EP2013220A1 - Verfahren zur herstellung von cyanoalkyl-, carboxyl- und aminocarbonylgruppen tragenden boronsäuren und ihren derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von cyanoalkyl-, carboxyl- und aminocarbonylgruppen tragenden boronsäuren und ihren derivaten

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Publication number
EP2013220A1
EP2013220A1 EP07711737A EP07711737A EP2013220A1 EP 2013220 A1 EP2013220 A1 EP 2013220A1 EP 07711737 A EP07711737 A EP 07711737A EP 07711737 A EP07711737 A EP 07711737A EP 2013220 A1 EP2013220 A1 EP 2013220A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
hydroxide
acid
boronic
iii
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07711737A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Meudt
Sven Nerdinger
Bernd Lehnemann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Euticals GmbH
Original Assignee
Archimica GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Archimica GmbH filed Critical Archimica GmbH
Publication of EP2013220A1 publication Critical patent/EP2013220A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of boronic acids which carry at any point a cyano, carboxy or aminocarbonyl group, and their esters and salts.
  • an organic compound carrying at least one nitrile group is metallated (for example by halogen-metal exchange or deprotonation) and then converted with a trialkyl borate into the corresponding boronic acid or a boronic acid derivative, which may then optionally undergo partial hydrolysis to give the boronic acid functionality an aminocarbonyl group or converted by complete hydrolysis into a carboxyl group.
  • Aminocarbonylboronic acids are only available in small quantities and at such high prices that an application outside of drug discovery hardly makes sense. In particular, such heterocyclic and alkylboronic acids are virtually unavailable despite their great importance for biologically active substance classes.
  • nitrile-bearing boronic acids some syntheses have recently been published, for example, benzonitrile-derived arylboronic acids accessible by metalated bromine or iodobenzonitriles and the metalated intermediates - optionally in situ - are reacted with trialkyl borates (eg Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 15, 5394).
  • Aminocarbonylboronic acids are only available in small quantities in the chemicals market. While derivates derived from tertiary and partly also from secondary amides can be prepared by the boronic acid function via organometallic intermediates (eg ortho-metalation or halogen-metal exchange, eg Liao et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 517) introduced, primary amides are available in this way only through elaborate protecting group operations.
  • organometallic intermediates eg ortho-metalation or halogen-metal exchange, eg Liao et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 51
  • Alkylboronic acids substituted with cyano, carboxy or aminocarbonyl groups are also scarcely available, general access to these classes of compounds is not described.
  • nitrile function in contrast to carboxy, aminocarbonyl and ester functionalities under suitable conditions, is compatible with the usual organometallic compounds used for boronic acid synthesis (L / et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 15, 5394), so that cyanoboronic acids are much easier to access than other carboxylic acid derivatives.
  • organometallic compounds used for boronic acid synthesis L / et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 15, 5394
  • cyanoboronic acids are much easier to access than other carboxylic acid derivatives.
  • there are other methods for introducing the nitrile function which are compatible with boronic acids or boronic acid esters or anhydrides, eg the Finkelstein exchange of halogens by cyanide (eg Miginiac et al., J. Organomet. Chem. 1971, 29, 349).
  • the present invention solves all three objects and relates to a process for the preparation of aminocarbonylboronic acids of the formula (IV) by reacting compounds of the formula (III) with a Bronsted base Y (OH) n in a solvent or solvent mixture
  • Z is an optionally substituted organic diradical structure, e.g. Aryl, heteroarylene, alkylene, heteroalkylene, alkylidene, heteroalkylidene, alkenylidene, heteroalkenylidene, alkynylidene, arylalkylene, heteroarylalkylene, arylheteroalkylene, heteroarylheteroalkylene, alkylheteroarylene, heteroalkylheteroarylene or alkylarylene radical,
  • Y means a cation of valence n
  • B is a boronic acid, a boronic ester, a borate or a boronic anhydride.
  • Z can be any substituents such as hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl radicals having 2 to 12 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine or chlorine, for example CF 3 , substituted cyclic or acyclic Alkyl groups, hydroxy, alkoxy, dialkylamino, alkylamino, arylamino, diarylamino, amino, phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, thio, alkylthio, arylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, alkylarylphosphino, CO 2 " , hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, fluorine, chlorine, Bromine, iodine, nitro, aryl or alkylsulfone, aryl or alkylsulfonyl, formyl, alkylcarbonyl
  • Valence n with 0 ⁇ n ⁇ 5 and an aliphatic or aromatic ammonium cation Preference is given to the inexpensive and strong bases of the alkali metals and the
  • lithium hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide,
  • At least 2 equivalents of hydroxide anions are required to achieve complete saponification of the cyano function to a carboxy function in anhydrous media (see below) and at least 1 equivalent relative to the compound of formula (III) to complete conversion of the cyano function to the aminocarbonyl function achieve.
  • aqueous media usually 1 equivalent is sufficient.
  • part of the base is reversibly bound by quaternizing the boronic acid or its ester used by addition of a hydroxide ion. It has been found that this does not require a full equivalent of hydroxide ions but requires a substoichiometric amount, e.g. 0.25 to 0.95 equivalents based on the compound of formula (III), completely sufficient.
  • the reaction is preferably carried out with 1 to 10 equivalents of hydroxide. Particularly preferred is the implementation with 1-4 equivalents.
  • Bronsted base Y (OH) n in situ, for example by using other bases such as carbonates, fluorides or amines or basic oxides in aqueous media.
  • Such preferred Bronsted bases are sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, magnesium hydroxide, aliphatic or aromatic amines or ammonia, if used in conjunction with water.
  • the hydrolysis reaction is preferably carried out in a solvent or solvent mixture.
  • Particularly suitable are polar aprotic and protic solvents and their mixtures, in which both the substrate and the base are sufficiently soluble at the reaction temperature to ensure a rapid reaction, but in turn, not or only partially participate in the reaction.
  • water Preferably, water, linear, branched or cyclic (C 1 -C 20 ) - alkyl alcohols, linear, branched or cyclic (CrC 2 o) -alkanediols, linear, branched or cyclic (CrC 2 o) -alkanetriols, DMPU (Dimethylpropylidenharnstoff), NMP (N-methylpyrrolidone), DMF (dimethylformamide), DMAc (dimethylacetamide), tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, glymes or PEG (polyethylene glycol) or a mixture of several of these solvents.
  • DMPU Dimethylpropylidenharnstoff
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • DMF dimethylformamide
  • DMAc dimethylacetamide
  • tetrahydrofuran 2-methyltetrahydrofuran
  • glymes or PEG polyethylene glycol
  • tetrahydrofuran 2-methyltetrahydrofuran
  • water methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, tert-butanol
  • ethylene glycol propylene glycol, glycerol, butylene glycol, di-, tri- and tetraethylene glycol as well as polyethylene glycols and their mixtures.
  • reaction temperature of the hydrolysis is preferably chosen so that the reaction proceeds at an acceptable rate and with the desired selectivity.
  • reaction temperatures between room temperature and 250 ° C are applicable, preferably temperatures between 65 and 200 0 C, more preferably the normal pressure boiling temperature of the solvent or solvent mixture used.
  • the concentration of the reactants is conveniently chosen so that at the reaction temperature as saturated as possible solution in the selected solvent or solvent mixture is present; However, the reaction can also be carried out in suspension or in higher dilution.
  • the preferred work-up variant is the hydrolysis of the reaction mixture, followed by precipitation of the resulting boronic acid by adjustment of the corresponding pH with a Bronsted acid and isolation by filtration or centrifugation.
  • Other refurbishments include the isolation of the As borate salt or boronic acid esters, as well as the in-situ reaction of the resulting basic product solution with other reagents, for example, the in-situ alkylation to obtain carboxylic acid esters or N-alkylaminocarbonyl boronic esters.
  • aminocarbonylboronic acid of formula (IV) formed is further hydrolyzed to the carboxyboronic acid of formula (V).
  • the present invention relates to a process for the preparation of cyano-functionalized boronic acids of the formula (III) by metallation of nitrile compounds of the formula (I) with a metallating MR and subsequent reaction of the metalated compound of the formula (II) with a trialkyl borate to the compound of formula (III).
  • MR means a metallating reagent B and Z and v ⁇ / have the abovementioned meaning.
  • boronic acid esters may be optionally mixed esters of simple alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, etc., polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol, pinacol, neopentyl glycol, etc. or amino alcohols such as N-methyl or Act N-phenyldiethanolamine. If borates are used, these radicals may also be present, as well as the hydroxide ion, if necessary mixed. Most are in situ prepared (cyanoorganyl) trimethylborate and (cyanoorganyl) triisopropylborate.
  • the CN radical is attached to an aliphatic group.
  • the compound of formula (III) is preferably generated in situ from the compound of formula (I) by metallation and subsequent reaction with a trialkyl borate.
  • M M represents a metal, optionally with further counterions and / or ligands, preferably an alkali metal or alkaline earth metal or zinc, particularly preferably lithium, magnesium and zinc.
  • MR metallation reagent
  • MR can be alkyl, vinyl and aryllithium compounds and Grignard and Diorganomagnesiumstatten and triorganylmagnesates and metallic zinc and organozinc compounds, optionally also organically substituted alkali and alkaline earth metal amides and silazides, in some cases, alcoholates.
  • MR may additionally include adjuvants that facilitate or accelerate metallation, such as lithium chloride or TMEDA.
  • the metallation is preferably carried out with a metallating reagent from the following group: lithium organyls, lithium organyls in the presence of complexing agents or alkali metal alcoholates, alkali metal amides and silazides, Grignard compounds, magnesium diorganyls, triorganylmagnesates, Magnesium dialkylamides and these reagents in the presence of alkali metal salts and / or complexing agents, metallic zinc.
  • a metallating reagent from the following group: lithium organyls, lithium organyls in the presence of complexing agents or alkali metal alcoholates, alkali metal amides and silazides, Grignard compounds, magnesium diorganyls, triorganylmagnesates, Magnesium dialkylamides and these reagents in the presence of alkali metal salts and / or complexing agents, metallic zinc.
  • At least one amount of metallating reagent sufficient for complete metallation is required.
  • metallating reagent sufficient for complete metallation.
  • alkali metal compounds, Grignard compounds and zinc this is at least 1 equivalent, in the case of dialkylmagnesium compounds at least 0.5 equivalents and in the case of triorganylmagnesates at least 0.34 equivalents.
  • full implementation requires the use of excess metallating agent. If acidic functions are present in the molecule against which the metalating agent acts as a base, a corresponding excess of the metalating agent must be used.
  • any boric triesters may be used, e.g. Trialkyl borates, triaryl borates, mixed alkylaryl borates or mixed boric acid esters of monohydric and polyhydric alcohols, e.g. Isopropyl pinacol borate or cyclohexyl pinacol borate.
  • the borating reagent may be added prior to metallation to achieve in situ scavenging of the metalated compound (II) or, after metalation, reacted with (II).
  • At least a quantity of boric acid triester sufficient to achieve complete conversion of the metalated cyano compound to the boronic acid derivative (III), ie. at least 1 equivalent. Often, it is necessary to work with excess boric acid triester to achieve complete conversion or to destroy excess metallating agent by borating.
  • the reaction temperature of the metallation and boration is preferably chosen so that the reaction proceeds with high selectivity and acceptable speed without side reactions occurring.
  • the boration itself is preferably carried out between -120 and +20 0 C, in particular at -100 to 0 ° C.
  • the preparation of the boronic acid of the formula (III) is preferably carried out in a solvent or solvent mixture.
  • open-chain and cyclic ethers and aromatic and aliphatic hydrocarbons in particular tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dibutyl ether, toluene, xylene, hexane, heptane, isohexane or similar solvents and their mixtures.
  • Preferred compounds of formula (I) which can be converted to boronic acid by the process of the invention are e.g. Haloalkylnitriles, Haloalkylarylnitrile, Haloalkylheteroarylnitrile, Haloalkylvinylnitrile, Haloalkylalkinylnitrile (by halogen-metal exchange), alkynylnitriles, alkynylalkyl-aryl, -heteroarylnitrile (by deprotonation), which may be optionally substituted with further functional groups.
  • Haloalkylnitriles Haloalkylarylnitrile, Haloalkylheteroarylnitrile, Haloalkylvinylnitrile, Haloalkylalkinylnitrile (by halogen-metal exchange), alkynylnitriles, alkynylalkyl-aryl, -heteroarylnitrile (by depro
  • Preferred compounds of the formula (III) which can be hydrolyzed by the process according to the invention are, in addition to the cyanoalkyl-, vinyl- and alkynyl-substituted boronic acids derived from formula (I), also e.g.
  • Cyanophenylboronic acids cyanopyridinyl, -pyrimidinyl, -pyrazinyl, -pyridazinyl, -furanyl, -thiophenyl, -pyrrolyl, -naphthyl-, -biphenyl- and -quinolinylboronic acids as well as cyanoalkylaryl and cyanoheteroalkylaryl as well as cyanovinyl and cyanoalkynylboronic acids.
  • representatives of the compounds of formula (III) are, but are not limited to, the following compounds:
  • the workup of the reaction mixture of the borate is carried out in the usual manner, usually by hydrolysis with subsequent precipitation of the boronic acid.
  • the hydrolysis mixture can also be converted directly into the saponification step of the nitrile function without isolation of the boronic acid and further processed.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonylboronsäuren der Formel (IV) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit einer Bronsted-Base Y(OH)n in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch wobei Z für einen gegebenenfalls substituierten Arylen-, Heteroarylen-, Alkylen-, Heteroalkylen, Alkyliden-, Heteroalkyliden, Alkenyliden-, Heteroalkenyliden, Alkinyliden-, Arylalkylen-, Heteroarylalkylen-, Arylheteroalkylen, Heteroarylheteroalkylen, Alkylheteroarylen-, Heteroalkylheteroarylen- oder Alkylarylenrest steht, Y für ein Metall- oder Ammonium-Kation der Wertigkeit n mit 0 < n < 5 und B. für eine Boronsäure, einen Boronsäureester oder ein Borat oder ein Boronsäureanhydrid steht, Die Aminocarbonylboronsäuren der Formel (IV) kann weiter hydrolysiert wird zur Carboxyboronsäure der Formel (V).

Description

Beschreibung
Verfahren zur Herstellung von Cyanoalkyl-, Carboxyl- und Aminocarbonylgruppen tragenden Boronsäuren und ihren Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Boronsäuren, die an beliebiger Stelle eine Cyano-, Carboxy- oder Aminocarbonyl-Gruppe tragen, und ihren Estern und Salzen. Hierbei wird eine mindestens eine Nitrilgruppe tragende organische Verbindung metalliert (z.B. durch Halogen-Metall-Austausch oder Deprotonierung) und anschließend mit einem Trialkylborat in die entsprechende Boronsäure bzw. ein Boronsäurederivat umgewandelt, welche dann ggf. unter Erhalt der Boronsäure- Funktionalität durch partielle Hydrolyse in eine Aminocarbonyl-Gruppe oder durch vollständige Hydrolyse in eine Carboxyl-Gruppe überführt wird.
partielle vollständige
Hydrolyse Hydrolyse
Mit dem Aufschwung übergangsmetallkatalysierter C-C-Kupplungen vor allem im pharmazeutischen und agrochemischen Bereich geht eine steigende Nachfrage nach Aryl- und Heteroarylboronsäuren einher, deren Substitutionsmuster immer komplexer werden. Insbesondere Nitrile, Amide und Carboxylate sind funktionelle Gruppen, die sehr häufig in biologisch aktiven Molekülen bzw. deren chemischen Vorstufen auftreten. Hingegen sind kaum Boronsäuren im Chemikalienhandel erhältlich, die mit diesen Gruppen funktionalisiert sind, insbesondere N-unsubstituierte
Aminocarbonylboronsäuren sind nur in geringen Mengen und so hohen Preisen erhältlich, dass eine Anwendung außerhalb der Wirkstoff-Forschung kaum sinnvoll erscheint. Insbesondere derartige heterocyclische und Alkylboronsäuren sind trotz ihrer großen Bedeutung für biologisch aktive Substanzklassen praktisch gar nicht erhältlich. Für Nitrilfunktionen tragende Boronsäuren sind in der letzten Zeit einige Synthesen veröffentlicht worden, z.B. sind von Benzonitrilen abgeleitete Arylboronsäuren zugänglich, indem Brom- oder lodbenzonitrile metalliert und die metallierten Intermediate - ggf. in situ - mit Trialkylboraten umgesetzt werden (z.B. Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 15, 5394).
Ein allgemeiner Zugang besteht in der übergangsmetallkatalysierten Kupplung von Halogeniden mit Pinacolboran (z.B. Giroυx, Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2-6, 233) oder Bis(pinacolato)dibor (z.B. Mewshaw et al., J. Med. Chem. 2005, 12, 3953); aufgrund des außerordentlich hohen Preises dieser Reagentien sind diese Methoden wirtschaftlich jedoch derzeit nur von geringem Interesse.
Es wäre wünschenswert, ein wirtschaftliches, effizientes Verfahren zu haben, um auch nichtaromatische Nitrile mit Boronsäuregruppen funktionalisieren zu können.
Der klassische Weg zur Herstellung von Carboxyarylboronsäuren besteht in der Seitenketten-Oxidation von Methylarylboronsäuren mittels Kaliumpermanganat (Fry et al., J. Org. Chem. 1973, 38, 4016; Koenig et al., J. Prakt. Chem. 1930, 153, Tao et al., Synthesis 2002, 8, 1043). Vereinzelt wird auch die Oxidation von Formylgruppen mit diesem Reagens beschrieben (Filippis et al., Synth. Commun. 2002, 17, 2669). Andere Oxidationsmittel sind ungeeignet, da sie die Borfunktion zerstören. Das drastische Oxidationsmittel Kaliumpermanganat hat mehrere gravierende Nachteile. Zum einen ist es mit vielen funktionellen Gruppen unverträglich, selbst höhere Alkylgruppen werden unter den Reaktionsbedingungen angegriffen. Damit ist es kaum möglich, höher funktionalisierte Carboxyarylboronsäuren herzustellen. Speziell bei Heteroarylboronsäuren besteht häufig die zusätzliche Gefahr der Oxidation des Heteroatoms, z.B. bei Pyridinen oder Thiophenen, so dass von diesen Systemen abgeleitete Carboxyarylboronsäuren auf diesem Wege nicht zugänglich sind. Ebenso sind Alkylboronsäuren auf diesem Wege nicht zugänglich, da es im Allgemeinen zu Überoxidation, d.h. Zersetzung unter Kohlendioxid-Bildung, kommt. Ein weiterer Nachteil von Kaliumpermanganat, der bei der Herstellung in größerem Maßstab gravierend wird, ist der Anfall einer großen Menge Braunstein als Abfallprodukt, das isoliert und fachgerecht als Sonderabfall entsorgt werden muss. Aus den vorstehend genannten Gründen wäre es daher wünschenswert, ein Verfahren zur Einführung der Carboxylfunktion in Boronsäuren bereitzustellen, das ohne oxidative Bedingungen auskommt.
Aminocarbonylboronsäuren sind nur in kleinen Mengen im Chemikalienmarkt erhältlich. Während von tertiären und teilweise auch von sekundären Amiden abgeleitete Derivate herstellbar sind, indem die Boronsäurefunktion über metallorganische Intermediate (z.B. ortho-Metallierung oder Halogen-Metall-Austausch, z.B. Liao et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 517) eingeführt wird, sind primäre Amide auf diesem Weg nur über aufwendige Schutzgruppenoperationen erhältlich. Der umgekehrte Weg - bei vorhandener Boronsäurefunktion wird die Aminocarbonylfunktion aufgebaut - ist noch aufwendiger; zumeist wird eine Carboxyphenylboronsäure zunächst an der Borfunktion geschützt, dann an der Carboxylfunktion aktiviert und schließlich mit den entsprechenden Amin umgesetzt, bevor die Schutzgruppe wieder entfernt wird (z.B. Hall et al., Angew. Chem. 1999, 111, 3250; Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3064).
Es wäre wünschenswert, ein effizienteres Verfahren zu haben, welches einen Zugang insbesondere zu primären Aminocarbonylboronsäuren ohne die Notwendigkeit von Schutzgruppenoperationen ermöglicht.
Alkylboronsäuren, die mit Cyano-, Carboxy- oder Aminocarbonyl-Gruppen substituiert sind, sind ebenfalls kaum erhältlich, ein allgemeiner Zugang zu diesen Verbindungsklassen ist nicht beschrieben.
Die Nitrilfunktion ist im Gegensatz zu Carboxy-, Aminocarbonyl- und Esterfunktionalitäten unter geeigneten Bedingungen kompatibel mit den üblichen zur Boronsäuresynthese eingesetzten metallorganischen Verbindungen (L/ et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 15, 5394), so dass Cyanoboronsäuren wesentlich einfacher zugänglich sind als andere Carbonsäurederivate. Außerdem existieren weitere Methoden zur Einführung der Nitrilfunktion, die mit Boronsäuren bzw. Boronsäureestern bzw. -anhydriden kompatibel sind, z.B. der Finkelstein-Austausch von Halogenen durch Cyanid (z.B. Miginiac et al., J. Organomet. Chem. 1971, 29, 349) oder die milde Dehydratisierung von Aldehydoximen (Meudt et al., WO 2005/123661). Die vorliegende Erfindung löst alle drei Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonylboronsäuren der Formel (IV) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit einer Bronsted-Base Y(OH)n in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch
III Lösungs- ιv mittel
wobei Z für eine gegebenenfalls substituierte organische Diradikal-Struktur, z.B. Aryl- en-, Heteroarylen-, Alkylen-, Heteroalkylen, Alkyliden-, Heteroalkyliden, Alkenyliden-, Heteroalkenyliden, Alkinyliden-, Arylalkylen-, Heteroarylalkylen-, Arylheteroalkylen, Heteroarylheteroalkylen, Alkylheteroarylen-, Heteroalkylheteroarylen- oder Alkylarylen- rest steht,
Y ein Kation der Wertigkeit n bedeutet und
B für eine Boronsäure, einen Boronsäureester, ein Borat oder ein Boronsäureanhydrid steht.
Z kann beliebige Substituenten wie z.B. Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Hydroxy, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Amino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Thio, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, CO2 ", Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor, Chlor, Brom, lod, Nitro, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl, Formyl, Alkylcarbonyl, (Hetero)Arylcarbonyl, gegebenenfalls auch Aminocarbonyl, Dialkyl-, Arylalkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, Alkyl- oder Aryloxycarbonyl tragen. Die zur Hydrolyse eingesetzte Bronsted-Base ist Y(OH)n. Y kann für ein Metall der
Wertigkeit n mit 0 < n < 5 sowie ein aliphatisches oder aromatisches Ammoniumkation stehen. Bevorzugt sind die preiswerten und starken Basen der Alkalimetalle und der
Erdalkalimetalle.
Besonders bevorzugt sind Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Rubidiumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Calciumhydroxid, Strontiumhydroxid und
Bariumhydroxid.
Es werden mindestens 2 Äquivalente Hydroxid-Anionen benötigt, um in wasserfreien Medien eine vollständige Verseifung der Cyanofunktion zu einer Carboxyfunktion zu erreichen (s.u.) und mindestens 1 Äquivalent bezogen auf die Verbindung der Formel (III), um eine vollständige Umsetzung der Cyanofunktion zur Aminocarbonylfunktion zu erzielen. In wässrigen Medien genügt üblicherweise 1 Äquivalent. Ferner wird ein Teil der Base dadurch reversibel gebunden, dass die eingesetzte Boronsäure bzw. ihr Ester durch Anlagerung eines Hydroxidions quaternisiert wird. Es hat sich gezeigt, dass hierzu kein volles Äquivalent an Hydroxid-Ionen benötigt wird, sondern eine substöchiometrische Menge, z.B. 0,25 bis 0,95 Äquivalente bezogen auf die Verbindung der Formel (III), vollkommen ausreicht. Bei Einsatz eines ggf. in situ hergestellten Boratsalzes entfällt die Notwendigkeit zur Quaternisierung vollständig. Daher wird die Reaktion bevorzugt mit 1 bis 10 Äquivalenten Hydroxid durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die Durchführung mit 1-4 Äquivalenten.
Sind weitere azide oder auf eine andere Art Hydroxylionen bindende Reste im Substrat vorhanden, erhöht sich die Zahl der Äquivalente an Hydroxidionen, die zur vollständigen Reaktion benötigt werden, entsprechend.
Es ist ebenso möglich, die Bronsted-Base Y(OH)n in situ zu erzeugen, beispielsweise durch Einsatz von anderen Basen wie z.B. Carbonaten, Fluoriden oder Aminen oder basischen Oxiden in wässrigen Medien.
Derartig bevorzugte Bronsted-Basen sind Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Magnesiumhydroxid, aliphatische oder aromatische Amine oder Ammoniak, sofern diese in Verbindung mit Wasser eingesetzt werden. Die Hydrolysereaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Geeignet sind vor allem polare aprotische und protische Lösungsmittel und ihre Gemische, in denen sowohl das Substrat als auch die Base bei der Reaktionstemperatur hinreichend löslich sind, um eine rasche Reaktion zu gewährleisten, die jedoch ihrerseits nicht oder nur begrenzt an der Reaktion teilnehmen.
Vorzugsweise werden Wasser, lineare, verzweigte oder cyclische (C1-C20)- Alkylalkohole, lineare, verzweigte oder cyclische (CrC2o)-Alkandiole, lineare, verzweigte oder cyclische (CrC2o)-Alkantriole, DMPU (Dimethylpropylidenharnstoff), NMP (N-Methylpyrrolidon), DMF (Dimethylformamid), DMAc (Dimethylacetamid), Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Glymes oder PEG (Polyethylenglykol) oder ein Gemisch mehrerer dieser Lösungsmittel eingesetzt.
Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Wasser, Methanol, Ethanol, 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 1-Pentanol, tert-Butanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerin, Butylenglycol, Di-, Tri- und Tetraethylenglycol sowie Polyethylenglycole und ihre Gemische.
Die Reaktionstemperatur der Hydrolyse wird bevorzugt so gewählt, dass die Reaktion in akzeptabler Geschwindigkeit und mit der gewünschten Selektivität abläuft. Generell sind Reaktionstemperaturen zwischen Raumtemperatur und 250 °C anwendbar, bevorzugt sind Temperaturen zwischen 65 und 200 0C, besonders bevorzugt ist die Normaldruck-Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösemittelgemisches.
Die Konzentration der Reaktanden wird praktischerweise so gewählt, dass bei Reaktionstemperatur eine möglichst gesättigte Lösung im gewählten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch vorliegt; die Reaktion kann jedoch auch in Suspension oder in höherer Verdünnung durchgeführt werden.
Die bevorzugte Aufarbeitungsvariante ist die Hydrolyse des Reaktionsgemisches, gefolgt von Fällung der resultierenden Boronsäure durch Einstellung des entsprechenden pH-Werts mit einer Bronsted-Säure und Isolierung durch Filtration oder Zentrifugieren. Andere Aufarbeitungsmöglichkeiten beinhalten die Isolierung des Produkts als Boratsalz oder Boronsäureester, sowie auch die in-situ-Umsetzung der erhaltenen basischen Produktlösung mit weiteren Reagentien, z.B. die in-situ- Alkylierung zum Erhalt von Carbonsäureestern bzw. N-Alkylaminocarbonyl- boronsäureestern.
In einer besonderen Ausführungsform wird die gebildete Aminocarbonylboronsäure der Formel (IV) weiter hydrolysiert zur Carboxyboronsäure der Formel (V).
vollständige
IY Lösungsmittel
Dies erfolgt durch weitere Hydrolyse der Verbindung der Formel (IV) bei höheren Temperaturen, vorzugsweise im Bereich von 90 bis 200 0C1 und/oder gegebenenfalls längerem Erhitzen, bis zu 60 Stunden, unter Einsatz einer geeigneten Menge der Base Y(OH)n, d.h. in wässrigen Medien mehr als 1 Äquivalent an Hydroxid-Ionen bezogen auf (III) und in nichtwässrigen Medien mehr als 2 Äquivalente bezogen auf (III). Im Allgemeinen erfolgt die Hydrolyse der Nitrilgruppe zum Carbonsäureamid wesentlich leichter als die Hydrolyse des Amids zur freien Carbonsäure, so dass eine gute Selektivität der Hydrolyse zwischen Aminocarbonyl- und Carboxy-Boronsäure erreicht wird.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von mit Cyanogruppen funktionalisierten Boronsäuren der Formel (IM) durch Metallierung von Nitrilverbindungen der Formel (I) mit einem Metallierungsreagens MR und anschließender Umsetzung der metallierten Verbindung der Formel (II) mit einem Trialkylborat zur Verbindung der Formel (III).
ggf, AufaKrbeJitLun10g Trialkylborat ,„
wobei X für H, Br oder I steht,
MR ein Metallierungsreagenz bedeutet B Und Z und v^/ die vorstehend genannten Bedeutung haben.
Im Falle von Boronsäureestern kann es sich um gegebenenfalls gemischte Ester von einfachen Alkoholen wie Methanol, Ethanol, 1-Propanol, Isopropanol etc., mehrwertigen Alkoholen wie Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol, Pinacol, Neopentylglycol etc. oder auch Aminoalkoholen wie N-Methyl- oder N-Phenyldiethanolamin handeln. Werden Borate eingesetzt, können ebenfalls diese Reste vorhanden sein, außerdem das Hydroxidion, ggf. gemischt. Zumeist handelt es sich um in situ hergestellte (Cyanoorganyl)trimethylborate und (Cyanoorganyl)triisopropylborate.
Vorzugsweise ist das CN-Radikal an eine aliphatische Gruppe gebunden.
Die Verbindung der Formel (III) wird vorzugsweise in situ aus der Verbindung der Formel (I) durch Metallierung und anschließender Umsetzung mit einem Trialkylborat erzeugt.
(M M) steht für ein Metall, gegebenenfalls mit weiteren Gegenionen und/oder Liganden, bevorzugt ein Alkalimetall oder Erdalkalimetall oder Zink, besonders bevorzugt Lithium, Magnesium und Zink.
wird durch das Metallierungsreagens MR eingeführt. MR kann für Alkyl-, Vinyl- und Aryllithiumverbindungen sowie Grignard- und Diorganomagnesiumverbindungen sowie Triorganylmagnesate und metallisches Zink sowie Organozinkverbindungen stehen, außerdem gegebenenfalls organisch substituierte Alkali- und Erdalkalimetallamide und Silazide, in manchen Fällen auch Alkoholate. MR kann zusätzlich Hilfsmittel umfassen, welche die Metallierung erleichtern oder beschleunigen, wie z.B. Lithiumchlorid oder TMEDA.
Bevorzugt wird die Metallierung mit einem Metallierungsreagens aus der folgenden Gruppe durchgeführt: Lithiumorganyle, Lithiumorganyle in Gegenwart von Komplexbildnern oder Alkalimetall-Alkoholaten, Alkalimetall-Amide und Silazide, Grignard-Verbindungen, Magnesiumdiorganyle, Triorganylmagnesate, Magnesiumdialkylamide sowie diese Reagentien in Gegenwart von Alkalimetall-Salzen und/oder Komplexbildnern, metallisches Zink.
Es wird mindestens eine zur vollständigen Metallierung ausreichende Menge an Metallierungsreagens benötigt. Im Falle von Alkalimetall-Verbindungen, Grignard- Verbindungen und Zink ist dies mindestens 1 Äquivalent, im Falle von Dialkylmagnesiumverbindungen mindestens 0.5 Äquivalente und im Falle von Triorganylmagnesaten mindestens 0.34 Äquivalente. Häufig erfordert eine vollständige Umsetzung den Einsatz von Metallierungsmittel im Überschuss. Sind azide Funktionen im Molekül vorhanden, gegenüber denen das Metallierungsmittel als Base wirkt, muss ein entsprechender Überschuss des Metallierungsmittels eingesetzt werden.
Zur Boratisierung können beliebige Borsäuretriester benutzt werden, z.B. Trialkylborate, Triarylborate, gemischte Alkylarylborate oder gemischte Borsäureester von ein- und mehrwertigen Alkoholen, z.B. Isopropyl-pinakolborat oder Cyclohexyl-pinakolborat. Das Boratisierungsreagens kann vor der Metallierung zugesetzt werden, um einen in-situ- Abfang der metallierten Verbindung (II) zu erreichen, oder nach erfolgter Metallierung mit (II) umgesetzt werden.
Es wird mindestens eine Menge Borsäuretriester eingesetzt, die ausreicht, einen vollständigen Umsatz der metallierten Cyanoverbindung zum Boronsäurederivat (III) zu erreichen, d.h. mindestens 1 Äquivalent. Häufig ist es notwendig, mit Überschuss and Borsäuretriester zu arbeiten, um vollständigen Umsatz zu erzielen oder im Überschuss verwendetes Metallierungsmittel durch Boratisierung zu vernichten.
Die Reaktionstemperatur der Metallierung und Boratisierung wird bevorzugt so gewählt, dass die Reaktion mit hoher Selektivität und akzeptabler Geschwindigkeit abläuft, ohne dass Nebenreaktionen auftreten. Generell wird die Metallierung bevorzugt zwischen -120 und +500C durchgeführt, im Falle von MR = Alkalimetallorganyl besonders bevorzugt zwischen -100 und -3O0C, im Falle von MR = Erdalkalimetallorganyl oder Zink besonders bevorzugt zwischen -40 und +300C Die Boratisierung selbst wird bevorzugt zwischen -120 und +200C durchgeführt, insbesondere bei -100 bis 0°C. Die Herstellung der Boronsäure der Formel (III) wird bevorzugt in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch durchgeführt. Geeignet sind vor allem offenkettige und cyclische Ether sowie aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Dibutylether, Toluol, XyIoIe, Hexan, Heptan, Isohexan oder ähnliche Lösemittel und ihre Gemische.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in Boronsäure umgewandelt werden können, sind z.B. Haloalkylnitrile, Haloalkylarylnitrile, Haloalkylheteroarylnitrile, Haloalkylvinylnitrile, Haloalkylalkinylnitrile (durch Halogen-Metall-Austausch), Alkinylnitrile, Alkinylalkyl-.-aryl-, -heteroarylnitrile (durch Deprotonierung), die gegebenenfalls mit weiteren funktionellen Gruppen substituiert sein können.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (III) , die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hydrolysiert werden können, sind neben den von Formel (I) abgeleiteten Cyanoalkyl-, -vinyl- und -alkinyl-substituierten Boronsäuren auch z.B. Cyanophenylboronsäuren, Cyanopyridinyl-, -pyrimidinyl-, -pyrazinyl-, -pyridazinyl-, -furanyl-, -thiophenyl, -pyrrolyl-, -naphtyl-, -biphenyl- und -chinolinylboronsäuren sowie Cyanoalkylaryl- und Cyanoheteroalkylaryl- sowie Cyanovinyl- und Cyanoalkinylboronsäuren.
Insbesondere sind Vertreter der Verbindungen der Formel (III) folgende Verbindungen, ohne diese darauf zu beschränken:
Mit Z= Arylen- 3-Cyanophenylboronsäure
Mit Z= Heteroarylen- 3-Cyanopyridin-4-boronsäure
Mit Z= Alkylen- 5-Cyanopentan-1 -boronsäure
Mit Z= Heteroalkylen- 3-(3-Cyanopropoxy)propan-1 -boronsäure
Mit Z= Alkyliden- 6-Cyano-hex-1 -en-1 -boronsäure, 6-Cyano-hex-5-en-1 - boronsäure
Mit Z= Heteroalkyliden- 3-Methoxycyclohex-1-en-1 -boronsäure
Mit Z= Alkinylen- (statt Alkinyliden) 6-Cyano-hex-1-in-1-boronsäure Mit Z= Arylalkylen- 2-(3-Cyanophenyl)ethanboronsäure
Mit Z= Heteroarylalkylen- 2-(3-Cyanopyrid-4-yl)propanboronsäure Mit Z= Arylheteroalkylen- 6-(3-Cyanophenyl)-3-oxa-hexan-1-boronsäure
Mit Z= Heteroarylheteroalkylen 6-(3-Cyanopyrid-4-yl)-3-oxa-hexan-1-boronsäure
Mit Z=Alkylheteroarylen- 4-(2-Cyanoethyl)-pyridyl-3-boronsäure
Mit Z= Heteroalkylheteroarylen- 4-(6-Cyano-3-oxa-hexyl)-pyridyl-3-boronsäure
Mit Z= Alkylarylen- 4-(2-Cyanoethyl)phenylboronsäure
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches der Boratisierung erfolgt in der üblichen Weise, zumeist durch Hydrolyse mit anschließender Fällung der Boronsäure. Das Hydrolysegemisch kann auch ohne Isolierung der Boronsäure direkt in die Verseifungsstufe der Nitrilfunktion überführt und weiterverarbeitet werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) bietet damit einen preiswerten und umweltfreundlichen Zugang zu Cyanoboronsäure, Carboxyboronsäuren und Aminocarbonylboronsäuren und ihren Derivaten. Ferner bietet es einen erheblichen wirtschaftlichen Vorteil gegenüber bekannten Verfahren. Viele Strukturvariationen sind erst mit diesem Verfahren wirtschaftlich realisierbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele illustriert werden, ohne sich darauf zu beschränken:
1. Herstellung von 3-Carboxyphenylboronsäure
10 g (68 mmol) 3-Cyanophenylboronsäure und 15,26 g (272 mmol, 4 Aq.) Kaliumhydroxid-Pulver wurden in 40 ml Ethylenglycol suspendiert und auf 175°C erhitzt. Nach drei Stunden ließ man abkühlen und verdünnte das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser. Der pH-Wert wurde mit 32%iger Salzsäure auf 2-3 gestellt, wobei die 3-Carboxyphenylboronsäure farblos-kristallin ausfiel und durch Absaugen isoliert wurde. Man wusch mit Wasser nach und trocknete im leichten Vakuum bei 35°C. Die Ausbeute betrug 10,04 g (60,5 mmol, 89 %). 2. Herstellung von 4-Carboxyphenylboronsäure
Analog zu Beispiel 1 wurde 4-Cyanophenylboronsäure umgesetzt. Die Ausbeute betrug 10,16 g (61 ,2 mmol, 90 %).
3. Herstellung von 2-Carboxyphenylboronsäure
Analog zu Beispiel 1 wurde 2-Cyanophenylboronsäure umgesetzt. Die Ausbeute betrug 8,46 g (51 ,0 mmol, 75 %).
4. Herstellung von 3-Aminocarbonylphenylboronsäure
10 g (68 mmol) 3-Cyanophenylboronsäure und 11 ,45 g (204 mmol, 3 Aq.) Kaliumhydroxid-Pulver wurden in 40 ml Methanol suspendiert und zum Rückfluss erhitzt, bis die HPLC-Umsatzkontrolle vollständigen Umsatz des Ausgangsmaterials anzeigte. Man ließ abkühlen und verdünnte das Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser. Der pH-Wert wurde mit 10 %iger Salzsäure auf 5-6 gestellt, wobei die 3-Carboxyphenyl- boronsäure in Form leicht violetter Kristalle ausfiel und durch Absaugen isoliert wurde. Nach Umkristallisation aus wenig Toluol und Trocknung im leichten Vakuum bei 35°C betrug die Ausbeute 7,74 g (46,9 mmol, 69 %).
5. Herstellung von 4-Aminocarbonylphenylboronsäure
Analog zu Beispiel 4 wurde 4-Cyanophenylboronsäure umgesetzt. Die Ausbeute betrug 8,30 g (50,3 mmol, 74 %).
6. Herstellung von 2-Aminocarbonylphenylboronsäure
Analog zu Beispiel 4 wurde 2-Cyanophenylboronsäure umgesetzt. Die Ausbeute betrug 5,83 g (35,4 mmol, 52 %). 7. Herstellung von 3-(Carboxymethyl)phenylboronsäure
5 g (31 ,1 mmol) 3-(Cyanomethylphenyl)boronsäure und 5,23 g (93,3 mmol, 3 Äq.) Kaliumhydroxid wurden in 20 ml Ethylenglycol und 2 ml Wasser suspendiert und unter Rühren auf 155°C erhitzt. Nach 18 h ließ man abkühlen, verdünnte mit 20 ml 10 %iger Schwefelsäure und extrahierte zweimal mit je 20 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand aus Heptan umkristallisiert. Man erhielt 4,31 g (23,95 mmol, 77 %) des Produkts als schwach gelben Feststoff.
8. Herstellung von 3-(Aminocarbonylmethyl)phenylboronsäure
5 g (31 ,1 mmol) 3-(Cyanomethylphenyl)boronsäure und 9,33 g (62,2 mmol, 2 Äq.) Cäsiumhydroxid wurden in 20 ml Ethylenglycol und 2 ml Wasser suspendiert und unter Rühren auf 700C erhitzt. Nachdem die HPLC-Umsatzkontrolle vollständigen Umsatz anzeigte, ließ man abkühlen, verdünnte mit 20 ml Wasser, stellte den pH-Wert mit 10 %iger Schwefelsäure auf 5-6, extrahierte zweimal mit je 20 ml Dichlormethan und engte die vereinigten Dichlormethan-Phasen ein. Der Rückstand wurde aus Heptan umkristallisiert. Man erhielt 3,67 g (20,53 mmol, 66 %) des Produkts als gelblichen Feststoff.
9. Herstellung von 5-Carboxypentylboronsäure
2,53 g (10 mmol) 5-Cyanopentylboronsäuredibutylester und 2,24 g (40 mmol, 4 Äq.) Kaliumhydroxid wurden in 20 ml Wasser über Nacht am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 10 %iger Schwefelsäure neutralisiert und der wässrige Rückstand mit Dichlormethan 48 h kontinuierlich extrahiert. Nach dem Einengen der Dichlormethan-Lösung erhielt man das Produkt als gelbes Öl (0,75 g, 4,7 mmol, 47 %).
10. Herstellung von 5-Aminocarbonylpentylboronsäure
2,53 g (10 mmol) 5-Cyanopentylboronsäuredibutylester und 1 ,12 g (20 mmol, 2 Äq.) Kaliumhydroxid wurden in 20 ml Wasser bei 45°C gerührt, bis die HPLC- Umsatzkontrolle optimalen Umsatz zur Zielverbindung anzeigte. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 10 %iger Schwefelsäure neutralisiert und der wässrige Rückstand mit Dichlormethan 48 h kontinuierlich extrahiert. Nach dem Einengen der Dichlormethan-Lösung erhielt man das Produkt als gelbes öl (0,81 g, 5,1 mmol, 51 %).
11. Herstellung von 2-Carboxythiophen-5-boronsäure
1 ,53 g 2-Cyanothiophen-5-boronsäure (10 mmol) und 1 ,68 g (30 mmol, 3 Äq.) Kaliumhydroxid wurden in 15 ml Methanol suspendiert und 6 h zum Rückfluss erhitzt. Man ließ abkühlen, stellte den pH-Wert mit 10%iger Salzsäure auf 5-6, extrahierte das Reaktionsgemisch zweimal mit je 25 ml Dichlormethan und engte die vereinigten organischen Phasen ein. Man erhielt 1 ,34 g (7,8 mmol, 78 %) des Produkts als gelbes öl, das im Kühlschrank kristallisierte.
12. Herstellung von 2-Aminocarbonylthiophen-5-boronsäure
1 ,53 g 2-Cyanothiophen-5-boronsäure (10 mmol) und 1 ,12 g (20 mmol, 2 Äq.) Kaliumhydroxid wurden in 15 ml Methanol suspendiert und solange bei 54 0C gerührt, bis die HPLC-Kontrolle optimalen Umsatz zum Zielprodukt anzeigte. Man ließ abkühlen, stellte den pH-Wert mit 10 %iger Salzsäure auf 5-6, extrahierte das Reaktionsgemisch zweimal mit je 25 ml Dichlormethan und engte die vereinigten organischen Phasen ein. Man erhielt 1 ,18 g (6,9 mmol, 69 %) des Produkts als gelbes öl, das im Kühlschrank kristallisierte.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Aminocarbonylboronsäuren der Formel (IV) durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (IM) mit einer Bronsted-Base Y(OH)n in einem Lösemittel oder Lösemittelgemisch
Lösungs- ιv mittel
wobei Z für einen gegebenenfalls substituierten Arylen-, Heteroarylen-, Alkylen-, Heteroalkylen, Alkyliden-, Heteroalkyliden, Alkenyliden-, Heteroalkenyliden, Alkinyliden-, Arylalkylen-, Heteroarylalkylen-, Arylheteroalkylen, Heteroarylheteroalkylen, Alkylheteroarylen-, Heteroalkylheteroarylen- oder Alkylarylenrest steht,
Y für ein Metall- oder Ammonium-Kation der Wertigkeit n mit 0 < n < 5 und
B . für eine Boronsäure, einen Boronsäureester oder ein Borat oder ein
Boronsäureanhydrid steht,
2. Verfahren nach Anspruch 1 , gekennzeichnet dadurch, dass eine Brensted-Base aus der Gruppe: Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Rubidiumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Calciumhydroxid, Strontiumhydroxid, Bariumhydroxid eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , gekennzeichnet dadurch, dass eine Bronsted-Base aus der Gruppe: Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Kaliumphosphat, Magnesiumhydroxid, aliphatisches oder aromatisches Amin, Ammoniak in Verbindung mit Wasser eingesetzt wird.
4. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass das Lösungsmittel Wasser, ein linearer, verzweigter, cyclischer (C1-C20)- Alkylalkohol, ein lineares, verzweigtes oder cyclisches (C-ι-C2o)-Alkandiol oder Alkantriol, DMPU, NMP1 DMF, DMAc, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Glymes, PEG oder einem Gemisch mehrerer dieser Lösungsmittel verwendet wird.
5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1-4, gekennzeichnet dadurch, dass die Reaktionstemperatur zwischen 200C und 2500C liegt.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminocarbonylboronsäure der Formel (IV) weiter hydrolysiert wird zur Carboxyboronsäure der Formel (V)
IV Lösungsmittel
7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (III) aus der Verbindung der Formel (I) durch Metallierung und anschließender Umsetzung mit einem Trialkylborat erzeugt wird.
Boratisieruπg ggf. Aufarbeitung wobei X für H, Br oder I steht
MR ein Metallierungsreagenz bedeutet,
( ^M-) steht für ein Metall, gegebenenfalls mit weiteren Gegenionen und/oder Liganden,
B und Z und v-y die vorstehend genannte Bedeutung haben.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (III) aus (I) in situ erzeugt wird.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Aminocarbonylboronsäure der Formel (IV) oder die Carboxyboronsäure der Formel (V) ohne Isolierung weiterverarbeitet werden.
10. Verfahren zur Herstellung von mit Cyanogruppen funktionalisierten Boronsäuren der Formel (III) durch Metallierung von Nitrilverbindungen der Formel (I) mit einem Metallierungsreagens MR und anschließender Umsetzung der metallierten Verbindung der Formel (II) mit einem Trialkylborat zur Verbindung der Formel (III).
wobei X für H, Br oder I steht
bedeutet ein Metall, gegebenenfalls mit weiteren Gegenionen und/oder Liganden, und
MR für ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder Zink enthaltendes Metallierungsreagenz steht,
Z für einen gegebenenfalls substituierten Alkylen-, Heteroalkylen, Alkyliden-, Heteroalkyliden, Alkenyliden-, Heteroalkenyliden, Alkinyliden-, Arylalkylen-, Heteroarylalkylen-, Arylheteroalkylen, Heteroarylheteroalkylen, Alkylheteroarylen-, Heteroalkylheteroarylen- oder Alkylarylenrest steht, wobei die CN-Gruppe an ein aliphatisches Kohlenstoffatom gebunden ist, und
B . für eine Boronsäure, einen Boronsäureester oder ein Borat oder ein
Boronsäureanhydrid steht.
11. Verfahren nach Anspruch 7 oder 10, gekennzeichnet dadurch, dass die Metallierung mit einem Metallierungsreagens aus der folgenden Gruppe erfolgt: Lithiumorganyle, Lithiumorganyle in Gegenwart von Komplexbildnern oder Alkalimetall- Alkoholaten, Alkalimetall-Amide und Silazide, Grignard-Verbindungen, Magnesiumdiorganyle, Triorganylmagnesate, Magnesiumdialkylamide sowie diese Reagentien in Gegenwart von Alkalimetall-Salzen und/oder Komplexbildnern, metallisches Zink.
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