EP1984341A1 - Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Le monohydrate de rimonabant, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

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EP1984341A1
EP1984341A1 EP07730917A EP07730917A EP1984341A1 EP 1984341 A1 EP1984341 A1 EP 1984341A1 EP 07730917 A EP07730917 A EP 07730917A EP 07730917 A EP07730917 A EP 07730917A EP 1984341 A1 EP1984341 A1 EP 1984341A1
Authority
EP
European Patent Office
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rimonabant
monohydrate
acetone
crystalline form
water
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07730917A
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German (de)
English (en)
Inventor
Olivier Monnier
Gérard Coquerel
Baptiste Fours
Hélène DUPLAA
Philippe Ochsenbein
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Filing date
Publication date
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Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP1984341A1 publication Critical patent/EP1984341A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the subject of the present invention is rimonabant monohydrate, its process of preparation and the pharmaceutical compositions containing it.
  • Rimonabant is the international non-proprietary name for N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxamide.
  • rimonabant monohydrate is meant the chemical compound consisting of a rimonabant molecule and a molecule of water.
  • Rimonabant monohydrate preferentially exists in crystallized form.
  • the present invention relates to rimonabant monohydrate, and more particularly to a crystalline form of rimonabant monohydrate.
  • Obtaining a solvate of rimonabant with a molecule of water is particularly advantageous because rimonabant monohydrate is an active ingredient that can be administered to humans.
  • the crystalline form of rimonabant monohydrate constitutes a powder whose characteristics are improved compared with powders constituted either by the crystalline form I of rimonabant or by the crystalline form II of rimonabant.
  • a better filterability is observed than when it comes to filtering crystals of Form I or form II crystals of rimonabant.
  • the improved filterability makes it possible to shorten the filtration step and brings about a significant improvement in the texture of the filter cake, which is characterized by a low moisture content of the powder before drying and a low level of residual solvent before drying.
  • the resulting powder after drying has improved physical properties, particularly in terms of flowability and therefore of handling.
  • the flowability of the crystalline form of rimonabant monohydrate was measured and compared to that of crystalline form II of rimonabant.
  • the flowability of the crystalline forms is measured by the flowability index or compressibility index or Carr index as described in R.L. Carr: Evaluation of Flow Properties of Solids, Chem. Eng., 1965, 163-168 as well as in the European Pharmacopoeia.
  • the densities are determined experimentally by compacting the product in a graduated cylinder according to the procedure described in the European Pharmacopoeia. The densities are determined after 10, 500, 1250 and 2500 shots. The Carr index is determined from the data measured at 10 and 1250 counts.
  • an index of Carr less than or equal to 20% is considered to correspond to a good flow of the powders, while a Carr index greater than 21% is considered as corresponding to a passable flow of powders, or difficult or very difficult.
  • an index of rimonabant monohydrate is considered to correspond to a good flow of the powders, while a Carr index greater than 21% is considered as corresponding to a passable flow of powders, or difficult or very difficult.
  • Carr equal to 20%, that is to say good, while for the crystalline form II of rimonabant, we measure a Carr index of the order of 38%, that is to say very difficult.
  • the Carr index measured for the crystalline form I of rimonabant also corresponds to a very difficult flowability.
  • the good flowability index of the crystalline form of rimonabant monohydrate indicates that this form can easily be mixed with excipients during the preparation of pharmaceutical compositions for the administration of rimonabant monohydrate.
  • the flow of the powder is improved and the content of active ingredient is better controlled. Thanks to the better flowability, the tableting process can be simplified by eliminating certain steps such as wet granulation, drying and calibration, which increases the rates and reduces the cost of production.
  • the present invention also relates to the process for obtaining rimonabant monohydrate.
  • This process is characterized in that the rimonabant in an organic solvent and water is added. More particularly, this process is characterized in that: a) a mixture of rimonabant is prepared in a solvent chosen from:
  • step a) is carried out at room temperature.
  • the process for preparing rimonabant monohydrate according to the invention is characterized in that: a) a saturated solution of rimonabant is prepared in a solvent chosen from:
  • step a it is filtered to obtain a clear saturated solution.
  • the rimonabant monohydrate formed by the process according to the invention is isolated by filtration.
  • a solution of rimonabant in acetone is prepared. More particularly, a solution containing between 150 and 200 g / l of rimonabant in acetone is prepared, and preferably a solution containing 200 g / l of rimonabant in acetone.
  • water is added dropwise so as to obtain an acetone / water mixture containing between 10 and 30% water by volume; preferably, the mixture contains 20% water.
  • a process for obtaining rimonabant monohydrate in crystalline form is characterized in that: a) a mixture of rimonabant is prepared in a solvent chosen from:
  • the process for preparing rimonabant monohydrate in crystalline form is characterized in that: a) a saturated solution of rimonabant in a solvent chosen from:
  • step a) a solvent chosen from:
  • step a it is filtered to obtain a clear saturated solution.
  • the rimonabant monohydrate can be prepared in crystalline form according to a process characterized in that: a) a mixture containing between 150 and 200 g / l of rimonabant in acetone is prepared at room temperature, preferably 200 g / l; b) is added dropwise between 10% and 30% water by volume, preferably 20% water by volume; c) is cooled to a temperature between 0 ° C and 15 ° C, preferably 5 ° C; d) the crystals formed are filtered.
  • step a the formed mixture can be filtered to obtain a clear saturated solution.
  • the product obtained is dried at a temperature between room temperature and 40 ° C., preferably at room temperature.
  • the solvent used in step a) of the process according to the invention is acetone, which leads to isolating the rimonabant monohydrate from an acetone / water mixture, this mixture has conductive and its use makes it possible to avoid the accumulation of electrostatically dangerous charges on the industrial level.
  • Rimonabant monohydrate is characterized by various elements of its physicochemical analysis.
  • Rimonabant monohydrate is characterized by elemental analysis and analysis of the water content measured on a Karl Fisher apparatus.
  • the water content indicates the presence of the equivalent of one molecule of water per molecule of product.
  • thermogravimetric analysis was carried out for rimonabant monohydrate by a thermogravimetric analysis device TGA 2950, marketed by TA Instruments SARL (PARIS, France); it is operated under a nitrogen atmosphere, the initial temperature is 30 ° C, it increases at a rate of 10 ° C / minute until decomposition of the product.
  • thermo gravimetric mass loss curve indicates that the water molecule present is a hydration molecule.
  • the differential enthalpy analysis of the crystalline form of rimonabant monohydrate is carried out under the same conditions on an MDSC 2920 differential enthalpy analysis apparatus, marketed by TA Instruments SARL (PARIS, France); it operates under a nitrogen atmosphere, the initial temperature is 30 ° C., it increases at a rate of 10 ° C./minute.
  • PARIS differential enthalpy analysis apparatus
  • the melting peak and the enthalpy difference of the substance ( ⁇ H) are measured before and after melting, in Joule per gram of material.
  • the crystalline form of the rimonabant monohydrate loses its water of crystallization molecule between 40 ° C. and 100 ° C. It simultaneously has a melting peak of between 95 ° C. ⁇ 5 ° C. and 115 ° C. 5 ° C.
  • the water vapor sorption / desorption measurement analysis is carried out on the crystalline form of rimonabant monohydrate on an SGA100 analysis apparatus marketed by VTI (USA). It operates between 0% and 100% relative humidity at 25 0 C after degassing the monohydrate form at 80 ° C. for 3 hours. Rimonabant monohydrate loses its water of hydration molecule during drying at 80 ° C. During the water vapor sorption cycle, the conversion of rimonabant to rimonabant monohydrate occurs from 40% relative humidity. The sorption / desorption isotherm is shown in FIG.
  • the crystalline form of rimonabant monohydrate is also characterized by its infra-red spectrum (LR.). This is compared with that of the crystalline form II of rimonabant previously described.
  • the crystalline form of rimonabant monohydrate is also characterized by the characteristic lines of the X-ray powder diffractogram.
  • the crystalline form of rimonabant monohydrate is also characterized by its crystalline structure for which the mesh parameters have been determined by single-crystal X-ray diffraction.
  • the values () in the right column are the standard deviations observed for this measurement.
  • calculation software makes it possible to draw projected views of the crystal lattice of the molecule concerned.
  • this representation of the molecule in the crystalline mesh demonstrates the presence of the water molecule that participates well in the crystalline structure (water of crystallization).
  • Example preparation of the crystalline form of rimonabant monohydrate.
  • rimonabant form II 80 g are suspended in 400 ml of acetone at room temperature with stirring overnight. The suspension is filtered with 2 ⁇ in order to obtain a solution of rimonabant in saturated and clear acetone.
  • the rimonabant titer of the compound obtained is 96.6%. Thus, it appears that no impurity is quantifiable in the compound obtained.

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Abstract

La présente invention a pour objet le monohydrate de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.

Description

LE MONOHYDRATE DE RMONABANT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT.
La présente invention a pour objet le monohydrate de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant.
Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4- chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3 -carboxamide.
Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. Une forme cristalline polymorphe du rimonabant appelée forme II est décrite dans la demande internationale WO2003 / 040105.
On a maintenant trouvé un solvat particulier : le monohydrate de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses.
Par monohydrate de rimonabant, on entend le composé chimique constitué d'une molécule de rimonabant et d'une molécule d'eau.
Le monohydrate de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au monohydrate de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du monohydrate de rimonabant.
Le fait d'obtenir un solvat du rimonabant avec une molécule d'eau est particulièrement avantageux car le monohydrate de rimonabant constitue un principe actif administrable à l'homme.
La forme cristalline du monohydrate de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline II du rimonabant. Ainsi, lors de l'isolement des cristaux de monohydrate de rimonabant par filtration à partir de la solution dans laquelle ils se sont formés, on observe de façon surprenante, une meilleure filtrabilité que lorsqu'il s'agit de filtrer des cristaux de forme I ou des cristaux de forme II du rimonabant. L'amélioration de la filtrabilité permet de raccourcir l'étape de filtration et entraîne une amélioration significative de la texture du gâteau de filtration qui se caractérise par une humidité faible de la poudre avant séchage et un faible taux de solvant résiduel avant séchage. La poudre résultante après séchage présente des propriétés physiques améliorées notamment en terme de coulabilité et donc de manipulabilité.
L'amélioration de la filtrabilité est mesurée par l'étude des caractéristiques du gâteau de filtration : pour le monohydrate de rimonabant sous forme cristalline, on observe que celui-ci présente une résistance spécifique inférieure à celle mesurée pour la forme cristalline I et pour la forme cristalline II du rimonabant.
La coulabilité de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant a été mesurée et comparée à celle de la forme cristalline II du rimonabant. La coulabilité des formes cristallines est mesurée par l'indice de coulabilité ou indice de compressibilité ou indice de Carr tel que décrit dans R.L. Carr : Evaluation of flow properties of solids, Chem. Eng., 1965, 163-168 ainsi que, dans la pharmacopée européenne.
L'indice de coulabilité est calculé selon le rapport suivant : IC = 100 x (pt - pb)/pt où pt est la densité tapée, et, pb la densité brute. On considère que cet indice est bon s'il est inférieur à 20.
Les densités sont déterminées expérimentalement en tassant le produit dans une éprouvette graduée selon le mode opératoire décrit dans la pharmacopée européenne. Les densités sont déterminées après 10, 500, 1250 et 2500 coups. L'indice de Carr est déterminé à partir des données mesurées à 10 et 1250 coups.
Un indice de Carr inférieur ou égal à 20 % est considéré comme correspondant à un bon écoulement des poudres, tandis qu'un indice de Carr supérieur à 21 % est considéré comme correspondant à un écoulement des poudres passable, voire difficile ou très difficile. Pour la forme cristalline du monohydrate de rimonabant, on mesure un indice de
Carr égal à 20 %, c'est-à-dire bon, tandis que pour la forme cristalline II du rimonabant, on mesure un indice de Carr de l'ordre de 38 %, c'est-à-dire très difficile. L'indice de Carr mesuré pour la forme cristalline I du rimonabant correspond également à une coulabilité très difficile. Le bon indice de coulabilité de la forme cristalline de monohydrate de rimonabant indique que cette forme pourra aisément être mélangée à des excipients lors de la préparation de compositions pharmaceutiques pour l'administration du monohydrate de rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre est amélioré et la teneur en principe actif est mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui permet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production.
La présente invention est également relative au procédé d'obtention du monohydrate de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans un solvant organique et on ajoute de l'eau. Plus particulièrement ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare un mélange de rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane, - l'acétonitrile,
- le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone,
- le toluène,
- le dïméthylsulfoxyde, - ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte.
Tout particulièrement, à l'étape a) on utilise un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane,
- l'acétonitrile, - le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone,
- ou un mélange de ces solvants ;
Préférentiellement, selon le procédé de l'invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante. De manière particulière, le procédé de préparation du monohydrate de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une solution saturée de rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane,
- l'acétonitrile, - le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone,
- le toluène,
- le diméthylsulfoxyde,
- ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte ; c) on isole le monohydrate de rimonabant formé.
Tout particulièrement, à l'étape a) on utilise un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane,
- l'acétonitrile, - le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone, - ou un mélange de ces solvants ;
Préférentiellement, après l'étape a) on filtre pour obtenir une solution saturée limpide.
Le monohydrate de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration.
De façon particulière, à l'étape a), on prépare une solution de rimonabant dans l'acétone. Plus particulièrement, on prépare une solution contenant entre 150 et 200 g/1 de rimonabant dans l'acétone, et préférentiellement une solution contenant 200g/l de rimonabant dans l'acétone. De façon particulière, à l'étape b) on ajoute de l'eau goutte à goutte de manière à obtenir un mélange acétone/eau contenant entre 10 et 30% d'eau en volume ; préférentiellement, le mélange contient 20% d'eau.
Un procédé d'obtention du monohydrate de rimonabant sous forme cristalline est caractérisé en ce que : a) on prépare un mélange de rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane,
- l'acétonitrile,
- le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone, - le toluène,
- le diméthylsulfoxyde,
- ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte ; c) on refroidit entre 0°C et 15°C ; d) on filtre les cristaux formés.
Tout particulièrement, à l'étape a) on utilise un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane,
- l'acétonitrile,
- le 4-méthyl-2-pentanone, - l'acétone,
- ou un mélange de ces solvants ;
De manière particulière, le procédé de préparation du monohydrate de rimonabant sous forme cristalline est caractérisé en ce que : a) on prépare à température ambiante une solution saturée de rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane, - l'acétonitrile,
- le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone,
- le toluène, - le diméthylsulfoxyde,
- ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte ; c) on refroidit entre 0°C et 15°C ; d) on filtre les cristaux formés. Tout particulièrement, à l'étape a) on utilise un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane,
- l'acétonitrile,
- le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone, - ou un mélange de ces solvants ;
Préférentiellement, après l'étape a) on filtre pour obtenir une solution saturée limpide.
Plus particulièrement, on peut préparer le monohydrate de rimonabant sous forme cristalline selon un procédé caractérisé en ce que : a) on prépare à température ambiante un mélange contenant entre 150 et 200 g/1 de rimonabant dans l'acétone, préférentiellement 200g/l ; b) on ajoute goutte à goutte entre 10% et 30% d'eau en volume, préférentiellement 20% d'eau en volume ; c) on refroidit à une température comprise entre 0°C et 15°C, préférentiellement 5°C ; d) on filtre les cristaux formés.
Après l'étape a), on peut filtrer le mélange formé afin d'obtenir une solution saturée limpide.
Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est séché à une température comprise entre la température ambiante et 4O0C, préférentiellement à température ambiante.
De manière préférentielle, le solvant utilisé à l'étape a) du procédé selon l'invention est l'acétone, ce qui conduit à isoler le monohydrate de rimonabant à partir d'un mélange acétone/eau, ce mélange a des propriétés conductrices et son utilisation permet d'éviter l'accumulation de charges électrostatiques dangereuses sur le plan industriel. Le monohydrate de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique.
Teneur en eau :
Le monohydrate de rimonabant est caractérisé par l'analyse élémentaire et par l'analyse de la teneur en eau mesurée sur un appareil Karl Fisher.
Analyse élémentaire : C22H23O2N4CI3.
Les valeurs théorique et mesurée tiennent compte de la présence d'une molécule d'eau.
Teneur en eau mesurée : 3,7% ± 0,5% ; calculée : 3,74%.
La teneur en eau indique la présence de l'équivalent d'une molécule d'eau par molécule de produit.
Thermogravimétrie :
L'analyse thermogravimétrique a été réalisée pour le monohydrate de rimonabant par un appareil d'analyse thermogravimétrique TGA 2950, commercialisé par TA Instruments SARL (PARIS, France) ; on opère sous atmosphère d'azote, la température initiale est de 30°C, elle augmente à une vitesse de 10°C/minute jusqu'à la décomposition du produit.
La perte de masse théorique correspondant à une mole d'eau est de 3.74%. Expérimentalement par analyse thermogravimétrique, elle est égale à 3.55%. Ce résultat est en accord avec la théorie et confirme que le produit testé contient une molécule d'eau qui part dans la même zone en température que par analyse enthalpique différentielle, à savoir entre 4O0C et 100°C (figure T).
La courbe de perte de masse par thermo gravimétrie indique que la molécule d'eau présente est une molécule d'hydratation.
La forme cristalline du monohydrate de rimonabant a également été analysée et caractérisée.
Analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential Scanning Calorimetry) :
L'analyse enthalpique différentielle de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant est réalisée dans les mêmes conditions sur un appareil d'analyse enthalpique différentielle MDSC 2920, commercialisé par TA Instruments SARL (PARIS, France) ; on opère sous atmosphère d'azote, la température initiale est de 3O0C, elle augmente à une vitesse de 10°C/minute. On compare avec les résultats obtenus dans les mêmes conditions pour la forme cristalline II du rimonabant.
Pour chaque composé, on mesure le pic de fusion et la différence d'enthalpie de la substance (ΔH) avant et après la fusion, en Joule par gramme de matière.
Selon la figure 2, la forme cristalline II présente un pic de fusion à 157 ± 20C avec ΔH = 66 ± 2 J/g.
Selon la figure 3, la forme cristalline du monohydrate de rimonabant perd sa molécule d'eau de cristallisation entre 40 0C et 1000C. Elle présente simultanément un pic de fusion situé entre 95°C ± 5°C et 115°C ± 5°C.
L'analyse de mesure de sorption/désorption de vapeur d'eau est réalisée sur la forme cristalline du monohydrate de rimonabant sur un appareil d'analyse SGA100 commercialisé par VTI (USA). On opère entre 0% et 100% d'humidité relative à 250C après dégazage de la forme monohydratée à 8O0C pendant 3 heures. Le monohydrate de rimonabant perd sa molécule d'eau d'hydratation au cours du séchage à 80°C. Au cours du cycle de sorption de vapeur d'eau, la transformation du rimonabant en monohydrate de rimonabant se produit à partir de 40% d'humidité relative. L'isotherme de sorption/désorption est représenté à la figure 4.
Selon la présente invention, la forme cristalline du monohydrate de rimonabant est également caractérisée par son spectre infra-rouge (LR.) . Celui-ci est comparé à celui de la forme cristalline II du rimonabant précédemment décrit.
Les spectres infra-rouges (LR.) de ces 2 formes cristallines du rimonabant sont enregistrés sur des spectrophotomètres Perkin Elmer System 2000 FT-IR, entre 400 cm et 4000 cm , avec une résolution de 4 cm , dans une pastille de bromure de potassium, le composé testé étant à la concentration de 0,5 % en masse.
Ces spectres, sont caractérisés par les bandes d'absorptions reportées dans les tableaux 1 et 2 suivants.
TABLEAU 1 : Spectre I.R., Forme cristalline de monohydrate de rimonabant
TABLEAU 2 : Spectre LR. , Forme cristalline II du rimonabant
La bande large observée de 3637 à 3208 cm"1 sur le spectre IR de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant (figure 5) correspond à la vibration des liaisons H-O-H de l'hydrate et constitue une des caractéristiques dudit spectre IR.
Pour le reste des spectres IR, en comparant les figures 5 et 6 où ils sont représentés, on observe de légères différences au niveau des positions et/ou des intensités des raies, mais les 2 spectres présentent la même allure générale.
Ainsi le spectre IR de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant caractérisé par les bandes d'absorption suivantes : λ (cm ) = 3637 ; 3385 ; 1658 ; 1554 ; 1496 ; 990 ; 780 et plus particulièrement par les bandes λ = 3637 cm" ; 3385 cm"1 ; 1658 cm"1 ; 1554 cm"1 et 1496 cm"1.
La forme cristalline du monohydrate de rimonabant est également caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre.
Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D500TT (thêta/thêta), type Bragg-Brentano ; source CuKoq, λ = l,5406À ; domaine de balayage 2° à 40° à 1° par minute en 2 thêta de Bragg.
Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 3 suivant :
TABLEAU 3 :
Rayons X sur poudre, forme cristalline du monohydrate de rimonabant
Dans les mêmes conditions, les raies caractéristiques du diffractogramme RX sur poudre de la forme cristalline II du rimonabant est enregistré, les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 4 ci-après :
TABLEAU 4 : Rayons X sur poudre, forme cristalline II du rimonabant
Les diffracto grammes correspondants sont reproduits dans les figures 7 et 8. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant est également caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille ont été déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal.
TABLEAU 5 : Paramètre de maille, Forme cristalline du monohydrate de rimonabant
Les valeurs ( ) dans la colonne de droite correspondent aux écarts types observés pour cette mesure.
A la figure 9, les diffractogrammes théorique et expérimental du monohydrate de rimonabant sont comparés par superposition.
-^Q A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée.
Comme on le voit sur la figure 10 cette représentation de la molécule dans la maille cristalline met en évidence la présence de la molécule d'eau qui participe bien à i c l'édifice cristallin (eau de cristallisation).
Exemple : préparation de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant.
80 g de rimonabant forme II sont mis en suspension dans 400 ml d'acétone à température ambiante sous agitation pendant une nuit. La suspension est filtrée de 2β manière à obtenir une solution de rimonabant dans l'acétone saturée et limpide.
100 ml d'eau sont introduits dans cette solution, ce qui provoque l'insolubilisation progressive du monohydrate de rimonabant sous forme cristalline. La suspension obtenue est refroidie à 5°C, puis filtrée. Le produit est séché à température ambiante pendant 48 heures.
25 On obtient 65 g du composé attendu dont la teneur en eau est 3,4%, ce qui est conforme à la teneur en eau théorique (3,7 %).
Le titre en rimonabant du composé obtenu est 96,6 %. Ainsi, il apparait qu'aucune impureté n'est quantifiable dans le composé obtenu.
Le Diagramme RX sur poudre est représenté à la figure 11.
30
35

Claims

REVENDICATIONS
1. Le monohydrate de rimonabant.
2. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant selon la revendication 1 caractérisé par un pic de fusion situé entre 95°C + 5°C et 115°C ± 5°C.
3. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant selon la revendication 1, caractérisée par les bandes d'absorption du spectre infrarouge décrites ci-après :
4. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant selon la revendication 1, caractérisée par les bandes d'absorption du spectre infrarouge décrites ci-après : λ (cm"1) = 3637 ; 3385 ; 1658 ; 1554 ; 1496.
5. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant selon la revendication 1, caractérisée par les raies du diffractogrammes de rayons X sur poudre décrites ci- après :
6. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant selon la revendication 1, caractérisée par les paramètres de maille décrits ci-après :
7. Procédé de préparation du monohydrate de rimonabant selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans un solvant organique et on ajoute de l'eau.
8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que : a) on prépare un mélange de rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane,
- l'acétonitrile,
- le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone,
- le toluène,
- le diméthylsulfoxyde,
- ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte.
9. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que : a) on prépare à température ambiante une solution saturée de rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane,
- l'acétonitrile,
- le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone,
- le toluène,
- le diméthylsulfoxyde,
- ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte ; c) on isole le monohydrate de rimonabant formé.
10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que : à l'étape a), on prépare une solution de rimonabant dans l'acétone, à l'étape b), on ajoute de l'eau goutte à goutte de manière à obtenir un mélange acétone/eau contenant entre 10 et 30% d'eau en volume.
11. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que : à l'étape a), on prépare une solution contenant entre 150 et 200 g/1 de rimonabant dans l'acétone.
12. Procédé selon la revendication 7 de préparation de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant caractérisé en ce que : a) on prépare un mélange de rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane,
- l'acétonitrile,
- le 4-méthyl-2-pentanone, - l'acétone,
- le toluène,
- le diméthylsulfoxyde,
- ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte ; c) on refroidit à une température comprise entre 0° et 150C.
13. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que : a) on prépare à température ambiante une solution saturée de rimonabant dans un solvant choisi parmi :
- le méthylcyclohexane, - l'acétonitrile,
- le 4-méthyl-2-pentanone,
- l'acétone,
- le toluène,
- le diméthylsulfoxyde, - ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte ; c) on refroidit entre 0°C et 15°C ; d) on filtre les cristaux formés.
14. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que à l'étape a) on prépare à température ambiante une solution saturée de rimonabant dans l'acétone.
15. Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que à l'étape a) on prépare à température ambiante un mélange contenant entre 150 et 200 g/1 de rimonabant dans l'acétone ; à l'étape b), on ajoute goutte à goutte entre 10 % et 30 % d'eau en volume.
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