EP1957513A2 - Sulfamoylsulfonat-prodrugs - Google Patents
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- EP1957513A2 EP1957513A2 EP06829354A EP06829354A EP1957513A2 EP 1957513 A2 EP1957513 A2 EP 1957513A2 EP 06829354 A EP06829354 A EP 06829354A EP 06829354 A EP06829354 A EP 06829354A EP 1957513 A2 EP1957513 A2 EP 1957513A2
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Definitions
- the invention relates to sulfamoylsulfonate prodrugs of the general formula I 1
- WO 01/91797 discloses steroidal compounds which are bound to erythrocytes via a group - SO 2 NR 1 R 2 and accumulate there.
- concentration ratio of the compounds between erythrocytes and plasma is 10- 1000: 1, preferably 30-1000: 1, so that one can speak of a deposit formation in the erythrocytes. Strong binding of the compounds to the erythrocytes avoids metabolism during liver passage. Disadvantageously, despite a reduced metabolization with the indicated dosages no therapeutically relevant drug levels are given. Reasons for this are to be found in an excessive binding to erythrocytes, an enzyme-induced cleavage and in low solubilities.
- sulfamoylsulfonate prodrugs of the general formula (I) in which a sulfamoyl radical is attached via a spacer X by means of a sulfonate to the drug to be released.
- Drug a pharmaceutical agent that can form a sulfonate via an OH group such as steroids, antimalarials, nucleosides, isoflavonoids, which may optionally be substituted.
- the sulfamoyl sulfonate compounds according to the invention bind to erythrocytes, are readily soluble in water and are hydrolytically cleaved without the involvement of enzymes.
- C 1-4 alkanediyl group is understood to mean a doubly bonded, branched or straight-chain alkylene radical having up to 12 carbon atoms which may optionally be substituted, for example with halogen atoms, hydroxyl groups, nitrile groups 1, 1-diyl, ethane-1, 2-diyl, propane-1, 3-diyl, butane-1, 4-diyl, pentane-1, 5-diyl, hexane-1, 6-diyl -, octane-1, 8-diyl, undecane-1,11-diyl group.
- Examples include a perfluoropropane-1, 3-diyl, perfluorobutane-1, 4-diyl, perfluoropentane-1, 5-diyl group.
- C 3 . 8 -Cycloalkandiyl a doubly bonded, mono- or bicyclic, carbocyclic group having 3 to 8 carbon atoms, optionally with halogen atoms, hydroxyl groups, nitrile groups may be substituted, such as with a cyclobutane-1, 3-diyl, cyclopentane-1, 3-diyl or a cyclohexane-1, 4-diyl group.
- arylene group means according to the invention a double-bonded, aromatic mono- to tricyclic, carbocyclic group having 6 to 15 carbon atoms, which may be optionally substituted with halogen atoms, hydroxy groups, nitrile groups and alkyl groups, such as with an m-phenylene, p - phenylene, phenanthrylene or a naphthalene group.
- the heteroarylene radical comprises in each case 5-16 ring atoms and instead of the carbon contains one or more identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur contained in the ring.
- the heteroaryl radical may be mono-, bi- or tricyclic.
- Examples which may be mentioned are: thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazole, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, Pyrazinyl, triazinyl, quinolyl, isoquinolyl.
- a heteroalkanediyl group in the context of the invention is a doubly bonded, straight-chain or branched, saturated or unsaturated heteroalkyl radical having in each case 1-6 carbon atoms and may contain, instead of the carbon, one or more, identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur, such as a bis-ethyleneoxy radical.
- C 1-4 arylalkanediyl group is an aryl group which is linked to a skeleton via a C 1 -C 4 -alkanediyl group, where the alkanediyl group may be straight-chain or branched, for example benzyl or phenethylene.
- the "C 3 . 8 -cycloalkyl-C 1 . 4- alkanediyl group "means, for example, cycloalkyl- (CH 2 ) -, cycloalkyl- (C 2 H 4 ) -, cycloalkyl- (C 3 H 6 ) -, cycloalkyl- (C 4 H 8 ) -, cycloalkyl- (C 5 H 10) -.
- cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl may be there.
- a "Ci- 4 alkyl-C 3-8 -Cycloalkandiyl distr" are Methylcycloalkandiyl, ethyl cycloalkanediyl to understand Propylcycloalkandiyl, Butylcycloalkandiyl, Pentylcycloalkandiyl.
- Cycloalkanediyl can thereby cyclopropane-1, 3-diyl, cyclobutane-1, 4-diyl, cyclopentane-1,5-diyl, cyclohexane-1, 6-diyl, cycloheptane-1, 7-diyl or cyclooctane-1, 8-diyl be.
- halogen atom is understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, preferably a fluorine, chlorine, bromine atom.
- a pharmaceutically active substance which can form a sulfonate via an OH group means according to the invention the following:
- estrogens for example estradiol or estriol or
- Androgens for example, testosterone, MENT (7 ⁇ -methyl-19-
- Progestogens for example norethisterone, dienogest or levo-norgestrel
- Corticosteroids for example cortisol
- Antimalarials quinine, chinchonidine, hydroxychloroquine, primaquine, mefloquine or nucleosides: consisting of a sugar such as ribose or deoxyribose and a
- Base such as adenine, guanine, cytosine, thymine or uracil, continue
- the therapeutically relevant drug compound is released by hydrolysis.
- the compounds of the invention were as 10 mmol DMSO solution in 0.01 M
- the compounds of the invention in solid form were added to an excess of an aqueous buffer system of different pH. It was stirred for 24 h at 25 0 C. After centrifugation, the solution was analyzed by HPLC (HPLC column: Xterra
- Alkaline gradient A: water / 0.025% ammonia, B: acetonitrile / 0.025% ammonia - 0 min 20% B, 0-3 min 80% B 1 3-5 min 80% B, 5-6 min 20% B.
- the compounds of the invention were measured as DMSO solution in aqueous buffer of different pH at 37 0 C.
- the quantification was carried out after
- Solutions of the compounds of the invention were incubated in simulated gastric fluid (aqueous NaCl solution with pepsin, pH ⁇ 1.2) at 37 0 C.
- simulated gastric fluid aqueous NaCl solution with pepsin, pH ⁇ 1.2
- the quantification was carried out by HPLC (HPLC column: Xterra MS C18 2.5 ⁇ m 4.6x30 mm) using a gradient system: A: water / 0.01% trifluoroacetic acid, B: acetonitrile / 0.01% trifluoroacetic acid - 0 min 5% B, 0-3 min 65% B , 3-5 min 65% B, 5-6 min 5% B
- the quantification was carried out after 0.5, 1, 1.5 and 2 h.
- Carboxylic esters are relatively stable in the gastric juice (pH ⁇ 1) and in the intestine (pH ⁇ 7.4), but are cleaved by the esterases present in the intestinal passage. During the passage through the stomach, however, the stable prodrug is still almost completely present.
- the cleavage of the carboxylic acid ester is thus carried out in the intestinal passage and in the liver.
- the compounds of the general formula (I) according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of various clinical pictures
- the compounds of the general formula (I) can be used in the case where "drug” Steroid such as androgen or estrogen is used in hormone replacement therapy (HRT) in women and men or in the treatment of hormonal disorders in men (prostate, breast cancer, hypogonadism) and women (endometriosis, breast cancer).
- HRT hormone replacement therapy
- the compounds of the general formula (I) according to the invention in which "drug” is, for example, an androgen or estrogen, can be used for fertility control in men or women
- drug is, for example, an androgen or estrogen
- further drugs mentioned for "drugs” such as quinine, chinchonidine, hydroxychloroquine, Primaquine or mefloquine concerns the treatment of malaria.
- Compounds of the invention 'of the general formula (I) in which "Drug” means a cortisol derivative can be used for the treatment and prophylaxis of inflammatory and / or allergic diseases, or the anti-proliferatives can be influenced by immunosuppressants and /.
- Prodrugs according to the invention in which "drug” is a nucleoside (zidovudine, brivudine, indinavir, nelfinavir), can be used for the treatment of viral diseases (herpes, HIV).
- the invention also provides the pharmaceutical compositions comprising the compounds of the general formula (I) according to the invention and optionally other active compounds, for example progestagens (norethisterone, dienogest, drospirenone, levonorgestrel), antigestagens (mifepristone, onapristone) and / or progesterone receptor modulators (mesoprogestins such as asoprisnil).
- progestagens nodethisterone, dienogest, drospirenone, levonorgestrel
- antigestagens miifepristone, onapristone
- progesterone receptor modulators meoprogestins such as asoprisnil
- compositions and medicaments are preferably administered orally.
- pharmaceutical compositions and medicaments are preferably administered orally.
- conventional carriers and / or diluents they contain at least one compound of the general formula I.
- the prodrugs according to the invention can be administered orally.
- Drug drug
- compositions of the invention are mixed with the usual solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical
- dosage form suitable for oral administration are, for example, tablets, coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
- Corresponding tablets for example, by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve Depot effect such as carboxyl polymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate, are obtained.
- excipients for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve Depot effect such as carboxyl polymethylene, carb
- dragees can be prepared by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example Polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
- the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
- Solutions or suspensions with the compounds of general formula I according to the invention may additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
- B. flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids such as sodium carboxymethylcellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
- the capsules containing the compounds of the general formula I can be prepared, for example, by mixing the compound (s) of the general formula I with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulating it in gelatine capsules.
- an inert carrier such as lactose or sorbitol
- prodrugs according to the invention can be synthesized according to the following examples, these serving for the more detailed explanation, without restricting the invention.
- a disulfonic acid chloride of the general formula SO 2 -X-SO 2 Cl is dissolved in a base, such as pyridine, under protective gas. To the solution is added the appropriate amount of drug substance. The reaction mixture is stirred until complete. Subsequently, the reaction mixture is concentrated in conc. NH 3 solution stirred. The precipitate is filtered off, washed with water and dried. The residue is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, the organic phase is washed and dried with a drying agent such as MgSO 4 . After filtration, it is concentrated and chromatographed on silica gel. The corresponding sulfamoylsulfonates are obtained.
- a drug substance as defined above is dissolved in a base such as pyridine and an inert solvent such as chloroform under inert gas. While cooling, the appropriate amount of a sulfamoylsulfonic acid halide of the general formula NH 2 SO 2 -X-SO 2 Hal is added to the solution. The reaction mixture is stirred until complete. Subsequently, water is added and optionally acidified with an acid such as 10% HCl. It is extracted with an organic solvent such as ethyl acetate, the organic phase washed and dried with a drying agent such as MgSO 4 . After filtration, it is concentrated and chromatographed on silica gel. The corresponding sulfamoylsulfonates are obtained.
- 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestra-1.3.5 10Hrien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonate 1.9 g of 1,3-benzenedisulfonyl chloride are dissolved in 5 ml of pyridine under argon, followed by 1.0 g of 3-tert-butyldimethylsilyloxyestra-1,3 After stirring for 2 h in 25 ml of concentrated ammonia solution, the mixture is filtered off with suction, washed with water and dried, the residue is purified by chromatography on silica gel tert-butyldimethylsilyloxyestra-1, 3,5 (10) -triene-17 ⁇ -yl 3'-sulfamoylphenylsulfonate.
- 3-Oxo-7 ⁇ -methylestra-4-en-17 ⁇ -yl 3'-sulfamoylphenylsulfonate 1.9 g of 1,3-benzenedisulfonyl chloride are dissolved in 5 ml of pyridine under argon. Subsequently, 1.0 g of MENT are added. The reaction mixture is concentrated after 2 h in 25 ml. Stirred in ammonia solution. After 10 min is filtered off with suction, washed with water and dried. The residue is purified by chromatography on silica gel. 3-oxo-7 ⁇ -methylestr-4-en-17 ⁇ -yl 3'-sulfamoylphenyl sulfonate is obtained.
- Variant 2 1.0 g of testosterone are dissolved under argon in 5.5 ml of pyridine. Subsequently, 1.8 g of 3-Aminosulfonylphenylsulfonylchlorid are added. The reaction mixture is stirred after 2 h in 25 ml of water and acidified with 10% HCl. After 10 min is filtered off with suction, washed with water and dried. The residue is purified by chromatography on silica gel. 3-Oxo-androst-4-en-17 ⁇ -yl 3'-sulfamoylphenyl sulfonate is obtained. 1 H-NMR (DMSO-D6): 0.78 (s, 3 H, 18-Me), 1.11 (s, 3 H, 19-Me), 4:34 (t, 1 H, 17-H),
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Abstract
Die Erfindung betrifft Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel I, (I), ein Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden an Carboanhydrasen und hemmen diese Enzyme.
Description
Sulfamoylsulfonat-Prodrugs
Die Erfindung betrifft Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel I1
ein Verfahren zur Herstellung dieser Prodrugs, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung oral verfügbarer Arzneimittel.
Aus der WO 01/91797 sind steroidale Verbindungen bekannt, die über eine Gruppe - SO2NR1R2 an Erythrozyten gebunden werden und sich dort anreichern. Das Konzentrationsverhältnis der Verbindungen zwischen Erythrozyten und Plasma beträgt 10- 1000:1 , bevorzugterweise 30-1000:1, so dass man von einer Depotbildung in den Erythrozyten sprechen kann. Durch die starke Bindung der Verbindungen an die Erythrozyten wird die Metabolisierung während der Leberpassage vermieden. Nachteilhafterweise sind trotz einer verringerten Metabolisierung mit den angegebenen Dosierungen keine therapierelevanten Wirkstoffspiegel gegeben. Gründe dafür sind in einer zu starken Bindung an Erythrozyten, eine durch Enzyme induzierte Spaltung und in geringen Löslichkeiten zu suchen.
Es ist Aufgabe der Erfindung neue Prodrugs bereitzustellen, die oral verfügbar sind und im Vergleich zum Stand der Technik auch bei niedriger Dosierung einen therapierelevanten Wirkstoffspiegel gewährleisten.
Diese Aufgabe wird durch Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gelöst, in denen ein Sulfamoylrest über einen Spacer X mittels einer Sulfonatbindung an das freizusetzende Drug gebunden ist.
Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) sind
(I). worin
X eine CM2-Alkandiyl-, eine CpF2p-Gruppe mit p=1-5, eine C3.8-Cycloalkandiyl-, eine Arylen-, eine Heteroalkandiyl-, eine
eine C1.4-Alkandiyl-C3.8-
Cycloalkyl- oder C3.8-Cycloalkandiyl-C1^-Alkylgruppe sind, und
Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe ein Sulfonat bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können.
Die erfindungsgemäßen Sulfamoylsulfonat-Verbindungen binden an Erythrozyten, sind gut wasserlöslich und werden hydrolytisch ohne Mitwirkung von Enzymen gespalten.
Unter „C^-Alkandiylgruppe" wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein zweifach gebundener, verzweigter oder geradkettiger Alkylenrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen verstanden, der gegebenenfalls substituiert sein kann, z. B. mit Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen. Als Beispiele seien eine Methan-1 ,1-diyl-, Ethan-1 ,2-diyl, Propan-1 ,3-diyl-, Butan-1 ,4-diyl-, Pentan-1 ,5-diyl-, Hexan-1 ,6-diyl-, Oktan-1 ,8-diyl-, Undecan-1 ,11-diylgruppe genannt.
Unter CpF2p-Gruppe mit p=1-5 wird im Sinne der vorliegenden Erfindung ein verzweigter oder geradkettiger perfluorierter Alkylrest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen verstanden. Als Beispiele seien eine Perfluorpropan-1 ,3-diyl-, Perfluorbutan-1 ,4-diyl-, Perfluorpentan-1 ,5- diylgruppe genannt.
Die vorstehend genannte „C3.8-Cycloalkandiylgruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine zweifach gebundene, mono- oder bicyclische, carbocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen
substituiert sein kann, wie beispielsweise mit einer Cyclobutan-1 ,3-diyl-, Cyclopentan-1 ,3- diyl- oder einer Cyclohexan-1 ,4-diylgruppe.
Die vorstehend genannte „Arylengruppe" bedeutet erfindungsgemäß eine zweifach gebundene, aromatische mono- bis tricyclische, carbocyclische Gruppe mit 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit Halogenatomen, Hydroxygruppen, Nitrilgruppen und Alkylgruppen substituiert sein kann, wie beispielsweise mit einer m-Phenylen-, p- Phenylen-, Phenanthrylen- oder einer Naphthalengruppe.
Der Heteroarylenrest umfasst jeweils 5-16 Ringatome und enthält anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten. Der Heteroarylrest kann mono-, bi- oder tricyclisch sein.
Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazol, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinolyl, Isochinolyl.
Eine Heteroalkandiylgruppe im Sinne der Erfindung ist ein zweifach gebundener, geradkettiger oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Heteroalkylrest mit jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten, wie beispielsweise ein Bis-ethylenoxy-Rest.
Die „C^-Arylalkandiylgruppe" ist eine Arylgruppe, die über eine C1-C4-Alkandiylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkandiylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielsweise seien Benzyl oder Phenethylen genannt.
Die „C3.8-Cycloalkyl-C1.4-Alkandiylgruppe" bedeutet beispielsweise Cycloalkyl-(CH2)-, Cycloalkyl-(C2H4)-, Cycloalkyl-(C3H6)-, Cycloalkyl-(C4H8)-, Cycloalkyl-(C5H10)-. Cycloalkyl kann dabei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl sein.
Unter einer „Ci-4-Alkyl-C3-8-Cycloalkandiylgruppe" sind Methylcycloalkandiyl, Ethyl- cycloalkandiyl, Propylcycloalkandiyl, Butylcycloalkandiyl, Pentylcycloalkandiyl zu verstehen.
Cycloalkandiyl kann dabei Cyclopropan-1 ,3-diyl, Cyclobutan-1 ,4-diyl, Cyclopentan-1,5-diyl, Cyclohexan-1 ,6-diyl, Cycloheptan-1 ,7-diyl oder Cyclooctan-1 ,8-diyl sein.
Unter dem Begriff „Halogenatom" wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom verstanden, bevorzugt sind ein Fluor-, Chlor-, Bromatom.
Ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe ein Sulfonat bilden kann, bedeutet im Sinne der Erfindung Folgendes:
Steroide: Estrogene, beispielsweise Estradiol oder Estriol oder
Androgene, beispielsweise Testosteron, MENT (7α-Methyl-19-
Nortestosteron), eF-MENT (11-Fluor-7α-Methyl-19-Nortestosteron),
Nandrolon, DHT (Dihydrotestosteron) oder
Gestagene, beispielsweise Norethisteron, Dienogest oder Levo- norgestrel
Kortikoide, beispielsweise Cortisol
Antimalariamittel: Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin, Mefloquin oder Nucleoside: bestehend aus einem Zucker wie Ribose oder Desoxyribose und einer
Base wie Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, weiterhin
Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir Isoflavonoide: Genistein
Besonders bevorzugte Verbindungen sind nachfolgend aufgeführt:
I ) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 2) 3-Acetoxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 3'- sulfamoylphenylsulfonat,
3) 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'- sulfamoyl-phenylsulfonat,
4) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylphenylsulfonat,
5) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
6) 3,16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 7) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
8) 3-Benzoyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
9) Chinin-3'-sulfamoylphenylsulfonat,
10) Cinchonidin-3'-sulfamoylphenylsulfonat,
I I) Zidovudin-3'-sulfamoylphenylsulfonat, 12) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
13) 3-Oxoandrostan-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
14) 3-Oxo-7α -methylandrost-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
15) 3-Oxoestr-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat
16) Brivudin-3'-sulfamoylphenylsulfonat.
Aus den erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Hydrolyse die therapeutisch relevante Drugverbindung freigesetzt.
In-Vitro-Versuche: Carboanhydrase-Inhibierung
Testprinzip:
Photometrische Bestimmung der Hemmung von humaner Carboanhydrase I oder Il durch Sulfonamide oder Sulfamate auf Mikrotiterplatten mit Hilfe der enzymatischen Umwandlung von Nitrophenylacetat mit einem Farbumschlag von farblos nach gelb.
Tabelle 1 : IC50 Hemmwerte humaner Carboanhydrase I
20
25
30
iteratur: 1) C. Landolfi, M. Marchetti, G. Ciocci, and C. Milanese, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 38, 169-172 (1997).
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Sulfamoylsulfonat-Prodrugs die Carboanhydrase Il überraschend gut hemmen. Daraus lässt sich eine Anreicherung der erfindungsgemäßen Prodrugs in den Erythrozyten ableiten.
Physikochemische Daten Löslichkeit in Wasser a) Kinetische Messung:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als 10 mMolare DMSO-Lösung in 0.01 M
Phosphatpufferlösung bei pH 7.4 und 25 0C mit Nephelometrie und Turbidity vermessen. Bei der Turbidity wurde die zu testenden Lösung tropfenweise zur Pufferlösung gegeben bis ein Niederschlag ausfiel. Durch Nephelometrie wurde der Niederschlag in einer Verdünnungsreihe (erfindungsgemäße Verbindungen in Phosphatpufferlösung) detektiert.
b.) Thermodynamische Messung:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen in fester Form wurden zu einem Überschuss eines wässrigem Puffersystems von verschiedenen pH-Werten gegeben. Es wurde 24 h bei 25 0C gerührt. Nach Zentrifugieren wurde die Lösung mit HPLC untersucht (HPLC: Säule: Xterra
MS C18 2.5 μm, 30x4.6 mm). Zwei Standard-Gradientensysteme wurden in Abhängigkeit von den zu vermessenden Verbindungen angewendet: saurer Gradient: A: Wasser/ 0.01% Trifluoressigsäure, B: Acetonitril/ 0.01% Trifluoressigsäure - 0 min 5%B, 0-3 min 65% B, 3-5 min 65%B, 5-6 min 5%B
Alkalischer Gradient: A: Wasser/ 0.025% Ammoniak, B: Acetonitril/ 0.025% Ammoniak - 0 min 20% B, 0-3 min 80% B1 3-5 min 80%B, 5-6 min 20%B.
Tabelle 2: Wasserlöslichkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Vergleich zu Sulfamat- und Carbonsäureester-Prodrugs eine höhere Löslichkeit, was eine bessere Absorption im Darm ermöglicht.
Hydrolyse
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden als DMSO-Lösung in wässrigem Puffer von verschiedenen pH-Werten bei 37 0C vermessen.
Die Quantifizierung erfolgte durch HPLC (HPLC-Säule: Xterra MS C18 2.5 μm 4.6x30mm) In
Abhängigkeit von den zu vermessenden Testsubstanzen wurde folgendes
Gradientensystem bei der HPLC angewendet: saurer Gradient: A: Wasser/ 0.01% Trifluoressigsäure, B: Acetonitril/ 0.01%
Trifluoressigsäure - 0 min 5%B, 0-3 min 65% B1 3-5 min 65%B, 5-6 min 5%B alkalischer Gradient A: Wasser/ 0.025% Ammoniak, B: Acetonitril/ 0.025% Ammoniak - 0 min 20% B, 0-3 min 80% B, 3-5 min 80%B, 5-6 min 20%B. Die Quantifizierung erfolgte nach
1 , 2 und nach 24 h.
Stabilität in künstlichem Magensaft:
Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in künstlichem Magensaft (wässrige NaCI-Lösung mit Pepsin, pH~1.2) bei 37 0C inkubiert.
Die Quantifizierung erfolgte durch HPLC (HPLC-Säule: Xterra MS C18 2.5 μm 4.6x30mm) mittels Gradientensystem: A: Wasser/ 0.01% Trifluoressigsäure, B: Acetonitril/ 0.01% Trifluoressigsäure - 0 min 5%B, 0-3 min 65% B, 3-5 min 65%B, 5-6 min 5%B Die Quantifizierung erfolgte nach 0.5, 1 , 1.5 and 2 h.
17ß-yl n-propionat
Carbonsäureester sind im Magensaft (pH ~ 1)und im Darm (pH ~ 7.4) relativ stabil, werden aber bei der Darmpassage durch dort vorhandene Esterasen gespalten. Während der Magenpassage liegt jedoch noch beinahe vollständig das stabile Prodrug vor.
Die Spaltung der Carbonsäureester erfolgt somit bei der Darmpassage und in der Leber. Für Sulfonsäureester sind keine Enzyme (Esterasen) bekannt. Überraschend war daher, dass die Sulfonate dennoch gespalten werden, wobei eine einfache Hydrolyse stattfindet. Obwohl eine langsame Hydrolyse schon im Magensaft und bei pH= 7.4 stattfindet, besitzen die Sulfonate ausreichende Stabilität, den Magen und den Darm zu passieren. Eine Esterasespaltung findet in der Darmwand nicht statt. Der first-pass-Effekt in der Leber wird umgangen, da die Sulfonate über die Sulfonamidgruppe an Erythrozyten gebunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Abhängigkeit von der Bedeutung für „Drug" Verwendung finden für die Behandlung und/ oder Prophylaxe verschiedener Krankheitsbilder. Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für den Fall, dass „Drug" ein Steroid wie Androgen oder Estrogen ist, in der Hormonersatztherapie (HRT) bei der Frau und beim Mann oder bei der Behandlung hormonell bedingter Erkrankungen bei Mann (Prostata-, Mammakarzinom, Hypogonadismus) und Frau (Endometriose, Mammakarzinom) verwendet werden. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" beispielsweise für ein Androgen oder Estrogen steht, Verwendung finden für die Fertilitätskontrolle bei Mann oder Frau. Die Verwendung weiterer für „Drug" genannter Wirkstoffe wie Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin, Primaquin oder Mefloquin betrifft die Behandlung von Malaria. Erfindungsgemäße Verbindungen'der allgemeinen Formel (I), worin „Drug" ein Cortisolderivat bedeutet, können für die Behandlung und Prophylaxe von inflammatorischen und/ oder allergischen Erkrankungen, die durch Immunsuppressiva und/ oder Antiproliferativa zu beeinflussen sind, verwendet werden.
Erfindungsgemäße Prodrugs, in denen "Drug" ein Nucleosid (Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir) bedeutet, können für die Behandlung viraler Erkrankungen (Herpes, HIV) eingesetzt werden.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe, beispielsweise Gestagene (Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel), Antigestagene (Mifepriston, Onapriston) und/ oder Progesteronrezeptormodulatoren (Mesoprogestine wie Asoprisnil).
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen und Arzneimittel werden vorzugsweise oral appliziert. Sie enthalten neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
Dosierung
Die erfindungsgemäßen Prodrugs können oral verabreicht werden.
Im allgemeinen sind zufriedenstellende Resultate sowohl für die Behandlung und / oder
Prophylaxe der genannten Indikationen bzw. für die Fertilitätskontrolle zu erwarten, wenn die Dosierung derart erfolgt, dass nach Gabe der Prodrugs eine Menge an entsprechendem
Wirkstoff („Drug") freigesetzt wird, die maximal der pharmazeutisch angewendeten
Höchstdosis der jeweiligen „Drug"substanz entspricht.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen
Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer
Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder auch Depotformen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Die erfindungsgemäßen Prodrugs lassen sich gemäß nachfolgender Beispiele synthetisieren, wobei diese der näheren Erläuterung dienen, ohne die Erfindung einzuschränken.
Allgemeine Synthesevorschriften
Variante 1
Umsetzung mit Disulfonsäurechloriden
Ein Disulfonsäurechlorid der allgemeine Formel SO2-X-SO2CI wird in einer Base, wie z.B. Pyridin, unter Schutzgas gelöst. Zu der Lösung wird die entsprechende Menge einer Drugsubstanz gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung in konz. NH3-Lsg. eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Sulfamoylsulfonate.
Variante 2 Umsetzung mit Sulfamoylsulfonsäurehalogeniden
Eine Drugsubstanz wie vorstehend definiert wird in einer Base, wie z.B. Pyridin und einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Chloroform unter Schutzgas gelöst. Unter Kühlung wird zu der Lösung die entsprechende Menge eines Sulfamoylsulfonsäurehalogenides der allgemeine Formel NH2SO2-X-SO2HaI gegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Anschließend wird Wasser zugegeben und ggf. mit einer Säure, wie z.B. 10%iger HCl angesäuert. Es wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Essigester extrahiert, die organische Phase gewaschen und mit einem Trockenmittel, wie z.B. MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält entsprechende Sulfamoylsulfonate.
Die entsprechenden Sulfamoylsulfonsäurehalogenide bzw. Disulfonsäurechloride sind kommerziell erhältlich oder mittels der dem Fachmann bekannten Methoden herstellbar.
Synthesebeispiele
Beispiel 1
3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1.3.5(10Hrien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat 1.9 g 1 ,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 1.0 g 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-ol zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h in 25 ml konz. Ammoniaklösung eingerührt. Nach 10 min wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 , 3,5(10)-trien- 17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat.
1H-NMR (DMSO-D6): 0.14 (s, 6 H, SiMe), 0.77 (s, 3 H, 18-Me), 0.93 (s, 9 H, t.-Bu), 4.43 (t, 1 H, 17-H), 7.68 (s, 2 H, NH2).
Beispiel 2
3-Hvdroxyestra-1.3.5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat
300 mg 3-tert.-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenyl-sulfonat werden in 20 ml THF gelöst. Unter Rühren werden bei RT 200 mg Tetrabutylammoniumfluorid zugegeben. Nach 1 Stunde werden 20 ml Wasser eingerührt. Die Substanz wird mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaCI- Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'- sulfamoylphenylsulfonat. 1H-NMR (DMSO-d6): 0.76 (s, 3 H, 18-Me), 4.43 (t, 1 H, 17-H)1 7.68 (s, 2 H, NH2), 8.98 (S, 1 H, 3-OH).
Beispiel 3
3-Oxo-7α-methylestra-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat 1.9 g 1 ,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 1.0 g MENT zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h in 25 ml konz. Ammoniaklösung eingerührt. Nach 10 min wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3- Oxo-7α-methylestr-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat. 1H-NMR (DMSO-D6): 0.66 (d, 3 H, 7-Me), 4.38 (t, 1 H, 17-H)1 5.69 (s, 1 H, 4-H)1
7.67 (s, 2 H, NH2), 7.83 - 8.28 (m, 4 H, H-Ar).
Beispiel 4 3-Oxo-androst-4-en-173-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat
Variante 1
2.0 g 1 ,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5.5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 1.0 g Testosteron zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h in 25 ml konz.
Ammoniaklösung eingerührt. Nach 10 min wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-
Oxo-androst-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat.
Variante 2 1.0 g Testosteron werden unter Argon in 5.5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden 1.8 g 3-Aminosulfonylphenylsulfonylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h in 25 ml Wasser eingerührt und mit 10%iger HCl angesäuert. Nach 10 min wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält 3-Oxo-androst-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat. 1H-NMR (DMSO-D6): 0.78 (s, 3 H, 18-Me), 1.11 (s, 3 H, 19-Me), 4.34 (t, 1 H, 17-H),
5.60 (s, 1 H, 4-H), 7.67 (s, 2 H, NH2), 7.83 - 8.28 (m, 4 H, H-Ar).
Beispiel 5 Zidovudin-sulfamoylphenylsulfonat
2.0 g 1 ,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5.5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden bei O0C 1.0 g Zidovudin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h rühren bei RT in 25 ml konz. Ammoniaklösung gegeben. Nach 10 min Rühren wird zur Trockene eingeengt, mit EE extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält Zidovudin-sulfamoylphenylsulfonat. 1H-NMR (DMSO-D6): 1.17 (s, 3 H, Me), 2.40 (m, 2 H, CH2), 4.00 (m, 1 H, CH), 4.42 (m, 2 H, CH2), 6.09 (m, 1 H, CH), 7.40 (s, 1 H, CH), 7.66 (s, 2 H1 NH2), 7.85-8.30 (3 m + s, 5 H, 4-H)1 11.35 (s, 1 H1 NH).
Beispiel 6
Chinchonidin-sulfamoylphenylsulfonat
2.0 g 1 ,3-Benzendisulfonylchlorid werden unter Argon in 5.5 ml Pyridin gelöst. Anschließend werden bei 00C 1.0 g Chinchonidin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach 2 h rühren bei RT in 25 ml konz. Ammoniaklösung gegeben. Nach 10 min Rühren wird zur Trockene eingeengt, mit EE extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhält Chinchonidin-sulfamoyl- phenylsulfonat. 1H-NMR (DMSO-D6): 4.99 (m, 2 H, CH=CH2), 5.94 (m, 1 H, CH=CH2), 7.58 (S1 2 H, NH2).
Claims
1. Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel I
worin
X eine eine CpF2p-Gruppe mit p=1-5, eine C3-8-Cycloalkandiyl-, eine Arylen-, eine Heteroalkandiyl-, eine eine C1-4- Alkandiyl-C3-8-Cycloalkyl- oder C3-8-Cycloalkandiyl-C1-4-Alkylgruppe sind, und
Drug ein pharmazeutischer Wirkstoff, der über eine OH-Gruppe ein Sulfonat bilden kann, wie Steroide, Antimalariamittel, Nucleoside, Isoflavonoide, welche gegebenenfalls substituiert sein können.
2. Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1 , wobei Drug Steroide wie Estrogene, beispielsweise Estradiol oder Estriol oder
Androgene, beispielsweise Testosteron, MENT (7α-Methyl-19-Nor- testosteron), eF-MENT (11-Fluor-7α-Methyl-19-Nortestosteron), Nandrolon,
DHT (Dihydrotestosteron) oder
Gestagene, beispielsweise Norethisteron, Dienogest oder Levonorgestrel Kortikoide, beispielsweise Cortisol
Antimalariamittel, beispielsweise Chinin, Chinchonidin, Hydroxychloroquin,
Primaquin, Mefloquin oder
Nucleoside bestehend aus einem Zucker wie Ribose oder Desoxyribose und einer Base wie Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, weiterhin Zidovudin, Brivudin, Indinavir, Nelfinavir
Isoflavonoide beispielsweise Genistein
bedeuten.
3. Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 1 , wobei X eine Arylengruppe ist.
4. Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 3, wobei X ein unsubstituierter oder mit einem Chlor substituierter Phenylen-, Pyridylen- oder Thiophenylenrest ist.
5. Sulfamoylsulfonat-Prodrugs gemäß Anspruch 3 oder 4, nämlich 1) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
2) 3-Acetoxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'- sulfamoylphenylsulfonat,
3) 3-tert-Butyldimethylsilyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 31- sulfamoylphenylsulfonat,
4) 3-Hydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 4'-sulfamoylphenylsulfonat, 5) 2-Methoxy-3-hydroxyestra-1 , 3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
6) 3, 16α-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
7) 3,17ß-Dihydroxyestra-1 ,3,5(10)-trien-16α-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
8) 3-Benzoyloxyestra-1 ,3,5(10)-trien-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
9) Chinin-3'-sulfamoylphenylsulfonat, 10) Cinchonidin-3'-sulfamoylphenylsulfonat,
11 ) Zidovudin-3'-sulfamoylphenylsulfonat,
12) 3-Oxoandrost-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
13) 3-Oxoandrostan-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat,
14) 3-Oxo-7α -methylandrost-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat, 15) 3-Oxoestr-4-en-17ß-yl 3'-sulfamoylphenylsulfonat
16) Brivudin-3'-sulfamoylphenylsulfonat.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 , 3 oder 4, wobei der Wirkstoff ein Antimalariamittel wie Arteether, Artemether, Artesunat, Chloroquin, Pamaquin, Primaquin, Pyrethamin, Mefloquin, Proguanil, Chinchonidin, Cinchonin,
Hydroxychloroquin, Pamaquin, Primaquin, Pyrimethamin, Chinin oder ein Chinin-Derivat, wie Chinin-bisulfat, Chinin-carbonat, Chinin-dihydrobromid, Chinin-dihydrochlorid, Chinin-ethylcarbonat, Chinin-format, Chinin-gluconat, Chinin-hydroiodid, Chinin-hydro- chlorid, Chininsalicylat oder Chinin-sulfat, ist.
7. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 6 zur Prävention eines Parasitenbefalls von Erythrozyten.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-7, wobei die therapeutisch erwünschte Wirkung durch Freisetzung, insbesondere hydrolytische Spaltung des im Prodrug enthaltenen Wirkstoffes oder seiner Metaboliten erfolgt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und gegebenenfalls mindestens einem weiteren Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei der weitere Wirkstoff eine steroidale Verbindung ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei die weitere steroidale Verbindung ein Gestagen, Antigestagen oder ein Progesteronrezeptor-Modulatoren ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11 , worin die enthaltenen Gestagene Norethisteron, Dienogest, Drospirenon, Levonorgestrel, Antigestagene Mifepriston, Onapriston und Progesteronrezeptor-Modulatoren beispielsweise Mesoprogestine wie Asoprisnil sind.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Hormonersatztherapie.
15. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1-8 für die weibliche Fertilitätskontrolle.
16. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von hormonell bedingten Erkrankungen bei Mann und Frau.
17. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und Prophylaxe von Endometriose, Mammakarzinomen, Prostatakarzinomen oder Hypogonadismus.
18. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen, die sich durch die Hemmung der Carboanhydraseaktivität positiv beeinflussen lassen.
19. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/ oder Prophylaxe von inflammatorischen und/ oder allergischen Erkrankungen
20. Verfahren zur Herstellung der Sulfamoylsulfonat-Prodrugs der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 durch Umsetzung eines entsprechenden Wirkstoffes „Drug" gemäß Anspruch 1 und 2 mit einem Disulfonsäurechlorid SO2-X-SO2CI in Gegenwart einer Base und anschließende Behandlung mit Ammoniak oder durch Umsetzung des entsprechenden Wirkstoffes „Drug" gemäß Anspruch 1 und 2 mit einem Sulfamoylsulfonsäurehalogenid NH2SO2-X-SO2CI in Gegenwart einer Base.
21. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei die Base Pyridin ist.
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