EP1703903A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung der stressinkontinenz und/oder mischinkontinenz - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung der stressinkontinenz und/oder mischinkontinenzInfo
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Definitions
- This invention describes the use of beta-3 adrenoceptor agonists for the treatment of bladder dysfunction, in particular stress incontinence and / or mixed incontinence.
- urinary incontinence is increasing due to the shift in the age structure. However, most of those affected are still not being treated or are being treated inadequately. In addition to the medical complications, such as chronic urinary tract infections, urinary incontinence is associated with a high level of psychological suffering for those affected. An estimated 100 million older people are affected by urinary incontinence.
- the lower urinary tract consists of the urinary bladder, the urethra, the corresponding muscles and the ligaments of the holding apparatus.
- the function of the bladder is to store and empty the urine. Relaxation of the bladder muscle is not the only way to fulfill the memory function
- Bladder dysfunction is a heterogeneous group of disorders that differ in terms of their etiology, diagnosis, and therapy.
- ICS International Continence Society
- Urinary incontinence is defined as involuntary loss of urine that is objectively detectable and a social and hygienic problem. Generally, urinary incontinence only occurs when there is an unintended increase in pressure in the bladder during the storage phase. This can occur as a result of uninhibited contractions of the detrusor muscle (urge incontinence) or incompetence of the urethral occlusion mechanism (stress incontinence).
- OAB overactive bladder
- Urge incontinence is characterized by irresistible urge to urinate and involuntary loss of urine.
- Stress incontinence is characterized by the involuntary loss of urine, which usually occurs when increased intra-abdominal pressure occurs. This can occur, for example, when lifting, coughing, sneezing, running and when there is no detrusor activity.
- the loss of urine occurs as a result of a variable combination of insufficiency of the urinary sphincter muscles and pelvic floor as well as an anatomical defect in the holding apparatus. As a result, the urethra's occlusion pressure becomes too low and incontinence is the result. Pure stress incontinence often occurs in women, especially if they have given birth. In men, this form of urinary incontinence is usually only observed after prostatectomies or other small pelvic surgery.
- mixed incontinence patients suffer from symptoms of stress incontinence and urge incontinence. Again, women are particularly affected.
- Various treatment approaches are available for the therapy of various forms of bladder dysfunction, in particular stress incontinence or mixed incontinence.
- -Adrenoceptor agonists such as pseudoephedrine and phenylpropanolamine
- have an extremely moderate effect in the treatment of mild stress incontinence The disadvantage is that these have no selectivity for the urethral muscles and with frequent side effects such as hypertension,
- Tachycardia arrhythmia, sleep disorders, headaches and tremors are related.
- the present invention is intended to provide such a contribution to the therapy of urinary incontinence.
- the invention is preferably suitable for the treatment of stress incontinence and / or mixed incontinence.
- beta-3 adrenoceptor agonists or pharmaceutical compositions comprising compounds from this active ingredient class is presented.
- a new pharmaceutical composition comprising at least one beta-3 adrenoceptor agonist in a pharmaceutically effective amount as an active ingredient.
- Examples of pharmaceutically active salts for each of the compounds that are the subject of this description include, but are not limited to, salts made from pharmaceutically acceptable acids or bases, including organic and inorganic acids and bases. If the preferred one for use Compound is basic, salts can be made from pharmaceutically acceptable acids. When choosing the most preferred salt, or to clarify whether a salt or the neutral compound is used, properties such as bioavailability, manufacturability, processability and storability are taken into account.
- Suitable pharmaceutically acceptable acids include acetic, benzenesulfonic (besylate), benzoic, p-bromophenylsulfonic, camphor sulfonic, carbon, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glutamine, hydrogen bromide, hydrogen chloride, Hydrogen iodide, isethione, milk, maleic, apple, almond, methanesulfone (mesylate), mucin, saltpetre, oxal, pamoa, pantothene, phosphorus, amber, sulfur, wine -, p-toluenesulfonic acid and the like.
- Such pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, acetate, benzoate, hydroxybutyrate, bisulfate, bisulfite, bromide, butyne-1,4-dioate, caproate, chloride, chlorobenzoate, citrate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, fumarate, glycolate , Heptanoate, hexine-1,6-dioate, hydroxybenzoate, iodide, lactate, maleate, malonate, mandelate, metaphosphate, methanesulfonate, methoxybenzoate, methylbenzoate, monohydrogenphosphate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, oxalate, phenylproutionate , Phosphate, phthalate, phenylacetate, propane sulfonate, propiolate, propionate, pyrophosphate, pyr
- the beta-3 adrenoreceptor agonist used according to the invention is preferably a phenoxyacetic acid derivative. This is preferably selected from the following group:
- CGP 12177A More detailed information on this substance, which is also known as CGP 12177A, can be found in
- n 0 or 1
- n 0 or 1
- beta-3 adrenoceptor agonists those of the catecholamine type are preferred. The most preferred are:
- beta-3-adrenoceptor agonists are (-) - ethyl-2- [4- (2- ⁇ [(IS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -l-methylethyl] amino ⁇ ethyl) -2,5-dimethylphenyloxy] acetate or (-) - 2- [4- (2- ⁇ [(IS, 2R) -2-hydroxy-2- (4-hydroxyphenyl) -l-methylethyl] - amino ⁇ ethyl) -2,5-dimethylphenyloxy] acetic acid, enantiomers or other stereoisomers thereof, and pharmacologically active salts thereof.
- the dosages given below expressly include all numerical values, whole or fractional, within the range given.
- the information relates to adult people. Pediatric doses may be lower.
- Administrations more than once a day or twice a day are also expressly contemplated herein.
- the daily total dose can be taken in one piece or within several servings, depending on the therapy regimen.
- the therapy regiment can also prescribe intervals between receipts that are longer than a day.
- the average daily dose of the beta-3 agonist for an adult human is about 1 mg to 1000 mg, preferably 10 mg to about 750 mg per day, preferably 50 to 500 mg, more preferably 80 to 200 mg, administered in one or more doses ,
- compositions of the present invention may conveniently be administered in a pharmaceutical composition containing the active component in combination with a suitable carrier.
- a pharmaceutical composition containing the active component in combination with a suitable carrier.
- Such pharmaceutical compositions can be made by methods and contain carriers which are well known in the art. Generally recognized frameworks are available to the specialist in this regard.
- compositions of the present invention can be administered parenterally (e.g., by intravenous, intraperitoneal, subcutaneous or intramuscular injection), topically, orally, intranasally, intravaginally, transdermally, rectally, pulmonally by inhalation or nasally by inhalation, with oral administration being particularly preferred.
- Enteric formulations may be preferred among the oral forms of administration. In this case enteric capsules or enteric tablets are preferred, which in both cases e.g. can be realized with an enteric coating.
- enteric-coated formulations in the prior art.
- composition according to the invention can be combined with one or more carriers and in the form of ingestible tablets, buccal tablets, sublingual tablets, sugar-coated tablets, powders, powders, pastilles, dragées, granules, capsules, elixirs, suspensions, solutions, syrups , Wafers, chewing gum, food and the like can be used.
- a powder can be produced by grinding the particles of the active substance to a suitable size.
- Diluted powders can be produced by finely grinding the powdery substance with a non-toxic carrier material, such as lactose, and applying it as a powder.
- suitable carrier materials in this regard are other carbohydrates, such as starch or mannitol.
- these powders can contain flavorings, preservatives, dispersing agents, colorants and other pharmacological adjuvants.
- Capsules can be produced from a powder of the type mentioned above or other powders which are introduced into a capsule, preferably a gelatin capsule, and the capsule is then closed.
- lubricants known from the prior art can be introduced into the capsule or for the closure of the two capsule parts.
- disintegrating or solubilizing substances such as, for example, carboxymethyl cellulose, low-substituted carboxymethyl cellulose calcium
- Hydroxy propyl cellulose calcium carbonate, sodium carbonate and other substances.
- the active ingredient can be present in the capsule not only as a solid, but also in suspension, for example in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerol with the aid of surface-active substances, etc.
- Tablets can be made by pressing the powdered mixture and then e.g. is processed into granules.
- the tablets can contain various excipients, e.g. Starches, milk sugar, cane sugar, glucose (e.g. for vaginal tablets), sodium chloride, urea for solution u. Injection tablets, amylose, various types of cellulose as described above and others.
- glycerin or starch can be used as a humectant.
- starch alginic acid, calcium alginate, pectic acid, powdered agar agar, formaldehyde gelatin, calcium carbonate, sodium bicarbonate, magnesium peroxide, amylose can be used as disintegrants.
- cane sugar, stearin, solid paraffin, come as counter-disintegrant or solution retarder; Cocoa fat, hydrogenated fats into consideration.
- Other disintegrants can be: corn starch, potato starch, alginic acid and the like.
- Quaternary ammonium compounds, sodium lauryl sulfate and saponins are suitable as absorption accelerators.
- a binder distributor e.g. Ether are used and as a hydrophilizing agent or as a disintegration accelerator cetyl alcohol, glycerol monostearate, starch, corn starch, milk sugar, wetting agents (e.g. Aerosol OT, Pluronics, Tweens), tragacanth, gum arabic, gelatin and others.
- a binder distributor e.g. Ether are used and as a hydrophilizing agent or as a disintegration accelerator cetyl alcohol, glycerol monostearate, starch, corn starch, milk sugar, wetting agents (e.g. Aerosol OT, Pluronics, Tweens), tragacanth, gum arabic, gelatin and others.
- Sucrose, fructose, lactose or aspartame can be used as sweeteners or peppermint, wintergreen oil, cherry flavor and much more as flavoring agents.
- auxiliaries are generally considered: Aerosil, Aerosol OT ethyl cellulose, amberlite resin, XE-88, Amijel, Amisterol, Amylose, Avicel microcrystalline cellulose, bentonite, calcium sulfate, Carbowax 4000 u.
- Tableting aid K (M25), which otherwise meets the requirements of the following pharmacopoeias: DAB, Ph, Eur, BP and. NF.
- tablets can be manufactured by direct compression.
- connection can be microencapsulated.
- Parenteral administration can be achieved by dissolving the compound in a liquid and injecting it subcutaneously, intramuscularly or intravenously.
- suitable solvents are water or oily media.
- the compound can be formulated with low-melting and water-soluble or water-insoluble materials such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher esters (for example moerysthyl, palmitate) or mixtures thereof.
- auxiliary substances mentioned are not limited to the use of the application form in the context in which they were mentioned, but can also be transferred to the other application forms.
- any material used in the manufacture of any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts used.
- the active components can be incorporated into sustained release preparations and devices that include, but are not limited to, those based on osmotic pressures to achieve a desired release profile. Once-daily formulations for each of the active components are specifically included.
- compositions and preparations should contain at least 0.001% active compound.
- the percentage of compositions and preparations can, of course, be varied and may conveniently be between about 0.1 to about 100% by weight of a given unit dosage form.
- the amount of active compound in such therapeutically useful compositions is such that an effective dosage amount is obtained.
- composition according to the invention and any of the compounds listed as beta-3 adrenoreceptor agonists can be used for the treatment or prophylaxis and others.
- each of the following clinical pictures, as a single clinical picture as well as in combination with another of the named clinical pictures, are used, but are not limited to: urinary incontinence, in particular stress incontinence, urge incontinence, mixed incontinence or hyperactive bladder of neurogenic or non-neurogenic origin and their further subindications.
- both those clinical pictures are included, the cause of which is an organ disorder or disease, as well as those which can be attributed to diseases or disorders of the central nervous system. Accordingly, each Treatment of bladder dysfunction, particularly urinary incontinence of any kind contemplated by the present invention.
- a further embodiment of the present invention comprises the use of the composition according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of any of the indications for bladder dysfunction mentioned in the previous paragraph.
- food animals e.g. cattle
- pets e.g. dogs, cats and horses
- the dosages to be used may be different from the dosages given herein.
- the indications stress incontinence and / or mixed incontinence are particularly preferred; the indication mixed incontinence is most preferred.
- the new composition with a minimal level of deleterious side effects is expected to provide rapid relief to those suffering from the above diseases and disorders.
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Abstract
Diese Erfindung beschreibt die Verwendung von beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Harnblasenfunktionsstörungen, insbesondere der Stressinkontinenz und/oder der Mischinkontinenz.
Description
PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG ZUR BEHANDLUNG DER STRESSINKONTINENZ UND/ODER MISCHINKONTINENZ
Diese Erfindung beschreibt die Verwendung von beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Harnblasenfunktionsstörungen, insbesondere der Stressinkontinenz und/oder der Mischinkontinenz.
Stand der Technik Die Inzidenz der Harninkontinenz nimmt durch die Verschiebung der Altersstruktur immer mehr zu. Dennoch werden die Betroffenen zum großen Teil immer noch nicht oder nicht adäquat behandelt. Neben den medizinischen Folgeerkrankungen, wie chronische Harnweginfektionen, ist Harninkontinenz für die Betroffenen mit einem hohen psychischen Leidensdruck verbunden. Schätzungsweise sind 100 Millionen älterer Menschen von Harninkontinenz betroffen.
Der untere Harntrakt besteht aus der Harnblase, der Harnröhre (Urethra), den entsprechenden Muskeln und den Ligamenten des Halteapparates. Die Aufgabe der Harnblase besteht in der Speicherung des Harns und dessen Entleerung. Für die Erfüllung der Speicherfunktion ist nicht nur die Relaxation des Harnblasenmuskels
(Detrusormuskel), sondern auch Verschlussmechanismen durch den Blasenhals, die glatte Muskulatur der Urethra, die quergestreifte Muskulatur der Urethra und des Beckenbodens von Bedeutung. Bei der Harnblasenentleerung (Miktion) kontrahiert sich der Detrusormuskel, während sich Urethra und Beckenboden entspannen bzw. der Harnblasenschließmuskel sich öffnet. Diese Vorgänge bedürfen einer komplizierten Steuerung durch das parasympathische, sympathische und somatische Nervensystem.
Harnblasenfunktionsstörungen stellen eine heterogene Gruppe von Störungen dar, die sich bezügliche ihrer Ätiologie, der Diagnose und der Therapie unterscheiden. In den Standardisierungsempfehlungen der International Continence Society (ICS) wird
Harninkontinenz definiert als unwillkürlicher Harnverlust, der objektiv nachweisbar ist und ein soziales und hygienisches Problem darstellt. Im Allgemeinen tritt Harninkontinenz nur
dann auf, wenn es während der Speicherphase unbeabsichtigt zu einem Anstieg des Druckes in der Blase kommt. Dies kann infolge von ungehemmten Kontraktionen des Detrusormuskels (Dranginkontinenz) oder Inkompetenz des urethralen Verschlussmechanismus (Stressinkontinenz) geschehen.
Gemäß der Definition der ICS spricht man von einer überaktiven Blase (Overactive Bladder; OAB) bei nicht unterdrückbaren, imperativen Harndrang, verbunden mit oder ohne Dranginkontinenz, gewöhnlich mit erhöhter Miktionsfrequenz und nächtlichem Wasserlassen. Pathophysiologisch können dieser Erkrankung unwillkürliche Kontraktionen während der Füllphase zugrunde liegen, deren Ursache neurogenener bzw. nicht-neurogener (idiopathischer) Natur sein können.
Dranginkontinenz ist gekennzeichnet durch unwiderstehlichen Harndrang und unwillkürlichen Urinverlust.
Stressinkontinenz ist durch den unfreiwilligen Urinverlust gekennzeichnet, der in der Regel bei Auftreten eines erhöhten intraabdominalen Drucks auftritt. Dies kann beispielsweise beim Heben, Husten, Niesen, Laufen und bei gleichzeitig fehlender Detrusoraktivität auftreten. Zu dem Harnverlust kommt es infolge einer variablen Kombination einer Insuffizienz der Harnblasenschließmuskulatur und Beckenbodens sowie eines anatomischen Defektes des Halteapparates. In der Folge wird der Verschlussdruck der Urethra zu niedrig und Inkontinenz ist die Folge. Die reine Stressinkontinenz tritt häufig bei Frauen auf, insbesondere wenn sie geboren haben. Bei Männern wird diese Form der Harninkontinenz meist nur nach Prostatektomien oder anderen chirurgischen Eingriffen des kleinen Becken beobachtet.
Bei der sog. Mischinkontinenz leiden Patienten sowohl an Symptomen der Stressinkontinenz wie auch der Dranginkontinenz. Auch hiervon sind wieder besonders Frauen betroffen.
Für die Therapie der verschiedenen Formen von Harnblasenfunktionsstörungen, inbesondere der Stressinkontinenz oder Mischinkontinenz stehen verschiedene Behandlungsansätze zur Verfügung.
Für die Behandlung der Stressinkontinenz stehen besonders konservative und chirurgische Maßnahmen im Vordergrund. Eine allgemein anwendbare medikamentöse Therapie konnte sich bisher nicht etablieren. -Adrenozeptor-Agonisten, wie Pseudoephedrin und Phenylpropanolamin zeigen bei der Behandlung einer geringgradigen Stressinkontinenz eine, jedoch äußerst moderate Wirkung. Nachteilig ist, dass diese keine Selektivität für die Urethralmuskulatur besitzen und mit häufigen Nebenwirkungen wie Hypertonie,
Tachykardie, Arrhythmie, Schlafstörungen, Kopfschmerzen und Tremor verbunden sind.
Die Therapie der Mischinkontinenz wird kontorvers diskutiert und umfasst Kombinationen von invasiven Verfahren zur Behandlung der Stressinkontinenzkomponente und medikamentöse Verfahren zur Behandlung der Dranginkontinenzkomponente.
Seit Mitte der 1995er Jahre wird davon berichtet, dass selektive beta-3-Adrenozeptor- Agonisten in der Therapie der Harninkontinenz erfolgsversprechend sind (EP 0 958 835). Es hat sich nun gezeigt, dass Verbindungen aus der Klasse der beta-3- Adrenozeptoragonisten auch bei der Behandlung der Indikation Mischkontinenz eine hohe Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit versprechen. Daneben sollte deren Wirkung auf die Speicherphase der Harnblase beschränkt bleiben und eine ungestörte Blasenentleerung ohne Restharnbildung garantiert sein.
Aufgabe der Erfindung
Trotz der viel versprechenden Ansätze und Fortschritte zur Behandlung der Stressinkontinez und/oder Mischinkontinenz, bleibt die Entwicklung effizienter und verträglicher Therapien eine Herausforderung.
Mit der vorliegenden Erfindung soll ein solcher Beitrag zur Therapie der Harninkontinez geschaffen werden. Bevorzugt eignet sich der Erfindung zur Behandlung der Stressinkontinez, und/oder der Mischinkontinenz.
Dabei wird erfindungsgemäß die Verwendung von beta-3-Adrenozeptor Agonisten, bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen aus dieser Wirkstoffklasse umfassen, vorgestellt.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine neue pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die wenigstens einen beta-3-Adrenozeptor-Agonisten in einer pharmazeutisch wirksamen Menge als aktiven Bestandteil umfasst.
a) aktive Komponenten
Bei der Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform soll im Weiteren aus Gründen der Klarheit eine gewisse Terminologie verwendet werden. Eine derartige Terminologie soll die angeführte Ausführungsform sowie alle technischen Äquivalente umfassen, die auf ähnliche Weise für einen ähnlichen Zweck zur Erzielung eines ähnlichen Ergebnisses wirken. In dem Ausmaß, in dem irgendeine pharmazeutisch aktive Verbindung offenbart oder beansprucht wird, ist es ausdrücklich beabsichtigt, dass alle aktiven Metaboliten, die in vivo erzeugt werden, eingeschlossen sind, und es ist ausdrücklich beabsichtigt, dass alle Enantiomere, Diastereomere oder Tautomere eingeschlossen sind, wenn die Verbindung in einer enantiomeren, diastereomeren oder tautomeren Form vorliegen kann. Dabei ist selbstverständlich das pharmakologisch wirksamste und nebenwirkungfreieste Isomer bevorzugt. Ebenfalls eingeschlossen sind pharmakologisch annehmbare Salze derselben. Beispiele für pharmazeutisch wirksame Salze für jede der Verbindungen, die Gegenstand dieser Beschreibung sind, schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Salze ein, die aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren oder Basen, einschließlich organischer und anorganischer Säuren und Basen, hergestellt sind. Wenn die zur Verwendung bevorzugte
Verbindung basisch ist, können Salze aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden. Bei der Auswahl des bevorzugtesten Salzes, bzw. zur Klärung ob ein Salz oder die Neutralverbindung eingesetzt wird, werden u.a. Eigenschaften wie Bioverfügbarkeit, Herstellbarkeit, Verarbeitbarkeit und Lagerfähigkeit berücksichtigt. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säuren umfassen Essig-, Benzolsulfon- (Besylat-), Benzoe-, p-Bromphenylsulfon-, Camphersulfon-, Kohlen-, Citronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Chlorwasser-, Jodwasserstoff-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon- (Mesylat-), Mucin-, Salpeter-, Oxal-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Beispiele für derartige pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Acetat, Benzoat, Hydroxybutyrat, Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butin-l,4-dioat, Caproat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hexin- 1,6-dioat, Hydroxybenzoat, Iodid, Lactat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, Naphthalin- 1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Oxalat, Phenylbutyrat, Phenylproprionat, Phosphat, Phthalat, Phenylacetat, Propansulfonat, Propiolat, Propionat, Pyrophosphat, Pyrosulfat, Sebacat, Suberat, Succinat, Sulfat, Sulfit, Sulfonat, Tartrat, Xylolsulfonat und dergleichen.
In dem Ausmaß, wie es zur Vervollständigung erforderlich ist, werden die Synthese der Verbindungen, für die Stand der Technik angeführt wird, und deren Dosierungen ausdrücklich durch Bezugnahme auf den an der entsprechenden Stelle zitierten Stand der Technik aufgenommen. Bei dem erfindungsgemäß verwendeten beta-3-Adrenorezeptor- Agonisten handelt es sich bevorzugt um ein Phenoxyessigsäurederivat. Dieses wird bevorzugt aus der folgenden Gruppe ausgewählt:
mit
1) X = Br, Y = H, R = OH
2- [2-Brom-4- [2- [ [( 1 S ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1 - methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
2) X = Cl, Y = H, R = OH
2-[2-Chlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino]ethylj- phenoxyjessigsäure,
3) X = Y = Cl, R = OH
2-[2,5-Dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
4) X = Y = H, R = OH
2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino]ethyl]-2,5- dimethylphenoxy]essigsäure,
5) X = OH; Y = H; R = OH 2-[2-Hydroxy-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]essigsäure,
6) X = Cl; Y = H, R = OEt
Ethyl-2-[2-chlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl] amino] ethyljphenoxy] acetat,
7) X = Cl; Y = Cl, R = OEt
Ethyl-2-[2,5-dichlor-4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino]ethyl]phenoxy]acetat,
8) X = Me; Y = Me, R = OEt (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- l-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat,
9) X = Me; Y = Me, R = OH (-)-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino }ethyl)-2,5- dimethylphenyloxy]essigsäure,
Details zu den vorstehend genannten Verbindungen 1 bis 9 finden sich in der WO 00/02846.
Weitere bevorzugte Vertreter von Phenoxyessigsäurederivaten sind:
Dinatrium-([R,R]-5-2-[[2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]proρyl)-l,3- benzodioxol-2,2-dicarboxylat.
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 oder im Journal of Urology 165 (2001) 240.
11)
2-[2-chlor-4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)phenoxy]essigsäure
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Med. Chem. 46 (2003) 105.
12)
FK175
[R-(R*,S*)]- [[8-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzocyclohepten-2-yl]oxy]-essigsäureethyl ester, hydrochloride.
13)
GS-332
[lS-[l ,3ß(S*)]]- 3-[3-[[2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]cyclohexyl]phenoxy]- essigsäure, mononatriumsalz,
14)
7-{2-[2-(3-Chloro-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-propyl}-2,3-dihydro- benzo[l,4]dioxine-2-carboxylsäure,
Nähere Angaben zu dieser auch als N-5984 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur. Neben diesen Verbindungen eignen sich auch folgende Vertreter aus der Gruppe der beta- 3 - Adreorezeptoragoni sten .
15)
(4-{2-[2-(6-Arrüno-pyridin-3-yl)-2-hydroxy-ethylamino]-ethoxy}-phenyl)-essigsäure Nähere Angaben zu dieser auch als CP-331684 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
5-(4-Methoxy-3,4-diiodobenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-ol.
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
17)
4-( 1 -N-tert.butylamino-2-hydroxy-butoxy)- 1 ,3 -dihydro-benzoimidazol-2-on.
Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als CGP 12177A bekannt ist, finden sich im
Journal of Urology 165 (2001) 240 oder im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
18)
Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als SB 226552 bekannt ist, finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
19)
Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als L755507 bekannt ist, finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
20)
Nähere Angaben zu dieser Substanz, die auch als L 770664 bekannt ist, finden sich im J. J. Med. Chem. 44 (2001) 1456.
21)
4-N-(4-(2-(4-Hydroxy-3-methylsulfonamido-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino)-piperidinyl)- phenyl-n-butyl-aminosulfonylessigsäure.
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich im J. Med. Chem. 44 (2001) 1456 oder in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (2001) 2045.
22)
mit a) Ar = 4-OHPh-O-, Rl = Octyl, R2 = H b) Ar = 4-OH,3-Methylsulfonylamidoρhenyl-O-, Rl = 2,5-diFbenzyl, R2 = H c) Ar = 4-OH,3-Methylsulfonylamidophenyl, Rl = 2,5-diFbenzyl, R2 = H
Nähere Angaben zu diesen Substanzen finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2000) 3123.
23)
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 981.
24)
n = 0 oder 1
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000)
1971.
25)
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001)
757.
26)
n = 0 oder 1
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000)
1971.
27)
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioor. Med. Chem. Lett. 10 (2000) 1971.
28)
Nähere Angaben zu dieser Substanz finden sich in den Bioorg. Med. Chem. Lett. 10 (2000)1531.
29) 2- (3- { [2- (3-Chlorophenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino] ethylamino} phenyl) furan-3- carboxylsäure. Nähere Angaben zu dieser Verbindung finden sich in der Literatur.
30) 2- (3- { [2- (3-Chlorophenyl)-2R-hydroxyl-ethylamino] ethylamino} phenyl) thiophene-3-carboxylsäure. Angaben zu dieser Verbindung finden sich in der Literatur.
31)
Nähere Angaben zu dieser auch als SB -418790 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
32)
Nähere Angaben zu dieser auch als SB-251023 bekannten Verbindung finden sich in der Literatur.
33)
Nähere Angaben zu dieser Verbindung, (R)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4'-[2-[2-(hydroxy-2- phenylethyl)amino]ethyl]acetanilid, finden sich in der Literatur WO 03/037881.
34)
(S)-4-[2-Hydroxy-3-[[2-[4-(5-carbamoyl-2-pyridyloxy)phenyl]-l,l-dimethyl-ethyl]amino]- propoxy]-carbazol (LY 377604).
35)
Diese Verbindung ist auch unter dem Namen SR 58611 bekannt.
Unter den beta-3-Adrenozeptor- Agonisten sind solche des Catecholamin-Typs bevorzugt. Am bevorzugtesten sind:
(-)-Ethyl-2-[4-(2- { [(IS ,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1 -methylethyl] amino } ethyl)- 2,5-dimethylphenyloxy]acetat,
(-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)- 2,5-dimethylphenyloxy]acetat-monohydrochlorid,
(-)-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-2,5-di- methylphenyloxy]essigsäure oder anderen pharmakologisch annehmbaren Salzen derselben.
Besonders interessante Vertreter an beta-3-Adrenozeptor-Agonisten sind (-)-Ethyl-2-[4-(2- { [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]amino}ethyl)-2,5- dimethylphenyloxy] acetat oder (-)-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]-amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure, Enantiomere oder andere Stereoisomere derselben, und pharmakologisch aktive Salze derselben.
Diese Verbindungen sind in der WO 00/02846 oder der WO 2003024916 offenbart.
Diese zwei zuletzt namentlich genannten Verbindungen werden durch die folgende Formel π dargestellt, die im Fall von Widersprüchlichkeiten gegenüber dem vorstehenden Namen vorherrschen soll:
bei R = OEthyl: (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l- methylethyl]amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat, vorzugsweise das Monohydrat, bei R = OH: (-)-2-[4-(2-{ [(lS,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-l-methylethyl]- amino}ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]essigsäure.
b) Dosierung Um die optimale Dosis des Wirkstoffs zu bestimmen, müssen verschiedene
Rahmenbedingungen berücksichtigt werden, wie beispielsweise Alter und Körpergewicht
des Patienten, Natur und Stadium der Erkrankung, sowie die Potenz der Verbindung. Dies wird als im Vermögen des Fachmanns liegend angesehen, und man kann die bestehende Literatur über die Komponenten zu Rate ziehen, um die optimale Dosierung zu bestimmen. Die angegebenen Dosierungen beziehen sich auf die Dosierung nach Beendigung der Einstellungsphase.
Die im Folgenden angegebenen Dosierungen schließen ausdrücklich alle numerischen Werte, ganze oder gebrochene, innerhalb des angeführten Bereichs ein. Die Angaben beziehen sich auf erwachsene Menschen. Pädiatrische Dosierungen können geringer sein.
Mehr als einmal tägliche oder zweimal tägliche Verabreichungen (z.B. 3, 4, 5 oder 6 Verabreichungen pro Tag) werden ebenfalls ausdrücklich hierin in Betracht gezogen.
In einigen Fällen kann auch eine geringere Menge als die angegebene genügen, während in. anderen Fällen eine größere Gesamtmenge notwendig sein kann.
Die tägliche Gesamtdosis kann in Abhängigkeit des Therapieregiments an einem Stück oder innerhalb von mehreren Portionen eingenommen werden. Das Therapieregiment kann auch Abstände zwischen den Einnahmen vorschreiben, die länger als ein Tag sind.
Die durchschnittliche tägliche Dosis des beta-3-Agonisten für einen erwachsene Menschen beträgt etwa 1mg bis 1000 mg, bevorzugt 10 mg bis etwa 750 mg pro Tag, bevorzugt 50 bis 500 mg, stärker bevorzugt 80 bis 200 mg, verabreicht in einer oder mehreren Dosen.
c) Applikationsformen
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zweckmäßigerweise in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, welche die aktive Komponente in Kombination mit einem geeigneten Träger enthält. Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen können durch Verfahren hergestellt werden und Träger enthalten, die
in der Technik wohlbekannt sind. Dem Fachmann stehen diesbezüglich allgemein anerkannte Fachwerke zur Verfügung.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können parenteral (z.B. durch intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion), topisch, oral, intranasal, intravaginal, transdermal, rektal, pulmonal inhalativ oder nasal inhalativ verabreicht werden, wobei die orale Verabreichung besonders bevorzugt ist. Unter den oralen Verabreichungsformen können magensaftresistente Formulierungen bevorzugt sein. In diesem Fall sind magensaftresistente Kapseln oder magensaftresistente Tabletten bevorzugt, was in beiden Fällen z.B. mit einem magensaftresistenten Überzug realisiert werden kann. Der Fachmann findet für magensaftresistente Formulierungen im Stand der Technik Anleitungen.
Im folgenden werden verschiedene Formulierungsoptionen gegeben. Der Fachmann kann hieraus eine geeignete Formulierung heraussuchen.
Für die orale therapeutische Verabreichung kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einem oder mehreren Trägern vereinigt werden und in Form von einnehmbaren Tabletten, bukkalen Tabletten, Sublingualtabletten, zuckerüberzogenen Tablette, Pulvern, Pudern, Pastillen, Dragees, Granulaten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Lösungen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis, Nahrungsmitteln und dergleichen verwendet werden.
Ein Pulver kann beispielsweise hergestellt werden, in dem die Partikel der aktiven Substanz durch Mahlen auf eine geeignete Größe gebracht werden. Verdünnte Pulver können dadurch hergestellt werden, dass die pulverförmige Substanz mit einem untoxischen Trägermaterial, wie beispielsweise Laktose fein vermählen und als Pulver ausgebracht wird. Andere diesbezüglich geeignete Trägermaterialien sind andere Kohlenhydrate, wie Stärke oder Mannitol. Gegebenenfalls können diese Pulver Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Dispergierungsagentien, Farbmittel und andere pharmakologische Hilfsstoffe enthalten.
Kapseln können ausgehend von einem Pulver der oben genannten Art oder anderen Pulvern hergestellt werden, die in eine Kapsel, bevorzugt eine Gelatinekapsel, eingebracht werden und die Kapsel danach geschlossen wird.
Es ist auch möglich, dass aus dem Stand der Technik bekannte Schmierstoffe in die Kapsel eingebracht werden oder für den Verschluss der beiden Kapselteile verwendet werden. Die Wirksamkeit einer Kapsel bei oraler Einnahme kann dadurch verstärkt werden, dass disintegrierende oder solubilisierende Stoffe hinzugegeben werden, wie beispielsweise Carboxymethylzellulose, Carboxymethylzellulosecalcium, niedrig substituierte
Hydroxyprophylzellulose, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat und andere Stoffe. Der Wirkstoff kann in der Kapsel nicht nur als Feststoff, sondern auch suspendiert vorliegen, beispielsweise in Pflanzenöl, Polyethylenglykol, Glycerol mit Hilfe von oberflächenaktiven Substanzen usw.
Tabletten können hergestellt werden, indem die pulverförmige Mischung gepresst wird und anschließend z.B. zu Granulaten weiterverarbeitet wird. Die Tabletten können verschiedene Hilfsstoffe beinhalten, wie z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose (z.B. für Vaginaltabletten), Natriumchlorid, Harnstoff für Lösungs- u. Injektionstabletten, Amylose, verschieden Zellulosearten wie oben beschrieben und andere.
Als Feuchthaltemitte können beispielsweise Glycerin oder Stärke verwendet werden.
Als Sprengmittel können beispielsweise Stärke, Alginsäure, Calciumalginat, Pektinsäure, pulverisierter Agar-Agar, Formaldehydgelatine, Calciumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumperoxid, Amylose verwendet werden.
Als Gegensprengmittel oder Lösungsverzögerer kommen beispielsweise Rohrzucker, Stearin, festes Paraffin, (bevorzugt mit einem Schmelzbereich von 50-52°C); Kakaofett, hydrierte Fette in Betracht.
Weitere Zerfallsmittel können sein: Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und dergleichen.
Als Resorptionsbeschleuniger eignen sich unter anderem quaternäre Ammoniumverbindungen, Natriumlaurylsulfat, Saponine.
Als Bindemittel Verteiler kann z.B. Ether verwendet werden und als Hydrophilisierungsmittel beziehungsweise als Zerfallsbeschleuniger Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, Stärke, Maisstärke, Milchzucker, Netzmittel (z.B. Aerosol OT, Pluronics, Tweens), Tragantgummi, Gummi arabicum, Gelatine und andere.
Als Süßungsmittel können Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam eingesetzt werden oder als Geschmacksmittel Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirschgeschmack u.v.m.
Im Übrigen kommen als weitere Hilfsstoffe ganz allgemein in Betracht: Aerosil, Aerosol OT Ethylcellulose, Amberliteharz, XE-88, Amijel, Amisterol, Amylose, Avicel microcrystalline-cellulose, Bentonit, Calciumsulfat, Carbowax 4000 u. 6000, Carrageenan, Castorwax, Cellulose, Cellulose microcristalline, Crospovidone, Dextrane, Dextrin, Dicalciumphosphat, Grundmasse für pharmazeutische Tabletten, Kaolin, Laktose (USP), Lactosil, Magnesiumstearat, Mannit, Mannitol granulär N. F. Methylcellulose, Miglyol 812 Neutralöl, Milchpulver, Milchzucker, nal-tab, Nepol-Amylose, Pöfizer crystalline sorbitol, Plasdone, Polyethylenglykole, Polyvinylacetatphthalat, Polyvinylpyrrolidon, Precirol, Rinderklauenöl (hydriert), Schmelztablettengrundmasse, Silicone, Stabiline, Sta- rx 1500, Syloid, Tablettengrundmasse Waldhof, Tablettol, Talcum cetylatum u. stearatum, Tego-Metallseifen, Traubenzucker u. Tylose. Besonders geeignet ist das
Tablettierhilfsmittel K (M25), das im übrigen den Anforderungen der nachfolgenden Pharmakopoen entspricht: DAB, Ph, Eur, BP u. NF.
Auch andere Hilfsstoffe aus dem Stand der Technik können verwendet werden.
Tabletten können beispielsweise durch Direktverpressung hergestellt werden.
Auch andere oral applizierbare Formulierungen wie Lösungen, Sirup, Elixier usw. können hergestellt werden. Gegebenenfalls kann die Verbindung mikroverkapselt werden.
Eine parenterale Verabreichung kann dadurch erreicht werden, dass die Verbindung in einer Flüssigkeit gelöst wird und subkutan, intramuskulär oder intravenös injiziert wird. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser oder ölige Medien.
Zur Herstellung von Suppositorien kann die Verbindung mit niedrigschmelzenden und wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Materialien wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, höheren Estern (beispielsweise Moerysthyl, Palmitat) oder Gemischen daraus formuliert werden.
Die obige Auflistung ist lediglich beispielhaft, und ein Fachmann könnte andere Hilfsstoffe in Betracht ziehen.
Verschiedene andere Materialien können als Überzüge vorhanden sein oder um auf andere Weise die physikalische Form der festen Einheitsdosierungsform zu modifizieren. Zum Beispiel können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen beschichtet sein. Wie bereits erwähnt sind für die oralen Darreichungsformen magensaftresistente Formulierungen bevorzugt. Daher sind magensaftresistente Überzüge für Tabletten oder Kapseln bevorzugt. Im Fall eines Sirup oder Elixiers kann Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Geschmacksmittel, wie Kirsch- oder Orangengeschmack, enthalten sein.
Die genannten Hilfsstoffe sind dabei nicht auf die Verwendung der Applikationsform beschränkt, in deren Zusammenhang sie genannt worden sind, sondern können auch auf die anderen Applikationsformen übertragen werden.
Natürlich sollte jegliches Material, das bei der Herstellung von jeglicher Einheitsdosierungsform verwendet wird, pharmazeutisch annehmbar und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nicht-toxisch sein. Zusätzlich können die aktiven Komponenten Präparaten mit verzögerter Freisetzung und Vorrichtungen einverleibt werden, welche, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen einschließen, die auf osmotischen Drücken beruhen, um ein gewünschtes Freisetzungsprofil zu erzielen. Einmal-täglich-Formulierungen für jede der aktiven Komponenten sind speziell eingeschlossen.
Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,001 % aktive Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparate kann natürlich variiert werden und kann zweckmäßig zwischen etwa 0,1 bis etwa 100 % des Gewichts einer gegebenen Einheitsdosierungsform ausmachen. Die Menge an aktiver Verbindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist derart, dass ein wirksame Dosierungsmenge erhalten wird.
d) Indikationen
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzung und jede der als beta-3- Adrenorezeptor-Agonisten gelisteten Verbindungen kann zur Behandlung oder Prophylaxe u.a. jedes der im Folgenden genannten Krankheitsbilder, als einzelnes Krankheitsbild wie auch in Kombination mit einem anderen der genannten Krankheitsbilder, eingesetzt werden, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein: Harninkontinenz, insbesondere Stressinkontinenz, Dranginkontinenz, Mischinkontinenz oder hyperaktive Blase neurogenen oder nicht-neurogenen Ursprungs und deren weiteren Subindikationen.
Erfindungsgemäß werden dabei sowohl solche Krankheitsbilder umfasst, deren Ursache in einer Organdisfunktion oder -krankheit liegt als auch solche, die auf Krankheiten oder Störungen des zentralen Nervensystems zurückzuführen sind. Demgemäß wird jede
Behandlung von Blasenfunktionsstörung, insbesondere Harninkontinenz jeglicher Art durch die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen.
Damit umfasst eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhütung einer jeden, der im vorstehenden Paragraphen genannten Indikationen zu Blasenfehlfunktionen.
Die Behandlung der obigen Krankheiten oder Störungen wird durch Zufuhr einer therapeutisch wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzung an einen
Säuger bewerkstelligt. In den meisten Fällen ist dies ein Mensch, aber die Behandlung von Nahrungstieren (z.B. Vieh) und Haustieren (z.B. Hunden, Katzen und Pferden) wird ausdrücklich hierin abgedeckt. Für die verterinärmedizinsche Verwendungen können die zu verwendenden Dosierungen andere sein, als die hierin angegebenen Dosierungen.
Im Rahmen der Indikation hyperaktive Blase und/oder Dranginkontinenz sind dabei alle Verbindungen außer den Verbindungen 1), 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8), 9) besonders bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Indikationen Stressinkontinenz und/oder Mischinkontinenz besonders bevorzugt, am stärksten bevorzugt ist die Indikation Mischinkontinenz.
Es wird erwartet, dass die neue Zusammensetzung mit einem minimalen Grad an schädlichen Nebenwirkungen bei denjenigen für eine rasche Erleichterung sorgen, die an den obigen Krankheiten und Störungen leiden.
Claims
1. Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor- Agonisten ggf. in Form eines pharmazeutisch wirksamen Salzes desselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Harnblasenfunktionsstörung ausgewählt aus der Gruppe Stress- und/oder Mischinkontinenz.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass der beta-3- Adrenozeptor-Agonist eine der Verbindungen 1) bis 35), ein Matabolit davon, ggf. ein Enantiomer davon oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon ist.
3. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet dass der beta-3-Adrenozeptor-Agonist ein Phenoxyessigsäurederivat ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet dass der beta-3-Adrenozeptor-Agonist (-)-Ethyl-2-[4-(2-{[(lS,2R)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy- phenyl)-l-methylethyl]-amino}-ethyl)-2,5-dimethylphenyloxy]acetat und/oder (-)-2- [4-(2- { [(1 S ,2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)- 1 -methylethyl] amino } ethyl)-2,5- dimethylphenyloxy]essigsäure und/oder ein Enantiomer davon und/oder ein Metabolit davon und/oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon ist.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet dass der beta-3-Adrenozeptor-Agonist in einer Menge von 10 mg bis 750 mg verwendet wird.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet dass das Medikament zur rektalen, vaginalen, topischen, oralen, sublingualen, intranasalen, transdermalen oder parenteralen Applikation vorgesehen ist.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet dass der Wirkstoff wenigstens teilweise verzögert frei gesetzt wird.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet dass der Wirkstoff wenigstens teilweise sofort frei gesetzt wird.
9. Methode zur Behandlung einer Harnblasenfunktionsstörung ausgewählt aus der Gruppe Stress- und/oder Mischinkontinenz bei einem Säuger, welche die Gabe eines Medikaments nach einem der Ansprüche 1 bis 8 an den Säuger umfasst.
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