EP1751110A1 - Verfahren zur herstellung von a-chloralkylpyridylketonen und/oder deren hydrochloriden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von a-chloralkylpyridylketonen und/oder deren hydrochloriden

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EP1751110A1
EP1751110A1 EP05761199A EP05761199A EP1751110A1 EP 1751110 A1 EP1751110 A1 EP 1751110A1 EP 05761199 A EP05761199 A EP 05761199A EP 05761199 A EP05761199 A EP 05761199A EP 1751110 A1 EP1751110 A1 EP 1751110A1
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EP
European Patent Office
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unsubstituted
substituted
alkyl
hydrochloride
ketone
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05761199A
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English (en)
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Inventor
Marco Altmayer
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1751110A1 publication Critical patent/EP1751110A1/de
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    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of unsubstituted or nucleus-substituted ⁇ -chloroalkylpyridyl ketones and / or their hydrochlorides by reacting the corresponding unsubstituted or nucleus-substituted alkylpyridyl ketone hydrochlorides with sulfuryl chloride at a reaction temperature of -25 to 70 ° C (248 to 343 K) and a pressure of 0.05 to 0.2 MPa abs.
  • ⁇ -Chloroalkylpyridyl ketones and / or their hydrochlorides are, among other things, important synthesis building blocks in the production of pharmacological active substances, in particular ⁇ 3-adrenoreceptor agonists.
  • N.J.P. Broom et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 48, 1995, No. 11, pages 1336 to 1344 and US 5,561, 142 generally teach the preparation of ⁇ -chloro ketones by reacting the corresponding carboxylic acid chlorides with diazo methane in the presence of hydrogen chloride.
  • the preparation of 3- (2-chloroacetyl) pyridine hydrochloride and 4- (2-chloroacetyl) pyridine hydrochloride according to the synthesis route mentioned is described in P. Ribereau et al., Can. J. Chem., Vol. 61, 1983, pages 334 to 342 (see page 339).
  • the disadvantage of this synthetic route is the use of explosive, toxic and carcinogenic diazomethane, which represents a considerable risk potential and requires complex safety measures.
  • No. 5,561,142 generally teaches the preparation of heterocyclic ⁇ -chloromethyl ketones by reacting the corresponding aromatic acetyl compounds with elemental chlorine (see column 17 below).
  • the disadvantage of this synthesis route is the use of toxic and corrosive chlorine gas, which requires complex safety measures.
  • US 5,561, 142 and US 6,051, 586 generally teach the preparation of heterocyclic oc-chloromethyl ketones by reacting the corresponding aromatic acetyl compounds with N-chlorosuccinimide in the presence of hydrogen chloride and acetic acid (see US 5,561,142, column 17 below, and US 6,051,586, column 11 below ).
  • Examples 14 of US 5,561, 142 and 5 of US 6,051, 586 each describe the synthesis of 3- (2-chloroacetyl) pyridine hydrochloride.
  • J. Duquette et al. Organic Process Research & Development 2003, Vol. 7, No. 3, pages 285 to 288 discloses the preparation of 3- (2-chloroacetyl) pyridine hydrochloride according to the synthesis route mentioned. Contrary to the 83% yield mentioned in the production example, by recreating a production example which ches on the technical teaching of J. Duquette et al. described preparation example oriented, at best 20% yield can be achieved (see Example 2). A disadvantage of this synthesis route is the low achievable yield, as was demonstrated by the comparative example mentioned above. Furthermore, handling solid N-chlorosuccinimide and adding it to the reaction mixture as a solid is disadvantageous.
  • N-chlorosuccinimide is a comparatively complex chlorination agent with a correspondingly high price.
  • the method described in J. Duquette et al. described synthesis instructions the disadvantage of the slow dropwise addition of the liquid 3-acetylpyridine, which leads to the formation of solid 3-acetylpyridine hydrochloride due to the presence of hydrogen chloride vapors, which can clog the metering system.
  • No. 5,710,341 which relates to the production of ⁇ -chloroalkylaryl ketones by chlorination of the corresponding ketone with sulfuryl chloride, also teaches the use of aliphatic alcohols to increase the selectivity for the desired product, ie the mono- ⁇ -chlorinated ketone.
  • a disadvantage of the described processes for ⁇ -chlorination with sulfuryl chloride is the chlorination of the alcohol used as a side reaction with the formation of alkyl chlorides, which, depending on the molecular weight, can be very volatile.
  • the d- to C 3 -alkanols mentioned as preferred in US Pat. No. 4,310,702 (column 1 below)
  • the methanol and ethanol used in the examples of US Pat. No. 4,310,702 and the methanol, ethanol and 2 used in the examples of US Pat. No. 5,710,341 are formed -Propanol each the volatile C to C 3 chloroalkanes.
  • the solvent methylene chloride used in the examples there is very volatile.
  • the object of the present invention was to find a process for the preparation of unsubstituted or nucleus-substituted ⁇ -chloroalkylpyridyl ketones and / or their hydrochlorides, which does not have the disadvantages mentioned above, without the use of explosive or carcinogenic substances, a high selectivity for monochlorination has in the ⁇ -position and overall enables a high yield of valuable product.
  • a process for the preparation of unsubstituted or nucleus-substituted ⁇ -chloroalkylpyridyl ketones and / or their hydrochlorides by reacting the corresponding unsubstituted or nucleus-substituted alkylpyridyl ketone hydrochlorides with sulfuryl chloride at a reaction temperature of -25 to 70 ° C (248 to 343 K) and one Pressure from 0.05 to 0.2 MPa abs found, which is characterized in that the reaction in the presence of an unbranched or branched, unsubstituted or simply to completely substituted with a radical selected from the group fluorine, chlorine and bromine d - bis C 10 alkanoic acid, the melting point of which is below the selected reaction temperature.
  • the reaction takes place in the presence of an unbranched or branched, unsubstituted or monosubstituted to completely substituted by a radical selected from the group fluorine, chlorine and bromine C to Cio-alkanoic acid, the melting point of which is below the selected reaction temperature.
  • a radical selected from the group fluorine, chlorine and bromine C to Cio-alkanoic acid
  • the melting point below the selected reaction temperature ensures that the alkanoic acid used is also in liquid form during the reaction.
  • preference is given to using unbranched, unsubstituted or C 1 -C 6 -alkanoic acids which are monosubstituted or completely substituted by a radical selected from the group consisting of fluorine and chlorine and whose melting points are below the selected reaction temperature.
  • acetic acid Formic acid, acetic acid, monochloroacetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, monofluoroacetic acid, difluoroacetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, butanoic acid, pentanoic acid and hexanoic acid are particularly preferably used, very particularly preferably formic acid, acetic acid, monochloroacetic acid, trichloroacetic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, dichloroacetic acid and dichloroacetic acid.
  • the alkanoic acid is used in an amount sufficient to be able to process and handle the reaction mixture.
  • the alkyl pyridyl ketone hydrochloride used it is preferred to use 100 to 1000% by weight and particularly preferably 200 to 400% by weight of alkanoic acid.
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 independently of one another unsubstituted or substituted with R 4 d- to C 6 -alkyl, unsubstituted or with R 4 substituted phenyl, unsubstituted or with R 4 substituted d- to C 6 -alkyloxy, unsubstituted or with R 4 substituted phenyloxy, unsubstituted or d- to C 6 -acyloxy substituted by R 4 , R 4 , or in the case of an ⁇ position to the pyridyl nitrogen atom, is an azide group which is connected to the pyridyl nitrogen atom; R 4 independently of one another fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, nitro, cyano, -NR 5 R 6 , -SR 5 , -OR 5 , -SO 2 R 7 , -OCOR 7 , -NR 5 COR 7 , -NR 5 is SO 2 R 7 or -NR 5 COOR
  • R 5 , R 6 , R 7 are independently hydrogen or d- to C 6 -alkyl
  • R 2 , R 3 are independently hydrogen or d- to C 10 -alkyl
  • the ⁇ -chloroalkyl group -CO-CR 2 R 3 CI can be bound in the 2-, 3- or 4-position to the unsubstituted or nucleus-substituted pyridyl nucleus. It is preferably bonded in the 3-position to the unsubstituted or nucleus-substituted pyridyl nucleus.
  • the radicals R 2 and R 3 are preferably independently of one another hydrogen or d- to Ce-alkyl, particularly preferably independently of one another hydrogen, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 1- (2nd -Methyl) propyl, 2- (2-methyl) propyl, 1-pentyl or 1-hexyl.
  • the radicals R 5 , R 6 , R 7 are preferably independently of one another hydrogen or Cr to C 4 -alkyl, particularly preferably independently of one another hydrogen, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 1 - (2-methyl) propyl or 2- (2-methyl) propyl.
  • the index is m 0.
  • the index m is 1, 2, 3 or 4, depending on whether this is substituted once, twice, three times or four times.
  • R 1 radicals in multiply substituted pyridylkemen as defined above, can be different independently of one another.
  • the radicals R 1 are preferably, independently of one another, unsubstituted or substituted by R 4 d- to C 6 -alkyl, unsubstituted or substituted by R 4 phenyl, unsubstituted or substituted by R 4 d- to C 6 -alkyloxy, unsubstituted or R 4 substituted phenyloxy, unsubstituted or substituted by R 4 Cr to C 6 -acyloxy, unsubstituted or substituted by R 4 d- to C 6 -acylamino, R 4 , or in the case of an ⁇ -position to the pyridyl nitrogen atom, an azide group which corresponds to the Pyridyl nitrogen atom is connected
  • R 4 is independently fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, nitro, cyano, -NR 5 R 6 , -OR 5 or -NR 5 COR 7 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 are independently hydrogen or Cr to C 6 alkyl.
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 1 independently of one another unsubstituted or substituted with R 4 d- to C 6 -alkyl, unsubstituted or with R 4 substituted phenyl, unsubstituted or with R 4 substituted d- to C 6 -alkyloxy, - unsubstituted or with R 4 substituted phenyloxy, unsubstituted or d- to C 6 -acyloxy substituted by R 4 , R 4 , or in the case of an ⁇ position to the pyridyl nitrogen atom, an azide group which is linked to the pyridyl nitrogen atom;
  • R 4 independently of one another fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, nitro, cyano, -NR 5 R 6 , -SR 5 , -OR 5 , -SO 2 R 7 , -OCOR 7 , -NR 5 COR 7 , -NR 5 is SO 2 R 7 or -NR 5 COOR 6 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 are independently hydrogen or d- to C 6 -alkyl
  • R 2 , R 3 are independently hydrogen or d- to C 0 -alkyl
  • the radicals R 2 and R 3 are preferably, independently of one another, hydrogen or d- to Ce-alkyl, particularly preferably independently of one another hydrogen, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 1- (2-methyl) propyl, 2- (2-methyl) propyl, 1-pentyl or 1-hexyl.
  • the index is m 0.
  • the index m is 1, 2, 3 or 4, depending on whether this is substituted once, twice, three times or four times.
  • R 1 radicals in multiply substituted pyridyl nuclei can be different independently of one another.
  • the radicals R 1 are preferably, independently of one another, unsubstituted or substituted by R 4 d- to C 6 -alkyl, unsubstituted or substituted by R 4 phenyl, unsubstituted or substituted by R 4 d- to C 6 -alkyloxy, unsubstituted or by R 4 substituted phenyloxy, unsubstituted or substituted by R 4 d- to C 6 -acyloxy, unsubstituted or substituted by R 4 substituted by C to C 6 -acylamino, R 4 , or - in the case of an ⁇ position to the pyridyl nitrogen atom, an azide group which is substituted by is connected to the pyridyl nitrogen atom, wherein
  • R 4 is independently fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, nitro, cyano, -NR 5 R 6 , -OR 5 or -NR 5 COR 7 ;
  • R 5 , R 6 , R 7 independently of one another are hydrogen or d- to C 6 -alkyl.
  • R 1 radicals are methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 1 - (2-methyl) propyl, 2- (2-methyl) propyl, phenyl, methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, 1-butoxy, 2-butoxy, 1- (2-methyl) propoxy, 2- (2-methyl) propoxy, phenyloxy, formoxy, acetoxy, fluorine, chlorine, acetylamino, Propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, amino, methylamino, ethylamino, 1-propylamino, 2-propylamino, 1-butylamino, 2-butylamino, 1 - (2-methyl) propylamino, 2- (2-methyl) propylamino and in the case an az position to the pyridyl nitrogen atom is an azide group which is connected to the pyrid
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 independently of one another fluorine, chlorine, -NHCOR 7 with R 7 equal to C r to C 4 -alkyl, -NR 5 R 6 with R 5 , R 6 identical independently of one another hydrogen or d- to C -alkyl, or in the case of one ⁇ position to the pyridyl nitrogen atom is an azide group which is connected to the pyridyl nitrogen atom;
  • R, R, R independently of one another are hydrogen or d- to C 6 -alkyl
  • R, R independently of one another are hydrogen, methyl or ethyl
  • R ⁇ R 2 and R 3 are defined as previously described.
  • Particularly preferred radicals R are fluorine, chlorine, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, amino, methylamino, ethylamino, 1-propylamino, 2-propylamino, 1-butylamino, 2-butylamino, 1 - (2-methyl) propylamino, 2- (2-methyl) propylamino and, in the case of an ⁇ position to the pyridyl nitrogen atom, an azide group which is connected to the pyridyl nitrogen atom.
  • the starting material for the reaction in the process according to the invention is the corresponding unsubstituted or nucleus-substituted alkylpyridylketone hydro- chloride one. There is a hydrogen atom at the location of the ⁇ -chlorine to be introduced.
  • the alkyl pyridyl ketone hydrochloride to be used can be added to the reaction mixture, for example, as the previously isolated hydrochloride or, for example, can be prepared in a preceding reaction by reacting the corresponding alkyl pyridyl ketone with hydrogen chloride, in which case there is generally no isolation, but rather the reaction mixture is then used according to the invention Sulfuryl chloride is further reacted in the presence of the defined alkanoic acid.
  • the latter embodiment has the advantage that the generally more readily available alkyl pyridyl ketone can be used and no separate isolation and / or purification of the alkyl pyridyl ketone hydrochloride is required. It is therefore preferred that the alkyl pyridyl ketone hydrochloride used is prepared before the addition of sulfuryl chloride by reacting the corresponding alkyl pyridyl ketone with hydrogen chloride.
  • the alkylpyridyl ketone in the alkanoic acid is particularly preferably introduced and gaseous hydrogen chloride is added, particularly preferably by introducing it into the liquid reaction mixture.
  • the amount of gaseous hydrogen chloride to be added should advantageously correspond to at least the stoichiometrically required amount. 1 to 10 mol, particularly preferably 1 to 5 mol and very particularly preferably 1 to 3 mol, of gaseous hydrogen chloride per mol of alkylpyridyl ketone used are preferably added.
  • the reaction of the alkylpyridylketone hydrochloride with the sulfuryl chloride is carried out in the presence of an alkanoic acid at a temperature of -25 to 70 ° C ( 248 to 343 K), preferably 0 to 70 ° C (273 to 343 K) and particularly preferably 0 to 50 ° C (273 to 323 K).
  • the reaction is carried out at a pressure of 0.05 to 0.2 MPa abs, preferably 0.09 to 0.2 MPa abs, particularly preferably 0.1 to 0.15 MPa abs and in particular at atmospheric pressure.
  • the sulfuryl chloride is preferably added in liquid and undiluted form
  • reaction mixture Mixing of the reaction mixture.
  • the reaction mixture is mixed, for example, by stirring.
  • the sulfuryl chloride is added according to the course of the reaction over a period of time which makes it possible to maintain the desired temperature or the desired temperature interval. Since the reaction is exothermic, the reaction vessel is preferably cooled. Depending on the size of the reaction batch, the sulfuryl chloride is added over minutes or hours. A continuous addition of the sulfuryl chloride is preferred, although periodic addition is also possible.
  • the amount of sulfuryl chloride used is generally 0.9 to 2 mol, preferably 0.9 to 1.5 mol and particularly preferably 1 to 1.2 mol per mol of alkyl pyridyl ketone hydrochloride used.
  • the unsubstituted or nucleus-substituted alkylpyridyl ketone hydrochloride can be reacted with sulfuryl chloride in the presence of water, since the water present initially reacts with the sulfuryl chloride to form
  • the reaction of the alkyl pyridyl ketone hydrochloride with the sulfuryl chloride in the presence of an alkanoic acid is preferably carried out without the addition of further solvents. Nevertheless, it is possible, if appropriate, to also use other solvents such as, for example, chlorinated hydrocarbons, for example dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene.
  • the sulfuryl chloride to be added can optionally also be diluted with a solvent and / or the alkanoic acid.
  • the reaction mixture obtained is generally further mixed over a period of from several minutes to hours.
  • the precipitated ⁇ -chloroalkylpyridyl ketone hydrochloride can be separated from the reaction mixture. This is advantageously done by filtration, centrifugation or decanting, preferably by filtration or centrifugation.
  • the separated solid is preferably washed with a suitable solvent, for example with an organic ester.
  • the solid can be recrystallized, for example, in a suitable solvent, advantageously in an alkanoic acid, and then isolated and dried.
  • the ⁇ -chloroalkylpyridyl ketone hydrochloride obtained by reaction with a base.
  • a base for example, the ⁇ -chloroalkylpyridyl ketone hydro- chloride in a two-phase system containing water, the base and an organic solvent such as dichloromethane, methyl tert-butyl ether, toluene or methyl tetrahydrofuran.
  • the bases which are preferred are the readily water-soluble bases, such as, for example, sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, sodium carbonate or potassium carbonate.
  • the pH is adjusted to about 7 to 8 using about one equivalent of base per mole of ⁇ -chloroalkylpyridyl ketone hydrochloride.
  • the ⁇ -chloroalkylpyridyl ketone released dissolves in the organic phase and can be separated from the aqueous phase by phase separation be separated.
  • the ⁇ -chloroalkylpyridyl ketone can now be obtained from the organic phase, for example by distilling off the solvent.
  • the alkylpyridyl ketone in the alkanoic acid preferably glacial acetic acid
  • the alkylpyridyl ketone in the alkanoic acid is initially introduced with stirring.
  • hydrogen chloride is passed into the solution to form the alkylpyridyl ketone hydrochloride at the desired temperature, if appropriate with cooling.
  • the liquid sulfuryl chloride is then added with further stirring, the rate of addition being chosen primarily so that the desired reaction temperature can be maintained and the gas evolution remains controllable. Since the reaction is exothermic, the reaction mixture is generally cooled.
  • the addition of sulfuryl chloride has ended, the reaction mixture is stirred further for a period of from several minutes to hours.
  • the reaction mixture is preferably cooled to a temperature in the range from -25 to 25 ° C. (248 to 298 K) in order to promote the formation of precipitates.
  • the precipitated ⁇ -chloroalkylpyridyl ketone hydrochloride is then separated by filtration or centrifugation. Depending on the desired purity, the product of value obtained can be directly processed further in the form obtained or worked up for purity. If the free ⁇ -chloroalkylpyridyl ketone is desired, it is released in a two-phase system containing water, a base and an organic solvent and is obtained from the organic phase.
  • the process according to the invention enables the production of unsubstituted or nucleus-substituted ⁇ -chloroalkylpyridyl ketones and / or their hydrochlorides without the use of explosive or carcinogenic substances, has a high selectivity for monochlorination in the ⁇ -position and enables a high yield of valuable product overall.
  • the ⁇ -chloroalkylpyridyl ketone hydrochlorides or, after release by a base the free ⁇ -chloroalkylpyridyl ketones can be prepared in high purity.
  • the chlorinating agent sulfuryl chloride to be used is readily available and, particularly with regard to other chlorinating agents such as N-chlorosuccinimide, is relatively inexpensive.
  • sulfuryl chloride can be metered in liquid compared to N-chlorosuccinimide, which is an advantage in industrial operation.
  • the present process according to the invention manages as moderators due to the presence of an alkanoic acid without alcohols.
  • Example 2 shows that the method described in J. Duquette et al. described manufacturing example could not be reproduced or led to a completely different result. Even after significant modification with regard to inoculation, cooling and re-introduction of hydrogen chloride gas, only 20% yield could be achieved.
  • Example 5 shows that the method for ⁇ -chlorination taught in US Pat. No. 5,710,341 leads to an insufficiently low yield of ⁇ -chloroalkylpyridyl ketones and / or their hydrochlorides when using alkylpyridyl ketones and / or their hydrochloride.
  • Example 6 shows that the method for ⁇ -chlorination taught in US Pat. No. 5,710,341 leads to an insufficiently low yield of ⁇ -chloroalkylpyridyl ketones and / or their hydrochlorides when using alkylpyridyl ketones and / or their hydrochloride.
  • MTBE methyl tert-butyl ether

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten a-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden durch Umsetzung der entsprechenden unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpyridylketon-hydrochloride mit Sulfurylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von -25 bis 70°C (248 bis 343 K) und einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs, bei dem man die Umsetzung in Gegenwart einer unverzweigten oder verzweigten, unsubstituierten oder einfach bis vollständig mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituierten C1- bis C10-Alkansäure, deren Schmelzpunkt unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegt, durchführt.

Description

Verfahren zur Herstellung von α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochlori- den
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden durch Umsetzung der entsprechenden unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpy- ridylketon-hydrochloride mit Sulfurylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von -25 bis 70°C (248 bis 343 K) und einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs.
α-Chloralkylpyridylketone und/oder deren Hydrochloride sind unter anderem wichtige Synthesebausteine in der Herstellung von pharmakologischen Wirkstoffen, insbesondere von ß3-Adrenorezeptor-Agonisten.
N.J.P. Broom et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 48, 1995, No. 11 , Seiten 1336 bis 1344 und US 5,561 ,142 (Spalte 17, oben) lehren allgemein die Herstellung von α- Chlorketonen durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäurechloride mit Diazo- methan in Gegenwart von Chlorwasserstoff. Die Herstellung von 3-(2-Chloroacetyl)- pyridin-hydrochlorid und 4-(2-Chloroacetyl)pyridin-hydrochlorid gemäß der genannten Syntheseroute ist in P. Ribereau et al., Can. J. Chem., Vol. 61, 1983, Seiten 334 bis 342 beschrieben (siehe Seite 339). Nachteilig an dieser Syntheseroute ist der Einsatz von explosionsfähigem, giftigem und krebserregendem Diazomethan, was ein erhebliches Gefährdungspotenzial darstellt und aufwändige Sicherheitsmaßnahmen erfordert.
US 5,561,142 lehrt allgemein die Herstellung von heterocyclischen α-Chlormethyl- ketonen durch Umsetzung der entsprechenden aromatischen Acetylverbindungen mit elementarem Chlor (siehe Spalte 17 unten). Nachteilig an dieser Syntheseroute ist der Einsatz von giftigem und korrosiv wirkendem Chlorgas, was aufwändige Sicherheits- maßnahmen erfordert.
US 5,561 ,142 und US 6,051 ,586 lehren allgemein die Herstellung von heterocyclischen oc-Chlormethylketonen durch Umsetzung der entsprechenden aromatischen Acetylverbindungen mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Chlorwasserstoff und Essigsäure (siehe US 5,561,142, Spalte 17 unten, und US 6,051,586, Spalte 11 unten). In den Beispielen 14 von US 5,561 ,142 und 5 von US 6,051 ,586 ist jeweils die Synthese von 3-(2-Chloroacetyl)pyridin-hydrochlorid beschrieben.
Auch J. Duquette et al., Organic Process Research & Development 2003, Vol. 7, No. 3, Seiten 285 bis 288 offenbart die Herstellung von 3-(2-Chloroacetyl)pyridin-hydrochlorid gemäß der genannten Syntheseroute. Entgegen der im Herstellungsbeispiel genannten 83% Ausbeute konnte durch eine Nachstellung eines Herstellungsbeispiels, wel- ches sich an der technischen Lehre des in J. Duquette et al. beschriebenen Herstellungbeispiels orientiert, bestenfalls 20% Ausbeute erzielt werden (siehe hierzu Beispiel 2). Nachteilig an dieser Syntheseroute ist die geringe erzielbare Ausbeute, wie sie durch das oben genannte Vergleichsbeispiel nachgewiesen wurde. Ferner ist der Umgang mit festem N-Chlorsuccinimid und dessen Zugabe zum Reaktionsgemisch als Feststoff nachteilig. Des Weiteren ist N-Chlorsuccinimid ein vergleichsweise aufwändig herzustellendes Chlorierungsagens mit einem entsprechend hohen Preis. Zudem hat die in J. Duquette et al. beschriebene Synthesevorschrift den Nachteil des langsamen Zu- tropfens des flüssigen 3-Acetylpyridins, was aufgrund der Gegenwart von Chlorwasserstoffdämpfen zur Bildung von festem 3-Acetylpyridin-hydrochlorid führt, welches das Dosiersystem verstopfen kann.
Der prinzipielle Einsatz von Sulfurylchlorid zur α-Chlorierung von Ketonen ist an sich bekannt und beispielsweise in D.P. Wyman et al., J. Org. Chem. Vol. 29, 1964, Seiten 1956 bis 1960 beschrieben.
US 4,310,702 und D. Masilamani et al., J. Org. Chem., Vol. 46, 1981, Seiten 4486 bis 4489 berichten, dass der Einsatz von Sulfurylchlorid zur Chlorierung von Ketonen im Allgemeinen zu einer Mischung aus einfach- und mehrfach chlorierten Ketonen und somit zu unerwünschten Nebenprodukten führt. Zur Lösung des Problems lehren die Schriften den Einsatz von Alkoholen oder Ethern als Moderator.
Auch US 5,710,341 , welche die Herstellung von α-Chloralkylarylketonen durch Chlorierung des entsprechenden Ketons mit Sulfurylchlorid betrifft, lehrt den Einsatz von aliphatischen Alkoholen zur Erhöhung der Selektivität zum Wunschprodukt, also dem mono-α-chlorierten Keton.
Nachteilig an den beschriebenen Verfahren zur α-Chlorierung mit Sulfurylchlorid ist die Chlorierung des eingesetzten Alkohols als Nebenreaktion unter Bildung von Alkylchlo- riden, welche je nach Molekulargewicht sehr leichtflüchtig sein können. So bilden sich beispielsweise aus den in US 4,310,702 als bevorzugt genannten d- bis C3-Alkanolen (Spalte 1 unten), den in den Beispielen von US 4,310,702 eingesetzten Methanol und Ethanol sowie den in den Beispielen von US 5,710,341 eingesetzten Methanol, Ethanol und 2-Propanol jeweils die leichtflüchtigen C bis C3-Chloralkane. Ferner ist auch das in den dortigen Beispielen verwendete Lösungsmittel Methylenchlorid sehr leichtflüchtig. Da die leichtflüchtigen d- bis C3-Chloralkane und das leichtflüchtige Methylenchlorid gesundheitlich und ökologisch schädlich sind, wäre bei einer technischen Realisie- rung dieser Verfahren ein erhöhter Aufwand in der Abgasbehandlung und Sicherheitstechnik erforderlich. Auch die vorgeschlagenen Ether sind im Allgemeinen sehr leicht- flüchtige Verbindungen, welche einen erhöhten Aufwand in der Abgasbehandlung und Sicherheitstechnik erfordern.
Unter Zugrundelegung der technischen Lehre von US 5,710,341 , welche in Spalte 2 oben auch noch den Einsatz von 1-Butanol und 2-Butanol als besonders bevorzugt nennt, und unter Zugrundelegung des oben hergeleiteten Nachteils beim Einsatz von C bis C -Alkanolen wurde experimentell die Herstellung von 3-(2-Chloroacetyl)- pyridin-hydrochlorid unter Verwendung von 1 -Butanol, welches das nicht leichtflüchtige 1 -Chlorbutan als Nebenprodukt bildet, überprüft. 3-(2-Chloroacetyl)pyridin-hydrochlorid wurde nur mit einer Ausbeute von etwa 51 % erhalten (siehe hierzu Beispiel 5). Daraus ergibt sich, dass der Einsatz der etwas höhermolekularen Alkanole wie etwa 1 -Butanol zwar zu technisch leichter handhabbaren Chloralkanen als Nebenprodukte führt, jedoch die Ausbeute an Wertprodukt nur sehr gering ist.
Somit ist die α-Chlorierung von Alkylpyridylketonen mit Sulfurylchlorid in Gegenwart eines Alkohols oder Ethers als Moderator gemäß der oben beschriebenen Lehre nachteilig, da entweder leichtflüchtige Verbindungen zu handhaben sind und/oder nur eine geringe Ausbeute an Wertprodukt erzielt werden kann.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydro- chloriden zu finden, was die oben genannten Nachteile nicht besitzt, ohne den Einsatz explosionsfähiger oder krebserregender Substanzen auskommt, eine hohe Selektivität zur Monochlorierung in α-Stellung aufweist und insgesamt eine hohe Ausbeute an Wertprodukt ermöglicht.
Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden durch Umsetzung der entsprechenden unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpyridylketon-hydro- Chloride mit Sulfurylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von -25 bis 70°C (248 bis 343 K) und einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer unverzweigten oder verzweigten, unsubstituierten oder einfach bis vollständig mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituierten d- bis C10-Alkansäure, deren Schmelzpunkt unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegt, durchführt.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer unverzweigten oder verzweigten, unsubstituierten oder einfach bis vollständig mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituierten C bis Cio-Alkansäure, deren Schmelzpunkt unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegt. Der unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegende Schmelzpunkt gewährleistet, dass die eingesetzte Alkansäure auch während der Umsetzung in flüssiger Form vorliegt. Bevorzugt setzt man beim erfindungsgemäßen Verfahren unverzweigte, unsubstituierte oder einfach bis vollständig mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor substituierte C bis C6-Alkansäuren, deren Schmelzpunkte unterhalb der ge- wählten Reaktionstemperatur liegen, ein.
Besonders bevorzugt setzt man Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Monofluoressigsäure, Difluoressigsäure, Tri- fluoressigsäure Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure und Hexansäure, ganz be- sonders bevorzugt Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Propionsäure, insbesondere Essigsäure ein.
Im Allgemeinen setzt man die Alkansäure in einer Menge ein, die ausreicht, um das Reaktionsgemisch verarbeiten und handhaben zu können. Bevorzugt setzt man, bezo- gen auf das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid, 100 bis 1000 Gew.-% und besonders bevorzugt 200 bis 400 Gew.-% Alkansäure ein.
Bevorzugt stellt man beim erfindungsgemäßen Verfahren α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Hydrochloride
in denen
m 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;
R1 unabhängig voneinander unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Alkyloxy, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Acyloxy, R4, oder im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist, ist; R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, lod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -SR5, -OR5, -SO2R7, -OCOR7, -NR5COR7, -NR5SO2R7 oder -NR5COOR6 ist;
R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis C6-Alkyl ist;
R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis C10-Alkyl ist;
her.
Die α-Chloralkylgruppe -CO-CR2R3CI kann dabei in 2-, 3- oder 4-Stellung an den unsubstituierten oder kernsubstituierten Pyridylkern gebunden sein. Bevorzugt ist sie in 3- Stellung an den unsubstituierten oder kernsubstituierten Pyridylkern gebunden.
Die Reste R2 und R3 sind bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis Ce-Alkyl, besonders bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 1-(2-Methyl)propyl, 2-(2-Methyl)propyl, 1-Pentyl oder 1-HexyI.
Die Reste R5, R6, R7 sind bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cr bis C4-Alkyl, besonders bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 1 -(2-Methyl)propyl oder 2-(2-Methyl)propyl.
Ist der Pyridylkern unsubstituiert, so beträgt der Index m 0. Bei substituierten Pyridyl- kernen beträgt der Index m 1 , 2, 3 oder 4, je nachdem, ob dieser einfach, zweifach, dreifach oder vierfach substituiert ist. Bevorzugt ist der Pyridylkern unsubstituiert (m = 0), einfach substituiert (m = 1) oder zweifach substituiert (m = 2).
Es sei betont, dass die Reste R1 bei mehrfach substituierten Pyridylkemen gemäß der obigen Definition unabhängig voneinander unterschiedlich sein können.
Die Reste R1 sind bevorzugt unabhängig voneinander unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-AIkyloxy, - unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Cr bis C6-Acyloxy, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Acylamino, R4, oder im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist,
wobei R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, lod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -OR5 oder -NR5COR7 ist; R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cr bis C6-Alkyl ist.
Besonders bevorzugt stellt man beim erfindungsgemäßen Verfahren α- Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (II) und/oder deren Hydrochloride
in denen
m 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist;
R1 unabhängig voneinander unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Alkyloxy, - unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Acyloxy, R4, oder im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist, ist;
R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, lod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -SR5, -OR5, -SO2R7, -OCOR7, -NR5COR7, -NR5SO2R7 oder -NR5COOR6 ist;
R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis C6-Alkyl ist;
R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis C 0-Alkyl ist;
her.
Die Reste R2 und R3 sind bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis Ce-Alkyl, besonders bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 1-(2-Methyl)propyI, 2-(2-Methyl)propyl, 1-Pentyl oder 1-Hexyl.
Ist der Pyridylkern unsubstituiert, so beträgt der Index m 0. Bei substituierten Pyridyl- kernen beträgt der Index m 1 , 2, 3 oder 4, je nachdem, ob dieser einfach, zweifach, dreifach oder vierfach substituiert ist. Bevorzugt ist der Pyridylkern unsubstituiert (m = 0), einfach substituiert (m = 1) oder zweifach substituiert (m = 2).
Es sei betont, dass die Reste R1 bei mehrfach substituierten Pyridylkernen gemäß der obigen Definition unabhängig voneinander unterschiedlich sein können.
Die Reste R1 sind bevorzugt unabhängig voneinander unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Alkyl, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl, - unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-AlkyIoxy, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Acyloxy, unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Cr bis C6-Acylamino, R4, oder - im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist, wobei
R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, lod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -OR5 oder -NR5COR7 ist;
R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis C6-Alkyl ist.
Besonders bevorzugte Reste R1 sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 1 -(2-MethyI)propyl, 2-(2-MethyI)propyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, 1 -Propoxy, 2-Prop- oxy, 1-Butoxy, 2-Butoxy, 1-(2-Methyl)propoxy, 2-(2-MethyI)propoxy, Phenyloxy, For- moxy, Acetoxy, Fluor, Chlor, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyryla- mino, Amino, Methylamino, Ethylamino, 1 -Propylamino, 2-Propylamino, 1-Butylamino, 2-Butylamino, 1 -(2-Methyl)propylamino, 2-(2-Methyl)propylamino und im Falle einer α- Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl- Stickstoffatom verbunden ist.
Ganz besonders bevorzugt stellt man beim erfindungsgemäßen Verfahren α-Chlor- alkylpyridylketone der allgemeinen Formel (II) und/oder deren Hydrochloride, in denen
m 0, 1 oder 2 ist; R1 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, -NHCOR7 mit R7 gleich Cr bis C4-Alkyl, -NR5R6 mit R5, R6 gleich unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis C -Alkyl, oder im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist, ist;
R , R , R unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis C6-Alkyl ist;
R , R unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
her.
Ist der Pyridylkern einfach substituiert (m = 1), handelt es sich bevorzugt um α-Chlor- alkylpyridylketone der allgemeinen Formel (lla) und/oder deren Hydrochloride
in denen R1, R2 und R3 wie zuvor beschrieben definiert sind. Ist der Pyridylkern zweifach substituiert (m = 2), handelt es sich bevorzugt um α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (Mb) und (llc) und/oder deren Hydrochloride
in denen R\ R2 und R3 wie zuvor beschrieben definiert sind. Besonders bevorzugte Reste R sind Fluor, Chlor, Acetylamino, Propionylamino, Buty- rylamino, Isobutyrylamino, Amino, Methylamino, Ethylamino, 1-Propylamino, 2-Propyl- amino, 1 -Butylamino, 2-Butylamino, 1 -(2-Methyl)propylamino, 2-(2-Methyl)propylamino und im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist.
Ganz besonders bevorzugt stellt man beim erfindungsgemäßen Verfahren 2-Chlor-1 -pyridin-3-yl-ethanon
und/oder dessen Hydrochlorid,
2-Chlor-1-(6-chlor-pyridin-3-yl)ethanon
und/oder dessen Hydrochlorid,
N-[5-(2-Chloracetyl)-pyridin-2-yI]isobutyramid
und/oder dessen Hydrochlorid, oder
2-Chlor-1 -tetrazolo[1 ,5-a]pyridin-6-yl-ethanon
und/oder dessen Hydrochlorid her.
Als Ausgangsstoff für die Umsetzung setzt man beim erfindungsgemäßen Verfahren das entsprechende unsubstituierte oder kernsubstituierte Alkylpyridylketon-hydro- chlorid ein. Bei diesem befindet sich an der Stelle des einzuführenden α-Chlors ein Wasserstoffatom.
Das einzusetzende Alkylpyridylketon-hydrochlorid kann beispielsweise als zuvor isoliertes Hydrochlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben werden oder beispielsweise in einer vorgelagerten Reaktion durch Umsetzung des entsprechenden Alkylpy- ridylketons mit Chlorwasserstoff hergestellt werden, wobei dabei in der Regel keine Isolierung erfolgt, sondern das Reaktionsgemisch anschließend gemäß der Erfindung mit Sulfurylchlorid in Gegenwart der definierten Alkansäure weiter umgesetzt wird. Die letztgenannte Ausführungsform besitzt den Vorteil, dass das im Allgemeinen leichter verfügbare Alkylpyridylketon eingesetzt werden kann und keine separate Isolierung und/oder Reinigung des Alkylpyridylketon-hydrochlorids erforderlich ist. Daher ist es bevorzugt, dass man das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid vor der Zugabe von Sulfurylchlorid durch Umsetzung des entsprechenden Alkylpyridylketons mit Chlorwasserstoff herstellt.
Besonders bevorzugt legt man zur intermediären Herstellung des entsprechenden Alkylpyridylketons durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff das Alkylpyridylketon in der Alkansäure vor und fügt gasförmigen Chlorwasserstoff, besonders bevorzugt durch Einleiten in das flüssige Reaktionsgemisch, zu. Die Menge an zuzufügenden gasförmigen Chlorwasserstoff sollte vorteilhafterweise mindestens der stöchiometrisch erforderlichen Menge entsprechen. Bevorzugt gibt man 1 bis 10 Mol, besonders bevorzugt 1 bis 5 Mol und ganz besonders bevorzugt 1 bis 3 Mol gasförmigen Chlorwasserstoff pro Mol eingesetztem Alkylpyridylketon zu.
Unabhängig davon, ob das Alkylpyridylketon-hydrochlorid wie oben beschrieben intermediär hergestellt wurde oder als fertig vorliegendes Hydrochlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben wurde, führt man die Umsetzung des Alkylpyridylketon-hydrochlorids mit dem Sulfurylchlorid in Gegenwart einer Alkansäure bei einer Temperatur von -25 bis 70°C (248 bis 343 K), bevorzugt 0 bis 70°C (273 bis 343 K) und besonders bevorzugt 0 bis 50°C (273 bis 323 K) durch. Die Umsetzung führt man bei einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs, bevorzugt 0,09 bis 0,2 MPa abs, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,15 MPa abs und insbesondere bei Atmosphärendruck durch.
Das Sulfurylchlorid gibt man bevorzugt in flüssiger und unverdünnter Form unter
Durchmischung des Reaktionsgemisches zu. Die Durchmischung des Reaktionsgemisches erfolgt beispielsweise durch Rühren. Im Allgemeinen gibt man das Sulfurylchlorid gemäß dem Reaktionsverlauf über einen Zeitraum zu, der es ermöglicht, die gewünschte Temperatur beziehungsweise das gewünschte Temperaturintervall einzuhal- ten. Da die Reaktion exotherm ist, wird das Reaktionsgefäß bevorzugt gekühlt. Je nach Größe des Reaktionsansatzes erfolgt die Zugabe des Sulfurylchlorids über Minuten oder Stunden hinweg. Bevorzugt ist eine kontinuierliche Zugabe des Sulfurylchlorids, wenngleich auch eine periodische Zugabe möglich ist.
Die Menge an eingesetztem Sulfurylchlorid beträgt im Allgemeinen 0,9 bis 2 Mol, be- vorzugt 0,9 bis 1 ,5 Mol und besonders bevorzugt 1 bis 1 ,2 Mol pro Mol eingesetztem Alkylpyridylketon-hydrochlorid.
Die Umsetzung der unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpyridylketon-hydro- chloride mit Sulfurylchlorid ist prinzipiell auch in Gegenwart von Wasser möglich, da sich das vorhandene Wasser zunächst mit dem Sulfurylchlorid unter Bildung von
Schwefelsäure/Schwefeltrioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Da damit jedoch Sulfurylchlorid verloren geht, ist es vorteilhaft, den Wassergehalt des Reaktionsgemisches gering zu halten. Bevorzugt beträgt dieser, bezogen auf das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid, < 10 Mol-%, besonders bevorzugt < 5 Mol-%, ganz besonders bevor- zugt < 2 Mol-% und insbesondere < 1 Mol-%.
Aufgrund des angestrebten geringen Wassergehalts setzt man bevorzugt wasserarme oder wasserfreie (konzentrierte) Alkansäuren ein. Ganz besonders bevorzugt ist daher der Einsatz von Eisessig.
Die Umsetzung des Alkylpyridylketon-hydrochlorids mit dem Sulfurylchlorid in Gegenwart einer Alkansäure erfolgt bevorzugt ohne Zugabe weiterer Lösungsmittel. Dennoch ist es aber möglich, gegebenenfalls auch weitere Lösungsmittel wie beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Trichlormetahn, Tetra- chlorkohlenstoff oder Chlorbenzol einzusetzen. Auch das zuzugebende Sulfurylchlorid kann gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel und/oder der Alkansäure verdünnt sein.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe des Sulfurylchlorids in der Regel über einen Zeitraum von mehreren Minuten bis Stunden weiter durchmischt. Um das Ausfallen des gebildeten α-Chloralkylpyridylketon-hydrochlorids zu fördern ist es gegebenenfalls von Vorteil, das Gemisch zu kühlen. Das ausgefallene α-Chlor- alkylpyridylketon-hydrochlorid kann vom Reaktionsgemsich abgetrennt werden. Vorteilhafterweise geschieht dies durch Filtration, Zentrifugation oder Dekantierung, bevorzugt durch Filtration oder Zentrifugation. Der abgetrennte Feststoff wird bevorzugt mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen, beispielsweise mit einem organischen Ester. Zur weiteren Reinigung kann der Feststoff beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, vorteilhafterweise in einer Alkansäure, umkristallisiert und anschließend isoliert und getrocknet werden.
Wünscht man die Herstellung des freien α-Chloralkylpyridylketons, so kann man dieses aus dem erhaltenen α-Chloralkylpyridylketon-hydrochlorid durch Umsetzung mit einer Base freisetzen. Hierzu gibt man beispielsweise das α-Chloralkylpyridylketon-hydro- chlorid in ein Zweiphasensystem enthaltend Wasser, die Base und ein organisches Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Methyl-tert.-butylether, Toluol oder Methyltetrahydrofuran. Als Basen sind bevorzugt die gut wasserlöslichen Basen wie etwa Natronlauge, Kalilauge, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Im Allgemeinen stellt man mit circa einem Äquivalent an Base pro Mol α-Chloralkylpyridylketon-hydro- chlorid auf einen pH-Wert von etwa 7 bis 8. Das freigesetzte α-Chloralkylpyridylketon löst sich dabei in der organischen Phase und kann durch Phasentrennung von der wässrigen Phase abgetrennt werden. Das α-Chloralkylpyridylketon kann nun aus der organischen Phase, beispielsweise durch Abdestillation des Lösungsmittels, gewonnen werden.
In einer allgemeinen Ausführungsform legt man das Alkylpyridylketon in der Alkansäure, bevorzugt Eisessig, unter Rühren vor. Nun leitet man zur Bildung des Alkylpyridyl- keton-hydrochlorids bei der gewünschten Temperatur, gegebenenfalls unter Kühlung, Chlorwasserstoff in die Lösung ein. Nach Beendigung der Chlorwasserstoffzugabe gibt man nun unter weiterem Rühren das flüssige Sulfurylchlorid zu, wobei die Zugabegeschwindigkeit in erster Linie so gewählt wurde, dass die gewünschte Reaktionstemperatur eingehalten werden kann und die Gasentwicklung kontrollierbar bleibt. Da die Reaktion exotherm ist, wird das Reaktionsgemisch im Allgemeinen gekühlt. Nach be- endeter Sulfurylchlorid-Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von mehreren Minuten bis Stunden weiter. Bevorzugt kühlt man dabei das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich von -25 bis 25°C (248 bis 298 K) ab, um die Niederschlagsbildung zu fördern. Anschließend trennt man das ausgefallene α-Chlor- alkylpyridylketon-hydrochlorid durch Filtration oder Zentrifugation. Je nach gewünsch- ter Reinheit kann man das erhaltene Wertprodukt in der erhaltenen Form direkt weiterverarbeiten oder zur Reindarstellung aufarbeiten. Wird das freie α-Chloralkylpyridylketon gewünscht, so setzt man dieses in einem Zweiphasensystem enthaltend Wasser, eine Base und ein organisches Lösungsmittel frei und gewinnt dieses aus der organischen Phase.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden ohne den Einsatz explosionsfähiger oder krebserregender Substanzen, weist eine hohe Selektivität zur Monochlorierung in α-Stellung auf und ermöglicht insgesamt eine hohe Ausbeu- te an Wertprodukt. Je nach gewünschtem Endprodukt sind die α-Chloralkylpyridyl- ketonhydrochloride oder nach Freisetzung durch eine Base die freien α-Chloralkyl- pyridylketone in hoher Reinheit herstellbar. Das einzusetzende Chlorierungsmittel Sulfurylchlorid ist gut verfügbar und vor allem im Hinblick auf andere Chlorierungsmittel wie etwa N-Chlorsuccinimid relativ preiswert. Zudem kann Sulfurylchlorid gegenüber N-Chlorsuccinimid flüssig dosiert werden, was im technischen Betrieb von Vorteil ist. Gegenüber den im Stand der Technik genannten α-Chlorierungsverfahren mit Sulfu- rylchlorid kommt das vorliegende erfindungsgemäße Verfahren aufgrund der Gegenwart einer Alkansäure ohne Alkohole als Moderatoren aus.
Beispiele
Beispiel 1 (erfindungsgemäß)
Synthese von 2-Chlor-1 -pyridin-3-yl-ethanon-hydrochlorid
50 g (0,41 Mol) 3-Acetylpyridin und 100 g Eisessig wurden vorgelegt und auf 15°C abgekühlt. Bei 15 bis 20°C wurden 34 g (0,93 Mol) Chlorwasserstoffgas in die Mischung eingeleitet. Dann wurden innerhalb von 30 Minuten bei 20 bis 25°C 60,89 g (0,45 Mol) Sulfurylchlorid zudosiert. Hierbei entstand eine weiße Suspension, die nach Ende der Sulf urylchlorid-Dosierung weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurden zusätzliche 50 g Eisessig zu der Reaktionsmischung gegeben, die dann auf Rückfluss erhitzt wurde, bis sich der suspendierte Feststoff vollständig aufgelöst hatte. Im Anschluss kühlte man die Mischung auf 15°C ab. Das ausgefallene Wertprodukt wurde abfiltriert, 3-mal mit je 45 g Essigsäureethylester gewaschen und abschließend im Vakuum bei 25°C getrocknet. Es wurden 67,8 g (0,353 Mol) erhalten, was einer Ausbeute von 86,1 % der Theorie entspricht.
Es wurden folgende Analysendaten gewonnen: • Schmelzpunkt: 178°C.
• Chemische Reinheit (nach Freisetzung aus dem Hydrochlorid): 95 GC-Flächen-%. Hierzu wurde das erhaltene 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon-hydrochlorid in ein Wasser/Methylenchlorid-Gemisch gegeben und mit Natronlauge pH-neutral gestellt. Das freigesetzte 2-Chlor-1 -pyridin-3-yl-ethanon reicherte sich in der Methylenchlorid- Phase, welche gaschromatographisch analysiert wurde.
• 13C-NMR (125 MHz, d6-DMSO): 189,4 (C=O); 147,5 (t); 144,0 (t); 142,0 (t); 131 ,9 (q); 126,5 (t); 47,9 (s).
• 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 9,4 (1 H); 9,1 (1 H); 8,9 (1 H); 8,1 (1 H); 5,5 (2H). Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
Dieses Vergleichsbeispiel orientiert sich an der technischen Lehre des in J. Duquette et al., Organic Process Research & Development 2003, Vol. 7, No. 3 Seiten 285 bis 288 beschriebenen Herstellungsbeispiels.
238 mL Eisessig wurden im Reaktionskolben vorgelegt und innerhalb von 30 Minuten bei 15 bis 20°C und Eisbadkühlung 20 g (0,548 Mol) Chlorwasserstoffgas oberhalb der Flüssigkeitsoberfläche in den Reaktionskolben geleitet. Anschließend wurde die Tem- peratur auf 20°C angehoben und bei dieser Temperatur innerhalb von 30 Minuten 25 g (0,207 Mol) 3-Acetylpyridin zugetropft. In die leicht gelbliche Lösung wurden dann 29,64 g (0,222 Mol) N-Chlorsuccinimid gegeben und die erhaltene gelbe Lösung bei 20 bis 25°C nachgerührt. Im Gegensatz zu dem in J. Duquette et al. beschriebenen Beispiel hat sich im vorliegenden Fall selbst nach 12 Stunden noch kein Niederschlag ge- bildet.
Aus diesem Grund wurde die Lösung mit Impfkristallen aus 2-Chlor-1 -pyridin-3-yl- ethanon-hydrochlorid angeimpft. Auch daraufhin hat sich Niederschlag gebildet. Als Nächstes wurde die Temperatur durch Eisbadkühlung auf 15 bis 20°C abgesenkt und 19 g (0,521 Mol) Chlorwasserstoffgas direkt in die Lösung eingeleitet. Erst nach weiteren 30 Minuten fiel ein weißer Feststoff aus, welcher abfiltriert wurde. Der abfiltrierte Niederschlag wurde mit Essigsäureethylester nachgewaschen und im Vakuum bei 25°C getrocknet. Die Ausbeute an 2-Chlor-1 -pyridin-3-yl-ethanon-hydrochlorid betrug nur 20% der Theorie.
Beispiel 2 zeigt, dass das in J. Duquette et al. beschriebene Herstellungsbeispiel nicht nachgestellt werden konnte beziehungsweise zu einem ganz anderen Ergebnis führte. Selbst nach signifikanter Modifikation in Bezug auf Animpfung, Kühlung und erneute Einleitung von Chlorwasserstoffgas konnten nur 20% Ausbeute erreicht werden.
Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel)
Dieses Vergleichsbeispiel wurde wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Chlorwasserstoffgas nicht oberhalb der Flüssigkeitsoberfläche, sondern direkt in den Eisessig eingeleitet wurde. Auch bei dieser Versuchsdurchführung hat sich nach 12 Stunden ebenfalls noch kein Niederschlag gebildet. Der Versuch wurde an dieser Stelle abgebrochen.
Selbst die direkte Einleitung von Chlorwasserstoffgas in den Eisessig führte zu keinem anderen Ergebnis als in Beispiel 2. Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel)
12 g (0,099 Mol) 3-Acetylpyridin wurden in 95 ml Eisessig vorgelegt und bei 20 bis 25°C 16,9 g (0,46 Mol) Chlorwasserstoffgas unter Eisbadkühlung eingeleitet. Im An- schluss erfolgte die Zugabe von 12,7 g (0,095 Mol) N-Chlorsuccinimid in einer Portion. Im Laufe der zwölfstündigen Nachrührzeit entstand eine weiße Suspension. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet. Die Ausbeute an 2-Chlor-1 -pyridin-3-yl-ethanon-hydrochIorid betrug 68,42% der Theorie.
Es wurden folgende Analysendaten gewonnen:
• Chemische Reinheit (nach Freisetzung aus dem Hydrochlorid): 89,47 GC-Flächen- %. Die Analyse erfolgte wie unter Beispiel 1 beschrieben.
Auch durch eine deutliche Abänderung der in J. Duquette et al. beschriebenen Herstellungsvorschrift in der Art, dass zuerst das 3-AcetyIpyridin zugegeben und erst anschließend Chlorwasserstoffgas eingeleitet wurde, konnte der in J. Duquette et al. behauptete Ausbeutewert von 83% bei weitem nicht erreicht werden.
Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel)
Dieses Vergleichsbeispiel orientiert sich an der technischen Lehre des in US 5,710,341 beschriebenen Herstellungsverfahren, wobei anstatt der genannten Arylalkylketone 3-Acetylpyridin-hydrochlorid eingesetzt wurde.
13,5 g (0,086 Mol) 3-Acetylpyridin-hydrochlorid wurden in 25,2 g (0,34 Mol) n-ButanoI vorgelegt und bei 20 bis 30°C innerhalb von 15 Minuten 34,8 g (0,258 Mol) Sulfurylchlorid zudosiert. Nach 2 Stunden Nachrührzeit wurde eine Probe aus dem Reaktionsgemisch entnommen und nach Aufarbeitung der Probe gemäß Beispiel 1 gaschroma- tographisch analysiert. Es wurde ein Umsatz (laut GC-Flächen%) von 72% und eine Selektivität von 71,4% zu 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon nachgewiesen. Daraus ergibt sich eine Ausbeute von etwa 51 %.
Beispiel 5 zeigt, dass das in US 5,710,341 gelehrte Verfahren zur α-Chlorierung beim Einsatz von Alkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochlorid nur zu einer unzureichend niedrigen Ausbeute an α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloride führt. Beispiel 6 (erfindungsgemäß)
Synthese von 2-Chlor-1 -(6-chlorpyridin-3-yl)-ethanon-hydrochlorid
63,0 g (0,405 Mol) 1 -(6-Chlorpyridin-3-yl)-ethanon und 142 g Propionsäure wurden vorgelegt und auf 15°C abgekühlt. Bei 15 bis 20°C wurden 48,0 g (1,32 Mol) Chlor- wasserstoffgas in die Mischung eingeleitet. Dann wurden innerhalb von 30 Minuten bei 20 bis 25°C 58,05 g (0,43 Mol) Sulfurylchlorid zudosiert. Hierbei entstand zunächst eine gelbe Lösung. Nach Ende der Sulfurylchlorid-Dosierung wurde weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine beige Suspension erhalten wurde. Das ausgefallene Wertprodukt wurde abfiltriert und mit 50 g Propionsäure gewa- sehen. Zur weiteren Aufreinigung wurde der feuchte Feststoff in 600 g Wasser und 500 g Methyl-tert.-butyl-ether (MTBE) suspendiert. Die Mischung wurde mit ca. 163 g 25 %iger Natronlauge auf pH = 6 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und einmal mit 200 g MTBE extrahiert. Die MTBE-Phasen wurden vereinigt, einmal mit 250 g Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Zur Ausfällung des Hyd- rochlorids wurden in die getrocknete MTBE-Phase 50 g (1 ,37 Mol) Chlorwasserstoff eingeleitet. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit 70 g MTBE gewaschen und im Vakuum bei 25°C getrocknet. Es wurden 56,1 g (0,248 Mol) erhalten, was einer Ausbeute von 61 ,2% der Theorie entspricht.
Es wurden folgende Analysendaten gewonnen:
• Schmelzpunkt: 106 bis 107°C.
• Chemische Reinheit (nach Freisetzung aus dem Hydrochlorid): > 98 GC-Flächen%. Bestimmung wie bei Beispiel 1.
• 13C-NMR (125 MHz, d6-DMSO): 190,2 (C=O); 154,5 (q); 150,1 (t); 139,2 (t); 129,3 (q); 124,6 (t); 47,6 (s).
• 1 H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 9,0 (1 H); 8,4 (1 H); 7,8 (1 H); 5,3 (2H). Beispiel 7 (erfindungsgemäß)
Synthese von 2-Chlor-1 -pyridin-3-yl-ethanon, Hydrochlorid
500 g (4,13 mol) 3-Acetylpyridin und 1500 g Propionsäure wurden vorgelegt und auf 15 °C abgekühlt. Bei 15 bis 20°C wurden 340 g (9,32 mol) Chlorwasserstoff gas in die Mischung eingeleitet. Dann wurden innerhalb von 160 Minuten bei 15 bis 25°C 608,9 g (4,51 mol) Sulfurylchlorid zudosiert. Hierbei entstand eine weiße Suspension, die nach Ende der Sulfurylchlorid-Dosierung weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das ausgefallene Wertprodukt wurde abfiltriert, 3-mal mit je 500 g Essigsäureethylester gewaschen und abschließend im Vakuum bei 25°C getrocknet. Es wurden 773,4 g (4,03 mol) erhalten, was einer Ausbeute von 97,5% der Theorie entspricht.
Es wurden folgende Analysendaten gewonnen:
• Schmelzpunkt: 178 °C.
• Chemische Reinheit (nach Freisetzung aus dem Hydrochlorid): > 95 GC-Flächen%. Bestimmung wie bei Beispiel 1.
• Schmelzpunkt: 178 °C
• 13C-NMR (125 MHz, d6-DMSO): 189,4 (C=O); 147,5 (t); 144,0 (t); 142,0 (t); 131 ,9 (q); 126,5 (t); 47,9 (s)
• 1 H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 9,4 (1 H); 9,1 (1 H); 8,9 (1 H); 8,1 (1 H); 5,5 (2H).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden durch Umsetzung der ent- sprechenden unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpyridylketon-hydro- chloride mit Sulfurylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von -25 bis 70°C (248 bis 343 K) und einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer unverzweigten oder verzweigten, unsubstituierten oder einfach bis vollständig mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituierten Cr bis do-Alkansäure, deren Schmelzpunkt unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegt, durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichlores- sigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure durchführt.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkansäure in einer Menge von 100 bis 1000 Gew.-%, bezogen auf das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid einsetzt.
Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man α- Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Hydrochloride
in denen m 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist; R1 unabhängig voneinander - unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Cr bis C6-Alkyl, - unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl, - unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes d- bis C6-Alkyloxy, - unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy, - unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Cr bis C6-Acyloxy, - R4, oder - im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist, ist;
R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, lod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -SR5, -OR5, -SO2R7, -OCOR7, -NR5COR7, -NR5SO2R7 oder -NR5COOR6 ist;
R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis Ce-Alkyl ist;
R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- bis Cι0-Alkyl ist; herstellt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man α- Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (II) und/oder deren Hydrochlori- de
in der m, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 4 definiert, herstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man α-Chlor- alkylpyridylketone der allgemeinen Formel (II) und/oder deren Hydrochloride, in denen m 0, 1 oder 2 ist;
R1 unabhängig voneinander Fluor, - Chlor, - -NHCOR7 mit R7 gleich C bis C -Alkyl, - -NR5R6 mit Rs, R6 gleich unabhängig voneinander Wasserstoff oder C bis C4-Alkyl ist; oder im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist, ist;
R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C bis Ce-Alkyl ist; R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist; herstellt.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid vor der Zugabe von Sulfurylchlorid durch Umsetzung des entsprechenden Alkylpyridylketons mit Chlorwasserstoff herstellt.
8. Verfahren nach Anspuch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umsetzung des entsprechenden Alkylpyridylketons mit Chlorwasserstoff das Alkylpyridylketon in der Alkansäure vorlegt und 1 bis 5 Mol gasförmigen Chlorwasserstoff pro Mol eingesetztem Alkylpyridylketon zufügt.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Sulfurylchlorid in einer Menge von 0,9 bis 1 ,5 Mol pro Mol eingesetztem Alkylpyridylketon-hydrochlorid einsetzt.
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das α-Chloralkylpyridylketon durch Umsetzung des gewonnenen α-Chloralkylpyridyl- keton-hydrochlorids mit einer Base freisetzt.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-1 -pyridin-3-yl-ethanon und/oder dessen Hydrochlorid, 2-Chlor-1 -(6-chlor- pyridin-3-yI)ethanon und/oder dessen Hydrochlorid, N-[5-(2-Chloracetyl)-pyridin- 2-yl]isobutyramid und/oder dessen Hydrochlorid oder 2-Chlor-1 -tetrazolo[1 ,5-a]- pyridin-6-yl-ethanon und/oder dessen Hydrochlorid herstellt.
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