EP2152235A2 - Wässrige aerosolzubereitungen enthaltend therapeutisch wirksame mikroorganismen oder teile von mikroorganismen und verfahren zur erzeugung entsprechender aerosole - Google Patents

Wässrige aerosolzubereitungen enthaltend therapeutisch wirksame mikroorganismen oder teile von mikroorganismen und verfahren zur erzeugung entsprechender aerosole

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Publication number
EP2152235A2
EP2152235A2 EP08749852A EP08749852A EP2152235A2 EP 2152235 A2 EP2152235 A2 EP 2152235A2 EP 08749852 A EP08749852 A EP 08749852A EP 08749852 A EP08749852 A EP 08749852A EP 2152235 A2 EP2152235 A2 EP 2152235A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
aqueous aerosol
aerosol preparation
microorganisms
active ingredient
aqueous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08749852A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Georg Boeck
Michael Spallek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP2152235A2 publication Critical patent/EP2152235A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to aqueous aerosol preparations for inhalation administration containing therapeutically active microorganisms or parts of microorganisms as active ingredient.
  • inhalable aerosols are not only for the treatment of respiratory diseases such as asthma; they are also used when the lungs or nasal membranes are to serve as a resorption organ. Frequently, such high blood levels of the drug can be generated to treat diseases in other parts of the body. Inhalable aerosols can also serve as vaccines.
  • EP 1003478 describes aqueous aerosol preparations with biologically active macromolecules for the propellant-free generation of inhalable aerosols.
  • a second step is necessary for the biomolecules to be absorbed into the lungs.
  • the lung of the adult human provides a large absorption area, but it also has several obstacles to the pulmonary absorption of biomolecules.
  • air goes into the trachea and then over ever smaller bronchi and bronchioles into the alveoli.
  • the alveoli have a much larger area than trachea, bronchi and bronchioles together. They are the main absorption zone, not only for oxygen, but also for biologically active macromolecules.
  • the bronchoalveolar fluid contains exoproteases [see eg Wall DA and Lanutti, AT High levels of exopeptidase activity are present in rat and canine bronchoalveolar lavage fluid '. Int.J.Pharm. 97: 171-181 (1993)]. It also contains macrophages which eliminate inhaled protein particles by phagocytosis. These macrophages migrate to the base of the bronchial tree, from where they release by means of the mucociliary clearance mechanism get out of the lungs. You can then migrate to the lymphatics.
  • the macrophages can be influenced by the aerosolized protein in their physiology, eg interferons can activate alveolar macrophages.
  • the migration of activated macrophages provides another mechanism for the dissemination of the systemic effects of an inhaled protein.
  • the complexity of this process means that results from aerosol experiments with one type of protein to another protein type are only limitedly transferable.
  • small differences between interferons may have a significant influence on their susceptibility to the degradation mechanisms in the lung [see Bocci et al., Pulmonary catabolism of interferons: alveolar absorption of 125'-labeled human interferon alpha antiviral research 4: 211-220 (1984)].
  • microorganisms which are a form of biological macromolecules, can in principle be aerosolized, this nebulisation usually takes place with a loss of activity.
  • microorganisms are defined as all single-cell microorganisms with a size of ⁇ 200 ⁇ m.
  • the microorganisms include in particular bacteria and fungi.
  • Microorganisms in particular bacteria, fungi or parts thereof as active ingredient and can be used for inhalation.
  • liquid preparations of therapeutically effective microorganisms or parts of microorganisms can be nebulised as an active ingredient without appreciable loss of activity.
  • highly concentrated solutions of therapeutically active microorganisms or parts of microorganisms can be nebulized. The use of highly concentrated solutions allows the use of a device with many single doses in a small reservoir.
  • the invention further aerosol preparations in the form of aqueous solutions containing as active ingredient therapeutically active microorganisms or parts of microorganisms, especially therapeutically active bacteria, fungi or parts of bacteria or fungi, in an amount between 3 mg / ml and 100 mg / ml, contain.
  • therapeutically active microorganisms or parts of microorganisms especially therapeutically active bacteria, fungi or parts of bacteria or fungi, in an amount between 3 mg / ml and 100 mg / ml, contain.
  • Particularly preferred are the microorganisms of the genus Bacillus, Staphylococcus, Pseudomonas, Escherichia, Salmonella, Candida or Aspergillus or a mixture of these genera.
  • therapeutically active microorganisms or parts of aqueous aerosol preparations containing microorganisms can be up to one
  • Intrinsic viscosity of 1600x10 '"Pascal be used.
  • the aqueous aerosol preparation may also contain one or more auxiliary substances from the group of surfactants, emulsifiers, stabilizers,
  • a further object of the invention is the use of the aqueous aerosol preparation for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or for the immune treatment of humans and animals.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • PCT / EP96 / 04351 WO 97/12687.
  • FIG. 6 described there and to the associated parts of the description of the application.
  • the nebulizer described there can advantageously be used to generate the claimed inhalable aerosols of biologically active macromolecules.
  • active ingredient-containing solutions of defined volumes using high pressures by small nozzles are sprayed so that inhalable aerosols with a mean particle size between 3 and 10 microns are formed.
  • the atomizer (nebulizer) consists of the upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a reservoir, characterized by - a pump housing which is fixed in the upper housing part, and at its one end a nozzle body carries with the nozzle, a hollow piston with valve body, a Abtriebsflansch in which the hollow piston is fixed, and which is located in the upper housing part, - a locking mechanism, which is located in the upper housing part, a spring housing with the spring therein, the housing upper part by means of a Rotary bearing is rotatably mounted, a lower housing part, which is plugged onto the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with valve body (WO 97/12687) corresponds to one of the above-mentioned devices. It partially protrudes into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder.
  • the hollow piston with valve body exerts on its high pressure side at the time of release of the spring a pressure of 5 to 60 MPa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 MPa (about 100 to 600 bar) on the fluid.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, i. produced by microtechnology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; This document is hereby incorporated by reference.
  • the nozzle body consists for example of two firmly interconnected plates of glass and / or silicon, of which at least one plate microstructured one or more Having channels connecting the nozzle inlet side to the nozzle outlet side. At least one round or non-round opening of less than or equal to 10 ⁇ m is mounted on the nozzle outlet side.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body may be parallel to each other or inclined relative to each other.
  • the beam directions may be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees to each other, preferably at an angle of 60 to 150 degrees.
  • the jet directions meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston, which faces the nozzle body.
  • the locking mechanism includes a spring, preferably a cylindrical helical compression spring as a memory for the mechanical energy.
  • the spring acts on the
  • Abriebsflansch as a jump piece whose movement is determined by the position of a locking member.
  • the path of Abriebsflansches is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably transmitted via a force translating gear, e.g. a fferschubgetriebe, stretched by an external torque that is generated when turning the upper housing part against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper housing part and the Abtriebsfiansch contain a single or multi-speed wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged annularly around the output flange. It consists for example of a radially elastically deformable ring made of plastic or metal. The ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the Sperrfiamba push the locking member in the path of the output flange and prevent the relaxation of the spring.
  • the locking member is triggered by a button.
  • the release button is connected or coupled to the locking member.
  • the shutter button is parallel to the ring plane, and preferably in the atomizer, moved; while the deformable ring is deformed in the ring plane.
  • the lower housing part is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the storage, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When actuating the atomizer, the upper housing part is rotated against the lower housing part, wherein the lower housing part entrains the spring housing.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw slide, and the lock engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, e.g. 180 degrees.
  • the driven part Simultaneously with the tensioning of the spring, the driven part is displaced in the upper housing part by a predetermined path, the hollow piston is withdrawn within the cylinder in the pump housing, whereby a subset of the fluid from the reservoir is sucked into the high-pressure chamber in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • a nebuliser can be tested in an in vitro system where a protein solution is nebulized and the aerosol collected and analyzed.
  • the activity of the protein in the nebulizing solution (a) is compared with the activity in the analyzed aerosol (b), e.g. Example by means of an immunoassay or by means of an assay for the biological activity of the protein. This experiment allows an assessment of the degree of destruction of the protein by the nebulization.
  • a second parameter for assessing aerosol quality is the so-called inhalable fraction, which is defined here as the fraction of mist droplets with a mass median aerodynamic diameter (MMAD) of less than 5.8 ⁇ m.
  • the MMAD can z. B. by means of an "Andersen Cascade Impactor" are measured.
  • MMAD mass median aerodynamic diameter
  • Aerosols with an MMAD of less than 5.8 microns are much better suited to reach the alveoli, where due to the very large Absorption surface their chances of being absorbed are significantly greater.
  • a nebuliser can also be tested in an in vivo system, in which case factors such as susceptibility to lung proteases are involved.
  • a dog may be administered a protein-containing mist via a tracheal tube. Blood samples are taken at appropriate intervals and then plasma protein levels are measured by immunological or biological methods.
  • the reservoir of a Respimat device (a) was filled in each case with a suspension of various microorganisms in 50 mM trisodium citrate, 150 mM NaCl, pH 5.5.
  • the following microorganisms were used: 1.) Bacillus subtilis ATCC 6633 2.) Staphylococcus aureus ATCC 6538 3.) Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 4.) Escherichia coli ATCC 8739
  • the membrane filters through which the suspensions of the bacteria were filtered were placed on agar plates following filtration and incubated for 5 days at 33 ° C.
  • the membrane filters through which the suspensions of the yeasts and fungi were filtered were placed on agar plates following filtration and incubated for 5 days at 25 ° C. Overall, three experiments are carried out with each microorganism.
  • Table 1 Tab. 3 and Tab. 5 show the results of the three experiments. By comparison, the colony-forming units per milliliter (cfu / ml) are shown from the aerosol, the reservoir and the control group. Percent survival and kill rates were calculated for the trapped aerosol relative to the reservoir suspension.
  • Tab. 2, Tab. 4 and Tab. 6 show the results for the amount of aerosol delivered by weighing.
  • Table 7 shows the survival statistics. For Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli and Salmonella abony, more than 87% of surviving microorganisms were found. This means that between 87 and 95 percent of the microorganisms that were aerosolized were still able to divide and grow after nebulisation and aerosol processing. This is a sign that the microorganisms have survived the nebulization.

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Abstract

Die Erfindung betrifft wässrigeAerosolzubereitungenfür die inhalative Applikation enthaltendtherapeutisch wirksame Mikroorganismen oder Teile von Mikroorganismen als Wirkstoff.

Description

WÄSSRIGE AEROSOLZUBEREITUNGEN ENTHALTEND THERAPEUTISCH
WIRKSAME MIKROORGANISMEN ODERTEILE VON MIKROORGANISMEN
UND VERFAHREN ZURERZEUGUNG ENTSPRECHENDERAEROSOLE
Die Erfindung betrifft wässrige Aerosolzubereitungen für die inhalative Applikation enthaltend therapeutisch wirksame Mikroorganismen oder Teile von Mikroorganismen als Wirkstoff.
Die Anwendung von Arzneistoffen in Form inhalierfähiger Aerosole ist seit langem bekannt. Solche Aerosole dienen nicht nur zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie Asthma; sie werden auch verwendet, wenn die Lunge oder die Nasenschleimhäute als Resorptionsorgan dienen sollen. Häufig können so hohe Blutspiegel des Wirkstoffes erzeugt werden, um auch Krankheiten in anderen Körperregionen zu behandeln. Inhalierbare Aerosole können auch als Impfstoffe dienen.
Zur Herstellung von Aerosolen werden in der Praxis mehrere Verfahren angewendet. Entweder werden Suspensionen oder Lösungen von Wirkstoffen, u.a. mit Hilfe von Treibgasen, versprüht oder Wirkstoffe in Form mikronisierter Pulver in der Atemluft verwirbelt oder schließlich wässrige Lösungen mit Hilfe von Verneblern zerstäubt.
Bei komplizierter gebauten Molekülen, wie z. B. Interferonen, kann die Verneblung wässriger Lösungen leicht zu einer störenden Verminderung der Wirkstoffaktivität führen, vermutlich durch Scherkräfte und Erwärmung. Es wird vermutet, dass in diesem Prozess z.B. die Bildung minderaktiver Proteinaggregate eine Rolle spielt. A.Y. Ip und Kollegen haben in ihrem Artikel 'Stability of recombinant consensus interferon to air-jet and ultrasonic nebulisation', J. Pharm. Sei. 84:1210-1214 [1995], Beispiele für die Entstehung von Interferonaggregaten nach Ultraschall oder Düsen- Verneblung mit damit einhergehendem Verlust der biologischen Aktivität des Interferons beschrieben. Auch wenn die Zerstörung des Biomoleküls nicht vollständig ist, ist die hier beschriebene Aktivitätsverminderung wichtig, weil sie einen größeren Verbrauch des möglicherweise teuren Biomoleküles verursacht und die Dosierung an aktivem Arzneimittel pro Hub ungenau werden lässt. Diese Abnahme der Aktivität von kompliziert gebauten Molekülen während der Aerosolerzeugung ist nicht nur auf Interferone begrenzt, sie kommt in kleinerem oder größerem Maß auch während der Aerosolisierung anderer Proteine (siehe z.B. Niven et al, Pharm Res. 12: 53-59 [1995]) und Biomoleküle, insbesondere von derartigen Makromolekülen, vor.
Es ist weiterhin bekannt, Mukoviszidose-Patienten mit Sulfid-Brücken spaltenden Enzymen zu behandeln, indem man diese Enzyme vernebelt.
In EP 1003478 sind wässrige Aerosolzubereitungen mit biologisch aktiven Makromolekülen für die treibgasfreie Erzeugung von inhalierbaren Aerosolen beschrieben.
Neben der technischen Herstellung des Biomo lekül enthaltenden Aerosols ist ein zweiter Schritt notwendig, damit die Biomoleküle in der Lunge absorbiert werden. Die Lunge des erwachsenen Menschen bietet eine große Absorptionsfläche, aber sie weist auch mehrere Hindernisse für die pulmo näre Absorption von Biomo lekülen auf. Nach Inspiration durch die Nase oder den Mund geht Luft (mit dem von ihn getragenen Aerosol) in die Trachea und dann über immer kleinere Bronchien und Bronchiolen in die Alveoli. Die Alveoli haben eine viel größere Fläche als Trachea, Bronchi und Bronchiolen zusammen. Sie sind die Hauptabsorptionszone, nicht nur für Sauerstoff, sondern auch für biologisch aktive Makromoleküle. Um aus der Luft in die Blutbahn zu gelangen, müssen Moleküle das alveoläre Epithel, das kapilläre Endothel und den lymphe-enthaltenden interstitiellen Raum zwischen diesen zwei Zell- Schichten durchqueren. Dies kann über aktive oder passive Transportprozesse stattfinden. Die Zellen in diesen zwei Zellschichten liegen dicht beieinander, so dass die meisten großen biologischen Makromoleküle (wie z.B. Proteine) diese Sperre viel langsamer durchqueren als kleinere Moleküle. Der Prozess der
Durchquerung des alveolären Epithels und des kapillären Endothels läuft in Konkurrenz mit anderen biologischen Prozessen die zur Zerstörung des Biomoleküls führen. Die bronchoalveoläre Flüssigkeit enthält Exoproteasen [siehe z.B. Wall D.A. und Lanutti, A.T. Ηigh levels of exopeptidase activity are present in rat and canine bronchoalveolar lavage fluid'. Int.J.Pharm. 97:171-181 (1993)]. Sie enthält auch Macrophagen, welche inhalierte Protein-Teilchen mittels Phagozytose eliminieren. Diese Macrophagen migrieren zur Basis des bronchialen Baumes, von wo aus sie mittels des mucoziliaren Clearance Mechanismus aus der Lunge geraten. Sie können dann in die Lymphbahn migrieren. Weiter können die Macrophagen vom aerosolisierten Protein in ihrer Physiologie beeinflusst werden, z.B. können Interferone alveolare Macrophagen aktivieren. Die Migration von aktivierten Macrophagen stellt einen weiteren Mechanismus für die Verbreitung der systemischen Wirkung eines inhalierten Proteins dar. Die Komplexität dieses Prozesses bedeutet, dass Ergebnisse von Aerosol- Versuchen mit einem Protein Typ auf einen anderen Protein Typ nur begrenzt übertragbar sind. Kleine Unterschiede zwischen Interferonen können zum Beispiel einen deutlichen Einfluss auf Ihre Susceptibilität gegenüber den Degradationsmechanismen in der Lunge haben [siehe Bocci et al 'Pulmonary catabolism of interferons: alveolar absorption of 125_j labelled human interferon alpha is accompanied by partial loss of biological activity' Antiviral Research 4:211-220 (1984)].
Mikroorganismen, die eine Form von biologischen Makromolekülen darstellen, können zwar prinzipiell vernebelt werden, aber diese Verneblung findet in der Regel mit einem Aktivitätsverlust statt. Als Mikroorganismen werden in diesem Zusammenhang alle einzelligen Kleinstlebewesen mit einer Größe von < 200 μm definiert. Zu den Mikroorganismen gehören insbesondere Bakterien und Pilze.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wässrige Aerosolzubereitungen zur Verfügung zu stellen, welche therapeutisch wirksame Mikroorganismen oder Teile von
Mikroorganismen, insbesondere Bakterien, Pilze oder Teile hiervon als Wirkstoff enthalten und zur Inhalation verwendet werden können.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass flüssige Zubereitungen von therapeutisch wirksamen Mikroorganismen oder Teilen von Mikroorganismen als Wirkstoff ohne nennenswerte Aktivitätsverluste vernebelt werden können.
Vorzugsweise handelt es sich hierbei um treibgasfreie Vernebler, die eine vorherbestimmte Menge einer Aerosolzubereitung unter hohem Druck zwischen 100 und 500 bar durch mindestens eine Düse mit einem hydraulischen Durchmesser von 1 bis 12 Mikrometer versprühen, so dass inhalierbare Tröpfchen mit einer mittleren Teilchengröße kleiner als 10 Mikrometer entstehen. Außerdem können auch hochkonzentrierte Lösungen von therapeutisch wirksamen Mikroorganismen oder Teilen von Mikroorganismen vernebelt werden. Der Gebrauch hochkonzentrierter Lösungen ermöglicht die Verwendung eines Gerätes mit vielen Einzeldosen in einem kleinen Reservoir.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Aerosolzubereitungen in Form von wässrigen Lösungen, die als Wirkstoff therapeutisch wirksame Mikroorganismen oder Teile von Mikroorganismen, insbesondere therapeutisch wirksame Bakterien, Pilze oder Teile von Bakterien oder Pilzen, in einer Menge zwischen 3 mg/ml und 100 mg/ml, enthalten. Besonders bevorzugt sind die Mikroorganismen der Gattung Bacillus, Staphylococcus, Pseudomonas, Escherichia, Salmonella, Candida oder Aspergillus bzw. eine Mischung dieser Gattungen. Ganz besonders bevorzugt werden Mikroorganismen der Spezies Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella abony, Candida albicans, Aspergillus niger, bzw. eine Mischung dieser Spezies.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, dass auch höher viskose Lösungen von therapeutisch wirksamen Mikroorganismen oder Teile von Mikroorganismen zu inhalierbaren Tröpfchen geeigneter Tröpfchengröße versprüht werden können.
Dies ermöglicht die Applikation größerer Wirkstoffmengen pro Anwendung und erhöht damit die therapeutische Wirksamkeit von therapeutisch wirksamen Mikroorganismen oder Teile von Mikroorganismen bei der inhalativen Therapie.
Für das erfindungsgemäße Aerosol können therapeutisch wirksame Mikroorganismen oder Teile von Mikroorganismen enthaltende wässrige Aerosolzubereitungen bis zu einer
Grenzviskosität von 1600x10'" Pascal eingesetzt werden.
Bevorzugt sind höhere viskose Lösungen von therapeutisch wirksamen Mikroorganismen oder Teile von Mikroorganismen, die eine Grenzviskosität bis zu 1100x10'^ Pascal aufweisen. Die angegebenen Grenzviskositäten wurden mit einem Oswald Viskosimeter
-A- nach literaturbekannter Methode bestimmt. Zum Vergleich: Die Grenzviskosität von Wasser liegt bei 90OxIO"6 Pascal.
Die wässrige Aerosolzubereitung kann außerdem einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe der oberflächenaktiven Stoffe, Emulgatoren, Stabilisatoren,
Permeationsverbesserer und/oder Konservierungsstoffe sowie eine Aminosäure zur Verbesserung der Löslichkeit/Stabilität des Wirkstoffes, vorzugsweise Prolin, enthalten.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Verwendung der wässrigen Aerosolzubereitung zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung der chronisch obstruktive Lungererkrankung (COPD) oder zur Immunbehandlung von Menschen und Tieren.
Als Vernebler können alle handelsüblichen Geräte mit oder ohne Treibgas verwendet werden.
Eine neue Generation von treibgasfreien Verneblern ist in dem US-Patent 5,497,944 und WO 97/12687 beschrieben, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird. Eine bevorzugte Düsenanordnung für die Verneblung der erfindungsgemäßen wässrigen Aerosolzubereitungen biologisch aktiver Makromoleküle ist in Figur 8 der US- Patentschrift dargestellt. Der besondere Vorteil der dort beschriebenen Vernebler ist, dass auf die Verwendung von Treibgasen verzichtet wird.
Eine weiterentwickelte Ausführungsform der dort beschriebenen Vernebler ist in der
PCT/EP96/04351 = WO 97/12687 offenbart. In Bezug auf die vorliegende Erfindung wird ausdrücklich auf die dort beschriebene Figur 6 sowie auf die dazugehörigen Beschreibungsteile der Anmeldung verwiesen. Der dort beschriebene Vernebler kann vorteilhaft zur Erzeugung der beanspruchten inhalierbaren Aerosole biologisch aktiver Makromoleküle eingesetzt werden. Bei den dort beschriebenen Verneblern werden wirkstoffhaltige Lösungen definierter Volumina unter Anwendung hoher Drucke durch kleine Düsen versprüht, so dass inhalierbare Aerosole mit einer mittleren Teilchengröße zwischen 3 und 10 Mikrometer entstehen.
Von besonderer Bedeutung ist die Verwendung der in dem oben beschriebenen Patent bzw. der Patentanmeldung beschriebenen Vorrichtung zum treibgasfreien Zerstäuben der erfmdungsgemäßen Aerosolzubereitung. Im Wesentlichen besteht der Zerstäuber (Vernebler) aus dem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch - ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im Gehäuseoberteil befindet, - ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der Hohlkolben mit Ventilkörper (WO 97/12687) entspricht einer der oben genannten Vorrichtungen. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 MPa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 MPa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid aus.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen.
Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlassseite mit der Düsenauslassseite verbinden. Auf der Düsenauslassseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von kleiner oder gleich 10 μm angebracht.
Die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper können parallel zueinander verlaufen oder gegeneinander geneigt sein. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslassseite können die Strahlrichtungen um einen Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt um einem Winkel von 60 bis 150 Grad. Die Strahlrichtungen treffen sich in der Umgebung der Düsenöffnungen.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den
Abriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsfiansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrfiächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sperrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseoberteil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäß wässerige Aerosolzubereitung.
Die Effektivität eines Verneblungsgerätes kann in einem in vitro System getestet werden, wobei eine Proteinlösung vernebelt wird und das Aerosol aufgefangen und analysiert wird. Die Aktivität des Proteins in der Vernebelungslösung (a) wird mit der Aktivität im analysierten Aerosol (b) verglichen, z. B. mit Hilfe eines Immunoassays oder mit Hilfe eines Assays für die biologische Wirksamkeit des Proteins. Dieser Versuch erlaubt eine Beurteilung des Grades der Zerstörung des Proteins durch die Verneblung.
Ein zweiter Parameter zur Beurteilung der Aerosolqualität ist der so genannte inhalierbare Anteil, der hier als Anteil der Nebeltröpfchen mit einem Massen-medianen aerodynamischen Durchmesser (MMAD) von weniger als 5.8 μm definiert ist. Der MMAD kann z. B. mittels eines "Andersen Cascade Impactor" gemessen werden. Für eine effiziente Proteinabsorption ist es wichtig, nicht nur eine Verneblung ohne wesentlichen Aktivitätsverlust zu erreichen, sondern ein Aerosol mit einem guten (ca. 60%) inhalierbaren Anteil zu generieren. Aerosole mit einem MMAD von weniger als 5.8 μm sind deutlich besser geeignet die Alveoli zu erreichen, wo aufgrund der sehr großen Resorptionsoberfläche ihre Chancen absorbiert zu werden deutlich größer sind. Die Effektivität eines Verneblungsgerätes kann auch in einem in vivo System getestet werden, wobei in diesem Fall Faktoren wie Susceptibilität gegenüber Lungenproteasen im Spiel sind. Als Beispiel eines in vivo Testsystems kann einem Hund ein Protein-enthaltender Nebel über einen Trachealtubus verabreicht werden. Blutproben werden in passenden Zeitabständen genommen und danach wird der Proteinspiegel im Plasma mit immunologischen oder biologischen Methoden gemessen.
Um Vorteile des erfindungsgemäßen Aerosols zu illustrieren, werden die folgenden in vitro Versuche beschrieben.
In vitro Versuche mit dem Soft Inhaler Respimat®
Das Reservoir eines Respimat Gerätes (a) wurde jeweils mit einer Suspension verschiedener Mikroorganismen in 50 mM Trinatriumcitrat, 150 mM NaCl, pH 5.5 befüllt. Folgende Mikroorganismen fanden Anwendung: 1.) Bacillus subtilis ATCC 6633 2.) Staphylococcus aureus ATCC 6538 3.) Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 4.) Escherichia coli ATCC 8739
5.) Salmonella abony NCTC 6017 6.) Candida albicans ATCC 10231 7.) Aspergillus niger ATCC 16404
Diese Stämme sind bei der American Tissue Culture Collection hinterlegt.
Mehrere Hübe, die insgesamt einem Volumen von ca. 0,5 ml Lösung entsprachen, wurden am Respimat® ausgelöst. Das entstehende Aerosol wurde in einen abgedichteten 1000 ml Schüttelkolben mit 100 ml einer physiologischen Pufferlösung und 0,1 % Tween 80 aufgefangen. Danach wurde der Kolben an seiner Öffnung vollständig verschlossen und das Aerosol wird von der Pufferlösung im Kolben mit Hilfe von sanftem Schütteln aufgenommen. Die abgegebene Aerosolmenge wurde durch Wiegen des Respimat® Inhalators bestimmt. Die anschliessenden mikrobiologischen Untersuchungen wurden entsprechend den Vorgaben von Ph. Eur. 3, 2000 (2.6.12) und USP 24 durchgeführt: 20 ml der Pufferlösung aus dem Schüttelkolben sowie ein Aliquot von 0,1 ml der im Reservoir des Respimat® Inhalers wurden getrennt voneinander durch Membranfilter gefiltert. Als Kontrollansatz werden 0,1 ml der entsprechenden Suspension der o. g. Mikroorganismen in 20 ml Pufferlösung gefiltert.
Die Membranfilter durch die die Suspensionen der Bakterien gefiltert wurden wurden im Anschluss an die Filtration auf Agarplatten aufgelegt und für 5 Tage bei 33°C inkubiert. Die Membranfilter durch die die Suspensionen der Hefen und Pilze gefiltert wurden wurden im Anschluss an die Filtration auf Agarplatten aufgelegt und für 5 Tage bei 25°C inkubiert. Insgesamt werden mit jedem Mikroorganismus drei Versuche durchgeführt.
Tab. 1, Tab. 3 und Tab. 5 zeigen die Ergebnisse der drei Versuche. Vergleichend sind die koloniebildenden Einheiten pro Milliliter (KBE/ml) aus dem Aerosol, dem Reservoir und der Kontrollgruppe dargestellt. Die Überlebensrate und die Abtötungsrate in Prozent wurden für das aufgefangene Aerosol im Bezug auf die Reservoirsuspension berechnet.
Tab. 2, Tab. 4 und Tab. 6 zeigen die Ergebnisse für die durch Wiegen bestimmte abgegebene Aerosolmenge.
Tab. 1 Ergebnisse des ersten Versuchs.
Tab. 2 Bestimmung der abgegebenen Aerosolmenge für den ersten Versuch
Tab. 3 Ergebnisse des zweiten Versuchs Tab. 4 Bestimmung der abgegebenen Aerosolmenge für den zweiten Versuch
Tab. 5 Ergebnisse des dritten Versuchs Tab. 6 Bestimmung der abgegebenen Aerosolmenge für den zweiten Versuch
Tab. 7 Statistik der Überlebensrate über alle drei Versuche Tab. 8 Statistik der Abtötungsrate über alle drei Versuche
Tab. 7 zeigt die statistischen Daten der Überlebensrate. Für Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli und Salmonella abony wurden mehr als 87 % überlebende Mikroorganismen gefunden. Das bedeutet, dass zwischen 87 und 95 Prozent der Mikroorganismen, welche vernebelt wurden, nach der Vernebelung und der Aufarbeitung des Aerosols noch in der Lage waren sich zu teilen und zu wachsen. Dies ist ein Zeichen dafür, dass die Mikroorganismen die Vernebelung überlebt haben.
Die Raten von Candida albicans und Aspergillus niger sind unterhalb 3 %. Tab. 8 zeigt die entsprechende Abtötungsrate. Das bedeutet, dass zwischen 97 und 100 Prozent dieser Mikroorganismen, welche vernebelt wurden, nach der Vernebelung und der Aufarbeitung des Aerosols nicht mehr in der Lage waren sich zu teilen und zu wachsen. Dies ist ein Zeichen dafür, dass die Mikroorganismen die Vernebelung entweder nicht überlebt haben oder aufgrund ihrer Größe durch die Filtermechanismen im Respimat® Inhaler zurückgehalten wurden. Die Ergebnisse der o. g. Versuche zeigen, dass Bakterien in aller Regel nach ihrer
Verwendung und Vernebelung im Respimat ,® Inhaler keinen Aktivitätsverlust zeigen.
Sehr große Mikroorganismen wie z.B. Hefen und Pilze (Candida albicans, Aspergillus niger) werden offensichtlich aufgrund ihrer Größe im Respimat zurückgehalten. Sie können die Filter des Respimat® Inhalers nicht passieren.
Aufgrund der hohen Variabilität bei biologischen Untersuchungen kann davon ausgegangen werden, dass Bakterien bei ihrer Vernebelung im Respimat® Inhaler praktisch nicht abgetötet oder durch Filtration zurückgehalten werden. Die Aerosolisierung von Bakteriensuspensionen im Respimat® Inhaler hat keinen Effekt auf die Vitalität der Mikroorganismen. Somit können effizient Bakterien oder Bakterienbestandteile für kurative Zwecke in die menschliche Lunge transportiert werden.

Claims

PATENANSPRÜCHE
1) Wässrige Aerosolzubereitung für die inhalative Applikation von Mikroorganismen oder Teilen von Mikroorganismen als Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Aerosolzubereitung den Wirkstoff in einer therapeutisch wirksamen Form enthält.
2) Wässrige Aerosolzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Aerosolzubereitung den Wirkstoff in einer Konzentration zwischen 3 mg/ml und 100 mg/ml enthält.
3) Wässrige Aerosolzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff Mikroorganismen der Gattung Bacillus, Staphylococcus, Pseudomonas, Escherichia, Salmonella, bzw. eine Mischung dieser Gattungen verwendet wird.
4) Wässrige Aerosolzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff Mikroorganismen der Spezies Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella abony bzw. eine Mischung dieser Spezies verwendet wird.
5) Wässrige Aerosolzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe der oberflächenaktiven Stoffe, Emulgatoren, Stabilisatoren, Permeationsverbesserer und/oder Konservierungsstoffe enthält.
6) Wässrige Aerosolzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Aminosäure zur Verbesserung der Löslichkeit/Stabilität des Wirkstoffes enthält.
7) Wässrige Aerosolzubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem treibgasfreien Vernebler verwendet wird. 8) Wässrige Aerosolzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Aerosolzubereitung eine Grenzviskosität von bis zu lβOOxlO"6 Pascal aufweist.
9) Verfahren zur Herstellung von Aerosolen für die inhalative Applikation von therapeutisch wirksamen Mikroorganismen oder Teile von Mikroorganismen, insbesondere von therapeutisch wirksamen Bakterien oder Teile von Bakterien, aus einer den Wirkstoff enthaltenen Aerosolzubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass in einem treibgasfreien Vernebler eine therapeutisch wirksame Menge einer Einzeldosierung der Aerosolzubereitung in einer Messkammer abgemessen und unter hohem Druck zwischen 100 und 500 bar durch mindestens eine Düse mit einem hydraulischen Durchmesser von 1 bis 12 Mikrometer zu inhalierbaren Tröpfchen mit einer Teilchengröße kleiner als 10 Mikrometer innerhalb einer Zeit zwischen einer und zwei Sekunden versprüht wird.
10) Verfahren nach Anspruch 9, durch gekennzeichnet, dass die wirksame Menge der Einzeldosierung zwischen 10 und 20 Mikroliter beträgt.
11) Verfahren nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Vernebler zwei Düsen aufweist, die so gerichtet sind, dass sich die beiden Strahlen so treffen, dass die Aerosolzubereitung vernebelt wird.
12) Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässerige Aerosolzubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 eingesetzt wird.
13) Verwendung der wässrigen Aerosolzubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8 zur Behandlung von Erkrankungen der Atemwege.
14) Verwendung der wässrigen Aerosolzubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8 zur Behandlung von COPD. 5) Verwendung der wässrigen Aerosolzubereitung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8 zur Immunbehandlung von Menschen oder Tieren.
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