EP2057134A1 - Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellungen und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Enantiomerenreine betaagonisten, verfahren zu deren herstellungen und deren verwendung als arzneimittel

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Publication number
EP2057134A1
EP2057134A1 EP07802746A EP07802746A EP2057134A1 EP 2057134 A1 EP2057134 A1 EP 2057134A1 EP 07802746 A EP07802746 A EP 07802746A EP 07802746 A EP07802746 A EP 07802746A EP 2057134 A1 EP2057134 A1 EP 2057134A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
ethyl
oxo
phenyl
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07802746A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ingo Konetzki
Peter Sieger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority to EP07802746A priority Critical patent/EP2057134A1/de
Publication of EP2057134A1 publication Critical patent/EP2057134A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to enantiomerically pure compounds of the formula 1
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 , m and Y m may have the meanings mentioned in the claims and in the description, processes for their preparation, and their use as medicaments, in particular as medicaments for the treatment of
  • betamimetics ( ⁇ -adrenergic substances) are known in the art.
  • betamimetics which on the one hand develop a therapeutic benefit in the treatment of respiratory diseases and are also characterized by a longer duration of action and thus can be used for the production of drugs with longer efficacy.
  • betamimetics which are useful due to their physicochemical properties in a special way for the preparation of pharmaceutical formulations particularly suitable for inhalative administration.
  • betamimetics which, in addition to the abovementioned properties, have particular suitability for the preparation of inhalable powders and suspension aerosols.
  • the present invention relates to enantiomerically pure compounds of the formula 1
  • R 1 and R 2 are independently H, Ci -4 alkyl or alkylene halogen or together d- 6;
  • R 3 is H, halogen, OH, d -4 alkyl, or O-Ci -4 alkyl;
  • Y m an m-fold negatively charged anion, preferably selected from the
  • the compounds of the formula 1 consist of a singly positively charged molecule and a singly charged anion Y m " or a corresponding proportion 1 / m of an m-fold anion Y m" .
  • R 1 and R 2 identical or different, represent hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, propyl, butyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -;
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, OH, methyl, ethyl, methoxy, or ethoxy Y '" " an m-fold negatively charged anion, preferably an m-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, Sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m is 1 or 2, optionally in the form of their tautomers, mixtures of Tautomers, hydrates or solvates.
  • R 1 and R 2 are identical or different, hydrogen, methyl, ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -!
  • R 3 is hydrogen, fluoro, OH, methyl or methoxy;
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate , Fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m is 1 or 2, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • R 1 and R 2 are identical or different, ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -;
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy.
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate , Fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, benzoate and p-toluenesulfonate, m is 1 or 2, optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • R 1 and R 2 are ethyl, propyl or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -
  • R 3 is hydrogen, fluorine, OH or methoxy.
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate , Fumarate, tartrate, oxalate, succinate,
  • Y m is an m-fold negatively charged anion, preferably an m-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, Acetate, benzoate, citrate, salicylate, trifluoroacetate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, ethanedisulfonate, Ben zoate and p-toluenesulfonate, m 1 or 2 optionally in the form of their tautomers, mixtures of tautomers, hydrates or solvates.
  • Y m is an M-fold negatively charged anion, preferably an M-fold negatively charged anion selected from the group consisting of chloride,
  • the above enantiomerically pure compounds of general formula 1 in crystalline form optionally in the form of their crystalline tautomers, crystalline hydrates or crystalline solvates.
  • Particularly preferred here are the above enantiomerically pure, crystalline compounds of general formula 1, optionally in the form of their crystalline tautomers, crystalline hydrates or crystalline solvates, which are further characterized in that they are crystalline compounds which are present only in a single crystal modification.
  • single crystal modification crystalline compounds of the formula 1 which do not represent a mixture of optionally existing crystal modifications.
  • Another aspect of the invention relates to enantiomerically pure, solvent-free, crystalline forms of compounds of formula 1 base
  • R 1 and R 2 are identical or different, preferably equal to ethyl or propyl, or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - or -CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - and
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, OH, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy.
  • R 1 and R 2 are identical or different, preferably identical, ethyl or propyl, or together -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 - CH 2 -CH 2 - or -CH 2- CH 2- CH 2 -CH 2 -CH 2 - R 3 is hydrogen, fluorine, OH, methyl or methoxy, preferably hydrogen.
  • C 1-4 -alkyl (including those which are part of other groups) is taken to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl or te / f-butyl. Optionally, the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups. Unless otherwise stated, the definitions of propyl and butyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propyl includes n-propyl and / so-propyl, butyl includes / so-butyl, sec-butyl and te / f-butyl, etc.
  • d- 6 -alkylene (including those which are part of other groups) branched be and unbranched alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms and by the term “C 4 alkylene” are meant branched and unbranched alkylene groups with 1 to 4 carbon atoms , Preferred are alkylene groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methylene, ethylene, propylene, 1-methylethylene, butylene, 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene,
  • propylene, butylene, pentylene and hexylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propylene also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1-dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • Halogen in the context of the present invention is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • enantiomerically pure describes in the context of the present invention compounds of the formula 1 which are present in an enantiomeric purity of at least 85% ee, preferably of at least 90% ee, particularly preferably of> 95% ee.
  • ee enantiomeric excess
  • solvent-free in the context of the present invention describes compounds of the formula 1 -base in crystalline form, in which no solvents in a defined stoichiometric ratio are embedded in lattice sites of the crystal in the crystal structure.
  • the compounds of formula 1 according to the invention are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field. Particularly noteworthy in accordance with the invention are those possible applications for which the compounds of the formula 1 according to the invention can preferably be used as betamimetics because of their pharmaceutical activity.
  • a further aspect of the present invention accordingly relates to the abovementioned enantiomerically pure compounds of the formula 1 as medicaments.
  • the present invention further relates to the use of the aforementioned
  • the present invention preferably relates to the use of the abovementioned compounds of the general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of respiratory diseases, which are selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, Bronchitis of various origins, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • respiratory diseases which are selected from the group consisting of obstructive pulmonary diseases of different origin, pulmonary emphysema of different origin, restrictive lung diseases, interstitial lung diseases, cystic fibrosis, Bronchitis of various origins, bronchiectasis, ARDS (adult respiratory distress syndrome) and all forms of pulmonary edema.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma pediatric asthma
  • severe asthma acute asthma attack
  • chronic bronchitis chronic bronchitis
  • compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of pulmonary emphysema, which have their origin in COPD (chronic obstructive pulmonary disease) or ⁇ i-proteinase inhibitor deficiency.
  • restrictive lung diseases which are selected from the group consisting of allergic alveolitis, induced by occupational Noxen restrictive lung diseases such as asbestosis or silicosis and restriction due to lung tumors, such as Lymphangiotic carcinomatosa, bronchoalveolar carcinoma and lymphomas.
  • pneumonitis due to differential causes such as aspiration and left ventricular failure, radiation-induced pneumonitis or fibrosis, collagenosis such as lupus erythematosus, systemic scleroderma or sarcoidosis, granulomatosis such as Boeck's disease, idiopathic interstitial pneumonia or idiopathic pulmonary fibrosis ( IPF).
  • compounds of general formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of bronchitis, such as, for example, bronchitis due to bacterial or viral infection, allergic bronchitis and toxic bronchitis.
  • compounds of general formula 1 for the preparation of a medicament for the treatment of pulmonary edema, for example toxic pulmonary edema after aspiration or inhalation of toxic substances and foreign substances.
  • the present invention relates to the use of the compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma or COPD.
  • the compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the once-daily treatment of inflammatory and obstructive airway diseases, particularly preferably for the once-daily treatment of asthma or COPD.
  • the present invention relates to a method for the treatment of the abovementioned disorders, characterized in that one or more of the abovementioned compounds of general formula 1 are administered in therapeutically effective amounts.
  • the present invention preferably relates to methods for the treatment of asthma or COPD, characterized in that one or more of the abovementioned compounds of general formula 1 are administered once a day in therapeutically effective amounts.
  • Example 1 N- (5- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (4-methyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino] - 1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • Embodiment can be obtained by common methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the individual diastereomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the compound is known from EP 43940.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • Example 7 N- (5- ⁇ 2- [1,1-Dimethyl-3- (2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -propylamino ] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • Example 8 N- [5- (2- ⁇ 1,1-Dimethyl-3-spiro (cyclohexane-1,4'-2H-3 ', 1'-benzoxazine) -2'-oxo-1-yl] -propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -2-hydroxyphenyl] -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • the rotation of (R) -N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide hydrochloride (cocrystallized with one molecule of acetone) is -28.8 ° (c 1%, in methanol at 20 0 C).
  • Example 11 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 Dimethyl -propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 12 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1 - dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • Example 13 N- (5- ⁇ 2- [3- (4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1,1 -dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • the (R) and (S) enantiomers of this embodiment can be obtained by conventional methods known in the art.
  • the (R) -enantiomer of this embodiment is of particular importance in the present invention.
  • Example 1.5a N- (2-Hydroxy-5- ⁇ 1-hydroxy-2- [3- (6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazine -1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -ethyl ⁇ -phenyl) -methanesulfonamide
  • Figure 1 X-ray powder diagram of the free base of N- (5 - ⁇ (R) -2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl ) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • Figure 2 X-ray powder diagram of monohydrochloride of N- (5 - ⁇ (R) -2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • Figure 3 X-ray powder diagram of the monohydrobromide of N- (5 - ⁇ (R) -2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1,3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the intensities of the reflections may vary due to the sample preparation. The following intensities were found in a measurement of the above example and can not be transferred to any further measurement.
  • Table 1 X-ray reflections (to 30 ° 2 ⁇ ) with intensities (normalized) of the free base of N- (5 - ⁇ (R) -2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d ] [1,3-oxazine-1-yl) -1,1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • Table 2 X-ray reflections (up to 30 ° 2 ⁇ ) with intensities (normalized) of the monohydrochloride of N- (5 - ⁇ (R) -2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [ d] [1, 3] oxazin-1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxyethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • Mettler Toldeo Heating rate: 10 K / min;
  • Crucible type perforated aluminum crucible;
  • Atmosphere N 2 , 80 ml / min flow; typical weight: 3 -10 mg.
  • Figure 4 DSC / TG - Diagram of the free base of N- (5 - ⁇ (R) -2- [3- (4,4-diethyl-2-oxo-4H-benzo [d] [1, 3] oxazine -1-yl) -1, 1-dimethyl-propylamino] -1-hydroxy-ethyl ⁇ -2-hydroxyphenyl) -methanesulfonamide
  • the compounds of the formula 1 can be used alone or in combination with other active compounds of the formula 1.
  • the compounds of Formula 1 may also be used in combination with W wherein W is a pharmacologically active agent and is (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR Inhibitors, dopamine agonists, HI antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • W is a pharmacologically active agent and is (for example) selected from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR Inhibitors, dopamine agonists, HI antihistamines, PAF antagonists and PI3 kinase inhibitors.
  • W represents a betamimetic combined with an anticholinergic, corticosteroid, PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist,
  • W represents an anticholinergic agent combined with a betamimetic, corticosteroid, PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist,
  • W represents a corticosteroid combined with a PDE4 inhibitor, EGFR inhibitor or LTD4 antagonist
  • W represents a PDE4 inhibitor combined with an EGFR inhibitor or LTD4 antagonist - W represents an EGFR inhibitor combined with a LTD4 antagonist.
  • Preferred betamimetics for this purpose are compounds selected from the group consisting of albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharines, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrine, metaproterenol , Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphone terol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred anticholinergic compounds are compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts, preferably the bromide salt, trospium salts the chloride salt, tolterodine.
  • the cations are the pharmacologically active ingredients.
  • the aforementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate , Benzoate or p-toluenesulfonate, with chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate being preferred as counterions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics are selected from the salts of the formula AC-1
  • X ⁇ is a single negatively charged anion, preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate and p-Toluene sulfonate, preferably a singly negatively charged anion, more preferably an anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, methanesulfonate and p-toluenesulfonate, most preferably bromide, optionally in the form of their racemates, enantiomers or hydrates.
  • anion selected from the group consisting of fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate
  • the compound of the formula AC-2 may also be present in the form of the free base AC-2-base.
  • Preferred corticosteroids are compounds selected from the group consisting of prednisolone, prednisone, butixocortepionate, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, dexamethasone, betamethasone, deflazacort, RPR-106541, NS -126, ST-26 and
  • Examples of possible salts and derivatives of the steroids may be: alkali metal salts, for example sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • PDE4 inhibitors are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, arofylline, atizoram, D-4418, bay 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), NCS-613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V- 1 1294A, CI-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Preferred LTD4 antagonists here are compounds which are selected from the group consisting of montelukast, pranlukast, zafirlukast,
  • alkali metal salts such as sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates.
  • Preferred EGFR inhibitors are compounds selected from the group consisting of cetuximab, trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 and
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydroxides
  • Preferred dopamine agonists are compounds selected from the group consisting of bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and viozan, optionally in the form of their racemates, enantiomers , Diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • Betamimetics selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate, and hydro-p-toluenesulfonate.
  • H 1 -Antihistaminika here are preferably compounds used, which are selected from the group consisting of epinastine, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetinden, clemastine, bamipine, Cexchlorpheniramin, pheniramine, doxylamine, Chlorphenoxamine, dimenhydrinate, diphenhydramine, promethazine, ebastine, desloratidine and meclocine, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • Preferred PAF antagonists here are compounds which are selected from the group consisting of
  • the acid addition salts of the betamimetics are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate ,
  • Suitable application forms for the application of the compounds of the formula 1 are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, powders, etc.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) should in each case be in the range from 0.05 to 90% by weight, preferably 0.1 to 50% by weight of the total composition.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • excipients for example iner
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • Drageum cover to achieve a depot effect consist of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or
  • -58- Sugar and a taste-improving agent such as flavorings, such as vanillin or orange extract included. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Solutions are prepared in the usual way, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or auxiliary solvents , manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or
  • the compounds of formula 1 containing capsules according to the invention can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulated in gelatin capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • water pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (e.g., petroleum fractions), oils of vegetable origin (e.g., peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (e.g., ethanol or glycerin), carriers such as e.g.
  • paraffins e.g., petroleum fractions
  • oils of vegetable origin e.g., peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols e.g., ethanol or glycerin
  • carriers such as e.g.
  • ground natural minerals eg kaolins, clays, talc, chalk
  • ground synthetic minerals eg fumed silica and silicates
  • sugars eg pipe, milk and dextrose
  • emulsifiers eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered dose inhalers or propellant-free inhalable solutions.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the compounds of the formula 1 which are particularly preferably used in crystalline form according to the invention are preferably used for the preparation of inhalable powders.
  • Inhalable powders which can be used according to the invention can contain the crystalline compounds of the formula 1 either alone or in admixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • physiologically acceptable excipients can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg Dextran), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and polysaccharides eg Dextran
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, calcium carbonate
  • Lactose most preferably lactose monohydrate, is used as adjuvant for the purposes of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum mean particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may seem appropriate to add finer excipient fractions having a mean particle size of 1 to 9 .mu.m to the abovementioned excipients. The latter finer excipients are also selected from the aforementioned group of usable excipients.
  • -60- micronized active ingredient preferably with an average particle size of 0.5 to 10 .mu.m, particularly preferably from 1 to 5 .mu.m, admixed to the excipient mixture.
  • Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • inhalable powders according to the invention can be applied by means of inhalers known from the prior art.
  • Propellant gas-containing inhalation aerosols can dissolve the active ingredient in the propellant gas or contain it in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellants are halogenated alkane derivatives selected from TG134a and TG227 and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols may also contain other ingredients such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants, and pH adjusters. All of these ingredients are known in the art.
  • the dosage of the compounds according to the invention is naturally highly dependent on the mode of administration and the disease to be treated.
  • the compounds of the formula When administered by inhalation, the compounds of the formula are already characterized by a high efficacy at doses in the ⁇ g range. Even above the ⁇ g range, the compounds of the formula can be used meaningfully.
  • the dosage can then also be in the milligram range, for example.
  • a further aspect of the present invention relates to the abovementioned pharmaceutical formulations, characterized by a content of a compound of the formula 1 as such, particularly preferably the above-mentioned inhalable pharmaceutical formulations.
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • the finely ground active ingredient, a portion of the corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is forced through a sieve with 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and then strikes the granules through the same sieve.
  • curved tablet cores having a diameter of 6 mm are pressed on a tableting machine.
  • the coated dragee cores are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished dragees are polished with wax.
  • the active ingredient is dissolved at its own pH or optionally at pH 5.5 to 6.5 in water and treated with sodium chloride as isotonic.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.
  • the hard fat is melted.
  • the ground active substance is dispersed homogeneously. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly pre-cooled suppository molds
  • Distilled water is heated to 70 0 C. Herein dissolved hydroxyethyl-cellulose with stirring. After addition of sorbitol solution and glycerol is cooled to room temperature. At room temperature, sorbic acid, flavor and substance are added. To vent the suspension is evacuated with stirring.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der Formel (1), worin die Reste R<SUP>1</SUP>, R<SUP>2</SUP>, R<SUP>3</SUP>, m und Y<SUP>m-</SUP> die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.

Description

ENANTIOMERENREINE BETAAGONISTEN, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNGEN UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1
worin die Reste R1, R2, R3, m und Ym" die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung, sowie deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel zur Behandlung von
10 Atemwegserkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
15 Betamimetika (ß-adrenerge Substanzen) sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise sei diesbezüglich auf die Offenbarung der US 4,460,581 verwiesen, die Betamimetika zur Therapie unterschiedlichster Erkrankungen vorschlägt.
Zur medikamentösen Therapie von Erkrankungen ist es häufig wünschenswert, 20 Arzneimittel mit einer längeren Wirkdauer bereitzustellen. Hierdurch kann in der Regel gewährleistet werden, dass die zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderliche Konzentration des Wirkstoffs im Organismus über einen längeren Zeitraum gegeben ist, ohne eine allzu häufige, wiederholte Gabe des Arzneimittels durchführen zu müssen. Die Applikation eines Wirkstoffs in längeren zeitlichen Abständen trägt im übrigen in hohem 25 Maße zum Wohlbefinden des Patienten bei.
Besonders wünschenswert ist die Bereitstellung eines Arzneimittels, welches therapeutisch sinnvoll durch einmalige Applikation pro Tag (Einmalgabe) eingesetzt werden kann. Eine einmal pro Tag erfolgende Anwendung hat den Vorteil, dass der
-1- Patient sich relativ schnell an die regelmäßige Einnahme des Medikaments zu bestimmten Tageszeiten gewöhnen kann.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die einerseits bei der Therapie von Atemwegserkrankungen einen therapeutischen Nutzen entfalten und darüber hinaus durch eine längere Wirkdauer gekennzeichnet sind und somit zur Herstellung von Arzneimitteln mit längerer Wirksamkeit Verwendung finden können. Es ist insbesondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer langen Wirksamkeit zur Herstellung eines zur Therapie von Atemwegserkrankungen einmal täglich applizierbaren Arzneimittels eingesetzt werden können. Neben den vorstehend genannten Aufgaben ist es ferner Ziel der vorliegenden Erfindung, solche Betamimetika bereitzustellen, die nicht nur außerordentlich potent, sondern ferner durch ein hohes Maß an Selektivität gegenüber dem ß2-Adrenozeptor gekennzeichnet sind. Darüber hinaus ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften in besonderer Art und Weise zur Herstellung von für die inhalative Applikation besonders geeigneten Arzneimittelformulierungen verwendbar sind. Insbesondere ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Betamimetika bereitzustellen, die neben den vorstehend genannten Eigenschaften eine besondere Eignung zur Herstellung von Inhalationspulvern und Suspensionsaerosolen aufweisen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde gefunden, dass die vorstehend genannten Aufgaben durch Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gelöst werden. Die vorliegende Erfindung betrifft enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1
-2- worin
R1 und R2 unabhängig voneinander H, Halogen oder Ci-4-alkyl oder zusammen d-6-alkylen; und
R3 H, Halogen, OH, d-4-alkyl oder O-Ci-4-alkyl;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Propandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Die Verbindungen der Formel 1 bestehen aus einem einfach positiv geladenen Molekül und einem einfach geladenen Anion Ym" oder einem entsprechenden Anteil 1/m eines m-fach geladenen Anions Ym". So können z.B. zwei Moleküle der Formel
worin die Reste R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben können, im Kristallverband mit einem zweifach geladenen Anion Ym" worin m = 2, wie z.B. Ethandisulfonat oder Propandisulfonat vorliegen.
-3- Bevorzugt sind wie oben beschrieben Verbindungen der Formel 1 in Form der enantiomerenreinen Verbindungen, wobei die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind. Die R-Enantiomere der Verbindungen der Formel 1 sind darstellbar durch die allgemeine Formel /?-1
worin die Reste R1, R2, R3, m und Ym" die vorstehend genannten Bedeutungen haben können. Die (R)- und (S)-Enantiomere können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, oder Ethoxy Y'"" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
-A- Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-! R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy bedeuten;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy bedeuten.
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 und R2 Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-
CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
-5- R3 Wasserstoff, Fluor, OH oder Methoxy bedeuten.
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat,
Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Bevorzugt sind folgende enantiomerenreine Verbindungen der Formel
1.1 : N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.2: N-(5-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.3: N-(5-{2-[3-(4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-
1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.4: N-(5-{2-[3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m)
1.5: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid * H(Ym7m)
1.6: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid * H(Ym7m) 1.7: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.8: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid * H(Ym7m)
1.9: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m)
-6- 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 !1-dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) worin Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 gegebenenfalls in Form Ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel
1.7: N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.8: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.9: N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m)
1.12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) 1.13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m)
-7- 1.14: N-(5-{2-[3-(4!4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid * H(Ym7m) worin
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 , worin die Reste R1, R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben können und worin Ym" Chlorid oder Bromid bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formeln 1.1 bis 1.14, worin Ym" Chlorid oder Bromid bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1.7 bis 1.14, worin Ym" Chlorid oder Bromid bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
Besonders bevorzugt sind ferner die obigen enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in kristalliner Form, gegebenenfalls in Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate. Besonders bevorzugt sind hierbei die obigen enantiomerenreinen, kristallinen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls in Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate, die ferner dadurch gekennzeichnet sind, dass es sich um kristalline Verbindungen handelt, die lediglich in einer einzigen Kristallmodifikation vorliegen.
-8- Unter der Bezeichnung eine einzige Kristallmodifikation werden dabei kristalline Verbindungen der Formel 1 verstanden, die nicht ein Gemisch gegebenenfalls existierender Kristallmodifikationen darstellen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft enantiomerenreine, lösungsmittelfreie, kristalline Formen von Verbindungen der Formel 1 -base
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich Ethyl oder Propyl, oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy bedeuten.
Bevorzugt sind enantiomerenreine, lösungsmittelfreie, kristalline Formen von Verbindungen der Formel 1 -base, worin R1 und R2 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, Ethyl oder Propyl, oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy, bevorzugt Wasserstoff bedeuten.
Besonders bevorzugt sind enantiomerenreine, lösungsmittelfreie, kristalline Formen von
Verbindungen der Formel
1.7-base - N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
-9- 1.8-base - N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclohexan-i ^'^H-S'.i '-benzoxazin^'-oxo-i- yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
1.9-base - N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclopropyl-i ^'^H-S'J '-benzoxazin^'-oxo-i- yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.10-base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.11 -base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 - dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.12-base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.13-base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.14-base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter dem Begriff "C1-4-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, sec-Butyl oder te/f-Butyl. Gegebenenfalls werden für die vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl und Butyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und te/f-Butyl etc.
Unter dem Begriff "d-6-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "d-4-Alkylen" verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1- Methylethylen, Butylen, 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen,
-10- Pentylen, 1 ,1-Dimethylpropylen, 2,2,-Dimethylpropylen, 1 ,2-Dimethylpropylen, 1 ,3- Dimethylpropylen oder Hexylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen, Butylen, Pentylen und Hexylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propylen auch 1-Methylethylen und Butylen umfasst 1-Methylpropylen, 1 ,1-Dimethylethylen, 1 ,2- Dimethylethylen.
"Halogen" steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Die Bezeichnung enantiomerenrein beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 1 , die in einer Enantiomerenreinheit von wenigstens 85%ee, bevorzugt von wenigstens 90%ee, besonders bevorzugt von > 95%ee vorliegen. Die Bezeichnung ee (enantiomeric excess) ist im Stand der Technik bekannt und beschreibt den optischen Reinheitsgrad chiraler Verbindungen.
Die Bezeichnung lösungsmittelfrei beschreibt im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel 1 -base in kristalliner Form, worin im Kristallverband keine Lösungsmittel in einem definierten stöchiometrischen Verhältnis in Gitterplätze des Kristalls eingelagert sind.
INDIKATIONEN
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind erfindungsgemäß solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als Betamimetikum bevorzugt zur Anwendung gelangen können.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend die vorstehend genannten enantiomerenreinen Verbindungen der Formel 1 als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten
-1 1- Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt die Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Obstruktiven Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese, Lungenemphyseme unterschiedlicher Genese, Restriktive Lungenerkrankungen, Interstitielle Lungenerkrankungen, Zystische Fibrose, Bronchitiden unterschiedlicher Genese, Bronchiektasen, ARDS (adult respiratory distress Syndrom) und alle Formen des Lungenödems.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obstruktive Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung), Asthma Bronchiale, pädiatrisches Asthma, schweres Asthma, akuter Asthma-Anfall und chronische Bronchitis, wobei die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma Bronchiale erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenemphysemen, die ihren Ursprung haben in COPD (chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung) oder αi- Proteinase-Inhibitor-Mangel.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Restriktiven Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Allergische Alveolitis, durch berufliche Noxen ausgelöste restriktive Lungenerkrankungen wie Asbestose oder Silikose und Restriktion aufgrund von Lungentumoren, wie beispielsweise Lymphangiosis carcinomatosa, bronchoalveoläres Karzinom und Lymphome.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interstitiellen Lungenerkrankungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus infektiös bedingten Pneumonien, wie beispielsweise aufgrund einer Infektion mit Viren, Bakterien, Pilzen, Protozoen,
-12- Helminthen oder anderen Erregern, Pneumonitis aufgrund unterschiedlicher Genese, wie beispielsweise Aspiration und Linksherzinsuffizienz, Strahlen-induzierte Pneumonitis oder Fibrose, Kollagenosen, wie beispielsweise Lupus erythematodes, systemische Sklerodermie oder Sarkoidose, Granulomatosen, wie beispielsweise Morbus Boeck, idiopathische interstitielle Pneumonie oder idiopathische pulmonäre Fibrose (IPF).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Zystischer Fibrose bzw. Mukoviszidose.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchitiden, wie beispielsweise Bronchitis aufgrund bakterieller oder viraler Infektion, Allergische Bronchitis und Toxische Bronchitis.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bronchiektasen.
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ARDS (adult respiratory distress Syndrom).
Bevorzugt ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lungenödemen, beispielsweise toxischer Lungenödeme nach Aspiration oder Inhalation von toxischen Substanzen und Fremdstoffen.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Asthma oder COPD. Von besonderer Bedeutung ist ferner die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur einmal täglichen Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Atemwegserkrankungen, besonders bevorzugt zur einmal täglichen Behandlung von Asthma oder COPD.
-13- Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen appliziert werden. Die vorliegende Erfindung betrifft bevorzugt Verfahren zur Behandlung von Asthma oder COPD, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in therapeutisch wirksamen Mengen einmal täglich appliziert werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann gemäß der in Schema 1 skizzierten Vorgehensweise erfolgen.
BEISPIELE
Beispiel 1 : N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die einzelnen Diastereomere dieses
Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 2: N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
-14- Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 3: N-(5-{2-[3-(4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die einzelnen Diastereomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 4: N-(5-{2-[3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
-15- Beispiel 5: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Beispiel 6: N-(2-Hydroxy-5-{1 -hydroxy-2-[3-(6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid
Die Verbindung ist aus der EP 43940 bekannt. Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden.
Die nachstehend beschriebenen Synthesebeispiele dienen der weitergehenden Illustration von neuen erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie sind allerdings nur als exemplarische Vorgehensweisen zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf den nachfolgend exemplarisch beschriebenen Gegenstand zu beschränken.
-16- HPLC-Methode (Methode A): Symmetry C18 (Waters): 3.5 μm; 4.6 x 150 mm; Säulentemperatur: 200C; Gradient: Acetonitril/Phosphat-Puffer (pH 7) 20:80 → 80:20 in 30 Minuten; Fluss: 1.0 ml_ / min; Detektion bei 220 und 254 nm.
SYNTHESE DER ZWISCHENPRODUKTE 1- 8
Zwischenprodukt 1 : 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
a) 4-(2-Amino-phenyl)-heptan-4-ol: Zu einer Lösung von 7.00 ml_ (54.0 mmol) Anthranilsäuremethylester in abs. THF (70 ml_) werden bei 00C innerhalb von 30 Minuten 90 ml_ (180.0 mmol) Propylmagnesiumchlorid (2 M in Ether) zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 100 ml_ 3 molarer wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kaliumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 6.70 g (60%).
b) {3-[2-(1-Hydroxy-1-propyl-butyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester: Zu einer Lösung von 3.10 g (14.05 mmol) 4-(2-Amino-phenyl)-heptan-4-ol und 3.60 g (17.88 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in Methanol (40 mL) und Essigsäure (6 mL) werden 1.40 g (22.27 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit 0.5 molarer Kaliumhydrogensulfat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im
-17- Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt. Ausbeute: 6.00 g (quantitative Ausbeute).
c) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Zu einer Lösung von 6.00 g (15.28 mmol) {3-[2-(1-Hydroxy- 1-propyl-butyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 5.32 ml_ (38.21 mmol) Triethylamin in abs. THF (80 ml_) werden bei 00C 8.85 ml_ (16.81 mmol) Phosgen-Lösung (20 Gew% in Toluol) langsam zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Eis versetzt und mit gesättigter wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 6:1 ) wird das Produkt erhalten. Ausbeute: 4.57 g (71 %).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro-benzo[c/][1 ,3]oxazin-2-on: Eine Lösung von 4.20 g (10.03 mmol) [1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4/-/-benzo[c/]- [1 ,3]oxazin-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester in 35 mL Ameisensäure wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die wässrige Phase wird mit gesättigter wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt und mit
Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat (50 mL) aufgenommen und mit 4 mL Salzsäure in Ethylacetat (gesättigt) versetzt. Die Lösung wird eingedampft und zweimal mit wenig Ethanol versetzt und im Vakuum eingeengt. Verreiben des Rückstands mit
Diisopropylether ergibt das Produkt als hygroskopisches Hydrochloridsalz. Ausbeute: 2.60 g (73%).
Zwischenprodukt 2: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
-18-
a) 3-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1a durch Reaktion von 2-Amino-4-fluor-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei -78°C unter Erwärmung auf Raumtemperatur erhalten. Ausbeute: 4.1 g (99%).
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-5-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-4-fluor-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbamin- säure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 100:0 → 98:2) gereinigt. Ausbeute: 7.70 g (99%).
c) [3-(4,4-Diethyl-7-fluor-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-5-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 4.20 g (51 %).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 d ausgehend von [3-(4,4-Diethyl-7-fluor-2- oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester als freie Base hergestellt. Ausbeute: 2.90 g (96%); ESI-MS: [M+H]+ = 309.
Zwischenprodukt 3: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-on
-19- a) 1-(2-Dibenzylamino-phenyl)-cyclopropanol: Zu einer Lösung von 18.5 g (55.8 mmol) 2- Dibenzylamino-benzoesäuremethylester in 150 ml_ THF werden bei Raumtemperatur 2.45 ml_ (8.4 mmol) Titantetraisopropylat langsam zugetropft. Nach einer Stunde rühren werden 40.9 ml_ (122.7 mmol) Ethylmagnesiumbromid (3 M in Diethylether) zugegeben. Man lässt eine Stunde rühren, gibt weitere 4 ml_ 3 molare Ethylmagnesiumbromid-Lösung zu und rührt 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 1 molarer Salzsäure versetzt bis eine klare Lösung vorliegt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Hexan/Ethylacetat = 20:1 ). Ausbeute: 10.0 g (54%).
b) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclopropanol: 9.90 g (30.1 mmol) 1-(2-Dibenzylamino-phenyl)- cyclopropanol werden in 70 mL Methanol gelöst und in Gegenwart von 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1 ). Ausbeute: 1.80 g (40%).
c) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclopropyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert- butylester: Herstellung in Analogie zu dem für das Zwischenprodukt 1 b beschriebenen Verfahren aus 1.77 g (1 1.86 mmol) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclopropanol und 3.15 g (15.66 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. Ausbeute: 2.60 g.
d){1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cycloproyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von 2.60 g (7.74 mmol) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclopropyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure tert-butylester erhalten. Abweichend wird auf eine säulenchromatographische Reinigung verzichtet. Ausbeute: 2.60 g.
-20- e) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on: Erhalten in Analogie zu dem für die Zwischenstufe 1d beschriebenen Verfahren aus der Umsetzung von 3.10 g (8.60 mmol){1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cycloproyl-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 30 ml_ Ameisensäure. Gelbes Öl. Ausbeute: 2.10 g (94%).
Zwischenprodukt 4: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
a) 3-(2-Amino-phenyl)-pentan-3-ol: Zu einer Lösung von 7.77 ml_ (60 mmol) 2-Amino- methylbenzoesäure in 130 mL THF werden bei -400C 10O mL einer 3 molaren Ethylmagnesiumbromid-Lösung in Diethylether getropft. Es wird über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, mit 1 molarer Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Öl, das auskristallisiert und direkt weiter umgesetzt wird. Ausbeute: 10.9 g; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 180.
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester: Zu 5.70 g (31.8 mmol) 3-(2-Amino-phenyl)-pentan-3-ol und 2.63 mL (47.7 mmol) Essigsäure in 18 mL Methanol werden bei Raumtemperatur 3.16 g (47.7 mmol) Natriumcyanoborhydrid gegeben. Anschließend wird eine Lösung von 7.04 g (35 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 18 mL Methanol langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird vier Stunden gerührt, mit 1 molarer Salzsäure versetzt (Gasentwicklung) und dann mit wässriger Ammoniak-Lösung basisch gestellt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel,
-21- Dichlormethan/Methanol-Gradient mit 0.1 % Ammoniak). Ausbeute: 4.25 g (37%); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 365.
c) [3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure- tert-butylester: Zu einer Lösung von 3.50 g (9.6 mmol) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)- phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester und 3.37 mL (24 mmol) Triethylamin in 35 mL THF werden bei 0 bis 5°C 2.91 g (9.6 mmol) Triphosgen gegeben. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur rühren und saugt den entstandenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird eingeengt und das zurückbleibende Rohprodukt direkt weiter umgesetzt. Ausbeute: 3.33 g; Massenspektroskopie: [M+H]+ = 391.
d) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Zu einer Lösung von 3.20 g [3-(4!4-Diethyl-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propyl]-carbaminsäure-tert-butylester (ca. 75%ig) in 25 mL Dichlormethan werden unter Kühlung mit dem Eisbad 25 mL Trifluoressigsäure getropft. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren, destilliert die Lösungsmittel ab und entfernt Säurereste durch wiederholte Kodestillation mit Toluol. Zur Freisetzung der freien Base wird der Rückstand mit 1 molarer Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die freie Base wird in 8 mL Methanol gelöst und mit etherischer Salzsäure versetzt. Es wird über Nacht gerührt und der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 2.15 g (Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 291.
Zwischenprodukt 5: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '- benzoxazin)-2'-on
a) 1-(2-Nitro-phenyl)-cyclohexanol: Zu einer Lösung von 20.0 g (80.32 mmol) 2-Nitro- iodbenzol in 150 mL THF werden bei -50 0C unter Stickstoff 40.16 mL (80.32 mmol) Phenylmagnesiumchlorid (2 M in THF) zugetropft. Nach 15 Minuten Rühren werden 9.98
-22- ml_ (96.30 mmol) Cyclohexanon schnell zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur erwärmt, zwei Stunden gerührt und mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel,
Hexan/Ethylacetat = 20:1 ) liefert das Produkt . Ausbeute: 5.20 g (29%); Rf = 0.26 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat =10:1 ); ESI-MS: [IVH-H-H2O]+ = 204.
b) 1-(2-Amino-phenyl)-cyclohexanol: 5.20 g (16.45 mmol) 1-(2-Nitro-phenyl)-cyclohexanol in 70 mL Ethanol werden in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Hexan ausgefällt. Ausbeute: 1.53 g (49%); Rf = 0.38 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4:1 ); ESI-MS: [M+H-H2O]+ = 174.
c) {3-[2-(1-Hydroxy-cyclohexyl)-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert- butylester: Die Verbindung wird analog Zwischenprodukt 1 b aus 1-(2-Amino-phenyl)- cyclohexanol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 7:1 ) liefert das Produkt. Ausbeute: 2.65 g (66%); Rf = 0.50 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 4:1 ).
d) {1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung analog Zwischenprodukt 1 c aus {3-[2-(1- Hydroxy-cyclohexy^-phenylaminol-I J-dimethyl-propy^-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 2.60 g (92%); Rf = 0.38 (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat 4:1 ).
e) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on: Herstellung analog Zwischenprodukt 1d aus [1 ,1-Dimethyl-3-(spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H- 3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl)-propyl]-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 1.80 g (92%); Rf = 0.10 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+ = 303.
Zwischenprodukt 6: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8-methoxy-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
-23-
a) 3-(2-Amino-3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 a durch Reaktion von 2-Amino-3-methoxy-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei - 78 0C → RT erhalten. Ausbeute: 5.20 g (92%); HPLC-MS: R1 = 12.85 Min. (Methode A); ESI-MS: [M+H]+ = 210.
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 4:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.60 g (47%).
c) [3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1c ausgehend von {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-6-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Ausbeute: 4.60 g (94%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8-methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2- on: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1d ausgehend von [3-(4,4-Diethyl-8- methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester als freie Base hergestellt. Ausbeute: 3.00 g (93%); ESI-MS: [M+H]+ = 321.
Zwischenprodukt 7: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
-24-
a) 3-(2-Amino-5-fluor-phenyl)-pentan-3-ol: Herstellung analog Zwischenprodukt 1a aus 2- Amino-5-fluor-benzoesäuremethylester und Ethylmagnesiumbromid. Das erhaltene Produkt wird mittels Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat = 8:1 ) gereinigt. Ausbeute: 6.00 g (74%).
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-fluor-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 b ausgehend von 3-(2-Amino-5-fluor-phenyl)-pentan-3-ol und (1 ,1-Dimethyl-3-oxo-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester erhalten. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat = 6:1 → 2:1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.50 g (41%).
c) [3-(4,4-Diethyl-6-fluor-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung in Analogie zu Zwischenprodukt 1 c aus {3-[2- (i-Ethyl-i-hydroxy-propylH-fluor-phenylaminol-i .i-dimethyl-propylJ-carbaminsäure-tert- butylester. Abweichend wird auf eine säulenchromatographische Reinigung verzichtet. Ausbeute: 4.8 g.
d) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on: Die Zielverbindung wird als freie Base analog Zwischenprodukt 1d aus [3-(4,4-Diethyl-6-fluor- 2-oxo-4 /-/-benzotαGEI .Sloxazin-i-yO-I J-dimethyl-propyö-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt. Ausbeute: 3.00 g (99%).
Zwischenprodukt 8: 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-methoxy-1 ,4-dihydro- benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on
-25-
a) 3-(2-Amino-5-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol: Das Produkt wird aus der Umsetzung von 4.00 g (22 mmol) 2-Amino-5-methoxy-benzoesäuremethylester mit 5 Äquivalenten Ethylmagnesiumbromid in Dichlormethan bei - 78 0C -> RT erhalten. Ausbeute: 4.47 g (97%).
b) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl-propyl}- carbaminsäure-tert-butylester: Herstellung analog Zwischenprodukt 1 b aus 4.45 g (21 mmol) 3-(2-Amino-5-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol und 5.66 g (28 mmol) (1 ,1-Dimethyl-3- oxo-propyl)-carbaminsäure-tert-butylester. Ausbeute: 6.00 g (72%).
c) [3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]- carbaminsäure-tert-butylester: Das Produkt wird analog Zwischenprodukt 1 c aus 6.00 g (15.2 mmol) {3-[2-(1-Ethyl-1-hydroxy-propyl)-4-methoxy-phenylamino]-1 ,1-dimethyl- propyl}-carbaminsäure-tert-butylester hergestellt. Ausbeute: 3.10 g (48%).
d) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2- on: Hergestellt analog Zwischenprodukt 1d aus 3.10 g (8.5 mmol) [3-(4,4-Diethyl-6- methoxy-2-oxo-4/-/-benzo[c/][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester. Das Produkt wird als freie Base isoliert und nicht in ein Hydrochloridsalz überführt. Ausbeute: 2.20 g (98%).
Beispiel 7: N-(5-{2-[1 ,1 -Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
-26-
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[1 !1-dimethyl-3-(2-oxo-4!4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Zu einer Lösung von 200 mg (0.564 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-dipropyl-1 ,4-dihydro-benzo[c/][1 ,3]oxazin-2- on hydrochlorid in 5 ml_ THF werden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre 86 μl (0.619 mmol) Triethylamin gegeben. Man lässt 30 Minuten rühren, setzt 218 mg (0.575 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid zu und rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird auf 100C gekühlt, mit 51 mg (2.34 mmol) Lithiumborhydrid versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Es wird erneut auf 100C gekühlt und mit 15 mL Wasser und 20 mL Dichlormethan verdünnt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 8 mL Ethylacetat gelöst und durch Zugabe gesättigter Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Ethylacetat gewaschen und eingeengt. Ausbeute: 260 mg (67%, Hydrochlorid), HPLC: R1 = 19.8 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 260 mg (0.386 mmol) N-(2-
Benzyloxy-5-{2-[1 ,1-dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid hydrochlorid in 8 mL Methanol werden in Gegenwart von 26 mg Palladium auf Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird über Celite abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diethylether verrührt. Ausbeute: 120 mg (53%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 548; HPLC: R1 = 14.7 Minuten (Methode A).
-27- Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
Beispiel 8: N-[5-(2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'- oxo-1 -yl]-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
a) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid: Herstellung in Analogie zu dem für Beispiel 7a beschriebenen Verfahren aus 250 mg (0.66 mmol) N-[2- Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.66 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on. Abweichend wird das als Hydrochlorid anfallende Produkt noch chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 50:1 ). Ausbeute: 190 mg (46%), HPLC: R1 = 17.8 Minuten (Methode A).
b) N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid: 190 mg (0.31 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclohexan-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid werden analog Beispiel 7b hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, mit 8 mL Ethylacetat versetzt und durch Zugabe von Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt und filtriert. Ausbeute: 40 mg (23%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 532; HPLC: R1 = 1 1.8 Minuten (Methode A).
-28- Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
Beispiel 9: N-[5-(2-{1 ,1 -Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'- oxo-1 -yl]-propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
a) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]-methansulfonamid: 292 mg (0.77 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.77 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-on werden analog Beispiel 7a umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit 8 ml_ Ethylacetat versetzt und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Ausbeute: 400 mg (84%, Hydrochlorid), HPLC: R1 = 15.2 Minuten (Methode A).
b) N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid: Das Produkt wird analog Beispiel 1 b aus 400 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-{3- [spiro(cyclopropyl- 1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'-oxo-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl]-phenyl]- methansulfonamid hydrochlorid hergestellt. Ausbeute: 230 mg (67%, Hydrochlorid); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 490; HPLC: R1 = 8.9 Minuten (Methode A).
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
-29- Beispiel 10: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid:
379 mg (1 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid und 290 mg (1 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-1 ,4- dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on werden in 5 ml_ Ethanol suspendiert und auf 700C erwärmt. Die entstandene Lösung wird eine Stunde bei 700C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von 1 13 mg (3 mmol) Natriumborhydrid wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 0.7 ml_ gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Es wird über Aluminiumoxid (basisch) filtriert, wiederholt mit Dichlormethan/Methanol (15:1 ) nachgewaschen und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird chromatographisch (Dichlormethan mit 0-10% Methanol/Ammoniak = 9:1 ) gereinigt. Der so erhaltene Benzylether wird in 10 ml_
Methanol gelöst und mit Palladium auf Kohle als Katalysator bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Weißer Feststoff. Ausbeute: 338 mg (65% über 2 Stufen); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 520.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu. Der Drehwert von (R)-N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid hydrochlorid (kokristallisiert mit einem Molekül Aceton) beträgt -28.8° (c = 1%, in Methanol bei 200C).
N-(5-{(R)-2-r3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzordiri ,3loxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylaminol- 1-hvdroxy-ethyl)-2-hvdroxy-phenyl)-methansulfonamid (freie Base, kristallin): 2.50 g (4.81 mmol) N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid werden in 250 ml_
-30- Methanol erwärmt. Es wird Aktivkohle zugeben und heiß über Kieselgur filtriert. Anschließend wird die Lösung bis auf 50 ml_ eingeengt und langsam abgekühlt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt und mit Methanol und Diethylether gewaschen. Ausbeute: 1.1 1 g; Massenspektroskopie [M+H]+ = 520; Schmelzpunkt = 168°C.
Beispiel 11 : N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 ■ dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Umsetzung von 246 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.65 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-fluor-1 ,4-dihydro- benzo[D][1 ,3]oxazin-2-on analog Beispiel 7a. Abweichend wird auf die Herstellung des Hydrochlorids verzichtet. Stattdessen wird die freie Base chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 180 mg (Trifluoracetat), HPLC: R1 = 17.4 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 175 mg N-(2- Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat in 9 mL Methanol werden in Gegenwart von 40 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat vom
Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 131 mg (Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 538.
-31- Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
Beispiel 12: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 ,1 - dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: 246 mg (0.65 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.65 mmol) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-7-fluor-1 ,4-dihydro-benzo[d]- [1 ,3]oxazin-2-on werden analog Beispiel 7a umgesetzt und aufgearbeitet. Abweichend wird auf die Herstellung des Hydrochlorids verzichtet und die freie Base wird chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 220 mg (Trifluoracetat), HPLC: Rt = 17.7 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluor-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: Herstellung analog Beispiel 1 1 b aus 210 mg N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-7-fluor-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)- methansulfonamid trifluoracetat. Ausbeute: 154 mg (Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 538.
-32- Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
Beispiel 13: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4!4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: Umsetzung von 237 mg (0.625 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]- methansulfonamid und 200 mg (0.624 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-8- methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d][1 ,3]oxazin-2-on analog Beispiel 7a. Das Rohprodukt wird in Ethylacetat gelöst und mit Salzsäure in Ethylacetat auf pH 2 angesäuert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Diethylether verrührt. Anschließend wird das so erhaltene Hydrochlorid (330 mg) weiter chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 90 mg (Trifluoracetat), HPLC: R1 = 17.6 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4!4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: 80 mg (0.1 18 mmol) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4!4-diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat werden analog Beispiel 11 b hydriert. Ausbeute: 70 mg (Trifluoracetat); Massenspektroskopie: [M+H]+ = 550.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
-33- Beispiel 14: N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)- 1 ,1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
a) N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4!4-diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid: 235 mg (0.619 mmol) N-[2-Benzyloxy-5-(2-ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-methansulfonamid und 200 mg (0.624 mmol) 1 -(3-Amino-3-methyl-butyl)-4,4-diethyl-6-methoxy-1 ,4-dihydro-benzo[d] [1 ,3]oxazin-2-on werden analog Beispiel 7a umgesetzt. Abweichend wird das Rohprodukt nicht als Hydrochlorid ausgefällt, sondern chromatographisch gereinigt (Reverse Phase, Acetonitril/Wasser-Gradient mit 0.1% Trifluoressigsäure). Ausbeute: 150 mg (Trifluoracetat), HPLC: R1 = 16.9 Minuten (Methode A).
b) N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid: Die Zielverbindung wird aus N-(2-Benzyloxy-5-{2-[3-(4,4-diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1- yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid trifluoracetat analog Beispiel 11 b hergestellt. Grauer Feststoff (Trifluoracetat). Massenspektroskopie: [M+H]+ = 550.
Die (R)- und (S)-Enantiomere dieses Ausführungsbeispiels können nach gängigen, im Stand der Technik bekannten Methoden erhalten werden. Dem (R)-Enantiomer dieses Ausführungsbeispiels kommt erfindungsgemäß besondere Bedeutung zu.
SYNTHESE VON SALZEN
-34- Die Verbindungen der Formel 1 können allgemein nach folgender Vorschrift hergestellt werden.
a) Hydrobromid: 1.02 mmol der freien Base der Verbindung der Formel 1 werden in 3 ml_ Aceton suspendiert und mit 170 μl_ (1.01 mmol) 48%iger Bromwasserstoffsäure in 1 ml_ Aceton versetzt. Zu der entstandenen Lösung wird soviel Diethylether gegeben bis sich ein gelbes Öl abscheidet. Das Öl wird abgetrennt, in 2 ml_ Aceton gelöst, mit etwas Ethylacetat verdünnt und mit einer Kristallisationshilfe versetzt. Das ausfallende Salz wird abfiltriert und mit Ethylacetat und Diethylether gewaschen. Der Feststoff wird anschließend in Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: ca. 75%, Schmelzpunkt: 145 ± 5 0C.
b) Hydrochlorid: 2.05 mmol der freien Base der Verbindung der Formel 1 werden in 7 ml_ Aceton suspendiert und mit 506 μl (2.02 mmol) 4 molarer Salzsäure in 550 μl Aceton versetzt, woraufhin eine klare Lösung entsteht. Nach Zugabe einer Kristallisationshilfe werden insgesamt 7 mL Diethylether zugetropft. Der ausfallende Feststoff wird nach 3 Stunden abgetrennt, mit Diethylether gewaschen und bei 400C getrocknet. Anschließend wird der Feststoff in Acetonitril unter Zugabe von wenigen Tropfen Wasser umkristallisiert, filtriert und wieder mit Diethylether gewaschen. Ausbeute: 46%, Schmelzpunkt: 162 ± 3 0C
c) Hydrochlorid: 1.92 mmol der freien Base der Verbindung der Formel 1 werden in 7 mL Aceton suspendiert und mit 200 μl (1.76 mmol) 32% iger Salzsäure in 1 mL Aceton versetzt. Es entsteht eine klare Lösung, aus der nach Zugabe einer Kristallisationshilfe ein Feststoff ausfällt. Die Lösung wird mit Diethylether verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird mit Aceton/Diethylether gewaschen und in Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute: 73%.
Die folgend genannten Verbindungen können nach den oben genannten Verfahren hergestellt werden:
Beispiel 1.1a - N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrobromid Beispiel 1.2a - N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrobromid Beispiel 1.3a - N-(5-{2-[3-(4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrobromid
-35- Beispiel 1.4a - N-(5-{2-[3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Hydrobromid
Beispiel 1.5a - N-(2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[3-(6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid
Hydrobromid
Beispiel 1.6a - N-(2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[3-(6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid
Hydrobromid Beispiel 1.7a - N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4!4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1- yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrobromid
Beispiel 1.8a - N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclohexan-i ^'^H-S'.r-benzoxazin)^'- oxo-1-yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
Hydrobromid Beispiel 1.9a - N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3',1 '-benzoxazin)-2'- oxo-1-yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
Hydrobromid
Beispiel 1.10a - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrobromid Beispiel 1.11a - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Hydrobromid
Beispiel 1.12a - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrobromid
Beispiel 1.13a - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-
1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Hydrobromid
Beispiel 1.14a - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- 1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Hydrobromid
-36- Beispiel 1.1 b - N-(5-{2-[1 !1-Dimethyl-3-(4-methyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid Beispiel 1.2b - N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid Beispiel 1.3b - N-(5-{2-[3-(4-Ethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 J-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid Beispiel 1.4b - N-(5-{2-[3-(4,4-Dimethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid Beispiel 1.5b - N-(2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[3-(6-hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid
Beispiel 1.6b - N-(2-Hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[3-(6-methoxy-4,4-dimethyl-2-oxo-4H- benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid
Beispiel 1.7b - N^S^-ti .i-Dimethyl-S^-oxo^^-dipropyMH-benzotdlti .Sloxazin-i- yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid Beispiel 1.8b - N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclohexan-i ^'^H-S'.i '-benzoxazin)^'- oxo-1-yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid Hydrochlorid
Beispiel 1.9b - N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclopropyl-i ^'^H-SM '-benzoxazin)^'- oxo-1-yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid
Hydrochlorid
Beispiel 1.10b - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 !1-dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid
Beispiel 1.11 b - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Hydrochlorid
Beispiel 1.12b - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 !3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid
Beispiel 1.13b - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- 1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid Hydrochlorid
-37- Beispiel 1.14b - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-
1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Hydrochlorid
Bevorzugt sind die R-Enantiomere der Verbindungen 1.1a, 1.2a, 1.3a, 1.4a, 1.5a,
1.6a,1.7a, 1.8a, 1.9a, 1.10a, 1.11a, 1.12a, 1.13a, 1.14a und 1.1 b, 1.2b, 1.3b, 1.4b, 1.5b, 1.6b,1.7b, 1.8b, 1.9b, 1.10b, 1.11 b, 1.12b, 1.13b, 1.14b.
RÖNTGENPULVERDIAGRAMME ZU BEISPIEL 10 UND DESSEN SALZE
Parameter des zur Messung verwendeten Röntgenpulverdiffraktometer: STOE Stadi P Röntgenpulverdiffraktometer mit ortsempfindlichem Detektor in Transmissionsmodus mit gebogenem Germanium (1 11 ) Primärmonochromator; verwendete Wellenlänge: CuKαi mit λ = 1.540598 Ä; Leistungsaufnahme der Röntgenröhre: 40 kV, 40 mA; Aufnahmebereich: 3-40 °2Θ.
Die folgenden Tabellen zeigen die charakteristischen Röntgen reflexe mit Intensitäten (normiert, bis 40 ° 2Θ) für die genannten Beispiele. Die entsprechenden Diagramme (Abbildungen 1-3) sind im Anhang im Kapitel Zeichnungen zu finden.
Abbildung 1 : Röntgenpulverdiagramm der freien Base von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2- oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy- phenyl)-methansulfonamid
Abbildung 2: Röntgenpulverdiagramm des Monohydrochlorides von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4- Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2- hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
Abbildung 3: Röntgenpulverdiagramm des Monohydrobromides von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4- Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2- hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
-38- Wie dem Fachmann bekannt ist, können die Intensitäten der Reflexe aufgrund der Probenpräparation variieren. Die folgend genannten Intensitäten wurden bei einer Messung des oben genannten Beispiels gefunden und können nicht auf jede weitere Messung übertragen werden.
Tabelle 1 : Röntgenreflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) der freien Base von N- (5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
-39-
Tabelle 2: Röntgenreflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) des Mono- hydrochlorides von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
-40-
-41- Tabelle 3: Röntgenreflexe (bis 30 ° 2Θ) mit Intensitäten (normiert) des Mono- hydrobromides freien Base von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin- 1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
-42-
THERMOANALYSE (DSC/TG) ZU BEISPIEL 10 UND DESSEN SALZE
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - DSC: DSC 822 von der
Fa. Mettler Toldeo; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: perforierte Aluminiumtiegel; Atmosphäre: N2, 80 ml/min Fluss; typische Einwaage: 3 -10 mg.
Technische Daten zum verwendeten Thermoanalysegerät - TG: TGA/SDTA 851 von der Fa. Mettler Toledo mit IR-Kopplung (Nicolet FT-IR 4700) zur Analyse der ausgeheizten flüchtigen Anteile; Aufheizrate: 10 K/min; Tiegeltyp: offener Aluminiumoxidtiegel; Atmosphäre: N2, 20 ml/min Fluss; typische Einwaage: 15 - 25 mg.
Die mittels DSC gemessenen Schmelzpunkte sind bei den Beispielen genannt. Die entsprechenden Diagramme (Abbildungen 4-6) sind im Anhang im Kapitel Zeichnungen zu finden.
Abbildung 4: DSC/TG - Diagramm der freien Base von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo- 4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy- phenyl)-methansulfonamid
Abbildung 5: DSC/TG - Diagramm des Monohydrochlorides von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-
Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2- hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
-43- Abbildung 6: DSC/TG - Diagramm des Monohydrobromides von N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-
Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2- hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit W eingesetzt werden, worin W einen pharmakologisch, aktiven Wirkstoff darstellt und (beispielsweise) ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, PDE4- Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, HI-Antihistaminika, PAF-Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren. Weiterhin können zwei- oder dreifach Kombinationen von W mit den Verbindungen der Formel 1 kombiniert werden. Beispielhaft genannte Kombinationen von W wären:
W stellt ein Betamimetikum dar, kombiniert mit einem Anticholinergikum, Corticosteroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten,
- W stellt ein Anticholinergikum dar, kombiniert mit einem Betamimetikum, Corticosteroid, PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten,
- W stellt ein Corticosteroid dar, kombiniert mit einem PDE4-Inhibitor, EGFR-Hemmer oder LTD4-Antagonisten
- W stellt ein PDE4-Inhibitor dar, kombiniert mit einem EGFR-Hemmer oder LTD4- Antagonisten - W stellt ein EGFR-Hemmer dar, kombiniert mit einem LTD4-Antagonisten.
Als Betamimetika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Albuterol, Arformoterol, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Formoterol, Hexoprenaline, Ibuterol, Isoetharine, Isoprenaline, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrine, Metaproterenol, Orciprenaline, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrine, Salmefamol, Salmeterol, Soterenol, Sulphonterol, Terbutaline, Tiaramide, Tolubuterol, Zinterol, CHF-1035, HOKU-81 , KUL-1248 und
-44- 3-(4-{6-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzyl-sulfonamid
5-[2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-quinolin-2-on
- 4-Hydroxy-7-[2-{[2-{[3-(2-phenylethoxy)propyl]sulphonyl}ethyl]-amino}ethyl]-2(3H)- benzothiazolon
1 -(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2-butylamino]ethanol 1 -[3-(4-Methoxybenzyl-amino)-4-hydroxyphenyl]-2-[4-(1 -benzimidazolyl)-2-methyl-2- butylamino]ethanol
- 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 !4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-2- methyl-2-propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-methoxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol
- 1 -[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-[3-(4-n-butyloxyphenyl)-2-methyl-2- propylamino]ethanol - 1-[2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1 ,4-benzoxazin-8-yl]-2-{4-[3-(4-methoxyphenyl)-1 ,2,4- triazol-3-yl]-2-methyl-2-butylamino}ethanol
5-Hydroxy-8-(1 -hydroxy-2-isopropylaminobutyl)-2H-1 ,4-benzoxazin-3-(4H)-on
1-(4-Amino-3-chlor-5-trifluormethylphenyl)-2-tert.-butylamino)ethanol
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäureethylester)-1 ,1-dimethyl- ethylamino]-ethyl}-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-phenoxy-essigsäure)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-
4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-isopropyl-phenyl)-1 ,1 dimethyl-ethylamino]-ethyl}-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
- 8-{2-[2-(4-Ethyl-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on
-45- - 4-(4-{2-[2-Hydroxy-2-(6-hydroxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-8-yl)- ethylamino]-2-methyl-propyl}-phenoxy)-buttersäure
- 8-{2-[2-(3!4-Difluor-phenyl)-1 !1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H- benzo[1 ,4]oxazin-3-on - 1 -(4-Ethoxy-carbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl)-2-(tert-butylamino)ethanol gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Ebenfalls bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-1
-46-
worin X ~ ein einfach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat und p-Toluol- sulfonat, bevorzugt ein einfach negativ geladenes Anion, besonders bevorzugt ein Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluorid, Chlorid, Bromid, Methansulfonat und p-Toluolsulfonat, insbesondere bevorzugt Bromid, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Hydrate. Von besonderer Bedeutung sind solche Arzneimittelkombinationen, die die Enantiomere der Formel AC-1 -en
enthalten, worin X ~ die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen kann. Weiterhin bevorzugte Anticholinergika sind ausgewählt aus den Salzen der Formel AC-2
-47- worin R entweder Methyl oder Ethyl bedeuten und worin X ~ die vorstehend genannte Bedeutungen aufweisen kann. In einer alternativen Ausführungsform kann die Verbindung der Formel AC-2 auch in Form der freien Base AC-2-base vorliegen.
Weiterhin genannte Verbindungen sind:
2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid - 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid - 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid - 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Methyl-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid θ-Hydroxy-fluoren-θ-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid
-48- 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid θ-Hydroxy-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid - θ-Methyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid θ-Difluormethyl-xanthen-θ-carbonsäuretropenolester-Methobromid θ-Hydroxymethyl-xanthen-θ-carbonsäurescopinester-Methobromid
Die vorstehend genannten Verbindungen sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch als Salze einsetzbar, in denen statt des Methobromids, die Salze Metho-X zur
Anwendung gelangen, wobei X die vorstehend für X" genannten Bedeutungen haben kann.
Als Corticosteroide gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Prednisolon, Prednison, Butixocortpropionat, Flunisolid, Beclomethason, Triamcinolon, Budesonid, Fluticason, Mometason, Ciclesonid, Rofleponid, Dexamethason, Betamethason, Deflazacort, RPR- 106541 , NS-126, ST-26 und
6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-
17-carbothionsäure (S)-fluoromethylester
6,9-Difluor-1 1 -hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17- carbothionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydro-furan-3S-yl)ester, - Etiprednol-dichloroacetat gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
-49- Als PDE4-Inhibitoren gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Arofyllin, Atizoram, D-4418, Bay- 198004, BY343, CP-325,366, D-4396 (Sch-351591 ), AWD-12-281 (GW-842470), NCS- 613, CDP-840, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, V-1 1294A, CI-1018, CDC-801 , CDC- 3052, D-22888, YM-58997, Z-15370 und
N-(3,5-Dichlor-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid
- (-)p-[(4aR*,10öS*)-9-Ethoxy-1 ,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2- methylbenzo[s][1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid - (R)-(+)-1 -(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl- isothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure] 2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy- phenyl)cyclohexan-1-on cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol]
(R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
(S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetat
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin
- 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo[4,3- a]pyridin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast,
-50- MCC-847 (ZD-3523), MN-001 , MEN-91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707, L- 733321 und
- 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2- hydroxy-2- propyl)phenyl)thio)methylcyclopropan-essigsäure - 1 -(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1 - hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure [2-[[2-(4-tert-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als EGFR-Hemmer gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab, Trastuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62 und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7- cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2- buten-i-yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
-51- - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2- buten-1 -yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-1 - oxo^-buten-i -yOaminoJ-y-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1 -oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
- 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i -yljamino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-2- buten-i -y^amino^-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1 -oxo-
2-buten-1 -yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}- 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1 -oxo-2-buten-
1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-
7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinyl- carbonyl)amino]-chinazolin
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
-52- 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1- yl]amino}-7-ethoxy-chinolin
4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl- ethyl)amino]methyl}-furan-2-yl)chinazolin - 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-
1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-
[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-2- buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 - yl]amino}-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7-
[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-6-
[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}- 7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan-1 - yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
-53- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2- methansulfonylamino-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1 -yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-(2- methoxy-ethoxy)-chinazolin
-54- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl- aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]-N- methyl-aminoj-cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan-
1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[2-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}-
7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- (2-methoxy-ethoxy)-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1 -methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-i-yloxy^-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
-55- 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5- yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin-4- yloxy}-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan-1- yloxy]-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin - 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1 -yloxy)-7- methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-7- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro-
-56- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als Dopamin-Agonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Bromocriptin, Cabergolin, Alpha- Dihydroergocryptin, Lisurid, Pergolid, Pramipexol, Roxindol, Ropinirol, Talipexol, Tergurid und Viozan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der
Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als H 1 -Antihistaminika gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin, Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
Als PAF-Antagonisten gelangen hierbei vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
- 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin
-57- - 6-(2-Chlorphenyl)-8!9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydro- citrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro- p-toluolsulfonat.
ANWENDUNGSFORMEN
Geeignete Anwendungsformen zur Applikation der Verbindungen der Formel 1 sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Pulver etc. Der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) sollte jeweils im Bereich von 0,05 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die
Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder
-58- Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Lösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und /oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Lösevermittler bzw. Hilfslösungsmittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit
-59- verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Bei der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Therapie von Atemwegserkrankungen werden besonders bevorzugt inhalativ applizierbare Darreichungsformen bzw. pharmazeutische Formulierungen eingesetzt. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst.
Die erfindungsgemäß besonders bevorzugt in kristalliner Form zur Anwendung gelangenden Verbindungen der Formel 1 werden bevorzugt zur Herstellung von Inhalationspulvern eingesetzt. Erfindungsgemäß einsetzbare Inhalationspulver können die kristallinen Verbindungen der Formel 1 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhalationspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfsstoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver
-60- mikronisierter Wirkstoff , vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhalationsaerosole können den Wirkstoff im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a und TG227 und Mischungen derselben.
Die treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die vorstehend genannten treibgashaltigen Inhalationsaerosole können mittels im Stand der Technik bekannter Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist naturgemäß stark von der Applikationsart und der zu therapierenden Erkrankung abhängig. Bei inhalativer Applikation zeichnen sich die Verbindungen der Formel bereits bei Dosen im μg-Bereich durch eine hohe Wirksamkeit aus. Auch oberhalb des μg-Bereichs, lassen sich die Verbindungen der Formel sinnvoll einsetzen. Die Dosierung kann dann beispielsweise auch im Milligrammbereich liegen.
-61- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die vorstehend genannten pharmazeutischen Formulierungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 als solche, besonders bevorzugt die vorstehend genannten inhalativ applizierbaren pharmazeutischen Formulierungen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGSBEISPIELE
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mq
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpresst.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
-62- Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 QTo1
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpresst das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41 ,5 mg
Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm- Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepresst. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichsten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg
-63- Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösung
Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 400C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen
G) orale Suspension
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit (70%ig) 600 mg
-64- Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Destilliertes Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethyl-cellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.
-65-

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1
worin R1 und R2 unabhängig voneinander H, Halogen oder d-4-alkyl oder zusammen d-6-alkylen; und
R3 H, Halogen, OH, d-4-alkyl oder O-Ci-4-alkyl; ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat,
Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat,
Ethandisulfonat, Propandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
2. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 , worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy, oder Ethoxy γn> ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat,
Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2
-66- bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
3. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-!
R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy bedeuten;
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat,
Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat,
Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
4. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 und R2 gleich oder verschieden, Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;
R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy bedeuten.
Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid,
Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
5. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
-67- R1 und R2 Ethyl, Propyl oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-!
R3 Wasserstoff, Fluor, OH oder Methoxy bedeuten. Ym" ein m-fach negativ geladenes Anion, bevorzugt ein m-fach negativ geladenes Anion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleinat, Acetat, Benzoat, Citrat, Salicylat, Trifluoracetat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Ethandisulfonat, Benzoat und p-Toluolsulfonat, m 1 oder 2 bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomere, Mischungen der Tautomere, Hydrate oder Solvate.
6. Enantiomerenreine Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie in kristalliner Form vorliegen, gegebenenfalls in
Form ihrer kristallinen Tautomere, kristallinen Hydrate oder kristallinen Solvate.
7. N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid monochlorid nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
8. Kristalline Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei 162°C ein endothermes Maximum aufweist.
9. Kristalline Verbindung nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 5.82 A, 5.78 A, 5.43 A und 3.99 A Röntgenreflexe aufweist.
10. N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl- propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid monobromid nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
11. Kristalline Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei 145°C ein endothermes Maximum aufweist.
-68-
12. Kristalline Verbindung nach Anspruch 10 oder 1 1 , dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 5.89 A, 5.81 A, 5.48 A, 4.59 A und 4.03 A Röntgenreflexe aufweist.
13. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als Arzneimittel.
14. Verwendung enantiomerenreiner Verbindungen der Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
15. Pharmazeutischen Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12.
16. Enantiomerenreine, lösungsmittelfreie, kristalline Formen von Verbindungen der Formel 1 -base
worin R1 und R2 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich Ethyl oder Propyl, oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, OH, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy bedeuten.
17. Enantiomerenreine, lösungsmittelfreie, kristalline Formen von Verbindungen der
Formel 1 -base nach Anspruch 16, worin
R1 und R2 gleich oder verschieden, bevorzugt gleich, Ethyl oder Propyl, oder gemeinsam -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-
R3 Wasserstoff, Fluor, OH, Methyl oder Methoxy, bevorzugt Wasserstoff bedeuten.
-69-
18. Enantiomerenreine, lösungsmittelfreie, kristalline Formen von Verbindungen nach Anspruch 16 oder 17 der Formel
1.7-base - N-(5-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.8-base - N-^^^i .i-Dimethyl-S-tspiro^yclohexan-i ^'^H-S'.r-benzoxazin^'-oxo-i- yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.9-base - N-[5-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[spiro(cyclopropyl-1 ,4'-2H-3M '-benzoxazin)-2'-oxo-1- yl]-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy-phenyl]-methansulfonamid 1.10-base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.11 -base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1 -yl)-1 , 1 - dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.12-base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
1.13-base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-8-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid 1.14-base - N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1- dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid
19. Enantiomerenreines, lösungsmittelfreies, kristallines N-(5-{(R)-2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo- 4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy- phenyl)-methansulfonamid nach einem der Ansprüche 16 bis 18.
20. Kristalline Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass sie bei 168°C ein endothermes Maximum aufweist.
21. Kristalline Verbindung nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet dass sie bei d = 18.56 Ä, 8.14 Ä und 6.31 Ä Röntgenreflexe aufweist.
22. Enantiomerenreine Verbindungen der Formel 1 -base nach einem der Ansprüche 16 bis 21 als Arzneimittel.
-70-
23. Verwendung enantiomerenreiner Verbindungen der Formel 1 -base nach einem der Ansprüche 16 bis 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
24. Pharmazeutischen Formulierung, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel 1 -base gemäß einem der Ansprüche 16 bis 21.
-71-
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