EP1799683A1 - Mit aminosäuren substituierte hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4, 7-dionderivate - Google Patents

Mit aminosäuren substituierte hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4, 7-dionderivate

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EP1799683A1
EP1799683A1 EP05775008A EP05775008A EP1799683A1 EP 1799683 A1 EP1799683 A1 EP 1799683A1 EP 05775008 A EP05775008 A EP 05775008A EP 05775008 A EP05775008 A EP 05775008A EP 1799683 A1 EP1799683 A1 EP 1799683A1
Authority
EP
European Patent Office
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alkyl
alkylene
alkenylene
ethyl
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05775008A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Petra Lennig
Siegfried Stengelin
Thomas Klabunde
Matthias Gossel
Pavel Safar
Martin Smrcina
James Spoonamore
Gregory Merriman
Joseph T. Klein
Brian Whiteley
Carolina Lanter
Kenneth Bordeau
Zhaoxia Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to substituted hexahydro-pyrazino [l, 2-a] pyrimidine-4,7-dione derivatives and their physiologically acceptable salts.
  • the invention has for its object to provide compounds that cause weight loss in mammals and are suitable for the prevention and treatment of obesity.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • Heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 3-12 membered ring further Substi ⁇ uenten such as F, Cl, Br, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , CN, (C r C 6 ) alkyl, Aryl, CON (Rl 1) (R12), N (R13) (R14), OH, O- (Ci-C 6) -alkyl, S- (C 1 -C 6) -alkyl, N (R15) CO ( C r C 6 ) alkyl or COO may carry (Ci-C 6 ) alkyl;
  • RIl, Rl 2, Rl 3, Rl 4, Rl 5 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, heterocycle;
  • R 8 , R 9 independently of one another are H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , aryl, heterocycle, (C 3 -C 8 ) -
  • Cycloalkyl wherein the rings or ring systems can be substituted up to 3 times with F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C r C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , CON (R 11) (R 12), N (R 13) (R 14), SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CONH 2 ;
  • B is a bond, - (C 1 -C 6 ) -alkylene, - (C 2 -C 6 ) -alkenylene-, - (SO 2 ) -, - (SO 2 MC 1 -C 6 ) -
  • R 2 is a heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with at least one amino acid or an amino acid derivative;
  • EG, R 4 , R 5, independently of one another, are H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN 3 OCF 3 , 0- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) alkoxy (Ci-C 4) alkyl, S- (C r C6) alkyl, (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 - C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) - Cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, aryl, o- ary
  • R 6 is H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (C 1 -C 4 ) -alkoxy
  • Heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , CN, (Ci-C 6 ) -A] alkyl, aryl , CON (Rl I) (RU), N (R13) (R14), OH, 0- (C1 -CG) -alkyl] CyI, S- (C 1 -Co) -AUCyI, N (R15) CO ( Ci-C 6 ) -alkyl or COO- (Ci-C 6 ) -alkyl can carry;
  • R 1, R 12, R 13, R 14, R 15 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl, heterocycle;
  • R 8 , R 9 independently of one another are H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , aryl, heterocycle, (C 3 -C 8 ) -
  • Cycloalkyl wherein the rings or ring systems may be substituted up to 3 times with F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , 0- (C 1 -Ce) -AUCyI 5 (C 1 -C 6 ) -alkyl, NH 2 , CON (R 11) (R 12), N (R 13) (R 14), SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CONH 2 ;
  • B is a bond, - (C r C6) alkylene-, - (C 2 -C 6) -AUcenylen-, - (SO 2) -, - (SO 2 MC 1 -C 6) -
  • R 2 is a heterocycle, wherein the heterocycle is substituted with at least one amino acid or an amino acid derivative
  • R3, R4, R5 are independently H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, 0- (C 1 -C 6) - alkyl, O- (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4) alkyl, S- (C r C6) alkyl, (dC 6) alkyl, (C 2 - C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) - Cycloalkyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6 ) -alkynyl, aryl, o- Aryl, (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, S-aryl, N
  • R 1 R 8 (C 1 -C 6 -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylene-R 8, (C 2 -C 6 ) -alkenylene-R 9, (SO 2 ) -R 8, (SO 2 ) -
  • R 8 , R 9 independently of one another are H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , aryl, heterocycle, (C 3 -C 8 ) -
  • Cycloalkyl where the rings or ring systems can be substituted up to 3 times with F, Cl, Br, I, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 - C 6 ) - alkyl, NH 2 , CON (R 11) (R 12), N (R 13) (R 14), SO 2 -CH 3 , COOH, COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl, CONH 2 ;
  • R 2 is a nitrogen-containing heterocycle, wherein the heterocycle contains at least one
  • R4, R5 are independently H, F, Cl, Br, OH, CF 3, OCF 3, 0- (C 1 -Ce) -alkyl, (C 1 -C 6) -
  • A is phenyl, pyridyl, where the ring further substituents such as F, Cl, Br, NO 2 , CF 3 ,
  • R 1 Q-CeO-alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, where alkyl may be monosubstituted or polysubstituted by F;
  • R2 pyrrolidine which with at least one amino acid or a
  • R 4 is F, Cl, Br, OH, CF 3 , OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R 5 is F, Cl, Br, OH, CF 3 , OCF 3 , 0- (C 1 -Co) -AlkVl, (C r C 6 ) alkyl;
  • radicals or substituents can occur more than once in the compounds of the formula I, for example CON (R1) (R12), they may all, independently of one another, have the meanings indicated and be identical or different.
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, enantiomerically enriched mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl radicals in the substituents A, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 8, R 9, R 10, R 1, R 12, R 13, R 14, R 15 can be straight-chain, branched or optionally halogenated be.
  • aryl is meant a phenyl or naphthyl group.
  • Heterocycle or heterocyclic radical is understood to mean ring systems which, in addition to carbon, also contain heteroatoms, such as, for example, nitrogen, oxygen or sulfur. Furthermore, ring systems also belong to this definition, in which the heterocyclic or the heterocyclic radical is fused with benzene nuclei.
  • Suitable "heterocyclic rings” or “heterocyclic radicals” are acridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzothiophenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazalinyl, carbazolyl, 4aH-carbazolyl, carbolinyl, quinazolinyl, quinolinyl, 4H-quinolizinyl, quinoxalinyl, quinuclidinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro [2,3-b] tetrahydrofuran, furyl, furazanyl
  • Pyridyl is both 2-, 3- and 4-pyridyl.
  • Thienyl is both 2- and 3-thienyl.
  • Furyl is both 2- and 3-furyl.
  • N-oxides of these compounds e.g. l-oxy-2-, 3- or 4-pyridyl.
  • heterocyclic rings or heterocyclic radicals may be monosubstituted or polysubstituted by suitable groups, for example: F, Cl, Br, I, CF 3 , NO 2 , N 3 , CN, COOH, COO (C 1 -C 6 ) Al kVl , CONH 2 , CONH (C 1 -C 6 ) alkyl, CONt (C 1 -C 6 ) alkyl] 2> (C 1 -Ce) -AUCyI, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) - alkynyl, O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, wherein in the alkyl radicals one, more, or all hydrogens) may be replaced by fluorine;
  • amino acids or amino acid residues the stereoisomeric forms, i. D- or L-forms, the following compounds are meant:
  • the short notation of the amino acids was carried out according to the generally customary notation (see Schröder, Lübke, The Peptides, Volume I, New York 1965, pages XXII-XXIII, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume XV / 1 and 2, Stuttgart 1974 ).
  • the amino acid D-Asp stands for the D-form of aspartic acid.
  • Peptides are acid amides in nature and decompose into amino acids during hydrolysis.
  • amino acid derivatives are meant protected amino acid, esters of amino acids, N-alkylated amino acids or ⁇ -alkylated amino acids.
  • amino protective groups suitable are groups with which the functional groups of the side chains of amino acid residues are protected (see, eg. TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd Edition, John Wiley and Sons, New York 1991).
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid and sulfuric acid, and also organic acids, e.g.
  • the chloro salt is used in a particularly preferred manner.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium salts, alkali metal salts (such as sodium and potassium salts) and alkaline earth salts (such as magnesium and calcium salts).
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion also belong within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a Formula I compound of the invention, eg, an ester capable of (direct or indirect) administration when administered to a mammal, such as man Compound of formula I or to form an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention. Such prodrugs can be tnetabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the amount of a compound of formula (I) required to achieve the desired biological effect depends on a number of factors, for example, the specific compound selected, the intended use, the mode of administration, and the clinical condition of the patient.
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may conveniently be administered as an infusion of 10 ng to 100 ng per kilogram per minute.
  • Suitable infusion solutions for these purposes may contain, for example, from 0.1 ng to 10 mg, typically from 1 ng to 10 mg per milliliter.
  • Single doses may contain, for example, from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • the active ingredient for example, from 1 mg to 100 mg
  • the abovementioned weights are based on the weight of the free compound on which the salt is based.
  • the compounds according to formula (I) can themselves be used as compound, but they are preferably present with a tolerable carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must, of course, be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to health the patient is.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including further compounds according to formula (I).
  • the inventive pharmaceutical compositions can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the ingredients are mixed with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable administration in each individual case is of the type and Heavy depends on the condition to be treated and on the nature of the particular compound used according to formula (I).
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a particular amount of the compound of formula (I); as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet may be prepared by pressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or several additional components.
  • Compressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersing agent in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an oral composition inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula (I) which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations can preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably present as single-dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula (I) with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and bringing the resulting mixture into the form.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally in one Concentration of 0.1 to 15 wt .-% of the composition present, for example from 0.5 to 2%.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may be present as individual patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient.
  • patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on lipid metabolism, in particular they are suitable for weight loss and after weight reduction for obtaining a reduced weight in mammals and as anorectic agents.
  • the compounds are characterized by their low toxicity and their low side effects.
  • the compounds can be used alone or in combination with other weight-reducing or anorectic agents.
  • Such other anorectic agents are, for example, in the Red List 2005, Chapter 01 called under weight loss / appetite suppressants and may also include such agents that increase the energy expenditure of the organism and thus lead to a weight loss or even those that affect the general metabolism of the organism that an increased calorie intake does not lead to an enlargement of the fat deposits and a normal calorie intake leads to a reduction of the fat deposits of the organism.
  • the compounds are suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of overweight or obesity.
  • the compounds are furthermore suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of type II diabetes, atherosclerosis and for the normalization of lipid metabolism and for the treatment of hypertension.
  • the compounds act as melanocortin receptor agonists and are also useful in treating disorders of sensation and other psychiatric indications, such as depression, anxiety, anxiety neurosis, Schizophrenia and for the treatment of disorders associated with the circadian rhythm and for the treatment of substance abuse.
  • the compounds of the formula I can be administered in combination with one or more further pharmacologically active substances, for example selected from antidiabetics, antiadipositas, antihypertensive agents, lipid lowering agents and agents for the treatment and / or prevention of complications caused by diabetes or associated with diabetes.
  • one or more further pharmacologically active substances for example selected from antidiabetics, antiadipositas, antihypertensive agents, lipid lowering agents and agents for the treatment and / or prevention of complications caused by diabetes or associated with diabetes.
  • Suitable antidiabetics include insulins, amylin, GLP-I and GLP-2 derivatives such as e.g. those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S and orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon receptor antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers such as those described in WO 97/26265 and WO 99/03861 of Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, insulin receptor kinase activators, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, eg glycogen phosphorylase inhibitors, modulators of glucose uptake and glucose excretion, lipid metabolism altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, eg HMGCoA reductase inhibitors, cholesterol transport / cholesterol uptake inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors or microsomal triglyceride transfer protein (MTP)
  • the present compounds are used in combination with a sulphonylurea, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide,
  • a sulphonylurea e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide,
  • Gliquidone Gliquidone, glisoxepid, glibornuride or gliclazide.
  • the present compounds are used in combination with a biguanide, e.g. Administered metformin.
  • a thiazolidinedione e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone,
  • the present compounds are used in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose administered.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose administered.
  • the present compounds are administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, such as e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide, gliclazide or repaglinide.
  • an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells such as e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide, gliclazide or repaglinide.
  • Active ingredient such as e.g. Cholestyramine, colestipol, clofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, lovastatin,
  • the present compounds are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with one
  • Metformin insulin and a sulphonylurea
  • insulin and metformin insulin and
  • the compounds according to the invention can be administered in combination with one or more antiadipositas or appetite regulating active ingredients.
  • agents may be selected from the group consisting of CART agonists, NPY antagonists, MCH antagonists, orexin antagonists, H3 antagonists, TNF agonists, CRF agonists, CRP BP antagonists, urocortin agonists, ⁇ 3 agonists , MSH (melanocyte-stimulating hormone) agonists, CCK agonists, serotonin reuptake inhibitors, mixed serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, 5HT modulators, MAO inhibitors, bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone, growth hormone releasing compounds, TRH agonists, decoupling protein modulators 2 or 3, leptin agonists, dopamine agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors, cannabinoid receptor 1 antagonist
  • the anti-adiposity is dexamphetamine or amphetamine. In another embodiment, the anti-adiposity is fenfluramine or dexfenfluramine. In yet another embodiment, the anti-adiposity is sibutramine or the mono- and bis-demethylated active metabolites of sibutramine. In another embodiment, the anti-obesity agent is orlistat. In another embodiment, the anti-obesity agent is mazindol, diethylpropion or phentermine.
  • the present compounds may be administered in combination with one or more antihypertensive agents.
  • antihypertensive agents are beta-blockers such as alprenolol, atenol, timolol, pindolol, propanolol and metoprolol, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as e.g.
  • Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Gennaro, eds., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
  • Functional assays were performed by determining the agonist-induced changes in the intracellular concentration of Ca 2+ in recombinant HEK293 cells expressing both MC4 and G-protein- ⁇ -16 by the FLEPR technique (fluorescence imaging plate reader, Molecular Devices Corp.).
  • the anorectic effect was tested on female NMRI mice. After 24 hours of feed withdrawal, the test preparation was administered via a gavage. In individual housing and with free access to drinking water, the animals were offered condensed milk 30 minutes after preparation. Condensed milk consumption was determined for half an hour for 7 hours and the general condition of the animals was observed. The measured milk consumption was compared with the vehicle-treated control animals.
  • Table 1 Anorectic effect, measured as a reduction of cumulated milk consumption treated compared to control animals.
  • amine in DMSO was used to exchange bromine in the bromoacetal bond at a high temperature.
  • Fmoc-protected amino acid was coupled to the resulting secondary amine on the polymer. Coupling was by DIC / HOAt or HATU / DIEA, usually in DMF. The coupling was carried out for 16 hours at room temperature (RT) or for 4-5 hours at 55 ° C. The protection of the Fmoc group was removed with 50% piperidine in DMF (5 + 15 minutes).
  • the deprotection of the Fmoc group was carried out for 5 + 15 minutes with 50% piperidine in DMF.
  • the amount of Fmoc released was determined from the absorbance of the solution at 302 nm after removal of the protection, the volume of the washing liquid and the weight of the polymer used in the synthesis.
  • the free amino group of the solid phase-attached structure was then sulfonylated with up to 2 equivalents of a suitable sulfonyl chloride / DIEA in DCM or acetonitrile. The completeness of the sulfonylation was monitored by the ninhydrin test.
  • the solid phase was washed successively with DMF and DCM or THF and dried in vacuo.
  • the cyclic cleavage of the desired compound was carried out with formic acid at room temperature for 18-24 hours, at 50 ° C. for 6 hours, or by combining the two conditions.
  • the polymer was filtered off and washed with DCM or formic acid.
  • the washing liquid was introduced into the formic acid solution.
  • the solution was evaporated.
  • the residue was dissolved in a mixture of water and acetonitrile and freeze-dried.
  • the dried compound was purified by HPLC with a suitable gradient of 0.1% TFA in water and acetonitrile (ACN). After collecting the peak containing the desired synthetic product, the solution of the compound was freeze-dried. To confirm that the correct compound had been synthesized, the compound became subjected to a qualitative determination with electrospray mass spectrum (LC / MS) and / or an NMR analysis.
  • the resulting product is reacted with the amino acid analogous to the solid phase synthesis.
  • the amino-protecting group of the amino acid may be replaced by the allyloxycarbonyl protective group (aloe) instead of FMOC, which is introduced by methods known from the literature (Aloc-Cl, triethylamine) and split off (Pd (PPh 3 ) 4 , dimethylbarbituric acid).
  • the protected aminocarboxylic acid is reacted with the sulfonyl chloride in the presence of triethylamine to give the sulfonamide.
  • the free carboxylic acid is by the carbodiimide method (EDC, HOBt) or using Uronium salts (HATU, HOAt) coupled with the free amine, which was obtained by cleavage of the aloe group.
  • the cyclization proceeds under acidic conditions and the cleavage of the benzyloxycarbonyl (Cbz) group is carried out by means of HBr in glacial acetic acid.
  • Subsequent functionalizations are carried out by coupling with carboxylic acids using PyBOP (benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate) HOAt in the presence of triethylamine in DMF.
  • PyBOP benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate
  • a sample of the freeze-dried crude substance was dissolved in a mixture of 0.1% aqueous TFA with 10-50% acetonitrile or in acetic acid.
  • the solution of the compound was usually filtered through a syringe connected to a 0.45 ⁇ m ACRODISC 13 CR PTFE filter (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI).
  • An appropriate volume of the filtered solution of the compound was injected into a semi-preparative C18 column (YMC ODS-AM, S-5 (5 ⁇ m), 20 x 150 mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, USA).
  • the flow rate of a gradient of water / 0.1% TFA buffer and ACN (HPL grade) as eluent was determined using Beckman's SYSTEM GOLD HPLC (System Gold, Programmable Solvent Module 126 and Programmable Detector Module 166, controlled by SYSTEM GOLD software ). " Elution of the compound was monitored by UV detection at 220 or 254 ⁇ m.” After identifying the peak of the compound to be synthesized with LC / MS, the compound was collected, lyophilized and subjected to a biological assay.
  • the reagents and building blocks used in the syntheses are from different suppliers such as Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachern, Lancaster, Rapp polymers, etc.
  • Liquid Chromatographic / Mass Spectrometric Analysis (LC / MS): Agilent 1100 LC with Mass Spectrometer Detector. Waters (YTVIC) Combiscreen Pro Cl 8 4.6 x 33.5 ⁇ , 120 A was used for 3 minutes with 10% acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) and 90% water (0.1% trifluoroacetic acid) to 0 % Acetonitrile (0.1% trifluoroacetic acid) and 100% water (0.1% trifluoroacetic acid). 1 minute run time followed by 1 minute equilibration to baseline conditions. Electrospray mass spectrometry, positive mode (unless stated otherwise).
  • Preparative LC Semipreparative liquid chromatograms were recorded on a Gilson 215 Liquid Handler, a device suitable for analysis and semi-preparative procedures.
  • Mobile phase water (0.1% TFA) and acetonitrile (0.1% TFA).
  • the samples were first examined by analytical methods. Thereafter, a corresponding semi-preparative method was used. 5% to 100% acetonitrile, 12 minutes (unless stated otherwise).
  • Waters (YMC) Combiscreen columns were used for analysis, 4.6 x 50 per Cl 8, 5 ⁇ , 120 A. Waters Combiscreen 20 x 50.5 ⁇ , 120 A. Semi-preparative columns.
  • Thin layer chromatograms were recorded on 0.25 mm thick glass-reinforced silica gel plates 60F-254.
  • Aloe allyloxycarbonyl
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide
  • DMTMM 4- (4,6-dimethoxy [l, 3,5] triazin-2-yl] -4-methyl-monochlorinium chloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • HATU dimethylamino - ([1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylene dimethyl ammonium hexafluorophosphate
  • PyBOP benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate
  • Example 1 (2-Amino-3-methyl-butyryl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid [6- (4-chloro-benzyl) -l- (2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4, 7-dioxo-octahydro-pyrazino [.l, 2-a] pyrimidin-3-yl] -amide
  • the solution is stirred for 10 min at 0 ° C and then for 4 h at room temperature.
  • the solvent is removed in vacuo.
  • the residue is then taken up in ethyl acetate and water.
  • the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases over Na 2 SO 4 dried and the solvent removed in vacuo.
  • the product is mixed with 1 mL of a 4 molar HCl / dioxane solution and the mixture is stirred for 6 h at room temperature. Subsequently, the solvent is removed in vacuo.
  • Example 3 (2-Amino-propionyl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid [6- (4-chloro-benzyl) -l- (2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4,7-dioxo] octahydro-pyrazmo [l 5 2-a] pyrimidin-3-yl] -amide
  • Example 5 1- (2-Dimethylamino-3-methyl-butyryl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid [6- (4-chloro-benzyl) -l- (2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -8-isopropyl-4 , 7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl] -amide
  • Example 14 1 - (2-Amino-3-methyl-butyryl) -pyrrolidine-2-carboxylic acid [1- (2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -6- (3,4-difluoro-benzyl) -8-ethyl-4, 7-dioxo-octahydro-pyrazino [1,2-a] pyrimidin-3-yl] -amide

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Hexahydro-pyrazino[1,2-a]pyrimidin-4,7-dionderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Es werden Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Anorektika.

Description

MIT AMINOSÄUREN SUBSTITUIERTE HEXAHYDRO- PYRAZINO x 1 , 2-A ! PYRIMIDIN-4 , 7-DIONDERIVATE
Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dionderiyate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft substituierte Hexahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dionderivate sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Adipositas geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
A 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substiτuenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-Alkyl, Aryl, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), OH, O-(Ci-C6)-Alkyl, S-(C1 -C6)-Alkyl, N(R15)CO(CrC6)-Alkyl oder COO-(Ci-C6)-Alkyl tragen kann;
RIl, Rl 2, Rl 3, Rl 4, Rl 5 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, Heterocyclus;
n 0, 1;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
Rl R8, (CrC6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO^-(C1-C6)-
Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C rC6)-Alkylen- R8, (C=0)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH- (C1-C6)-Alkylen- R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(CrC6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-Alkyl)-Heterocyclus, wobei die Alkylengruppen ein oder mehrfach mit F substituiert sein können;
R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-
Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, NH2, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- Alkyl, CONH2;
B eine Bindung, -(C1-C6)-Alkylen-, -(C2-C6)-Alkenylen-, -(SO2)-, -(SO2MC1-C6)-
Alkylen-, -(SO2)-(C2-C6)-AUcenylen-, -(C=O)-, -(C=O)-(C1 -C6)- Alkylen-(C=O)- (C2-C6)-Alkenylen-, -(C=O)NH-, -(C=O)-NH-(C1 -C6)- Alkylen-, -(C=O)-NH- (C2-C6)-Alkenylen-, COO-, COO-(C1-C6)-Alkylen-, COO-(C2-C6)-Alkenylen-, - NH-SO2-, -NH-SO2-(d-C6)-Alkylen-, -NH-SO2-(C2-C6)- A&enylen-, -NRIl- SO2-, -NRl l-SO2-(C1-C6)-Alkylen-, -NR 11 -S O2-(C2-C6)- Alkenylen-, -NH(CO)-, -NH(CO)-(C1 -C6)-Alkylen-, -NH(CO)-(C2-C6)-Alkenylen-;
R2 ein Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit mindestens einer Aminosäure oder einem Aminosäurederivat substituiert ist; EG, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN3 OCF3, 0-(C1-C6)- Alkyl, O-(Ci-C4)-Alkoxy-(Ci-C4)-Alkyl, S-(CrC6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (Ci-C8)-Alkylen-Aryl, O-(CrC8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO- (Ci-C6)-Alkyl, CO-N((CrC6)-Alkyl)2;
R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-Alkyl, O-(d-C4)-Alkoxy-
(Ci-C4)-Alkyl, S-(CrC6)-Alkyl, (d-C^-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, 0-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C0-C8)- Alkylen- Aryl, 0-(C0-C8)- Alkylen- Aryl, S-Aryl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, CO-N((Cr C6)-Alkyl)2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I der folgenden Struktur Ia
Ia worin bedeuten
A 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (Ci-C6)-A]kyl, Aryl, CON(Rl I)(RU), N(R13)(R14), OH, 0-(C1-Cg)-Al]CyI, S-(C1-Co)-AUCyI, N(R15)CO(Ci-C6)-Alkyl oder COO-(Ci-C6)-Alkyl tragen kann;
Rl 1, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (CrC6)-Alkyl, Heterocyclus;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
Rl R8, (C1-Ce)-AUCyI, (CrC6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-
(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (CFO)-RB, (C=O)-(C1-C6)- Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)- AUcylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, C00-R8, COO-(C1-C6)- Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (d-C4)-Alkyl- Heterocyclus, wobei die Alkylengruppen mit F ein oder mehrfach substituiert sein können;
R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-
Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-Ce)-AUCyI5 (C1-C6)- Alkyl, NH2, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- Alkyl, CONH2;
B eine Bindung, -(CrC6)-Alkylen-, -(C2-C6)-AUcenylen-, -(SO2)-, -(SO2MC1-C6)-
AUcylen-, -(SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-, -(C=O)-, -(C=O)-(CrC6)-Alkylen-(C=O)- (C2-C6)-Alkenylen-, -(C=O)NH-, -(C=O)-NH-(C1-Ce)-AUCyIen-, -(C=O)-NH- (C2-C6)-AUcenylen-, COO-, COO-(d-C6)-Alkylen-, COO-(C2-C6)-AUcenylen-, - NH-SO2-, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkylen-, -NH-SO2-(C2-C6)-Alkenylen-, -NRI l- SO2-, -NRl 1-SO2-(Ci-C6)- Alkylen-, -NRl 1 -SO2-(C2-C6)- Alkenylen-, -NH(CO)-, -NH(CO)-(C1-C6)-Alkylen-, -NH(CO)-(C2-C6)-Alkenylen-;
R2 ein Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit mindestens einer Aminosäure oder einem Aminosäurederivat substituiert ist;
R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)- Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-Alkyl, S-(CrC6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((CrC6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO- (Ci-C6)-Alkyl, CO-N((Ci-C6)-Alkyl)2;
R6 H, F, Cl, Br, J, OH5 CF3, NO2, CN, OCF3, O-(d-C6)-Alkyl, O-(CrC4)-Alkoxy-
(CrC4)-Alkyl, S-(Ci-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, 0-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (CrC8)-Alkylen-Aryl, 0-(C1-C8)- Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C !-Ce)-A^yI)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C i-C6)-Alkyl, CO-N((CrC6)-Alkyl)2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia,
worin bedeuten
A Aryl, Pyridyl, wobei der Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3,
OCF3, CN, (CrC6)-Alkyl, Aryl, CON(Rl I)(Rl 2), N(R13)(R14), OH, 0-(C1-C6)- Alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C !-C6)-Alkyl tragen kann; RI l, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (Ci-C6)-Alkyl, Heterocyclus;
m 1;
Rl R8, (d-CeO-Alkyl, (C1-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-
(C1-C6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)- AUcylen-R8, (C=O)NH-RS, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH- (C1-C6)- Alkylen-R8, (C=O)-NH- (C2-C6)-Alkenylen-R9, C00-R8, COO-(C1-C6)- Alkylen-R8, COO-(C2-C6)- Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-C4-AUCyI)- Heterocyclus, wobei Alkylen mit F ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-
Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(CrC6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkyl, NH2, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- Alkyl, CONH2;
B -NH(C=O)-;
R2 ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit mindestens einer
Aminosäure oder einem Aminosäurederivat substituiert ist;
R3 H;
R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(C1-Ce)-AIlCyI, (C1-C6)-
Alkyl;
R6 H;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ia,
worin bedeuten
A Phenyl, Pyridyl, wobei der Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3,
OCF3, CN, (C1-C6)- Alkyl, Aryl tragen kann;
m 1;
Rl (Q-CeO-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl mit F ein oder mehrfach substituiert sein kann;
B -NH(C=O)-;
R2 Pyrrolidin, welches mit mindestens einer Aminosäure oder einem
Aminosäurederivat substituiert ist;
R3 H;
R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(Ci-C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl;
R5 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(C1-Co)-AIkVl, (CrC6)-Alkyl;
R6 H;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel CON(Rl 1)(R12), so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein. Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substiruenten A, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, RIO, Rl 1. R12, R13, Rl 4, R15 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.
Unter dem Begriff " Aryl" wird eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.
Unter Heterocyclus bzw. Heterocyclischer Rest werden Ringsysteme verstanden, die außer Kohlenstoff noch Heteroatome, wie zum Beispiel Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Ferner gehören auch Ringsysteme zu dieser Definition, worin der Heterocylus bzw. der heterocyclische Rest mit Benzolkernen kondensiert ist.
Geeignete "Heterocyclische Ringe" bzw. "Heterocyclische Reste" sind Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H- 1,5,2- Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]-Tetrahydrofuran, Furyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purynyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyroazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazole, Pyridoimidazole, Pyridothiazole, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadazinyl, Thiazolyl, 1,2,3- Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thienyl, Triazolyl, Tetrazolyl und Xanthenyl.
Pyridyl steht sowohl für 2-, 3- als auch 4-Pyridyl. Thienyl steht sowohl für 2- als auch 3- Thienyl. Furyl steht sowohl für 2- als auch 3-Furyl.
Umfasst sind weiterhin die entsprechenden N-Oxide dieser Verbindungen, also z.B. l-Oxy-2-, 3- oder 4-pyridyl.
Umfasst sind weiterhin ein oder mehrfach benzoannelierte Derivate dieser Heterozyklen.
Die Heterocyclischen Ringe bzw. Heterocyclische Reste können ein oder mehrfach mit geeigneten Gruppen substituiert sein, wie z.B.: F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)AIkVl, CONH2, CONH(C1 -C6) Alkyl, CONt(C1 -C6) Alkyl]2> (C1-Ce)-AUCyI, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, O-(C1-C6)-Alkyl, wobei in den Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoffe) durch Fluor ersetzt sein können;
PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)- Alkyl, SO2Nt(C1-Ce)-AIlCyI]2 , S-(C1 -C6)-Alkyl, S- (CH2)n-Phenyl, S 0-(C J-C6)- Alkyl, SO-(CH2)n-Phenyl, SO2-(CrC6)-Alkyl, SO2-(CH2)n-Phenyl, wobei n = O - 6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-Alkyl, (C1-Ce)-AUCyI, NH2 substituiert sein kann;
C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-Ce)-AlJCyI, N((C1-C6)-Alkyl)2, NH(C1 -C7)- Acyl, Phenyl, O-(CH2)n- Phenyl, wobei n = O - 6 sein kann, wobei der Phenylring ein bis 3-fach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1 -C6)- Alkyl, (C !-C6)- Alkyl, NH2, NH(C1-C6)- Alkyl, ^(C1-Ce)-AUCyI)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-Ce)-AIlCyI, CONH2.
Mit dem Begriff Aminosäuren bzw. Aminosäurereste sind die stereoisomeren Formen, d.h. D- oder L-Formen, folgender Verbindungen gemeint:
Alanin Glycin Prolin
Cystein Histidin Glutamin
Asparaginsäure Isoleucin Arginin
Glutaminsäure Lysin Serin Phenylalanin Leucin Threonm
Tryptophan Methionin Valin
Tyrosin Asparagin
2-Aminoadipinsäure 2-Aminoisobuttersäure
3-Aminoadipinsäure 3 - Aminoisobuttersäure beta-Alanin 2-Aminopimelinsäure
2-Aniinobuttersäure 2,4-Diaminobuttersäure
4-Aminobuttersäure Desmosin
Piperidinsänre 2,2-Diaminopimelinsäure
6-Aminocapronsäure 2,3-Diaminopropionsäure
2-Aminoheptansäure N-Ethylglycin
2-(2-Thienyl)-glycin 3-(2-Thienyl)-alanin
Penicillamin N-Methylglycin
N-Ethylasparagin N-Methylisoleucin
Hydroxylysin 6-N-Methyllysin allo-Hydroxylysin N-Methylvalin
3-Hydroxyprolin Norvalin
4-Hydroxyprolin Norleucin
Isodesmosin Ornithin allo-Isoleucin 11-Aminoundecansäure
Die Kurzschreibweise der Aminosäuren erfolgte nach der allgemein üblichen Schreibweise (vgl. Schröder, Lübke, The Peptides, Band I, New York 1965, Seiten XXII-XXIII; Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band XV/1 und 2, Stuttgart 1974). Die Aminosäure D-Asp steht für die D-Form von Asparaginsäure. Peptide sind ihrer chemischen Natur nach Säureamide und zerfallen bei der Hydrolyse in Aminosäuren.
Unter Aminosäurederivaten werden geschützte Aminosäure, Ester von Aminosäuren, N- alkylierte Aminosäuren oder α-alkylierte Aminosäuren verstanden. Unter dem Begriff Aminosäureschutzgruppen sind geeignete Gruppen zu verstehen mit denen die funktionellen Gruppen der Seitenketten der Aminosäurereste geschützt sind (siehe z. B. T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, New York 1991). Hauptsächlich wurden verwendet: t-butyloxy-carbonyl (BOC), 9- fluorenylmethoxy-carbonyl (Fmoc), benzyloxy-carbonyl (Z), 2-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-2- yloxycarbonyl (Ddz), methyl, t-butyl, trityl, S-t-butyl.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Tri- fluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Al¬ kalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharma¬ zeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Bei¬ spiel in-vitro- Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiolo¬ gisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden. Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung tnetabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf " Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbin¬ dungen) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiolo¬ gisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der ge¬ wählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Kör¬ pergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisfor¬ mulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vor¬ zugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfmdungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intra- dermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabrei¬ chungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tablet¬ ten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in- Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung ge¬ eignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Ge¬ schmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vor¬ zugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vor¬ zugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die er¬ haltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vor¬ zugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmLichen festen Trägern, bei¬ spielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.
Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammen¬ setzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine ge¬ eignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1% bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder Iontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.
Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste 2005, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/ Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Adipositas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als Melanocortin-Rezeptor Agonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Krebs, Arthritis, Schlafstörungen, Schlaf Apnoe, weiblicher und männlicher Sexualstörungen, Entzündungen, Akne, Pigmentierung der Haut, des metabolischen Syndroms, Störungen des Steroidstoffwechsels, Hautkrankheiten, Psoriasis, Mykosen, neurodegenerativer Krankheiten, der Alzheimer-Krankheit und zur Senkung des Alkoholkonsums .
Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkern und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind.
Geeignete Antidiabetika umfassen Insuline, Amylin, GLP-I- und GLP-2-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylharnstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor- Antagonisten, GLP- 1 -Agonisten, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufhahme und Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA- Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid- Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und RXR- Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken. Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in
Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid,
Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid oder Gliclazid verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid wie z.B. Metformin verabreicht.
Bei wieder einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in
Kombination mit einem Meglitinid wie z.B. Repaglinid verabreicht.
Bei noch einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in
Kombination mit einem Thiazolidindion wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon,
Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten
Verbindungen, insbesondere 5 - [ [4- [(3 ,4-Dihydro-3 -methyl-4-oxo-2-chinazolinylmethoxy] - phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem α-Glukosidase-Inhibitor wie z.B. Miglitol oder Acarbose verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliclazid oder Repaglinid.
Bei noch einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in
Kombination mit einem antihyperlidämischen Wirkstoff oder einem antilipidämischen
Wirkstoff wie z.B. Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Lovastatin,
Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Probucol, Ezetimibe oder
Dextrothyroxin verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem
Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und
Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und
Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden. Solche Wirkstoffe können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CART-Agonisten, NPY-Antagonisten, MCH-Antagonisten, Orexin-Antagonisten, H3 -Antagonisten, TNF- Agonisten, CRF-Agonisten, CRP BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ß3-Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme- Inhibitoren, gemischte Serotonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahme-Inhibitoren, 5HT- Modulatoren, MAO-Hemmer, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH-Agonisten, Modulatoren der Entkopplungsproteine 2 oder 3, Leptin-Agonisten, Dopamin- Agonisten (Bromcriptin, Doprexin), Lipase/Amylase-Inhibitoren, Antagonisten des Cannabinoid Rezeptors 1, Modulatoren des die Acylierung stimulierende Protein (ASP), PPAR- Modulatoren, RXR-Modulatoren, hCNTF-Mimetika oder TR-ß- Agonisten. Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Antiadipositum Leptin oder modifiziertes Leptin.
Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Dexamphetamin oder Amphetamin. Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Fenfluramin oder Dexfenfluramin. Bei noch einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Sibutramin oder die mono- und bisdemethylierten Wirkmetabolite von Sibutramin. Bei einer weiteren Ausführungsform ist das Antiadipositum Orlistat. Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Mazindol, Diethylpropion oder Phentermin.
Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive Wirkstoffe sind Betablocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer wie z.B. Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Ramipril, Calciumkanal-B locker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann verwiesen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfmdungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Biologischer Assay:
In vitro funktionale Assays mit rekombinanten Zellen
Funktionsüberprüfende Assays wurden ausgeführt durch Bestimmung der Agonist- induzierten Änderungen der intrazellulären Konzentration von Ca2+ in rekombinanten HEK293 Zellen, die sowohl MC4 als auch G-protein-α-16 exprimieren, mittels der FLEPR-Technik (fluorescence imaging plate reader, Molecular Devices Corp.).
Für die Untersuchungen wurden Zellen in 96-well-Platten (50000 Zellen/well) ausgesäht und Übernacht wachsengelassen. Das Medium wurde entfernt und die Zellen in Puffer inkubiert, der den Fluoreszenzfarbstoff Fluo-4 enthielt. Nach dieser Beladung mit Farbstoff wurden die Zellen gewaschen, Testsubstanz zugegeben und Änderungen in der intrazellulären Ca2+-Konzentration gemessen mit FLIPR. Die Ergebnisse wurden dargestellt als prozentuale Änderung relativ zur Kontrolle (0%: keine Testsubstanz addiert; 100%: 100 nM Referenzagonist MTII addiert) und zur Berechnung von Dosis/Wirkungskurven verwendet mit anschließender Bestimmung der EC50- Werte.
Biologisches Prüfmodell:
Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach 24stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen.
Tabelle 1 : Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums behandelter im Vergleich zu Kontrolltieren.
Aus der Tabelle ist anzulesen, dass die Verbindungen der Formel I eine gute anorektische Wirkung zeigen und damit sehr gut als Antiadipositum geeignet sind.
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Allgemeine Verfahren Die bei der Synthese verwendeten Ausgangsmaterialien wurden von Chemikalienlieferanten wie Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachern, Lancaster und anderen Firmen bezogen.
Bei der Synthese wurden die funktionellen Gruppen der verwendeten Arninosäurederivate zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei den Kopplungsschritten durch Schutzgruppen geschützt. Beispiele für geeignete Schutzgruppen und ihre Verwendung sind in The Peptides, supra, 1981 und in Bd. 9, Udenfriend und Meienhofer (Hrsg.) 1987 beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kamen allgemeine Methoden der Festphasensynthese zur Anwendung. Solche Methoden werden zum Beispiel von Steward und Young in Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman & Co., San Francisco 1969) beschrieben (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen).
Wenn nicht anders angegeben, wurden die Verbindungen mit TentaGel HL 12019 Resin (Rapp Polymere, Tübingen) synthetisiert. Dieses handelsübliche Polymer enthält einen Bromacetal- Linker. Diese Art der Kopplung kann durch das von Vojkovsky, T. et al., J. Org. Chem. 1998, 63, 3162-3163, und Patek, M., Vortrag bei Combinatorial Chemistry 2000, London, 11. - 14. 7. 2000 (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) beschriebene Verfahren in alle Arten von Hydroxy-TentaGel eingebaut werden.
Im ersten Syntheseschritt (allgemeines Syntheseschema, siehe Schema 1) wurde Amin in DMSO zum Austausch von Brom in der Bromacetalbindung bei einer hohen Temperatur verwendet. An das dabei entstehende sekundäre Amin auf dem Polymer wurde Fmoc- geschützte Aminosäure gekoppelt. Die Kopplung erfolgte mittels DIC/HOAt oder HATU/DIEA, gewöhnlich in DMF. Die Kopplung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur (RT) oder 4 - 5 Stunden lang bei 55°C durchgeführt. Die Aufhebung des Schutzes der Fmoc- Gruppe erfolgte mit 50 % Piperidin in DMF (5 + 15 Minuten). Zur Bestimmung der Substitution kann die Menge freigesetztes Fmoc aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aufhebung des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des bei der Synthese eingesetzten Polymers entsprechend der Beschreibung in Krchnak, V. et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 53 (1988) 2542 (wird hier durch Bezugnahme aufgenommen) ermittelt werden.
Die freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde dann mit Fmoc-beta- alanin (oder Fmoc-alpha-aminosäure oder substituierter Beta- Aminosäure) gekoppelt. Die Kopplung erfolgte mit N, N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) in Anwesenheit von HOBt, gewöhnlich in DMF. Die Vollständigkeit der Kopplung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.
Die Aufhebung des Schutzes der Fmoc-Gruppe wurde 5 + 15 Minuten lang mit 50 % Piperidin in DMF durchgeführt. Die Menge freigesetztes Fmoc wurde aus der Absorbanz der Lösung bei 302 nm nach Aufhebung des Schutzes, dem Volumen der Waschflüssigkeit und dem Gewicht des bei der Synthese eingesetzten Polymers ermittelt.
Die freie Aminogruppe der an die Festphase gebundenen Struktur wurde dann mit bis zu 2 Äquivalenten eines geeigneten Sulfonylchlorid/DIEA in DCM oder Acetonitril sulfonyliert. Die Vollständigkeit der Sulfonylierung wurde durch den Ninhydrintest überwacht.
Nach Abschluß des Zusammenbaus des Vorläufers der linearen Verbindung auf dem Polymer wurde die Feststoffphase nacheinander mit DMF und DCM oder THF gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Die zyklative Abspaltung der angestrebten Verbindung erfolgte mit Ameisensäure 18 - 24 Stunden lang bei Raumtemperatur, 6 Stunden lang bei 50°C oder durch Kombination der beiden Bedingungen. Das Polymer wurde abfiltriert und mit DCM oder Ameisensäure gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde in die Ameisensäure-Lösung eingebracht. Die Lösung wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril gelöst und gefriergetrocknet.
Die getrocknete Verbindung wurde durch HPLC mit einem geeigneten Gradienten von 0,1 % TFA in Wasser und Acetonitril (ACN) gereinigt. Nach dem Auffangen des Peaks, der das angestrebte synthetische Produkt enthält, wurde die Lösung der Verbindung gefriergetrocknet. Zur Bestätigung, daß die richtige Verbindung synthetisiert worden war, wurde die Verbindung einer qualitativen Bestimmung mit Elektrospray-Massenspektrum (LC/MS) und/oder einer NMR- Analyse unterzogen.
Zur Analyse mittels HPLC wurde eine Probe der Verbindung mit dem HPLC-System der Firma Beckman (bestehend aus dem Lösungsmittelzufuhrsystem 126, dem programmierbaren Detektormodul 166 und dem Autosampier 507e und gesteuert mit Datenstation mit Gold Nouveau-Sofware) mit einer YMC ODS-AM 4,6 x 250 mm-Säule (S-5 (5 μm), YMC, Inc. Wilmington, NC, USA) bei 230 nm analysiert. Bei dieser Einstellung wurde eine Durchlaufgeschwindigkeit von lmL/min und ein Gradient aus Wasser/0,1 % TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel verwendet.
Schema 1 :
Piperidin
Die Verbindungen können in Analogie zur beschriebenen Synthese am Harz auch in Lösung durchgerührt werden (Schema 2). Anstatt des runktionalisierten Harzes wird in der ersten Stufe 2-Brom-l,l-diethoxy-ethan mit einem primären Amin zur Reaktion gebracht. Schema 2:
Das erhaltene Produkt wird mit der Aminosäure analog zur Festphasensynthese umgesetzt. Als Aminoschutzgruppe der Aminosäure kann an Stelle von FMOC die Allyloxycarbonylschutzgruppe (Aloe) verwendet werden, die nach literaturbekannten Methoden eingeführt (Aloc-Cl, Triethylamin) und abgespalten (Pd(PPh3)4, Dimethylbarbitursäure) wird.
Anders als bei der Festphasensynthese wird die geschützte Aminocarbonsäure in Anwesenheit von Triethylamin mit dem Sulfonsäurechlorid zum Sulfonamid umgesetzt. Die freie Carbonsäure wird nach der Carbodiimidmethode (EDC, HOBt) oder unter Verwendung von Uroniumsalzen (HATU, HOAt) mit dem freien Amin, das durch Abspaltung der Aloegruppe erhalten wurde, gekoppelt.
Die Cyclisierung verläuft unter sauren Bedingungen und die Abspaltung der Benzyloxycarbonyl (Cbz)-gruppe wird mittels HBr in Eisessig vorgenommen.
Anschließende Funktionalisierungen werden durch Kupplung mit Carbonsäuren unter Verwendung von PyBOP (Benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphat), HOAt in Gegenwart von Triethylamin in DMF durchgeführt.
Zur Reinigung des Produkts wurde eine Probe der gefriergetrockneten Rohsubstanz in einem Gemisch aus O,l%iger wäßriger TFA mit 10 - 50 % Acetonitril oder in Essigsäure gelöst. Die Lösung der Verbindung wurde gewöhnlich durch eine Spritze filtriert, die mit einem 0,45-μm- Filter ACRODISC 13 CR PTFE (Gelman Sciences; Ann Arbor, MI, USA) verbunden war. Ein entsprechendes Volumen der filtrierten Lösung der Verbindung wurde in eine halbpräparative C 18-Säule (YMC ODS-AM, S-5 (5 μm), 20 x 150 mm, YMC, Inc., Wilmington, NC, USA) eingespritzt. Die Durchlaufgeschwindigkeit eines Gradienten aus Wasser/0,1 % TFA-Puffer und ACN (HPL-Qualität) als Elutionsmittel wurde mittels der SYSTEM GOLD HPLC der Firma Beckman (System Gold, programmierbares Lösungsmittelmodul 126 und programmierbares Detektormodul 166, gesteuert mit SYSTEM GOLD-Software) aufrechterhalten." Die Elution der Verbindung wurde mittels UV-Detektion bei 220 oder 254 um überwacht. Nach Identifizierung des Peaks der zu synthetisierenden Verbindung mit LC/MS wurde die Verbindung aufgefangen, gefriergetrocknet und einer biologischen Prüfung unterzogen.
Nach der Reinigung wurden Verbindungen mit basischen Gruppen als Trifluoracetate gewonnen. Hydrochloride dieser Verbindungen lassen sich durch Behandlung des Tri- fluoracetats der Verbindung mit einem Überschuß an HCl/Dioxan leicht darstellen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde das Hydrochlorid der Verbindung mit Diethylether ausgefällt und durch Filtrieren isoliert.
LC/MS erfolgte mit PE Sciex API 150EX und Sciex MassChrom-Software, ausgestattet mit einem Liquid Handler Gilson 215, zwei Flüssigkeitsmodulen Shimadzu LC-IOAD, einem Detektor Shimadzu SPD-10A, einer Säule Keystone Betasil C-18 (2 x 30 mm, 3 μm,
Durchlaufgeschwindigkeit des Acetonitril-/Wasser-/O,l %TFA-Gradienten 0,7 mL/min) im
ES+-Modus.
Bei der NMR- Analyse wurden die Proben in DMSO-d6 (Aldrich) mit einem Avance DPX 300 der Firma Bruker gemessen.
Schema 3:
Ameisensäure
Die in Schema 3 gezeigte Synthese wurde in Analogie zu der anderen Lösungssynthese durchgeführt. Dabei wurden die Amidknüpfüngen jeweils mit DMTMM als Kupplungsreagenz durchgeführt. Außerdem wurde wie in der Festphasenchemie Fmoc als Schutzgruppe eingesetzt, die mit Diethylamin wieder abgespalten wurde. Das Sulfonamid wurde nicht bereits bei der zweiten Amidknüpfung mit eingeführt, sondern nach dieser unter Verwendung von Diethylamin als Base gebildet. Die Cyclisierung wurde analog der oben beschriebenen Prozedur durchgeführt. Die Abspaltung der Cbz-Gruppe erfolgte mit TMSI in Acetonitril. Alle weiteren Funktionalisierungen wurden analog wie oben beschrieben vorgenommen.
Die bei den Synthesen verwendeten Reagenzien und Bausteine stammen von verschiedenen Lieferanten wie Aldrich, Acros, Sigma, Fluka, Nova Biochem, Advanced Chemtech, Bachern, Lancaster, Rapp Polymere usw.
Sofern nichts anderes angegeben ist, kamen bei den chemischen Analysen folgende Methoden zur Anwendung:
Flüssigkeitschromatographische/massenspektrometrische Analyse (LC/MS): Agilent 1100 LC mit Massenspektrometer-Detektor. Verwendet wurden: Waters (YTVlC) Combiscreen Pro Cl 8 4,6 x 33,5 μ, 120 A, 3 Minuten lang mit 10 % Acetonitril (0,1 % Trifluoressigsäure) und 90 % Wasser (0,1 % Trifluoressigsäure) bis 0 % Acetonitril (0,1 % Trifluoressigsäure) und 100 % Wasser (0,1 % Trifluoressigsäure). 1-minütige Durchlaufzeit und anschließend 1-minütige Äquilibrierung zu den Ausgangsbedingungen. Elektrospray-Massenspektrometrie, positiver Modus (wenn nicht anders angegeben).
Präparative LC: Halbpräparative Flüssigkeitschromatogramme wurden mit einem Gilson 215 Liquid Handler aufgezeichnet, einem für Analysen und halbpräparative Verfahren geeigneten Gerät. Mobile Phase: Wasser (0,1 % TFA) und Acetonitril (0,1 % TFA). Die Proben wurden zunächst mit analytischen Methoden untersucht. Danach kam ein entsprechendes halbpräparatives Verfahren zur Anwendung. 5 % bis 100 % Acetonitril, 12 Minuten (wenn nicht anders angegeben). Zur Anwendung kamen Waters (YMC) Combiscreen-Säulen zur Analyse, 4,6 x 50 pro Cl 8, 5 μ, 120 A. Halbpräparative Säulen Waters Combiscreen 20 x 50,5 μ, 120 A.
Dünnschichtchromatogramme (DC) wurden mit 0,25 mm dicken, glasverstärkten Kieselgelplatten 60F-254 aufgezeichnet.
Flash-Chromatographie: Dieses Verfahren wurde nach der von Still, W. C, Kahn, M. und Mitra, A. in J. Org. Chem. 1978, 43, 2923 beschriebenen Methode durchgeführt oder an die im Handel erhältlichen Systeme wie Biotage Horizon, Isco Opix oder Companion angepaßt. Dabei kamen die in den Versuchsbeispielen angegebenen Lösungsmittelsysteme zum Einsatz. Mikrowellensynthese: Sofern nichts anderes angegeben ist, wurden die Mikrowellenreaktionen im Personal Chemistry Creator, Optimizer oder im Synthesizer durchgeführt. Alle berechneten Massen werden monoisotop angegeben.
Abkürzungen
Wenn nicht anders angegeben, haben die Abkürzungen in den nachstehenden Beispielen folgende Bedeutung:
ACN = Acetonitril
Aloe = Allyloxycarbonyl
DIC = Diisopropylcarbodiimid
EDC = l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
FMOC = 9-Fluorenylmethyloxycarbonyl
DCE = 1,2-Dichlorethan
DEA = Diethylamin
DIEA = Diisopropylethylamin
NaBH3CN = Natriumcyanoborhydrid
DMAP = N,N'-Dimethylaminopyridin
DMF = N,N-Dimethylformamid
THF = Tetrahydrofuran
DIC = Diisoporpylcarbodiimid
DMSO = Dimethylsulfoxid
DCM = Dichlormethan (auch als Methylenchlorid bezeichnet)
DMTMM = 4-(4,6-Dimethoxy[l,3,5]triazin-2-yl]-4-methyl-moφholinium chlorid
HOBt = 1-Hydroxybenzotriazol
HOAt = l-Hydroxy-7-azabenzotriazol
HATU = Dimethylamino-([1 ,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)-methylen-dimethyl- ammoniumhexafluorphosphat
EtOAc = Ethylacetat
HOAc = Essigsäure
Et3N = Triethylamin
HCl = Salzsäure
HBr = Bromwasserstoffsäure HPLC = Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie
PyBOP = Benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphat
TEA = Triethylamin
TMSI = Trimethylsilyliodid
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausfuhrungsformen einzuschränken.
Beispiel 1 l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor- benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[.l,2-a]pyrimidin-3- yl]-amid
Methode A:
a) 2- Allyloxycarbonylamino-3 -(4-chlor-phenyl)-propionsäure
Ausgehend von 10 g 4-Chlorphenylalanin und 8 mL Chlorameisensäureallylester wird das
Produkt nach literaturbekannten Vorschriften (Et3N, Methanol) dargestellt.
MG = 283.71 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 284.1.
b){2-(4-Chlor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}- carbaminsäurebenzylester
Zu einer Lösung von 5.7 g 2-Allyloxycarbonylamino-3-(4-chlor-phenyl)-propionsäure, 3.5 g (2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-amin, 6.8 g HOAt in 30 mL DMF werden 7.8 mL DIC getropft und die Lösung 12 h gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und über Flashchromatographie an Kieselgel (Eluent Essigsäureethylester/n-Heptan = 1/3) gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 440.97 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 441.15.
c) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid Zu einer Lösung aus 13.2 g {2-(4-Chlor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]- ethyl}-allylcarbamat , 18.9 g Dimethylbarbitursäure in 140 mL Methylenchlorid werden unter Argonschutzgasatmosphäre 10 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin gegeben und das Reaktionsgemisch 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und über Flashchromatographie an Kieselgel (Eluent Methylenchlorid, 1% Et3N, 0-10% Methanol) gereinigt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 356.90 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-C2H6C-HH)+: 311.10
d) 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-propionsäure
Zu einer Lösung aus 2.3 g 3-Amino-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäure in
20 mL IN NaOH-Lösung wird eine Lösung aus 3.8 g 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid in 5 mL
Dioxan getropft. Unter pH-Kontrolle (pH>7) lässt man das Reaktionsgemisch 12 h rühren, senkt den pH unter 7 durch Zugabe von Zitronensäure und extrahiert die Reaktionslösung anschließend mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und ohne weitere Reinigung im nächsten
Reaktionsschritt eingesetzt.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 446,01 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(M+H-CO2)+: 403,00.
e) N- {2-(4-Chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl} -3-(2,4- dichlor- benzolsulfonylamino)-2-methansulfonylamino-propionamid
Zu einer Lösung aus 124 mg 2-Benzyloxycarbonylamino-3-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)- propionsäure in 1 mL DMF werden 52 mg EDC, 45 mg HOBt und 100 μl N-Ethylmorpholin gegeben. Dazu tropft man eine Lösung aus 100 mg
2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid in 1 mL DMF und lässt die Lösung 12 h rühren. Die Reaktionslösung wird abfiltriert, mit Essigsäureethylester versetzt und anschließend mit 5% wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat, wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher- 100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 - > 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 784,186 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-CO2+H)+: 741,10. f) [6-(4-Chlor-benzyl)- 1 -(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
Eine Lösung von 218 mg (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylamino)-l-{2-(4-chlor-phenyl)-l-[(2,2- diethoxy- ethy^-isopropyl-carbamoylj-ethylcarbamoylj-ethy^-carbaininsäurebenzylester in 3 mL Ameisensäure wird 12 h bei Raumtemperatur und anschließend 5 h bei 55°C gerührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 692,10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 693,05
g) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Eine Lösung aus 79 mg [6-(4-Chlor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7- dioxo- octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester in 2 mL einer 33%igen Lösung aus HBr in Eisessig wird 2 h gerührt. Die Reaktionslösung wird mit wässriger Natriumcarbonatlösung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumcarbonat getrocknet unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 558,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 559,10.
h) l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor- benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3- yl]-amid Eine Lösung aus 100 mg 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8- isopropyl-hexahydro- pyrazino[l,2-a]pyrirnidin-4,7-dion, 56,3 mg l-(2-tert- Butoxycarbonylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure in 680 μl DMF wird auf 0°C gekühlt und mit 103,6 mg PyBOP, 25,2 mg HOAt und 72 μl Et3N versetzt. Die Lösung wird 10 min bei 0 °C gerührt und anschließend 4 h bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Anschließend wird der Rückstand in Essigester und Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Danach wird das Produkt mit 1 mL einer 4 molaren HCl/Dioxan Lösung versetzt und die Mischung wird 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird über HPLC (Waters-Xterra™ MS Cl 8, 5 μm, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 754,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 755,45.
Methode B a) {2-(4-Chlor-phenyl)-l -[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl} -carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethylester
Zu einer Lösung aus 505 mg (1.2 mmol) N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH in 2 mL DMF werden 210 mg (1.2 mmol) (2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-amine and 376 mg (1.20 mmol) DMTMM gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird sie mit 40 mL Diethylether extrahiert und mit 10 mL Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird chromatographisch an 10g SiO2 (Eluent DCM gefolgt von 20% EtOAc/DCM) gereinigt. Es werden 530 mg des gewünschten Produktes als Öl erhalten. MG = 578.26 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 579.
b) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid Eine Lösung aus 530 mg (0.915 mmol) 3-(4-Chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N- isopropyl-2-methyl-propionamid in 15 mL einer 20% Diethylamin DCM Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum aufkonzentriert und chromatographisch an 5 g SiO2 (Eluent DCM gefolgt von 20% EtOAc/DCM gefolgt von 20% MeOH/DCM ) gereinigt. Es werden 320 mg des gewünschten Produktes als Öl erhalten. MG= 356.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+ = 357.
c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2- {2-(4-chlor-phenyl)-l -[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl- carbamoylj-ethylcarbamoyl} -ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-ylmethyl ester Z-Dap-Fmoc-OH wird mit 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl- propionamid unter denselben Bedingungen wie unter a) beschrieben gekuppelt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG= 798.34 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+ = 821.43
d) (2-Amino-l-{2-(4-chlor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]- ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
Von (2-Benzyloxycarbonylamino-2- {2-(4-chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl- carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-yl-methyl ester wird die Fmoc-Schutzgruppe unter Verwendung von Diethylamin abgespalten. Wobei die Methode wie unter b) beschrieben, genutzt wird. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG= 576.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+ = 577.22
e) [ 1 - {2-(4-Chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl] -ethylcarbamoyl} -2- (2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Zu einer Lösung von 3.2 g (5.54 mmol) (2-Amino-l-{2-(4-chlor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy- ethy^-isopropyl-carbamoylj-ethylcarbamoylj-ethy^-carbaminsäurebenzylester in 75 mL DCM werden 1.94 mL (11.09 mmol) DIEA und 1.5 g (6.1 mmol) 2,4-Dichlorphenyl-sulfonylchlorid gegeben. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand säulenchromato graphisch an 100 g SiO2 (Eluent DCM gefolgt von 20% EtOAc/DCM) gereinigt. Es werden 2.78 g des gewünschten Produktes als farbloser Schaum erhalten. MG= 784.19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+ = 807.24
f) [6-(4-Chlor-benzyl)- 1 -(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazmo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
Eine Lösung aus 2.74 g (3.49 mmol) [l-{2-(4-Chlor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl- carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]- carbaminsäurebenzylester in 45 mL Ameisensäure wird 6 h auf 6O0C erwärmt. Anschließend wird die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand chromatographisch an 40 g SiO2 (Eluent DCM gefolgt von 20% EtOAc/DCM) gereinigt. Es werden 2.25 g der cyclisierten Verbindung als farbloser Feststoff erhalten. LC/MS MG= 692.1 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+ = 693 g) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Zu einer Lösung aus 250 mg (0.36 mmol) [6-(4-Chlor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)- 8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester in 10 mL CH3CN werden bei 0 0C 206 mL (1.44 mmol) Trimethylsilyliodid (TMSI) gegeben. Man läßt die Reaktion auf Raumtemperatur kommen und rührt bei dieser Temperatur 2 h nach. Zu der Reaktionslösung werden 5 mL MeOH gegeben und anschließend die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über eine 5g SCX Kartusche gereinigt (eruiert mit MeOH gefolgt von 3N NH3/MeOH). Es werden 185 mg der gewünschten Verbindung als weißes Pulver erhalten. LC/MS 558,07(berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 559,10
h) l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor- benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazmo[l,2-a]pyrimidin-3- yl]-amid Die Synthese erfolgt wie in Methode A beschrieben (Schritt Ih).
Beispiel 2
1 -(2-Ammo-acetyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)- 1 -(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]- amid
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von l-(2-tert- Butoxycarbonylamino-acetyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure in Schritt Ih). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 712,14 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 713,2. Beispiel 3 l-(2-Amino-propionyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazmo[l52-a]pyrimidin-3-yl]-amid
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von l-(2-tert- Butoxycarbonylamino-propionyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure in Schritt Ih). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 726,16 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 727,22.
Beispiel 4:
1 -(2-Ammo-4-methyl-pentanoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)- 1 -(2,4- dichlor- benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-3- yl]-amid
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel 1 unter Verwendung von l-(2-tert- Butoxycarbonylamino-4-methyl-pentanoyl)-pyrrolidin-2-carbonsäure in Schritt Ih). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 768,20 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+: 769,27. Beispiel 5: l-(2-Dimethylamino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l- (2,4- dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin- 3-yl]-amid
Zu einer Lösung aus 40 mg l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyiτolidm-2-carbonsäure [6-(4- chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3- yl]-amid in 556 μl Methanol und 278 μl Methylenchlorid werden 15 μl Formaldehyd, 15 μl Eisessig und 62,8 μl einer IM Natriumcyanoborhydrid Lösung in THF gegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtempertur 6 h gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Essigester und Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wird über HPLC (Knauer Eurospher-100-10-C18, Wasser (0.1 % Trifluoressigsäure)/Acetonitril (0.1% Trifluoressigsäure) = 80/20 -> 10/90) getrennt. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 782,22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 783,35.
Beispiel 6:
l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2-chlor-5-fluor- benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-amid
a) 2-Chlor-5 -fluor-benzolsulfonylchlorid
5 g (34,3 mM) 2-Chlor-5-fluoranilin werden langsam bei O0C in eine Lösung aus 17 mL konzentrierter Salzsäurelösung und 11 mL Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei 0°C gerührt. Nach Zugabe von 2,49 g (36,1 mM) NaNO2 in 6 mL H2O wird das Gemisch 15 Minuten lang bei O0C gerührt und dann auf eine Lösung von 692 mg (5,15 mM) Schwefeldioxid und Kupfer(II)-chlorid in 10 mL Essigsäure gegeben. Die Reaktanden wurden 15 Minuten lang bei O0C und danach weitere 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt, in EtOAc gelöst, mit IN NaHCO3 Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhält 7,86 g des gewünschten Sulfonylchlorids als gelbes Öl. b) (2-(2-Chlor-5 -fluor-benzolsulfonylamino)- 1 - {2-(4-chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy- ethyl)- isopropyl-carbamoy^-ethylcarbamoylj-ethy^-carbaminsäurebenzylester
Einer Lösung von 800 mg (1,39 mM) des Amins (2-Amino-l-{2-(4-chlorphenyl)-l-[(2,2- diethoxyethy^-isopropylcarbamoyy-ethylcarbamoylj-ethy^-carbaminsäurebenzylester in 4 mL DCM wird Et3N zugesetzt. Dann wird die wie oben beschrieben hergestellte Sulfonylchlorid- Lösung (476 mg, 2,08 mM) in 3 mL DCM bei Raumtemperatur zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und mit IN-NaHCO3 gewaschen. Die organische Phase wird auf MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 40 g SiO2 chromatographiert (Elution mit 30 - 70 % EtOAc in Heptan). Man erhält 860 mg der gewünschten Substanz als weißen Feststoff. LC/MS: MG (berechnet, monoisotop) = 769,72; Meßwert (M4Na) = 791. c) [6-(4-Chlor-benzyl)-l-(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von N-{2-(4-Chlor- phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2-chlor-5-fluor- benzolsulfonylamino)-2-methanesulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 676.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 677.16. d) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)- 1 -(2-chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog Bsp. Ig) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-l-(2- chlor-5-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3- yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 542.1 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 543.10.
e) l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2- chlor-5- fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [ 1 ,2- a]pyrimidin-3 -yl] -amid Die Synthese erfolgt analog Bsp. Ih) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2-chlor-5- fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 738,22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 739,20.
Beispiel 7:
l-(2-Ammo-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2- chlor-4- trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4:i7-dioxo-octahydro-pyrazino[ 1 ,2- a]pyrimidin-3- yl]-amid
a) 2-Chlor-4-trifluormethoxy-b enzolsulfonylchlorid
2-Chlor-5-trifluormethoxyaniline wird mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid nach dem selben Protokoll wie in Beispiel 6a) umgesetzt.
b) [ 1 - {2-(4-Chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl} -2-(2- chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 6b) ausgehend von 2-Chlor-4-trifluormethoxy- i benzolsulfonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 834.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 857.0.
c) [6-(4-Chlor-benzyl)-l-(2-chlor-4-trifluormethoxybenzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo- octahydro- pyrazmo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von N- {2-(4-Chlor- phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(2-chlor-4- trifluormethoxybenzolsulfonylammo)-2-methansulfonylamino-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 742.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 743.14. d) 3-Ammo-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2-chlor-5-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl- hexahydro- pyrazino[l ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog Bsp. Ig) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-l-(2- chlor-4-trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[ 1 ,2- a]pyrimidm-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 608.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 609.07. e) l-(2-Amino-3-methyl-butvryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2- chlor-4- trifluormethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[ 1 ,2- a]pyrimidin-3- yl]-amid
Die Synthese erfolgt analog Bsp. Ih) ausgehend von 3-Ammo-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2-chlor-4- trifluoπnethoxy-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 804,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(M+H)+: 805,21.
Beispiel 8:
l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(4- chlor-2- fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-amid
a) [ 1 - {2-(4-Chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl} -2-(4- chlor-2-fluor-benzolsulJfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel 6b) ausgehend von 4-Chlor-2-fluor- benzolsulfonylchlorid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 768.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 791.0.
b) [6-(4-Chlor-benzyl)- 1 -(4-chlor-2-fluorbenzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von N- {2-(4-Chlor- phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-3-(4-chlor-2- fluorbenzolsulfonylamino)-2-methansulfonylammo-propionaniid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 676.13 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 677.14. c) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)- 1 -(4-chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino [ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog Bsp. Ig) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)-l-(4- chlor-2-fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-3- yl]-carbammsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 542.1 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 543.1.
d) l-(2-Ammo-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(4- chlor-2- fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-amid. Die Synthese erfolgt analog Bsp. Ih) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(4-chlor-2- fluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 738,22 (berechnet, monoisotop); Messwert (M+H)+:739,20.
Beispiel 9:
1 -(2-Ammo-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [ 1 -(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-6- (3,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-amid
a) [1 -[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-(3,4-difluor-phenyl)-ethyl]- carbaminsäure
9H-fluoren-9-ylmethylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ia) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-3,4-Cl-Phe-
OH. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 580.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(MH-Na)+: 603.25.
b) 2-Amino-3-(3,4-difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ib) (Methode B) ausgehend von [l-[(2,2-Diethoxy- ethyl)-isopropyl-carbamoyl] -2-(3 ,4-difluor-phenyl)-ethyl] - carbaminsäure 9H-fluoren-9- ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 358.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 359.2.
c) (2-Benzyloxycarbonylamino-2- {2-(3 ,4-difluor-phenyl)- 1 - [(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl- carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-yl-methylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Ic) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(3,4- difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 800.36 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 801.35.
d) (2-Amino-l-{2-(3,4-difluor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]- ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Id) (Methode B) ausgehend von (2- Benzyloxycarbonylamino-2-{2-(354-difluor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl- carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure 9H-fluoren-9-yl-methylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 578.29 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 579.31.
e) [l-{2-(354-Difluor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}- 2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Ie) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-l-{2-(3,4- difluor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl} -ethyl)- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 786.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 809.19. f) [6-(3,4-Difluor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidm-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von ) [l-{2-(3,4-Difluor- phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor- benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester . Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 694.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 695.10.
g) 3 -Amino-6-(3 ,4-difluor-benzyl)- 1 -(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Ig) (Methode B) ausgehend von [6-(3,4-Dichlor- benzyl)-l-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-carbammsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 560.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 561.13.
h) l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [l-(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-6- (354-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidm-3-yl]-amid Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ih) ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-l- (254-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 756,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 757,21.
Beispiel 10:
l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [l-(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-6- (2,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[ 1 ,2- a]pyrimidin-3-yl]-amid
a) 2-Allyloxycarbonylamino-3-(2,4-difluor-phenyl)-propionsäure
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ia) (Methode A) ausgehend von 2-Amino-3-(2,4-
Difluorphenylpropionsäure. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 285.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 286.05. b){2-(2,4-Difluor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-allylcarbamat
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ib) (Methode A) ausgehend von 2-
Allyloxycarbonylamino-3-(2,4-Difluor-phenyl)-proρionsäure. Man erhält das gewünschte
Produkt mit MG = 442,23 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 443.2. c) 2-Amino-3-(2,4-difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ic) (Methode A) ausgehend von {2-(2,4-Difluor- phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-ethyl}-carbaminsäureallylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 358.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+:
359.2. . .
d) (2-(2,4-Dichldr-benzolsulfonylamino)-l-{2-(2,4-difiuor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy- ethyl)- isopropyl-carbamoylj-ethylcarbamoyll-ethy^-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Id) (Methode A) ausgehend von 2-Amino-3-(254- difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-propionamid. Man erhält das gewünschte
Produkt mit MG = 786.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 787,30.
e) [6-(2,4-Difluor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo- octahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbammsäurebenzylester Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel If) (Methode A) ausgehend von (2-(2,4-Dichlor- benzolsulfonylamino)-l-{2-(2,4-difluor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy- ethyl)-isopropyl-carbamoyl]- ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 694.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 695.05.
f) 3-Amino-6-(2,4-difluor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro- pyrazino [ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ig) (Methode A) ausgehend von von (2-(2,4-Dichlor- benzolsulfonylamino)- 1 - {2-(2,4-difluor-phenyl)-l -[(2,2-diethoxy- ethyl)-isopropyl-carbamoyl]- ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 560.09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 561.0.
g) l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [l-(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-6- (2,4-difluor-benzyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-amid Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ih) (Methode A) ausgehend von 3-Amino-6-(2,4- difluor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-hexahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 756,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 757,20.
Beispiel 11:
1 -(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)- 1 -(2,4- dichlor- benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-457-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrirm'din-3-yl]- amid
a) (2,2-Diethoxyethyl)-(2,2-difluorethyl)-amin
Eine Lösung aus 3 g (22,5 mM) l-Amino-2,2-diethoxyethan, 3,1 g (24,8 mM) Di- fluoracetaldehydethylhemiacetal und 1 Pellet NaOH-Feststoff in 44 mL Toluol wird 1,5 Stunden lang in einem Dean- Stark- Abscheider auf 12O0C erwärmt. Das Gemisch wird stehengelassen, bis es auf Raumtemperatur abgekühlt ist und wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 80 mL Methanol verdünnt und mit 3,4 g (90 mM) Natriumborhydrid in kleinen Mengen versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt, im Vakuum eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wird isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Man erhält 3,7 g Rohsubstanz als farbloses Öl. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an 40 g SiO2 unterzogen (Elution mit DCM/MeOH, Gradient 1 - 8 %). Man erhielt 3,1 g des gewünschten Amins als farbloses Öl.
b) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-(2,2-difluor-ethyl)-propionamid Eine Lösung aus 1,0 g (2,37 mM) Fmoc-Phe(4-Cl)-OH und 489 mg (2,61 mM) des Amins (2,2- Diethoxyethyl)-(2,2-difluorethyl)-amin wird in 9,5 mL Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung werden 722 mg (2,61 mM) DMTMM gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 40 g SiO2 chromatographiert (Elution mit EtOAc/Heptan, Gradient 10 - 70 %). Man erhält 890 mg der Substanz als weißen Schaum. LC/MS M+ = 591, Meßwert (M+Na) = 613 und M-OEt = 545 stimmten mit der gewünschten Substanz überein. Eine Lösung aus 890 mg (1,5 mM) der genannten Substanz wird in 7,5 mL Dimethylformamid gelöst und mit 0,8 mL Diethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an 12 g SiO2 unterzogen (Elution mit MeOH in DCM, Gradient 1 - 10 %). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 378.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 379.18.
c) [ 1 - {2-(4-Chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-(2,2-difluor-ethyl)-carbamoyl] - ethylcarbamoyl}-2-(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester Eine Lösung aus 2,5 g (10,5 mM) Z-Dap-OH in 21 mL IN-NaOH wird bis zur Homogenität gerührt. Der Z-Dap-OH-Lösung wird eine Lösung von 2,83 g (11,5 mM) 2,4- Dichlorphenylsulfonylchlorid in 29 mL Dioxan langsam zugesetzt. Dann wird 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Zitronensäure angesäuert und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Man erhält 4,08 g des gewünschten Sulfonamids, das bei dem nachstehend beschriebenen Verfahren ohne weitere Reinigung eingesetzt wird. Eine Lösung aus 840 mg (2,2 mM) 2-Amino-3-(4-chlor-phenyl)-N- (2,2-diethoxy-ethyl)-N-(2,2-difluor-ethyl)-propionamid und 1,22 g (2,7 mM) des genannten Sulfonamids in 9 mL DMF werden mit 755 mg (2,7 mM) DMTMM versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird isoliert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1,9 g Rohsubstanz als weißen Schaum. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an 40 g SiO2 unterzogen (Elution mit EtOAc/Heptan, Gradient 10 - 80 %). Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 806.15 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 829.11.
d) [6-(4-Chlor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo- octahydro-pyrazino [ 1 ,2-a]pyrimidin-3 -yl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von [l-{2-(4-Chlor- phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-(2,2-difluor-ethyl)-carbamoyl]- ethylcarbamoyl}-2-(2,4- dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzyl ester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 714.07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 715.02.
e) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ig) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chlor-benzyl)- l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo- octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 580.03 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 580.99.
f) l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor- benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]- amid
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ih) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor-benzolsulfonyl)-8-(2,2-difluor-ethyl)-hexahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 776,15 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(M+H)+: 777,16 .
Beispiel 12:
1 -(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)- 1 -(2,4- dichlor- benzenesulfonyl)-8-ethyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]- amid
a) [l-[(2,2-diethoxy-ethyl)- ethyl-carbamoyl]-2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]- carbaminsäure 9H- fluoren-9-ylmethylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ia) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH und (2,2-Diethoxy-ethyl)-ethylamin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG 564,24= (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H) : 565,3.
b) 2-Amino-3-(4-chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-ethyl-propionamid
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ib) (Methode B) ausgehend von [l-[(2,2-Diethoxy- ethyl)-ethyl-carbamoyl]-2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-carbaminsäure 9H-fluoren-9-yl-methylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 342,17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 343,12.
c) [l-{2-(4-Chlor-phenyl)-l-[( 2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2- (9H- fluoren-9-yhnethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Ic) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(4-chlor- phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-ethyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 784,32 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 785,35.
d) (2-Amino- 1 - {2-(4-chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl} - ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Id) (Methode B) ausgehend von [l-{2-(4-Chlor-phenyl)-l-[( 2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]- ethylcarbamoyl}-2- (9H-fluoren-9-yhnethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäure- benzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 562,26 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 563,2.
e) [ 1 - {2-(4-Chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl} -2- (2,4- dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Ie) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-l-{2-(4- chlor-phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl} - ethyl)- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 770,17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-CO2+H)+: 727,13. f) [6-(4-Chloro-benzyl)- 1 -(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-ethyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazmo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von [l-{2-(4-Chlor - phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-caτbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2- (2,4-dichlor- benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 678,09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 679,1.
g) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)- 1 -(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-ethyl-hexahydro- pyrazino [ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ig) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chloro-benzyl)- l-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-ethyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]- carbaminsäurebenzylester.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 544,05 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(M+H)+: 545,1.
h) l-(2-Ammo-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor- benzenesulfonyl)-8-ethyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]- amid Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ih) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor-benzolsulfonyl)-8-ethyl-hexahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 740,17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 741,19.
Beispiel 13:
l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor- benzolsulfonyl)-8-methyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]- amid
a) [l-[(2,2-diethoxy-ethyl)- methyl-carbamoyl]-2-(4-chlor-phenyl)-etliyl]- carbaininsäure 9H- fluoren-9-ylmethylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ia) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH und (2,2-Diethoxy-ethyl)-methylamin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 550,22
(berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 551,2.
b) 2-Amino-3-(4-chloro-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-methyl-propionamid Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ib) (Methode B) ausgehend von [l-[(2,2-Diethoxy- ethyl)- methyl- carbamoyl]-2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]- carbammsäure 9H-fluoren-9- ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 328,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 329,2.
c) [l-{2-(4-Chlor-phenyl)-l-[( 2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2- (9H- fluoren-9-yhnethoxycarbonylammo)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Ic) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(4-chlor- phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-methyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 770,31 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M-HH)+: 771,32.
d) (2-Amino-l-{2-(4-chlor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]- ethylcarbamoyl}- ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Id) (Methode B) ausgehend von [l-{2-(4-Chlor-phenyl)-l-[( 2,2-diethoxy-ethyl)-methyl- carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]- carbaminsäure-benzylester . Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 548,24 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 549,23. e) [ 1 - {2-(4-Chlor-phenyl)-l -[(2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl} -2- (2,4- dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Ie) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-l-{2-(4- chlor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}- ethyl)- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 756,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 757,16.
f) [6-(4-Chloro-benzyl)- 1 -(2,4-dichloro-benzolsulfonyl)-8-methyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von [l-{2-(4-Chlor - phenyl)- 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl} -2- (2,4-dichlor- benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 664,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 665,07.
g) 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-methyl-hexahydro- pyrazino [ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ig) (Methode B) ausgehend von [6-(4-Chloro-benzyl)-
1 -(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-methyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-3- yl] -carbaminsäureb enzylester .
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 530,03 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(M+H)+: 531,1.
h) l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor- benzenesulfonyl)-8-methyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]- amid Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ih) ausgehend von 3-Amino-6-(4-chlor-benzyl)-l-(2,4- dichlor-benzolsulfonyl)-8-methyl-hexahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 726,16 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 727,16.
Beispiel 14: 1 -(2-Amino-3 -methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [ 1 -(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-6- (3,4-difluor-benzyl)-8-ethyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-amid
a) [l-[(2,2-diethoxy-ethyl)- ethyl-carbamoyl]-2-(3,4-difluor-phenyl)-ethyl]- carbaminsäure 9H- fluoren-9-ylmethylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ia) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-3,4-diF-Phe- OH und (2,2-Diethoxy-ethyl)-ethylamin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 566,26 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 567,27.
b) 2-Amino-3-(3,4-difluor -phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-ethyl-propionamid
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ib) (Methode B) ausgehend von [l-[(2,2-Diethoxy- ethyl)- ethyl- carbamoyl]-2-(3,4-difluor-phenyl)-ethyl]- carbaminsäure 9H-fiuoren-9- ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 344,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 345,19.
c) [1- {2-(3,4-Difluor-phenyl)-l-[( 2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2- (9H-fluoren-9-yhnethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Ic) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(3,4- difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-ethyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 786,34 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 787,4.
d) (2-Amino-l-{2-(3,4-difluor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]- ethylcarbamoyl}- ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Id) (Methode B) ausgehend von [l-{2-(3,4-Difluor-phenyl)-l-[( 2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl- carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]- carbaminsäure-benzylester . Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 564,28 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 565,27.
e) [l-{2-(3,4-Difluor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2-
(2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Ie) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-l-{2-(3,4- difluor-phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}- ethyl)- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 772,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 773,3.
f) [6-(3,4-Difluor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-ethyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino [ 1 ,2-a] pyrimidin-3 -yl] -carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von [l-{2-(3,4-Difiuor- phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-ethyl-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2- (2,4-dichlor- benzolsulfonylamino)-ethyl] -carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 680,17 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 681,1.
g) 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-ethyl-hexahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ig) (Methode B) ausgehend von [6-(3,4-Difluor- benzyl)- 1 -(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-ethyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino [ 1 ,2-a]pyrimidin-
3 -yl] -carbaminsäurebenzylester.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 546,07 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(MH-H)+: 547,1.
h) 1 -(2-Amino-3 -methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(3 ,4-difluor-benzyl)- 1 -(2,4- dichlor-benzolsulfonyl)-8-ethyl-457-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]- amid Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ih) ausgehend von 3-Ammo-6-(3,4-difluor-benzyl)-l- (2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-ethyl-hexahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 742,19 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 743,21. Beispiel 15:
1 -(2-Amino-3 -methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [ 1 -(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-(3 ,4- difluor-benzyl)-8-methyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidm-3-yl]-amid
a) [l-[(2,2-diethoxy-ethyl)- methyl-carbamoyl]-2-(3,4-difluor-phenyl)-ethyl]- carbaminsäure 9H-fluoren-9-yhnethylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ia) (Methode B) ausgehend von N-Fmoc-3,4-diF-Phe- OH und (2,2-Diethoxy-ethyl)-methylamin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 552,24 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 553,25.
b) 2-Amino-3 -(3 ,4-difluor -phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-methyl-propionamid
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ib) (Methode B) ausgehend von [l-[(2,2-Diethoxy- ethyl)- methyl- carbamoyl]-2-(3,4-difluor-phenyl)-ethyl]- carbaminsäure 9H-fluoren-9- ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 330,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 331,18.
c) [ 1 - {2-(3 ,4-Difluor-phenyl)- 1 -[( 2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbamoyl] -ethylcarbamoyl} -2- (9H-fiuoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäure-benzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ic) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-3-(3,4- difluor-phenyl)-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-methyl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 772,32 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 773,3. d) (2-Amino- 1 - {2-(3 ,4-difluor-phenyl)- 1 - [(2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbarnoyl]- ethylcarbamoyl}- ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Id) (Methode B) ausgehend von [l-{2-(3,4-Difluor-phenyl)-l-[( 2,2-diethoxy-ethyl)-methyl- carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-2- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]- carbaminsäure-benzylester . Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 550,26 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 551 ,24.
e) [ 1 - {2-(3 ,4-Difluor-phenyl)- 1 - [(2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbamoyl] -ethylcarbamoyl } -2- (2,4-dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ie) (Methode B) ausgehend von (2-Amino- 1-{2-(3 ,4- difluor-phenyl)- 1 - [(2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbamoyl] -ethylcarbamoyl } - ethyl)- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 758,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 759,3.
f) [6-(3,4-Difiuor-benzyl)-l-(2,4-dichloro-benzenesulfonyl)-8-methyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidm-3-yl]-carbarninsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von [l-{2-(3,4-Difluor- phenyl)-l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-methylcarbamoyl}-2- (2,4-dichlor- benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 666,09 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 667,1.
g) 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-methyl-hexahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ig) (Methode B) ausgehend von [6-(3,4-Difluor- benzyl)-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-methyl-4,7-dioxo-octahydro- pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 532,06 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(M+H)+: 533,1.
h) 1 -(2- Amino-3 -methyl-butyryl)-pyrrolidin-2-carbonsäure [6-(3 ,4-difluor-benzyl)- 1 -(2,4- dichlor-benzolsulfonyl)- 8-methyl-4,7-dioxo-octahydro-pyrazino [ 1 ,2-a]pyrimidin-3 -yl] - amid Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ih) ausgehend von 3-Amino-6-(3,4-difluor-benzyl)-l-
(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-methyl-hexahydro- pyrazino[l ,2-a]pyrimidin-4,7-dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 728,18 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+:
729,18.
Beispiel 16:
1 -(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidine-2-carbonsäure [ 1 -(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-8- isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3 -ylmethyl-octahydro-pyrazino [1,2- a]pyrimidin-3 -yl] -amid
a) l-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridm-3-yl-ethyl}-carbaminsäure 9H- fluoren-9-yhnethylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ia) (Methode B) ausgehend von Fmoc-3-pyridyl- alanin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 545.29 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 546.24.
b) 2-Amino-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-3 -pyridin-3 -yl-propionamid
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ib) (Methode B) ausgehend von l-[(2,2-Diethoxy- ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethyl}-carbaminsäure 9H-fluoren-9-yhnethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 323.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 324.22.
c) l-[(2,2-Diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H- fluoren-9-yhnethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ic) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-N-(2,2- diethoxy-ethyl)-N-isopropyl-3-pyridin-3 -yl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 765.37 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 766.31. d) 2-Ammo-{l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-etliylcarbamoyl}- ethyl)-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Id) (Methode B) ausgehend von l-[(2,2-Diethoxy- ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H-fluoren-9- ylniethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 543.31 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544.4.
e) (2-(2,4-Dichlor-benzolsulfonylammo)-l-{l-[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2- pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ie) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-{l-[(2,2- diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-ethyl)- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 751.22 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 752.19.
f) [l-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro- pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel If) ausgehend von (2-(2,4-Dichlor- benzolsulfonylamino)- 1 - { 1 -[(2,2-diethoxy-ethyl)-isopropyl-carbamoyl]-2- pyridin-3-yl- ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbammsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 659.14 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 660.10.
g) 3-Amino-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-yhnethyl-hexahydro- pyrazino[ 1 ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel ,1g) ausgehend von von [l-(2,4-Dichlor- benzolsulfonyl)-8-isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridm-3-ylmethyl-octahydro- pyrazino[l,2- a]pyrimidm-3-yl]-carbammsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 525.10 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 526.1.
h) l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidine-2-carbonsäure [l-(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-8- isopropyl-4,7-dioxo-6-pyridin-3-yhnethyl-octahydro-pyrazino[l,2- a]pyrimidin-3-yl]-arnid Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ih) ausgehend von 3-Amino-l-(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-8-isopropyl-6-pyridin-3-ylmethyl-hexahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7- dion. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 721,22 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(M+H)+: 722,23.
Beispiel 17:
1 -(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidm-2-carbonsäure [8-cyclopropyl- 1 -(2,4-dichlor- benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-3- yl]- amid
a) {l-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethyl}-carbaminsäure 9H- fluoren-9-ylmethylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ia) (Methode B) ausgehend von Fmoc-P AL-OH und Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-amin. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 543.27 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 544.21.
b) 2-Ammo-N-cyclopropyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-3-pyridin-3-yl-propionamid
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ib) (Methode B) ausgehend von {l-[Cyclopropyl-(2,2- diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethyl} -carbaminsäure 9H- fluoren-9-ylmethylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 321.21 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 322.20.
c) [l-{l-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H- fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ic) (Methode B) ausgehend von 2-Amino-N- cyclopropyl-N-(2,2-diethoxy-ethyl)-3-pyridin-3-yl-propionamid. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 798.34 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 821.35.
d) (2-Amino-l-{l-[cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl- ethylcarbamoyl}- ethyl)-carbaminsäurebenzylester. Die Synthese erfolgte analog zu Beispiel Id) (Methode B) ausgehend von [l-{l-[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2- pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(9H- fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-ethyl]- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 541.29 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 542.30.
e) [ 1 - { 1 -[Cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl} -2-(2,4- dichlor-benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ie) (Methode B) ausgehend von (2-Amino-l-{l- [cyclopropyl-(2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}- ethyl)- carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 826.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+Na)+: 849.14.
f) [8-Cyclopropyl-l-(2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-yhnethyl-octahydro- pyrazmo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel If) (Methode B) ausgehend von [l-{l-[Cyclopropyl- (2,2-diethoxy-ethyl)-carbamoyl]-2-pyridin-3-yl-ethylcarbamoyl}-2-(2,4- dichlor- benzolsulfonylamino)-ethyl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 657.12 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 658.11.
g) 3-Amino-8-cycloproρyl-l-(254-dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-yhnethyl-hexahydro- pyrazino[l ,2-a]pyrimidin-4,7-dion
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ig) (Methode B) ausgehend von von [8-Cyclopropyl-l- (2,4-dichlor-benzolsulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro- pyrazino[ 1 ,2- a]pyrimidin-3-yl]-carbaminsäurebenzylester. Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 523.08 (berechnet, monoisotop); Meßwert (M+H)+: 524.09. h) l-(2-Amino-3-methyl-butyryl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid [8-cyclopropyl-l-(2,4-dichloro- benzenesulfonyl)-4,7-dioxo-6-pyridin-3-ylmethyl-octahydro-pyrazmo[l,2-a]pyriniidm-3- yl]- amide
Die Synthese erfolgt analog zu Beispiel Ih) ausgehend von 3-Amino-8-cyclopropyl-l-(2,4- dichlor-benzolsulfonyl)-6-pyridin-3-yhnethyl-hexahydro-pyrazino[l,2-a]pyrimidin-4,7-dion.
Man erhält das gewünschte Produkt mit MG = 719,21 (berechnet, monoisotop); Meßwert
(M+H)+:720,21.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
worin bedeuten
A 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-Ce)-AIlCyI, Aryl, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(C1-Ce)-AUCyI5 S-(C1 -C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C rC^-Alkyl tragen kann;
RIl, R12, R13, Rl 4, R15 unabhängig voneinander H, (CrC^-Alkyl, Heterocyclus;
n 0, 1;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6: Rl R8, (d-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2MC1-C6)-
Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(Ci -C6)- Alkylen- R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH- (Ci-C6)-Alkylen- R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, C00-R8, COO-(CrC6)-Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (Ci-C4-Alkyl)-Heterocyclus, wobei die Alkylengruppen mit F ein oder mehrfach substituiert sein können;
R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-
Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-Q)-AUCyI, (Ci-C6)- Alkyl, NH2, CON(Rl I)(Rl 2), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(Ci-C6)- Alkyl, CONH2;
B eine Bindung, -(CrC6)-Alkylen-, -(C2-C6)-Alkenylen-, -(SO2)-, -(SO2)τ(CrC6)-
Alkylen-, -(SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-, -(C=O)-, -(C=O)-(C1 -C6)- Alkylen-(CO)- (C2-C6)-Alkenylen-, -(C=O)NH-, -(C=O)-NH-(CrC6)-Alkylen-, -(C=O)-NH- (C2-C6)-Alkenylen-, COO-, COO-(C1-C6)-Alkylen-, COO-(C2-C6)-Alkenylen-, - NH-SO2-, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkylen-, -NH-SO2-(C2-C6)-Alkenylen-, -NRl 1- SO2-, -NRl 1-SO2-(C1-C6)- Alkylen-, -NRl l-SO2-(C2-C6)-Alkenylen-, -NH(CO)-, -NH(CO)-(Ci-C6)-Alkylen-, -NH(CO)-(C2-C6)-Alkenylen-;
R2 ein Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit mindestens einer Aminosäure oder einem Aminosäurederivat substituiert ist;
R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(Ci-C6)- Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-Alkyl, S-(Ci-C6)-Alkyl, (C1-Ce)-AUCyI, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C1-Cs)-AUCyIen-ATyI, O-(Ci-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO- (C1-Ce)-AUCyI, CO-Nαd-C^-Alkyl^; R6 H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Ci-C6)-A]kyl, O-(Ci-C4)-Alkoxy- (d-C4)-Alkyl, S-(CrC6)-Alkyl, (CrC6)-A]kyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, 0-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CO-NC(C1- C6)-Alkyl)2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin I die Struktur Ia besitzt
worin bedeuten
A 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spirobicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C1-Ce)-AIlCyI, Aryl, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(C1-Ce)-AIlCyI, S-(C1-Ce)-AIlCyI, N(R15)CO(CrC6)-Alkyl oder COO-(C1-Ce)-AIlCyI tragen kann;
Rl 1, R12, R13, Rl 4, R15 unabhängig voneinander H, (C1-Q)-AIkVl, Heterocyclus;
m 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
Rl R8, (C1-Ce)-AIkVl, (d-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-
(CrC6)-Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-R8, (C=O)-(C1-C6)- Alkylen-R8, (C=O)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH-(C1-C6)- Alkylen-R8, (C=O)-NH-(C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(C1-C6)- Alkylen-R8, COO-(C2-C6)- Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (C1-Q)-AIkVl- Heterocyclus, wobei die Alkylengruppen mit F ein oder mehrfach substituiert sein können;
R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-
Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-Ce)-AUCyI, (C1-C6)- Alkyl, NH2, CON(Rl I)(Rl 2), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- Alkyl, CONH2;
B eine Bindung, -(Q-C^-Alkylen-, -(C2-C6)- Alkenylen-, -(SO2)-, -(SO2HC1-C6)-
Alkylen-, -(SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-, -(C=O)-, -(C=O)-(C !-C6)- Alkylen-(C=O)- (C2-C6)-Alkenylen-, <C=O)NH-, -(C=O)-NH-(C!-C6)-Alkylen-, -(C=O)-NH- (C2-C6)-Alkenylen-, COO-, COO-(CrC6)-Alkylen-, COO-(C2-C6)-Alkenylen-, - NH-SO2-, -NH-SO2-(C1-C6)-Alkylen-, -NH-SO2-(C2-C6)-Alkenylen-, -NRIl- SO2-, -NRl 1-SO2-(C1-C6)- Alkylen-, -NRll-SO2-(C2-C6)-Alkenylen-, -NH(CO)-, -NH(CO)-(CrC6)-Alkylen-, -NH(CO)-(C2-C6)-Alkenylen-;
R2 ein Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit mindestens einer Aminosäure oder einem Aminosäurederivat substituiert ist; R3, R4, R5 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-C6)- Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-Alkyl, S-(CrC6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl, (C2- C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3~C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((d-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO- (d-C6)-Alkyl, CO-N((d-C6)-Alkyl)2;
R6 H, F, Cl, Br5 J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1 -C6)- Alkyl, O-(CrC4)-Alkoxy-
(CrC4)-Alkyl, S-(CrC6)-Alkyl, (C J-C6)- Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, 0-(C3-C8)- Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, Aryl, O-Aryl, (CrC8)-Alkylen-Aryl, 0-(C1-C8)- Alkylen-Aryl, S-Aryl, N((C1-C6)-Alkyl)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1 -C6)- Alkyl, CO-N((C1-C6)-Alkyl)2;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
A Aryl, Pyridyl, wobei der Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3,
OCF3, CN, (d-C6)-Alkyl, Aryl, CON(Rl 1)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(C1-C6)- Alkyl, S-(C1-Ce)-AUCyI, N(RlS)CO(C1-C6)- Alkyl oder COO-(C1-C6)- Alkyl tragen kann;
Rl i, R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C1 -C6)- Alkyl, Heterocyclus;
m 1;
Rl R8, (CrC6)-Alkyl, (d-C6)-Alkylen-R8, (C2-C6)-Alkenylen-R9, (SO2)-R8, (SO2)-
(C1-C6)- Alkylen-R8, (SO2)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (CO)-R8, (C=O)-(C1-C6)- Alkylen-R8, (C=0)NH-R8, (C=O)-(C2-C6)-Alkenylen-R9, (C=O)-NH- (C1-C6)- Alkylen-R8, (C=O)-NH- (C2-C6)-Alkenylen-R9, COO-R8, COO-(Ci-C6)- Alkylen-R8, COO-(C2-C6)-Alkenylen-R9, Alkinylen-R9, (Q-Q-Alkyl)- Heterocyclus, wobei Alkylen mit F ein oder mehrfach substituiert sein kann;
R8, R9 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, Aryl, Heterocyclus, (C3-C8)-
Cycloalkyl, wobei die Ringe oder Ringssysteme bis zu 3-fach substituiert sein können mit F, Cl, Br5 1, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 0-(C1-Ce)-AUCyI, (C1-C6)- Alkyl, NH2, CON(Rl I)(Rl 2), N(R13)(R14), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)- Alkyl, CONH2;
B -NH(C-O)-;
R2 . ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, wobei der Heterocyclus mit mindestens einer Aminosäure oder einem Aminosäurederivat substituiert ist;
R3 H;
R4, R5 unabhängig voneinander H, F3 Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(C1-Ce)-AUCyI, (C1-C6)-
Alkyl;
R6 H;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß darin bedeuten
A Phenyl, Pyridyl, wobei der Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3,
OCF3, CN, (Ci-Ce)-Alkyl, Aryl tragen kann;
m 1; Rl (C1-Ce)-AIlCyI, (C3-C8)-Cycloalkyl, wobei Alkyl mit F ein oder mehrfach substituiert sein kann;
B -NH(C=O)-;
R2 Pyrrolidin, welches mit mindestens einer Aminosäure oder einem
Aminosäurederivat substituiert ist;
R3 H;
R4 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, O-(C1-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl;
R5 F, Cl, Br, OH, CF3, OCF3, 0-(C1-Ce)-AUCyI, (CrC6)-Alkyl;
R6 H;
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Anwendung als Arzneimittel.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 4.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 4 und ein oder mehrere anorektische Wirkstoffe.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 und ein oder mehrere Statine.
9. Arzneimittel, gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als weiteren Wirkstoff eine oder mehrere Antidiabetika, hypoglykämischen Wirkstoffe, HMGCoA- Reduktase Inhibitoren, Cholesterinresorptionsinhibitoren, PPAR gamma Agonisten, PPAR alpha Agonisten, PPAR alpha/gamma Agonisten, Fibrate, MTP-Inhibitoren, Gallensäureresoφtionsinhibitoren, CETP-hihibitoren, polymere Gallensäureadsorber, LDL- Rezeptorinducer, ACAT-Inhibitoren, Antioxidantien, Lipoprotein-Lipase Inhibitoren, ATP- Citrat-Lyase Inhibitoren, Squalen synthetase inhibitoren, Lipoprotein(a) antagonisten, Lipase mhibitoren, Insuline, Sulphonylharnstoffe, Biguanide, Meglitinide, Thiazolidindione, a- Glukosidase-Inhibitoren, auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkende Wirkstoffe, C ART- Agonisten, NP Y- Agonisten, MC4- Agonisten, Orexin- Agonisten, H3- Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, /33- Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin- Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen, 5HT- Agonisten, Bombesin- Agonisten, Galanin- Antagonisten, Wachstumshormone, Wachstumshormon freisetzende Verbindungen, TRH- Agonisten, entkoppelnde Protein 2- oder 3 -Modulatoren, Leptinagonisten, D A- Agonisten (Bromocriptin, Doprexin), Lipase/ Amylase- Inhibitoren, PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren oder TR-/3- Agonisten oder Amphetamine enthält.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Adipositas.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Adipositas.
15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Metabolischen Syndroms.
17. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblichen und männlichen Sexualstörungen.
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