EP1853549A1 - Selektive spaltung von substituierten bisbenzylamiden und -aminen - Google Patents

Selektive spaltung von substituierten bisbenzylamiden und -aminen

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EP1853549A1
EP1853549A1 EP06708252A EP06708252A EP1853549A1 EP 1853549 A1 EP1853549 A1 EP 1853549A1 EP 06708252 A EP06708252 A EP 06708252A EP 06708252 A EP06708252 A EP 06708252A EP 1853549 A1 EP1853549 A1 EP 1853549A1
Authority
EP
European Patent Office
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oxidation
solvent
electrolysis
amide
nucleophile
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06708252A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Zeynep Yilmaz
Ulrich Griesbach
Klaus Ditrich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1853549A1 publication Critical patent/EP1853549A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
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    • C07C211/03—Monoamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/05—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C25—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES; APPARATUS THEREFOR
    • C25B—ELECTROLYTIC OR ELECTROPHORETIC PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF COMPOUNDS OR NON-METALS; APPARATUS THEREFOR
    • C25B3/00—Electrolytic production of organic compounds
    • C25B3/20—Processes
    • C25B3/23—Oxidation

Definitions

  • the present invention relates to a process for the regioselective cleavage of secondary amines or amides to give primary amines.
  • Primary amines are important starting materials or intermediates for industrial chemistry. For the recovery of amines, a number of reactions are available. Examples are the Hofmann alkylation, the reductive amination of carbonyl compounds, the reduction of nitro compounds or the Gabriel synthesis.
  • a reactive cation radical (II) is formed as an intermediate, which is converted into a second cationic intermediate (IM) by further elimination.
  • the cationic intermediate (III) is trapped with a nucleophile, for example, methanol.
  • a nucleophile for example, methanol.
  • N-acetylated amides of the general formula (IV) which are converted under anodic oxidation and subsequent trapping with the nucleophile methanol into N-acetylated aminals of the general formula (V):
  • the present invention to provide a process for the production of primary amines from secondary amines or amides by electrochemical anodic oxidation.
  • the process according to the invention should preferably be designed in such a way that it proceeds with the use of optically active starting materials while retaining the optical activity, so that the diastereomeric purity of the educt can be transferred to the product.
  • the solution to this problem is based on a process for the regioselective cleavage of secondary amines or amides.
  • the process according to the invention makes it possible to produce primary amines in an efficient manner.
  • At least one bisbenzylamine or bisbenzylamide with at least one benzylic hydrogen atom is provided in a solvent.
  • the amine or amide used in the process according to the invention is, for example, a bisbenzylamine of the general formula (VI) or a bisbenzylamide of the general formula (VII): PF0000056345 / Wa
  • a bisbenzylamine is preferably used, and the unsubstituted nitrogen function of bisbenzylamine is provided with a protective group.
  • the protective group is preferably selected from the group consisting of an acyl group, sulfone group, phosphoryl group or silyl group.
  • an acyl group is used as the protective group, the bisbenzylamides of general formula (VII) already mentioned are used as starting materials.
  • At least one of the benzyl rings of bisbenzylamines or bisbenzylamides is preferably substituted, and it is further preferred that the at least one substituted benzyl ring is substituted with an electron donating substituent.
  • an electron donating substituent is meant when the substituent exerts a + I effect and / or + M effect on the benzyl ring.
  • the electron-donating substituent is preferably selected from the group consisting of alkoxy groups, alkyl groups, thiolalkyl groups or halogen, wherein the alkyl groups are preferably selected from the group of Ci-Cs-alkyls.
  • an alkoxy group is used as the electron donating substituent, it is preferably selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy or tert-butoxy groups.
  • the second benzyl radical of the bisbenzylamines or bisbenzylamides is preferably either unsubstituted or substituted with an electron-withdrawing group.
  • an electron-withdrawing substituent is meant when the substituent exerts an -I effect and / or -M effect on the phenyl ring.
  • suitable electron-withdrawing substituents are selected from the group consisting of cyano groups, nitro groups, ester groups and the halides fluorine, chlorine, bromine and iodine. PF0000056345 / Wa
  • the secondary amine or amide is provided in a solvent.
  • a solvent In a particularly preferred embodiment, it is an organic solvent, preferably an organic nucleophilic solvent. It is further preferred that the solvent is selected from the group consisting of protic polar solvents such as alcohols, aliphatic carboxylic acids such as acetic acid and water.
  • an alcohol used as the solvent, these are, for example, methanol, ethanol, n- or / -propanol or butanols. Preference is given to methanol.
  • mixtures of the abovementioned solvents can also be used.
  • the electrolysis solution is added to customary cosolvents.
  • these are the inert solvents generally used in organic chemistry with a high oxidation potential. Examples which may be mentioned are dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethylene carbonate, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, di-, tri-, tetrachloromethane or acetone itril.
  • process step (b 1 ) an electrochemical oxidation of the secondary amine or amide and a trapping of the electrolysis intermediate with a nucleophile take place, whereby an electrolysis effluent is obtained.
  • a conductive salt is required as a depolarizer to which the solution prepared in process step (a 1 ) is added.
  • conducting salts which are contained in the electrolysis solution, it is generally at alkali metal, alkaline earth metal, tetra (C r to C 6 alkyl) ammonium, tri preferably (d- to C 6 alkyl) - methyl ammonium salts.
  • Suitable counterions are sulfate, hydrogen sulfate, alkyl sulfates, aryl sulfates, halides, phosphates, carbonates, alkyl phosphates, alkyl carbonates, nitrate, alcoholates, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate or perchlorate.
  • acids derived from the abovementioned anions are suitable as conductive salts. PF0000056345 / Wa
  • suitable electrolyte salts are ionic liquids. Suitable ionic liquids are described in "Lonic Liquids in Synthesis”, ed. Peter Wasserscheid, Tom Welton, Verlag Wiley VCH, 2003, Chap. 1 to 3 and DE-A-10 2004 011427.
  • strong mineral acids and sulfonic acids are suitable as conductive salts in the present invention.
  • Examples are H 2 SO 4 , H 3 PO 4 .
  • the use of H 2 SO 4 is particularly preferred.
  • the concentration of the conducting salt is generally 0.0001-5 mol / l, preferably 0.001-1 mol / l, more preferably 0.001-0.1 mol / l, most preferably 0.005-0.05 mol / l.
  • the process conditions of the electrochemical oxidation with respect to temperature, duration of electrolysis, current strength and concentration of the secondary amines or amides depend on the educt used, in particular bisbenzylamine or bisbenzylamide, and on the solvent used.
  • the electrolysis is carried out in the usual, known in the art electrolysis cells. Suitable electrolysis cells are known to the person skilled in the art. Preferably, one works continuously with undivided flow cells or discontinuously in beaker cells at reaction volumes ⁇ 100 mL.
  • bipolar switched capillary gap cells or plate stacked cells in which the electrodes are designed as plates and are arranged plane-parallel (see Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1999 electronic release, Sixth Edition, VCH-Verlag Weinheim, Volume Electrochemistry, Chapter 3.5 cell designs and Chapter 5, Organic Electrochemistry, Subchapter 5.4.3.2 Cell
  • the current densities at which the process is carried out are generally 1 to 1.
  • Suitable anode materials are, for example, graphite, carbon, noble metals such as platinum, metal oxides such as ruthenium or chromium oxide, mixed oxides of the type RuO x TiO x and diamond electrodes. Preference is given to graphite or carbon electrodes. PF0000056345 / Wa
  • cathode materials are iron, steel, stainless steel, nickel, noble metals such as platinum, graphite, carbon materials and diamond electrodes.
  • the systems are preferably graphite as the anode and cathode, graphite as the anode and nickel, stainless steel or steel as the cathode and platinum as the anode and cathode.
  • the electrochemical oxidation is carried out until the benzylamide used as starting material has reacted completely or for the most part.
  • the term "for the most part” means a degree of conversion of preferably greater than 90% .
  • the progress of the reaction is monitored by laboratory methods (eg gas or thin-layer chromatography) Amide required.
  • the concentration of the starting material to be oxidized in the solution to be electrolyzed is preferably 0.00001 to 5 mol / l, more preferably 0.0001 to 3 mol / l, especially 0.001 to 2 mol / l.
  • step (b 1 ) provided for electrochemical oxidation the nitrogen function of the secondary amine or amide is oxidized, wherein a radical
  • the electrochemical oxidation is preferably carried out on the side of
  • Amines or amides on which the more stable radical is formed This is the side of the secondary amine or amide at which the benzyl ring with the electron donating
  • Substituents is located.
  • the regioselectivity is achieved in particular with substrates having alkoxy, thioalkyl or alkyl groups.
  • step (b 1 ) the reaction of the electrolysis intermediate with a nucleophile is carried out immediately after the electrochemical oxidation.
  • the electrolysis effluent is preferably reacted with a nucleophile selected from the group consisting of methanol, acetic acid and water.
  • the nucleophile used is preferably the solvent used in process step (a 1 ), so that the addition of a further nucleophile can be dispensed with.
  • the process according to the invention according to the first embodiment is preferably suitable for the electrochemical oxidation of optically active, ie diastereomeric bisbenzylamines or bisbenzylamides, since the stereochemical purity of the resulting products is essentially not changed by the electrochemical oxidation.
  • optically active ie diastereomeric bisbenzylamines or bisbenzylamides
  • optical purity of the product of the optical purity of the starting material by at most 10%, more preferably at most 5%, in particular at most 3%, deviates.
  • process step (c 1 ) there is a work-up of the electrolysis discharge.
  • (c'1) removing the solvent and adding water, an organic solvent selected from the group consisting of dichloromethane; Chloroform; Ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether; Esters, such as ethyl acetate; Hydrocarbons, such as toluene, xylene or cyclohexane and an acid;
  • an organic solvent selected from the group consisting of dichloromethane; Chloroform; Ethers, such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether; Esters, such as ethyl acetate; Hydrocarbons, such as toluene, xylene or cyclohexane and an acid;
  • any suitable acid can be used.
  • Suitable acids are known to the person skilled in the art. Examples are hydrochloric acid, sulfuric acid,
  • Phosphoric acid or nitric acid Preference is given to the use of 10% hydrochloric acid.
  • process step (c'3) takes place, for example, over sodium carbonate or sodium sulfate. Alternatively, however, all other conventional drying agents can be used.
  • the organic solvent is preferably removed by distillation.
  • the hydrolysis of the worked-up electrolysis effluent is preferably carried out with a mixture of sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution and triethanolamine. Preference is given to the use of 50% sodium or potassium hydroxide solution. The content of 50% sodium hydroxide solution in the PF0000056345 / Wa
  • Mixture preferably 10 to 50 wt .-%, particularly preferably 20 to 40 wt .-%, in particular 25 to 35 wt .-%.
  • the content of triethanolamine in the mixture is preferably 10 to 50 wt .-%, particularly preferably 20 to 40 wt .-%, in particular 25 to 35 wt .-%.
  • the primary amine forms.
  • the present invention relates to a "wet-chemical" process for the regioselective cleavage of secondary amines or amides.
  • At least one secondary amine or amide is provided in a solvent, wherein the solvent optionally comprises a nucleophile.
  • Alkoxysubstituent carries. It is particularly preferred if the alkoxy substituent is selected from the group consisting of methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and tert-butoxy.
  • the solvent used in process step (a ") is preferably selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tert-butyl methyl ether, acetonitrile, toluene and xylene.
  • the solvent be used in admixture with a nucleophile such as water, for example, distilled water, an alcohol, for example, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, or butanol.
  • a nucleophile such as water, for example, distilled water, an alcohol, for example, methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, or butanol.
  • Suitable examples are mixtures of 1,2-dichloroethane with water in a ratio of 100: 1 to 1: 1, particularly preferably 20: 1 to 5: 1, in particular 12: 1 to 8: 1. PF0000056345 / Wa
  • Process step (b ") involves the oxidation of the secondary amine or amide by 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) to give an oxidation effluent
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
  • the oxidation provided in process step (b") of the secondary amine or amide is preferably carried out by addition of DDQ to the educt to be oxidized, which is present in the solvent described above, optionally in the presence of a nucleophile.
  • the oxidation is preferably carried out with stirring at a temperature of -10 0 C to 150 0 C, more preferably 20 to 100 ° C, in particular 60 to 90 0 C performed.
  • the reaction time under these preferred conditions is preferably 0.2 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours, especially 5 to 10 hours.
  • process step (c ") the reaction of the oxidation product with a nucleophile takes place, which is carried out by adding the optionally dissolved nucleophile to the oxidation product.
  • Suitable nucleophiles are, for example, water, alcohols, such as methanol, ethanol or propanol.
  • process step (a ) the amine or amide to be oxidized can be provided in a solvent in admixture with a nucleophile, whereby the oxidized amine or amide immediately in process step (b") after its oxidation from the nucleophile present intercepted, so that can be dispensed with the further addition of the nucleophile.
  • the workup of the product resulting from process step (c ") can be carried out, for example, by washing with saturated sodium carbonate solution and / or saturated sodium chloride solution, extraction of the resulting aqueous phases with an organic solvent, drying of the combined organic phases, for example over sodium sulfate, and Concentration, for example in a vacuum, take place.
  • the process according to the invention according to the second embodiment also leads to a regioselective cleavage of the secondary amines or amides used as starting materials.
  • the regioselective oxidation is carried out according to the method of the invention second embodiment of the electron-rich benzyl ring.
  • inventive method according to the second embodiment is also preferably suitable for the electrochemical oxidation of optically active, ie PF0000056345 / Wa
  • substantially unchanged means that the optical purity of the product deviates from the optical purity of the starting material by at most 10%, particularly preferably at most 5%, in particular at most 2%.
  • Another object of the present invention is the use of 2,3-dichloro-5,6-benzoquinone for the regioselective oxidation of secondary Bisbenzylaminen or bisbenzylamides having at least one benzylic hydrogen atom.
  • the secondary bisbenzylamides used as starting material in the process according to the invention in the first and second embodiments can be prepared, for example, by reacting secondary bisbenzylamines with acetic anhydride.
  • reaction mixture I (1) adding the acetic anhydride to the secondary amine or adding the secondary amine to the acetic anhydride to give a reaction mixture I;
  • reaction mixture II (2) stirring the resulting reaction mixture I for a period of preferably from 0.5 to 24 hours, more preferably from 1 to 15 hours, especially from 1 to 2 hours, to give a reaction mixture II;
  • the addition of the acetic anhydride to the secondary amine can take place at a temperature of preferably 0 to 100 ° C., particularly preferably 10 to 50 ° C., in particular 20 to 30 ° C.
  • the resulting reaction mixture I is stirred at a temperature of preferably 0 to 150 0 C, particularly preferably 50 to 120 0 C, in particular 80 to 100 ° C. PF0000056345 / Wa
  • the removal of acetic anhydride in the organic phase can be carried out, for example, by adding a base, the base preferably being present in an aqueous solution.
  • the base may be, for example, sodium carbonate.
  • process steps (5) and (6) can be followed by process step (3) or optionally process step (4):
  • Another object of the present invention is the use of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone for the regioselective oxidation of secondary Bisbenzylaminen or bisbenzylamides having at least one benzylic hydrogen atom.
  • the diastereomeric purity is determined by gas chromatography.
  • the methanol is removed under reduced pressure and treated with 25 ml of water, 50 ml of dichloromethane and 10 ml of 10% hydrochloric acid.
  • the aqueous phase is extracted several times with dichloromethane (3 ⁇ 20 ml).
  • the combined extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is removed.
  • the crude yield of amide is 80%.
  • the residue consists of a mixture of N-1-phenylethylacetamide (37 GC-FI.%) And 4-methoxyacetophenone (63 GC-FI.%).
  • Phenylethylacetamide is:

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Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur regioselektiven Spaltung von sekundären Aminen oder Amiden.

Description

Selektive Spaltung von substituierten Bisbenzylamiden und -aminen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur regioselektiven Spaltung von sekundären Aminen oder Amiden, wobei primäre Amine erhalten werden.
Primäre Amine sind wichtige Ausgangsverbindungen oder Intermediate für die industrielle Chemie. Zur Gewinnung von Aminen stehen eine Reihe von Reaktionen zur Verfügung. Beispiele hierfür sind die Hofmann-Alkylierung, die reduktive Aminierung von Carbonylverbindungen, die Reduktion von Nitroverbindungen oder die Gabriel-Synthese.
Besonders interessant sind chirale Amine in optisch aktiver Form, da diese in einer Vielzahl von Verfahren zur Herstellung von Medikamenten oder Pflanzenschutzmitteln als Zwischenprodukt eingesetzt werden. Damit besteht ein großes Interesse an der Herstellung von insbesondere optisch aktiven Aminen.
Aus E. Lee-Ruff, F. J. Ablenos, Can. J. Chem., 1989, Seiten 699 bis 702, ist die selektive Oxidation von elektronenreichen Aromaten gemäß dem folgenden Reaktionsschema bekannt. Dabei bildet sich in einem ersten Reaktionsschritt ein Charge-Transfer-Komplex zwischen dem elektronenarmen 2,3-Dichlor-5,6-cyano-1,4-benzochinon (DDQ) und dem elektronenreichen Substrat, wobei die resultierende kationische Spezies mit einem Nucleophil abgefangen werden kann:
Donor
Aus L. Dansei, D. M. Kevin, The Electrochemical Society Interface, Winter 2002, Seiten 36 bis 41, ist die elektrochemische anodische Oxidation von neutralen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bekannt PF0000056345/Wa
Y' * (I).
Dabei bildet sich als Intermediat zunächst ein reaktives Kationradikal (II), welches durch eine weitere Elimination zu einem zweiten kationisches Intermediat (IM) umgewandelt wird. Abschließend wird das kationische Intermediat (III) mit einem Nucleophil, beispielsweise Methanol, abgefangen. Formal wird somit der Substituent Y in der Verbindung (I) durch einen nucleophilen Rest ersetzt:
("I)
NucH -H+
Beispiele für Verbindungen, die gemäß oben dargestelltem Verfahren oxidiert werden können, sind N-acetylierte Amide der allgemeinen Formel (IV), die unter anodischer Oxidation und anschließendem Abfangen mit dem Nucleophil Methanol in N-acetylierte Aminale der allgemeinen Formel (V) überführt werden:
(IV) (V)
Die Herstellung von Aminen durch regioselektive Spaltung von N-acetylierten Amiden mittels elektrochemischer Oxidation oder nasschemischer Oxidation mit 2,3-Dichlor-5,6- dicyano-1 ,4-benzochinon und anschließender weiterer Umsetzung, beispielsweise mit einem Nucleophil, ist nicht bekannt. PF0000056345/Wa
Damit besteht für die vorliegende Erfindung vorzugsweise die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von primären Aminen ausgehend von sekundären Aminen oder Amiden durch elektrochemische anodische Oxidation bereitzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren sollte dabei vorzugsweise so ausgestaltet sein, dass es bei der Verwendung von optisch aktiven Edukten unter Erhalt der optischen Aktivität abläuft, so dass sich die diastereomere Reinheit des Edukts auf das Produkt übertragen lässt.
Die Lösung dieser Aufgabe geht aus von einem Verfahren zur regioselektiven Spaltung von sekundären Aminen oder Amiden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dann in einer ersten Ausführungsform durch die folgenden Verfahrensschritte gekennzeichnet:
(a') Bereitstellen mindestens eines sekundären Bisbenzylamins oder Bisbenzylamids mit mindestens einem benzylischen Wasserstoffatom in einem Lösemittel;
(b1) elektrochemische Oxidation des sekundären Amins oder Amids in Gegenwart eines Leitsalzes und Abfangen des Elektrolyseintermediats mit einem Nucleophil, wobei ein Elektrolyseaustrag erhalten wird;
(c1) Aufarbeitung des Elektrolyseaustrags;
(d') Hydrolyse des aufgearbeiteten Elektrolyseaustrags.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren können primäre Amine auf effiziente Weise hergestellt werden.
In dem ersten Verfahrensschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Bereitstellung mindestens eines Bisbenzylamins oder Bisbenzylamids mit mindestens einem benzylischen Wasserstoffatom in einem Lösemittel.
Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Amin oder Amid ist beispielsweise ein Bisbenzylamin der allgemeinen Formel (VI) oder ein Bisbenzylamid der allgemeinen Formel (VII): PF0000056345/Wa
mit R7, R8, R10, R11, gleich oder verschieden, H oder CrC5-Alkyl und R9 = H (VI) oder R9 = Acyl (VII), wobei das Bisbenzylamin oder Bisbenzylamid mindestens ein benzylisches Wasserstoffatom aufweist, so dass zumindest R7 oder R8 oder R10 oder R11 Wasserstoff darstellt.
Als sekundäres Amin wird vorzugsweise ein Bisbenzylamin verwendet, wobei die unsubstituierte Stickstofffunktion des Bisbenzylamins mit einer Schutzgruppe versehen ist. Die Schutzgruppe ist dabei vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Acylgruppe, Sulfongruppe, Phosphorylgruppe oder Silylgruppe. Wenn als Schutzgruppe eine Acylgruppe verwendet wird, so werden die bereits erwähnten Bisbenzylamide der allgemeinen Formel (VII) als Edukte verwendet.
Darüber hinaus ist vorzugsweise mindestens einer der Benzylringe der Bisbenzylamine oder Bisbenzylamide substituiert, wobei es weiter bevorzugt ist, dass der mindestens eine substituierte Benzylring mit einem elektronengebenden Substituenten substituiert ist. Unter einem elektronengebenden Substituenten wird verstanden, wenn der Substituenten einen +I-Effekt und/oder +M-Effekt auf den Benzylring ausübt.
Der elektronengebende Substituent ist dabei vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxygruppen, Alkylgruppen, Thiolalkylgruppen oder Halogen, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise aus der Gruppe der Ci-Cs-Alkyle ausgewählt sind.
Wenn eine Alkoxygruppe als elektronengebender Substituent verwendet wird, so ist diese vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder tert.-Butoxygruppen.
Der zweite Benzylrest der Bisbenzylamine oder Bisbenzylamide ist vorzugsweise entweder unsubstituiert oder mit einer elektronenziehenden Gruppe substituiert. Unter einem elektronenziehenden Substituenten wird verstanden, wenn der Substituenten einen -I- Effekt und/oder -M-Effekt auf den Phenylring ausübt. Beispiele für geeignete elektronenziehende Substituenten sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cyanogruppen, Nitrogruppen, Estergruppen sowie den Halogeniden Fluor, Chlor, Brom und lod. PF0000056345/Wa
Die Einteilung von aromatischen Substituenten in Substituenten mit +1- und -I-Effekt sowie mit +M-Effekt und -M-Effekt ist dem Fachmann an sich bekannt. Für weitergehende Ausführungen wird auf Beyer / Walter, „Lehrbuch der Organischen Chemie", 1998, 23. überarbeitete und aktualisierte Auflage, Seiten 515-518, verwiesen, dessen diesbezügliche Offenbarung in die vorliegende Erfindung eingeschlossen wird.
In dem Verfahrensschritt (a1) wird das sekundäre Amin oder Amid in einem Lösemittel bereitgestellt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich um ein organisches Lösemittel, vorzugsweise um ein organisches nucleophiles Lösemittel. Dabei ist weiter bevorzugt, dass das Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus protischen polaren Lösungsmittel wie Alkoholen, aliphatischen Carbonsäuren wie Essigsäure und Wasser.
Wenn als Lösemittel ein Alkohol verwendet wird, so handelt es sich beispielsweise um Methanol, Ethanol, n- bzw. /-Propanol oder Butanole. Bevorzugt ist Methanol.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können auch Mischungen der zuvor genannten Lösemittel verwendet werden.
Gegebenenfalls setzt man der Elektrolyselösung übliche Cosolvenzien zu. Dabei handelt es sich um die in der organischen Chemie allgemein üblichen inerten Lösemittel mit einem hohen Oxidationspotential. Beispielhaft genannt seien Dimethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylencarbonat, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Di-, Tri-, Tetrachlormethan oder Aceton itril.
In Verfahrensschritt (b1) finden eine elektrochemische Oxidation des sekundären Amins oder Amids und ein Abfangen des Elektrolyseintermediats mit einem Nucleophil statt, wobei ein Elektrolyseaustrag erhalten wird.
Zur elektrochemischen Oxidation ist ein Leitsalz als Depolarisator erforderlich, das der im Verfahrensschritt (a1) bereiteten Lösung zugesetzt wird.
Als Leitsalze, die in der Elektrolyselösung enthalten sind, handelt es sich im Allgemeinen um Alkali-, Erdalkali-, Tetra(Cr bis C6-alkyl)ammonium-, bevorzugt Tri(d- bis C6-alkyl)- methylammoniumsalze. Als Gegenion kommen Sulfat, Hydrogensulfat, Alkylsulfate, Arylsulfate, Halogenide, Phosphate, Carbonate, Alkylphosphate, Alkylcarbonate, Nitrat, Alkoholate, Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat oder Perchlorat in Betracht.
Weiterhin kommen die von den vorstehend genannten Anionen abgeleiteten Säuren als Leitsalze in Betracht. PF0000056345/Wa
Daneben eignen sich als Leitsalze auch ionische Flüssigkeiten. Geeignete ionische Flüssigkeiten sind beschrieben in "lonic Liquids in Synthesis", Hrsg. Peter Wasserscheid, Tom Welton, Verlag Wiley VCH, 2003, Kap. 1 bis 3 sowie der DE-A-10 2004 011427.
Insbesondere eignen sich bei der vorliegenden Erfindung starke Mineralsäuren und Sulfonsäuren als Leitsalze. Beispiele sind H2SO4, H3PO4. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz von H2SO4 besonders bevorzugt.
Die Konzentration des Leitsalzes beträgt in der Regel 0,0001 - 5 mol/l, vorzugsweise 0,001 - 1 mol/l, besonders bevorzugt 0,001 - 0,1 mol/l, ganz besonders bevorzugt 0,005 - 0,05 mol/l.
Die Verfahrensbedingungen der elektrochemischen Oxidation hinsichtlich Temperatur, Elektrolysedauer, Stromstärke sowie Konzentration der sekundären Amine oder Amide sind abhängig von dem verwendeten Edukt, insbesondere Bisbenzylamin oder Bisbenzylamid, sowie von dem verwendeten Lösemittel.
Die Elektrolyse wird in den üblichen, dem Fachmann bekannten Elektrolysezellen durchgeführt. Geeignete Elektrolysezellen sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise arbeitet man kontinuierlich mit ungeteilten Durchflusszellen oder diskontinuierlich in Becherglaszellen bei Reaktionsvolumina < 100 mL.
Ganz besonders geeignet sind bipolar geschaltete Kapillarspaltzellen oder Plattenstapelzellen, bei denen die Elektroden als Platten ausgestaltet sind und planparallel angeordnet sind (vgl. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 1999 electronic release, Sixth Edition, VCH-Verlag Weinheim, Volume Electrochemistry, Chapter 3.5. special cell designs sowie Chapter 5, Organic Electrochemistry, Subchapter 5.4.3.2 Cell
Design).
Die Stromdichten, bei denen man das Verfahren durchführt, betragen im Allgemeinen 1 bis
1000 mA/cm2, vorzugsweise 10 bis 100 mA/cm2. Die Temperaturen betragen üblicherweise
-20 bis 6O0C, vorzugsweise 10 bis 6O0C. Im Allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet.
Höhere Drücke werden bevorzugt dann angewandt, wenn bei höheren Temperaturen gearbeitet werden soll, um eine Sieden der Ausgangsverbindungen bzw. Cosolventien zu vermeiden.
Als Anodenmaterialen eignen sich beispielsweise Graphit, Kohle, Edelmetalle wie Platin, Metalloxide wie Ruthenium- oder Chromoxid, Mischoxide des Typs RuOxTiOx sowie Diamantelektroden. Bevorzugt sind Graphit- oder Kohleelektroden. PF0000056345/Wa
Als Kathodenmaterialien kommen beispielsweise Eisen, Stahl, Edelstahl, Nickel, Edelmetalle wie Platin, Graphit, Kohlematerialien sowie Diamantelektroden in Betracht. Bevorzugt sind die Systeme Graphit als Anode und Kathode, Graphit als Anode und Nickel, Edelstahl oder Stahl als Kathode sowie Platin als Anode und Kathode.
Ferner wird die elektrochemische Oxidation so lange durchgeführt, bis sich das als Edukt verwendete Benzylamid vollständig oder zum größten Teil umgesetzt hat. Unter dem Begriff „zum größten Teil" wird erfindungsgemäß ein Umsetzungsgrad von vorzugsweise größer als 90 % verstanden. Der Reaktionsfortschritt wird mit laboratoriumsüblichen Methoden (z.B. Gas- oder Dünnschichtchromatographie) verfolgt. Üblicherweise kann zur vollständigen Umsetzung ein Mehrfaches der theoretischen Ladungsmenge von 2 F/mol Amid erforderlich sein.
Ferner beträgt die Konzentration des zu oxidierenden Edukts in der zu elektrolysierenden Lösung vorzugsweise 0,00001 bis 5 mol/l, besonders bevorzugt 0,0001 bis 3 mol/l, insbesondere 0,001 bis 2 mol/l.
Durch die im Verfahrensschritt (b1) vorgesehene elektrochemische Oxidation wird die Stickstofffunktion des sekundären Amins oder Amids oxidiert, wobei sich ein radikalisches
Kation bildet. Dabei erfolgt die elektrochemische Oxidation vorzugsweise auf der Seite des
Amins oder Amids, auf der das stabilere Radikal gebildet wird. Dieses ist die Seite des sekundären Amins oder Amids, an der sich der Benzylring mit dem elektronengebenden
Substituenten befindet. Die Regioselektivität wird insbesondere bei Substraten mit Alkoxy-, Thioalkyl- oder Alkylgruppen erreicht.
In dem Verfahrensschritt (b1) erfolgt nach der elektrochemischen Oxidation sogleich auch eine Umsetzung des Elektrolyseintermediats mit einem Nucleophil.
Der Elektrolyseaustrag wird vorzugsweise mit einem Nucleophil umgesetzt, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Essigsäure und Wasser.
Als Nucleophil wird vorzugsweise das in Verfahrensschritt (a1) verwendete Lösemittel verwendet, so dass auf die Zugabe eines weiteren Nucleophils verzichtet werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren gemäß erster Ausführungsform eignet sich vorzugsweise zur elektrochemischen Oxidation von optisch aktiven, d.h. diastereomeren Bisbenzylaminen oder Bisbenzylamiden, da durch die elektrochemische Oxidation die stereochemische Reinheit der resultierenden Produkte im Wesentlichen nicht verändert wird. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter „im Wesentlichen nicht verändert" PF0000056345/Wa
verstanden, dass die optische Reinheit des Produkts von der optischen Reinheit des Edukts um höchstens 10 %, besonders bevorzugt höchstens 5 %, insbesondere höchstens 3 %, abweicht.
In Verfahrensschritt (c1) erfolgt eine Aufarbeitung des Elektrolyseaustrages.
Dabei wird der aus Verfahrensschritt (b) resultierende Elektrolyseaustrag vorzugsweise durch folgende Verfahrensschritte aufgearbeitet:
(c'1) Entfernen des Lösemittels und Versetzen mit Wasser, einem organischen Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan; Chloroform; Ether, wie Diethylether, tert.-Butylmethylether; Ester, wie Ethylacetat; Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, XyIoI oder Cyclohexan und einer Säure;
(c'2) Extrahieren der aus Verfahrensschritt (c'1) resultierenden Mischung mit einem organischen Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan; Chloroform; Ether, wie Diethylether, tert.-Butylmethylether; Ester, wie Ethylacetat; Kohlenwasserstoffen, wie Toluol, XyIoI oder Cyclohexan;
(c'3) Trocknen der resultierenden organischen Phasen;
(c'4) Entfernen des organischen Lösemittels.
Dabei kann in Verfahrensschritt (c'1) jede geeignete Säure verwendet werden. Geeignete Säuren sind dem Fachmann bekannt. Beispiele sind Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure oder Salpetersäure. Bevorzugt ist die Verwendung von 10%iger Salzsäure.
Das Trocknen der organischen Phasen in Verfahrensschritt (c'3) erfolgt beispielsweise über Natriumcarbonat oder Natriumsulfat. Alternativ können aber auch alle weiteren gängigen Trocknungsmittel verwendet werden.
In Verfahrensschritt (c'4) wird das organische Lösemittel vorzugsweise durch Destillation entfernt.
In Verfahrensschritt (d') erfolgt eine Hydrolyse des aufgearbeiteten Elektrolyseaustrags.
Dabei erfolgt die Hydrolyse des aufgearbeiteten Elektrolyseaustrags vorzugsweise mit einer Mischung aus Natriumhydroxidlösung oder Kaliumhydroxidlösung und Triethanol- amin. Bevorzugt dabei ist die Verwendung von 50%iger Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung. Dabei beträgt der Gehalt an 50%iger Natriumhydroxidlösung in der PF0000056345/Wa
Mischung vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 40 Gew.-%, insbesondere 25 bis 35 Gew.-%. Der Gehalt an Triethanolamin in der Mischung beträgt vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 40 Gew.-%, insbesondere 25 bis 35 Gew.-%. Bei der Hydrolyse bildet sich das primäre Amin.
In einer zweiten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein „nasschemisches" Verfahren zur regioselektiven Spaltungen von sekundären Aminen oder Amiden.
Das erfindungsgemäße Verfahren dieser zweiten Ausführungsform ist dann durch die folgenden Verfahrensschritte gekennzeichnet:
(a") Bereitstellen mindestens eines sekundären Bisbenzylamins oder Bisbenzylamids mit mindestens einem benzylischen Wasserstoffatom in einem Lösemittel, wobei das Lösemittel gegebenenfalls ein Nucleophil umfasst;
(b") Oxidation des sekundären Amins oder Amids durch 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4- benzochinon (DDQ), wobei ein Oxidationsaustrag erhalten wird;
(c") Umsetzung des Oxidationsaustrags mit einem Nucleophil.
In Verfahrensschritt (a") erfolgt Bereitstellen mindestens eines sekundären Amins oder Amids in einem Lösemittel, wobei das Lösemittel gegebenenfalls ein Nucleophil umfasst.
Hinsichtlich der zu verwendenden Edukte - sekundäres Amin oder Amid - wird auf obige Ausführungen hinsichtlich des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß erster
Ausführungsform verwiesen. Bevorzugt ist jedoch, dass mindestens ein Benzylring der als
Edukte vorzugsweise verwendeten Bisbenzylamine oder Bisbenzylamide einen
Alkoxysubstituent trägt. Besonders bevorzugt ist dabei, wenn der Alkoxysubstituent ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert.-Butoxy.
Das in Verfahrensschritt (a") verwendete Lösemittel wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan, Chloroform; 1,2-Dichlorethan, tert.-Butyl- methylether, Acetonitril, Toluol und XyIoI.
Ferner ist es bevorzugt, dass das Lösemittel in Mischung mit einem Nucleophil wie Wasser, beispielsweise destilliertem Wasser, einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol oder Butanol verwendet wird. Geeignet sind beispielsweise Mischungen von 1,2-Dichlorethan mit Wasser in einem Verhältnis von 100:1 bis 1 :1 , besonders bevorzugt 20: 1 bis 5: 1 , insbesondere 12: 1 bis 8: 1. PF0000056345/Wa
Verfahrensschritt (b") umfasst die Oxidation des sekundären Amins oder Amids durch 2,3- Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon (DDQ), wobei ein Oxidationsaustrag erhalten wird. Die in Verfahrensschritt (b") vorgesehene Oxidation des sekundären Amins oder Amids erfolgt vorzugsweise durch Zugabe von DDQ zu dem zu oxidierenden Edukt, welches in dem zuvor beschriebenen Lösemittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Nucleophils, vorliegt.
Dabei wird die Oxidation bevorzugt unter Rühren bei einer Temperatur von -100C bis 1500C, besonders bevorzugt 20 bis 100°C, insbesondere 60 bis 900C, durchgeführt. Die Reaktionszeit unter diesen bevorzugten Bedingungen beträgt vorzugsweise 0,2 bis 24 h, besonders bevorzugt 1 bis 12 h, insbesondere 5 bis 10 h.
Im Verfahrensschritt (c") erfolgt die Umsetzung des Oxidationsaustrags mit einem Nucleophil. Dieses erfolgt durch Zugabe des gegebenenfalls gelösten Nucleophils zu dem Oxidationsaustrag.
Geeignete Nucleophile sind beispielsweise Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol oder Propanol.
Wie bereits erwähnt, kann in Verfahrensschritt (a") das zu oxidierende Amin oder Amid in einem Lösemittel in Mischung mit einem Nucleophil bereitgestellt werden. Dadurch wird das oxidierte Amin bzw. Amid unmittelbar in Verfahrensschritt (b") nach dessen Oxidation von dem anwesenden Nucleophil abgefangen, so dass auf die weitere Zugabe des Nucleophils verzichtet werden kann.
Die Aufarbeitung des aus dem Verfahrensschritt (c") resultierenden Produktes kann beispielsweise durch Waschen mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und/oder gesättigter Natriumchlorid-Lösung, Extraktion der resultierenden wässrigen Phasen mit einem organischen Lösemittel, Trocknen der vereinigten organischen Phasen, beispielsweise über Natriumsulfat, und Aufkonzentration, beispielsweise im Vakuum, erfolgen.
Auch das erfindungsgemäße Verfahren gemäß zweiter Ausführungsform führt zu einer regioselektiven Spaltung der als Edukte verwendeten sekundären Amine oder Amide. So erfolgt die regioselektive Oxidation gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zweiter Ausführungsform an dem elektronenreicheren Benzylring.
Damit eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren gemäß zweiter Ausführungsform ebenfalls vorzugsweise zur elektrochemischen Oxidation von optisch aktiven, d.h. PF0000056345/Wa
diastereomeren Bisbenzylaminen oder Bisbenzylamiden, da durch die Oxidation durch DDQ die stereochemische Reinheit der resultierenden Produkte im Wesentlichen nicht verändert wird. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter „im Wesentlichen nicht verändert" verstanden, dass die optische Reinheit des Produkts von der optischen Reinheit des Edukts um höchstens 10 %, besonders bevorzugt höchstens 5 %, insbesondere höchstens 2 %, abweicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6- benzochinon zur regioselektiven Oxidation von sekundären Bisbenzylaminen oder Bisbenzylamiden mit mindestens einem benzylischen Wasserstoffatom.
Die als Edukt in dem erfindungsgemäßen Verfahren gemäß erster und zweiter Ausführungsform verwendeten sekundären Bisbenzylamide können beispielsweise durch Umsetzung von sekundären Bisbenzylaminen mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden.
Dabei sind besonders folgende Verfahrensschritte zu erwähnen:
(1) Zugabe des Essigsäureanhydrids zu dem sekundären Amin oder Zugabe des sekundären Amins zu dem Essigsäureanhydrid, wobei eine Reaktionsmischung I resultiert;
(2) Rühren der resultierenden Reaktionsmischung I für einen Zeitraum von vorzugsweise 0,5 bis 24 h, besonders bevorzugt von 1 bis 15 h, insbesondere 1 bis 2 h, wobei eine Reaktionsmischung Il resultiert;
(3) Hydrolyse der aus Verfahrensschritt (2) resultierenden Reaktionsmischung Il und Extraktion der resultierenden wässrigen Lösung mit einem organischen Lösemittel, wobei eine organische Phase resultiert;
(4) gegebenenfalls Entfernen von in der organischen Phase befindlichem Essigsäureanhydrid.
Die Zugabe des Essigsäureanhydrids zu dem sekundären Amin kann dabei bei einer Temperatur von vorzugsweise 0 bis 100°C, besonders bevorzugt 10 bis 50°C, insbesondere 20 bis 30°C, erfolgen.
Die resultierende Reaktionsmischung I wird bei einer Temperatur von vorzugsweise 0 bis 1500C, besonders bevorzugt 50 bis 1200C, insbesondere 80 bis 100°C, gerührt. PF0000056345/Wa
Das Entfernen von in der organischen Phase befindlichem Essigsäureanhydrid kann beispielsweise durch Zugabe einer Base erfolgen, wobei die Base vorzugsweise in einer wässrigen Lösung vorliegt. Die Base kann beispielsweise Natriumcarbonat sein.
Gegebenenfalls können sich an den Verfahrensschritt (3) oder gegebenenfalls dem Verfahrensschritt (4) noch die folgenden Verfahrensschritten (5) und (6) anschließen:
(5) Versetzten der organischen Phase unter Rühren mit einer Mischung aus einem organischen Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethern oder gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen und Wasser für einen Zeitraum von vorzugsweise 0,1 bis 24 h, besonders bevorzugt 0,5 bis 4 h, insbesondere 0,5 bis 2 h, und
(6) Trennen der organischen und der wässrigen Phase, gegebenenfalls mehrfaches Ausschütteln der wässrigen Phase mit einem organischen Lösemittel, Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Entfernen des organischen Lösemittels.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6- dicyano-1,4-benzochinon zur regioselektiven Oxidation von sekundären Bisbenzylaminen oder Bisbenzylamiden mit mindestens einem benzylischen Wasserstoffatom.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, die jedoch keine Einschränkung der vorliegenden Erfindung darstellen.
Ausführungsbeispiele:
1. Allgemeine Verfahrensweise zur Darstellung von sekundären Amiden
Zu 23,5 mmol des Amins werden 5,5 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise bei Raumtemperatur gegeben. 20 Minuten nach vollständiger Zugabe wird die Temperatur für einen Zeitraum von 30 Minuten unter Rühren auf 90°C erhöht. Die Lösung wird in 20 ml kaltem Wasser gegeben, mit 20 ml Ether versetzt und die resultierenden Phasen getrennt. Die vereinigten Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert.
Zur Entfernung des nicht umgesetzten Essigsäureanhydrids werden 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Na2CO3 dem ungereinigten Umsetzungsprodukt zugegeben. Dann wird mit 15 ml Ether und 10 ml Wasser versetzt, 30 Minuten gerührt sowie die resultierende wässrige Phase mehrfach mit Ether (3 - 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. PF0000056345/Wa
Die diastereomere Reinheit wird mittels Gaschromatographie bestimmt.
a) N-[1 -(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-N-(1 -phenyl-ethyl)-acetamid
R.R-Isomer: 92,7 % R,S-lsomer: 7,3 %
b) N-[1 -(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-N-(1 -phenyl-ethyl)-acetamid
R,R-Isomer: 96,0 % R,S-lsomer: 4,0 %
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,6 (3H, m); 1 ,8 (3H, m); 2,4 (3H, s); 3,7 (3H, s); 4,2 (1 H, q); 5,4 (1 H, q); 6,4 - 7,4 (9H, aromatisch).
c) N-[1-Phenyl-ethyl]-N-(1-o-tolyl-ethyl)-acetamid
R,R-Isomer: 87,0 % R,S-lsomer: 13,0 %
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,4 - 1 ,6 (6H, m); 1 ,8 (3H, m); 2,4 (3H, s); 4, 1 (1 H, q); 4,2 (1 H, q); 6,5 - 7,5 (9H, aromatisch).
d) N-[1 -(2,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(1 -phenyl-ethyl)-acetamid
R,R-Isomer: 96,6 % R,S-lsomer: 3,4 %
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,6 (3H, m); 1 ,8 (3H, m); 2,3 (3H, s); 3,6 (3H, s); 4,3 (1 H, q); 5.3 (1 H, q); 6,3 - 7,4 (8H, aromatisch). e) N-[1-(4-Chloro-phenyl)-ethyl]-(1-phenyl-ethyl)-acetamid
Rf-Wert (Kieselgel): 0,44 (Essigsester: Cyclohexan = 1 : 1)
f) N-[1 -Phenyl-ethyl]-N-(1 -p-tolyl-ethyl)-acetamid
S,S-lsomer: 87,5 % S,R-Isomer: 12,5 %
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,6 - 1 ,7 (6H, d); 1 ,9 (3H, s); 2,3 (3H, s); 4,8 (1H, br); 5,8 (1 H, br); 6,8 - 7,5 (9H, aroma- tisch). PF0000056345/Wa
g) N-[1 -(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-N-(1 -pyridin-3-yl-ethyl)-acetamid
R.R-Isomer: 88,0 % R.S-lsomer: 12,0 %
2. Elektrochemische Oxidation
8,4 mmol des unter Ziffer 1.) hergestellten Amids werden in 47 g Methanol gelöst, mit 0,5 g konzentrierter Schwefelsäure (96 %) versetzt und in eine ungeteilten Becherglaszelle, die mit zwei Grafitelektroden (20 x 70 mm, Eintauchtiefe 50 mm, Typ: MKUS F04, Hersteller SGL Carbon, Meitingen, Deutschland) im Abstand von 10 mm versehen ist, überführt. Die Mischung wird unter Rühren auf 4O0C erwärmt und bei einer Stromdichte von 34 mA/cm2 so lange elektrolysiert (1 ,0 bis 4,5 h entsprechend ca. 2 F/mol Amid bis ca. 16 F/mol Amid, entsprechend ca. 100% bis 800% des theoretischen Strom bedarfs), bis sich das Amid zum größten Teil umgesetzt hat. Das Methanol wird unter reduziertem Druck entfernt und mit 25 ml Wasser, 50 ml Dichlormethan und 10 ml 10 %iger Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert (3 ■ 20 ml). Die vereinigten Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel entfernt. Die Rohausbeute an Amid beträgt 80 %.
Zu 6,7 mmol der Amidmischung wird 12 mmol Triethanolamin und 22.5 mmol 50 %ige NaOH zugegeben und für 3 Stunden bei 12O0C gerührt. Zu der Mischung werden 20 ml Ether und 15 ml Wasser gegeben. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert (3 - 15 ml). Die vereinigten Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet, das Lösemittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand per GC und 1H-NMR untersucht.
a) N-[1 -(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-N-(1 -phenyl-ethyl)-acetamid (dr = 93:7) 77,5 % N-1-Phenylethylacetamid 10,9 % p-Methoxyacetophenon 11 ,6 % 1 -Methoxy-4-(1 -methoxyethyl)-benzol
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,4 (3H, d); 1,5 (3H, d); 2,0 (3H, s); 2,6 (3H, s); 3,8 (3H, s); 3,9 (3H, s); 4,2 (1H, q); 5,2 (1 H, q); 5,7 (1 H, br); 6,9 - 8,0 (13H, aromatisch).
Optische Reinheit:
92 % R-1-Phenyl-ethylamin
8 % S-1-Phenyl-ethylamin
b) N-[1-(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-N-(1-phenyl-ethyl)-acetamid (dr = 87:13) PF0000056345/Wa
100 % N-1-Phenylethylacetamid
1H-NMR ^OO MHZ1 CDCI3): δ = 1,35 (3H1 m); 2,0 (3H1 s); 5,1 (1H1 q); 5,8 (1 H1 br); 7,2 - 7,3 (5H, aromatisch).
c) N-[1-Phenyl-ethyl]-N-(1-o-tolyl-ethyl)-acetamid (dr: 87:13)
65 % 1-Phenyl-ethylamin 35 % 1-p-Tolyl-ethylamin
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1,3 (6H, m); 1,6 (4H, br); 2,3 (3H, s); 4,2 (1H, q); 4,4 (1 H, q); 7,1 - 7,5 (9H, aromatisch).
Optische Reinheit:
89,3 % R-1-Phenyl-ethylamin 10,7 % S-1-Phenyl-ethylamin
d) N-[1 -(2,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-(1 -phenyl-ethyl)-acetamid
100 % 1-Phenyl-ethylamin
e) N-[1 -(4-Chloro-phenyl)-ethyl]-(1 -phenyl-ethyl)-acetamid
74,8 % 1-Phenyl-ethylamin
25,2 % 1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,4 - 1 ,5 (6H, m); 1 ,6 (4H, br); 4, 1 (2H, m); 7,2 - 7,4 (9H, aromatisch).
f) N-[1-Phenyl-ethyl]-N-(1-p-tolyl-ethyl)-acetamid (dr: 87.5:12.5)
90 % 1-Phenyl-ethylamin 10 % 1-p-Tolyl-ethylamin
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,5 (3H, d); 2,0 (3H, s); 5,2 (1 H, q); 5,7 (1 H, br); 7,3 - 7,4 (5H, aromatisch).
Optische Reinheit: PF0000056345/Wa
89,3 % R-1-Phenyl-ethylamin 10,7 % S-1-Phenyl-ethylamin
3. Oxidation mittels DDQ
1.8 g (6 mmol) N-[1-(4-methoxy-phenyl)-ethyl]-Λ/-(1-phenyl-ethyl)-acetamid (dr: 82:18) wird in 20 ml 1,2-Dichloroethan : Wasser / 10 : 1 (v/v) gelöst. 2.1 g (9 mmol) 2,3-Dichlor-5,6- dicyano-1,4-benzochinon wird zugegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluss für 7 h erwärmt. Die Mischung wird mit 20 ml einer gesättigten Na2CO3-Lösung und 15 ml einer gesättigten NaCI-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen werden mehrfach mit 1,2-Dichloroethan (3 x15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert.
Der Rückstand besteht aus einer Mischung aus N-1-Phenylethylacetamid (37 GC-FI. %) und 4-Methoxyacetophenon (63 GC-FI. %). Die optische Reinheit des N-1-
Phenylethylacetamid ist:
R-N-1-Phenylethylacetamid: 81.8%
S-N-1-Phenylethylacetamid: 18.2%

Claims

PF0000056345/Wa 17Patentansprüche
1. Verfahren zur regioselektiven Spaltung von sekundären Aminen oder Amiden, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
(a1) Bereitstellen mindestens eines sekundären Bisbenzylamins oder Bisbenzyl- amids mit mindestens einem benzylischen Wasserstoffatom in einem Lösemittel;
(b1) elektrochemische Oxidation des sekundären Amins oder Amids in Gegenwart eines Leitsalzes und Abfangen des Elektrolyseintermediats mit einem
Nucleophil, wobei ein Elektrolyseaustrag erhalten wird; (c1) Aufarbeitung des Elektrolyseaustrages; (d1) Hydrolyse des aufgearbeiteten Elektrolyseaustrags.
2. Verfahren zur regioselektiven Spaltung von sekundären Aminen oder Amiden, gekennzeichnet durch die folgenden Verfahrensschritte:
(a") Bereitstellen mindestens eines sekundären Bisbenzylamins oder Bisbenzyl- amids mit mindestens einem benzylischen Wasserstoffatom in einem Lösemittel, wobei das Lösemittel gegebenenfalls ein Nucleophil umfasst;
(b") Oxidation des sekundären Amins oder Amids durch 2,3-Dichlor-5,6-dicyano- 1 ,4-benzochinon (DDQ), wobei ein Oxidationsaustrag erhalten wird;
(c") Umsetzung des Oxidationsaustrags mit einem Nucleophil.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Benzylring der Bisbenzylamine oder Bisbenzylamide mit einem elektronengebenden Substituenten, der einen +I-Effekt und/oder einen +M-Effekt auf den Benzylring bewirkt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt (a) ein nucleophiles Lösemittel verwendet wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Methanol, Ethanol, n- Propanol, i-Propanol und Butanol.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die elektrochemische Oxidation bei mindestens einer der folgenden Bedingungen durchgeführt wird: bei einer Temperatur von -20 bis 60°C; bei einer Stromdichte von 1 bis 1000 mA/cm2; - bei einer Konzentration des Leitsalzes von 0,0001 bis 5 mol/l.
B04/0890PC PF0000056345/Wa
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektrolyselösung in Verfahrensschritt (c1) wie folgt aufgearbeitet wird:
(c'1) Entfernen des Lösemittels und Versetzten mit Wasser, einem organischen Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan,
Chloroform, Ether, Ester und Kohlenwasserstoffen, und einer Säure; (c'2) Extrahieren der aus Verfahrensschritt (c'1) resultierenden Mischung mit einem organischen Lösemittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Dichlormethan, Chloroform, Ether, Ester und Kohlenwasserstoffen; (c'3) Trocknen der resultierenden organischen Phasen;
(c'4) Entfernen des organischen Lösemittels.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse in Verfahrensschritt (d1) mit einer Mischung aus Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung und Triethanolamin erfolgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass diastereomere sekundäre Amine oder Amide verwendet werden, wobei durch die Oxidation die stereochemische Reinheit der resultierenden Produkte im Wesentlichen nicht verändert wird.
9. Verwendung von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon zur regioselektiven Oxidation von sekundären Bisbenzylaminen oder Bisbenzylamiden mit mindestens einem benzylischen Wasserstoffatom.
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