EP1959921A2 - Schaumwafer mit polyvinylalkohol-polyethylenglycol-pfropfcopolymer - Google Patents

Schaumwafer mit polyvinylalkohol-polyethylenglycol-pfropfcopolymer

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EP1959921A2
EP1959921A2 EP06818972A EP06818972A EP1959921A2 EP 1959921 A2 EP1959921 A2 EP 1959921A2 EP 06818972 A EP06818972 A EP 06818972A EP 06818972 A EP06818972 A EP 06818972A EP 1959921 A2 EP1959921 A2 EP 1959921A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
dosage form
form according
gas
cavities
polyvinyl alcohol
Prior art date
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Ceased
Application number
EP06818972A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Krumme
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Publication date
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K9/0043—Nose

Definitions

  • Buccal or sublingual tablets are usually used to administer active substances via the oral mucosa
  • Medication can be administered orally that the
  • the onset of action occurs quickly due to bypassing the gastrointestinal passage and that the active substance utilization is high.
  • wafers Dosage forms known, which are referred to as "wafers".
  • the device should have a thickness of 3 to 4.5 mm and its solubility should be adjustable so that it has dissolved within 5 to 60 seconds after administration.
  • This device should also be able to be in the form of a laminate which has cavities foamed with gas.
  • Gelatin polysaccharide carriers described can also be used in the form of wafers. Measures to
  • WO 98/26764 describes an active substance-containing and film-like dosage form which disintegrates rapidly on contact with liquid, in which a fat-soluble phase in the form of liquid droplets is distributed in an outer water-soluble phase.
  • Oral mucosa can adhere to release antixnikrobial substances and to reduce the number of undesirable microorganisms in the oral flora.
  • Substances are essential oils that are preferred as a lipophilic phase with pullulan
  • Matrix material are mixed in the aqueous phase.
  • US 2001/006677 discloses film-like, foaming and water-soluble or swellable dosage forms which easily adhere to the oral mucosa.
  • WO 02/02085 describes rapidly disintegrating dosage forms for releasing active substances in the mouth or other body openings, the dosage form having a matrix which contains at least one water-soluble polymer as the base substance and which is provided with cavities.
  • WO 2004/060298 describes rapidly dissolving films for the oral administration of pharmaceutical
  • Active ingredients comprising a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and an active ingredient.
  • WO 2005/009386 discloses rapidly dissolving films which are suitable for oral applications of cosmetic or
  • active pharmaceutical ingredients can be used. These films are based on a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer.
  • the known wafers tend to adhere to the palate or other mucous membrane surfaces of the mouth
  • Oral mucosa creates an uncomfortable or disturbing sensation in the oral cavity in the person concerned, which is referred to as "mouthfeel"
  • WO 02/02085 To improve the sensations caused in the oral cavity, it was proposed with WO 02/02085 to provide spaces or cavities in a polymeric matrix of the dosage form in a sheet-like dosage form which rapidly disintegrates or dissolves in an aqueous environment, the contents of the spaces / cavities being different differs from that of the matrix in terms of its aggregate state.
  • studies have shown that the "mouthfeel" of a surface-shaped dosage form according to WO 02/02085 is still in need of improvement, and therefore also sensitive
  • the present invention was therefore based on the object of providing a dosage form in the form of a surface
  • the present invention was therefore also based on the object of a method for producing
  • sheet-like dosage forms present in the form of solidified foams and rapidly disintegrating or rapidly dissolving in an aqueous environment, for releasing active substances in body openings, which takes into account the disadvantages of the known production processes avoids or at least reduces energy costs and / or process times.
  • the objects are surprisingly achieved by providing a sheet-like sealing mold, in which the polymer matrix in the form of a solidified foam consists of polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer, or by providing a method in which a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is used to produce a solidified foam for the at least one active substance sheet-like
  • the dosage form according to the invention is a sheet-like dosage form which disintegrates or dissolves in an aqueous environment for releasing at least one active ingredient in a body opening or body cavity, comprising a matrix which is in the form of a solidified foam having spaces or cavities, and at least one pharmaceutical foam or cosmetic active ingredient.
  • a sheet-like dosage form which disintegrates or dissolves in an aqueous environment for releasing at least one active ingredient in a body opening or body cavity, comprising a matrix which is in the form of a solidified foam having spaces or cavities, and at least one pharmaceutical foam or cosmetic active ingredient.
  • the spaces or cavities of the foam are filled with a gas, a gas mixture, a liquid or a liquid mixture.
  • the dosage form according to the invention is characterized in that the polymer of the matrix is a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer.
  • a preferred polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer is the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer sold under the name Kollicoat® IR (BASF AG, Ludwigshafen), which consists of 75%
  • Kollicoat® IR is a water-soluble polymer that can be used as a coating for tablets or as a film former in sprays and transdermal therapeutic systems.
  • Dosage forms can each be present in isolation from one another in the polymer matrix, preferably in the form of
  • the spaces or cavities are connected to one another, preferably by forming a coherent channel system penetrating the matrix.
  • the spaces or cavities have a share of 5 to 98%, preferably 50 to 80%, based on the total volume of the dosage form.
  • the spaces or cavities are preferably filled with gas or a gas mixture, particularly preferably with air. But it can also be advantageous if the rooms or
  • Cavities contain other gases or gas mixtures.
  • Spaces / cavities are preferably filled with an inert gas, i.e. H. with a gas or gas mixture that does not react with other components of the dosage form.
  • an inert gas i.e. H. with a gas or gas mixture that does not react with other components of the dosage form.
  • Particularly preferred gases are nitrogen, carbon dioxide and helium, and a mixture of these gases or two of these gases.
  • the spaces or cavities are filled with a liquid or a liquid mixture (for example an oil), these liquids being immiscible with the matrix material and not dissolving the polymer structure of the matrix.
  • a liquid or a liquid mixture for example an oil
  • the liquid or the liquid mixture can also contain one or more pharmaceutical and / or cosmetic active ingredients.
  • the intended adhesion-reducing effect is brought about in the dosage form according to the invention without the active ingredient absorption capacity of the dosage form being restricted too much.
  • Another important parameter which influences the properties of the dosage forms according to the invention is the diameter of the cavities or bubbles.
  • the bubbles or cavities are preferably created using a
  • the diameter of the bubbles can be set in a wide range, almost arbitrarily.
  • the diameter of the bubbles or voids can range from 0.01 to 50 ⁇ m; bubbles / cavities with a diameter between 0.1 and 10 ⁇ m are preferred.
  • the cavities of the dosage forms according to the invention are free of active ingredient.
  • the spaces or cavities contain active ingredients, auxiliaries and / or additives in order to be able to achieve certain effects.
  • Particularly preferred substances that can be contained in the spaces / cavities are surfactants or gas-forming
  • the surfaces of the dosage form are uneven or irregularly shaped, preferably wavy or relief-like, or they are provided with a structured surface.
  • a Irregular surface structure can be caused, for example, by the bubble-shaped introduced into the polymer matrix
  • Cavities themselves are caused, and / or by a subsequent special drying treatment.
  • the dosage forms according to the invention are thin,
  • the thickness of the dosage form is preferably 0.1 to 5 mm, particularly preferably 0.5 to 1 mm.
  • the lower limit for the thickness of the dosage forms is approximately 50 ⁇ m.
  • Therapeutically active compounds can be used as active substances, without limitation. These can come from the following groups: agents for infection treatment;
  • Antivirals such as fentanyl, sufentanil,
  • Antihistamines Antidiarrheals; Anti-migraines, itching, nausea and nausea; Motion sickness such as scopolamine and ondansetron; Parkinson drugs;
  • Antipsychotics Antipyretics, antispasmodics,
  • Anticholinergics such as ranitidine,
  • Sympathomimetics Calcium channel blockers such as nifedipine; Beta blockers; Beta agonists such as dobutamine; Antiarrhythmics;
  • Antihypertensives such as atenolol; ACE inhibitors such as enalapril;
  • Benzodiazepine agonists such as flumazenil; coronary, peripheral and cerebral vasodilators; Stimulation for that
  • Nicotine can be pharmaceutical not only in the form of its free base, but also in the form of one or more of it
  • suitable salts of nicotine are, for example
  • Nicotine bitartrate nicotine hydrochloride
  • Nicotine dihydrochloride nicotine sulfate, nicotine zinc chloride double salt and nicotine salicylate. Nicotine polacrilin is also a potential source of nicotine.
  • the active substance content per dosage unit is up to 50 mg, preferably up to 30 mg, particularly preferably up to 20 mg.
  • Polishing agents such as titanium dioxide, silicon dioxide, etc .; Sodium fluoride, dicalcium phosphate;
  • essential oils such as anise oil, fennel oil, eucalyptus oil,
  • Thyme oil lemon oil, etc .
  • the dosage forms according to the invention are therefore also suitable for cosmetic purposes and for applications in the field of dental care, tooth cleaning, oral hygiene or dental hygiene.
  • Chocolate aroma can be contained in the dosage form, each individually or in combination.
  • One or more sweeteners may also be added, e.g. B. sucralose, aspartame, cyclamate, saccharin and acesulfame, and their salts.
  • the auxiliary ⁇ come, among others, to the expert
  • Chicken egg white, alginates, bridge or brij an emulsifier
  • isopropanol benzyl alcohol, ethyl acetate, ethyl citrate,
  • a sugar (or a mixture of sugars) or at least one other carbohydrate material can also be dissolved in the foam.
  • the sugar or carbohydrate increases the mass that the foam has after drying.
  • drying and crystallization of the sugar or other carbohydrates gives the dried foam additional strength and stability.
  • the sugar or other carbohydrates can cause a sweet taste sensation in the dried foam or otherwise improve the organoleptic properties of the foam. Examples of sugar in the
  • composition can be contained are maltose,
  • Lactose sucrose, dextrose (glucose) and trehalose.
  • Sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol and the like are also suitable. As examples for others
  • Carbohydrates include maltodextrins, corn syrup, soluble starches, and the like.
  • the dosage form according to the invention is intended in particular for oral administration, but is not restricted to the administration of active substances in the area of the oral cavity. Rather, the invention extends to dosage forms that are in other body cavities or
  • Body openings can be introduced to the in there release active ingredients contained in them.
  • the active ingredient released from the dosage form is either absorbed at the application site, e.g. B. via the oral mucosa, or it is transported and resorbed in another place (z. B. after swallowing the drug released in the oral cavity in the gastrointestinal tract).
  • the dosage form according to the invention is a preparation which rapidly disintegrates or dissolves in aqueous media.
  • Dosage forms according to the invention at the application site (eg mouth) or their disintegration time is preferably in the range from 1 s to 5 min, more preferably in the range from 5 s to 1 min, and most preferably in the range from 10 s to 30 s.
  • one or more acids can also be added in order to give the foam a pleasant acidic taste.
  • acids include citric acid, lactic acid, acetic acid, benzoic acid,
  • the dosage forms according to the invention are relatively insoluble under basic conditions, such as. B. ibuprofen, or active ingredients that are not stable under basic conditions. Furthermore, the dosage forms according to the invention
  • Humectants or humectants can be added to the To improve the aesthetic properties of the dried foam and to reduce the brittleness or brittleness of the dried foam.
  • examples of such agents are glycerol, propylene glycol and polyglycerol esters.
  • Substituted sorbitan derivatives are particularly suitable as examples of suitable surface-active substances, preferably those from the "Tween” series (ICI).
  • Foaming is usually at temperatures of 80-90 0 C and the partially saponified polyvinyl alcohol must be dissolved at this temperature for 2 to 3 hours with stirring. Before the resulting solution is foamed, it must be cooled by observing sustainable cooling times or by active cooling.
  • the aim of the present invention was therefore also to provide a process for producing sheet-like, rapidly disintegrating or dissolving in an aqueous environment
  • Dosage form according to the invention apart from drying the foamed solution at room temperature be performed. Dissolving the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer in water
  • the process according to the invention is also advantageous with regard to the stability of the active substance, in particular if the active substance is added to the solvent before the polymer.
  • a solution or dispersion is first prepared which contains the polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer and at least one active ingredient.
  • This solution which can also be a concentrated solution or viscous mass, is then foamed by introducing a gas or gas mixture (for example air).
  • a gas or gas mixture for example air.
  • Inert gases such as nitrogen, carbon dioxide or helium or mixtures of inert gases are particularly suitable as gases.
  • a foam-stabilizing agent can be used before or during foam generation
  • Agents are added. Suitable means, e.g.
  • suitable base as a film or layer and then dried.
  • the foam solidifies into one during drying Airgel, whereby the voids are given a permanent structure.
  • Wafers or wafers with the desired area dimensions or geometric shapes are obtained by pouring the foamed coating material into appropriate shapes, or by making the individual wafers from a larger one
  • the drug forms obtained in this way have the properties and advantages according to the invention, i. H. they disintegrate quickly after oral application and without an unpleasant sensation on the oral mucosa
  • Cavities can be created using various
  • Influence process parameters e.g. through the
  • Nicotine can either be in the form of one of its pharmaceutically acceptable salts, for example as
  • Nicotine tartrate are introduced into the polymer solution.
  • the nicotine base can be added to the
  • Nicotine base would be at the
  • All fruit acids are suitable for the formation of the nicotine salt, but preference is given to using citric acid or a dicarboxylic acid, in particular malic acid,
  • Succinic acid fumaric acid and tartaric acid. Mixtures of suitable fruit acids can also be used.
  • An emulsion is created which contains the hydrophobic solvent in the form of finely divided droplets.
  • Foaming through gas evolution can occur either during the Production of the polymer mass or during the coating of this mass on the base, or only during the subsequent drying process.
  • Substances or mixtures of substances suitable for gas formation are known to the person skilled in the art.
  • the foaming can also be effected by expanding a previously dissolved gas.
  • An inert gas such as nitrogen, carbon dioxide or helium, or a mixture thereof, is preferably used as the gas.
  • a melt of the matrix polymer or polymer mixture can alternatively also be assumed.
  • the processing is basically similar to that of hot melt ("not melt") coating compositions known in the prior art.
  • melt is then spread onto a suitable base, extruded or poured into a mold in order to then cool or solidify.
  • Processing from the melt is out of the question if the intended active ingredient is unstable or volatile at the melting temperature of the polymer melt. If
  • auxiliary substances to lower the melting point can be added to the polymer melt.
  • the manufacturing process described first produces the polymer matrix in the form of a block. From this are subsequently, ie after drying or Solidification, the desired sheet-like dosage forms are separated by cutting.
  • the dosage forms according to the invention are advantageously suitable for the administration of medication in the oral cavity or for rectal, vaginal or intranasal administration. They can be used in human medicine as well as in veterinary medicine.
  • Kollicoat® IR was dissolved in water (30 min. With stirring, at room temperature) and the other additives were added. Air was introduced into the composition using a foam whipping machine, which was then applied to a base and dried at 80 ° C.

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Abstract

Die Erfindung betrifft flächenförmige, in wäßriger Umgebung sich auflösende oder zerfallende Darreichungsform zur Freisetzung mindestens eines Wirkstoffs in einer Körperöffnung oder Körperhöhlung, umfassend eine Polymer-Matrix in Form eines Räume oder Hohlräume aufweisenden, verfestigten Schaums, sowie mindestens einen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoff, die sich dadurch auszeichnet, daß das Polymer der Matrix ein Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer ist; und Verfahren zur Herstellung derartiger Darreichungsformen.

Description

Schaumwafer mit
Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer
Zur Verabreichung von Wirkstoffen über die Mundschleimhaut werden üblicherweise Buccal- oder Sublingualtabletten
verwendet, die den Wirkstoff im Mundraum freisetzen. Die
Resorption des Wirkstoffs über die Mundschleimhaut bietet gegenüber anderen peroralen Darreichungsformen beispielsweise die Vorteile, daß auch Patienten mit Schluckbeschwerden
Medikamente oral verabreicht bekommen können, daß der
Wirkungseintritt aufgrund einer Umgehung der Magen-Darm-Passage rasch erfolgt, und daß die Wirkstoffausnutzung hoch ist.
Als alternative Darreichungsform zu den bekannten Buccal- und Sublingualtabletten sind flächenförmige, oblatenartige
Darreichungsformen bekannt, die als „Wafer" bezeichnet werden.
US 5,529,782 beschreibt eine schnell lösliche Vorrichtung aus löslichem Polymermaterial oder komplexen Polysacchariden, vornehmlich zur Verabreichung von Kontrazeptiva. Diese
Vorrichtung soll eine Dicke von 3 bis 4,5 mm aufweisen und ihre Löslichkeit soll so einstellbar sein, daß sie sich innerhalb von 5 bis 60 Sekunden nach Verabreichung aufgelöst hat. Diese Vorrichtung soll auch in Form eines Laminats vorliegen können, welches mit Gas aufgeschäumte Hohlräume aufweist.
Aus EP 0 450 141 B2 ist ein Trägermaterial zur Verabreichung von Arzneimitteln bekannt, welches sich bei Kontakt mit
Speichel schnell auflöst. Es handelt sich bei diesem
Trägermaterial um einen porösen, dehydratisierten,
skelettartigen Trägerstoff, insbesondere auf Basis von
Proteinen und Polysacchariden. Die durch Dehydratisierung erzeugten Hohlräume werden für das Einbringen von flüssigen Wirkstoffen genutzt. Die in dieser Druckschrift
beschriebenen Gelatine-Polysaccharid-Träger können auch in Form von Oblaten verwendet werden. Maßnahmen zur
Verminderung ihrer Anhaftungstendenz sind nicht vorgesehen, obwohl diese Gefahr besteht, da die dehydratisierten
Trägerstoffe spätestens bei Kontakt mit Speichel
rehydratisiert werden und dadurch eine klebrige Oberfläche erhalten.
WO 98/26764 beschreibt eine bei Kontakt mit Flüssigkeit schnell zerfallende, wirkstoffhaltige und folienförmige Darreichungsform, bei der eine fettlösliche Phase in Form von flüssigen Tröpfchen in einer äußeren wasserlöslichen Phase verteilt ist.
In WO 00/18365 wird eine eßbare Folie dargestellt, die schnell löslich sein soll, aber auch gut an der
Mundschleimhaut haften kann, um antixnikrobielle Substanzen abzugeben und die Zahl unerwünschter Mikroorganismen in der Mundflora zu verringern. Bei den antixnikrobiellen
Substanzen handelt es sich um etherische Öle, die als lipophile Phase vorzugsweise mit Pullulan als
Matrixmaterial in der wässrigen Phase vermischt werden.
US 2001/006677 offenbart folienförmige, aufschäumende und in Wasser lösliche oder quellfähige Darreichungsformen, die leicht an der Mundschleimhaut haften. WO 02/02085 beschreibt schnell zerfallende Darreichungsformen zur Freisetzung von Wirkstoffen im Mundraum oder anderen Körperöffnungen, wobei die Darreichungsform eine Matrix aufweist, die zumindest ein wasserlösliches Polymer als Grundsubstanz enthält und die mit Hohlräumen versehen ist. WO 2004/060298 beschreibt sich schnell auflösende Folien für die orale Verabreichung von pharmazeutischen
Wirkstoffen, umfassend ein Polyvinylalkohol- Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer und einen Wirkstoff.
WO 2005/009386 offenbart sich rasch auflösende Folien, die für eine orale Applikationen von kosmetischen oder
pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden können. Diese Folien basieren auf einem Polyvinylalkohol-Polyethylen- glycol-Pfropfcopolymer.
Die bekannten Wafer neigen aufgrund ihrer flächigen Form und glatten Oberfläche dazu, sich am Gaumen oder an anderen Schleimhautoberflächen des Mundraums anzuheften und
festzukleben, selbst wenn sie nicht als mukoadhäsive
Darreichungsform konzipiert wurden. Dieser nachteilige Effekt tritt insbesondere bei vergleichsweise dicken Wafern auf, da die Zerfallszeit eines Wafers auch von seiner Dicke abhängt und dickere Wafer langsamer zerfallen als dünnere Wafer. Daher kommt gerade bei vergleichsweise dicken Wafern die Wahrnehmung des klebrig-matschigen Films, der sich aus den oberflächlich lösenden Polymerschichten bildet,
besonders zum Tragen. Das Anhaften und Festkleben eines Wafers an der
Mundschleimhaut erzeugt bei der betreffenden Person eine unangenehme bzw. störende Empfindung im Mundraum, die als „mouthfeel" bezeichnet wird. Um das durch Wafer
hervorgerufene Empfinden im Mundraum zu verbessern, wurde mit der WO 02/02085 vorgeschlagen, eine flächenförmige, in wässriger Umgebung rasch zerfallende oder sich rasch auflösende Darreichungsform mit Räumen oder Hohlräumen in einer polymeren Matrix der Darreichungsform zu versehen, wobei sich der Inhalt der Räume/Hohlräume hinsichtlich seines AggregatzuStands von dem der Matrix unterscheidet. Allerdings zeigten Untersuchungen, daß auch das „mouthfeel" einer flächenförxnigen Darreichungsform gemäß WO 02/02085 noch verbesserungswürdig ist, damit auch empfindliche
Personen bei Einnahme derartiger Darreichungsformβn keine unangenehmen oder störenden Empfindungen im Mundraum wahrnehmen.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine flächenföπtiige Darreichungsform in Form eines
verfestigten Schaums bereitzustellen, der in wässriger Umgebung rasch zerfällt oder sich rasch auflöst, um
mindestens einen pharmazeutischen oder kosmetischen
Wirkstoff schnell in einer Körperöffnung oder Körperhöhle, vorzugsweise in der Mundhöhle, freizusetzen, ohne daß bei Einnahme dieser Darreichungsform ein unangenehmes oder störendes Gefühl im Mundraum wahrzunehmen ist.
Ein weiterer Nachteil der als Wafer bezeichneten oder als verfestigte Schäume bekannten Darreichungsformen ist das zeit- und energieaufwendige Verfahren für ihre Herstellung. So wird bei den bekannten Herstellungsverfahren
teilverseifter Polyvinylalkohol üblicherweise bei
Temperaturen von 80 bis 90 0C in Wasser gelöst. Dieser Verfahrensschritt dauert etwa 2 bis 3 Stunden. Damit verbunden sind zudem nachhaltige Abkühlzeiten der Lösung oder das Erfordernis einer aktiven Kühlung der Lösung, bevor sie aufgeschäumt werden kann.
Der vorliegenden Erfindung lag daher auch die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von
flächenförmigen, in Form verfestigter Schäume vorliegender und in wässriger Umgebung rasch zerfallender oder sich rasch auflösender Darreichungsformen zur Freisetzung von Wirkstoffen in Körperöffnungen bereitzustellen, welches die Nachteile der bekannten Herstellungsverfahren im Hinblick auf Energiekosten und/oder Prozesszeiten vermeidet oder zumindest verringert.
Die Aufgaben werden überraschenderweise durch Bereitstellen einer flächenförmigen Darrβichungsform gelöst, bei welcher die polymere Matrix in Form eines verfestigten Schaums aus Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer besteht, bzw. durch Bereitstellen eines Verfahrens, bei dem ein Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer zur Herstellung eines verfestigten Schaums für die mindestens einen Wirkstoff aufweisende flächenförmige
Darreichungsformen verwendet wird.
Bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform handelt es sich um eine flächenförmige, in wäßriger Umgebung zerfallende oder sich auflösende Darreichungsform zur Freisetzung mindestens eines Wirkstoffs in einer Körperöffnung oder Körperhöhlung, umfassend eine Matrix, die in Form eines Räume oder Hohlräume aufweisenden verfestigten Schaums vorliegt, sowie mindestens einen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoff. Bei der erfindungsgemäßen
Darreichungsform sind die Räume oder Hohlräume des Schaums mit einem Gas, einem Gasgemisch, einer Flüssigkeit oder einem Flüssigkeitsgemisch gefüllt. Die erfindungsgemäße Darreichungsform zeichnet sich dadurch aus, daß das Polymer der Matrix ein Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol- Pfropfcopolymer ist.
Ein bevorzugtes Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol- Pfropfcopolymer ist das unter der Bezeichnung Kollicoat® IR (BASF AG, Ludwigshafen) vertriebene Polyvinylalkohol- Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer, das aus 75 %
Polyvinylalkohol-Einheiten und 25 % Polyethylenglycol- Einheiten besteht . Kollicoat® IR ist ein wasserlösliches Polymer, das als Überzug für Tabletten oder als Filmbildner in Sprays und transdermalen therapeutischen Systemen verwendet werden kann.
Die Räume oder Hohlräume der erfindungsgemäßen
Darreichungsform können jeweils isoliert voneinander in der Polymer-Matrix vorliegen, vorzugsweise in Form von
verfestigten Blasen.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist vorgesehen, daß die Räume oder Hohlräume miteinander in Verbindung stehen, vorzugsweise indem sie ein zusammenhängendes, die Matrix durchdringendes Kanalsystem bilden.
Die Räume bzw. Hohlräume haben einen Anteil von 5 bis 98 %, vorzugsweise von 50 bis 80 %, bezogen auf das Gesamtvolumen der Darreichungsform. Die Räume oder Hohlräume sind vorzugsweise mit Gas oder einem Gasgemisch gefüllt, besonders bevorzugt mit Luft. Es kann aber auch vorteilhaft sein, wenn die Räume oder
Hohlräume andere Gase oder Gasgemische enthalten. Die
Räume/Hohlräume sind vorzugsweise mit einem inerten Gas gefüllt, d. h. mit einem Gas oder Gasgemisch, das nicht mit übrigen Bestandteilen der Darreichungsform reagiert.
Besonders bevorzugte Gase sind Stickstoff, Kohlendioxid und Helium, sowie ein Gemisch dieser Gase oder von zweien dieser Gase.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist vorgesehen, daß die Räume oder Hohlräume mit einer Flüssigkeit oder einem Flüssigkeitsgemisch gefüllt sind (beispielsweise einem Öl), wobei diese Flüssigkeiten nicht mit dem Matrixmaterial mischbar sind und das Polymergerüst der Matrix nicht auflösen. Die Flüssigkeit bzw. das Flüssigkeitsgemisch kann zudem einen oder mehrere pharmazeutische und/oder kosmetische Wirkstoffe enthalten.
Durch das Vorliegen in Form eines getrockneten Schaums wird der beabsichtigte anhaftungsvermindernde Effekt bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform bewirkt, ohne daß die Wirkstoffaufnahmekapazitat der Darreichungsform zu stark eingeschränkt wird. Ein weiterer wichtiger Parameter, welcher die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Darreichungsformen beeinflußt, ist der Durchmesser der Hohlräume oder Blasen. Die Blasen oder Hohlräume werden vorzugsweise mit Hilfe einer
Schaumaufschlagmaschine erzeugt. Dadurch kann der
Durchmesser der Blasen in einem weiten Bereich, fast beliebig, eingestellt werden. So kann der Durchmesser der Blasen oder Hohlräume im Bereich von 0,01 bis 50 um liegen; bevorzugt werden Blasen/Hohlräume mit einem Durchmesser zwischen 0,1 und 10 um.
Die Hohlräume der erfindungsgemäßen Darreichungsformen sind in der einfachsten Ausführungsform der Erfindung frei von Wirkstoff . Es kann aber auch von Vorteil sein, wenn die Räume bzw. Hohlräume Wirk-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthalten, um bestimmte Wirkungen erzielen zu können.
Besonders bevorzugte Stoffe, die in den Räumen/Hohlräumen enthalten sein können, sind Tenside oder gasbildende
Stoffe, mit deren Hilfe der Zerfall der Darreichungsform nach ihrer Applikation beschleunigt werden kann.
Um die Anhaftungstendenz der Darreichungsformen an einer Schleimhaut weiter zu vermindern, kann zusätzlich von der Maßnahme Gebrauch gemacht werden, daß die Oberflächen der Darreichungsform uneben oder unregelmäßig geformt sind, vorzugsweise wellenförmig oder reliefartig, oder sie sind mit einer strukturierten Oberfläche versehen. Eine unregelmäßige Oberflächenstruktur kann beispielsweise durch die in die Polymermatrix eingebrachten blasenförmigen
Hohlräume selbst verursacht werden, und/oder durch eine nachfolgende besondere Trocknungsbehandlung.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sind dünn,
beispielsweise in Form einer Oblate gestaltet. Die Dicke der Darreichungsform beträgt vorzugsweise 0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt 0,5 bis 1 mm. Die untere Grenze für die Dicke der Darreichungsformen liegt bei etwa 50 um.
Als Wirkstoffe kommen - ohne Einschränkung - therapeutisch wirksame Verbindungen in Frage. Diese können aus folgenden Gruppen stammen: Mittel zur Infektionsbehandlung;
Virostatika; Analgetika wie Fentanyl, Sufentanil,
Buprenorphin; Anesthetika; Anorectika; Wirkstoffe zur
Behandlung von Arthritis und Asthma, wie Terbutalin;
Anticonvulsiva; Antidepressiva; Antidiabetika;
Antihistaminika; Antidiarrhoika; Mittel gegen Migräne, Juckreiz, Übelkeit und Brechreiz; Reise- bzw. Seekrankheit, wie Scopolamin und Ondansetron; Parkinsonmittel;
Antipsychotika; Antipyretika, Spasmolytika,
Anticholinergika, Mittel gegen Ulkus wie Ranitidin,
Sympathomimetika; Kalziumkanalblocker wie Nifedipin; Beta- blocker; Beta-Agonisten wie Dobutamin; Antiarrythmika;
Antihypertonika wie Atenolol; ACE-Hemmer wie Enalapril;
Benzodiazepin-Agonisten wie Flumazenil; koronare, periphere und zerebrale Vasodilatatoren; Stimulation für das
Zentralnervensystem; Hormone; Hypnotika; Immunsuppresiva; muskelrelaxierende Mittel; ParaSympatholytika;
ParaSympathomimetika; Prostaglandine; Proteine, Peptide; Psychostimulantien; Sedativa; Tranquilizer.
Für die Verabreichung im Mund bzw. an die Mundschleimhaut kommen grundsätzlich alle Wirkstoffe in Betracht, die buccal und/oder gastrointestinal resorbiert werden können. Ein besonders bevorzugter Wirkstoff ist Nikotin. Dabei kann Nikotin nicht nur in Form seiner freien Base, sondern auch in Form eines oder mehrerer seiner pharmazeutisch
akzeptablen Salze verwendet werden. Pharmazeutisch
geeignete Salze des Nikotins sind beispielsweise
Nikotinbitartrat, Nikotinhydrochlorid,
Nikotindihydrochlorid, Nikotinsulfat, Nikotin-Zinkchlorid- Doppelsalz und Nikotinsalicylat . Ebenso ist Nikotin- Polacrilin eine potentielle Quelle für Nikotin.
Der Wirkstoffgehalt pro Dosiereinheit beträgt bis zu 50 mg, vorzugsweise bis 30 mg, besonders bevorzugt bis 20 mg.
Weiterhin kommen als Wirk- und/oder Hilfsstoffe in
Betracht :
Poliermittel, Schleifmittel (abrasiv) wie Titandioxid, Siliciumdioxid etc.; Natriumfluorid, Dicalciumphosphat;
etherische Öle wie Anis-Öl, Fenchelöl, Eucalyptusöl,
Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Orangenöl, Salbeiöl,
Thymianöl, Zitronenöl, etc.; Aromastoffe wie Campher,
Cineol, Eucalyptol, Menthol, Pinen, Zimtaldehyd, Zimtsäure, etc.; Honig, Citronensäure, Vitamine, Antioxidantien,
Sorbit . Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sind somit auch für kosmetische Anwendungszwecke sowie für Anwendungen im Bereich der Zahnpflege, Zahnreinigung, Mundhygiene oder Dentalhygiene geeignet. Als Aromastoffe können ferner Vanille-Aroma, Orangen-Aroma, Orangen-Rahm-Aroma, Erdbeer-Aroma, Himbeer-Aroma oder
Schokoladen-Aroma in der Darreichungsform enthalten sein, jeweils einzeln oder in Kombination. Außerdem können ein oder mehrere Süßstoffe zugesetzt sein, z. B. Sucralose, Aspartam, Cyclamat, Saccharin und Acesulfam, sowie deren Salze. Als Hilfsstoffθ kommen, neben anderen dem Fachmann
geläufigen Hilfsstof£en, Stoffe aus der folgenden Gruppe in Betracht :
Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum, Mθthylcellulose, Pektine, modifizierte und nicht modifizierte Stärken,
Gelatine, tierische und/oder pflanzliche Proteine,
Hühnereiweiß, Alginate, Bridge oder Brij (ein Emulgator) , Isopropanol, Benzylalkohol, Ethylacetat, Ethylcitrat,
Octylgallat, 1, 2-Propylenglycat, Magnesiumstearat,
Stearinsäure, mikrokristalline Cellulose, Aerosil,
Lecithin, Twβen, Propylgallat, Amylogam.
In dem Schaum kann auch ein Zucker (oder eine Mischung von Zuckern) oder mindestens ein anderes Kohlenhydrat-Material gelöst werden. Der Zucker oder das Kohlenhydrat erhöht die Masse, welche der Schaum nach dem Trocknen hat. Außerdem verleiht das Trocknen und die Kristallisation des Zuckers oder des anderen Kohlenhydrate dem getrockneten Schaum eine zusätzliche Festigkeit und Stabilität. Der Zucker oder andere Kohlenhydrate können bei dem getrockneten Schaum eine süße Geschmacksempfindung bewirken oder auf sonstige Weise die organoleptischen Eigenschaften des Schaums verbessern. Beispiele für Zucker, die in der
Darreichungsform enthalten sein können, sind Maltose,
Lactose, Saccharose, Dextrose (Glucose) und Trehalose. Auch Zuckeralkohole, wie Mannit, Sorbit, Xylit, Maltit und dergleichen, sind geeignet. Als Beispiele für andere
Kohlenhydrate kommen Maltodextrine, Stärkezuckersirup (aus Mais), lösliche Stärken und dergleichen in Betracht.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist zwar insbesondere für die orale Verabreichung gedacht, jedoch nicht auf die Verabreichung von Wirkstoffen im Bereich der Mundhöhle beschränkt. Die Erfindung erstreckt sich vielmehr auch auf Darreichungsformen, die in andere Körperhöhlungen oder
KörperÖffnungen eingebracht werden können, um dort die in ihnen enthaltenen Wirkstoffe freizusetzen. Hierfür sind beispielsweise rektale, vaginale oder intra-nasale
Darreichungsformen zu nennen. Der aus der Darreichungsform freigesetzte Wirkstoff wird entweder am Λpplikationsort resorbiert, z. B. über die Mundschleimhaut, oder er wird weitertransportiert und an einem anderen Ort resorbiert (z. B. nach Verschlucken des in der Mundhöhle freigesetzten Wirkstoffs im Magen-Darm- Trakt) .
Bei der erfindungsgemäßen Darreichungsform handelt es sich um eine in wäßrigen Medien rasch zerfallende oder sich rasch auflösende Zubereitung. Die Verweildauer der
erfindungsgemäßen Darreichungsformen am Applikationsort (z. B. Mundraum) bzw. ihre Zerfallszeit liegt vorzugsweise im Bereich von 1 s bis 5 min, stärker bevorzugt im Bereich von 5 s bis 1 min, und am meisten bevorzugt im Bereich von 10 s bis 30 s.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen können außerdem eine oder mehrere Säuren beigemischt werden, um dem Schaum eine angenehme saure Geschmacksnote zu verleihen. Beispiele für derartige Säuren schließen Citronensäure, Milchsäure, Essigsäure, Benzoesäure,
Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure,
Äpfelsäure und Weinsäure mit ein. Der Zusatz von Säure (n) kann außerdem notwendig oder erwünscht sein, um den pH-Wert des Schaums abzusenken. Dies ist insbesondere dann
erwünscht, wenn der in der Darreichungsform enthaltene Wirkstoff unter basischen Bedingungen relativ unlöslich ist, wie z. B. Ibuprofen, oder bei Wirkstoffen, die unter basischen Bedingungen nicht stabil sind. Ferner können den erfindungsgemäßen Darreichungsformen
Anfeuchtungs- bzw. Feuchthaltemittel zugesetzt sein, um die ästhetischen Eigenschaften des getrockneten Schaums zu verbessern und um die Brüchigkeit oder Sprödigkeit des getrockneten Schaums zu vermindern. Beispiele für solche Mittel sind Glycerin, Propylenglykol und Polyglycerin- Ester. Ferner können vor oder nach dem Trocknen
oberflächenaktive Stoffe hinzugefügt werden, um die
Stabilität des Schaums vor oder nach dem Trocknen zu verbessern. Als Beispiele für geeignete oberflächenaktive Stoffe kommen insbesondere substituierte Sorbitanderivate in Betracht, vorzugsweise diejenigen aus der "Tween"-Serie (ICI).
Verfahren zur Herstellung
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von flächenförmigen Darreichungsformen in Form verfestigter Schäume sind zeit- und energieaufwändig, da die Prozeßtemperatur zum Auflösen von teilverseiftem Polyvinylalkohol in Wasser vor dem
Aufschäumen üblicherweise bei Temperaturen von 80-900C liegt und der teilverseifte Polyvinylalkohol bei dieser Temperatur für 2 bis 3 Stunden unter Rühren gelöst werden muß. Vor dem Aufschäumen der resultierenden Lösung muss diese durch Einhalten nachhaltiger Abkühlzeiten oder durch aktives Kühlen abgekühlt werden.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es daher auch, ein Verfahren zur Herstellung flächenförmiger, in wässriger Umgebung rasch zerfallende oder sich auflösende
Darreichungsformen bereitzustellen, bei dem die
vorgenannten Nachteile vermieden werden.
Durch die Verwendung eines Polyvinylalkohol-Polyethylen- glycol-Pfropfcopolymers kann die Herstellung der
erfindungsgemäßen Darreichungsform, abgesehen von der Trocknung der aufgeschäumten Lösung, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Lösen des Polyvinylalkohol- Polyethylenglycol-Pfropfcopolymers in Wasser bei
Raumtemperatur ist gegenüber den bekannten Verfahren, bei dem das Polymer oder Polymergemisch bei höheren
Temperaturen gelöst wird, von Vorteil im Hinblick auf
Energiekosten und Prozeßzeiten. Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Verfahren auch von Vorteil im Hinblick auf die WirkstoffStabilität, insbesondere wenn der Wirkstoff dem Lösungsmittel vor dem Polymer zugesetzt wird.
Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen mit verbessertem "mouthfeel" werden die folgenden Verfahren vorgeschlagen: Bei einem besonders bevorzugten Herstellungsverfahren wird zunächst eine Lösung oder Dispersion hergestellt, welche das Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer sowie mindestens einen Wirkstoff enthält. Diese Lösung, welche auch eine konzentrierte Lösung oder viskose Masse sein kann, wird anschließend durch Eintragen eines Gases oder Gasgemisches (z. B. Luft) aufgeschäumt. Dies kann mittels eines Dispergierwerks oder einer Schaumaufschlagmaschine erfolgen, aber auch durch andere Methoden, z.B. mittels Ultraschall. Als Gase eignen sich insbesondere inerte Gase wie Stickstoff, Kohlendioxid oder Helium, oder Mischungen inerter Gase.
Um die so erzeugten Schäume oder luftblasenhaltigen (bzw. gasblasenhaltigen) Massen zu stabilisieren, kann vor oder während der Schaumerzeugung ein schaumstabilisierendes
Mittel zugesetzt werden. Hierfür geeignete Mittel, z.B.
Tenside, sind dem Fachmann bekannt. Schließlich wird die luftblasenhaltige Masse oder der Schaum auf einer
geeigneten Unterlage als Film oder Schicht ausgestrichen und nachfolgend getrocknet. Durch Lösemittel-Entzug verfestigt sich der Schaum während der Trocknung zu einem Aerogel, wobei die gebildeten Hohlräume eine dauerhafte Struktur erhalten.
Oblaten oder Wafer mit gewünschten Flächenausmaßen oder geometrischen Formen werden erhalten, indem die geschäumte Beschichtungsmasse in entsprechende Formen gegossen wird, oder indem die einzelnen Oblaten aus einem größeren
Flächenstück ausgestanzt oder ausgeschnitten werden. Die so erhaltenen wirkstoffhaltigen Arzneiformen weisen die erfindungsgemäßen Eigenschaften und Vorzüge auf, d. h. sie zerfallen nach oraler Applikation rasch und ohne ein unangenehmes Empfinden auf der Mundschleimhaut
hervorzurufen.
Die Form, Anzahl und Größe der erzeugten Räume oder
Hohlräume läßt sich mittels verschiedener
Verfahrensparameter beeinflussen, z.B. durch die
Konzentration des Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol- Pfropfcopolymers, durch die Viskosität der Polymermasse, durch Steuerung des Aufschäumungsvorganges oder durch
Auswahl der schaumstabilisierenden Mittel.
Für die Herstellung einer besonders bevorzugten
Darreichungsform, mit der Nikotin verabreicht werden soll, ist darauf zu achten, daß Nikotin in der aufgeschäumten Lösung nicht als Base sondern als Salz vorliegt, damit das Nikotin bei der nachfolgenden Trocknung des Schaums nicht verdunstet. Dazu kann Nikotin entweder in Form eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, beispielsweise als
Nikotintartrat, in die Polymerlösung eingebracht werden. Alternativ dazu kann auch die Nikotinbase in die
Polymerlösung eingewogen und anschließend eine - vorzugsweise für Lebensmittel taugliche - Fruchtsäure, die auch als Geschmacksmaskierer dienen kann, in einem molaren Überschuss von 1,4:1, bezogen auf Nikotin, zugegeben werden. Dadurch bildet sich das entsprechende Nikotinsalz und es wird verhindert, daß Nikotin beim Trocknen des
Schaums verdunstet. Nikotinbase würde bei der
Trocknungstemperatur von 800C verdampfen, das Salz tut dies nicht .
Für die Bildung des Nikotinsalzes sind alle Fruchtsäuren geeignet, bevorzugt wird jedoch Zitronensäure oder eine Dicarbonsäure verwendet, insbesondere Äpfelsäure,
Bernsteinsäure, Fumarsäure und Weinsäure. Es können aber auch Mischungen von geeigneten Fruchtsäuren verwendet werden.
Bei einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen ist in Abwandlung zum vorstehend beschriebenen Verfahren
vorgesehen, daß die Ausbildung der Räume oder Hohlräume im Inneren der Polymermatrix durch Einbringen eines
hydrophoben, mit dem für die Herstellung der genannten Lösung oder Dispersion verwendeten Lösungsmittel nicht mischbaren Lösungsmittels erfolgt.
Dabei wird eine Emulsion erzeugt, welche das hydrophobe Lösungsmittel in Form fein verteilter Tröpfchen enthält. Durch das Entfernen der Lösungsmittel während der
nachfolgenden Trocknung bleiben in der Polymer-Matrix tropfchen- oder blasenförmige Hohlräume zurück. Bei einem Zwei-Phasen-System muß das Lösungsmittel der inneren Phase zuerst entzogen werden.
Ferner kann - in Abwandlung des zuerst beschriebenen
Verfahrens - die Erzeugung der genannten Hohlräume auf die Weise geschehen, daß der polymer- und wirkstoffhaltigen Lösung Hilfsstoffe zugesetzt werden, die ein Gas oder Gase bilden, wodurch die Masse aufgeschäumt wird. Dieses
Aufschäumen durch Gasentwicklung kann entweder während der Herstellung der Polymermasse oder während der Beschichtung dieser Masse auf die Unterlage erfolgen, oder erst während des nachfolgenden Trocknungsprozesses. Zur Gasbildung geeignete Stoffe oder Stoffgemische sind dem Fachmann bekannt .
Das Aufschäumen kann ferner auch durch Entspannung eines vorher gelösten Gases bewirkt werden. Als Gas wird vorzugsweise ein inertes Gas, wie Stickstoff, Kohlendioxid oder Helium, oder eine Mischung davon,
verwendet .
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungs- formen kann alternativ auch von einer Schmelze des Matrix- Polymers bzw. Polymergomisches ausgegangen werden. Die Verarbeitung erfolgt grundsätzlich ähnlich wie bei im Stand der Technik bekannten Heißscnmelz ( "not melt" ) -Beschich- tungsmassen.
In die genannte Polymerschmelze wird durch eine der
vorstehend genannten Methoden Gas oder ein Gasgemisch eingetragen, um ein Aufschäumen der Schmelze zu bewirken. Anschließend wird die Schmelze auf eine geeignete Unterlage ausgestrichen, extrudiert oder in eine Form gegossen, um sie dann abkühlen bzw. erstarren zu lassen. Eine
Verarbeitung aus der Schmelze kommt nicht in Frage, wenn der vorgesehene Wirkstoff bei der Schmelztemperatur der Polymerschmelze instabil oder flüchtig ist. Falls
erforderlich, können der Polymerschmelze Hilfsstoffe zur Herabsetzung des Schmelzpunktes beigefügt werden.
Gemäß einer weiteren Abwandlung der vorstehend
beschriebenen Herstellungsverfahren wird die Polymermatrix zunächst in Form eines Blockes hergestellt. Von diesem werden nachfolgend, d. h. nach erfolgter Trocknung bzw. Erstarrung, durch Zerschneiden die gewünschten flächenförmigen Darreichungsformen abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen eignen sich in vorteilhafter Weise für die Verabreichung von Medikamenten in der Mundhöhle oder zur rektalen, vaginalen oder intranasalen Verabreichung. Sie können in der Humanmedizin wie auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Beispiel 1
Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen Darreichungsform
Zutaten Anteil (Gew.-%)
Kollicoat® IR 67,50
Nikotinbitartrat 17,90
Pfefferminzaroma 11,75
Menthol 2,55
Sucralose 0,285
Farbstoff Blue #1 0,015
Beispiel 2 Herstellung einer erfindungsgemäßen Darreichungsform
Für die Herstellung einer erfindungsgemäßen
Darreichungsform wurde Kollicoat® IR in Wasser gelöst (30 min. unter Rühren, bei Raumtemperatur) und die weiteren Zusatzstoffe zugegeben. Mit einer Schaumaufschlagmaschine wurde Luft in die Zusammensetzung eingetragen, welche anschließend auf eine Unterlage ausgebracht und bei 80 0C getrocknet wurde.

Claims

Ansprüche
1. Flächenförmige, in wässriger Umgebung sich auflösende oder zersetzende Darreichungsform zur Freisetzung
mindestens eines Wirkstoffs in einer Körperöffnung oder
Körperhöhlung, umfassend eine Polymer-Matrix in Form eines Räume oder Hohlräume aufweisenden verfestigten Schaums, sowie mindestens einen pharmazeutischen oder kosmetischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer der Matrix ein Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol- Pfropfcopolymer ist.
2. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß das Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol- Pfropfcopolymer aus 75 % Polyvinylalkohol-Einheiten und 25 % Polyβthylenglycol-Einheiten besteht.
3. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Räume oder Hohlräume in der Matrix voneinander isoliert sind und vorzugsweise in Gestalt von Blasen vorliegen.
4. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Räume oder Hohlräume in der Matrix miteinander in Verbindung stehen, wobei sie vorzugsweise ein die Matrix durchdringendes Kanalsystem bilden.
5. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Räume oder Hohlräume mit Luft oder einem Gas, vorzugsweise mit einem inerten Gas, besonders bevorzugt mit Stickstoff, Kohlendioxid, Helium, einem Gemisch dieser Gase oder einem Gemisch von zweien dieser Gase, gefüllt sind.
6. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Räume oder Hohlräume mit einer Flüssigkeit oder einem
Flüssigkeitsgemisch gefüllt sind, wobei die Flüssigkeit (en) nicht mit dem Matrixmaterial mischbar ist/sind.
7. Darreichungsform nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit oder das
Flüssigkeitsgemisch einen oder mehrere Wirkstoffe enthält.
8. Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Räume oder
Hohlräume einen Volumenanteil von 5 bis 98 %, bevorzugt von 50 bis 80 % haben, bezogen auf das Gesamtvolumen der
Darreichungsform.
9. Darreichungsform nach einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Oberflächen der Darreichungsform uneben oder unregelmäßig geformt sind, vorzugsweise wellenförmig oder reliefartig.
10. Darreichungsform nach einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorzugsweise als Oblate gestaltet ist, wobei die Dicke der Darreichungsform vorzugsweise zwischen 50 um bis 5 mm, besonders bevorzugt zwischen 0,5 bis 1 mm liegt.
11. Darreichungsform nach einem der vorangehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix und/oder die genannten Räume oder Hohlräume Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, vorzugsweise Tenside und/oder gasbildende
Stoffe.
12. Verfahren zur Herstellung einer flächenförmigen
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
gekennzeichnet durch das - Herstellen einer Lösung, die zumindest ein
Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer und mindestens einen Wirkstoff enthält;
- Aufschäumen der Lösung durch Eintragen eines Gases oder Gasgemisches, oder durch chemische Gaserzeugung, oder durch Entspannen eines gelösten Gases, gegebenenfalls nach vorherigem Zusatz eines schaumstabilisierenden
Mittels;
- Ausstreichen der aufgeschäumten Lösung auf eine
Beschichtungsunterlage; und
- Verfestigen der ausgestrichenen Lösung durch Trocknen und Entzug des Lösemittels .
13. Verfahren zur Herstellung einer flächenförmigen
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
gekennzeichnet durch das
a) Herstellen einer Lösung, die zumindest ein
Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer und mindestens einen Wirkstoff enthält;
b) Zusetzen eines hydrophoben, mit dem für die Herstellung der Lösung verwendeten Lösungsmittel nicht mischbaren Lösungsmittels, und Herstellen einer Emulsion, welche das hydrophobe Lösungsmittel in Form fein verteilter Tröpfchen enthält;
c) Ausstreichen der Emulsion auf eine
Beschichtungsunteralge; und
d) Verfestigen der ausgestrichenen Emulsion durch Trocknen und Entzug der Lösemittel.
14. Verfahren zur Herstellung einer flächenförmigen
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
gekennzeichnet durch das
a) Herstellen einer Lösung, die zumindest ein
Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer und mindestens einen Wirkstoff enthält; b) Zusetzen eines Hilfsstoffes oder einer Kombination von Hilfsstoffen, welche zur Gasbildung befähigt sind;
c) Ausstreichen der Lösung auf eine Beschichtungsunterlage; und
d) Verfestigen der ausgestrichenen Lösung durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.
15. Verfahren zur Herstellung einer flächenförmigβn
Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 11,
gekennzeichnet durch das
a) Herstellen einer polymerhaltigen Schmelze (hot melt) , welche mindestens ein Polyvinylalkohol-
Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer sowie mindestens einen
Wirkstoff enthält;
b) Aufschäumen der Schmelze durch Eintragen von Gas oder
Gasgemisch, oder durch chemische Gaserzeugung, oder durch Entspannen eines gelösten Gases, gegebenenfalls nach vorherigem Zusatz eines schaumstabilisierenden
Mittels;
c) Ausstreichen der Schmelze auf eine
Beschichtungsunterlage; und
d) Verfestigung des Filmes durch Abkühlung.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12-15, dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte c) und d) durch folgende Schritte e) und f) ersetzt oder modifiziert werden: e) Herstellen der Polyxnermatrix in Form eines Blockes,
ausgehend von der Lösung, Emulsion oder Dispersion, bzw. von der Schmelze;
f) Zerschneiden des verfestigten Blocks, um flächenförmige Formen zu erhalten.
17. Verwendung einer Darreichungsform nach einem der
Ansprüche 1 bis 11 oder eines Verfahrensprodukts aus einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16 zur Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen oder kosmetischen Wirkstoffen in der Mundhöhle.
18. Verwendung einer Darreichungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 oder eines
Verfahrensprodukts aus einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16 zur rektalen, vaginalen oder intranasalen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen an Menschen oder Tiere.
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