EP1711160A2 - Flächiges system zur anwendung in der mundhöhle - Google Patents

Flächiges system zur anwendung in der mundhöhle

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Publication number
EP1711160A2
EP1711160A2 EP05707164A EP05707164A EP1711160A2 EP 1711160 A2 EP1711160 A2 EP 1711160A2 EP 05707164 A EP05707164 A EP 05707164A EP 05707164 A EP05707164 A EP 05707164A EP 1711160 A2 EP1711160 A2 EP 1711160A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
intermediate layer
flat system
water
layer
flat
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05707164A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Stefan Bracht
Babett Gutsmuths
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1711160A2 publication Critical patent/EP1711160A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61J3/078—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of capsules or similar small containers for oral use into the form of wafers or cachets
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    • B32B2307/70—Other properties
    • B32B2307/716—Degradable
    • B32B2307/7166—Water-soluble, water-dispersible

Definitions

  • the invention relates to a flat system for use in the oral cavity (description)
  • the invention relates to a flat system for use in the oral cavity
  • Oral cavity and a process for its manufacture This system consists of at least one upper and at least one lower water-soluble cover layer. At least one intermediate layer is provided between the upper and the lower cover layer, which has a smaller area than the cover layers and is cut out along the edge of the flat system.
  • PRIOR ART Flat preparations for use in the oral cavity are known. These are typically water-soluble polymer films that quickly disintegrate in the mouth when dissolved in saliva. The polymer film may contain oral or dental care, deodorant, disinfectant or refreshing components which essentially develop their effect in the oral cavity or in the nasopharynx. Products from this area are e.g. B. Eclipse Flash from Wrigley or Listerine PocketPaks from Pfizer.
  • Advantageous for pharmaceutical products is the possibility of ingestion without water, the avoidance of swallowing, which is perceived by some people as unpleasant, as well as numerous possibilities for the active ingredient in the mouth or through the mouth through e.g. B. transmucosal uptake into the bloodstream to be effective.
  • the water-soluble polymer films are produced from aqueous solution at temperatures of typically up to over 100 ° C. and relatively long drying times, since the removal of water because of its high heat capacity compared to organic ones Solvents is a very energy-intensive process. These process conditions may be unsuitable for volatile or thermally unstable active substances
  • the two-dimensional drug forms typically contain the active ingredient in a full-area distribution. If shapes other than rectangular or square are produced, waste is generated by the waste. -
  • the loading with the active ingredient leads to an impairment of the film-forming property of the water-soluble polymers (e.g. increase in brittleness) with its increasing concentration, or the loading capacity of the films is reduced by this effect.
  • the water-soluble polymer films generally consist of highly functional polymers with a large number of hydroxyl or carboxyl functions on the polymer chain. These highly functional polymers are capable of numerous chemical interactions with active pharmaceutical ingredients, from which stability problems can easily arise.
  • the water-soluble polymer films typically require a residual moisture content for processability, which ensures sufficient flexibility or prevents brittleness.
  • the residual water content in turn has a negative effect on the chemical stability of active substances in medicinal products.
  • the object of the invention is therefore to overcome these disadvantages of conventional flat pharmaceutical products for use in the oral cavity.
  • the object is achieved by a flat system for use in the oral cavity, consisting of at least one upper and at least one lower water-soluble cover layer, with between at least one intermediate layer is provided for the upper and lower cover layers.
  • This intermediate layer has a smaller surface area than the cover layers in that the intermediate layer is recessed along the edge of the flat system.
  • the upper and lower cover layers can be connected to one another by sealing in the edge region of the flat system.
  • the width of the sealed seam can be 0.3-3 mm, preferably 0.5-2 mm and particularly preferably 0.75-1.5 mm.
  • the total thickness of this planar system at its thickest point can be 50 to 500 ⁇ m, preferably 100 to 300 ⁇ m and particularly preferably 150 to 250 ⁇ m.
  • the intermediate layer can be water-soluble and have a melting point between 30 and 120 ° C, preferably between 50 and 100 ° C and particularly preferably between 60 and 90 ° C.
  • the intermediate layer can also be water-insoluble.
  • Advantageous embodiments of the planar system according to the invention consist of the solid preparation of the intermediate layer, which melts at temperatures between 30 and 45 ° C., preferably between 32 and 40 ° C. and particularly preferably between 35 and 38 ° C.
  • the intermediate layer can consist of a base material which is used for the production of rectal suppositories, preferably one or more hard fats (Adeps Solidus) according to the monograph of the European Pharmacopoeia.
  • the intermediate layer can also be an oily solution, suspension or emulsion.
  • the intermediate layer within the fabric can have a segmentation in that the upper and lower cover layers are connected to one another in this area by sealing.
  • the intermediate layer can also contain at least one active pharmaceutical ingredient in dissolved or undissolved form.
  • the solubility of the active pharmaceutical ingredient in the intermediate layer can be at least n times 10, preferably n times 10-100, where n represents the solubility of the outer layers.
  • a process for the production of a flat system is claimed, wherein in a first process step an intermediate layer of a lipophilic pharmaceutical is applied to a water-soluble polymer layer Preparation applied in a thin layer and then covered with a second water-soluble polymer layer, after which in a further process step the upper and lower polymer layers are connected to one another in sections by heat sealing, the intermediate layer being displaced under the influence of mechanical pressure at the sealing points between the upper and lower polymer layers and and compartments which are completely enclosed by the sealed cover layers continue to form in the intermediate layer.
  • the residual moisture in the water-soluble polymer films can be set to a value which improves the sealability, preferably 1-10% and particularly preferably 2-5% (m / m) water content. Furthermore, in the process according to the invention, the residual moisture in the water-soluble polymer films can be reduced by a drying process after the production of the flat capsules.
  • the sealability of the water-soluble polymer films can also be ensured by plasticizing additives from the group of hydrophilic liquids, preferably from the group of polyhydric alcohols with 3 to 6 carbon atoms (C 3 -C 6 ), particularly preferably glycerol, 1, 2-propylene glycol , 1, 3-propylene glycol, 1, 3-butanediol, hexylene glycol or dipropylene glycol.
  • plasticizing additives from the group of hydrophilic liquids, preferably from the group of polyhydric alcohols with 3 to 6 carbon atoms (C 3 -C 6 ), particularly preferably glycerol, 1, 2-propylene glycol , 1, 3-propylene glycol, 1, 3-butanediol, hexylene glycol or dipropylene glycol.
  • the flat system according to the invention can contain one or two steroid hormones for hormone replacement therapy or for hormonal contraception.
  • the steroid hormones can be levonorgestrel, gestodene, dienogest, de-soestrestr, 3-keto-desogestrel, norelgestromin, drospirenone, estradiol, ethyl tradiol, estradiol valerate, testosterone, testosterone undecanoate, testosterone enanthate, 1alpha-n-methyl ester, 7alpha-n-methyl ester fluorine-containing derivatives.
  • an active ingredient from the group of organic nitrates used for the treatment of angina pectoris
  • glycerol trinitrate or an active ingredient from the group of antiemetics, in particular 5-HT 3 receptor antagonists and particularly preferably from the group of Ondansetron, granistron, ramosetron, alosetron or their pharmaceutically acceptable salts.
  • the flat system can also contain nicotine base or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Both with organic nitrates and with nicotine, there is a need to make the active ingredient available in the bloodstream as quickly as possible via the oral mucosa. Active substances for the treatment of old age diseases, in particular Morbus Alzheimer's, Parkinson's disease and dementia diseases, as well as active substances for the treatment of severe mental illnesses such as schizophrenia or psychoses can be contained in the flat system according to the invention. These therapeutic fields are characterized in part by the fact that there is a reduced ability or willingness to swallow, which is why the use of a pharmaceutical form via the oral cavity is advantageous.
  • the existing object can be achieved in that a flat structure with a multilayer structure is selected in which the function of water-soluble polymer film is carried out separately from the function of the active substance carrier in different layers, the active substance-containing layer as an intermediate layer with a smaller area than the total area of the system is carried out by leaving out the intermediate layer along the edge of the planar system.
  • the water-soluble polymer films can surprisingly be processed so that they can be heat-sealed. This is surprisingly true even if there is a lipophilic oily or waxy intermediate layer between these layers prior to heat sealing.
  • the invention makes it possible to embed an intermediate layer in the manner of an extremely flattened capsule in an envelope made of hydrophilic water-soluble polymer films.
  • the intermediate layer can consist of a liquid, semi-solid or waxy solid preparation.
  • the coating of water-soluble polymer films first dissolves.
  • the intermediate layer then disintegrates either by melting or by dissolving in the saliva or by both processes simultaneously.
  • the intermediate layer melts between 32 and 37 ° C. at the typical temperatures of the interior of the mouth.
  • the intermediate layer is practically imperceptible to the sensor, the mouthfeel is significantly more pleasant than in the case of a permanent intermediate layer.
  • the release of active substance from the lipophilic layer is facilitated or accelerated by its melting.
  • waxy interlayers it should be un do not melt below 30 ° C to avoid melting during storage of the medicinal product.
  • water-soluble polymer are suitable for the group of polyvinyl alcohols degree of hydrolysis of 75-99% (eg. B. Mowiol ® types), polyvinylpyrrolidone, hydrophilic cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulsoe or carboxymethyl cellulose, pullulan, or maltose, hydrophilic starch derivatives such as carboxymethyl starch, alginates or gelatin and other polymers known in the prior art.
  • polyvinyl alcohols degree of hydrolysis of 75-99% eg. B. Mowiol ® types
  • polyvinylpyrrolidone polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulsoe or carboxymethyl cellulose
  • pullulan or maltose
  • hydrophilic starch derivatives such as carboxymethyl starch, alginates or gelatin and other polymers known in the prior art.
  • the formulation or the processing of the intermediate layer is essentially determined by three requirements: 1.
  • the intermediate layer should dissolve quickly in the mouth by melting or dissolving in saliva or a combination of both. 2.
  • the intermediate layer is coated directly onto a water-soluble polymer layer and, in terms of process engineering, should not require any solvents which can dissolve the polymer layer serving as the coating substrate.
  • the intermediate layer must be thermoplastically deformable in order to be able to shrink back between the cover layers during heat sealing.
  • a waxy, low-melting formulation is preferably suitable for the formulation of the lipophilic intermediate layer.
  • rectal suppositories suppositories
  • vaginal suppositories A selection of low-melting base materials with a melting point that can be selected within wide limits is, for. B. from the group of Softisan ® and Witepsol ® hard fats possible.
  • Suitable carriers are also described in the monograph "Hard Fat" (Adeps Solidus) of the European Pharmacopoeia.
  • oily, viscous solutions can be used as an intermediate layer.
  • Suitable carriers are pharmaceutically customary oils and lipophilic liquids, which should preferably be largely tasteless, e.g.
  • polymers from the group of polyacrylates eg Eudragit ® E 100 or Plastoid ® B
  • polyvinylpyrrolidone Kollidon ® 25, 30, 90 or VA 64
  • polyvinyl acetate e.g. Kollidon ® SR
  • polyethylene glycol or lithium pophilic cellulose derivatives e.g. ethyl cellulose or cellulose acetate butyrate.
  • z. B polyvinyl pyrrolidone (PVP) or its copolymers z. B. Kollidon ® 25, 30, 90 or VA 64, and polyethylene glycols (macrogols) with molecular weights greater than 2000 Da.
  • the formulation of the intermediate layer can include, for example, additives from the groups of plasticizers, surfactants, solubilizers, penetration improvers, release agents, antioxidants, light and UV protection agents, pigments, dyes, taste corrections, organic or inorganic fillers, without any claim to completeness as well as fragrances are added.
  • Solubilizers and penetration enhancers are particularly important:
  • the flat capsules according to the invention have only a small internal volume, as a result of which the loadability with active substances is restricted. Furthermore, it can be advantageous if the active ingredients contained are taken up entirely or predominantly in the mouth via the mucous membrane, instead of only after swallowing through the gastrointestinal tract.
  • the formulation of the intermediate layer should have the highest possible solvency for the intended active ingredient, for which purpose solubilizers can be used.
  • the solubilizers must be selected in such a way that they do not jeopardize the integrity of the water-soluble cover layers by dissolving or dissolving or by greatly softening them.
  • Suitable solubilizers are e.g. B. fatty acid esters of saturated fatty acids with chain lengths of 6 to 18 carbon atoms with mono- to trihydric aliphatic alcohols with 2 to 4 carbon atoms (e.g. ethyl oleate, propylene glycol monolaurate, glycerol monooleate), furthermore fatty alcohol ethers of fatty alcohols with 6 to 18 carbon atoms with polyethylene glycol (e.g. BRIJ ® products), fatty acid esters of fatty acids with 6 to 1 8 carbon atoms with polyethylene glycol (e.g.
  • esters of fatty alcohols with 6 to 1 8 carbon atoms with carboxylic acids with 2 to 3 carbon atoms e.g. lauryl lactate or Lauryl acetate
  • sorbitan fatty acid esters e.g. SPAN ® products
  • sorbitan polyethylene glycol ether fatty acid esters e.g. TWEEN ® products
  • citric acid esters e.g. triethyl citrate or acetyltributyl citrate
  • Diethylene glycol monoethyl ether Transcutol ®
  • propylene carbonate Solketal, Glycofurol, triacetin, cyclodextrins.
  • compositions of the intermediate layer and the outer layers are advantageously chosen such that the solubility of the active substance in the intermediate layer is significantly greater in the intermediate layer than in the outer layers. This reduces possible undesired chemical decomposition reactions of the active substance after immigration into the outer layers.
  • a water-soluble polymer film is first produced by coating a solution on a web-shaped support material and then drying it. Alternatively, the film can also be produced by a solvent-free hot melt process.
  • the weight per unit area of the polymer layer is 25-200 g / m 2 , preferably 40-150 g / m 2 and particularly preferably 60-100 g / m 2 .
  • An intermediate layer is applied from the side of the water-soluble polymer to this preliminary product (polymer film on a backing material, for example paper with a repellent coating).
  • This is preferably a medium-viscosity, lipophilic liquid or the melt of a lipophilic mass.
  • the application of the lipophilic liquid or mass can, for. B. with the help of a slot die, a doctor blade or roller applicator or a knife caster.
  • the weight per unit area of this intermediate layer is 25-300 g / m 2 , preferably 30-200 g / m 2 and particularly preferably 40-150 g / m 2 .
  • the intermediate layer is preferably not coated up to the edge of the underlying polymer layer, but at least 0.5 to 5 cm of space remain at the edge in order to prevent the intermediate layer from escaping at the edge in the subsequent method steps.
  • the exposed surface of the intermediate layer after it has solidified again by cooling, is covered with a second water-soluble polymer layer, which as a rule has the same composition and method of manufacture as the first polymer layer lying at the bottom.
  • the second water-soluble polymer layer is preferably first detached from its support material and laminated onto the intermediate layer as a single layer.
  • the intermediate layer between the water-soluble polymer films is optionally first melted and then displaced by mechanical pressure on the parts to be sealed until the two water-soluble polymer films form a permanent bond with one another at these points by heat sealing.
  • the sealability of the water-soluble polymer films can also be increased by plasticizing additives from the group of hydrophilic liquids, preferably by additives from the group of polyhydric alcohols with 3 to 6 carbon atoms (C 3 -C 6 ), particularly preferably glycerol, 1, 2-propylene glycol, 1, 3-propylene glycol, 1, 3-butanediol, hexylene glycol or dipropylene glycol.
  • plasticizing additives from the group of hydrophilic liquids preferably by additives from the group of polyhydric alcohols with 3 to 6 carbon atoms (C 3 -C 6 ), particularly preferably glycerol, 1, 2-propylene glycol, 1, 3-propylene glycol, 1, 3-butanediol, hexylene glycol or dipropylene glycol.
  • the upper and the lower polymer layer are sealed together along an intended contour line in such a way that a quantity of the lipophilic intermediate layer defined over the surface is completely enclosed in the manner of a single dose.
  • the individual doses are formed, which is why the sealing mask used should have corresponding dimensional accuracies of plus or minus 5% or better in order to be able to comply with the pharmaceutically required dosage accuracies.
  • the fabric is mechanically cut or punched along the sealed seams and divided into individual shapes or groups of individual shapes.
  • the remaining web widths of the sealed edge areas of the flat structures should be kept as small as possible, since in these areas the water-soluble polymer films of the upper and lower cover layers together form a particularly thick zone, which allows the slowest dissolution rate in the mouth and a negative effect on the mouthfeel to be expected ,
  • the width of the sealed seam should be 0.3 to 3 mm, preferably 0.5 to 2 mm and particularly preferably 0.75 to 1.5 mm. Description of the pictures:
  • FIG. A1 schematically shows a flat system in cross section: an upper cover layer (1), together with a lower cover layer (2), encloses an inner intermediate layer (3).
  • the two outer layers have a flat cavity, while in FIG. A2 the cavity for receiving the intermediate layer is only present in one of the two cover layers.
  • the cover layers (1) and (2) can be of identical or different nature.
  • Figure A3 a flat system with two separate chambers (3 and 4) is shown, which is formed with the help of a further cover layer (5).
  • FIG. B shows a flat intermediate product after the heat-sealing step has taken place, in which case there may be several sections of the intermediate layer containing the active substance that are separate from one another, both longitudinally and transversely, which are converted into the end products in further process steps by cutting or punching
  • Figures C1 to C5 show different embodiments of the fabrics according to the invention in a top view. They essentially serve to illustrate the possible embodiments. While the structures C2 and C3 are of greater visual acceptance by the consumers, the structures C1, C4 and C5 have a higher degree of utilization of the flat intermediate product with less waste production, although this is an active substance-free waste. Compared to FIG. C4, FIG. C5 illustrates the possibility that the contour line of the inner active substance-containing intermediate layer does not follow the outer contour line of the fabric got to.
  • FIG. D shows an example of a flat structure with several active ingredient-containing sections (3).
  • This product is a multi-dose structure that can be divided into different single doses.
  • Figures E 1 to E4 illustrate a method step of heat sealing according to the invention.
  • the laminate consisting of an upper (1) and a lower (2) cover layer with an inner intermediate layer (3) on a web-shaped carrier material (6) is pressed against a counterpressure surface (8) belonging to the sealing station by an embossing heat sealing tool (7). pressed, whereby either only the sealing tool or else the sealing tool and counter-pressure plate are heated.
  • This method step can also be carried out with a counterpressure plate which has a flat cavity, as a result of which an approximately symmetrical shape of the flat system according to the invention is produced in cross section.
  • a counterpressure plate which has a flat cavity
  • FIG. E4 curves are provided at the points on the sealing mask (7) marked with arrows, which lead to a reduction in the mechanical deformation stress on the cover layer (1) and thus reduce the risk of cracks or leaks at the sealing seam.
  • This technique can also be applied analogously to the bilateral shaping according to FIG. E3.
  • Figures E1 to E4 illustrate the relevant method step on a flat bed sealing punch for a clocked mode of operation in which the laminate web is stopped during the processing step.
  • this process step can also be carried out on rotary systems with appropriately contoured sealing or embossing rollers and with the laminate web running continuously.
  • Softisan 100 is heated until it melts on the water bath. Using a Pasteur pipette, Softisan 100 is applied evenly to the entire EclipseTM Peppermint leaflet (3x2crn). After solidification of the hard fat occurs, another EclipseTM Peppermint leaflet (3x2cm) is applied precisely to the lipophilic layer. The three-layer intermediate product is then sealed from all four sides with the aid of a sealing tongs heated to approx. 1 60 ° C for approx. 5 seconds.
  • Softisan 1 00 is heated to a clear melt on a water bath. Using a Pasteur pipette, Softisan 100 is applied evenly to the entire Eclipse TM Peppermint leaflet (3x2cm). After the hard fat solidifies, another EclipseTM Peppermint leaflet (3x2cm) is applied precisely to the lipophilic layer. A second layer of hard fat is applied, which in turn is covered with an Eclipse TM Peppermint leaflet (3x2cm) to ensure a perfect fit. The five-layer intermediate product is then sealed from all four sides with the aid of sealing tongs heated to approx. 1 60 ° C. for approx. 8 seconds.
  • Example 3 Three-layer flat capsule with an oily intermediate layer Materials: Eclipse TM Peppermint papers (3x2cm) (Wrigley) Viscose paraffin disposable Pasteur pipette sealing pliers Version:
  • Viscose paraffin is applied evenly to the entire EclipseTM Peppermint leaflet (3x2cm) using a Pasteur pipette. Another EclipseTM Peppermint leaflet (3x2cm) is applied precisely to the lipophilic layer.
  • the three-layer intermediate product is then sealed from all four sides with the aid of sealing tongs heated to approx. 160 ° C for approx. 5 seconds.
  • Determinations and calculations used in Examples 1-3 To determine the basis weight (FG), the multilayer products produced are weighed individually and the respective areas are determined. The weight of 10 Eclipse TM Peppermint papers is determined and the mean is calculated. The dimensions are determined accordingly and the area is calculated. The conversion of the units is taken into account in the calculation formula.
  • the weight per unit area of the softisan layer in example 1 was 132 g / m 2 .
  • the weight per unit area of the oily layer in Example 3 was 80 g / m 2 .

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein flächiges System zur Anwendung in der Mundhöhle und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Dieses System besteht aus mindestens einer oberen und mindestens einer unteren wasserlöslichen Deckschicht. Zwischen der oberen und der unteren Deckschicht ist mindestens eine Zwischenschicht vorgesehen, welche einen geringeren Flächeninhalt aufweist als die Deckschichten und entlang des Randes des flächigen Systems ausgespart ist.

Description

Flächiges System zur Anwendung in der Mundhöhle (Beschreibung) Technisches Gebiet Die Erfind ung betrifft ein flächiges System zur Anwendung in der
Mundhöhle und ein Verfahren zu seiner Herstellung. Dieses System besteht aus mindestens einer oberen und mindestens einer unteren wasserlöslichen Deckschicht. Zwischen der oberen und der unteren Deckschicht ist mindestens eine Zwischenschicht vorgesehen, welche einen geringeren Flächenin- halt aufweist als die Deckschichten und entlang des Randes des flächigen Systems ausgespart ist. Stand der Technik Flächige Zubereitungen zur Anwendung in der Mundhöhle sind bekannt. Dabei handelt es sich typischerweise um wasserlösliche Polymerfilme, die im Mund durch Auflösung im Speichel rasch zerfallen. I m Polymerfilm können dabei mund- oder zahnpflegende, desodorierende, desinfizierende oder erfrischende Bestandteile enthalten sein, die ihre Wirkung im Wesentlichen in der Mundhöhle oder im Nasen-Rachenraum entfalten. Produkte aus diesem Bereich sind z. B. Eclipse Flash der Fa. Wrigley oder Listerine PocketPaks der Fa. Pfizer.
Neben der kosmetischen Anwendung können auch pharmazeutische Wirkstoffe in den flächigen Zubereitungen enthalten sein - solche Produkte befinden sich derzeit in der Entwicklung. Für den Stand der Technik wird beispielhaft auf die Patentschriften DE 2432925, DE 19956486A1 , DE 1 9652257A1 , DE 1 96521 88 DE 1 0107659 und WO 03/01 1259 A1 verwiesen.
Für pharmazeutische Produkte vorteilhaft ist die Möglichkeit der Einnahme ohne Wasser, der Verzicht auf das von manchen Menschen unangenehm empfundene Schlucken sowie zahlreiche Möglichkeiten, den Wirkstoff im Mundraum oder über den Mundraum durch z. B. transmukosale Aufnahme in den Blutstrom wirksam werden zu lassen.
Nachteile bei flächigen Arzneiformen nach dem Stand der Technik sind folgende: - die Herstellung der wasserlöslichen Polymerfilme erfolgt aus wässriger Lösung bei Temperaturen von typischerweise bis zu über 100°C und relativ langen Trockenzeiten, da die Entfernung von Wasser wegen dessen hoher Wärmekapazität im Vergleich zu organischen Lösungsmitteln ein sehr energieaufwendiger Prozess ist. Diese Prozessbedingungen können für leicht flüchtige oder thermisch instabile Wirkstoffe ungeeignet sein,
- bzw. diese können sich in wässriger Lösung bei hohen Temperaturen leicht chemisch zersetzen.
- Die flächigen Arzneiformen enthalten den Wirkstoff typischerweise in vollflächiger Verteilung . Werden andere als rechteckige oder quadratische Formen hergestellt, so entsteht dabei durch Verschnitt wirkstoffhaltiger Abfall. - Die Beladung mit Wirkstoff führt mit dessen zunehmender Konzentration zu einer Beeinträchtigung der filmbildenden Eigenschaft der wasserlöslichen Polymere (z. B. Erhöhung der Sprödigkeit) bzw. die Beladbarkeit der Filme wird durch diesen Effekt verringert.
- Zur Herstellung der wasserlöslichen Filme werden sehr hydrophile Polyme- re eingesetzt, die naturgemäß eine geringe Löslichkeit für lipophile Wirkstoffe aufweisen, die bei der pharmazeutischen Verwendung häufig anzutreffen sind wie z. B. Steroidhormone. Daraus resultiert eine schlechte Beladbarkeit der Filme mit lipophilen Wirkstoffen , die dann nur in Form einer Kristallsuspsension oder als mehrphasiges Systemen z. B. Emulsion erfol- gen kann. Die wasserlöslichen Polymerfilme bestehen in der Regel aus stark funktionalen Polymeren mit einer großen Zahl von Hydroxyl- oder Carboxylfuntki- onen an der Polymerkette. Diese stark funktionalen Poylmere sind zu zahlreichen chemischen Wechselwirkungen mit pharmazeutischen Wirkstoffen in der Lage woraus leicht Stabilitätsprobleme erwachsen können.
- Die wasserlöslichen Polymerfilme benötigen für die Verarbeitbarkeit typischerweise einen Restfeuchtegehalt, der eine ausreichende Flexibilität gewährleistet bzw. Sprödigkeit verhindert. Der Restwassergehalt wirkt sich jedoch erfahrungsgemäß wiederum negativ auf die chemische Stabilität von Wirkstoffen in Arzneimitteln aus.
Darstellung der Erfindung Aufgabe der Erfindung ist deshalb, diese Nachteile der konventionellen flächigen pharmazeutischen Produkten zur Anwendung in der Mundhöhle zu überwinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein flächiges System zur Anwendung in der Mundhöhle gelöst, bestehend aus mindestens einer oberen und mindestens einer unteren wasserlöslichen Deckschicht, wobei zwischen der oberen und der unteren Deckschicht mindestens eine Zwischenschicht vorgesehen ist. Diese Zwischenschicht weist einen geringeren Flächeninhalt auf als die Deckschichten, indem die Zwischenschicht entlang des Randes des flächigen Systems ausgespart ist.
Erfindungsgemäß können die obere und die untere Deckschicht im Randbereich des flächigen Systems durch Siegelung miteinander verbunden sein. Die Breite der Siegelnaht kann 0,3 - 3 mm betragen, vorzugsweise 0,5 - 2 mm und besonders bevorzugt 0,75 bis 1 ,5 mm. Beim erfindungsgemäßen flächigen System kann die Gesamtdicke diese flächigen Systems an seiner dicksten Stelle 50 bis 500 μm betragen, vorzugsweise 100 bis 300 μm und besonders bevorzugt 150 bis 250 μm. Erfindungsgemäß kann die Zwischenschicht wasserlöslich sein und einen Schmelzpunkt zwischen 30 und 120°C aufweisen, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C und besonders bevorzugt zwischen 60 und 90°C.
Auch kann die Zwischenschicht wasserunlöslich ausgebildet sein. Vorteilhafte Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen flächigen Systems bestehen der festen Zubereitung der Zwischenschicht, die bei Temperaturen zwischen 30 und 45° Celsius, vorzugsweise zwischen 32 und 40° C und be- sonders bevorzugt zwischen 35 und 38°C schmilzt.
Die Zwischenschicht kann aus einer Grundmasse bestehen, die zur Herstellung von Rektalzäpfchen verwendet wird, vorzugsweise aus einem oder mehreren Hartfetten (Adeps Solidus) gemäß der Monographie des Europäischen Arzneibuches. Auch kann die Zwischenschicht eine ölige Lösung, Suspension oder Emulsion sein.
Erfindungsgemäß kann die Zwischenschicht innerhalb des Flächengebildes eine Segmentierung aufweisen, indem die obere und untere Deckschicht in diesem Bereich durch Siegelung miteinander verbunden sind. Auch kann die Zwischenschicht mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff in gelöster oder ungelöster Form enthalten.
Ferner kann die Löslichkeit des pharmazeutischen Wirkstoffs in der Zwischenschicht mindestens n mal 10, vorzugsweise n mal 10-100 betragen, wobei n die Löslichkeit der Deckschichten darstellt. Es wird ein Verfahren zur Herstellung eines flächigen Systems beansprucht, wobei in einem ersten Verfahrensschritt auf eine wasserlösliche Polymerschicht eine Zwischenschicht aus einer lipophilen pharmazeutischen Zubereitung in dünner Schicht aufgetragen und danach mit einer zweiten wasserlöslichen Polymerschicht abgedeckt wird, wonach in einem weiteren Verfahrensschritt die obere und die untere Polymerschicht abschnittsweise durch Heißsiegelung miteinander verbunden werden , wobei die Zwischenschicht unter Einfluss von mechanischem Druck an den Siegelstellen zwischen oberer und unterer Polymerschicht verdrängt wird und wobei sich weiterhin in der Zwischenschicht von den gesiegelten Deckschichten völlig eingeschlossene Kompartimente bilden. Im erfindungsgemäßen Verfahren kann die Restfeuchte in den wasserlöslichen Polymerfilmen auf einen Wert eingestellt werden, der die Siegelbarkeit verbessert, vorzugsweise 1 - 10 % und besonders bevorzugt 2 - 5 % (m/m) Wassergehalt. Weiterhin kann im erfindungsgemäßen Verfahren die Restfeuchte in den was- serlöslichen Polymerfilmen nach der Herstellung der Flachkapseln durch einen Trocknungsvorgang abgesenkt werden.
Auch kann im erfindungsgemäßen Verfahren die Siegelfähigkeit der wasserlöslichen Polymerfilme durch weichmachende Zusätze aus der Gruppe hydrophiler Flüssigkeiten gewährleistet werden, vorzugsweise aus der Gruppe der mehrwertigen Alkohole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (C3-C6), besonders bevorzugt Glycerol, 1 ,2-Propylenglykol, 1 ,3-Propylenglykol, 1 ,3-Butandiol, Hexylenglykol oder Dipropylenglykol.
Das erfindungsgemäße flächige System kann ein oder zwei Steroidhormone zur Hormonersatztherapie oder zur hormonalen Kontrazeption enthalten. Die Steroidhormone können sein Levonorgestrel, Gestoden , Dienogest, De- sogestrel, 3-Keto-Desogestrel, Norelgestromin, Drospirenon , Estradiol, Ethi- nylestradiol, Estradiolvalerat, Testosteron, Testosteronundecanoat, Testoste- ronenanthat, 7alpha-Methyl-1 9-nortestosteron oder seiner fluorhaltigen Derivate. Im erfindungsgemäßen flächigen System kann ein Wirkstoff aus der Gruppe der organischen Nitrate ( eingesetzt zur Behandlung der Angina Pectoris), insbesondere Glyceroltrinitrat oder ein Wirkstoff aus der Gruppe der Antieme- tika, insbesondere der 5-HT3-Rezeptorantagonisten und besonders bevorzugt aus der Gruppe von Ondansetron, Granistron, Ramosetron, Alosetron oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen ausgewählt sein .
Auch kann das flächige System einen Gehalt an Nikotin Base oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon aufweisen. Sowohl bei organischen Nitraten als auch bei Nikotin besteht die Notwendigkeit, den Wirkstoff schon über die Mundschleimhaut möglichst schnell im Blutkreislauf verfügbar zu machen. Auch können Wirkstoffe zur Behandlung von Alterskrankheiten, speziell Mor- bus Alzheimer, Morbus Parkinson und Demenzerkrankungen sowie Wirkstoffe zur Behandlung schwerer psychischer Erkrankungen wie Schizophrenie oder Psychosen im erfindungsgemäßen flächigen System enthalten sein . Diese Therapiefelder zeichnen sich teilweise dadurch aus, dass eine verringerte Fähigkeit oder ein verringerter Wille zum Schlucken vorhanden ist, weshalb die Anwendung einer Arzneiform über die Mundhöhle vorteilhaft ist. Überraschenderweise kann die bestehende Aufgabe dadurch gelöst werden, dass ein Flächengebilde mit einem Mehrschichtaufbau gewählt wird, bei dem die Funktion wasserlöslicher Polymerfilm von der Funktion des Wirkstoffträ- gers getrennt in verschiedenen Schichten ausgeführt wird, wobei die wirk- stoffhaltige Schicht als Zwischenschicht mit einem geringeren Flächeninhalt als die Gesamtfläche des Systems ausgeführt wird, indem die Zwischenschicht entlang des Randes des flächigen Systems ausgespart ist. Weiterhin können überraschenderweise die wasserlöslichen Polymerfilme heißsiegelfähig verarbeitet werden. Dies trifft überraschend sogar dann zu, wenn zwischen diesen Schichten vor dem Heißsiegeln eine lipophil ölige oder wachsartige Zwischenschicht liegt.
Es wird durch die Erfindung möglich, eine Zwischenschicht in Art einer extrem verflachten Kapsel in eine Umhüllung aus hydrophilen wasserlöslichen Polymerfilmen einzubetten.
Die Zwischenschicht kann aus einer flüssigen, einer halbfesten oder wachsartig festen Zubereitung bestehen. Bei der Anwendung in der Mundhöhle löst sich zunächst die Umhüllung aus wasserlöslichen Polymerfilmen auf. Danach zerfällt die Zwischenschicht entweder durch Schmelzen oder durch Auflösung im Speichel oder aber durch beide Prozesse gleichzeitig .
I m Falle des Schmelzens der Zwischenschicht wird eine Ausführung bevorzugt, bei der die Masse bei den typischen Temperaturen des Mundinnenraumes zwischen 32 und 37°C schmilzt. Auf diesem Weg ist die Zwischenschicht für den Anwender sensorisch prak- tisch nicht wahrnehmbar, das Mundgefühl ist bedeutend angenehmer als im Falle einer fest bleibenden Zwischenschicht. Weiterhin wird die Wirkstofffreisetzung aus der lipophilen Schicht durch deren Schmelzen erleichtert bzw. beschleunigt. Bei Verwendung wachsartiger Zwischenschichten sollte es un terhalb 30°C noch nicht zum Schmelzen kommen, um ein Aufschmelzen während der Lagerung des Arzneimittels zu vermeiden.
Für die Herstellung der äußeren, wasserlöslichen Deckschichten eignen sich wasserlösliche Polymer auf der Gruppe von Polyvinylalkoholen der Hydrolysegrade 75-99% (z. B. Mowiol® Typen), Poylvinylpyrrolidon, hydrophile Cellu- losederivate wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulsoe oder Carboxymethylcellulose, Pullulan oder Maltose, hydrophile Stärkederivate wie Carboxymethylstärke, Alginate oder Gelatine und weitere nach dem Stand der Technik bekannte Polymere.
Die Formulierung bzw. die verfahrenstechnische Verarbeitung der Zwischenschicht wird von drei Anforderungen wesentlich bestimmt: 1 . Die Zwischenschicht soll sich im Mund durch Schmelzen oder Lösung im Speichel oder eine Kombination von beidem rasch auflösen . 2. Die Zwischenschicht wird im bevorzugten Fall direkt auf eine wasserlösliche Polymerschicht beschichtet und sollte dabei verfahrenstechnisch keine Lösungsmittel erfordern, die die als Beschichtungssubstrat dienende Polymerschicht auflösen können . 3. Die Zwischenschicht muss thermoplastisch verformbar sein, um bei der Heißsiegelung zwischen den Deckschichten zurückweichen zu können.
Für die Formulierung der lipophilen Zwischenschicht kommt vorzugsweise eine wachsartige, niedrig schmelzende Formulierung in Betracht. Hierzu wird auf die Herstellung von Rektalzäpfchen (Suppositorien) oder Vaginalzäpfchen verwiesen. Eine Auswahl an niedrigschmelzenden Grundmassen mit in weiten Grenzen auswählbarem Schmelzpunkt ist z. B. aus der Gruppe der Softisan®- und Witepsol®-Hartfette möglich. Geeignete Trägerstoffe werden auch durch die Monographie „Hartfett" (Adeps Solidus) des Europäischen Arzneibuchs beschrieben. Alternativ können ölige, viskose Lösungen als Zwischenschicht verwendet werden. Als Trägerstoffe eignen sich pharmazeutisch gebräuchliche Öle und lipophile Flüssigkeiten, die vorzugsweise weitgehend geschmacksneutral sein sollten z. B. gesättigte Triglyceride (z. B. Miglyol 812), Isopropylmyristat oder Isopropylpalmitat. Diesen öligen Lösungen können zur Erhöhung der Viskosität Verdickungsmittel zugesetzt werden. Dafür kommen ohne Anspruch auf Vollständikeit vorzugsweise Polymere aus der Gruppe von Poylacrylaten (z. B. Eudragit® E 100 oder Plastoid® B), Polyvinylpyrrolidon (Kollidon® 25, 30, 90 oder VA 64), Polyvinylacetat (z. B. Kollidon® SR), Polyethylengykol oder li- pophile Cellulosederivate (z.B. Ethylcellulose oder Cellulose Acetat Butyrat) in Betracht.
Als Polymerbestandteil der Zwischenschicht eignen sich ohne Anspruch auf Vollständigkeit z. B. Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder dessen Copolymere z. B. Kollidon® 25, 30, 90 oder VA 64, sowie Polyethylenglykole (Macrogole) mit Molekülmassen größer als 2000 Da.
Der Formulierung der Zwischenschicht können bei Bedarf beispielhaft ohne Anspruch auf Vollständigkeit Zusatzstoffe aus den Gruppen der Weichmacher, Tenside, Lösungsvermittler, Penetrationsverbesserer, Trennmittel, Antioxi- dantien , Licht- und UV-Schutzstoffe, Pigmente, Farbstoffe, Geschmackskorri- genzien, organische oder anorganische Füllstoffe sowie Duftstoffe zugesetzt werden. Einen besonderen Stellenwert nehmen dabei die Lösungsvermittler und die Penetrationsverbesserer ein:
Einerseits weisen die erfindungsgemäßen Flachkapseln nur ein geringes Innenvolumen auf, wodurch die Beladbarkeit mit Wirkstoffen eingeschränkt wird. Weiterhin kann es vorteilhaft sein, wenn die enthaltenen Wirkstoffe ganz oder überwiegend schon im Mund über die Schleimhaut aufgenommen wer- den, anstatt erst nach dem Verschlucken über den Magen-Darm-Trakt.
Die Formulierung der Zwischenschicht sollte ein möglichst hohes Lösungsvermögen für den vorgesehenen Wirkstoff aufweisen , wozu Lösungsvermittler eingesetzt werden können. Die Lösungsvermittler müssen dabei so ausgewählt werden, dass sie die I ntegrität der wasserlöslichen Deckschichten nicht durch Anlösen oder Auflösen bzw. starke Erweichung gefährden.
Geeignete Lösungsvermittler sind z. B. Fettsäureester von gesättigten Fettsäuren mit Kettenlängen von 6 bis 1 8 Kohlenstoffatomen mit ein- bis dreiwertigen aliphatischen Alkoholen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (z.B. Ethyloleat, Propylenglykolmonolaurat, Glycerinmonooleat), weiterhin Fettalkoholether von Fettalkoholen mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen mit Polyethylenglykol (z. B. BRIJ® Produkte), Fettsäureester von Fettalsäuren mit 6 bis 1 8 Kohlenstoffatomen mit Polyethylenglykol (z. B. MYRJ® Produkte), Ester von Fettalkoholen mit 6 bis 1 8 Kohlenstoffatomen mit Carbonsäuren mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen (z. B. Lauryllactat oder Laurylacetat), Sorbitanfettsäureester (z. B. SPAN® Produkte), Sorbitan Polyethylenglykolether Fettsäureester (z. B. TWEEN® Produkte) , Zitronensäurester (z. B. Triethylcitrat oder Acetyltributylcitrat), Diethylenglykolmonoethylether (Transcutol®), Propylencarbonat, Solketal, Glycofurol, Triacetin, Cyclodextrine.
Die Zusammensetzungen der Zwischenschicht und der Deckschichten werden vorteilhaft so gewählt, dass in der Zwischenschicht die Löslichkeit des Wirkstoffes in der Zwischenschicht deutlich größer ist als in den Deckschichten. Hierdurch werden mögliche unerwünschte chemische Zersetzungsreaktionen des Wirkstoffes nach Einwanderung in die Deckschichten vermindert. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen flächigen Systeme wird zunächst ein wasserlöslicher Polymerfilm durch Beschichtung einer Lösung auf ein bahn- förmiges Trägermaterial und anschließende Trocknung hergestellt. Alternativ kann der Film auch durch ein lösemittelfreies Heißschmelzverfahren hergestellt werden. Das Flächengewicht der Polymerschicht beträgt dabei 25 - 200 g/m2, vor- zugsweise 40 bis 1 50 g/m2 und besonders bevorzugt 60-100 g/m2.
Auf dieses Vorprodukt (Polymerfilm auf einem Trägermaterial, z. B. abweisend beschichtetes Papier) wird von der Seite des wasserlöslichen Polymers her eine Zwischenschicht aufgetragen . Dabei handelt es sich vorzugsweise um eine mittelviskose, lipophile Flüssigkeit oder die Schmelze einer lipohilen Masse. Der Auftrag der lipophilen Flüssigkeit bzw. Masse kann z. B. mit Hilfe einer Breitschlitzdüse, eines Rakel- oder Walzenauftragswerkes oder eines Messergießers erfolgen.
Das Flächengewicht dieser Zwischenschicht beträgt 25 - 300 g/m2, vorzugsweise 30 - 200 g/m2 und besonders bevorzugt 40-1 50 g/m2. Die Zwischenschicht wird vorzugsweise nicht bis an den Rand der unterliegenden Polymerschicht beschichtet, sondern es verbleiben am Rand jeweils mindestens 0,5 bis 5 cm Abstand , um in den folgenden Verfahrensschritten ein Austreten der Zwischenschicht am Rand zu verhindern. Die offen liegende Fläche der Zwischenschicht wird, nachdem sie durch Ab- kühlung wieder erstarrt ist, mit einer zweiten wasserlöslichen Polymerschicht abgedeckt, die im Regelfall dieselbe Zusammensetzung und Herstellungsweise aufweist, wie die zuunterst liegende erste Polymerschicht. Vorzugsweise wird jedoch die zweite wasserlösliche Poylmerschicht zunächst von ihrem Trägermaterial abgelöst und als Einzelschicht auf die Zwischenschicht aufla- minert.
In einem zweiten Verfahrensschritt wird an dem Verbund von Trägermaterial, erste wasserlösliche Polymerschicht, lipophile Zwischenschicht und zweite wasserlösliche Polymerschicht mit einer geeigneten Siegelmaske von der obersten, offen liegenden Polymerschicht und somit dem bahnförmigen Trägermaterial am weitesten abgewandten Seite her kommend eine Heißsiege- lung durchgeführt.
Dabei wird die zwischen den wasserlöslichen Polymerfilmen liegende Zwischenschicht ggf. zunächst geschmolzen und danach an den zu siegelnden Partien durch mechanischen Druck verdrängt, bis an diesen Stellen die beiden wasserlöslichen Polymerfilme miteinander durch Heißsiegelung einen dauerhaften Verbund eingehen.
Für die Heißsiegelfähigkeit kann es vorteilhaft sein, in den wasserlöslichen Polymerfilmen eine Restfeuchte aufrecht zu erhalten oder diese durch Befeuchtung erst einzustellen. Die Siegelfähigkeit der wasserlöslichen Polymerfilme kann auch durch weichmachende Zusätze aus der Gruppe hydrophiler Flüssigkeiten erhöht werden, vorzugsweise durch Zusätze aus der Gruppe der mehrwertigen Alkohole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (C3-C6), besonders bevorzugt Glycerol , 1 ,2-Propylenglykol, 1 ,3-Propylenglykol, 1 ,3-Butandiol, Hexylenglykol oder Dipropylenglykol. In Fällen, in denen für die Siegelfähigkeit eine Restfeuchte benötig wird, kann es erforderlich sein, das Produkt nach der Herstellung zu trocknen , bzw. die Restfeuchte auf einen geringeren Wert als bei der Siegelung einzustellen, um etwa die chemische Lagerstabilität des Produktes zu erhöhen. Zur Herstellung einzeldosierter Formen werden die obere und die untere Po- lymerschicht entlang einer vorgesehenen Konturlinie so zusammengesiegelt, dass eine über die Fläche definierte Menge der lipophilen Zwischenschicht in Art einer Einzeldosis dazwischen komplett eingeschlossen wird . Bei diesem Verfahrensschritt werden, bezogen auf die wirkstoffhaltige Zwischenschicht die Einzeldosen gebildet, weshalb die verwendete Siegelmaske entsprechende Maßgenauigkeiten von plusminus 5% oder besser aufweisen sollte, um die pharmazeutisch geforderten Dosierungsgenauigkeiten einhalten zu können.
Hinsichtlich der Konstruktion der Siegelmasken ist es vorteilhaft, die Kanten der Siegelkontur abzurunden, um nicht unnötig hohe Scherkräfte auf die typi- scherweise eher spröden wasserlöslichen Polymerfilme auszuüben. Abschließend werden die hergestellten Flächengebilde entlang den Siegelnähten mechanisch zerschnitten oder gestanzt und dabei in Einzelformen o- der auch Gruppen von Einzelformen zerteilt. Die verbleibenden Stegbreiten der gesiegelten Randbereiche der Flächengebilde sollten möglichst klein gehalten werden, da in diesen Bereichen die wasserlöslichen Polymerfilme der oberen und unteren Deckschicht gemeinsam eine besonders dicke Zone bilden, die die langsamste Auflösungsgeschwindigkeit im Mund und einen negativen Effekt auf das Mundgefühl erwar- ten lässt. Die Breite der Siegelnaht sollte 0,3 bis 3 mm betragen, vorzugsweise 0,5 bis 2 mm und besonders bevorzugt 0,75 bis 1 ,5 mm. Beschreibung der Abbildungen:
Die Figur A1 zeigt ein flächiges System schematisch im Querschnitt: Eine obere Deckschicht (1 ) schließt gemeinsam mit einer unteren Deckschicht (2) eine innen liegende Zwischenschicht (3) ein. Im Falle der Figur A1 weisen dabei die beiden äußeren Schichten eine flache Kavität auf, während in der Figur A2 die Kavität zur Aufnahme der Zwischenschicht nur in einer der beiden Deckschichten vorhanden ist. Die Deckschichten (1 ) und (2) können von identischer oder verschiedener Beschaffenheit sein. In Figur A3 ist ein flächiges System mit zwei getrennten Kammern (3 und 4) dargestellt, das unter Zuhilfenahme einer weiteren Deckschicht (5) gebildet wird.
Figur B zeigt ein flächiges Zwischenprodukt, nachdem der Schritt der Heiß- siegelung erfolgt ist, wobei in dem Flächengebilde sowohl longitudinal als auch transversal mehrere voneinander getrennte wirkstoffhaltige Abschnitte der Zwischenschicht vorhanden sein können, die in weiteren Verfahrensschritten durch Schneiden oder Stanzen in die Endprodukte überführt werden. Die Figuren C1 bis C5 zeigen verschiedene Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Flächengebilde in der Aufsicht. Sie dienen im wesentlichen der Illustration der möglichen Ausführungsformen. Während die Gebilde C2 und C3 von größerer visueller Akzeptanz bei den Konsumenten sind, weisen die Gebilde C1 , C4 und C5 einen höheren Ausnutzungsgrad des flächigen Zwischenproduktes bei geringerer Abfallproduktion auf, wobei es sich allerdings um wirkstofffreien Abfall handelt. Figur C5 illustriert gegenüber Figur C4 die Möglichkeit, dass die Konturlinie der inneren wirkstoffhaltigen Zwischenschicht nicht der äußeren Konturlinie des Flächengebildes folgen muss.
Die Figur D zeigt exemplarisch ein Flächengebilde mit mehreren wirkstoffhaltigen Abschnitten (3). Dieses Produkt stellt ein Mehrdosengebilde dar, dass durch Zerteilung in verschiedene Einzeldosen getrennt werden kann.
Die Figuren E 1 bis E4 illustrieren einen erfindungsgemäßen Verfahrensschritt der Heißsiegelung . Das Laminat bestehend aus einer oberen (1 ) und einer unteren (2) Deckschicht mit einer innen liegenden Zwischenschicht (3) auf einem bahnförmigen Trägermaterial (6) wird von einem prägenden Heißsie- gelwerkzeug (7) gegen eine zur Siegelstation gehörige Gegendruckfläche (8) gepreßt, wobei entweder nur das Siegelwerkzeug oder aber Siegelwerkzeug und Gegendruckplatte beheizt werden.
Dieser Verfahrensschritt kann auch mit einer Gegendruckplatte ausgeführt werden , die eine flache Kavität aufweist, wodurch eine im Querschnitt annä- hernd symmetrische Form des erfindungsgemäßen flächigen Systems erzeugt wird. Das Resultat einer solchen Siegelung zeigt schematisch Figur E3. In der Figur E4 sind an den mit Pfeilen gekennzeichneten Stellen der Siegelmaske (7) Rundungen vorgesehen, die zu einer Reduzierung des mechanischen Verformungsstresses an der Deckschicht (1 ) führen und damit die Ge- fahr von Rissen oder Undichtigkeiten an der Siegelnaht reduzieren. Diese Technik kann sinngemäß auch auf die beidseitige Formgebung gemäß Figur E3 angewendet werden.
Die Figuren E1 bis E4 illustrieren den betreffenden Verfahrensschritt auf einer Flachbettsiegelstanze für eine getaktete Arbeitsweise, bei der die Lami- natbahn während des Verarbeitungsschrittes angehalten wird. Sinngemäß kann dieser Verfahrensschritt auch auf rotativen Anlagen mit entsprechend konturierten Siegel- bzw. Prägewalzen und bei kontinuierlich durchlaufender Laminatbahn ausgeführt werden. Für die Primärverpackung der erfindungsgemäßen Systemen wird die Patent- schritten DE 19800682, DE 10008165, DE 10144287, DE 10102818, DE 1 01 59746A1 und DE 1 01431 20A1 verwiesen sowie den dort zitierten Stand der Technik. Ausführungsbeispiele Beispiel 1 : Dreischichtige Flachkapsel mit einer wachsartig halbfesten Zwischenschicht
Zwischenschicht: halbfest
Materialien: Eclipse™ Peppermint Blättchen (3x2cm) (Wrigley) Softisan 1 00 (Hartfett) (Sasol) Temperierbares Wasserbad Becherglas Einweg Pasteurpipetten Siegelzange
Ausführung: eine lipophile Zwischenschicht
Softisan 100 wird bis zur Klarschmelze auf dem Wasserbad erhitzt. Mit Hilfe einer Pasteurpipette wird Softisan 100 gleichmäßig auf das gesamte EclipseTM Peppermint Blättchen (3x2crn) aufgetragen. Nach Eintritt der Erstar- rung des Hartfetts wird ein weiteres EclipseTM Peppermint Blättchen (3x2cm) passgenau auf die lipophile Schicht aufgebracht. Das dreischichtige Zwischenprodukt wird anschließend von allen vier Seiten mit Hilfe einer auf ca. 1 60°C erhitzten Siegelzange für ca. 5 sec. gesiegelt.
Beispiel 2: Fünfschichtige Flachkapsel mit 2 halbfesten Zwischenschich- ten
Softisan 1 00 wird bis zur Klarschmelze auf dem Wasserbad erhitzt. Mit Hilfe einer Pasteurpipette wird Softisan 100 gleichmäßig auf das gesamte Ec- lipse™ Peppermint Blättchen (3x2cm) aufgetragen . Nach Eintritt der Erstarrung des Hartfetts wird ein weiteres EclipseTM Peppermint Blättchen (3x2cm) passgenau auf die lipophile Schicht aufgebracht. Eine zweite Hartfettschicht wird aufgetragen, die wiederum nach Erstarrung mit einem Eclipse™ Peppermint Blättchen (3x2cm) passgenau bedeckt wird. Das fünfschichtige Zwischenprodukt wird anschließend von allen vier Seiten mit Hilfe einer auf ca. 1 60°C erhitzten Siegelzange für ca. 8 sec. gesiegelt. Beispiel 3: Dreischichtige Flachkapsel mit einer öligen Zwischenschicht Materialien: Eclipse™ Peppermint Blättchen (3x2cm) (Fa. Wrigley) Dickflüssiges Paraffin Einweg Pasteurpipetten Siegelzange Ausführung:
Dickflüssiges Paraffin wird mit Hilfe einer Pasteurpipette gleichmäßig auf das gesamte EclipseTM Peppermint Blättchen (3x2cm) aufgetragen. Ein weiteres EclipseTM Peppermint Blättchen (3x2cm) wird passgenau auf die lipophile Schicht aufgebracht. Das dreischichtige Zwischenprodukt wird anschließend von allen vier Seiten mit Hilfe einer auf ca. 160°C erhitzten Siegelzange für ca. 5 sec. gesiegelt. In den Beispielen 1 -3 verwendete Bestimmungen und Berechnungen: Zur Bestimmung des Flächengewichtes (FG) werden die hergestellten Mehrschichtprodukte einzeln gewogen und die jeweiligen Flächen bestimmt. Das Gewicht von 10 Eclipse™ Peppermint Blättchen wird ermittelt und der Mittel wert gebildet. Die Maße werden entsprechend bestimmt und die Fläche berechnet. Die Umrechnung der Einheiten ist in der Berechnungsformel berücksichtigt.
Blättchen: FGb = -^*10 b A FGb: Flächengewicht (g/m2) mb: Masse (Mittelwert) (mg) A: Fläche (cm2)
FlatCaps: FGfc = ^°-*10 FGfc: Flächengewicht (g/m2) mfc: Masse (mg)
Lipophile Zwischenschicht: FG = FGfc - FGb
Für das Flächengewicht der Eclipse™ Peppermint Blättchen in den Beispielen wurden Werte zwischen 45 und 55 g/m2 ermittelt.
Das Flächengewicht der Softisanschicht in Beispiel 1 betrug 132 g/m2. Das Flächengewicht der öligen Schicht in Beispiel 3 betrug 80 g/m2.

Claims

Ansprüche
1. Flächiges System zur Anwendung in der Mundhöhle, bestehend aus mindestens einer oberen und mindestens einer unteren wasserlöslichen
Deckschicht, wobei zwischen der oberen und der unteren Deckschicht mindestens eine Zwischenschicht vorgesehen ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenschicht einen geringeren Flächeninhalt aufweist als die Deckschichten, indem die Zwischenschicht ent- lang des Randes des flächigen Systems ausgespart ist.
2. Flächiges System nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die obere und die untere Deckschicht im Randbereich des flächigen Systems durch Siegelung miteinander verbunden sind. 3. Flächiges System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Breite der Siegelnaht 0,
3 - 3 mm, vorzugsweise 0,5 - 2 mm beträgt.
4. Flächiges System nach einem oder mehreren der vorangehenden An- Sprüche, dadurch gekennzeichnet , dass die Gesamtdicke des flächigen Systems an seiner dicksten Stelle 50 bis 500 μm, vorzugsweise 100 bis 300 μm beträgt.
5. Flächiges System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass die Zwischenschicht wasserlöslich ist und einen Schmelzpunkt zwischen 30 und 120°C, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C aufweist.
6. Flächiges System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenschicht wasserunlöslich ausge- bildet ist.
7. Flächiges System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass die Zwischenschicht eine feste Zubereitung ist, die bei Temperaturen zwischen 30 und 45° Celsius, vorzugsweise zwischen 32 und 40° C schmilzt.
8. Flächiges System nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , dass die Zwischenschicht aus einer Grundmasse besteht, die zur Herstellung von Rektalzäpfchen verwendet wird, vorzugs- weise aus einem oder mehreren Hartfetten (Adeps Solidus) gemäß der Monographie des Europäischen Arzneibuches.
9. Flächiges System nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet dadurch, dass die Zwischenschicht eine ölige Lösung, Suspension oder Emulsion ist.
10. Flächiges System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass die Zwischenschicht innerhalb des Flächengebildes eine Segmentierung aufweist, indem die obere und untere Deckschicht in diesem Bereich durch Siegelung miteinander verbunden sind.
11. Flächiges System nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zwischenschicht mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff in gelöster oder ungelöster Form enthält.
12. Flächiges System nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet , dass die Löslichkeit des pharmazeutischen Wirkstoffs in der Zwischenschicht mindestens n mal 10, vozugsweise n mal 10- 100 beträgt, wobei n die Löslichkeit der Deckschichten darstellt.
13. Verfahren zur Herstellung eines flächigen Systems nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
- auf eine wasserlösliche Polymerschicht eine Zwischenschicht aus einer lipophilen pharmazeutischen Zubereitung in dünner Schicht aufgetragen,
- danach mit einer zweiten wasserlöslichen Polymerschicht abgedeckt wird,
- die obere und die untere Polymerschicht abschnittsweise durch Heißsiege- lung miteinander verbunden werden, wobei die Zwischenschicht unter Einfluss von mechanischem Druck an den Siegelstellen zwischen oberer und unterer Polymerschicht verdrängt wird und wobei sich weiterhin in der Zwischenschicht von den gesiegelten Deckschichten völlig eingeschlossene Kompartimente bilden.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , dass die Restfeuchte in den wasserlöslichen Polymerfilmen auf einen Wert eingestellt wird, der die Siegelbarkeit verbessert, vorzugsweise 1 - 10 % (m/m) Wassergehalt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Restfeuchte in den wasserlöslichen Polymerfilmen nach der Herstellung der Flachkapseln durch einen Trocknungs- Vorgang abgesenkt wird .
16. Verfahren nach Anspruch einem oder mehreren der Anspüche 13 bis 15 dadurch gekennzeichnet dass die Siegelfähigkeit der wasserlöslichen Polymerfilme durch weichmachende Zusätze aus der Gruppe hydrophiler Flüssigkeiten gewährleistet wird, vorzugsweise aus der Gruppe der mehrwerti- gen Alkohole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (C3-C6). besonders bevorzugt Glycerol , 1 ,2-Propylenglykol, 1 ,3-Propylenglykol, 1 ,3-Butandiol, Hexylengly- kol oder Dipropyleng lykol.
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