet. Eine solche zweite Standard-Vorrichtung 33" ist in dem Dokument EP 1 614 466 A2 beschrieben und in Figur 5B an Position I in den Halter 26 des Hybridisierungssystems eingesetzt dargestellt. Gemäss dem Dokument EP 1 614 466 A2 umfasst eine solche zweite Standard-Vorrichtung 33" entweder eine gemeinsame Agitationseinrichtung 42 für beide Hybridisierungsräume 34 sowie gemeinsame Anschlüsse für die individuellen Leitungen 39. Alternativ und für die Verwendung einer erfindungsgemässen Messeinheit 5 bevorzugt verfügt diese zweite Standard-Vorrichtung 33" aber über individuelle Anschlüsse je Hybridisierungsraum, die in einer gemeinsamen Anschlussebene 38 liegen. Eine Messeinheit 5 dieser Variante ist so ausgebildet, dass sie an Stelle einer zweiten Standard-Vorrichtung 33" in das Hybridisierungssystem 2 einsetzbar ist. Diese Situation ist in Figur 5B an Position II gezeigt. Dabei umfasst die Messeinheit 5 neben dem Messblock 15 ohne Reaktionsraum 34 und dem zumindest einen Sensor 17 auch einen Reaktionsblock 40. Dieser Reaktionsblock 40 definiert mit dem Objektträger 35 zumindest einen Hybridisierungsraum 34, der bevorzugt mittels einer Dichtfläche 50 von der Umgebung abgegrenzt ist. Der Reaktionsblock 40 umfasst im Wesentlichen die gleichen Leitungen 39" wie die zweite Standard-Vorrichtung 33" für einen Hybridisierungsraum 34 sowie im Wesentlichen die gleichen Anschlüsse 38" für das Zuleiten und Ableiten von durch das Hybridisierungssystem 2 bereitgestellten Fluiden 13 wie die zweite Standard-Vorrichtung 33".
  • Auf diese Weise können parallel in einer Messeinheit 5:
    1. a) Fluide 13 des Hybridisierungssystems 2 in einen Reaktionsraum 34 des Reaktionsblockes 40 der Messeinheit 5 zum Durchführen einer Hybridisierungsreaktion geleitet werden; und gleichzeitig
    2. b) Fluide 13 des Hybridisierungssystems 2 in einen Messblock 15 der Messeinheit 5 zum Bestimmen von durch das Hybridisierungssystem 2 bereitgestellten Fluidparametern geleitet werden.
      Sollen grössere Anzahlen an Hybridisierungsreaktionen neben einer Parametermessung zeitgleich in einem Hybridisierungssystem 2 durchgeführt werden, wird diese Ausführungsform eines Messgerätes bevorzugt in einem Hybridisierungssystem 2 verwendet, das zumindest eine Gruppe aus vier Hybridisierungseinheiten 3 mit je einer zweiten Standard-Vorrichtung 33" umfasst. Die Messeinheit 5 wird dann an Stelle einer zweiten Standard-Vorrichtung 33" in die Hybridisierungseinheit 3 eingesetzt. In Figur 5B ist eine solche Gruppe aus vier Hybridisierungseinheiten dargestellt, die in einen Halter 26 des Hybridisierungssystems 2 eingelegt sind. Die zweite Standard-Vorrichtung 33" der Hybridisierungseinheit 3 an Position II ist von einer Messeinheit 5 ersetzt. Soll eine Reaktion mittels des Reaktionsblockes 40 der Messeinheit 5 an dieser Position II durchgeführt werden, muss hier entsprechend ein Objektträger 35 mit immobilisierten Proben positioniert sein.
  • Die Anordnung von vier Hybridisierungseinheiten zu einer Gruppe gemäss den Figuren 5A und 5B ist insofern bevorzugt, als dass die Temperaturkontrollplatte des Hybridisierungssystems 2 solche Ausmasse hat, dass ein Rahmen 28 der Grösse einer Mikroplatte mit vier parallel zueinander angeordneten Objektträgern 35 gerade auf die Temperaturkontrollplatte passt. Alle Hybridisierunsräume 34 einer solchen Hybridisierungseinheit 3 weisen somit identische Temperaturbedingung auf. Je nach Bedarf wird nicht nur eine der ersten oder zweiten Standard-Vorrichtungen 33',33" durch eine erfindungsgemässe Messeinheit 5 ersetzt, sondern mehrere. Soll beispielsweise das Hybridisierungssystem 2 nach der Produktion erstmalig justiert werden, sind bevorzugt alle Standard-Vorrichtungen 33',33" durch Messeinheiten 5 ersetzt. Auf diese Weise können auf jeder der Positionen I-IV die Fluidparameter bestimmt und gegebenenfalls justiert werden. In einer weiteren, bevorzugten Variante dieser Ausführungsform ist die Messeinheit 5 so ausgebildet, dass sie an Stelle einer dritten Standard-Vorrichtung 33"' in die Hybridisierungseinheit 3 eines Hybridisierungssystems 2 eingesetzt wird. In einem solchen Hybridisierungssystem 2 ist die Standard-Vorrichtung 33 als eine dritte Standard-Vorrichtung 33"' ausgebildet. Diese definiert in Kombination mit einem Objektträger 35 zumindest drei oder mehr Hybridisierungsräume 34. Eine solche dritte Standard-Vorrichtung 33"' ist in den Figuren 5C und 5D jeweils auf der Position I/II dargestellt. Die einzelnen Reaktionsräume sind dabei durch separate Dichtflächen 50 von der Umgebung abgegrenzt. Die hier gezeigten dritten Standard-Vorrichtungen 33"' umfassen je vier Hybridisierungsräume 34. Wie in den Figuren 5C und 5D angedeutet, ist eine dritte Standard-Vorrichtung 33"' in ihren wesentlichen Dimensionen grösser ausgebildet ist als eine erste oder zweite Standard-Vorrichtung 33" (verg. mit den Figuren 5A und 5B). Genauer gesagt entspricht eine dritte Standard-Vorrichtung 33"' in ihren Dimensionen im Wesentlichen zwei miteinander verbundenen ersten oder zweiten Standard-Vorrichtungen 33',33". Diese Vergrösserung ist bevorzugt, um der erhöhten Anzahl nötiger Anschlüsse sowie Zu- und Ableitungen von durch das Hybridisierungssystem 2 bereitgestellten Fluiden 13 und deren Zuleitungen zu bzw. deren Ableitungen von den vier Hybridisierungsräumen 34 Rechnung zu tragen. Dabei kann die dritte Standard-Vorrichtung 33"' gemeinsame Anschlüsse für das Zu- und Ableiten von Medien, oder für jeden von ihr definierten Hybridisierungsraum 34 einen separaten Satz Anschlüsse für das Zuleiten und Ableiten von Fluiden 13 umfassen.
  • In dieser weiteren Variante ist die Messeinheit 5 so ausgebildet, dass sie an Stelle der dritten Standard-Vorrichtung 33"' in das Hybridisierungssystem einsetzbar ist. Eine solche Situation ist in den Figuren 5C und 5D jeweils an Position III/IV im Halter 26 des Hybridisierungssystems 2 dargestellt. Dabei umfasst diese Messeinheit 5 einen Messblock 15 ohne Reaktionsraum 34 und mit zumindest einem Sensor 17 sowie einen Reaktionsblock 40. Der Reaktionsblock 40 definiert mit dem Objektträger 35 zumindest zwei oder mehr Hybridisierungsräume 34. Die Anzahl der durch den Reaktionsblock 40 definierten Hybridisierungsräume 34 ist variabel. In Figur 5C ist eine Messeinheit 5 an Position III/IV dargestellt, deren Reaktionsraum drei Hybridisierungsräume 34 definiert. In Figur 5D dagegen ist eine Messeinheit 5 an Position III/IV gezeigt, deren Reaktionsblock vier Hybridisierungsräume definiert. Dabei werden alle Hybridisierungsräume 34 eines Reaktionsblocks 40 bevorzugt mit einem einzigen Objektträger 35 definiert.
    Sollen grössere Anzahlen an Hybridisierungsreaktionen neben einer Parametermessung zeitgleich in einem Hybridisierungssystem mit einer dritten Standard-Vorrichtung 33''' durchgeführt werden, wird das Messgerät 4 bevorzugt in einem Hybridisierungssystem 2 verwendet, das zumindest eine Gruppe aus zwei Hybridisierungseinheiten 3 mit je einer dritten Standard-Vorrichtung 33"' umfasst. Die Messeinheit 5 des Messgerätes 4 ist dann an Stelle einer dritten Standard-Vorrichtung 33"' in die Hybridisierungseinheit eingesetzt. Die Figuren 5C und 5D zeigen eine solche Gruppe aus zwei Hybridisierungseinheiten 3, die in einen Halter 26 des Hybridisierungssystems 2 eingesetzt sind.
  • In einer Variante dieser bevorzugten Ausführungsformen umfasst der Reaktionsblock 40 der Messeinheit 5 zum Ersetzen der zweiten oder dritten Standard-Vorrichtung 33",33"' weitere Elemente dieser Standard-Vorrichtungen 33 zum Durchführen von Hybridisierungsreaktionen. Bevorzugt umfasst der Reaktionsblock 40 dabei zumindest eine Muster-Zuführleitung 41 zum Zuleiten von Musterflüssigkeiten in zumindest einen Hybridisierungsraum 34. Besonders bevorzugt umfasst der Reaktionsblock 40 weiterhin zumindest eine Agitationseinrichtung 42,42' zum Erzeugen eines Agitationsdruckes und zum Bewegen von Flüssigkeiten 13 in einem Reaktionsraum 34. Diese Agitationseinrichtung 42 des Reaktionsblockes 40 ist im Wesentlichen aufgebaut wie diejenige der Standard-Vorrichtung 33. Je nach Standard-Vorrichtung 33, die durch den Reaktionsblock 40 einer Messeinheit 5 ersetzt wird, kann dieser auch eine Anzahl an Agitationseinrichtungen 42 umfassen, die der Anzahl der Hybridisierungsräume 34 entspricht.
  • Besonders bevorzugt umfasst der Reaktionsblock 40 zumindest eine von der Agitationseinrichtung 42 vollständig getrennte Druckeinrichtung 47 zum Aufbauen eines von dem Agitationsdruck zu überlagernden Raumdruckes in zumindest einem Hybridisierungsraum 34. Muster-Zuführleitung 41, Agitationseinrichtung 42 und Druckeinrichtung 47 sind bereits im Zusammenhang mit Figur 1 diskutiert und aus den Dokumenten EP 1 260 265 B1 oder EP 1 614 466 A2 bekannt. Diese Einrichtungen sollen daher an dieser Stelle nicht nochmals ausgeführt werden. Wichtig ist, dass das Prinzip der Standard-Vorrichtung auf einen Reaktionsblock 40 des erfindungsgemässen Messgerätes 4 übertragen ist. Wegen der entstehenden Komplexität und der daraus folgenden Unüberschaubarkeit der Zeichnungen, die eine Messeinheit 5 mit Messblock 15, ihren Hohlräumen 16 und Sensoren 17 zusätzlich noch mit Reaktionsblock 40, Muster-Zuführleitung 41, Agitationseinrichtung 42 und Druckeinrichtung 47 darstellt, wird hier nur exemplarisch auf eine prinzipielle Anordnung verwiesen und auf eine solche Zeichnung verzichtet. Bevorzugt wird ein Messgerät 4 mit zumindest einer Messeinheit 5, die zumindest einen Sensor zum Bestimmen eines Kammerdruckes umfasst. Dieser Kammerdruck dient zum Behindern der Bildung von Gasblasen im Reaktionsraum 34 und wird durch die Druckeinrichtung 47 erzeugt (vgl. Quelle A in Fig. 4). Ein beispielhaft verwendeter Sensor ist der weiter oben beschriebene Niederdrucksensor, mit dem der Kammerdruck und ebenfalls ein diesem vorzugsweise zyklisch überlagerter Agitationsdruck bestimmt werden.
  • Besonders bevorzugte Varianten der beschriebenen Ausführungsformen umfassen eine Temperaturkontrollplatte, die als eine Bodenplatte ausgebildet ist. Eine solche Temperaturplatte ist damit zur flächenberührenden Aufnahme von bis zu vier Objektträgern 35 befähigt. Dies kann wünschenswert sein, um einen Temperaturverlust zwischen Temperaturkontrollplatte und Objektträger 35 zu vermeiden. In einer weiteren möglichen Variante ist die Temperaturkontrollplatte als eine Deckelplatte ausgebildet (nicht dargestellt), mit welcher bis zu vier Objektträger 35 auf (im Vergleich zu den Figuren 1 und 2) umgedrehte Standard-Vorrichtungen 33 oder Messeinheiten 5 abgesenkt werden können. Auch können bis zu vier Objektträger 35 an (im Vergleich zu den Figuren 1 und 2) normal orientierte Standard-Vorrichtungen 33 oder Messeinheiten 5 angehoben werden (nicht dargestellt).
  • Es ist hervorzuheben, dass mit einem erfindungsgemässen Messgerät 4 sowohl Momentaufnahmen der in einem Laborsystem 1 herrschenden Parameter bestimmt werden können ebenso wie das Verhalten der Parameter in Abhängigkeit von der Zeit. Bei letzterer Messung werden über einen bestimmten Zeitraum kontinuierlich Sensordaten verfolgt und gegebenenfalls aufgezeichnet. Aus diesen Daten kann dann zum Beispiel der Druckverlauf oder der Temperaturverlauf für einen gewünschten Zeitraum abgelesen werden. Ebenso ist es denkbar, dass bei Verwendung von zwei oder mehreren Sensoren für einen bestimmten Fluidparameter auch Gradienten innerhalb des Systems festgestellt werden können. Vorteilhaft ist dabei die Bestimmung von Druckgradienten oder auch Temperaturgradienten.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst neben einem Messgerät 4 ebenfalls ein Verfahren zum Bestimmen von durch ein Laborsystem 1 bereitgestellten Fluidparametern. Die Durchführung eines solchen erfindungsgemässen Verfahrens umfasst das Verwenden eines Messgeräts 4 mit einer Messeinheit 5 und einer Verarbeitungseinheit 6, die bereits obenstehend ausführlich besprochen wurde. Besonders bevorzugt wird das Messgerät 4 in ein Hybridisierungssystem 2 eingebaut. Das erfindungsgemässe Verfahren sowie das erfindungsgemässe Messgerät 4 kann auf verschiedenen Nutzungs-Ebenen eines Laborsystems 1 verwendet werden. Beispielsweise kann es direkt bei der Produktion für die Einstellung und Überprüfung des frisch gefertigten Laborsystems 1 auf definierte und standardisierte Werkseinstellungen eingesetzt werden. Für diese Anwendung wird bevorzugt, dass die verwendeten Sensoren 17 mittels Kalibrationssensoren (z.B. die Sensoren F-20 / CV-5k0-ABD-33-V und L23-ABD-33-K-70S der Firma Bronkhorst, Nenzlingerweg 5, 4153 Reinach, Schweiz) zunächst extern auf ihre Funktion hin überprüft werden. Ist das Laborsystem 1 bei einem Kunden in Betrieb, können sowohl Kunden als auch Service-Techniker mittels des Messgeräts 4 die tatsächlich durch das Laborsystem bereitgestellten Fluidparameter selbst kontrollieren. Damit ist es nun möglich, langwierige, meist auf biologischen oder chemischen Assays beruhende, Test-Experimente zu umgehen, so dass bis zu einem Drittel der bisher zu verwendenden Testzeit eingespart werden kann. Damit kann ein wesentlicher Teil der Test-Kosten eingespart werden. Zudem kann eine Überprüfung der voreingestellten Parameter durchgeführt werden, bevor z.B. besonders kostenintensive Experimente am Laborsystem 1 durchgeführt werden sollen. Z.B. kostet ein Objektträger etwa 1000 CHF, bei Verwendung von 4 bis 40 Objektträgern pro Versuchsserie muss also mit bis zu 40,000 CHF gerechnet werden. Ebenso können beispielsweise in Diagnoselaboratorien (z.B. von Kliniken) Fehldiagnosen auf Grund von Gerätemängeln reduziert werden, indem regelmässig die Einstellungen der Systeme mittels eines erfindungsgemässen Messgeräts 4 überprüft werden. Auf diese Weise ist es möglich, bei fragwürdigen oder kritischen Reaktionsergebnissen in einem einfachen Verfahren Fehlfunktionen oder Fehlkalibrierungen des verwendeten Laborsystems 1 zu identifizieren und zu korrigieren. Besonders vorteilhaft ist dabei die Möglichkeit anzusehen, bei solchen fragwürdigen oder kritischen Reaktionsergebnissen die Fehlersuche mittels des erfindungsgemässen Messgeräts 4 bereits frühzeitig in der Fehleranalyse einzuschränken. So kann bei Verwendung des Messgerätes 4 ein Fehler bereits in einem ersten Schritt zuverlässig dem Gerät (bei vorliegendem Gerätemangel) oder, bei keinem feststellbaren Gerätefehler, der Applikation zugeordnet werden.
  • Bevorzugt wird dieses Verfahren zum Kalibrieren und/oder Justieren des Laborsystems 1 mittels der von dem zumindest einen Sensor 17 der Messeinheit 5 empfangenen und von der Verarbeitungseinheit 6 verarbeiteten Signale verwendet. Dabei soll in diesem Zusammenhang unter Kalibrieren das Erfassen von Messdaten und das Vergleichen dieser Daten mit definierten Standards verstanden werden. Unter Justieren ist in diesem Zusammenhang entsprechend das Erfassen von Daten, das Vergleichen mit Standard und das Verstellen zu verstehen.
  • Soweit nicht anders erwähnt, sind die hier vorgestellten Merkmale und Ausführungsformen der Erfindung zu den verschiedensten Varianten miteinander kombinierbar. Die entstehenden Ausführungsformen gehören zum Umfang der vorliegenden Erfindung.
    • Bezugszeichenliste:
    • 1
    Laborsystem
    2
    Hybridisierungssystem
    3
    Hybridisierungseinheit
    4
    Messgerät
    5
    Messeinheit
    6
    Verarbeitungseinheit
    7
    Verbindung zwischen 17 und 6
    8
    serieller/paralleler Datenbus
    9
    direkte digitale input/output-Leitung
    10
    A/D-Wandler
    11
    Microcontroller
    12
    Rechner
    13
    Fluide
    15
    Messblock
    16,16'
    Hohlräume
    17
    Sensor
    19
    Flusssensor für Flüssigkeit/Gas
    20
    Drucksensor für Flüssigkeit/Gas
    21
    Lichtschranke
    22
    Platine
    23
    Metallplatte
    24
    Temperatursensor
    25
    Nische
    26
    Halter
    28
    Rahmen
    29
    Achse
    30
    Verbindungsplatte
    31
    Oberfläche von 2
    32
    Feder/Federelement
    33
    Standard-Vorrichtung
    33'
    erste Standard-Vorrichtung
    33"
    zweite Standard-Vorrichtung
    33"'
    dritte Standard-Vorrichtung
    34
    Hybridisierungsraum/Reaktionsraum
    35
    Objektträger
    36
    Oberfläche des Objektträgers
    37
    Anschlussplatte von 3
    38
    gemeinsame Anschlussebene der Zu-/Ableitungen von 33
    38'
    gemeinsame Anschlussebene der Hohlräume von 5
    38"
    gemeinsame Anschlussebene der Zu-/Ableitungen von 40
    39
    Zu-/Ableitungen von 33
    39'
    Zu-/Ableitungen von 2
    39"
    Zu-/Ableitungen von 40
    40
    Reaktionsblock
    41
    Muster-Zuführleitung
    42
    erste Agitationseinrichtung
    42'
    zweite Agitationseinrichtung
    43
    Membran von 42
    43'
    Membran von 42'
    44
    Druckkammer von 42
    44'
    Druckkammer von 42'
    45
    Agitationskammer von 42
    45'
    Agitationskammer von 42'
    46
    Agitationsleitung von 42
    46'
    Agitationsleitung von 42
    47
    Druckeinrichtung
    49
    Heizelement
    50
    Dichtfläche
    51
    Grundplatte von 3
    52
    Oberfläche von 51

Claims (28)

  1. Messgerät (4) mit einer Messeinheit (5) und einer Verarbeitungseinheit (6) zum Bestimmen von durch ein Laborsystem (1) bereitgestellten Fluidparametern, wobei die Messeinheit (5) in dieses Laborsystem (1) integrierbar ausgebildet ist,
    dadurch gekennzeichnet, dass
    (a) die Messeinheit (5) einen Messblock (15) ohne Reaktionsraum (34) und zumindest einen Sensor (17) umfasst;
    (b) der Messblock (15) Hohlräume (16) zur Aufnahme oder Leitung von durch das Laborsystem (1) bereitgestellten Fluiden (13) umfasst, wobei die Hohlräume (16) im Wesentlichen vollständig innerhalb des Messblocks (15) angeordnet sind; und
    (c) der zumindest eine Sensor (17), zum Bestimmen von physikalischen und/oder chemischen Parametern von sich in den Hohlräumen (16) befindlichen Fluiden (13), an oder in fluidischer Wirkverbindung mit diesen Hohlräumen (16) des Messblocks (15) angeordnet ist.
  2. Messgerät (4) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Sensor (17) zum Bestimmen einer Fliessgeschwindigkeit eines Fluids oder zum Bestimmen eines Fluid-Drucks ausgebildet ist.
  3. Messgerät (4) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinheit (5) zumindest zwei Sensoren (17) umfasst, von denen der erste Sensor (19) zum Bestimmen einer Fliessgeschwindigkeit eines Fluids und der zweite Sensor (20) zum Bestimmen eines Fluid-Drucks ausgebildet ist.
  4. Messgerät (4) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinheit (5) zum Bestimmen einer Fliessgeschwindigkeit eines Fluids zumindest zwei baugleiche Sensoren (17) umfasst, die in einem Abstand zueinander an oder in fluidischer Wirkverbindung mit einer Fluidleitung angeordnet sind.
  5. Messgerät (4) nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest zwei baugleichen Sensoren (17) als Flusssensoren (19) oder als Lichtschranken (21) ausgebildet sind.
  6. Messgerät (4) nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinheit (5) des Messgeräts (4) in ein Hybridisierungssystem (2) einsetzbar ausgebildet ist.
  7. Messgerät (4) nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinheit (5) des Messgeräts (4) eine Nische (25) umfasst, in der zumindest ein Temperatursensor (24) angeordnet ist, wobei die Messeinheit (5) und eine Oberfläche (31) des Hybridisierungssystems (2), von der eine Temperatur bestimmt werden soll, relativ zueinander bewegbar ausgebildet sind.
  8. Messgerät (4) nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Temperatursensor (24) der Messeinheit (5) auf eine Oberfläche (31) des Hybridisierungssystems (2), von der eine Temperatur bestimmt werden soll, federnd beaufschlagbar ausgebildet ist.
  9. Hybridisierungssystem (2) mit zumindest einer Hybridisierungseinheit (3), wobei diese Hybridisierungseinheit (3) eine Standard-Vorrichtung (33) umfasst, die in Kombination mit einem Objektträger (35) zumindest einen Hybridisierungsraum (34) definiert, wobei diese Standard-Vorrichtung (33) Anschlüsse für das Zuleiten und Ableiten von durch das Hybridisierungssystem (2) bereitgestellten Fluiden (13) umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass das Hybridisierungssystem (2) zumindest eine Messeinheit (5) nach einem der vorhergehenden Ansprüche umfasst, wobei die Messeinheit (5) im Wesentlichen die gleichen Anschlüsse für das Zuleiten und Ableiten von durch das Hybridisierungssystem (2) bereitgestellten Fluiden (13) wie die Standard-Vorrichtung (33) umfasst und in ihren wesentlichen Dimensionen so ausgebildet ist, dass die Messeinheit (5) an Stelle der Standard-Vorrichtung (33) in eine Hybridisierungseinheit (3) einsetzbar ausgebildet ist.
  10. Hybridisierungssystem (2) nach Anspruch 9, wobei die Standard-Vorrichtung (33) als eine erste Standard-Vorrichtung (33') ausgebildet ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinheit (5) als an Stelle der ersten Standard-Vorrichtung (33') einsetzbar ausgebildet ist.
  11. Hybridisierungssystem (2) nach Anspruch 9, wobei die Standard-Vorrichtung (33) als eine zweite Standard-Vorrichtung (33") ausgebildet ist, die in Kombination mit einem Objektträger (35) zumindest zwei Hybridisierungsräume (34) definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinheit (5) einen Messblock (15) ohne Reaktionsraum (34) und mit zumindest einem Sensor (17) sowie einen Reaktionsblock (40) umfasst, wobei der Reaktionsblock (40) mit dem Objektträger (35) zumindest einen Hybridisierungsraum (34) definiert, und wobei die Messeinheit (5) als an Stelle der zweiten Standard-Vorrichtung (33") einsetzbar ausgebildet ist.
  12. Hybridisierungssystem (2) nach Anspruch 9, wobei die Standard-Vorrichtung als eine dritte Standard-Vorrichtung (33"') ausgebildet ist, die in Kombination mit einem Objektträger (35) zumindest drei oder mehr Hybridisierungsräume definiert, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinheit (5) einen Messblock (15) ohne Reaktionsraum (34) und mit zumindest einem Sensor (17) sowie einen Reaktionsblock (40) umfasst, wobei der Reaktionsblock (40) mit dem Objektträger (35) zumindest zwei oder mehr Hybridisierungsräume (34) definiert, und wobei die Messeinheit (5) als an Stelle der dritten Standard-Vorrichtung (33"') einsetzbar ausgebildet ist.
  13. Hybridisierungssystem (2) nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass es zumindest eine Gruppe aus vier Hybridisierungseinheiten (3) umfasst, wobei zumindest eine Messeinheit (5) an Stelle einer ersten oder zweiten Standard-Vorrichtung (33',33") in eine Gruppe von Hybridisierungseinheiten (3) eingesetzt ist.
  14. Hybridisierungssystem (2) nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsblock (40) der Messeinheit (5) zum Ersetzen der zweiten oder dritten Standard-Vorrichtung (33",33"') zumindest eine Muster-Zuführleitung (41) zum Zuleiten von Musterflüssigkeiten in zumindest einen Hybridisierungsraum (34) umfasst.
  15. Hybridisierungssystem (2) nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsblock (40) der Messeinheit (5) zum Ersetzen der zweiten oder dritten Standard-Vorrichtung (33",33"') zumindest eine Agitationseinrichtung (42) zum Bewegen von Flüssigkeiten in zumindest einem Hybridisierungsraum (34) umfasst, wobei die Agitationseinrichtung (42) zumindest eine Membran (42) umfasst, die eine Druckkammer (44), in der ein Agitationsdruck erzeugbar ist, von einer Agitationskammer (45) trennt, welche über eine Agitationsleitung (46) mit zumindest einem Hybridisierungsraum (34) verbunden ist.
  16. Hybridisierungssystem (2) nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Reaktionsblock (40) der Messeinheit (5) zum Ersetzen der zweiten oder dritten Standard-Vorrichtung (33",33"') zumindest eine von der Agitationseinrichtung (42) vollständig getrennte Druckeinrichtung (47) zum Aufbauen eines Raumdruckes in zumindest einem Hybridisierungsraum (34) umfasst, wobei dieser Raumdruck (42) von dem Agitationsdruck überlagert wird.
  17. Hybridisierungssystem (2) nach einem der Ansprüche 9 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Messeinheit (5), die zumindest einen Temperatursensor (24) umfasst, und eine Oberfläche (31) des Hybridisierungssystems (2) relativ zueinander bewegbar ausgebildet sind, wobei die Oberfläche (31) als eine Temperaturkontrollplatte ausgebildet ist.
  18. Hybridisierungssystem (2) nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperaturkontrollplatte als eine Bodenplatte oder als eine Deckelplatte ausgebildet ist.
  19. Hybridisierungssystem (2) nach einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein Sensor (17) zum Bestimmen eines Kammerdrucks ausgebildet ist.
  20. Verfahren zum Bestimmen von durch ein Laborsystem (1) bereitgestellten Fluidparametern unter Verwendung eines Messgeräts (4) gemäss Anspruch 1 mit einer Messeinheit (5) und einer Verarbeitungseinheit (6), wobei die Messeinheit (5) in dieses Laborsystem (1) integriert wird, dadurch gekennzeichnet, dass
    (a) die Messeinheit (5) einen Messblock (15) ohne Reaktionsraum (34) und zumindest einen Sensor (17) umfasst;
    (b) der Messblock (15) Hohlräume (16) umfasst, die Fluide (13), welche von dem Laborsystem (1) bereitgestellt werden, aufnehmen, und die im Wesentlichen vollständig innerhalb des Messblocks (15) angeordnet sind; und
    (c) physikalische und/oder chemische Parameter von den sich in den Hohlräumen (16) befindlichen Fluiden (13) von dem zumindest einen Sensor (17) bestimmt werden, der an oder in fluidischer Wirkverbindung mit diesen Hohlräumen (16) des Messblocks (15) angeordnet ist.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass mit dem zumindest einen Sensor (17) ein Druck und/oder eine Fliessgeschwindigkeit eines in den Hohlräumen (16) des Messblocks (15) befindlichen Fluids (13) gemessen wird.
  22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass mit zumindest zwei baugleichen Sensoren (17) eine Fliessgeschwindigkeit eines Fluids (13) gemessen wird, wobei die zumindest zwei baugleichen Sensoren (17) in einem Abstand zueinander an oder in fluidischer Wirkverbindung mit einer Fluidleitung angeordnet sind.
  23. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass von dem zumindest einen Sensor (17) der Messeinheit (5) empfangene und von der Verarbeitungseinheit (6) verarbeitete Signale zum Kalibrieren und/oder Justieren des Laborsystems (1) verwendet werden.
  24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass es zum Bestimmen von physikalischen und/oder chemischen, durch ein Hybridisierungssystem (2) bereitgestellten Fluidparametern durchgeführt wird.
  25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass mit einem in einer Nische (25) der Messeinheit (5) angeordneten Temperatursensor (24) eine Temperatur einer Oberfläche (31) des Hybridisierungssystems (2) bestimmt wird, wobei die Messeinheit (5) und die Oberfläche (31) des Hybridisierungssystems (2) relativ zueinander bewegbar sind.
  26. Verfahren zum Bestimmen von durch ein Hybridisierungssystem (2) bereitgestellten Fluidparametern unter Verwendung eines Messgeräts (4) gemäss Anspruch 1, wobei zumindest eine Hybridisierungseinheit (3) des Hybridisierungssystems (2) eine Standard-Vorrichtung (33) umfasst, die in Kombination mit einem Objektträger (35) zumindest einen Hybridisierungsraum (34) definiert, wobei Fluide (13), die durch das Hybridisierungssystem (2) bereitgestellt werden, über Anschlüsse der Standard-Vorrichtung in diese zu- und/oder von dieser abgeleitet werden, dadurch gekennzeichnet, dass eine Messeinheit (5) des Messgeräts (4) an Stelle der Standard-Vorrichtung (33) in eine Hybridisierungseinheit (3) eingesetzt wird, wobei die Messeinheit (5) einen Messblock (15) ohne Reaktionsraum (34) und zumindest einen Sensor (17) umfasst, und wobei die Messeinheit (5) im Wesentlichen die gleichen Anschlüsse für das Zuleiten und Ableiten von durch das Hybridisierungssystem (2) bereitgestellten Fluiden (13) wie die Standard-Vorrichtung (33) umfasst und in ihren wesentlichen Dimensionen wie diese Standard-Vorrichtung (33) ausgebildet ist.
  27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Messeinheit (5) an Stelle einer ersten Standard-Vorrichtung (33') eingesetzt wird, wobei die erste Standard-Vorrichtung (33') zumindest einen Hybridisierungsraum (34) in Kombination mit einem Objektträger (35) definiert.
  28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Messeinheit (5) an Stelle einer zweiten Standard-Vorrichtung (33") eingesetzt wird, wobei die Messeinheit (5) des Weiteren einen Reaktionsblock (40) umfasst, wobei der Reaktionsblock (40) mit dem Objektträger (35) zumindest einen Hybridisierungsraum (34) definiert und wobei der zumindest eine Sensor (17) die physikalischen und/oder chemischen Fluidparameter örtlich getrennt von aber simultan zu einer Hybridisierungsreaktion bestimmt.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011109332A1 (de) 2011-08-03 2013-02-07 Eppendorf Ag Laborvorrichtung und Verfahren zur Behandlung von Laborproben
CN114985022B (zh) * 2022-04-28 2023-07-21 机械工业仪器仪表综合技术经济研究所 一种具有多环境参数的环境综合测试系统
US11964271B2 (en) * 2022-07-27 2024-04-23 Pilot Gene Technology (hangzhou) Co., Ltd. Drop preparation device and drop preparation method

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281516A (en) * 1988-08-02 1994-01-25 Gene Tec Corporation Temperature control apparatus and method
WO2000009650A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Genomic Solutions, Inc. A thermal/fluidic cycling device for the purpose of nucleic acid hybridization
DE10018036A1 (de) 2000-02-11 2002-02-28 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B Verfahren zur Ermittlung von Nukleinsäure-Hybridisierungsparametern und Testmembran
WO2002072264A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Biomicro Systems, Inc. Method and system for microfluidic interfacing to arrays
WO2003106033A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Millenium Biologix Ag Reaction chamber
EP1260265B1 (de) 2001-05-25 2005-02-02 Tecan Trading AG System mit Verfahrenseinheit zum Hybridisieren von Nukleinsäureproben, Proteinen und Gewebeschnitten
EP1614466A2 (de) 2004-07-08 2006-01-11 Tecan Trading AG System mit Einrichtung zum Verhindern von Luftblasen in einer Hybridisierkammer und entsprechendes Verfahren

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5273905A (en) * 1991-02-22 1993-12-28 Amoco Corporation Processing of slide mounted material
US5580523A (en) * 1994-04-01 1996-12-03 Bard; Allen J. Integrated chemical synthesizers
EP0695941B1 (de) * 1994-06-08 2002-07-31 Affymetrix, Inc. Verfahren und Vorrichtung zum Verpacken von Chips
US6287850B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-11 Affymetrix, Inc. Bioarray chip reaction apparatus and its manufacture
US5902551A (en) * 1995-01-13 1999-05-11 Semi-Gas Systems, Inc. Process gas docking station with point-of-use filter for receiving removable purifier cartridges
GB9506312D0 (en) * 1995-03-28 1995-05-17 Medical Res Council Improvements in or relating to sample processing
US20020022261A1 (en) * 1995-06-29 2002-02-21 Anderson Rolfe C. Miniaturized genetic analysis systems and methods
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US6132580A (en) * 1995-09-28 2000-10-17 The Regents Of The University Of California Miniature reaction chamber and devices incorporating same
US6258534B1 (en) * 1998-03-02 2001-07-10 Bbi Bioseq, Inc. Pressure-controlled nucleic acid hybridization
US6001231A (en) * 1997-07-15 1999-12-14 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for monitoring and controlling fluid flow rates in microfluidic systems
US6251601B1 (en) * 1999-02-02 2001-06-26 Vysis, Inc. Simultaneous measurement of gene expression and genomic abnormalities using nucleic acid microarrays
US6673620B1 (en) * 1999-04-20 2004-01-06 Cytologix Corporation Fluid exchange in a chamber on a microscope slide
US6268219B1 (en) * 1999-07-09 2001-07-31 Orchid Biosciences, Inc. Method and apparatus for distributing fluid in a microfluidic device
DE19954855C1 (de) * 1999-11-15 2001-04-05 Siemens Ag System zur automatisierten Behandlung von Fluiden, mit einanderreihbaren, austauschbaren Prozeßmodulen
US7435579B2 (en) * 2000-04-17 2008-10-14 Purdue Research Foundation Biosensor and related method
EP1384022A4 (de) * 2001-04-06 2004-08-04 California Inst Of Techn Nukleinsäure-amplifikation verwendende mikrofluidvorrichtungen
WO2003027221A1 (en) * 2001-09-23 2003-04-03 Irm Llc Closed cell washer
US7468161B2 (en) * 2002-04-15 2008-12-23 Ventana Medical Systems, Inc. Automated high volume slide processing system
US20040101444A1 (en) * 2002-07-15 2004-05-27 Xeotron Corporation Apparatus and method for fluid delivery to a hybridization station
US6878271B2 (en) * 2002-09-09 2005-04-12 Cytonome, Inc. Implementation of microfluidic components in a microfluidic system
ITTO20020808A1 (it) * 2002-09-17 2004-03-18 St Microelectronics Srl Dispositivo integrato di analisi del dna.
WO2004083824A1 (en) * 2003-03-20 2004-09-30 Dakocytomation Denmark A/S System for establishing a sample cover on a substrate
US7011793B2 (en) * 2003-05-15 2006-03-14 Kionix, Inc. Reconfigurable modular microfluidic system and method of fabrication
WO2005003395A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Caliper Life Sciences, Inc. Method for amplifying and detecting nucleic acids in microfluidic devices under continuous and non-continuous flow conditions
EP2492681A1 (de) * 2003-09-09 2012-08-29 BioGenex Laboratories Probenverarbeitungssystem
US20060029948A1 (en) * 2003-09-19 2006-02-09 Gary Lim Sealing cover and dye compatibility selection
JP4286094B2 (ja) * 2003-09-24 2009-06-24 オリンパス株式会社 生体関連物質の反応装置
US7615370B2 (en) * 2004-07-08 2009-11-10 Tecan Trading Ag System having device for preventing air bubbles in a hybridization chamber and corresponding method
DE202004011272U1 (de) * 2004-07-17 2004-09-09 Tecan Trading Ag Vorrichtung zum Bereitstellen einer Hybridisierkammer und zum Beeinflussen von Luftblasen in derselben
GB2421202B (en) * 2004-12-15 2009-12-09 Syrris Ltd Modular microfluidic system
DK1883474T3 (da) * 2005-05-25 2021-06-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh System til integreret og automatiseret dna- eller proteinanalyse og fremgangsmåde til at drive et sådan system
JP4721414B2 (ja) * 2005-08-15 2011-07-13 キヤノン株式会社 反応カートリッジ、反応装置および反応カートリッジの溶液の移動方法
US20080038714A1 (en) * 2005-11-02 2008-02-14 Affymetrix, Inc. Instrument to Pneumatically Control Lab Cards and Method Thereof
JP4732135B2 (ja) * 2005-11-10 2011-07-27 キヤノン株式会社 反応装置
RU2008142765A (ru) * 2006-03-29 2010-05-10 Конинклейке Филипс Электроникс Н.В. (Nl) Система обработки текучей среды и определения объема
US20080109175A1 (en) * 2006-08-30 2008-05-08 Sensicore, Inc. Systems and methods for dynamic monitoring of fluid movement in a fluid distribution network using controlled concentration pulses of additives
JP4938596B2 (ja) * 2006-08-31 2012-05-23 京セラ株式会社 流路デバイス

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281516A (en) * 1988-08-02 1994-01-25 Gene Tec Corporation Temperature control apparatus and method
WO2000009650A1 (en) * 1998-08-10 2000-02-24 Genomic Solutions, Inc. A thermal/fluidic cycling device for the purpose of nucleic acid hybridization
US6238910B1 (en) 1998-08-10 2001-05-29 Genomic Solutions, Inc. Thermal and fluid cycling device for nucleic acid hybridization
DE10018036A1 (de) 2000-02-11 2002-02-28 Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B Verfahren zur Ermittlung von Nukleinsäure-Hybridisierungsparametern und Testmembran
WO2002072264A1 (en) * 2001-03-09 2002-09-19 Biomicro Systems, Inc. Method and system for microfluidic interfacing to arrays
EP1260265B1 (de) 2001-05-25 2005-02-02 Tecan Trading AG System mit Verfahrenseinheit zum Hybridisieren von Nukleinsäureproben, Proteinen und Gewebeschnitten
WO2003106033A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Millenium Biologix Ag Reaction chamber
EP1614466A2 (de) 2004-07-08 2006-01-11 Tecan Trading AG System mit Einrichtung zum Verhindern von Luftblasen in einer Hybridisierkammer und entsprechendes Verfahren

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US20100167406A1 (en) 2010-07-01
CH699853A1 (de) 2010-05-14

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