EP1833474A1 - Compositions pharmaceutiques a base de sulfamides et sulfinimides fluores - Google Patents

Compositions pharmaceutiques a base de sulfamides et sulfinimides fluores

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EP1833474A1
EP1833474A1 EP05850551A EP05850551A EP1833474A1 EP 1833474 A1 EP1833474 A1 EP 1833474A1 EP 05850551 A EP05850551 A EP 05850551A EP 05850551 A EP05850551 A EP 05850551A EP 1833474 A1 EP1833474 A1 EP 1833474A1
Authority
EP
European Patent Office
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sub
composition according
group
formula
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05850551A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Hubert Blancou
Franck Guillen
Zohra Benfodda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier
Original Assignee
S3f Chimie Chimique De Fabrication De Produits Fluores Ste
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by S3f Chimie Chimique De Fabrication De Produits Fluores Ste, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier filed Critical S3f Chimie Chimique De Fabrication De Produits Fluores Ste
Publication of EP1833474A1 publication Critical patent/EP1833474A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising fluorinated sulfonamide and sulfonimide derivatives and the use of fluorinated sulfonamides and sulfonimides as metal enzyme inhibitors.
  • fluorocorticoids such as flurbiprofen or niflumic acid.
  • Phenothiazine-type fluorinated neuroleptics, fluorinated anti-depressants such as fluoxethine and fluoridated anxiolytics such as fluorinated benzodiazepines are also known.
  • fluorinated amphiphilic molecules are also experiencing a remarkable increase in the field of antibiotics, such as, for example, floxacillin and ofloxacin, norfloxacin and ciprofloxacin.
  • Glaucoma is an eye disease that is widespread in the world's population; in France, it affects 2% of the population over 40 years. It is the second leading cause of blindness in the world after cataracts.
  • Glaucoma is a disease of the optic nerve due to an increase in intraocular pressure. It is manifested by loss of visual field due to destruction of the optical fibers and can lead to blindness if effective treatment is not indicated. There is currently no cure but treatments to limit the progression of the disease.
  • Several classes of drugs can be used to treat glaucoma.
  • sympathomimetics alpha-2-adrenergic agents, beta-blockers, direct parasympathomimetics or acetylcholinesterase inhibitors, docasanoids or even F2 alpha prostaglandins.
  • Carbonic anhydrase inhibitors such as acetazolamide are also known.
  • trifluoromethanesulfonamide may be of interest as a carbonic anhydrase inhibitor (Maren et al., J. Biol Chem, Vol 268, No. 35, pp. 26233-26239, 1993) due to its solubility. in water associated with a weak acid dissociation constant (K a ).
  • EP 0 277 814 describes the use of trifluoromethanesulfonamide and its pharmaceutically acceptable salts for the topical treatment of glaucoma.
  • This compound however has the disadvantage of high toxicity.
  • this compound is extremely acidic and, therefore, difficult to formulate for topical application in the eye.
  • the object of the present invention is therefore to propose a pharmaceutical composition comprising novel metalloenzyme inhibiting agents which are efficient, have a reasonable toxicity, are water-soluble and not very acidic or even neutral.
  • it aims to propose the use of these compounds for the preparation of a medicament useful in pathologies involving metallo-enzymes.
  • compositions comprising, in a pharmaceutically acceptable vehicle, compounds of the following general formula (I):
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 independently represent: - a hydrogen atom
  • X represents a hydrogen atom; a fluorine atom; -SO 2 NRiR 2 wherein Ri, R 2 identical or different independently represent a hydrogen atom, an alkyl group Ci-C 61 a pharmaceutically acceptable cation selected from alkali metal cations or alkaline earth metal, ammonium or amine protoated or quaternized; or a group -SO 2 -R 3 ;
  • - RF represents a linear or branched alkylene group poly- or perfluorinated C 1 -C 12 ;
  • Z 2 represents a hydrogen atom.
  • Z 3 represents a hydrogen atom.
  • the compounds of formula (I) may include the corresponding pharmaceutically acceptable salts of organic or inorganic acid.
  • acid addition salts are in particular hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, methylenebis- b-hydroxynaphthoates, gentisic acid, isethionates, di-p-toluoyltart
  • sulphonamide derivatives also called sulphonamides, of formula (Ia) are especially preferred:
  • X represents a fluorine atom.
  • RF represents a linear polyfluorinated or perfluorinated alkylene group.
  • RF represents a perfluorinated alkylene group, more preferably having from 6 to 12 carbon atoms and more preferably from 6 to 8 carbon atoms.
  • R F represents a perfluorinated alkylene group of C 2 , C 3 or C 4 .
  • n represents an integer of 0 to 4 and is more preferably equal to 0 or 2.
  • X represents a group SO 2 NRiR 2 .
  • R 1, R 2 and / or Z 2 and Z 3 each preferably represent a hydrogen atom
  • the compound of formula (I) then represents a double sulfonamide, also called disulfamide.
  • R 1, R 2 and / or Z 2 and Z 3 may, according to another preferred variant, each represent a hydrogen atom and an alkali or alkaline earth metal cation.
  • RF is preferably C 2 to C 10 perfluorinated alkylene.
  • Examples of cations of alkali or alkaline earth metals include sodium, potassium, magnesium and lithium.
  • Examples of ammonium cations include ammonium
  • Z 1 and Z 2 are identical or different and each represents a group of formula (II).
  • the compounds of formula (Ic) below are:
  • X, X 1 , RF, R'F and n, n ' are the same or different and are as previously defined.
  • Z 1 and Z 2 are identical.
  • Z 2 represents a group -SO 2 R 3 where R 3 has the above definition.
  • the compounds of formula (I) have at least 10 fluorine atoms.
  • compositions according to the present invention comprise the compounds of formula (I) below:
  • alkyl represents saturated hydrocarbon radicals, straight or branched chain, of 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Mention may in particular be made, when they are linear, the methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl, dodecyl, hexadecyl and octadecyl radicals.
  • alkyl radicals When they are branched or substituted by one or more alkyl radicals, mention may be made especially of the isopropyl, tert-butyl, 2-ethylhexyl, 2-methylbutyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl and 3-methylheptyl radicals.
  • Alkylene refers to a branched or straight-chain bivalent hydrocarbon chain having 1 to about 6 carbon atoms. Preferred alkylene groups are lower alkylene groups having 1 to 6 carbon atoms. Typical examples of alkylene groups include methylene and ethylene. "Poly- or perfluorinated alkylene” means an alkyl radical as defined above and substituted with at least one fluorine atom. The "perfluorinated alkylene” groups denote a branched or linear bivalent carbon chain corresponding to the formula C n F 2n -, where n represents an integer ranging from 1 to 12.
  • the alkenyl radicals represent hydrocarbon radicals, in a linear or branched chain, and include one or more ethylenic unsaturations. Among the alkenyl radicals, mention may especially be made of allyl or vinyl radicals.
  • the alkynyl radicals represent hydrocarbon radicals, in a linear or branched chain, and comprise one or more unsaturations. acetylene. Among the alkynyl radicals, there may be mentioned acetylenyl.
  • the cycloalkyl radical is a saturated or partially unsaturated, non-aromatic, mono-, bi- or tricyclic hydrocarbon radical of 3 to 10 carbon atoms, such as in particular cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or adamantyl, as well as the corresponding rings containing one or more unsaturations.
  • Aryl denotes a hydrocarbon aromatic system, mono or bicyclic of 6 to 10 carbon atoms.
  • aryl radicals there may be mentioned the phenyl or naphthyl radical, more particularly substituted by at least one halogen atom.
  • heteroaryl radicals denote aromatic systems comprising one or more heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur, mono or bicyclic, of 5 to 10 carbon atoms.
  • heteroaryl radicals there may be mentioned pyrazinyl, thienyl, oxazolyl, furazanyl, pyrrolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, naphthyridinyl, pyridazinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, rimidazo [1, 2 a) pyridine, imidazo [2,1-b] thiazolyl, cinnolinyl, triazinyl, benzofurazanyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothienyl, thienopyridyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, benzoazaindole, 1,2,4-tri
  • Preferred heteroaryl groups include thienyl, pyrrolyl, quinoxalinyl, furanyl, imidazolyl, indolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl and quinazolinyl. , the quinolinyl, thiazolyl, carbazolyl, thiadiazolyl, and groups derived from the fusion with a phenyl ring, and more particularly quinolynyl, carbazolyl, thiadiazolyl.
  • pharmaceutically acceptable cation and “pharmaceutically acceptable carrier” is meant a cation or a suitable vehicle for use in contact with cells of humans and lower animals without toxicity, irritation, undue allergic response and the like, and are proportionate to a reasonable risk / benefit ratio.
  • the compounds of general formula (I) may be prepared by application or adaptation of all methods known per se and / or to those skilled in the art, in particular that described by Larock described in
  • the sulphonamide compounds may be prepared according to the process comprising the steps of: a) converting a compound of formula (III) into a compound of formula (IV): XR F - (CHa) n -SO 2 -CI> - XR F - (CH 2 ) n-SO 2 -F
  • the step of exchanging the chlorine atom with a fluorine atom may be carried out according to known methods.
  • suitable fluorination processes include:
  • the step of substituting chlorine with fluorine according to step a1) is preferably carried out in the presence of an alkali metal fluoride such as potassium fluoride, in acidic medium, in particular in the acid. glacial acetic.
  • an alkali metal fluoride such as potassium fluoride
  • substitution of the fluorine atom by NZ 2 Z 3 can be carried out according to conventional methods.
  • disulfamides the same conditions are used with a compound HaI-Rp-HaI instead of a compound XR F -HaI.
  • the compounds XR F -Hal or HaI-R F -HaI are known products or can be prepared according to known methods.
  • n-perfluoroalkyl iodides are commercially available.
  • alkali metal hydrogen sulfite sodium hydrogen sulfite (Na 2 S 2 O 4 ).
  • Step b2) The chlorination step according to step b2) can be carried out according to any known method, for example with Cl 2 gas, especially in water.
  • poly- or perfluoroalkanesulfonyl fluorides of formula (IV) are prepared from the corresponding alkanesulfonyl fluorides according to a process comprising an electrochemical fluorination step (ECF):
  • alkanesulfonyl fluoride compounds may be prepared according to the process comprising a step of converting the alkanesulfonyl chloride of formula (VI) to alkanesulfonyl fluoride of formula (V): RH-SO 2 CI ⁇ RH-SO 2 F
  • the compounds of formula (III) may be prepared according to the process comprising: a3) conversion of compound X-RF- (CH 2 VI to XR F - (CH 2 ) n -SCN; b3) conversion of compound XR F - (CH 2 ) n -SCN in XR F - (CH 2 ) ⁇ -Cl.
  • This synthetic route is particularly suitable for compounds of formula (III) in which n ⁇ 0.
  • the compounds X-RF- (CH 2 ) H -I are commercially available or can be prepared according to known methods.
  • Steps a3) and b3) are reactions known to those skilled in the art and can be carried out according to conventional methods.
  • step a3) is carried out in the presence of an alkali metal thiocyanate, such as potassium thiocyanate, in an acidic organic medium.
  • step b3) can be carried out in the presence of a chlorinating agent such as sulfuryl chloride.
  • the compounds of formula X-RF-SO 2 -NH-Z 3 + (Ib) may be prepared according to the process comprising: a4) contacting an X-Rp-SO 2 -NH 2 compound with a BZ 3 base in a solvent, and optionally b4) recovery of the compound of formula (Ib) obtained.
  • the sulphonamide compound of formula X-RF-SO 2 -NH 2 (la) may be prepared according to the above-mentioned steps a 1) and b 1).
  • suitable bases include alkali metal hydrides, such as sodium hydrides and potassium hydrides, alkyl lithium compounds such as methyllithium and butyllithium, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and ethoxide sodium, alkali metal carbonates such as sodium carbonate.
  • the base BZ 3 is selected from CH 3 OZ 3 , CO 3 (Z 3 ) 2, ZsOH, NH 2 Z 3 .
  • Sulfinimides can be prepared according to known methods.
  • the sulfinimides of formula X-Rp-SO 2 -NH-SO 2 -Rp'-X 'and the corresponding sulfinimides can be prepared in particular according to the method described in the publication DesMarteaux et al (Li-quing Hu; Darryl
  • This method comprises: a5) reacting a sulfonamide compound X-RF-SO 2 -NH-Z 3 + (Ib) and a hexaalkyldisilazane, whereby an intermediate silica X-Rp-
  • X and X 1 represent a fluorine atom.
  • Acids which can be used for acid hydrolysis include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid
  • sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • the preparation of sulphinimides in which n ⁇ 0 can be carried out according to conventional methods. In this regard, we can refer to the book by March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons
  • the thus prepared compounds can be recovered from the reaction mixture by conventional means.
  • the compounds can be recovered by distilling the solvent from the reaction mixture or, if necessary, after distilling off the solvent from the solution mixture, pouring the remainder into water followed by extraction with an organic solvent immiscible in water, and distilling the solvent from the extract.
  • the product can, if v souhajte be further purified by various techniques such as recrystallization, precipitation or the various chromatography techniques, notably column chromatography or preparative thin layer chromatography.
  • the compounds useful in the present invention may contain an asymmetric center. These asymmetric centers may be independently in the R or S configuration. It will be apparent to those skilled in the art that certain compounds which are useful according to the invention may also exhibit geometrical isomerism. It should be understood that the present invention includes individual geometric isomers and stereoisomers and mixtures thereof, including racemic mixtures of compounds of formula (I) above. These types of isomers can be separated from their mixture by the application or adaptation of known methods, for example chromatography or stabilization techniques, where they are prepared separately from the appropriate isomers of their intermediate. The base products or reagents used are commercially available and / or may be prepared by the application or adaptation of known methods, for example processes as described in the Reference Examples or their obvious chemical equivalents.
  • the invention relates to the use of the compounds of formula I:
  • R 3 represents alkyl, alkenyl or alkynyl linear or branched C 1 -C 12 cycloalkyl, C 3 -C 10 or an aryl group of C 6 -C O, alkyl (Ci-C 6 ) aryl (C 6 -C 4 ), heteroaryl C 5 -C 10 ; it being understood that at least one of the groups Z 1 , Z 2 , Z 3 represents a group of formula (II)
  • R 1, R 2 which may be identical or different, independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, a pharmaceutically acceptable cation chosen from alkali or alkaline earth metal, ammonium or protonated amine cations; or quaternized; or a group -SO 2 -R 3 ;
  • RF represents a linear or branched poly (C 1 -C 12) or perfluorinated alkylene group
  • the metallo-enzymes are more particularly selected from carbonic anhydrase, botulinum toxin, tetanus toxin, bacterial elastase, integrase and angiotensin converting enzyme and lethal factor of coal.
  • Carbonic anhydrase is a zinc enzyme (Zn 2+ ) that catalyzes the hydration of carbon dioxide and the dehydration of bicarbonate. She is involved in cellular respiration.
  • Zn 2+ zinc enzyme
  • the inhibition of this enzyme by the compounds according to the invention is particularly useful for the treatment of glaucoma, especially topically.
  • Botulinum toxin, anthrax toxin and tetanus toxin are also zinc enzymes (Zn 2+ ), which have the effect of inducing paralysis at a very low dose.
  • Zn 2+ zinc enzymes
  • the inhibition of these toxins by the compounds according to the invention is particularly advantageous as an antidote, and could be useful as a means of protection in case of bacteriological warfare.
  • Bacterial elastase is a zinc enzyme (Zn 2+ ) that has the effect of destroying tissues and especially pseudomonas aeruginosae to facilitate necrosis.
  • Zn 2+ zinc enzyme
  • the inhibition of this enzyme by the compounds according to the invention is particularly useful for the treatment, in particular topical treatment, of wounds and eschars, as well as for the treatment of superinfections, in particular in cystic fibrosis.
  • Integrase is an enzyme with Mg 2+ which allows penetration of I 1 DNA
  • Angiotensin converting enzyme is a zinc enzyme (Zn 2+ ) that plays an important role in the kidney and in vascular regulation.
  • the inhibition of this enzyme by the compounds according to the invention can be applied in the pathogenesis of cardiovascular diseases, in particular in the treatment of arterial hypertension.
  • the compounds of formula (I) are therefore useful in the treatment of pathologies associated with the activity of these metallo-enzymes such as the treatment of glaucoma, cystic fibrosis, superinfections, AIDS, and cardiovascular diseases, in particular the high blood pressure.
  • the compounds of formula (I) may be used for the preparation of medicaments useful as antidotes against the metallo-enzymes which are toxins, such as, in particular, botulinum toxin, anthrax toxin and tetanus toxin.
  • the invention relates to the use of the compounds of formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma.
  • compositions according to the invention may be in forms intended in particular for parenteral, oral, topical or ocular administration.
  • the topical or ocular route is particularly preferred for the treatment of glaucoma.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a cream, ointment, gel or eye drops.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may be in the form of solutes or suspensions injectable in multidose vials, in liquid, pasty or solid form and more particularly in the form of creams, milks, ointments, powders, soaked swabs, solutions, gels, spray, foam, suspension or solution.
  • the dosage may vary within the constant limits depending on the therapeutic indications and the route of administration, as well as the age and weight of the subject.
  • the following examples illustrate the invention without limiting it.
  • the starting materials used are known products prepared according to known procedures.
  • the chemical shifts are expressed in parts per million (ppm), the multiplicity of the signals is indicated by one (or more) lowercase letter (s): s (singlet), d (doublet), q (quadruplet), m (multiplet), I (large).
  • Enzymatic kinetics were monitored using a KONTRON UVIKON 860 ultraviolet spectrophotometer equipped with a thermostated cell at 25 ° C. The measurements were carried out at the wavelength of
  • the reaction medium is taken up in a mixture (v / v) of ethyl ether and 0.1N hydrochloric acid.
  • the ethereal phase containing the sulphonamide is dried using sodium sulphate and the solvent is then evaporated under reduced pressure; the expected sulphonamide is thus obtained.
  • the reaction is monitored by 19 F NMR of the crude reaction, it is practically instantaneous.
  • the reaction medium is filtered to remove the residual salts, the acetonitrile is distilled at atmospheric pressure.
  • the temperature of the preceding aqueous phase is brought between
  • the sulfonyl chloride is obtained by adding 7 g (0.2 mol) of chlorine gas to the solution. The temperature is then brought to 35 0 C (melting point of the chlorinated product).
  • the product is recovered by decantation. Gross yield: 85%, purity 90-95%.
  • the organic phase containing the sulfonyl fluoride is recovered by decantation, this phase is dried and used directly in the next step.
  • the ethanol is then distilled (78 0 C-0.3 mmHg) and the temperature is lowered to 70 ° C. After addition of 100 ml of water, is recovered by decantation thiocyanate.
  • the reaction medium is heated at 50 ° C. for 2 hours.
  • the sulphofluoride (C 6 H 3 C 2 H 4 SO 2 F) is recovered by decantation.
  • the products formed are taken up in 50 ml of water and 30 ml of ether.
  • the organic phase containing hexyl thiocyanate is dried with anhydrous sodium sulphate and the solvent is then evaporated off under reduced pressure.
  • the product is distilled (T ° eb 64 ° C./1.1 mmHg), which makes it possible to obtain pure hexylthiocyanate (15.47 g). Yield 89.4%.
  • reaction medium is left stirring for 45 minutes. Excess sulfuryl chloride is destroyed by adding 15 mL of water.
  • the product is then extracted with 30 ml of dichloromethane.
  • the products formed are taken up in 50 ml of water and 30 ml of ether.
  • the organic phase containing the octyl thiocyanate is dried using sodium sulphate and the solvent is then evaporated under reduced pressure.
  • ammonia formed is displaced by a stream of nitrogen and then trapped with a 1N aqueous solution of hydrochloric acid.
  • the crystals obtained are filtered, washed with ethyl ether and then dried under reduced pressure (0.1 mm Hg).
  • RWI N 19 F (CD 3 COCD 3 ): ⁇ (ppm): -125.9 (m, 2F, - (CF 2 ) 6 -CF 2 -CF 3 ); - 122.4 (m, 2F, - (CF) 2 ) S -CF 2 -CF 2 -CF 3 ); -121.5 (m, 6F, - (CF 2 ) 2 - (CF 2 ) 3 - (CF 2 ) 2 -CF 3 ); -120 (m, 2F, NH 2 SO 2 - (CF 2 HCF 2 HCF 2 ) S -CF 3 ); -113.52 (m, 2F, NH 2 SO 2 -CF 2 - (CF 2 ) 6 - CF 3 ); -80.82 (t, 3F, - (CF 2 ) T-CF 3 ).
  • This synthesis is carried out in three steps: synthesis of sodium n-perfluoroalkylsulfamidide, formation of the silica intermediate, and then reaction of the latter with perfluoroalkanesulfonyl fluoride.
  • the sodium salt of anhydrous n-perfluoroalkanesulfonamide is reacted in acetonitrile with an excess of freshly distilled hexamethyldisilazane (HMDS).
  • HMDS hexamethyldisilazane
  • the solvent is evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture is taken up in a mixture of ethyl ether and 0.1N HCl.
  • the crystals obtained are purified on a silica column (60% ethyl acetate / 40% petroleum ether) and then washed. with ethyl ether.
  • Example 16 Inhibition of bovine carbonic anhydrase by sulfonamides and kinetic study Carbonic anhydrase is an enzyme which obeys the equation of
  • Carbonic anhydrase catalyzes not only the reversible hydration of CO 2 and the dehydration of HCO 3 , but also the hydrolysis of many esters and, in particular, paranitrophenyl acetate (NPA).
  • NPA paranitrophenyl acetate
  • the hydrolysis reaction generated by the carbonic anhydrase was therefore monitored at different concentrations by evolution of the absorbance or optical density (OD) of the reaction medium as a function of time at the wavelength specified above.
  • the enzyme used is bovine carbonic anhydrase (4.86 WA), extracted from erythrocytes, at a concentration of 0.0625 mg / mL (the WA unit is defined as follows: a WA causes the pH variation of the Trizma buffer solution 8.3 to 6.3 per minute at 0 ° C.).
  • buffers such as Trizma / mercaptoethanol (Di (tri (hydroxymethyl) aminomethane) sulfate as well as sodium diethyl malonate helps to maintain the activity and stability of the enzyme.
  • the enzyme used (bovine carboanhydrase), the substrate (4-nitrophenylacetate) as well as the other reagents (Trizma sulfate buffer, mercaptoethanol, sodium diethyl malonate) were provided by Sigma AId nothing.
  • the study is based on the assay of esterase activity of carbonic anhydrase. Enzymatic kinetics is achieved by monitoring spectrophotometry
  • the enzyme is prepared in an aqueous solution composed of Trizma sulfate (0.05 M) / mercaptoethanol buffer (1 mM).
  • This solution is adjusted to pH 8.7 using a pH meter with 0.1 N NaOH solution.
  • the enzyme concentration used is 0.0625 mg of enzyme per ml of Trizma sulfate / mercaptoethanol buffer.
  • Substrate preparation The substrate solution, 4-nitrophenylacetate, was prepared daily because this ester hydrolyses weakly in light to give 4-para-nitro-phenol and acetic acid.
  • the solutions prepared are different depending on the concentration of ester.
  • the substrate was dissolved in a water / acetone mixture (v / v 98/2).
  • the substrate was dissolved in a water / acetone / diethyl malonate buffer mixture.
  • the other inhibitors used are not soluble in water without the addition of a co-solvent, we used DMSO at a concentration of 10% (V / V).
  • the substrate concentrations studied are 4.83. 10 “3 M; 7.5.10” 3 M; 4.5.10 “4 M; 3.75.10 “ 4 M; 2.625.10 “4 M; 1, 875.10 “ 4 M. a) Determination of the initial rates of the hydrolysis reaction of the substrate by the enzyme
  • the curves representing the OD as a function of time made it possible to calculate the initial speed of the reaction.
  • the first representation is from Lineweaver-Burk based on the equation:
  • Acetazolamide was chosen as reference (active ingredient of Diamox).
  • Acetazolamide is a noncompetitive inhibitor of carbonic anhydrase.
  • the concentration of 1.35 ⁇ 10 -6 mol was therefore chosen as the test concentration of the sulfonamides that we synthesized (C 6 F 13 SO 2 NH 2 , C 8 F 7 SO 2 NH 2 , C 8 F 17 SO 2 NKNa + , (C 2 F 4 SO 2 (NH 2 )) 2 , C 6 H 13 SO 2 NH 2 , C 8 H 17 SO 2 NH 2 ).

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Abstract

Composition pharmaceutique comprenant des composés de formule (I) : NZ<SUB>1</SUB>Z<SUB>2</SUB>Z<SUB>3 </SUB>; dans laquelle : Z<SUB>1</SUB>, Z<SUB>2</SUB>, Z<SUB>3</SUB>, représentent indépendamment : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB> ; un groupe -SO<SUB>2</SUB>R<SUB>3</SUB> où R<SUB>3</SUB> représente un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié en C<SUB>1</SUB>-C<SUB>12</SUB>, cycloalkyle en C<SUB>3</SUB>-C<SUB>10</SUB> ou un groupe aryle en C<SUB>6</SUB>-C<SUB>10</SUB>, alkyl (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)aryle (C<SUB>6</SUB>-C<SUB>14</SUB>), hétéroaryle en C<SUB>5</SUB>-C<SUB>10</SUB> ; étant entendu qu'au moins un des groupes Z<SUB>1</SUB>, Z<SUB>2</SUB>, Z<SUB>3</SUB> représente un groupe de formule (II) X-R<SUB>F</SUB>-(CH<SUB>2</SUB>)<SUB>n</SUB>-SO<SUB>2</SUB>-, X, R<SUB>F</SUB> et n étant tels que définis à la revendication 1; à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle n=0 et l'un au moins des groups Z<SUB>1</SUB>, Z<SUB>2</SUB>, Z<SUB>3</SUB> représente CF<SUB>3</SUB>; ainsi qu'à l'exclusion du composé (C<SUB>8</SUB>F1<SUB>7</SUB>) (C<SUB>2</SUB>H<SUB>5</SUB>) NH.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A BASE DE SUi-FAMIDES ET SULFINIMIDES FLUORES
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant des dérivés de sulfamides et sulfonimides fluorés et l'utilisation de sulfamides et sulfonimides fluorés à titre d'inhibiteurs d'enzymes métalliques.
De nombreux composés fluorés sont connus comme médicaments.
C'est le cas, par exemple, des fluorocorticoïdes, tels que le flurbiprofène ou l'acide niflumique. On connaît également des neuroleptiques fluorés de type phénothiazine, des anti-dépresseurs fluorés comme la fluoxéthine et des anxiolytiques fluorés tels que les benzodiazépines fluorés.
Certaines molécules amphiphiles fluorées connaissent aussi un remarquable essor dans le domaine des antibiotiques, tels que, par exemple, la floxacilline et l'ofloxacine, la norfloxacine et la ciprofloxacine.
Le glaucome est une maladie oculaire très répandue dans la population mondiale ; en France, elle touche 2 % de la population de plus de 40 ans. C'est la deuxième cause de cécité dans le monde après la cataracte.
Le glaucome est une maladie du nerf optique due à une augmentation de pression intraoculaire. Il se manifeste par une perte de champ visuel due à une destruction des fibres optiques et peut mener à la cécité si un traitement efficace n'est pas indiqué. Il n'existe pour l'instant aucun moyen de guérison mais des traitements destinés à limiter l'évolution de la maladie.
Plusieurs classes de médicaments peuvent être utilisées pour traiter le glaucome. A titre d'exemple, on peut citer les sympathomimétiques, des alpha- 2-adrénergiques, des bêta-bloquants, des parasympathomimétiques directs ou des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, des docasanoïdes ou encore des prostaglandines F2 alpha. On connaît également les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique tels que l'acétazolamide.
L'ensemble de ces médicaments présente cependant des effets secondaires indésirables comme des allergies, la vision colorée, des maux de tête, des brûlures ou encore des réductions du rythme cardiaque. Ces effets secondaires sont particulièrement lourds en cas d'administration par voie générale.
Il a été rapporté que le trifluorométhanesulfonamide peut être intéressant comme inhibiteur de l'anhydrase carbonique (Maren et al., J. Biol. Chem., Vol. 268, N°35, pages 26233-26239, 1993) en raison de sa solubilité dans l'eau associée à une faible constante de dissociation acide (Ka).
Le document EP 0 277 814 décrit l'utilisation du trifluorométhanesulfonamide et de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour le traitement topique du glaucome. Ce composé présente toutefois comme inconvénient une toxicité élevée. Par ailleurs, ce composé est extrêmement acide et, de ce fait, difficile à formuler pour l'application topique dans l'œil.
Il a été trouvé, de façon inattendue, que certains sulfamides fluorés et leurs dérivés présentaient un effet inhibiteur de métallo-enzymes comparable voire supérieur à celui de l'acétazolamide tout en présentant une toxicité raisonnable.
La présente invention a donc pour but de proposer une composition pharmaceutique comprenant de nouveaux agents inhibiteurs de métallo- enzymes qui soient performants, présentent une toxicité raisonnable, soient solubles dans l'eau et peu acides voire neutres. Elle a, en particulier, pour but de proposer l'utilisation de ces composés pour la préparation d'un médicament utile dans les pathologies impliquant les métallo-enzymes.
Ces buts et d'autres peuvent être atteints par la présente invention qui concerne principalement des compositions pharmaceutiques comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable, des composés de formule générale (I) suivante :
NZ1Z2Z3 (I) dans laquelle :
Z-i, Z2, Z3, représentent indépendamment : - un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle en Ci-C-6 ; - un groupe -SO2R3 où R3 représente un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié en CrC12, cycloalkyle en C3-Ci0 ou un groupe aryle en C6-C10, alkyl (Ci-C6)aryle (C6-Ci4), hétéroaryle en C5-Ci0 ; étant entendu qu'au moins un des groupes Z-i, Z2, Z3 représente un groupe de formule (II)
X-RF-(CH2)n-SO2- (II) dans laquelle
- X représente un atome d'hydrogène ; un atome de fluor ; un groupe -SO2NRiR2 où Ri, R2 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C61 un cation pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les cations de métal alcalin ou alcalino-terreux, ammonium ou aminés protoηées ou quatemisées ; ou un groupe -SO2-R3 ;
- RF représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié poly- ou perfluoré en C1-C12 ;
- n représente un entier de 0 à 6, étant entendu que lorsque n = 0, l'un des groupes Zi, Z2, Z3 peut représenter un cation pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les cations de métal alcalin ou alcalino-terreux, ammonium ou aminés protonées ou quatemisées, et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle n = 0 et l'un au moins des groupes Zi, Z2, Z3 représente CF3.
Dérivés sulfonamides ou sulfamides De préférence, Z2 représente un atome d'hydrogène.
De préférence, Z3 représente un atome d'hydrogène. Selon une variante, lorsque n > 0, i. e. lorsque n représente un entier de 1 à 6, les composés de formule (I) peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de sels d'addition acides sont notamment les bromhydrate, chlorhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acétate, oxalate, valérate, oléate, palmitate, stéarate, laurate, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maléate, fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mésylate, glucoheptanate, lactobionate, sulfamates, malonates, salicylates, propionates, méthylènebis-b-hydroxynaphtoates, acide gentisique, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluène-sulfonates, cyclohexyl sulfamates et quinateslaurylsulfonate, et analogues. A ce sujet, on pourra se référer à S. M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts » J. Pharm. Sci, 66 :p.1-19 (1977).
Sont notamment préférés les dérivés de sulfonamides, encore appelés sulfamides, de formule (la) :
X-RF-(CH2)H-SO2NH2 (la) correspondant aux composés de formule (I) dans laquelle Zi est un composé de formule (II), X, RF et n étant tels que définis ci-dessus, et Z2 = Z3 = H.
Selon une variante préférée, X représente un atome de fluor. De façon préférée, RF représente un groupe alkylène poly- ou perfluoré linéaire.
De préférence, RF représente un groupe alkylène perfluoré, ayant plus préférentiellement de 6 à 12 atomes de carbone et mieux encore de 6 à 8 atomes de carbone. Selon un mode de réalisation particulier, RF représente un groupe alkylène perfluoré en C2, C3 ou C4.
De préférence, n représente un entier de 0 à 4 et est plus préférentiellement égal à 0 ou 2.
Dérivés sulfamides ou sulfamidures doubles
Selon un autre mode de réalisation, X représente un groupe SO2NRiR2. Lorsque n représente un entier de 0 à 6, Ri, R2 et/ou Z2 et Z3 représentent de préférence chacun un atome d'hydrogène, le composé de formule (I) représente alors un sulfamide double, encore appelé disulfamide. Lorsque n = 0, R-i, R2 et/ou Z2 et Z3 peuvent, selon une autre variante préférée, représenter chacun un atome d'hydrogène et un cation de métal alcalin ou alcalino-terreux.
Lorsque X représente un groupe SO2NRiR2, RF représente de préférence un alkylène perfluoré en C2 à CQ.
Dérivés sulfonamidures ou sulfamidures
Selon une autre variante préférée, n = 0 et Z3 représente un cation pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les ions alcalins ou alcalino- terreux, ammonium ou aminé organique protonée ou quaternisée.
Sont notamment préférés les composés sulfamidures, de formule (Ib) :
X-RF-SO2NH"Z3 + (Ib)
Comme exemples de cations de métaux alcalins ou alcalino-terreux, on peut notamment citer le sodium, le potassium, le magnésium et le lithium. Les exemples de cations ammonium englobent notamment l'ammonium
(NH4 +), ou les formes protonées ou quaternisées des aminés organiques suivantes : morpholine, benzathine (PhCH2NHCH2CH2 NHCH2Ph), l'hydroxyde de choline, la diéthanolamine, l'éthylène diamine, la méglumine (HOCH2CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH(OH)CH2NHCH3), la procaine, la N- méthylpipérazine, ou la trométhamine ((HOCH2)3CNH2).
Dérivés sulfinimides
Selon une autre variante préférée, Zi et Z2 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe de formule (II). Sont notamment préférés les composés de formule (Ic) suivante :
X-RF-(CH2)n-SO2 -^N^SO2-(CH2)n,-R1 F-X1 (Ic)
H dans laquelle X, X1, RF, R'F et n, n' sont identiques ou différents et sont tels que définis précédemment.
De préférence, Z1 et Z2 sont identiques. Dérivés sulfinimides mixtes
Selon une variante, Z2 représente un groupe -SO2R3 où R3 a la définition précitée.
Sont préférés les composés sulfinimides mixtes de formule (Id) où Z3 = H :
X-RF-(CH2)n-SO2-N-SO2R3 (Id)
1 H
Dérivés sulfinimidures
Selon une autre variante, n = 0 et Z3 représente un cation pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les cations de métal alcalin, alcalino-terreux ou ammonium.
Ainsi, selon une autre variante, les dérivés sulfinimidures représentés par les formules (le) et (If) sont préférés :
X-Rp-SO2-N+-SO2-R1 P-X1, Z3- (le)
X-RP-SO2-N+-SO2R3, Z3- (|f)
De préférence, les composés de formule (I) présentent au moins 10 atomes de fluor.
De préférence, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention comprennent les composés de formule (I) suivante :
- C8F17SO2NK+Na
- C8Fi7SO2NhT+Li
- C8F17SO2NH2
- C7Fi5SO2NH2 - C6F13SO2NH2
- C8F17(CH2)2SO2NH2 i
- (C2F4SO2NHs)2
- (C6F13SO2)2NH - (C8F17SO2)2NH
- (C4F9SOs)2NH
- (C8F17SO2)NH(C6F13SO2)
- (C6Fi3SO2)NH(C4F9SO2) - (C4F9SO2)NH(C8F17SO2).
Dans cet exposé, le terme "Alkyle" représente des radicaux hydrocarbonés saturés, en chaîne linéaire ou ramifiée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle.
On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radical alkyle, les radicaux isopropyle, tert-butyl, 2-éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3-méthylheptyle.
" Alkylène " désigne une chaîne hydrocarbonée bivalente ramifiée ou linéaire ayant 1 à environ 6 atomes de carbone. Les groupes alkylène préférés sont les groupes alkylène inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples types de groupes alkylène comprennent le méthylène et l'éthylène. " Alkylène poly- ou perfluoré " désigne un radical alkyle tel que défini précédemment et substitué par au moins un atome de fluor. Les groupements "alkylène perfluoré" désignent une chaîne carbonée bivalente ramifiée ou linéaire répondant à la formule CnF2n-, où n représente un entier allant de 1 à 12. Les radicaux alkényle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne linéaire ou ramifiée, et comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Parmi les radicaux alkényle, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle.
Les radicaux alkynyle représentent des radicaux hydrocarbonés, en chaîne linéaire ou ramifiée, et comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Parmi les radicaux alkynyle, on peut notamment citer l'acétylényle.
Le radical cycloalkyle est un radical hydrocarboné mono-, bi- ou tri- cyclique saturé ou partiellement insaturé, non aromatique, de 3 à 10 atomes de carbone, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle, ainsi que les cycles correspondants contenant une ou plusieurs insaturations.
Aryle désigne un système aromatique hydrocarboné, mono ou bicyclique de 6 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux aryle, on peut notamment citer le radical phényle ou naphtyle, plus particulièrement substitué par un moins un atome d'halogène.
Parmi les radicaux -Alkylaryle, on peut notamment citer le radical benzyle ou phénéthyle.
Les radicaux hétéroaryles désignent les systèmes aromatiques comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, mono ou bicyclique, de 5 à 10 atomes de carbone. Parmi les radicaux hétéroaryles, on pourra citer le pyrazinyle, le thiényle, l'oxazolyle, le furazanyle, le pyrrolyle, le 1 ,2,4-thiadiazolyle, le naphthyridinyle, le pyridazinyle, le quinoxalinyle, le phtalazinyle, rimidazo[1 ,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1- b]thiazolyle, le cinnolinyle, le triazinyle, le benzofurazanyle, l'azaindolyle, le benzimidazolyle, le benzothiényle, le thiénopyridyle, le thiénopyrimidinyle, le pyrrolopyridyle, l'imidazopyridyle, le benzoazaindole, le 1 ,2,4-triazinyle, le benzothiazolyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, le triazolyle, le tétrazolyle, l'indolizinyle, l'isoxazolyle, l'isoquinolinyle, l'isothiazolyle, Poxadiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le purinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, l'isoquinolyle, le 1 ,3,4-thiadiazolyle, le thiazolyle, le triazinyle, l'isothiazolyle, le carbazolyle, ainsi que les groupes correspondants issus de leur fusion ou de la fusion avec le noyau phényle. Les groupes Hétéroaryle préférés comprennent le thiényle, le pyrrolyle, le quinoxalinyle, le furanyle, l'imidazolyle, l'indolyle, l'isoxazolyle, l'isothiazolyle, le pyrazinyle, le pyridazinyle, le pyrazolyle, le pyridyle, le pyrimidinyle, le quinazolinyle, le quinolinyle, le thiazolyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle, et les groupes issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement le quinolynyle, le carbazolyle, le thiadiazolyle.
Par "cation pharmaceutiquement acceptable" et "véhicule pharmaceu- tiquement acceptable", on entend un cation ou un véhicule adapté pour une utilisation en contact avec les cellules des humains et des animaux inférieurs sans toxicité, irritation, réponse allergique indue et similaires, et sont proportionnés à un rapport avantage/risque raisonnable.
Procédé de préparation des composés de formule (I)
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par application ou adaptation de toutes méthodes connues en soi et/ou à la portée de l'homme du métier, notamment celle décrite par Larock décrite dans
Comprehensive Organic Transformations, BCH Pub., 1989, ou par application ou adaptation des procédés décrits dans les exemples qui suivent.
Plus particulièrement, les composés sulfamides peuvent être préparés selon le procédé comprenant les étapes de : ai) conversion d'un composé de formule (III) en composé de formule (IV) : X-RF-(CHa)n-SO2-CI >- X-RF-(CH2)n-SO2-F
(III) (IV) b1) mise en contact du composé de formule (IV) avec HNZ2Z3 pour conduire à la formation d'un composé de formule (I) :
X-RF-(CH2)n-SO2-F >- X-RF-(CH2)n-SO2-NZ2Z3 (IV) (I) où X, RF, n, Z2 et Z3 sont tels que définis précédemment.
Etape ai)
L'étape d'échange de l'atome de chlore par un atome de fluor peut être réalisée selon des méthodes connues. Des exemples de procédés de fluoration appropriés sont notamment :
- le procédé de fluoration électrochimique (ECF) décrit dans le brevet US 2,732,398 ;
- le procédé de substitution nucléophile du chlore dans un solvant dissociant (forme amide ou sulfolane) (S. Bénéfice-Malouet, H. Blancou,
R. Teissèdre et A. Commeyras, Journal of Fluorine Chemistry, 31 (1986) 319- 332), ou encore
- le procédé de substitution du chlore en milieu bi-phasique en présence d'un agent fluorant formé d'un composé aminé et du bi-fluorure d'ammonium (WO 02/081081).
Lorsque n ≠ 0, l'étape de substitution du chlore par le fluor selon l'étape ai) est de préférence réalisée en présence d'un fluorure de métal alcalin tel que le fluorure de potassium, en milieu acide, notamment dans l'acide acétique glacial.
Etape b1)
La substitution de l'atome de fluor par NZ2Z3 peut être réalisée selon des méthodes conventionnelles.
Préparation des composés de formule (III)
Selon une variante préférée, les composés de formule (III) dans laquelle n = 0 sont préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 02/081431 comprenant les étapes de : a2) mise en contact d'un composé X-RF-HaI où HaI représente un atome d'halogène et X, RF sont tels que définis précédemment avec un hydrogénosulfite de métal alcalin en présence d'au moins un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ; b2) chloration de l'intermédiaire obtenue pour conduire à la formation d'un composé de formule (III). Pour la préparation de disulfamides, on opère selon les mêmes conditions avec un composé HaI-Rp-HaI en lieu et place d'un composé X-RF- HaI.
Etape a2)
Les composés X-RF-Hal ou HaI-RF-HaI sont des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. A titre d'exemple, les iodures de n-perfluoroalkyle sont disponibles commercialement.
Un exemple d'hydrogénosulfite de métal alcalin est l'hydrogénosulfite de sodium (Na2S2O4).
Comme exemple d'hydroxyde de métal alcalin ou acalino-terreux utile selon l'invention, on peut citer notamment LiOH, NaOH, KOH, Ba(OH)2 et Ca(OH)2. Etape b2) L'étape de chloration selon l'étape b2) peut être réalisée selon toute méthode connue, par exemple avec du Cl2 gazeux, notamment dans de l'eau.
Selon une autre variante, les fluorures poly- ou perfluoro-alcanesulfonyle de formule (IV) sont préparés à partir des fluorures d'alcanesulfonyle correspondants selon un procédé comprenant une étape de fluoration électrochimique (ECF) :
RH-SO2F ECF X-RF-SO2F + HF
(V) * (IV) avec X = F, RF étant tels que définis précédemment et RH désignant un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Ci-Ci2.
Le procédé de fluoration a notamment été décrit dans le brevet US 2,732,398.
Les composés fluorures d'alcanesulfonyle peuvent être préparés selon le procédé comprenant une étape de conversion du chlorure d'alcanesulfonyle de formule (Vl) en fluorure d'alcanesulfonyle de formule (V): RH-SO2CI ^ RH-SO2F
(Vl) (V) dans laquelle RH représente un groupe alkyle en C1-Ci2.
Selon une variante, les composés de formule (III) peuvent être préparés selon le procédé comprenant : a3) conversion du composé X-RF-(CH2VI en X-RF-(CH2)n-SCN ; b3) conversion du composé X-RF-(CH2)n-SCN en X-RF-(CH2)π-CI. Cette voie de synthèse est particulièrement appropriée pour les composés de formule (III) dans laquelle n ≠ 0. Les composés X-RF-(CH2)H-I sont disponibles commercialement ou peuvent être préparés selon des méthodes connues.
Les étapes a3) et b3) sont des réactions connues de l'homme du métier et peuvent être réalisées selon des méthodes conventionnelles. A ce sujet, on pourra se référer à l'ouvrage de March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons.
A titre d'exemple, l'étape a3) est réalisée en présence d'un thiocyanate de métal alcalin tel que le thiocyanate de potassium, en milieu organique acide. A titre illustratif, l'étape b3) peut être réalisée en présence d'un agent de chloration tel que le chlorure de sulfuryle.
Procédé de préparation des sulfamidures
Les composés de formule X-RF-SO2-NH-Z3 + (Ib) peuvent être préparés selon le procédé comprenant : a4) mise en contact d'un composé X-Rp-SO2-NH2 avec une base BZ3 dans un solvant, et éventuellement b4) récupération du composé de formule (Ib) obtenu.
Le composé sulfamide de formule X-RF-SO2-NH2 (la) peut être préparé selon les étapes ai) et b1) précitées. Il n'y a pas de restriction particulière sur la nature de la base à utiliser dans cette réaction, et toute base traditionnellement utilisée dans les réactions de ce type peut également être utilisée ici, à condition qu'elle n'ait aucun effet indésirable sur les autres parties de la molécule. Les exemples de bases adaptées comprennent les hydrures de métal alcalin, tels que les hydrures de sodium et hydrures de potassium, les composés d'alkyllithium tels que le méthyllithium et le butyllithium, les alcoolates de métal alcalin comme le méthoxyde de sodium et l'éthoxyde de sodium, les carbonates de métal alcalin comme le carbonate de sodium.
De préférence, la base BZ3 est choisie parmi CH3OZ3, CO3(Z3)2, ZsOH, NH2Z3.
Procédé de préparation des sulfinimides et sulfinimidures Les sulfinimides peuvent être préparées selon des méthodes connues. En particulier, les sulfinimides de formule X-Rp-SO2-N H-SO2-Rp'-X' et les sulfinimidures correspondants peuvent être préparés notamment selon la méthode décrite dans la publication DesMarteaux et coll (Li-quing Hu ; Darryl
D. Desmarteau ; Inorg. Chem, 1993, 32, 5007-5010). Cette méthode comprend : a5) la réaction d'un composé sulfamidure X-RF-SO2-NH-Z3 + (Ib) et d'un hexaalkyldisilazane, ce par quoi on obtient un intermédiaire silice X-Rp-
SO2)(Si(alk)3)N"Z3 + où alk désigne un groupe alkyle ; b5) la réaction de l'intermédiaire silice avec un composé X'-RF'-SO2-F, ce par quoi on obtient un sulfinimidure (X-Rp-SO2)(X'-Rp'-SO2)N-Z3 +, et éventuellement c5) l'hydrolyse acide du composé sulfinimidure obtenu, ce par quoi on obtient un sulfinimide (X-Rp-SO2)-NH-(SO2-Rp1-X').
De préférence, X et X1 représentent un atome de fluor. Les acides qui peuvent être employés pour l'hydrolyse acide sont notamment les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique ; et des acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique et l'acide p-toluènesulfonique. La préparation des sulfinimides dans lesquelles n ≠ 0 peut être réalisée selon des méthodes conventionnelles. A ce sujet, on pourra se référer à l'ouvrage de March, Jerry, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., John Wiley and Sons
Dans les réactions décrites ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger les groupes fonctionnels réactifs lorsqu'ils sont souhaités dans le produit final, ou éviter leur participation indésirable dans les réactions. Les groupes de protection traditionnels peuvent être utilisés conformément à la pratique standard, pour des exemples (voir T.W Green et P. G. M. Woets dans Protective Groups in Organic Chemistry, John WiIe et Andsons 1991 ; J. F.W. Macomy in Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press 1973).
Les composés ainsi préparés peuvent être récupérés à partir du mélange de la réaction par des moyens traditionnels. Par exemple, les composés peuvent être récupérés en distillant le solvant du mélange de la réaction ou, si nécessaire, après distillation du solvant du mélange de la solution, en versant le reste dans de l'eau suivi d'une extraction avec un solvant organique non miscible dans l'eau, et en distillant le solvant de l'extrait. En outre, le produit peut, si on le souhajtev être encore purifié par diverses techniques telles que la recristallisation, la précipitation ou les diverses techniques de la chromatographie, notamment la chromatographie sur colonne ou la chromatographie en couches minces préparatives.
Il sera apprécié que les composés utiles selon la présente invention peuvent contenir un centre asymétrique. Ces centres asymétriques peuvent être indépendamment en configuration R ou S. Il apparaîtra à l'homme du métier que certains composés utiles selon l'invention peuvent également présenter une isomérie géométrique. On doit comprendre que la présente invention comprend des isomères géométriques individuels et des stéréo- isomères et des mélanges de ceux-ci, incluant des mélanges racémiques de composés de formule (I) ci-dessus. Ces types d'isomères peuvent être séparés de leur mélange, par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des techniques de chromatographie ou de stabilisation, où ils sont préparés isolément à partir des isomères appropriés de leur intermédiaire. Les produits de base ou les réactifs utilisés sont disponibles commercialement et/ou peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de procédés connus, par exemple des procédés tels que décrits dans les exemples de référence ou leurs équivalents chimiques évidents.
Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation des composés de formule I :
NZ1Z2Z3 (I) dans laquelle : Z-j, Z2, Z3, représentent indépendamment :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle en C1-C6 ;
- un groupe -SOaR3 où R3 représente un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié en C1-C12, cycloalkyle en C3-C10 ou un groupe aryle en C6-CiO, alkyl (Ci-C6)aryle (C6-Ci4), hétéroaryle en C5-Ci0 ; étant entendu qu'au moins un des groupes Zi, Z2, Z3 représente un groupe de formule (II)
X-RF-(CH2)n-SO2- (II) dans laquelle - X représente un atome d'hydrogène ; un atome de fluor ; un groupe
-SO2NRi R2 où Ri1 R2 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ce, un cation pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les cations de métal alcalin ou alcalino-terreux, ammonium ou aminés protonées ou quaternisées ; ou un groupe -SO2-R3 ;
- RF représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié poly- ou perfluoré en CrC12,
- n représente un entier de 0 à 6, étant entendu que lorsque n = 0, l'un des groupes Zi, Z2, Z3 peut, en outre, représenter un cation pharma- ceutiquement acceptable choisi parmi les cations de métal alcalin ou alcalino- terreux, ammonium ou aminés protonées ou quaternisées ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle n = 0 et l'un au moins des groupes Zi, Z2, Z3 représente CF3, pour la fabrication d'un médicament ou d'un antidote destiné au traitement d'une pathologie impliquant l'activité d'une métallo-enzyme, en particulier pour le traitement d'une pathologie pour laquelle une activité inhibitrice d'une métallo-enzyme est désirée.
Les métallo-enzymes sont plus particulièrement choisies parmi l'anhydrase carbonique, la toxine botulique, la toxine tétanique, l'élastase bactérienne, l'intégrase et l'enzyme de conversion de l'angiotensine et le facteur létal du charbon.
L'anhydrase carbonique est une enzyme à zinc (Zn2+) qui catalyse l'hydratation du dioxyde de carbone et la déshydratation du bicarbonate. Elle est impliquée dans la respiration cellulaire. L'inhibition de cette enzyme par les composés selon l'invention est particulièrement utile pour le traitement du glaucome, notamment par voie topique.
La toxine botulique, la toxine de l'anthrax et la toxine tétanique sont également des enzymes à zinc (Zn2+), qui ont pour effet d'induire une paralysie à très faible dose. L'inhibition de ces toxines par les composés selon l'invention est particulièrement avantageuse à titre d'antidote, et pourrait être utile comme moyen de protection en cas de guerre bactériologique.
L'élastase bactérienne est une enzyme à zinc (Zn2+) qui a pour effet de détruire les tissus et en particulier de pseudomonas aeruginosae de faciliter les nécroses. L'inhibition de cette enzyme par les composés selon l'invention est particulièrement utile pour le traitement, notamment topique, des plaies et des escarres, ainsi que pour le traitement des surinfections, en particulier dans la mucoviscidose.
L'intégrase est une enzyme à Mg2+ qui permet la pénétration de I1ADN du
VIH dans le noyau des cellules. L'inhibition de cette enzyme par les composés selon l'invention peut être appliquée au traitement du sida. L'enzyme de conversion de l'angiotensine est une enzyme à zinc (Zn2+) qui joue un rôle important au niveau du rein et dans la régulation vasculaire.
L'inhibition de cette enzyme par les composés selon l'invention peut être appliquée dans la pathogénie des maladies cardiovasculaires, en particulier dans le traitement de l'hypertension artérielle.
Les composés de formule (I) sont donc utiles dans le traitement des pathologies associées à l'activité de ces métallo-enzymes telles que le traitement du glaucome, la mucoviscidose, les surinfections, le sida, et les maladies cardiovasculaires, en particulier l'hypertension artérielle. Par ailleurs, les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments utiles comme antidotes contre les métallo- enzymes qui sont des toxines, comme notamment la toxine botulique, la toxine de l'anthrax et la toxine tétanique.
De façon préférée, l'invention se rapporte à l'utilisation des composés de formule (I) pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du glaucome.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous des formes destinées notamment à l'administration par voie parentérale, orale, topique ou oculaire. La voie topique ou oculaire est particulièrement préférée pour le traitement du glaucome.
Pour une administration topique ou oculaire, la composition pharmaceutique peut se présenter sous la forme d'une crème, d'une pommade, d'un gel ou d'un collyre. La composition pharmaceutique selon l'invention peut se présenter sous forme de solutés ou de suspensions injectables en flacons multidoses, sous forme liquide, pâteuse ou solide et plus particulièrement sous forme de crèmes, laits, pommades, poudres, tampons imbibés, solutions, gels, spray, mousse, suspension ou de solution. La posologie peut varier dans les limites constantes en fonction des indications thérapeutiques et de la voie d'administration, ainsi que l'âge et le poids du sujet.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les produits de départ utilisés sont des produits connus préparés selon des modes opératoires connus.
EXEMPLES
Les spectres RMN 1H et RMN 19F ont été respectivement enregistrés à température ambiante sur des appareils BRUCKER AC 250 MHz et 300 MHz.
Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm), la multiplicité des signaux est indiquée par une (ou plusieurs) lettre(s) minuscule(s) : s (singulet), d (doublet), q (quadruplet), m (multiplet), I (large).)
Le suivi des cinétiques enzymatiques a été réalisé à l'aide d'un spectrophotomètre ultraviolet KONTRON UVIKON 860 équipé d'une, cellule thermostatée à 250C. Les mesures ont été effectuées à la longueur d'onde de
348 nm, ce qui nous permet de suivre l'hydrolyse du substrat (para nitrophényl acétate) en para-nitrophénol correspondant et en acide acétique.
Les mesures de pH ont été effectuées à l'aide d'un pH-mètre de la marque Hanna pH 213.
Synthèse des sulfamides en série perfluorée (exemples 1 et 2) Les précurseurs fluorés des différents sulfamides (fluorures de perfluoroalcane sulfonyle RFSO2F) ont été synthétisés selon la méthode décrite dans les brevets FR04819 et FR04821.
Dans un autoclave de 500 mL contenant 1 équivalent de fluorure de perfluoroalcane sulfonyle, on introduit à température ambiante et sous pression (80 psi) une quantité supérieure à 3 équivalents d'ammoniac. Une fois la réaction terminée (suivi RMN du 19F/solvant CDCI3), l'excès d'ammoniac qui est déplacé par un courant d'azote est neutralisé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N.
Le milieu réactionnel est repris par un mélange (v/v) d'éther éthylique et d'acide chlorhydrique 0,1 N.
La phase éthérée contenant le sulfamide est séchée au moyen de sulfate de sodium puis le solvant est évaporé sous pression réduite ; on obtient ainsi le sulfamide attendu.
Ci-dessous sont présentées les quantités nécessaires de réactifs pour chaque sulfamide préparé.
Exemple 1 : Synthèse du 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8 héptadécafluoro octane sulfamide
202,16 g (0,4 mole) de C8Fi7SO2F sont mis en réaction avec 1 ,2 moles d'ammoniac.
On obtient 189 g de cristaux de C8Fi7SO2NH2 ce qui représente un rendement de 95%.
RMN 19F (CD3OD/CFCI3) δ (ppm) : -125,6 (m, 2F, ( -(CF2)B-CF2-CF3); -122 (m, 2F, -(CF2)5-CF2-CF2-CF3); -121 (m, 6F, -(CF2)2-(CF2)3-(CF2)2-CF3); -119,7 (m, 2F, -CF2-CF2-(CF2)S-CF3); -113,4 (m, 2F, SO2-CF2-(CFs)6-CF3); -80,7 (t, 3F, -(CF2)7-CF3).
RMN 1H : (DMSO) δ (ppm) : 9,040 (s, 2H, C8Fi7SO2NH2) MS (FAB ", NBA) : [M-H+] = 498
Comparaison spectrale identique avec un échantillon authentique préparé précédemment.
Exemple 2 : Synthèse du 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6 tridécafluoro n-hexane sulfamide
162 g (0,4 mole) de C6Fi3SO2F sont mis en réaction avec 1 ,2 moles d'ammoniac. On obtient 151 g de cristaux de C6Fi3SO2NH2 ce qui représente un rendement de 95%.
RMN 19F (CD3OD/CFCI3) δ (ppm) : -125 (m, 2F, ( -(CFz)4-CF2-CF3); -122 (m, 2F, -(CF2)S-CF2-CF2-CF3); -121 (m, 4F, -CF2 -(CF2)2-(CF2)2-CF3); -113,4 (m, 2F, SO2-CF2-(CF2)4-CF3); -80,7 (t, 3F, -(CF2)5-CF3). RMN 1H : (DMSO) δ (ppm) : 9,040 (s, 2H, C8F17SO2NH2) MS (FAB ", NBA) : [M-H+] = 398
Comparaison spectrale identique avec un échantillon authentique préparé précédemment.
Synthèse disulfamide en série perfluorée
Cette synthèse est dérivée de la synthèse des perfluoroalcanes sulfamides qui est décrite dans les brevets français (N0 FR 01 04819 et FR 01 04821)
Exemple 3 : Synthèse du perfluorobutane 1 ,4 disulfamide ((CF2J2(CF2SO2N H2)2)
a) Synthèse du perfluorobutane 1,4 disulfinate de sodium ((CF^∑^F∑SO∑Na)^ 22,3 g (0,050 mol) d'l-(CF2)4-l sont ajoutés, à 45°C, à une solution composée de 75 mL d'eau, 40 ml_ d'acétonitrile, 6 g (0,107 mol) de chaux vive
(CaO) et de17,84 g (0,107 mol) de dithionite de sodium (Na2S2O4).
La réaction est suivie par RMN 19F du brut réactionnel, elle est pratiquement instantanée. Le milieu réactionnel est filtré pour éliminer les sels résiduels, l'acétonitrile est distillé à pression atmosphérique.
La phase aqueuse restante contenant le disulfinate de sodium perfluoré est utilisée directement dans l'étape suivante. b) Synthèse du perfluorobutane 1,4 disulfochlorure ((CF2J2(CF2SO2CI)2)
La température de la phase aqueuse précédente est amenée entre
0-50C, le chlorure de sulfonyle est obtenu par addition de 7 g (0,2 mol) de chlore gazeux à la solution. La température est ensuite amenée à 35 0C (point de fusion du produit chloré).
Le produit est récupéré par décantation. Rendement brut : 85%, pureté 90-95 %.
c) Synthèse du n-perfluorobutane 1,4 disulfofluorure ((CF2J2(CF2SO2F)2)
A 20 g (0,05 mol) de (CFa)2(CF2SO2CI)2 en solution dans 15 mL de dichlorométhane sont additionnés au goutte à goutte 30 mL d'une solution aqueuse composée de 0,84 g (0,12 M) de bifluorure d'ammonium et de 12,14g
(0,12M) de triéthylamine ; la température du milieu ne doit pas dépasser 18- 200C.
Après une heure de réaction, la phase organique contenant le fluorure de sulfonyle est récupérée par décantation, cette phase est séchée et utilisée directement dans l'étape suivante.
Rendement brut 85 %.
d) Synthèse du perfluorobutane 1,4 disulfamide ((CF2) 2(CF2SO2NH2)2)
À 10 mL de la solution précédente contenant 4 g (0,011 mole) de (YCF2)S(CF2SO2F)2 est additionnée lentement 0,05 mole d'ammoniac, la température du milieu réactionnel est maintenue à 5 0C.
19 Une fois la réaction terminée (suivi RMN F), le solvant est évaporé sous pression réduite, les cristaux obtenus sont repris par un mélange d'acide chlorhydrique dilué et d'acétate d'éthyle.
La phase organique est séchée et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 3 g de sulfamide, ce qui représente un rendement brut de
75%. RMN 19F (DMSO) : δ (ppm) : -120,09 (m, 4F, H2NSO2-CF2-(CF2)2-CF2- SO2NH2) ; -113,77 (m, 4F, H2NSO2-CF2-(CF2)2-CF2-SO2NH2)
Synthèse des sulfamides fluorohvdroqénés
Exemple 4 : Synthèse du 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8 tridécafluoro n-octane sulfamide C6Fi3(CH2)2SO2NH2
a) Synthèse du 3,3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 8 tridécafluoro n-octane thiocyanate
Une solution de 500 ml d'éthanol contenant 47,4 g (0,1 mol) de CeFi3C2H4I et 10 g (0,16mol) de CH3CO2H glacial est mise en réaction avec 14,55 g (0,15 mol) de KSCN. Le mélange réactionnel est porté à reflux de l'éthanol pendant 4 heures.
L'éthanol est ensuite distillé (780C-0, 3 mmHg) puis la température est abaissée à 70°c. Après addition de 100 ml d'eau, on récupère le thiocyanate par décantation.
On récupère 38,475 g de produit ce qui représente un rendement brut de 95 %.
RMN 1H (CDCI3) δ (ppm) : 3,4 (m, 2H, C6F13-CH2-CH2 -SCN) ; 2,8 (m, 2H, C6F13-CH2CH2 -SCN)
RMN 19F (DMSO) : δ (ppm) : -126,47 (m, 2F, CF3-CF2-(CF2)4-(CH2)2SCN ; -123,28 (m, 4F, CF3-CF2- (CF2)2(CF2)2-(CH2)2SCN), -122,07 (m, 2F, CF3-(CF2)3- CF2-CF2- CHa)2SCN), -113,50 (m, 2F, CF3-(CF2)4-CF2-(CH2)2SCN, -81 ,32 (m, 3F,CF3-(CF2)5-(CH2)2SCN).
b) Synthèse du chlorure de 3,3,4,4,5,5,6,6, 7,7,8,8,8 tridécafluoro n-octane sulfonyle ( C6F13(CH2) ^SO2CI) A 20 g (0,049 mol) de C6F13C2H4SCN préalablement distillé sont additionnés 35,07 g (0,259 mol) de SO2CI2 en 30 minutes à la température de 500C puis on ajoute 30 ml d'acide acétique contenant 2,5 g d'eau en une heure. Une fois l'addition terminée, on laisse sous agitation pendant
30 minutes et on ajoute 30 ml_ d'eau. La phase organique est récupérée par décantation.
On récupère 19,99 g de produit, ce qui représente un rendement brut de 0,7 %. RMN 1H (CDCI3) δ (ppm) : 2,83 (m, 2H, C6Fi3-CH2-CH2-SO2CI) ; 3,9 (m, H, C6F13-CH2-CH2-SO2CI).
c) Synthèse du fluorure de 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8 tridécafluoro n-octane sulfonyle C6F13(CH2)2Sθ2F
À 20 g (0,447 mol) de C6F13C2H4SO2CI dans 20 ml d'acide acétique glacial sont additionnés 3,9 g (0,067 mol) de KF.
Le milieu réactionnel est chauffé à 500C pendant 2 heures.
Le sulfofluorure (C6Fi3C2H4SO2F) est récupéré par décantation.
On récupère 27 g de produit.
Rendement brut de 93,77 %. RMN 1H (CDCI3) δ (ppm) : 3,65 (m, 2H, C6Fi3-CH2-CH2SO2F) ; 2,7 (m, H, C6F13-CH2-CH2SO2F).
d) Synthèse du 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8 tridécafluoro n-octane sulfamide Le protocole est le même que celui des sulfamides en série perfluorée.
A 42 mmoles de C6Fi3(CH2)2SO2F sont additionnés 126 mmoles de NH3 gazeux.
On récupère 16,01 g de produit. Rendement brut de 89,3 %. RMN 19F (DMSO) : δ (ppm) : -126,28 (m, 2F, CF3-CF2-(CF2)4- (CHz)2SO2NH2, -123,4 (m, 4F, CF3-CF2-(CF2)2(CF2)2-(CH2)2SO2NH2), -121 ,93 (m, 2F, CF3-(CF2)3-CF2-CF2-(CH2)2SO2NH2), -1 13,12 (m, 2F, CF3-(CF2)4-CF2- (CH2)2SO2NH2, -81 ,06 (m, 3F, CF3-(CF2)5-(CH2)2S O2NH2).
RMN 1H (DMSO) : δ (ppm) : 2,51 (m, 2H, C6F13-CH2-CH2-SO2NH2); 2,09
(m, 2H, C6F13-CH2-CH2SO2NH2).
Synthèse des sulfamides en série hydrogénés (exemples 5 et 6)
Exemple 5 : Synthèse du n-hexane sulfamide (n-C6H-i3SO2NH2) a) Synthèse de l'hexane thiocyanate (D-C6H13SCNl
20 g de 1 bromo-hexyl (0,121 mol) sont mis en réaction avec 14,67 g de thiocyanate de potassium (0,15 mol) en solution dans 30 ml_ d'éthanol anhydre contenant 0,6 g d'acide acétique glacial. Après quatre heures de réaction à reflux, l'éthanol est distillé sous pression réduite (50 mm de mercure)
Les produits formés sont repris par 50 ml_ d'eau et 30 mL d'éther. La phase organique contenant l'hexyl thiocyanate est séchée par du sulfate de sodium anhydre puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit est distillé (T°eb 64°C/0,1 1 mm Hg), ce qui permet d'obtenir l'hexyl thiocyanate pur (15,47g). Rendement de 89,4 %.
RMN 1H (CD3OD/CDCI3) δ (ppm) : 2,2 (m, 8H, CH3-(CH2)4-CH2-SCN); 3,2 (t, 2H, (SCN-CH2-(CH2)4-CH3); 1 ,15 (t, 3H CH3-(CHz)4-CH2-SCN).
b) Synthèse du chlorure d'hexane sulfonyle (nCβHisSO∑CI)
34 mL de chlorure de sulfuryle sont ajoutés en 30 minutes à 10,95 g d'hexyl thiocyanate, ensuite un mélange de 23 mL d'acide acétique et de 3,7 mL d'eau est additionné goutte à goutte en une heure au reste de la préparation. Le dégagement gazeux est piégé par une solution aqueuse de soude concentrée.
Une fois l'addition terminée, on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 45 minutes. L'excès de chlorure de sulfuryle est détruit par addition de 15 mL d'eau.
Puis le produit est extrait par 30 mL de dichlorométhane.
La phase organique contenant le chlorure d'hexane sulfonyle est séchée au moyen du sulfate de sodium puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 11 ,34 g de chlorure d'hexane sulfonyle.
Rendement de 80,2 %.
RMN 1H (CD3OD/CDCI3) δ (ppm) : 2,2 (m, 8H, CH3-(CH2)4-CH2-SO2CI); 3,65 (t, 2H, (SO2CI -CH2-(CH2)4-CH3); 1 ,15 (t, 3H, CH3-(CH2)4-CH2-SO2CI).
c) Synthèse du n-hexane sulfamide (nCβHisSO∑NH∑)
9,82 g de C6Hi3SO2CI (0,054 mol) sont mis en réaction avec 0,11 mol d'ammoniac.
On obtient 8 g de C6H13SO2NH2, soit un rendement brut de 90 %. RMN 1H (CD3OD/CDCI3) δ (ppm) : 2,2 (m, 8H, CH3-(CH2)4-CH2- SO2NH2); 3,25 (t, 2H, H2NO2S-CH2-(CHz)4-CH3); 1 ,15 (t, 3H, CH3-(CH2)4-CH2- SO2NH2).
Exemple 6 : Synthèse du n-octane sulfamide (nC8Hi7SO2NH2)
a) Synthèse de l'octyl thiocyanate (nC8Hi7SCN)
23 g de 1 bromo-octane (0,12 mol) sont mis en réaction avec 14,67 g de thiocyanate de potassium (0,15 mol) en solution dans 30 mL d'éthanol contenant 0,6 g d'acide acétique.
Après 4 heures de réaction à reflux, l'éthano! est distillé sous pression réduite (50 mm Hg).
Les produits formés sont repris par 50 mL d'eau et 30 mL d'éther. La phase organique contenant l'octyl thiocyanate est séchée au moyen de sulfate de sodium puis le solvant est évaporé sous pression réduite.
Le produit est distillé (T°eb 770CYO, 11 mm Hg) ce qui permet d'obtenir l'octyl thiocyanate pur (17,3 g). Rendement de 89 %.
RMN 1H (CD3OD/CDCI3) δ (ppm) : 2,2 (m, 12H, CH3-(CH2)6-CH2-SCN); 3,2 (t, 2H, (SCN-CH2-(CHs)4-CH3); 1 ,15 (t, 3H CH3-(CH2)4-SCN).
b) Synthèse du chlorure d'octane sulfonyle (nC8H17SO2CI) 23 mL de chlorure de sulfuryle est ajouté en 30 minutes à 10 g (0,058 mol) d'octyl thiocyanate, ensuite un mélange de 15 mL d'acide acétique et de 2,5 mL d'eau est additionné en 1 ,5 heure au reste de la préparation. Une fois l'addition terminée, on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 45 minutes. Le dégagement gazeux est piégé par une solution aqueuse de soude concentrée afin de neutraliser les différents gaz qui se dégagent au cours de la réaction.
L'excès de chlorure de sulfuryle est détruit par addition de 15 mL d'eau. Le produit est extrait par 30 mL de dichlorométhane. La phase organique contenant le chlorure d'hexane sulfonyle est séchée par du sulfate de sodium puis le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient 1 1 ,34 g de chlorure d'octane sulfonyle. Rendement de 90 %.
RMN 1H (CD3OD/CDCI3) δ (ppm) : 2,2 (m, 12H, CH3-(CH2)B-CH2-SO2CI); 3,65 (t, 2H, (SO2CI -CH2-(CH2)6); 1 ,15 (t, 3H, CH3-(CH2)4-SO2CI).
c) Synthèse du n-octane sulfamide CnC8H17SO2NH2)
5 g de C8Hi7SO2CI (0,026 mol) sont mis en réaction avec 0,051 mol d'ammoniac. On obtient 4,07 g de CsHi7SO2NH2, ce qui représente un rendement de
82,7 %. RMN 1H (CD3OD/CDCI3) δ (ppm) : 2,2 (m, 12H, CH3-(CH2)6-CH2- SO2NH2) ; 3,25 (t, 2H, (H2NO2S-CH2-(CH2)6-CH3); 1,15 (t, 3H, CH3-(CH2)6- CH2-SO2NH2).
Synthèse de sulfamidure de métal alcalin (Exemples 7 à 9)
Procédé général de préparation des n perfluoro alkyl sulfamidure de sodium
A 1 équivalent d'amidure de sodium dispersé dans de l'éther éthylique anhydre, on additionne au goutte à goutte une solution éthérée de 1 ,1 équivalent de perfluoro alcane sulfamide.
L'ammoniac formé est déplacé par un courant d'azote puis piégé par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N.
Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés avec de l'éther éthylique puis sont séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure).
Exemple 7 : Synthèse du 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8 heptadécafluoro n- octyl sulfamidure de sodium (C8F17SO2NtT+Na)
15,08 g (0,0302 mol) de C8Fi7SO2NH2 sont mis en réaction avec 1 ,071 g (0,0274 mol) de NaNH2.
On obtient 10,90 g de cristaux ce qui correspond à un rendement de 76 %.
RWlN 19F (CD3COCD3) : δ (ppm) : -125,9 (m, 2F, -(CF2)6-CF2-CF3);-122,4 (m, 2F, -(CF2)S-CF2-CF2-CF3) ; -121 ,5 (m, 6F, -(CF2)2-(CF2)3-(CF2)2-CF3 ) ; -120 (m, 2F, NH2SO2-(CF2HCF2HCF2)S-CF3) ; -113,52 (m, 2F, NH2SO2-CF2-(CF2)6- CF3); -80.82 (t, 3F, -(CF2)T-CF3).
MS (FAB ", NBA) : [ M-H+] = 498 Exemple 8 : Synthèse du 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6 tridécafluoro sulfamidure de sodium (C6Fi3SO2NKNa+)
8 g (0,02 mol) de C6Fi3SO2NH2 sont mis en réaction avec 0,7g (0,0181 mol) de NaNH2. On obtient 5,44 g de cristaux ce qui correspond à un rendement de
71 %.
RMN 19F (CD3COCD3) : δ (ppm) : -125.93 (m, 2F, -(CFs)4-CF2-CF3) ; -122.46 (m, 2F, -(CF2)3-CF2-CF2-CF3) ; -121.56 (m, 2F, -(CF2)2-CF2-(CF2)2- CF3 ) ; -120.06 (m, 2F, -(CF2)-CF2-(CF2)3-CF3 ) ; -113,55 (m, 2F, -CF2-(CF2)4- CF3 ) ; -80,83 (t, 3F, -(CFz)5-CF3).
MS (FAB ", NBA) : [ M-H+] ≈ 398.
Exemple 9 : Synthèse du sel de sodium du 1 -butane sulfamide 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4 nonafluoro sulfamide (C4F9SO2NI-T+Na) 2,59 g (0,00866 mol) de C4F9SO2NH2 sont mis en réaction avec 0,307 g
(0,00787 mol) de NaNH2.
On obtient 2,07 g de cristaux ce qui correspond à un rendement de 81 %.
RMN 19F (CD3COCD3) : δ (ppm) : -125,82 (m, 2F, -(CF2)^CF2-CF3); -121 ,01 (m, 2F, -(CF2) -CF2-CF2-CF3) ; -113,7 (m, 2F, -CF2-(CF2)2-CF3) ; -80,80 (t, 3F, -(CFs)3-CF3).
MS (FAB ", NBA) : [ M-H+] = 298
Synthèse des sulfinimides en série perfluorée (Exemples 10 à 14)
La synthèse des sulfinimides a été réalisée selon une méthode dérivée de celle de DesMarteaux et coll. (Li-quing Hu ; Darryl D. Desmarteau ; Inorg. Chem, 1993, 32, 5007-5010).
Cette synthèse s'effectue en trois étapes : synthèse du n-perfluoro alkyl sulfamidure de sodium, formation de l'intermédiaire silice, puis réaction de ce dernier avec le fluorure de perfluoroalcane sulfonyle. 1. Procédé général de préparation de l'intermédiaire silice
Le sel de sodium de n-perfluoroalcane sulfamide anhydre est mis en réaction dans l'acétonitrile avec un excès d'hexaméthyldisilazane (HMDS) fraîchement distillé. Le mélange réactionnel est chauffé 1100C pendant 24 heures.
Le solvant et l'excès d'HMDS sont éliminés par distillation sous pression réduite in situ.
Le solide obtenu est utilisé sans autre purification dans l'étape ultime de synthèse des sulfinimides. (Les analyses spectrales (RMN, FAB, IR) n'ont pas été réalisées par manque de stabilité de cet intermédiaire).
2. Procédé général d'obtention des sulfinimides
Dans un réacteur en téflon sont placés un équivalent de RpSO2N-(Na+)Si (CH3)3 avec 1 ,15 équivalent de RFSO2F et une quantité adéquate d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux de l'acétonitrile sous agitation pendant 48 heures.
Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le mélange réactionnel est repris par un mélange d'éther éthylique et d'HCI 0,1 N. Les cristaux obtenus sont purifiés sur colonne de silice (60% d'acétate d'éthyle / 40% d'éther de pétrole) puis lavés à l'éther éthylique.
Ci-dessous sont présentées les quantités nécessaires de réactifs pour chaque sulfinimide préparé.
Exemple 10 : Synthèse du bis(1 , 1 ,2,2, 3, 3,4,4,5,5,6, 6,6)tridécafluoro n-hexyl sulfinimide C6F13SO2NHSO2C6F13 a) Synthèse du 1, 1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,6 tridécafluoro n-hexyl N-triméthyl silyl sulfamidure de sodium C6F13SO2Ni (Na^)Si(CH3J3
5,44 g (0,0129 mol) de C6F13SO2NH-Na+ sont mis en réaction avec
54 mL (0,258 mol) d'HMDS et 17,4 mL (0,33 mol) d'acétonitrile. On obtient 5,68 g de produit avec un rendement de 89,3 %. b) Synthèse du bis(1, 1,2,2,3,3,4, 4,5,5,6,6,6 tridécafluoro n-hexyl sulfinimide C6F13SO2NHSO2C6F13
3,42 g (0,00694 mol) C6Fi3SO2N-(Na+)Si(CHa)3 sont mis en réaction avec 3,21 g (0,008 mol) de C6Fi3SO2F et 10 mL d'acétonitrile. On obtient 1 ,73 g de produit brut ce qui représente un rendement de
31 ,95 %.
RMN 19F (CD3COCD3) : δ (ppm) : -125,84 (m, 4F, NH(SO2 -(CF2)4-CF2-
CFs)2), -122,38 (m, 4F, -NH(SO2-(CF2)3-CF2-CF2-CF3)2) ;-121 ,44 (m, 4F,
NH(SO2-(CF2)2-CF2-(CF2)2-CF3 )2) ; -119,71 (m, 4F, NH(SO2 -CF2-CF2-(CF2)3- CF3 ) 2) ; -112,83 (m, 4F, NH(SO2-CF2-(CF2)4-CF3 )2) ; -80,75 (t, 6F, NH (SO2 - -
MS (FAB" ; NBA): [M-H]+ = 780
Exemple 11 : Synthèse de C4F9SO2NH SO2C4F9
a) Synthèse du 1, 1,2,2,3,3,4,4,4 nonadécafluoro n-butyl N-triméthyl silyl sulfamidure de sodium C4FgSO2N (Na^)Si(CH3J3
1 g (0,0031 mol) sont mis en réaction avec 16,43 mL (0,0778 mol) d'HMDS et 13,1 mL (0,25 mol) d'acétonitrile. On obtient 1 ,21g de produit avec un rendement de 98,9 %.
b) Synthèse de C4F9SO2NHSO2C4F9
1 ,21 g (0,0031 mol) de C4F9SO2N"(Na+)Si(CH3)3 sont mis en réaction avec 1 ,07 g (0,0035 mol) de C4F9SO2F et 5,4 mL d'acétonitrile. On obtient 0,8 g de produit brut soit un rendement de 44,85 %.
RMN 19F (CD3COCD3) : δ (ppm) : -125,73 (m, 4F, NH(SO2-(CFs)2-CF2- CFs)2) ; -120,71 (m, 4F, NH(SO2 -CF2-CF2-CF2-CFS)2) ; -113,0 (m, 4F, NH(SO2- CF2-(CF2)2-CFs )2) ; -80,80 (t, 6F, NH (SO2 -(CF2)S-CFs)2).
MS (FAB' ; NBA): [M-H]+ = 580 Exemple 12 : Synthèse de C6PI3SO2NHSO2C4F9
5,68 g (0,0115 mol) de C6Fi3SO2N"(Na+)Si(CH3)3 sont mis en réaction avec 4 g ( 0,0132 mol) de C4F9SO2F et 20 mL d'acétonitrile.
On obtient 2,8 g de produit brut soit un rendement de 35,75 %. RMN 19F (CD3COCD3) : δ (ppm ) : -125,81 (m, 4F, CF3-CF2-(CF2)4-
SO2NHSO2-CF2-CF2-CF2-CF3) ; -122,46. (m, 2F, CF3-CF2-CF2-(CF2)3- SO2NHSO2-CF2-CF2-CF2-CF3) ; -121 ,44 (m, 2F, CF3-(CF2)2-CF2- (CF2)2SO2NHSO2-(CF2)3CF3) ; -120,73 (m, 2F, CF3-(CF2)5-SO2NHSO2-CF2- CF2-CF2-CF3) ; -113,01 (m, 2F, CF3-(CF2)4-CF2-SO2NHSO2-(CF2)3CF3) ; -112,82 (m, 2F , CF3-(CF2)5- SO2NHSO2-CF2-(CF2)2CF3).
MS (FAB' ; NBA): [M-H]+ =680
Exemple 13 : Synthèse de C8F17SO2NH SO2C8Fi7 a) Synthèse du 1, 1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7, 7,8,8,8 heptadécafluoro n-octyl N- triméthylsilylsulfamidure de sodium C8F17SO2N~(Na+)Si(CH3)3
6 g (0,115 mol) de C8Fi7SO2NKNa+ sont mis en réaction avec 60 mL (0,284 mol) d'HMDS et 19,2 mL (0,365 mol) d'acétonitrile.
On obtient 6,75 g de produit avec un rendement de 98,8 %.
b) Synthèse de C8F17SO2NH SO2C8F17
6,63 g (0,0111 mol) de C8F17SO2N'(Na+)Si(CH3)3 sont mis en réaction avec 6,45 g ( 0,0128 mol) de C8F17SO2F et 19,6 mL d'acétonitrile. On obtient 7,5 g de produit brut soit un rendement de 68,87%. RMN 19F (CD3COCD3) : δ (ppm ): -125,83 (m , 4F, NH(SO2-(CF2)6-CF2- CF3) 2) ; -122,36 (m, 4F, NH(SO2-(CF2)5-CF2-CF2-CF3)2) ; -121 ,45 (m, 12F, NH(SO2-(CF2)2-(CF2)3-(CF2)2-CF3 )2) ; -112,83 ( m, 2F, NH(SO2-CF2-(CF2)6- CFs)2) ; -80,75 (t, 6F, NH(SO2-(CF2)6-CF3) 2). MS (FAB" ; NBA): [M-H]+ =980 Exemple 14 : Synthèse de C4F9SO2NHSO2C8F17
1 ,18 g (0,003 mol) de C4F9SO2N"(Na+)Si(CH3)3 sont mis en réaction avec 1 ,73 g (0,0034mol) de C8F17SO2F et 20 ml_ d'acétonitrile.
On obtient 1 ,35 g de produit brut soit un rendement de 57,62%. RWIN 19F (CD3COCD3) : δ (ppm ): -125,75 (m, 4F, CF3-CF2-CF2-CF2-
SO2NH-SO2-(CF2)6-CF2-CF3) ; -122,3 (m,4F, CF3-CF2-CF2-CF2-SO2NH-SO2- (CF2)S-CF2-CF2-CF3) ; -121 ,37 (m, 6F, CF3-CF2-CF2-CF2-SO2NH-SO2-(CF2)3- (CF2)S-CF2-CF3) ; -120,72 (m, 4F, CF3-CF2-CF2-CF2-SO2NH-SO2-(CF2)7-CF3) ; - 119,65 (m, 4F, CF3-CF2-CF2-CF2-SO2NH-SO2-CF2-CF2- (CF2)5-CF3) ; -112,96 (m, 2F, CF3-CF2-CF2-CF2-SO2NH-SO2-(CF2)7-CF3) ; -112,87 (m, 2F, CF3-CF2-CF2-CF2-SO2NH-SO2-CF2-CF2-(CF2)5-CF3) ; -80,78 (t, 3F1 CF3-(CF2)3- SO2NH-SO2-(CF2)T-CF3) ; -80,74 (t, 3F, CF3-(CF2)3-SO2NH-SO2-(CF2)7-CF3).
MS (FAB"; NBA): [M-H]+ =780
Exemple 15 : Synthèse de C8F17SO2NHSO2C6F13
4,51 g (0,0076 mol ) de C8F17SO2NHSi(CHs)3 sont mis en réaction avec 3,51 g (0,0087 mol) de C6Fi3SO2F et 13,34 ml_ d'acétonitrile. On obtient 4 g de produit brut soit un rendement de 59,7%. RMN 19F (CD3COCD3) : δ (ppm ): -125,83 (m, 4F, CF3-CF2-CF2-(CF2)3- CF2-CF2-SO2-NH-SO2-(CF2-)4-CF2-CF3 ; -122,3 (m, 4F, (CF3-CF2-CF2-(CF2)3- CF2-CF2-SO2-NH-Sθ2-(CF2)3-CF2-(CF2-)-CF3) ; -121 ,4 (m, 8F, (CF3-CF2-CF2- (CF2)3-CF2-CF2-SO2-NH-SO2-(CF2)2-CF2-(CF2)2-CF3) ; -119,7 (m , 4F, (CF3- (CF2)5-CF2-CF2-Sθ2-NH-Sθ2-CF2-CF2-(CF2-)3-CF3) ; -112,82 (m, 4F, (CF3- (CF2)5-CF2-CF2-SO2-NH-SO2-CF2-CF2-(CF2-)3-CF3) ; -80,7 (m, 4F, CF3-(CF2)7- SO2NH-SO2-(CF2)S-CF3.
MS (FAB"; NBA): [M-H]+ =880
Exemple 16 : Inhibition de l'anhydrase carbonique bovine par les sulfamides et étude cinétique L'anhydrase carbonique est une enzyme qui obéit à l'équation de
Michaelis et Menten. Cette équation prédit la relation entre la vitesse de réaction et la concentration du substrat, si la concentration de l'enzyme est maintenue constante : ce qui, en l'espèce, est le cas.
v = Vm[S] Km + [S] où Vm ou Vmax est la vitesse maximale de la réaction ; où Km (constante de Michaelis) est égale à la concentration en substrat pour laquelle la vitesse est la moitié de la vitesse maximale ; où [S] est la concentration en substrat.
a) Modèle d'étude de l'activité de l'anhydrase carbonique in vitro
Pour cette étude, il a été utilisé une adaptation de la méthode de Armstrong J. ; Myers, D. ; Verpoorte, J. ; Edsall, J. ; J. Biol. Chem., 1966, 241- 21 , 5137-5149.
L'anhydrase carbonique catalyse non seulement l'hydratation réversible du CO2 et la déshydratation de HCO3, mais aussi l'hydrolyse de nombreux esters et, en particulier, le paranitrophénylacétate (NPA). Le dosage de l'activité de l'anhydrase carbonique peut donc s'étudier soit par le suivi par l'hydratation du CO2, soit par l'étude de l'hydrolyse de cet ester.
Bien que cette activité estérase soit très faible par rapport à l'activité anhydrase carbonique, elle a permis de faire un dosage spectro- photométrique, cette dernière méthode a donc été choisie pour des raisons pratiques.
1. Principe du dosage L'anhydrase du para-nitro-phényl acétate par l'anhydrase carbonique conduit au 4-nitrophénol qui absorbe à la longueur d'onde de 348 nm. Par contre, le para-nitro-phényl acétate n'absorbe pas à cette longueur d'onde. On peut donc suivre spectrophotométriquement la formation du 4-nitrophénol à 25° C par UV à 348 nm. acétique
La réaction d'hydrolyse engendrée par l'anhydrase carbonique a donc été suivie à différentes concentrations par évolution de l'absorbance ou densité optique (DO) du milieu réactionnel en fonction du temps à la longueur d'onde précisée ci-dessus.
2. Préparation du milieu réactionnel
L'enzyme utilisée est l'anhydrase carbonique (4,86 W.A) bovine, extraite des érythrocytes, à la concentration de 0,0625 mg/mL (l'unité W.A. est définie comme suit : un W.A. provoque la variation de pH de la solution de tampon Trizma de 8,3 à 6,3 par minute à 00C).
Les structures tertiaires des protéines (l'anhydrase carbonique) sont soumises à l'influence du pH. Il est donc évidemment important de contrôler le pH du milieu réactionnel pendant la cinétique d'hydrolyse.
L'utilisation des tampons tels que le Trizma/mercaptoéthanol (Di(tri(hydroxyméthyl) aminométhane)sulfate) ainsi que le diéthyl malonate de sodium contribue à maintenir l'activité et la stabilité de l'enzyme.
L'enzyme utilisée (la carboanhydrase bovine), le substrat (le 4-nitro- phénylacétate) ainsi que les autres réactifs (le tampon Trizma sulfate, le mercaptoéthanol, le sodium diéthyl malonate) ont été fournis par Sigma AId rien.
L'étude est basée sur le dosage de l'activité estérase de l'anhydrase carbonique. La cinétique enzymatique est réalisée par le suivi spectrophotométrie
(ultraviolet à 348 nm) permettant de déterminer l'évolution des quantités de nitrophénol résultant de l'hydrolyse du nitrophénylacétate par l'anhydrase carbonique. Préparation de l'enzyme
L'enzyme est préparée dans une solution aqueuse composée de tampon Trizma sulfate (0,05 M)/mercaptoéthanol (1mM).
Cette solution est ajustée au pH 8,7 à l'aide d'un pH-mètre au moyen d'une solution de NaOH 0,1 N.
La concentration d'enzyme utilisée est 0,0625 mg d'enzyme par ml de tampon Trizma sulfate/mercaptoéthanol.
Préparation du substrat La solution de substrat, le 4-nitrophénylacétate, a été préparée quotidiennement car cet ester s'hydrolyse faiblement à la lumière pour donner du 4-para-nitro-phénol et de l'acide acétique.
Les solutions préparées sont différemment suivant la concentration en ester. Pour les faibles concentrations (7,5.10"4 M jusqu'à 1.875.10"4 M), le substrat a été dissous dans un mélange eau/acétone (v/v 98/2).
Pour les fortes concentrations (4,83.10"3 M ; 3,28.10"3 M), le substrat a été dissous dans un mélange eau/acétone/tampon diéthyl malonate
(préparation ci-dessous) dans un mélange eau/acétone/tampon diéthyl malonate (préparation ci-dessous) dans les proportions respectivement de 13,7 ml/0,6ml/5,7ml.
Préparation du tampon sodium diéthyl malonate
On prépare une solution aqueuse de sodium diéthyl malonate (0,12 M) ajustée au pH 7,2.
Préparation des inhibiteurs
Différentes sortes d'inhibiteurs ont été testées.
Le sel de sodium du N perfluorooctane sulfonyle : CsFi7SO2NH" +Na (M = 521), dissous dans l'eau, à des concentrations allant de 1 ,35.10"6 M jusqu'à 1 ,35.10'8 M. Les autres inhibiteurs utilisés ne sont pas solubles dans l'eau sans l'addition d'un co-solvant, nous avons utilisé le DMSO à une concentration de 10 % (V/V).
Les produits ci-dessous sont dissous dans cette solution aqueuse de DMSO.
- l'acétazolamide (inhibiteur commercial) à des concentrations variant de 64.10"6 M à 1 ,35.10"8 M.
- le perflurooctane sulfamide (C8F17SO2NH2) à des concentrations allant de 1 ,35.10"6 M à 1 ,35.10"8 M. - le C6F13SO2NH2 à des concentrations allant de 1 ,35.10"6 M à
1 ,35.10"8 M.
- - llee Y NH2SO2C4F8SO2NH2 à des concentrations allant de 1 ,35.10"6 M
1 ,35.10"8 M.
- le C6Hi3SO2NH2 à des concentrations allant de 1 ,35.10"4 M à 1 ,35.10"8 M.
- le C8Hi7SO2NH2 à des concentrations allant de 1.10 M à
1 ,35.10"8 M.
3) Etude de l'hydrolyse du para-nitrophénylacétate en absence d'inhibiteur
Mode opératoire des cinétiques enzymatiques
Cinétique d'hydrolyse du substrat sans inhibiteur On introduit dans la cuve du spectrophotomètre : 0,2 ml de tampon de sodium diéthyl malonate
0,2 ml de 4 nitrophénylacétate 0,3 ml d'eau milliQ
0,1 ml d'enzyme préparé dans le tampon comme décrit précédemment : ce rajout d'enzyme correspond au temps zéro de la cinétique. Cinétique d'hydrolyse du substrat avec inhibiteur
On introduit dans la cuve du spectrophotomètre :
0,2 ml de tampon de sodium diéthyl malonate.
0,3 ml d'inhibiteurs 0,1 ml d'enzyme.
L'ensemble est mis à incuber 5 minutes puis la cinétique d'hydrolyse est déclenchée par l'ajout de 0,2 ml de 4-nitrophénylacétate.
Dans un premier temps, afin de valider le protocole d'étude de l'anhydrase carbonique, l'hydrolyse du NPA en absence d'inhibiteur pour une concentration en enzyme de 2,1.10"6M a été étudiée. Un excès de substrat par rapport à la concentration en enzyme a été utilisé : c'est une condition michaelienne requise.
Les concentrations de substrats étudiées sont respectivement 4,83. 10"3 M ; 7.5.10"3 M ; 4.5.10"4 M ; 3.75.10"4 M ; 2.625.10"4 M ; 1 ,875.10"4 M. a) Détermination des vitesses initiales de la réaction d'hydrolyse du substrat par l'enzyme
Pour chaque concentration en substrat, les courbes représentant la DO en fonction du temps ont permis de calculer la vitesse initiale de la réaction.
b) Résultats
Après l'obtention des vitesses initiales (VO) pour chaque concentration en substrat, deux types de graphes secondaires ont été utilisés pour extraire les constantes cinétiques Km (constante de Michaelis) et Vm (vitesse maximale de la réaction) - Graphe de Lineweaver-Burk
La première représentation est celle de Lineweaver-Burk basée sur l'équation :
1 Km + [S] Km 1 1 - -x — + v Vm[S] Vm [S] Vm L'intersection de la droite avec l'axe des abscisses a permis de déterminer - 1 /Km, d'où KM = 8.10"3 mol. L"1. L'intersection de la droite avec l'axe des ordonnées a permis de déterminer Wm, d'où Vm = 2,3 mol. I"1. min"1.
Ces résultats sont confirmés par l'analyse du graphe d'Eadie-Hoffstee.
Les résultats de Km et Vm obtenus à partir de ces deux graphes sont du même ordre de grandeur.
Ces résultats ont permis de conclure que l'enzyme est très affine pour son substrat (le NPA).
4. Etude de l'effet inhibiteur des sulfamides fluorés a) Effet inhibiteur de l'acétazolamide
O
CH3-C- N-N-N
H ^ ^- SO2NhL S
Afin d'étalonner l'effet inhibiteur des produits, l'acétazolamide a été choisie comme référence (principe actif du Diamox). L'acétazolamide est un inhibiteur non compétitif de l'anhydrase carbonique.
Pour apprécier le rôle inhibiteur de l'acétazolamide, des solutions ont été préparées à différentes concentrations allant de 64 μmol/L à 0,0135 μmol/L, le terme μmol/L se référant, dans le cadre de cet exposé, à des micromol/L, ce qui équivaut à 10"6 mol/L.
Tableau 1 : Inhibition de l'hydrolyse du P-nitrophényl acétate, à la concentration de 7,5.10'4 M, par l'anhydrase carbonique à la concentration de
0,0625 mg/mL en présence de concentrations croissantes d'acétazolamide II a donc été vérifié qu'à la concentration de 1.35.10'6 M les molécules présentent elles aussi un effet inhibiteur.
Pour faciliter la comparaison entre les diverses molécules, la concentration de 1.35.10"6 mole a donc été choisie comme concentration test des sulfamides que nous avons synthétisés (C6F13SO2NH2, C8Fi7SO2NH2, C8F17SO2NKNa+, (C2F4SO2(NH2))2, C6H13SO2NH2, C8H17SO2NH2).
b) Effet inhibiteur des sulfamides fluorés
L'inhibition de l'anhydrase carbonique des composés de formule (I) a été testée dans les mêmes conditions à la concentration de 1 ,35 x 10~6 M et comparée à l'acétazolamide et aux sulfamides hydrogénés.
Tableau 2 : % inhibition de l'hydrolyse du nitrophénylacétate (NPA) catalysé par l'anhydrase carbonique à 25°C
Ces résultats montrent que les composés de formule (I) présentent un effet inhibiteur vis-à-vis de l'anhydrase carbonique. On note en particulier que les quatre produits fluorés : (C6F13SO2NH2, C8F17SO2NH2, C8F17SO2NH-Na+ (C2F4SO2(NH2))2 présentent une inhibition très importante vis-à-vis de la carboanhydrase et comparable voire supérieure à celle de l'acétazolamide. De façon intéressante, il y a lieu de remarquer que cette activité inhibitrice est d'autant plus importante que le nombre d'atomes de fluor croît. Ainsi, les produits avec une chaîne fluorée en C8 (le C8Fi7SO2NH2, et C8F17SO2NH-Na+ sont plus actifs que les composés avec une chaîne en Ce(C6Fi3SO2NH2) eux- mêmes plus actifs que le composé avec une chaîne en C4 (C2F4SO2(NH2))2.
Ces résultats montrent que le fluor participe de façon significative à l'inhibition de l'anhydrase carbonique.
En effet, l'étude des homologues hydrogénés (C6Hi3SO2NH2, C8Hi7SO2NH2) dans les mêmes conditions montre bien, sur une série de molécules, que la substitution des atomes d'hydrogènes par des atomes de fluor permet d'accroître sensiblement le caractère inhibiteur.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant des composés de formule (I) : dans laquelle :
Z-i, Z2, Z3, représentent indépendamment :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe alkyle en CrCe ; - un groupe -SO2R3 où R3 représente un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire ou ramifié en C1-Ci2, cycloalkyle en C3-CiO ou un groupe aryle en C6-CiO, alkyl (Ci-C6)aryle (C6-Ci4), hétéroaryle en C5-C-10 ; étant entendu qu'au moins un des groupes Zi, Z2, Z3 représente un groupe de formule (II) X-RF-(CH2)n-SO2- (II) dans laquelle
- X représente un atome d'hydrogène ; un atome de fluor ; un groupe -SO2NRiR2 où R1, R2 identiques ou différents représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C6, un cation pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les cations de métal alcalin ou alcalino-terreux, ammonium ou aminés protonées ou quatemisées ; ou un groupe -SO2R3 ;
- RF représente un groupe alkylène linéaire ou ramifié poly- ou perfluoré en C1-C12 ; - n représente un entier de 0 à 6, étant entendu que lorsque n = 0, l'un des groupes Zi, Z2, Z3 peut représenter en outre un cation pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les cations de métal alcalin ou alcalino-terreux, ammonium ou aminés protonées ou quatemisées ; et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés ; à l'exclusion
- des composés de formule (I) dans laquelle n = 0 et l'un au moins des groupes Zi, Z2, Z3 représente CF3 ; et - du composé (C8F17) (02H5)NH..
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , dans laquelle Zi, Z2, Z3 représentent indépendamment
- un atome d'hydrogène ;
- un groupe -SO2R3 ; étant entendu qu'au moins un des groupes Zi, Z2, Z3 représente un groupe de formule X-RF-(CH2VSO2-, R3, X, RF, n étant tels que définis à la revendication 1.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle Z2 représente un atome d'hydrogène.
4. Composition pharmaceutique selon les revendications 1 à 3, dans laquelle Z3 représente un atome d'hydrogène.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle X représente un atome de fluor.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle RF représente un groupe alkylène poly ou perfluoré linéaire.
7. Composition selon la revendication 6, dans laquelle RF représente un groupe alkylène perfluoré.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle RF représente un groupe alkylène en C6-Ci2, de préférence en
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle n=2.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 à 9, dans laquelle X représente un groupe -SO2NRiR2.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 à 10 précédentes, dans laquelle Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 et 11 , précédentes dans laquelle RF représente un alkylène perfluoré en C2 à C6.
13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans laquelle n = 0.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, dans laquelle Z3 représente un cation pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les cations de métal alcalin ou alcalino-terreux, ammonium ou aminé protonée ou quaternisée.
15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, dans laquelle le cation de métal alcalin ou alcalino-terreux est choisi parmi les ions sodium, potassium, magnésium et lithium.
16. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 4 à 15 précédentes, dans lesquelles Zi et Z2 identiques ou différents représentent chacun un groupe de formule (II).
17. Composition selon la revendication 16, dans laquelle Z-i et Z2 sont identiques.
18. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 et 4 à 15, dans laquelle Z2 représente un groupe -SO2R3.
19. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, dans laquelle le composé de formule (I) comprend au moins 10 atomes de fluor.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans laquelle les composés de formule (I) sont : - C8Fi7SO2NK+Na
- C8Fi7SO2NhT+Li
- C8F17SO2NH2
- C6Fi3SO2NH2
- C6Fi3(CH2)2SO2NH2
- (C2F4SO2NHs)2
- (C6Fi3SOs)2NH
- (C8F17SO2)2NH - (C4F9SO2)2NH
- (C8F17SO2)NH(C6Fi3SO2)
- (C6F13SO2)NH(C4F9SO2)
- (C4F9SO2)NH(C8F17SO2)
21. Utilisation des composés de formule (I) telle que définie dans les revendications 1 à 20, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de pathologies impliquant l'activité de métallo-enzymes.
22. Utilisation selon la revendication 21 , dans laquelle les métallo- enzymes sont choisies parmi l'anhydrase carbonique, la toxine botulique, la toxine de l'anthrax, la toxine tétanique, l'élastase bactérienne, l'intégrase, et l'enzyme de conversion de l'angiotensine, et le facteur létal du charbon.
23. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 21 et 22 dans laquelle les pathologies sont choisies parmi le glaucome, le tétanos, le botulisme, l'anthrax, la mucoviscidose, les surinfections, le SIDA, les maladies cardiovasculaires.
24. Utilisation selon la revendication 23 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du glaucome.
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