Kunststoff -Flasche für Oxaliplatin
Die Erfindung betrifft Kunststoff-Flaschen für Lösungen mit Oxaliplatin für die parenterale Anwendung.
Oxaliplatin [cis-Oxalato-(trans-1 ,2-diaminocyclohexan)-platin (II)], auch bekannt als L-OHP zählt zu den Platin-Komplexen der dritten Generation. Oxaliplatin ist ein Zytostatikum und wird zur Behandlung von Karzinomen der Ovarien, der Atemwege, der Leber, der Brust, der Hoden oder von Non-Hodgkin-Lymphomen eingesetzt. Es wird insbesondere zur Behandlung von kolorektalem Karzinom mit Metastasenbildung verwendet.
Oxaliplatin ist als Lyophilisat erhältlich, welches kurz vor der Anwendung in eine Lösung überführt wird. Die oxaliplatinhaltige Lösung wird im allgemeinen als Infusion eingesetzt.
Ein Lyophilisat weist folgende Nachteile auf: der Lyophilisierungsprozess ist relativ kompliziert und teuer in der Durchführung; ein Lyophilisat erfordert einen zusätzlichen Präparationsschritt vor der Verabreichung und zwar die Rekonstitution mit einem Lösungsmittel; - die Rekonstitution des Lyophilisats erhöht das Risiko einer mikrobiellen Kontaminierung; bei einem Lyophilisat besteht die Gefahr, daß sich bei der Rekonstitution das Produkt nicht vollständig auflöst und auf diese Weise Partikel zurückbleiben, die bei der Injektion bzw. Infusion nicht erlaubt sind.
In der Literatur werden folgende Oxaliplatin-Formulierungen beschrieben.
EP 0 774 963 B1 offenbart eine stabile Oxaliplatin-Lösung zur parenteralen Anwendung mit einem Gehalt von 1-5 mg/ml an Oxaliplatin und einem pH-Wert von 4.5-6. Die Lösung wird in einer Flasche aus neutralem Glas aufbewahrt (Ziffer 0015).
EP 0 943 331 B1 beschreibt eine stabile Oxaliplatin-Lösung mit Oxalsäure oder einem Oxalsäuresalz als Puffer. Die Lösung kann in eine Ampulle, Vial aus Glas (Seite 8 Zeile 10),
Infusionsbeutel oder Spritze gefüllt werden. Nachteil dieser Formulierung ist eine gewisse Toxizität der Oxalsäure.
WO 03/047 587 offenbart eine stabile Oxaliplatin-Lösung in geeigneten Behältern (Seite 12 Zeile 28) mit Milchsäure oder einem Milchsäuresalz als Puffer.
In US 2003/0 109 515 A1 wird eine stabile Oxaliplatin-Lösung in geeigneten Behältern (Ziffer [0060]) mit Malonsäure oder einem Malonsäuresalz als Puffer beschrieben.
EP 1 207 875 B1 offenbart eine stabile parenterale Lösung mit einer Konzentration von mindestens 7 mg/ml Oxaliplatin in einem Lösungsmittel, welches Hydroxylverbindungen ausgewählt aus der Gruppe 1 ,2-Propandiol, Glycerin, Maltit, Saccharose oder Inosit enthält. Als Behälter können Mehrdosenflaschen (Anspruch 6), Spritzen, Ampullen oder Infusionsbeutel verwendet werden.
WO 02/47 725 beschreibt eine stabile parenterale Lösung mit einer Konzentration von mindestens 7 mg/ml Oxaliplatin, welche einer Hitzebehandlung bei einer Temperatur kleiner 11O0C unterzogen wurde. Als Behälter können Mehrdosenflaschen verwendet werden (Seite 4 Zeile 5).
In EP 1 121 117 B1 wird ein Infusionsbeutel mit einer „ready-to-use" Lösung mit Oxaliplatin beschrieben. Als Material, welches in direktem Kontakt mit der Oxaliplatin-Lösung steht eignet sich vorallem Polypropylen. Infusionsbeutel haben den Nachteil, daß sie unter Druck bersten können.
WO 02/069 959 beschreibt eine Glasflasche für eine wäßrige Oxaliplatin-Lösung, welche ein Verhältnis von Oberfläche zu Volumen kleiner 0.26 aufweist.
Gemäß den Sicherheitsvorgaben für pharmazeutische Präparate, darf eine Formulierung mit Oxaliplatin während der Lagerung einen bestimmten Zersetzungsgrad nicht überschreiten.
Eine Übersicht über den relevanten Stand der Technik gibt die folgende Tabelle.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Behälters für oxaliplatinhaltige Lösungen, in welchen Oxaliplatin über einen längeren Zeitraum stabil ist. Die Herstellung soll kostengünstig sein.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Kunststoff-Flaschen zur Aufbewahrung und Handhabung von Oxaliplatin-Lösungen besonders geeignet sind. Diese bessere Eignung wird hier auf einen geringeren Grad an Zersetzungsreaktionen von Oxaliplatin-Lösungen in einer Kunststoff-Flasche im Vergleich zu einem Glasgefäß zurückgeführt. In einer Glasflasche kommt es zu stärkeren Wechselwirkungen zwischen Glasoberfläche und Lösung, wobei die lonenabgabe aus dem Glas den chemischen Abbau von Oxaliplatin beschleunigt. So zersetzen sich Oxaliplatin-Lösungen u.a. zu Oxalsäure, zu Diaquo- diaminocyclohexan-platin, dessen Dimer sowie Platin(IV)-Komplexe.
Kunststoff-Flaschen sind ferner unzerbrechlich. Dadurch sind Arzt, Apotheker und Patient vor Kontamination mit Oxaliplatin geschützt. Die Kunststoff-Flaschen erfordern im Gegensatz zu Glasflaschen für den Transport keine zusätzlichen Verpackungsmaßnahmen, um Bruch zu vermeiden. Zudem sind Kunststoff-Flaschen wesentlich leichter als Glasflaschen, wodurch Transportkosten eingespart werden können.
Überraschenderweise wurde ferner festgestellt, dass vor allem Kunststoff-Flaschen aus Cycloolefin-Copolymer selbst bei Autoklavierung mit oder ohne Oxaliplatinlösung, wie es beispielsweise aus EP 1 121 117 B1 (Ziffer [0024]) für Polypropylen bekannt ist, weder
Metallkatalysatoren bzw. Metall oder Hilfsstoffe des Herstellungsverfahrens in einem Maße abgeben, dass die Stabilität der Oxaliplatin-Lösungen beeinträchtigt wird.
Als Material für die Kunststoff-Flaschen können Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polycarbonat, Cycloolefin-Copolymer (COC) oder deren Mischungen verwendet werden. Bei den Cycloolefin-Copolymeren handelt es sich um Copolymere aus Ethylen und ringförmigen Olefinen. Als Monomere eignen sich unsubstituierte oder substituierte Ethylene. Die ringförmigen Olefin-Monomere leiten sich insbesondere von Dicyclopentadien ab und können ebenfalls unsubstituiert oder substituiert vorliegen. Die Cyloolefin-Copolymere können in Mischung mit Polypropylen, Polyvinylchlorid oder Polyvinylidenchlorid verwendet werden. Bevorzugt werden hochreine Cycloolefin-Copolymere aus substituiertem Ethylen und substituiertem Norbomen verwendet. Diese sind unter dem Handelsnamen Topas® von Ticona erhältlich. Sie zeichnen sich durch eine hohe Bruchfestigkeit, Transparenz, Hitze-, Bestrahlungs- und Chemikalienbeständigkeit aus. Sie sollen frei von Ionen und Schwermetallen sein. Sie können mittels Autoklavierung, Ethylenoxid, gamma- oder Elektronenstrahlung sterilisiert werden. Beispielsweise zeigen Topas 8007, 6013 oder 6015 eine geringere Wasserdampf- und Sauerstoffpermeabiltät als Polypropylen.
Bei den erfindungsgemäßen Kunststoff-Flaschen kann es sich um Durchstechflaschen (=Vial), Schraubverschlußflaschen oder Ampullen handeln.
Die Kunststoff-Flaschen können eine zylindrische Form haben oder eine rechteckige Grundfläche aufweisen. Durchstech- oder Schraubverschlußflaschen können ein Volumen von 1 bis 1000 ml enthalten. Das Volumen der Durchstechflaschen beträgt bevorzugt 2 bis 100 ml. Ampullen können ein Volumen von 1 bis 20 ml enthalten.
Die Kunststoff-Flaschen können farblos oder gefärbt sein.
Zeichnung 1 zeigt eine erfindungsgemäße Kunststoff-Flasche, welche als Durchstechflasche verwendet werden kann.
Die Kunststoff-Durchstechflaschen können als Eindosen- oder Mehrdosenbehälter eingesetzt werden.
Die Kunststoff-Durchstechflaschen können mit Gummistopfen verschlossen werden. Als Material für die Gummistopfen eignen sich Chlorbutyl- oder Brombutylkautschuk-Stopfen. Der Stopfen kann mit einer Kappe aus einem Leichtmetall, beispielsweise aus Aluminium verbördelt werden.
Die Schraubverschlußflaschen können mit einem Schraubverschluß beispielsweise aus Aluminium verschlossen werden.
Der Begriff „Oxaliplatin" umfaßt cis-Oxalato-(trans-l-1 ,2-diaminocyclohexan)-platin (II), sein optisches Isomer cis-Oxalato-(trans-d-1 ,2-diaminocyclohexan)-platin (II) sowie deren racemische Mischungen.
Oxaliplatin kann in einer Dosis von 10 mg/m2 Körperoberfläche bis 250 mg/m2 verabreicht werden. Die bevorzugte Dosis beträgt 30 bis 180 mg/m2.
Oxaliplatin kann in Form von wäßrigen Lösungen verwendet werden. Als Lösungsmittel eignen sich neben Wasser für Injektionszwecke auch Zuckerlösungen mit z.B. Laktose, Dextrose, Glucose, Sucrose, Mannose, Mannitol und/oder Cyclodextrinen. Wäßrige Mischungen mit Ethanol, Glycerin und/oder Polyalkylenglykolen (z.B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polybutylenglykol) können ebenfalls eingesetzt werden.
Oxaliplatin kann in einer Konzentration von 1-15 mg/ml, bevorzugt von 4 - 6 mg/ml verwendet werden. Bei den erfindungsgemäßen oxaliplatinhaltigen Lösungen handelt es sich bevorzugt um Konzentrate mit 4 - 6 mg/ml.
Der pH-Wert der Oxaliplatin-Lösung kann im Bereich von 2 bis 6, insbesondere von 3 bis 4 liegen.
Der pH-Wert der Lösung kann mit sauren organischen oder anorganischen Verbindungen eingestellt werden. Als organische Säuren eignen sich z.B. Citronensäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure. Als anorganische Säuren kann beispielsweise Schwefelsäure oder Salpetersäure verwendet werden.
Eine Oxaliplatin-Lösung in einer Kunststoff-Flasche kann parenteral, beispielsweise als Injektion oder Infusion eingesetzt werden. Die Formulierung wird bevorzugt intravenös
verabreicht. Die Oxaliplatin-Lösung kann als fertige Lösung oder als Konzentrat vorliegen. Verwendet man ein Oxaliplatin-Konzentrat, so wird das Konzentrat vor der Verabreichung als Injektion oder Infusion mit einer Trägerlösung verdünnt. Als Trägerlösung eignen sich Wasser für Injektionszwecke sowie Zuckerlösungen mit z.B. Laktose, Dextrose, Glucose, Sucrose, Mannose und/oder Mannitol. Bevorzugt wird eine 5%ige Glucose-Lösung verwendet.
Eine Oxaliplatin-Lösung in einer Kunststoff-Ampulle wird bevorzugt als Injektion eingesetzt.
Eine Oxaliplatin-Lösung in einer Durchstechflasche aus Kunststoff wird bevorzugt zur Infusion verwendet.
Bevorzugt wird ein oxaliplatinhaltiges Konzentrat in einer Kunststoffdurchstechflasche verwendet, welches vor der Verabreichung als Infusion verdünnt wird.
Eine intravenöse Infusion mit Oxaliplatin kann bis zu 5 Tagen gegeben werden. Bevorzugt wird eine Dosis von 85 bis 130 mg/m2 Körperoberfläche über 2 bis 6 Stunden verabreicht.
Die Oxaliplatin-Lösung kann gemäß folgendem Prozess hergestellt werden:
- Lösen von Oxaliplatin in einem Lösungsmittel, bevorzugt Wasser für Injektionszwecke
- Gegebenenfalls Einstellung des pH-Werts mit einer Säure Sterilisation der Lösung
- Abfüllen der Lösung in eine Kunststoff-Flasche
- Verschließen der Kunststoff-Flasche a) mit Gummistopfen und Bördelkappe bei einer Durchstechflasche, b) mit einem Schraubverschluß bei einer Schraubverschlußflasche, c) durch Zuschmelzen bei einer Ampulle.
Als Material für die Gummistopfen eignen sich Chlorbutyl- oder Brombutylkautschuk, die auch siliconisiert sein können. Die Gummistopfen können einzeln autoklaviert werden und zum Verschließen der autoklavierten Flaschen mit der sterilen Lösung verwendet werden. Häufig wird eine mit einem Gummistopfen verschlossene, befüllte Flasche autoklaviert, wobei der Gummistopfen ggf. vorher autoklaviert sein kann.
Der Prozess kann mit oder ohne Einsatz einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden. Bevorzugt wird der Prozess unter inerter Atmosphäre ausgeführt, beispielsweise unter Stickstoff.
Die Sterilisation der Lösung kann mittels Sterilfiltration oder thermischer Sterilisation erfolgen. Eine thermische Sterilisation (=Autoklavierung) kann bei einer Temperatur von mindestens 1210C1 bei einem Druck von mindestens 2 bar für einen Zeitraum von mindestens 15 min. durchgeführt werden.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsumfang damit einzuschränken.
Beispiel 1:
Zusammensetzung des Oxaliplatin-Konzehtrats:
Herstellunqsprozeß:
Oxaliplatin wird mit einem Teil Wasser für Injektionszwecke versetzt und gerührt, bis sich der Wirkstoff vollständig gelöst hat. Anschließend wird der pH-Wert mit Citronensäure eingestellt. Dann wird mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen von 1 ml aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und anschließend in Kunststoffvials aus Polycarbonat gefüllt. Diese Polycarbonate werden mit Gummistopfen und Bördelkappen verschlossen.
Beispiel 2:
Zusammensetzung des Oxaliplatin-Konzentrats:
Herstellunqsprozeß:
Oxaliplatin wird mit einem Teil Wasser für Injektionszwecke versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff vollständig gelöst hat. Anschließend wird der pH-Wert mit Schwefelsäure eingestellt. Dann wird mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen von 1 ml aufgefüllt. Die Lösung wird sterilfiltriert und anschließend in Kunststoffvials aus Cycloolefin- Copolymer gefüllt. Diese werden mit Gummistopfen und Bördelkappen verschlossen.
Beispiel 3:
Zusammensetzung der Lösung mit Oxaliplatin:
Herstellunαsprozeß:
Oxaliplatin wird mit Wasser für Injektionszwecke versetzt und gerührt bis sich der Wirkstoff vollständig gelöst hat. Die Lösung wird sterilfiltriert und anschließend in Kunststoffvials aus Cycloolefin-Copolymer gefüllt. Diese werden mit Gummistopfen und Bördelkappen verschlossen.
Beispiel 4
50 mg Oxaliplatin werden mit einem Teil Wasser für Injektionszwecke versetzt und gerührt, bis sich der Wirkstoff vollständig gelöst hat. Anschließend wird der pH-Wert mit Citronensäure auf pH=3,5 eingestellt. Dann wird mit Wasser für Injektionszwecke auf das Endvolumen von 10 ml aufgefüllt. Die Lösung wird in Vials aus Cycloolefin-Copolymer gefüllt. Diese werden mit Gummistopfen und Bördelkappen verschlossen und anschließend bei mindestens 1210C und ca. 2 bar für mehr als 15 min. autoklaviert.
Nach der Autoklavierung wird keine Zersetzung der platinhaltigen Verbindung beobachtet, wie folgende Daten zeigen.