EP1675849A1 - Benzimidazolylderivate - Google Patents

Benzimidazolylderivate

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Publication number
EP1675849A1
EP1675849A1 EP04765962A EP04765962A EP1675849A1 EP 1675849 A1 EP1675849 A1 EP 1675849A1 EP 04765962 A EP04765962 A EP 04765962A EP 04765962 A EP04765962 A EP 04765962A EP 1675849 A1 EP1675849 A1 EP 1675849A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
yloxy
benzimidazol
phenyl
amine
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04765962A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang Stähle
Hans-Peter Buchstaller
Alfred Jonczyk
Wilfried Rautenberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1675849A1 publication Critical patent/EP1675849A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the present invention relates to compounds in which the inhibition, regulation and / or modulation of the signal transduction of kinases, in particular the tyrosine kinases and / or Raf kinases play a role, furthermore pharmaceutical compositions which contain these compounds, and the use of the compounds for treatment kinase-related diseases.
  • the present invention relates to compounds which inhibit, regulate and / or modulate the signal transduction of the tyrosine kinases, compositions which contain these compounds, and methods for their use for the treatment of tyrosine kinase-related diseases and conditions such as angiogenesis, cancer, tumor growth, Arte ⁇ 'osklerose, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, inflammatory diseases and the like in mammals.
  • Tyrosine kinases are a class of enzymes that catalyze the transfer of the terminal phosphate of adenosine triphosphate to tyrosine residues on protein substrates.
  • tyrosine kinases play an essential role in signal transduction in various cell functions via substrate phosphorylation. Although the exact mechanisms of signal transduction are still unclear, the tyrosine kinases have been shown to be important factors cell proliferation, carcinogenesis and cell differentiation.
  • the tyrosine kinases can be divided into receptor tyrosine kinases and cytosolic tyrosine kinases.
  • the receptor tyrosine kinases have an extracellular part, a transmembrane part and an intracellular part, while the cytosolic tyrosine kinases are only present intracellularly.
  • the receptor tyrosine kinases consist of a large number of transmembrane receptors with different biological effectiveness. About 20 different subfamilies of receptor tyrosine kinases have been identified.
  • a tyrosine kinase subfamily called the HER subfamily consists of EGFR, HER2, HER3 and HER4. Ligands of this receptor subfamily include epithelial growth factor, TGF- ⁇ , amphiregulin, HB-EGF, betacellulin and heregulin.
  • the insulin subfamily which includes INS-R, IGF-IR and IR-R, is another subfamily of these receptor tyrosine kinases.
  • the PDGF subfamily includes the PDGF- ⁇ and ⁇ receptor, CSFIR, c- kit and FLK-II.
  • FLK family which consists of the kinase insert domain receptor (KDR), fetal liver kinase-1 (FLK-1), fetal liver kinase-4 (FLK-4) and fms tyrosine kinase-1 (flt-1 ) consists.
  • KDR kinase insert domain receptor
  • FLK-1 fetal liver kinase-1
  • FLK-4 fetal liver kinase-4
  • flt-1 fms tyrosine kinase-1
  • the PDGF and FLK families are usually discussed together due to the similarities between the two groups.
  • receptor tyrosine kinases see the work of Plowman et al., D / V & P 7 (6): 334-339, 1994, which is hereby incorporated by reference.
  • the cytosolic tyrosine kinases also consist of a large number of subfamilies, including Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes / Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Each of these subfamilies is further divided into different receptors.
  • the Src subfamily is one of the largest subfamilies. It includes Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr, and Yrk.
  • the Src enzyme subfamily has been linked to oncogenesis.
  • FLK-1 fetal liver kinase 1
  • the human analogue of FLK-1 is the kinase insert domain-containing receptor KDR, which is also known as vascular endothelial cell growth factor receptor 2 or VEGFR-2, because it binds VEGF with high affinity.
  • VEGFR-2 vascular endothelial cell growth factor receptor 2
  • VEGF and KDR represent a ligand-receptor pair that plays an essential role in the proliferation of the vascular endothelial cells and the formation and sprout of the blood vessels, which are referred to as vasculogenesis or angiogenesis.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the KDR induces the mitogenic function of VEGF, while Flt-1 non-mitogenic functions, such as those involved in cell adhesion Connected, seems to modulate. Inhibition of the KDR therefore modulates the level of mitogenic VEGF activity. In fact, it has been shown that tumor growth is affected by the antiangiogenic effects of the VEGF receptor antagonists (Kim et al., Nature 362, pp. 841-844, 1993).
  • VEGFR-1 Flt-1
  • VEGRF-2 Flk-1 or KDR
  • VEGFR-3 Flt-4
  • Solid tumors also called solid tumors, can therefore with
  • Tyrosine kinase inhibitors are treated because these tumors rely on angiogenesis for the formation of the blood vessels required to support their growth.
  • These solid tumors include monocyte leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, larynx, and lung cancer, including lung adenocarcinoma and small cell lung cancer.
  • Other examples include carcinomas in which overexpression or activation of Raf-activating oncogenes (e.g. K-ras, erb-B) is observed.
  • These cancers include pancreatic and breast cancer. Inhibitors of these tyrosine kinases are therefore suitable for the prevention and treatment of proliferative diseases which are caused by these enzymes.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF mRNA and protein levels in the eye are increased due to conditions such as retinal venous occlusion in the primate and reduced p0 2 levels in the mouse, which lead to neovascularization.
  • Intraocularly injected monoclonal anti-VEGF antibodies, or VEGF receptor immunoconjugates inhibit vascularization in the eye in both the primate and rodent models. Regardless of the reason of the Induction of VEGF in diabetic retinopathy in humans, the inhibition of eye VEGF is suitable for the treatment of this
  • VEGF expression is also greatly increased in hypoxic regions of animal and human tumors in addition to necrosis zones.
  • VEGF is also upregulated by the expression of the oncogenes ras, raf, src and p53 mutant (all of which are important in the fight against cancer).
  • Anti-VEGF monoclonal antibodies inhibit the growth of human tumors in the nude mouse. Although the same tumor cells continue to express VEGF in culture, the antibodies do not decrease their cell division rate.
  • VEGF which originates from tumors, does not act as an autocrine mitogenic factor. VEGF therefore contributes to tumor growth in vivo by promoting angiogenesis through its paracrine vascular endothelial cell chemotaxis and mitogenesis activity.
  • monoclonal antibodies also inhibit the growth of typically less vascularized human colon carcinomas in thymus-less mice and reduce the number of tumors arising from inoculated cells.
  • Embryo stem cells which usually grow in the form of solid tumors in the nude mouse, do not form any detectable tumors when all VEGF alleles are knocked out. These data together show the role of VEGF in the growth of solid tumors. Inhibition of KDR or Flt-1 is involved in pathological angiogenesis, and these receptors are suitable for the treatment of diseases in which angiogenesis is part of the total pathology, for example inflammation, diabetic retinal Vascularization, as well as various forms of cancer, since it is known that tumor growth is dependent on angiogenesis (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, pp. 1-8, 1991).
  • angiopoietin 1 (Ang1), a ligand for the endothelium-specific
  • Receptor tyrosine kinase TIE-2 is a new angiogenic factor (Davis et al, Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et al, Mol. Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992); US - Patent Nos. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; and 6,030,831).
  • TIE stands for "tyrosine kinase with Ig and EGF homology domains”. TIE is used to identify a class of receptor tyrosine kinases that are only expressed in vascular endothelial cells and early hemopoietic cells.
  • TIE receptor kinases are typically characterized by the presence of an EGF- similar domain and an immunoglobulin (IG) -like domain, which consists of extracellular folding units that are stabilized by inter-chain disulfide bonds (Partanen et al. Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237: 159-172)
  • IG immunoglobulin
  • Ang1 and its receptor TIE-2 act during the later stages of vascular development, i.e. during vascular remodeling (reshaping refers to the formation of a vascular lumen) and maturation (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93: 661-664; Peters, KG, Circ. Res., 1998, 83 (3): 342-3; Suri et al, Cell 87, 1171-1180 (1996)).
  • TIE-2 would be expected to disrupt the remodeling and maturation of a new vascular system initiated by angiogenesis and thereby the angiogenesis process. Furthermore, inhibition at the kinase domain binding site of VEGFR-2 would block the phosphorylation of tyrosine residues and serve to interrupt the initiation of angiogenesis. Therefore, one can assume that the inhibition of TIE-2 and / or VEGFR-2 the Prevent tumor angiogenesis and serve to slow or completely eliminate tumor growth. Accordingly, treatment for cancer and other diseases associated with inappropriate angiogenesis could be provided.
  • the present invention is directed to methods for regulating, modulating or inhibiting TIE-2 for the prevention and / or treatment of diseases in connection with unregulated or impaired TIE-2 activity.
  • the compounds according to the invention can also be used in the treatment of certain forms of cancer.
  • the compounds of the invention can be used to provide additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies, and / or can be used to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and radiation treatments.
  • the present invention is directed to methods for regulating, modulating or inhibiting VEGFR-2 for the prevention and / or treatment of diseases in connection with unregulated or impaired VEGFR-2 activity.
  • the compounds according to the invention are preferably benzimidazolyl derivatives with TIE-2 and / or VEGFR-2 kinase activity.
  • the present invention further relates to the compounds as inhibitors of Raf kinases.
  • Protein phosphorylation is a fundamental process for the regulation of cell functions. The coordinated action of both protein kinases and phosphatases controls the levels of phosphorylation and consequently the activity of specific target proteins.
  • One of the predominant roles of protein phosphorylation is in signal transduction when extracellular signals are amplified and by a cascade of protein Phosphorylation and dephosphorylation events, e.g. B. are propagated in the p21 ras / raf way.
  • the p21 ras gene was discovered as an oncogene of the Harvey and Kirsten rat sarcoma viruses (H-Ras and K-Ras, respectively).
  • H-Ras and K-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene (c-Ras) have been associated with many different types of cancer.
  • c-Ras characteristic mutations in the cellular Ras gene
  • These mutant alleles that make Ras constitutively active have been shown to transform cells, such as the murine cell line NIH 3T3, in culture.
  • the p21 ras oncogene is an important contributing factor in the development and progression of solid human carcinomas and is mutated in 30% of all human carcinomas (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9).
  • the Ras protein is a key element of the signal transduction cascade, which is controlled by growth factor receptors in almost all tissues (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 279-83) ,
  • Ras is a guanine nucleotide binding protein, and the cycling between a GTP-linked activated and a GDP-linked quiescent form is strictly controlled by Ras endogenous GTPase activity and other regulatory proteins.
  • the Ras gene product binds to guanine triphosphate (GTP) and guanine diphosphate (GDP) and hydrolyzes GTP to GDP.
  • Ras is active in the GTP-bound state.
  • endogenous GTPase activity is weakened, and consequently the protein emits constitutive growth signals to "downstream" effectors, such as the Raf kinase enzyme. This leads to the cancerous growth of the cells that produce them Mutants carry (Magnuson et al.
  • the Ras proto-oncogene requires a functionally intact C-Raf-1 proto-oncogene in order to be able to and not- Transduce receptor tyrosine kinases initiated growth and differentiation signals.
  • Ras is necessary for the activation of the C-Raf-1 proto-oncogene, the biochemical steps through which Ras activates the Raf-1 protein
  • Raf kinase by antisense oligodeoxynucleotides
  • inhibition of Raf kinase in vitro and in vivo has been associated with the inhibition of growth in a number of different human tumor types (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668- 75).
  • Raf-serine and threonine-specific protein kinases are cytosolic enzymes that stimulate cell growth in a number of different cell systems (Rapp, UR, et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T. Curran, EP Reddy and A. Skalka (Ed.) Elsevier Science Publishers; Netherlands, pp. 213-253; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184; Rapp, UR, et al. (1990 ) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter and Melchers (ed.), Berlin, Springer-Verlag 166: 129-139).
  • C-Raf also called Raf-1, C-Raf-1, c-raf-1 or c-raf1
  • A-Raf Beck, TW, et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15: 595-609
  • B-Raf Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8: 2651 -2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene: 1775.
  • Raf-1 is expressed in all organs and in all cell lines that have been examined, and A- and B-Raf are expressed in urogenital and brain tissues, respectively (Storm, SM (1990) Oncogene 5: 345-351).
  • Raf genes are proto-oncogenes: they can initiate the malignant transformation of cells if they are expressed in specifically modified forms. Genetic changes that lead to oncogenic activation produce a constitutively active protein kinase by removal or interference with an N-terminal negative regulatory domain of the protein (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10: 2503 -2512; Rapp, UR, et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; SA Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima and PK Vogt (ed.) Japan Scientific Press, Tokyo).
  • Raf-1 protein serine kinase is a candidate for the "downstream" effector of mitogen signal transduction, since Raf oncogenes encounter growth arrest resulting from a blockade of cellular Ras activity due to a cellular mutation (Ras revertant Cells) or microinjection of anti-Ras antibodies results (Rapp, UR, et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, EP Reddy and A. Skalka (ed.), Elsevier Science Publishers; Netherlands, pp. 213-253; Smith, MR, et al. (1986) Nature (London) 320: 540-543).
  • the C-Raf function is required for transformation by a number of different membrane-bound oncogenes and for growth stimulation by mitogens contained in sera (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320: 540-543).
  • Raf-1 protein serine kinase activity is regulated by mitogens via phosphorylation (Morrison, D.K., et al. (1989) Cell 58: 648-657), which also effects the subcellular distribution
  • Raf-1 activating growth factors include platelet-derived growth factor (PDGF) (Morrison, DK, et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 8855-8859), colony-stimulating factor (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9: 3649-3657), insulin (Blackshear, PJ, et al. (1990) J. Biol. Chem.
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • colony-stimulating factor Boshearini, M., et al. (1990) EMBO J. 9: 3649-3657
  • insulin Blackshear, PJ, et al. (1990) J. Biol. Chem.
  • EGF epidermal growth factor
  • Interleukin-2 Turner, BC, et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 1227
  • Interleukin-3 Interleukin-3 and the granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • Raf-1 protein serine kinase translocates into the perinuclear region and the nucleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84: 403; Rapp, UR, et al. (1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53: 173-184).
  • Cells containing activated Raf are changed in their gene expression pattern (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and Signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, Pp.
  • Raf-oncogenes activate transcription from Ap-1 / PEA3-dependent promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344: 463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264: 20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9: 2247-2250).
  • Raf-1 protein phosphorylation may be a result of a kinase cascade that is amplified by autophosphorylation, or may be entirely caused by autophosphorylation that is initiated by binding a putative activation ligand to the Raf-1 regulator domain, analogous to PKC activation by diacylglycerol (Nishizuka, Y. (1986) Science 233: 305-312).
  • Protein phosphorylation is a process by which intracellular signals are propagated from molecule to molecule, which ultimately results in a cell response.
  • These signal transduction cascades are highly regulated and often overlap, as can be seen from the presence of many protein kinases as well as phosphatases. Phosphorylation of proteins mainly occurs with serine, threonine or tyrosine residues, and protein kinases were therefore classified according to the specificity of the phosphorylation site, ie the serine / threonine kinases and tyrosine kinases.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of the enzyme Raf kinase. Since the enzyme is a "downstream" effector of p21 ras , the inhibitors in pharmaceutical compositions for human or veterinary use are found to be useful when inhibiting the Raf kinase pathway, for example in the treatment of tumors and / or cancer cell mediated by Raf kinase
  • the compounds are particularly useful in the treatment of solid carcinomas in humans and animals, e.g., murine cancer, since the progression of these cancers is dependent on the Ras protein signal transduction cascade and therefore the treatment by interrupting the cascade, ie by inhibiting the Raf kinase, responds.
  • the compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered for the treatment of diseases mediated by the Raf kinase route, particularly cancer, including solid carcinomas such as carcinomas (e.g. the lungs, pancreas) , the thyroid gland, the
  • myeloid diseases e.g. myeloid leukemia
  • adenomas e.g. villous colon adenoma
  • pathological angiogenesis e.g. metastatic cell migration.
  • the compounds are also useful in the treatment of complement activation dependent chronic inflammation (Niculescu et al. (2002) Immunol.
  • the compounds according to the invention preferably exhibit an advantageous biological activity which is easily detectable in enzyme-based assays, for example assays as described here. In such enzyme-based assays exhibit and cause the compounds of the invention preferably have an inhibiting effect, which is usually by IC 5 o values in a suitable range, preferably in the micromolar range and more preferably will be documented in the nanomolar range.
  • the compounds of the invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases which are dependent on the said signaling pathways through interaction with one or more of the said signaling pathways.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the signaling pathways described herein.
  • Preferred objects of the invention are therefore compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of the Raf kinase pathway.
  • a preferred subject of the invention is therefore compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of Raf kinase.
  • a more preferred subject of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of one or more Raf kinases, selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1.
  • a particularly preferred subject of the invention are compounds according to the invention as promoters or inhibitors, preferably as inhibitors of C-Raf-1.
  • the present invention furthermore relates to the use of one or more compounds according to the invention in the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably the diseases described here, which are caused, mediated and / or propagated by Raf kinases and in particular diseases which are caused by
  • Raf kinases selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and C-Raf-1 are caused, mediated and / or propagated.
  • the diseases discussed here are usually divided into two groups, hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
  • psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases are considered non-cancerous diseases, of which arthritis, inflammation, immunological diseases, autoimmune diseases and immunodeficiency diseases are usually considered non-hyperproliferative
  • brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer, Pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma, chronic leukemia and acute leukemia are all considered cancerous diseases, all of which are usually considered to be hyperproliferative diseases.
  • cancerous diseases all of which are usually considered to be hyperproliferative diseases.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned and the use of compounds according to the invention for the preparation of a pharmaceutical for the treatment and / or prophylaxis of the diseases mentioned and also a method for the treatment of the diseases mentioned, comprising the administration of one or more compounds according to the invention to a patient in need of such an administration.
  • the compounds according to the invention have an in vivo antiproliferative effect in a xenograft tumor model.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a hyperproliferative disease, e.g. For example, to inhibit tumor growth, to reduce inflammation associated with a lymphoproliferative disease, to inhibit graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is used to refer to both the prevention of diseases and the treatment of pre-existing conditions.
  • the prevention of proliferation is accomplished by administering the compounds of the invention prior to the development of the apparent disease, e.g., to prevent tumor growth , Prevention of metastatic growth, the reduction of with cardiovascular surgery associated restenosis, etc. achieved.
  • the compounds are used to treat persistent diseases by stabilizing or improving the patient's clinical symptoms.
  • the host or patient can belong to any mammalian species, e.g. B. a primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats, etc. Animal models are of interest for experimental studies, being a model for treating a disease of the
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds according to the invention can be determined by testing in vitro. Typically, a culture of the cell is combined with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to enable the active agents to induce cell death or to inhibit migration, usually between about an hour and a week. Cultured cells from a biopsy sample can be used for in vitro testing. The viable cells remaining after treatment are then counted.
  • the dose varies depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose is sufficient to avoid the undesirable
  • HTR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • FP fluorescence polarization
  • phospho-AK specific phospho-antibodies
  • the phospho-AK only binds the phosphorylated substrate. This binding can be detected with a second peroxidase-conjugated anti-sheep antibody by chemiluminescence (Ross et al., 2002, Biochem. J., immediately before publication, manuscript BJ20020786).
  • the sufferings of interest include, but are not limited to, the following sufferings.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment of a number of different conditions in which proliferation and / or migration of smooth muscle cells and / or inflammatory cells is present in the intimal layer of a vessel, resulting in reduced blood flow to this vessel, e.g. B. in neointimal occlusive lesions.
  • Occlusive graft vascular diseases of interest include atherosclerosis, coronary vascular disease after transplantation, venous graft stenosis, peri-anastomotic prosthetic restenosis, restenosis after angioplasty or stent placement and the like.
  • the compounds according to the invention are also suitable as p38 kinases
  • WO 02/44156 describes benzimidazole derivatives other than TIE-2 and / or VEGFR2 inhibitors.
  • WO 99/32436 discloses substituted phenyl ureas as Raf kinase inhibitors. From WO 02/062763 and WO 02/085857, quinolyl, isoquinolyl and pyridylurea derivatives are known as Raf kinase inhibitors. Heteroaryl ureas as p38 kinase inhibitors are described in WO 02/85859.
  • WO 00/42012 describes ⁇ -carboxyaryl-diphenylureas as Raf kinase inhibitors and WO 00/41698 as p38 kinase inhibitors.
  • Other aryl and heteroaryl-substituted heterocyclic ureas are disclosed in WO 99/32455 as Raf kinase inhibitors and in WO 99/32110 as p38 kinase inhibitors.
  • Other diphenyl urea derivatives are known from WO 99/32463.
  • Substituted heterocyclic urea derivatives as p38 kinase inhibitors are disclosed in WO 99/32111.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 2 is independently selected from the meanings given for R 1 and R 1 ' and is preferably selected independently from Shark, A, OH, OA, CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA or CONAA', E, G, M, Q and U each independently represent a C atom or an N atom, A, A 'are independently selected from unsubstituted or substituted alkyl having 1-10 C atoms, unsubstituted or substituted cycloalky
  • shark F, Cl, Br or I, m, p, q each independently represent 0, 1, 2, 3 or 4, and n 1, 2 or 3, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • compositions are e.g. the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or active pharmaceutical ingredient that elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. is sought or sought by a researcher or medical professional.
  • terapéuticaally effective amount means an amount which, compared to a subject who has not received this amount, does the following: Improved treatment, healing, prevention or elimination of a disease, a clinical picture, a disease state, a condition, a disorder or side effects or also the reduction in the progression of a disease, a condition or a disorder.
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts that are effective in increasing normal physiological function.
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • radicals or parameters R 1 , L, R 1 ', R 2 , m, p and q preferably have the meanings given in the formula I, unless expressly stated otherwise.
  • radicals A are preferably selected independently of one another from the meanings given for the radicals A, unless expressly stated otherwise.
  • alkyl is preferably unbranched (linear) or branched, has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms and can be substituted.
  • substituted alkyl is an alkyl radical as described in this section which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents, which are preferred are selected from sharks, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , in which alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • substituted alkyl particularly preferably denotes an alkyl radical as described above, in which 1-7 H atoms are replaced by F and / or chlorine, e.g. B. a perchlorinated or perfluorinated alkyl radical.
  • fluorine and / or chlorine-substituted alkyl radicals preferably have 1, 2, 3, 4 or 5 carbon atoms.
  • Preferred fluorine and / or chlorine-substituted alkyl radicals are perfluorinated alkyl radicals, in particular trifluoromethyl radicals.
  • Unsubstituted or substituted alkyl is particularly preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1 , 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1, 3-, 2,2-, 2 , 3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, further particularly preferably trifluoromethyl.
  • Alkyl very particularly preferably denotes an alkyl radical having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, which can be chlorinated and / or fluorinated as described above and is particularly selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, Isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl and 1, 1, 1-trifluoroethyl.
  • unsubstituted cycloalkyl is preferably selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • substituted cycloalkyl is one
  • Cycloalkyl radical as described above which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents, which are preferably selected from shark, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • unsubstituted alkoxyalkyl is a radical of the formula C u H 2u + ⁇ -0- (CH2) v, in which u and v each independently represent 1 to 6.
  • the radical C u H 2u + ⁇ is preferably an unbranched or branched alkyl radical as described above.
  • substituted alkoxyalkyl is an alkoxyalkyl radical as described above, which is 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 Has substituents, which are preferably selected from shark, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • alkylene is preferably an unbranched or branched divalent hydrocarbon radical having 1-10 C atoms, preferably 1 -4 C atoms, which may optionally have 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents which are preferably selected from sharks, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , in which alkyl is as described above and preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • Unsubstituted alkylene is preferably methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene or n-butylene and in particular methylene or ethylene.
  • unsubstituted aryl is preferably a benzene ring, for example a phenyl radical, or a system of benzene rings, such as, for example, anthracene, phenanthrene or naphthalene ring systems or radicals.
  • substituted aryl is an aryl radical as described above which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents, which are preferably selected from shark, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • unsubstituted arylalkyl is an aryl group as defined above, linked to an alkylene group as defined above.
  • Examples of preferred unsubstituted arylalkyl radicals are benzyl, phenethyl, phenylpropyl and phenylbutyl and in particular benzyl and phenethyl.
  • substituted arylalkyl is an arylalkyl radical as described above which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents which are preferably selected from shark, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • unsubstituted saturated, unsaturated or aromatic heterocyclyl is a heterocyclic radical with 2-7 C atoms and 1-3 heteroatoms, selected from N, 0 and S.
  • Examples of preferred unsubstituted saturated heterocyclyl are 1-piperidyl,
  • unsubstituted, unsaturated or aromatic heterocyclyl are thiophene-2-yl and thiophene-3-yl, furan-2-yl and furan-3-yI, pyrrol-2-yl and pyrrol-3-yl, 2-, 3- and 4-pyridyl, 2-, 4- and 5-oxazolyl, 2-, 4- and 5-thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, 2- and 4-pyridazyl, 2-, 4- and 5-pyrimidyl, and 2- and 3-pyrazinyl.
  • substituted saturated, unsaturated or aromatic heterocyclyl is a heterocyclic radical as described above which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents, which are preferably selected from sharks, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • substituents which are preferably selected from sharks, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • Examples of substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocyclyl and in particular substituted saturated heterocyclyl are 1- (4-methyl) -piperazyl, 4-methylpiperazin-1-ylamine, 1- (2-methyl) -pyrazolidinyl and 1- (3-methyl ) -imidazolidinyl.
  • unsubstituted heterocyclylalkyl is a heterocyclyl radical as defined above, linked to an alkylene radical as defined above.
  • substituted heterocyclylalkyl is a heterocyclylalkyl radical as described above, which has 1-7, preferably 1-5 and particularly preferably 1-3 substituents, which are preferably selected from shark, in particular Cl and F, OH, Oalkyl, NH 2 and N (alkyl) 2 , wherein alkyl is as described above and is preferably unsubstituted alkyl as described above.
  • R 1 is preferably selected from A, where A is as defined above and here preferably for unsubstituted and / or substituted alkyl and in particular for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl , Hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, and / or 1, 1, 1-trifluoroethyl, COOH, COOA; wherein A is as defined above and preferably represents unsubstituted or substituted, particularly preferably unsubstituted alkyl and in particular methyl or ethyl, S0 2 A, wherein A is as defined above and preferably represents unsubstituted or substituted, particularly preferably unsubstituted alkyl and especially trifluoromethyl , Methyl or ethyl, CN, N0 2 , shark, in particular F, Cl and / or
  • R 1 is selected from methyl, trifluoromethyl, F, Cl and Br.
  • R 1 is preferably selected from A, where A is as defined above and here preferably for unsubstituted and / or substituted alkyl and in particular for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl , Hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, and / or 1, 1, 1-trifluoroethyl, COOH, COOA, in which A is as defined above and is preferably unsubstituted or substituted, particularly preferably unsubstituted alkyl and in particular is methyl or ethyl, CN, N0 2 , shark, especially F, Cl and / or Br.
  • A is as defined above and here preferably for unsubstituted and / or substituted alkyl and in particular for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso
  • R 1 is particularly preferably selected from unsubstituted or substituted alkyl, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl , and halogen, in particular F, Cl and / or Br.
  • R 1 ' is very particularly preferably selected from methyl, ethyl, propyl, fluorine and bromine.
  • L is preferably O, S or CH 2 , particularly preferably O.
  • R 2 is preferably selected from A, where A is as defined above and here preferably for unsubstituted and / or substituted alkyl and in particular for methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl , Hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, and / or 1, 1, 1-trifluoroethyl, shark, in particular F, Cl and / or Br, CN, N0 2 , COOH, CONH 2 , NH 2 , and NHA, NAA ', COOA , CONHA and CONAA ', in which A and A' are as defined above and preferably represent unsubstituted or substituted, particularly preferably unsubstituted alkyl and in particular methyl propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-buty
  • R 2 is particularly preferably selected from F, Cl, Br, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, CN, NO 2 , NH 2 , NHCH 3 , N (CH 3 ) 2 , COOH, COOCH3, COOCH2CH3, CONH2, CONHCH3, CONHCH2CH3, CON (CH 3 ) 2 , S0 2 CH 3 , and S0 2 CF 3 .
  • R 2 is very particularly preferably selected from methyl, ethyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, NH 2 , CONH 2 , CONHCH3, CONHCH2CH3 and CON (CH 3 ) 2 .
  • E, G, M, Q and U each independently represent a C atom or an N atom, preferably at least one of them, E, G, M, Q or U, being N.
  • one, two or three, particularly preferably one or two of E, G, M, Q and U represent an N atom. If one selected from E, G, M, Q and U stands for an N atom, M, G or Q preferably stands for an N atom. If two selected from E, G, M, Q and U stand for N atoms, E and M or U and Q preferably stand for N atoms.
  • the substituents R 2 preferably bind to carbon atoms. Therefore, when one or more of E, G, M, Q and U stand for C atoms, each C atom is preferably selected from CH or CR 2 , with R 2 on each CR 2 being selected independently.
  • the aromatic or preferably heteroaromatic radical bound to L and containing E, G, M, Q and U is therefore preferably selected from phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, preferably 1, 2,4-triazinyl and 1, 3, 5-triazinyl, particularly preferably among pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl and pyrazinyl and in particular under pyridyl and pyrimidyl, which may have 1, 2 or 3, preferably none, one or two independently selected substituents R 2 , preferably on a carbon atom of the aromatic or heteroaromatic radicals mentioned above are bound.
  • M or p or q is preferably different from 0.
  • M is particularly preferably different from 0 and additionally p or q is different from 0.
  • M is particularly preferably different from 0 and additionally p or q is different from 0.
  • m preferably denotes 1, 2 or 3 and particularly preferably 2 or 3.
  • p preferably denotes 0 or 1 and particularly preferably 0.
  • q preferably denotes 0, 1 or 2, particularly preferably 0 or 1, or likewise preferably 1 or 2.
  • R 2 A, COOA, CONA or CONH 2 , and q denotes 0, 1 or 2, as well as their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • L, R, 2 and q have the meanings given above / below.
  • Q is preferably selected from 0 and 1, or likewise preferably selected from 1 and 2.
  • the group is particularly preferred in the compounds of the formula I.
  • the ring containing U is preferably not fused, but preferably represents a monocyclic aromatic and in particular a monocyclic heteroaromatic ring, since the radical R 2 or
  • R 2 radicals preferably do not represent anellands or anellizing radicals.
  • Particularly preferred compounds of the formula I are compounds of the formula Ia
  • R a and R b are selected independently of one another from the meanings given for R 1 and particularly preferably from the meanings given as preferred, particularly preferred or particularly preferred for R 1 .
  • one of the two radicals R a or R b is particularly preferably different from H or both radicals R a and R b are different from H.
  • R c and R d are selected independently of one another from the meanings given for R 1 and particularly preferably from the meanings given as preferred, particularly preferred or particularly preferred for R 1 .
  • one of the two radicals R c or R d is different from H or both radicals R c and R d are different from H is particularly preferred.
  • Particularly preferred compounds of the formula I are compounds of the formula Ic
  • R e and R f are independently selected from H and the meanings given for R 1 and particularly preferably under H and the meanings given as preferred, particularly preferred or particularly preferred for R 1 . Particularly preferred is particularly preferred in the compounds of the formula Ic one of the two radicals R e or R f is different from H or both radicals R e and R f are different from H.
  • R 1 ' , p L, E, G, M, Q, U, R 2 and q have the meanings given above / below.
  • a reference to the compounds of formula I includes the
  • the compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following partial forms in 1.1) to 1.12), which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which in 1.1) R 1 is independently A or shark, preferably alkyl or shark, and m is 1, 2 or 3;
  • R 1 is independently CH 3 , CF 3 , F or Br, and m is 1, 2 or 3;
  • R 2 A COOA, CONHA or CONH 2 , preferably COOalkyl, CONHAlkyl or CONH 2 , q is 0, 1 or 2, and the group
  • R 1 shark or A preferably shark or alkyl, p O or l,
  • R 2 A COOA, CONHA or CONH 2 , preferably COOalkyl, CONHAlkyl or CONH 2 , q is 0, 1 or 2, and the group has the meaning given in 1.9);
  • R 2 A in 1.12) R 2 A, COOA, CONHA or CONH 2 , preferably COOalkyl, CONHAlkyl or CONH 2 , q is 0, 1 or 2, and the group
  • the compounds according to the invention are particularly preferably selected from compounds (1) to (41):
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula as described above / below and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
  • R 1 and m have the meanings given above / below,
  • R 1 , L, E, G, M, Q, U, R 2 and q have the meanings given above / below,
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately converted further into the compounds according to the invention.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of a coupling reagent such as e.g. N, N'-diisopropyl carbodiimide.
  • a coupling reagent such as e.g. N, N'-diisopropyl carbodiimide.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature is between about 0 ° and 200 °, normally between 20 ° and 150 ° and in particular between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Ni
  • the starting compounds are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • the thioisocyanates of the formula III are preferably obtained from the corresponding aniline derivatives by reaction with, for example, 1,1'-thiocarbonyldiimidazole.
  • a base of the compounds according to the invention can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or Sulfuric acids, e.g.
  • acetic acid trifluoroacetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, ethonic acid sulfonic acid, methane acid, isonic acid Hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, such as picrates, can be used for Isolation and / or purification of the compounds according to the invention can be used.
  • physiologically unacceptable acids such as picrates
  • the invention further relates to the use of the compounds and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of a
  • Medicament in particular by non-chemical means. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • compositions can be presented in the form of dose units containing a predetermined amount of active ingredient per dose unit.
  • a unit can be, for example, 0.5 mg to
  • a compound according to the invention can be in the form of dosage units which contain a predetermined amount of active ingredient per dose unit.
  • Preferred dosage unit formulations are those which contain a daily dose or partial dose, as stated above, or a corresponding fraction thereof of an active ingredient.
  • such pharmaceutical formulations can be produced using one of the methods generally known in the pharmaceutical field.
  • compositions can be administered for administration by any suitable route, for example by oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal). Ways to customize.
  • Such formulations can be prepared using all methods known in the pharmaceutical field, for example by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or auxiliary (s).
  • compositions adapted for oral administration can be used as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam dishes; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.
  • the active ingredient component in the case of oral administration in the form of a tablet or capsule, can be administered with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, such as e.g. Ethanol, glycerin, water etc. combine.
  • an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier such as e.g. Ethanol, glycerin, water etc. combine.
  • Powders are made by comminuting the compound to an appropriate fine size and with a similarly comminuted pharmaceutical carrier such as e.g. an edible carbohydrate such as
  • Starch or mannitol is mixed.
  • a flavor, preservative, dispersant and color may also be present.
  • Capsules are made by making a powder mixture as described above and filling shaped gelatin shells with it.
  • Lubricants and lubricants such as highly disperse silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or polyethylene glycol in solid form can be added to the powder mixture before the filling process.
  • suitable binding agents, lubricants and disintegrants, as well as dyes can also be incorporated into the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, etc.
  • the lubricants used in these dosage forms include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride and others.
  • Disintegrants include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and others.
  • the tablets are formulated by, for example, producing a powder mixture, granulating or pressing them dry, adding a lubricant and a disintegrant and compressing the whole thing into tablets.
  • a powder mixture is made by appropriately comminuting the compound with a diluent or a base as described above and optionally with a binder such as e.g. Carboxymethyl cellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a solution slower, e.g. Paraffin, a resorption accelerator, e.g. a quaternary salt and / or an absorbent such as e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate is mixed.
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder such as e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions made of cellulose or polymer materials are wetted and pressed through a sieve.
  • a binder such as e.g
  • Granulation can be run through a tableting machine, the powder mixture, resulting in irregularly shaped lumps, which in Granules are broken up.
  • the granules can be greased by adding stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds. The greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds according to the invention can also be used with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac seal, a layer of sugar or polymer material and a glossy layer of wax may be present. Dyes can be added to these coatings in order to be able to differentiate between different dosage units.
  • Oral liquids e.g. Solution, syrups and elixirs can be prepared in the form of dosage units so that a given one
  • Quantity contains a given amount of the compound.
  • Syrups can be made by dissolving the compound in an aqueous solution with a suitable taste, while elixirs are made using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavor additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, etc. can also be added.
  • Dosage unit formulations for oral administration can optionally be enclosed in microcapsules.
  • the formulation can also be prepared in such a way that the release is prolonged or delayed, for example by coating or embedding particulate material in polymers, wax and the like.
  • the compounds according to the invention and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be administered in the form of liposome delivery systems, such as small unilamellar vesicles, large unilamellar vesicles and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be made from various phospholipids, such as
  • Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds according to the invention and the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be supplied using monoclonal antibodies as individual carriers to which the connecting molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers can include polyvinyl pyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamide phenol, polyhydroxyethyl aspartamide phenol or polyethylene oxide polylysine substituted with palmitoyl residues.
  • the compounds can be linked to a class of biodegradable polymers suitable for achieving controlled release of a drug, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutter acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates and crosslinked or amphipatic block copolymers of hydrogels.
  • compositions adapted for transdermal administration can be administered as independent patches for prolonged, close contact with the epidermis of the recipient.
  • the active ingredient can be supplied from the patch by means of iontophoresis, as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • Pharmaceutical compounds adapted for topical administration can be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient can be used either with a paraffinic or with a water-miscible cream base.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • compositions adapted for topical application to the eye include eye drops, the active ingredient being dissolved or suspended in a suitable carrier, in particular an aqueous solvent.
  • compositions adapted for topical application in the mouth include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration can be administered in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the carrier substance is a solid, contain a coarse powder with a particle size, for example in the range of 20-500 micrometers, which is administered in the manner in which snuff is taken up, ie by rapid inhalation via the nasal passages from a container with the powder held close to the nose.
  • Suitable formulations for administration as a nasal spray or Nasal drops with a liquid as the carrier substance comprise active ingredient solutions in water or oil.
  • Fine particulate dusts or mists which can be generated by means of various types of pressurized metering dispensers with aerosols, nebulizers or insufflators.
  • compositions adapted for vaginal administration can be administered as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations.
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions which contain antioxidants, buffers, bacteriostatics and solutes, by means of which the formulation is rendered isotonic with the blood of the recipient to be treated; as well as aqueous and non-aqueous sterile suspensions, which can contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations can be in single dose or multiple dose containers, e.g. sealed ampoules and vials, presented and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections is required immediately before use.
  • Injection solutions and suspensions prepared according to the recipe can be made from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations may contain, in addition to the above-mentioned components, other means customary in the art with regard to the respective type of formulation; for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of the present invention depends on a number of factors, including, for example, the age and weight of the animal, the exact condition of the disease requiring treatment, its severity, the nature of the formulation and the route of administration, and will ultimately determined by the attending doctor or veterinarian.
  • an effective amount of a compound according to the invention for the treatment of neoplastic growth is generally in the range from 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and particularly typically in the range from 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, which amount as a single dose per day or more usually in a series of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt or solvate or a physiologically functional derivative thereof can be determined perse as a proportion of the effective amount of the compound of the invention. It is believed that similar dosages are suitable for the treatment of the other conditions mentioned above.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound according to the invention and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of (a) an effective amount of a compound according to the invention and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and Stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and (b) an effective amount of another drug.
  • kit consisting of separate packs of (a) an effective amount of a compound according to the invention and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and Stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and (b) an effective amount of another drug.
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. contain separate ampoules, in each of which an effective amount of a compound according to the invention and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and an effective amount of a further active pharmaceutical ingredient is dissolved or in lyophilized form.
  • the present compounds are suitable as pharmaceutical active substances for mammals, in particular for humans, in the treatment of tyrosine kinase-related diseases.
  • diseases include tumor cell proliferation, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes the growth of solid tumors, neovascularization (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis and the like).
  • the present invention comprises the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cancer.
  • Preferred carcinomas for the treatment come from the group of brain carcinoma, urogenital tract carcinoma, carcinoma of the lymphatic system, gastric carcinoma, larynx carcinoma and lung carcinoma.
  • Another group of preferred forms of cancer are Monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • Also included is the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the production of a medicament for the treatment or prevention of a disease in which angiogenesis is involved.
  • angiogenesis is an eye disorder such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
  • eye disorder such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
  • the use of compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of inflammatory diseases also falls within the scope of the present invention.
  • inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction and the like.
  • this method being administered to a sick mammal in need of such treatment with a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the respective disease and can be determined by the person skilled in the art without any great effort.
  • the present invention also includes the use of the compounds according to the invention and / or their physiologically acceptable salts and solvates for the production of a medicament for the treatment or prevention of retinal vascularization.
  • Methods for treating or preventing eye diseases such as diabetic retinopathy and age-related macular degeneration are also part of the invention.
  • Use for treatment or prevention of inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late types of hypersensitivity reaction, as well as the treatment or prevention of bone pathologies from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets also falls within the scope of the present invention.
  • tyrosine kinase-related diseases or ailments refers to pathological conditions which are dependent on the activity of one or more tyrosine kinases.
  • the tyrosine kinases are either directly or indirectly involved in the signal transduction pathways of various cell activities, including proliferation, adhesion and migration and differentiation.
  • Diseases associated with tyrosine kinase activity include tumor cell proliferation, pathological neovascularization that promotes the growth of solid tumors, neovascularization (diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and the like), and inflammation (psoriasis, rheumatoid arthritis, and the like) ).
  • the compounds of the invention can be administered to patients for the treatment of cancer.
  • the present compounds inhibit tumor angiogenesis and thus influence the growth of tumors (J. Rak et al. Cancer Research, 55: 4575-4580, 1995).
  • the angiogenesis-inhibiting properties of the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of certain forms of blindness which are associated with retinal vascularization.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of certain bone pathologies such as osteosarcoma, osteoarthritis and rickets, which is also known under the name oncogenic osteomalacia (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, pp. 41-45, 1999; Gerber et al ., Nature Medicine, Vol. 5, No.
  • VEGF directly promotes osteoclastic bone resorption through the KDR / Flk-1 expressed in mature osteoclasts (FEBS Let. 473: 161-164 (2000); Endocrinology, 141: 1667 (2000)), the present ones are suitable Compounds also used to treat and prevent conditions related to bone resorption, such as osteoporosis and Paget's disease.
  • the compounds can also be used to reduce or prevent tissue damage that occurs after cerebral ischemic events such as stroke (Drug News Perspect 11: 265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104: 1613-1620 (1999)).
  • the invention thus relates to the use of compounds according to the invention, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which the inhibition, regulation and / or modulation of signal transduction by Kinases plays a role.
  • Kinases are preferably selected from the group of tyrosine kinases and Raf kinases.
  • the tyrosine kinases are preferably TIE-2.
  • Medicament for the treatment of diseases which are influenced by inhibition of TIE-2 by the compounds according to the invention.
  • the use for the treatment of a disease is particularly preferred, the disease being a solid tumor.
  • the solid tumor is preferably selected from the group of brain tumor, tumor of the genitourinary tract, tumor of the lymphatic
  • the solid tumor is also preferably selected from the group consisting of monocyte leukemia, lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma and breast carcinoma.
  • the invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of a disease in which angiogenesis is involved.
  • the disease is preferably an eye disease.
  • the invention further relates to the use for the treatment of retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and / or inflammatory diseases.
  • the inflammatory disease is preferably selected from the group rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis and late-type hypersensitivity reaction.
  • the invention further relates to the use of the compounds according to the invention for the treatment of bone pathologies, the bone pathology coming from the group of osteosarcoma, osteoarthritis and rickets.
  • the compounds according to the invention are suitable for the production of a medicament for the treatment of diseases which are caused, mediated and / or propagated by Raf kinases, the Raf kinase being selected from the group consisting of A-Raf, B-Raf and Raf-1 becomes.
  • Preferred is the use for the treatment of diseases, preferably from the group of hyperproliferative and non-hyperproliferative diseases.
  • non-cancerous diseases are selected from the group consisting of psoriasis, arthritis, inflammation, endometriosis, scarring, benign prostatic hyperplasia, immunological diseases, autoimmune diseases and immune deficiency diseases.
  • the cancerous diseases are selected from the group consisting of brain cancer, lung cancer, squamous cell cancer, bladder cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, liver cancer, kidney cancer, colorectal cancer, breast cancer, head cancer, neck cancer, esophageal cancer, gynecological cancer, thyroid cancer, lymphoma and chronic leukemia, chronic leukemia.
  • the compounds according to the invention can also be administered together with other well-known therapeutic agents which are selected on the basis of their suitability for the condition being treated.
  • other well-known therapeutic agents which are selected on the basis of their suitability for the condition being treated.
  • antiresorptive bisphosphonates such as alendronate and risedronate, integrin blockers (as defined below), such as ⁇ vß3 antagonists, conjugated estrogens such as Prempro®, Premarin® and Endometrion® used in hormone therapy
  • SERMs selective estrogen receptor modulators
  • the present compounds are also suitable for combination with known anti-cancer agents.
  • known anti-cancer agents include the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxics, antiproliferative agents, prenyl protein transferase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors,
  • HIV protease inhibitors HIV protease inhibitors, reverse transcriptase inhibitors and other angiogenesis inhibitors.
  • the present compounds are particularly suitable for joint use with radiotherapy.
  • the synergistic effects of inhibiting VEGF in combination with radiotherapy have been described in the specialist field (see WO 00/61186).
  • Estrogen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of estrogen to the receptor, regardless of how this is done.
  • the estrogen receptor modulators include, for example, tamoxifen, raloxifene, idoxifene,
  • LY353381 LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-dimethyl-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1 - piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1 - benzopyran-3-yl] phenyl-2,2-dimethylpropanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazone and SH646, which, however, is not intended to be a limitation.
  • Androgen receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this is done.
  • the androgen receptor modulators include, for example, finasteride and other 5 ⁇ -reductase inhibitors, Nilutamide, Flutamide, Bicalutamide , Liarozole and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor, regardless of how this is done.
  • retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9- cis-retinoic acid, ⁇ -difluoromethylomithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) retinamide and N-4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxics refers to compounds that cause cell death primarily through direct action on cell function or that inhibit or interfere with cell myosis, including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalating agents, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
  • Cytotoxic agents include, for example tirapazimine, sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermin, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, Dibromdulcit, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improsulfan tosylate, trofosfamide, nimustine, Dibrospidium- chloride, Pumitepa, lobaplatin, satraplatin, profiromycin, cisplatin, irofulven, dexifosfamide, cis-amine dichloro (2-methylpyridine) platinum, benzylguanine, glufosfamide, GPX100, (trans, trans, trans) -bis-mu- (hexane-1, 6 -diamine) -mu-
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesin sulfate, S ' ⁇ ' - Dideshydro ⁇ '- deoxy- ⁇ '-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin, RPR1097676, VinMSin Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) benzenesulfonamide, anhydrovinblastine, N, N-dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl -L-prolyl-L-prolin-t-butylamide, TDX258 and BMS188797.
  • paclitaxel vindesin sulfate
  • Topoisomerase inhibitors are, for example, topotecan, hycaptamine, irinotecan, rubitecan, 6-ethoxypropionyl-3 ', 4'-0-exo-benzylidene-chartreusin, 9-methoxy-N, N-dimethyl-5-nitropyrazolo [3,4, 5-kl] acridin-2- ( ⁇ H) propanamine, 1-amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1 H, 12H-benzo [de] pyrano [3 ', 4': b, 7jindolizino [1, 2b] quinoline-10,13 (9H, 15H) - dione, lurtotecan, 7- [2- (N-isopropylamino) ethyl] - (20S) camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, e
  • antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001, as well as antimetabolites such as enocitabine, Carmofur, Tegafur, pentostatin, doxifluridine, trimetrexate, flabinarababin, capud ocfosfat, fosteabin sodium hydrate, raltitrexed, paltitrexide,
  • antiproliferative agents include others monoclonal antibodies against growth factors as already mentioned under the “angiogenesis inhibitors”, such as trastuzumab, and tumor suppressor genes, such as p53, which can be released via recombinant virus-mediated gene transfer (see, for example, US Pat. No. 6,069,134).
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for the treatment of diseases, the disease being characterized by disturbed angiogenesis.
  • the disease is preferably cancer.
  • the disturbed angiogenesis preferably results from an impaired VEGFR-1, VEGFR-2 and / or VEGFR-3 activity.
  • the use of the compounds according to the invention for the production of a medicament for inhibiting VEGFR-2 activity is therefore particularly preferred.
  • VEGF receptor kinase assay The VEGF receptor kinase activity is determined by incorporating radioactively marked phosphate in 4: 1 polyglutamic acid / tyrosine substrate (pEY). The phosphorylated pEY product is on a filter membrane recorded, and the incorporation of the radioactively labeled phosphate is quantified by scintillation counting.
  • the intracellular tyrosine kinase domains of human KDR (Terman, BI et al. Oncogene (1991) Vol. 6, pp. 1677-1683.) And Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Vol. 5 , Pp. 519-524) were cloned as glutathione-S-transferase (GST) gene fusion proteins. This was done by cloning the cytoplasmic domain of the KDR kinase as a read-frame fusion at the carboxy terminus of the GST gene.
  • GST glutathione-S-transferase
  • the soluble recombinant GST-kinase domain fusion proteins were expressed in Spodoptera frugiperda (Sf21) insect cells (Invitrogen) using a baculovirus expression vector (pAcG2T, Pharmingen). lysis buffer
  • Millipore #MAFC NOB GF / C 96-well glass fiber plate.
  • the Sf21 cells were with the recombinant virus in a m.o.i. (Multiplicity of infection) of 5 virus particles / cell infected and grown for 48 hours at 27 ° C.
  • Count scintillation counters type Wallac Microbeta.
  • Mitogenesis assay on human umbilical vein endothelial cells The expression of VEGF receptors that mediate mitogenic reactions to the growth factor is largely restricted to vascular endothelial cells.
  • Cultivated human umbilical vein endothelial cells proliferate in response to treatment with VEGF and can be used as an assay system to quantify the effects of KDR kinase inhibitors on VEGF stimulation.
  • single cell layers of HUVECs are treated with the constituent or the test compound at rest 2 hours before the addition of VEGF or "basic fibroblast growth factor" (bFGF).
  • the mitogenic response to VEGF or bFGF is measured by measuring the incorporation of [ 3 H] thymidine determined in the cell DNA.
  • Frozen HUVECs as primary culture isolates are obtained from Clonetics Corp. The cells are in the endothelial growth medium (endothelial
  • NUNCLON 96-well polystyrene tissue culture plates NUNC # 167008.
  • Test connections With the working stock solutions of the test connections, 100%
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • HUVEC single cell layers kept in EGM are harvested by trypsin treatment and inoculated in a density of 4000 cells per 100 ⁇ l assay medium per well in 96-well plates. The growth of the cells is stopped for 24 hours at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 . Procedure 2
  • the growth stop medium is replaced by 100 ul assay medium containing either the constituent (0.25% [v / v] DMSO) or the desired final concentration of the test compound. All determinations are carried out in triplicate. The cells then become 2 Incubated for hours at 37 ° C / 5% C0 2 , so that the test compounds in the
  • the cells are then incubated at 37 ° C / 5% CO 2 .
  • the medium is suctioned off and the cells are washed twice with cell washing medium (400 ⁇ l / well, then 200 ⁇ l / well).
  • the washed, adherent cells are then solubilized by adding cell lysis solution (100 ⁇ l / well) and heating to 37 ° C. for 30 minutes.
  • the cell lysates are transferred to 7 ml glass scintillation tubes containing 150 ul water.
  • the scintillation cocktail (5 ml / tube) is added and the radioactivity associated with the cells is determined by liquid scintillation spectroscopy.
  • the compounds of the formula I are VEGF inhibitors and are therefore suitable for inhibiting angiogenesis, such as in the treatment of eye diseases, for example diabetic retinopathy, and for the treatment of carcinomas, for example solid tumors.
  • the present compounds inhibit VEGF-stimulated mitogenesis of cultured human vascular endothelial cells with HK50 values of 0.01-5.0 ⁇ M.
  • These compounds are also selective in comparison to related tyrosine kinases (eg FGFR1 and Src family; for the relationship between Src kinases and VEGFR kinases see Eliceiri et al., Molecular Cell, Vol. 4, pp. 915-924, December 1999) ,
  • the TIE-2 tests can be carried out, for example, analogously to the methods specified in WO 02/44156.
  • the assay determines the inhibitory activity of the substances to be tested in the phosphorylation of the substrate poly (Glu, Tyr) by Tie-2-kinase in the presence of radioactive 33 P-ATP.
  • the phosphorylated substrate binds to the surface of a "flashplate" microtiter plate during the incubation period. After removing the reaction mixture, it is washed several times and then the radioactivity is measured on the surface of the microtiter plate. An inhibitory effect of the substances to be measured results in a lower radioactivity compared to an undisturbed enzymatic reaction.
  • the compounds according to the invention can be purified by HPLC, preferably as described below:
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient according to the invention and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient according to the invention is melted with 100 g soy lecithin and 1400 g cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared according to the invention, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double-distilled water , It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment 500 mg of an active ingredient according to the invention are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example E tablets A mixture of 1 kg of active ingredient, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch,
  • each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F Coated tablets Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G Capsules 2 kg of active ingredient are filled in a conventional manner into hard gelatin capsules, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of an active ingredient according to the invention in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel I (I) worin Rl, R1‘, L, E, G, M, Q, U, R2 , m, p und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere TIE-2, und der RafKinasen und können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Benzimidazolylderivate
Hintergrund der Erfindung
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen, insbesondere der Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung kinasebedingter Krankheiten.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von tyrosinkinase- bedingten Krankheiten und Leiden wie Angiogenese, Krebs, Tumorwachstum, Arteπ'osklerose, altersbedingte Makula-Degeneration, diabetische Retinopathie, Entzündungserkrankungen und dergleichen bei Säugetieren. Bei den Tyrosinkinasen handelt es sich um eine Klasse von Enyzmen, die die Übertragung des endständigen Phosphats des Adenosintriphosphats auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass den Tyrosinkinasen bei verschiedenen Zellfunktionen über die Substrat- phosphorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion zukommt. Obwohl die genaue Mechanismen der Signaltransduktion noch unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei der Zeilproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung darstellen.
Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und zytosolische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen weisen einen extrazellulären Teil, einen Transmembranteil und einen intrazellulären Teil auf, während die zytosolischen Tyrosinkinasen ausschließlich intrazellulär vorliegen.
Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Transmembranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So wurden ungefähr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosinkinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, die die Bezeichnung HER-Unterfamilie trägt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und HER4. Zu den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zählen der Epithel-Wachstumsfaktor, TGF-α, Amphiregulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die Insulin-Unterfamilie, zu der INS-R, IGF-IR und IR-R zählen, stellt eine weitere Unterfamilie dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF- Unterfamilie beinhaltet den PDGF-α- and -ß-Rezeptor, CSFIR, c-kit und FLK-II. Außerdem gibt es die FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsert- domänenrezeptor (KDR), der fötalen Leberkinase-1 (FLK-1), der fötalen Leberkinase-4 (FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (flt-1) besteht. Die
PDGF- und FLK-Familie werden üblicherweise aufgrund der zwischen den beiden Gruppen bestehenden Ähnlichkeiten gemeinsam diskutiert. Für eine genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von Plowman et al., D/V & P 7(6):334-339, 1994, die hiermit durch Bezug- nähme aufgenommen wird.
Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahl von Unterfamilien, darunter Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamilien ist weiter in verschiedene Rezeptoren unterteilt. So stellt zum Beispiel die Src-Unterfamilie eine der größten Unterfamilien dar. Sie beinhaltet Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk, Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in Verbindung gebracht. Für eine genauere Diskussion der zytosolischen Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird. Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosinkinasen sind an Signalübertragungswegen der Zelle, die zu verschiedenen Leidenszuständen führen, darunter Krebs, Schuppenflechte und Hyper- immunreaktionen, beteiligt.
Es wurde vorgeschlagen, dass verschiedene Rezeptor-Tyrosinkinasen sowie die an sie bindenden Wachstumsfaktoren eine Rolle bei den Angiogenese spielen, obwohl einige die Angiogenese indirekt fördern könnten (Mustonen und Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995). Eine dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die fötale Leberkinase 1 , auch FLK-1 genannt. Das menschliche Analog der FLK-1 ist der kinase-insert- domänenhaltige Rezeptor KDR, der auch unter der Bezeichnung Gefäß- endothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 2 bzw. VEGFR-2 bekannt ist, da er VEGF hochaffin bindet. Schließlich wurde die Maus-Version dieses
Rezeptors auch ebenfalls NYK genannt (Oelrichs et al., Oncogene 8(1 ):11- 15, 1993). VEGF und KDR stellen ein Ligand-Rezeptor-Paar dar, das eine wesentliche Rolle bei der Proliferation der Gefäßendothelzellen und der Bildung und Sprossung der Blutgefäße, die als Vaskulogenese bzw. Angiogenese bezeichnet werden, spielt.
Die Angiogenese ist durch eine übermäßig starke Aktivität des Gefäß- endothelwachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet. Der VEGF besteht eigentlich aus einer Familie von Liganden (Klagsbum und D'Amore, Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). Der VEGF bindet den hochaffinen transmembranösen Tyrosinkinaserezepzor KDR und die verwandte fms-Tyrosinkinase-1 , auch unter der Bezeichnung Flt-1 oder Gefäßendothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR-1) bekannt. Aus Zellkultur- und Gen- Knockout-Versuchen geht hervor, dass jeder Rezeptor zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beiträgt. Der KDR führt die mitogene Funktion des VEGF herbei, während Flt-1 nichtmitogene Funktionen, wie diejenigen, die mit der Zelladhäsion in Zusammenhang stehen, zu modulieren scheint. Eine Hemmung des KDR moduliert daher das Niveau der mitogenen VEGF-Aktivität. Tatsächlich wurde gezeigt, dass das Tumorwachstum von der antiangiogenen Wirkung der VEGF-Rezeptor-Antagonisten beeinflusst wird (Kim et al., Nature 362, S. 841- 844, 1993).
Drei PTK (Protein-Tyrosinkinase)-Rezeptoren für VEGFR sind identifiziert worden : VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 oder KDR) und VEGFR-3 (Flt- 4). Von besonderem Interesse ist VEGFR-2.
Feste Tumore, auch solide Tumore genannt, können daher mit
Tyrosinkinasehemmem behandelt werden, da diese Tumore für die Bildung der zur Unterstützung ihres Wachstums erforderlichen Blutgefäße auf Angiogenese angewiesen sind. Zu diesen festen Tumoren zählen die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom. Zu weiteren Beispielen zählen Karzinome, bei denen eine Überexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z.B. K-ras, erb-B) beobachtet wird. Zu diesen Karzinomen zählen Bauchspeicheldrüsen- und Brustkarzinom. Hemmstoffe dieser Tyrosinkinasen eignen sich daher zur Vorbeugung und Behandlung von proliferativen Krankheiten, die durch diese Enzyme bedingt sind.
Die angiogene Aktivität des VEGF ist nicht auf Tumore beschränkt. Der VEGF ist für die bei diabetischer Retinopathie in bzw. in der Nähe der Retina produzierte angiogene Aktivität verantwortlich. Dieses Gefäßwachstum in der Retina führt zu geschwächter Sehkraft und schließlich Erblindung. Die VEGF-mRNA- und -protein-Spiegel im Auge werden durch Leiden wie Netzhautvenenokklusion beim Primaten sowie verringertem p02-Spiegel bei der Maus, die zu Gefäßneubildung führen, erhöht. Intraokular injizierte monoklonale Anti-VEGF-Antikörper, oder VEGF- Rezeptor-Immunkonjugate, hemmen sowohl im Primaten- als auch im Nagetiermodell die Gefäßneubildung im Auge. Unabhängig vom Grund der Induktion des VEGF bei der diabetischen Retinopathie des Menschen, eignet sich die Hemmung des Augen-VEGF zur Behandlung dieser
Krankheit.
Die VEGF-Expression ist auch in hypoxischen Regionen von tierischen und menschlichen Tumoren neben Nekrosezonen stark erhöht. Der VEGF wird außerdem durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und p53- Mutante (die alle bei der Bekämpfung von Krebs von Bedeutung sind) hinaufreguliert. Monoklonale Anti-VEGF-Antikörper hemmen bei der Nacktmaus das Wachstum menschlicher Tumore. Obwohl die gleichen Tumorzellen in Kultur weiterhin VEGF exprimieren, verringern die Antikörper ihre Zellteilungsrate nicht. So wirkt der aus Tumoren stammende VEGF nicht als autokriner mitogener Faktor. Der VEGF trägt daher in vivo dadurch zum Tumorwachstum bei, dass er durch seine parakrine Gefäß- endothelzellen-Chemotaxis- und -Mitogeneseaktivität die Angiogenese fördert. Diese monoklonalen Antikörper hemmen auch das Wachstum von typischerweise weniger stark vaskularisierten Human-Kolonkarzinomen bei thymuslosen Mäusen und verringern die Anzahl der aus inokulierten Zellen entstehenden Tumore. Die Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts von Flk-1 , Flt-1 , dem zur Entfernung der zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomänen, jedoch unter Beibehaltung eines Membranankers, verkürzten Maus-KDR- Rezeptorhomologs, in Viren stoppt praktisch das Wachstum eines transplantierbaren Glioblastoms bei der Maus, vermutlich aufgrund des dominant-negativen Mechanismus der Heterodimerbildung mit trans- membranösen Endothelzellen-VEGF-Rezeptoren. Embryostammzellen, die in der Nacktmaus üblicherweise in Form von festen Tumoren wachsen, bilden bei Knock-out aller beider VEGF-Allele keine nachweisbaren Tumore. Aus diesen Daten gemeinsam geht die Rolle des VEGF beim Wachstum fester Tumore hervor. Die Hemmung von von KDR bzw. Flt-1 ist an der pathologischen Angiogenese beteiligt, und diese Rezeptoren eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angiogenese einen Teil der Gesamtpathologie, z.B. Entzündung, diabetische Retina- Vaskularisierung sowie verschiedene Formen von Krebs, darstellt, da bekannt ist, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhängig ist (Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, S. 1-8, 1991).
Bei Angiopoietin 1 (Ang1), einem Liganden für die endothelspezifische
Rezeptor-Tyrosinkinase TIE-2, handelt es sich um einen neuen angiogenen Faktor (Davis et al, Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen et al, Mol. Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); US-Patent Nr. 5,521 ,073; 5,879,672; 5,877,020; und 6,030,831). Das Akronym TIE steht für „Tyrosinkinase mit lg- und EGF-Homologiedomänen". TIE wird zur Identifizierung einer Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen verwendet, die ausschließlich in Gefäßendothelzellen und frühen hämopoietischen Zellen exprimiert werden. TIE-Rezeptorkinasen sind typischerweise durch das Vorhandensein einer EGF-ähnlichen Domäne und einer Immunglobulin (IG)- ähnlichen Domäne charakterisiert, die aus extrazellulären Faltungseinheiten, die durch Disulfidbrückenbindungen zwischen den Ketten stabilisiert sind, besteht (Partanen et al Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237:159-172). Im Gegensatz zu VEGF, der seine Funktion während der frühen Stadien in der Gefäßentwicklung ausübt, wirken Ang1 und sein Rezeptor TIE-2 während der späteren Stadien in der Gefäßentwicklung, d.h. während der Gefäßumbildung (Umbildung bezieht sich auf die Bildung eines Gefäßlumens) und Reifung (Yancopoulos et al, Cell, 1998, 93:661- 664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al, Cell 87, 1171- 1180 (1996)).
Demzufolge würde man erwarten, daß eine Hemmung von TIE-2 die Umbildung und Reifung eines durch Angiogenese initiierten neuen Gefäßsystems und dadurch den Angiogeneseprozeß unterbrechen sollte. Weiterhin würde eine Hemmung an der Kinasedomäne-Bindungsstelle von VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und dazu dienen, die Initiation der Angiogenese zu unterbrechen. Daher darf man annehmen, daß die Hemmung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 die Tumorangiogenese verhindern und dazu dienen sollte, das Tumorwachstum zu verlangsamen oder vollständig zu beseitigen. Dementsprechend könnte man eine Behandlung von Krebs und anderen mit unangemessener Angiogenese einhergehenden Erkrankungen bereitstellen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung der TIE-2 zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter TIE-2-Aktivität. Insbesondere lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebschemotherapien additive oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder können dazu verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verfahren zur Regulation, Modulation oder Hemmung des VEGFR-2 zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang mit unregulierter oder gestörter VEGFR-2-Aktivität.
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich vorzugsweise um Benzimidazolylderivate mit TIE-2- und/oder VEGFR-2-Kinaseaktivität.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen als Inhibitoren von Raf-Kinasen.
Protein-Phosphorylierung ist ein fundamentaler Prozess für die Regulation von Zellfunktionen. Die koordinierte Wirkung von sowohl Proteinkinasen als auch Phosphatasen kontrolliert die Phosphorylierungsgrade und folglich die Aktivität spezifischer Zielproteine. Eine der vorherrschenden Rollen der Protein-Phosphorylierung ist bei der Signaltransduktion, wenn extrazelluläre Signale amplifiziert und durch eine Kaskade von Protein- Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsereignissen, z. B. im p21ras/raf-Weg propagiert werden.
Das p21ras-Gen wurde als ein Onkogen der Harvey- und Kirsten-Ratten- Sarkom-Viren (H-Ras bzw. K-Ras) entdeckt. Beim Menschen wurden charakteristische Mutationen im zellulären Ras-Gen (c-Ras) mit vielen verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Von diesen mutanten Allelen, die Ras konstitutiv aktiv machen, wurde gezeigt, dass sie Zellen, wie zum Beispiel die murine Zelllinie NIH 3T3, in Kultur transformieren.
Das p21ras-Onkogen ist ein wichtiger beitragender Faktor bei der Entwicklung und Progression humaner solider Karzinome und ist bei 30 % aller humaner Karzinome mutiert (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In seiner normalen, nicht mutierten Form ist das Ras-Protein ein Schlüsselelement der Signal- transduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren in fast allen Geweben gesteuert wird (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 279-83).
Biochemisch ist Ras ein Guanin-Nukleotid-bindendes Protein, und das Zyklieren zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP- gebundenen ruhenden Form wird von Ras-endogener GTPase-Aktivität und anderen Regulatorproteinen strikt kontrolliert. Das Ras-Genprodukt bindet an Guanintriphosphat (GTP) und Guanindiphosphat (GDP) und hydrolysiert GTP zu GDP. Ras ist im GTP-gebundenen Zustand aktiv. In den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivität abgeschwächt, und folglich gibt das Protein konstitutive Wachstumssignale an „Downstream"-Effektoren, wie zum Beispiel an das Enzym Raf-Kinase ab. Dies führt zum krebsartigen Wachstum der Zellen, die diese Mutanten tragen (Magnuson et al. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). Das Ras-Proto-Onkogen benötigt ein funktionell intaktes C-Raf-1-Proto- Onkogen, um in höheren Eukaryoten durch Rezeptor- und Nicht- Rezeptor-Tyrosin-Kinasen initiierte Wachstums- und Differenzierungssignale zu transduzieren.
Aktiviertes Ras ist für die Aktivierung des C-Raf-1-Proto-Onkogens not- wendig, die biochemischen Schritte, durch die Ras die Raf-1-Protein-
(Ser/Thr)-Kinase aktiviert, sind jedoch inzwischen gut charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass das Inhibieren des Effekts von aktivem Ras durch Inhibition des Raf-Kinase-Signalwegs mittels Verabreichung von deaktivierenden Antikörpern gegen Raf-Kinase oder mittels Koexpression domi- nanter negativer Raf-Kinase oder dominanter negativer MEK (MAPKK), dem Substrat der Raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen zum normalen Wachstumsphänotyp führt, siehe: Daum et al. (1994) Trends Biochem. Sei., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem., 269, 30105-8. Kolch et al. (1991) Nature, 349, 426-28) und zur Besprechung Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279.
Auf ähnliche Weise wurde die Inhibition von Raf-Kinase (durch Antisense- Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibition des Wachstums einer Reihe verschiedener humaner Tumortypen in Beziehung gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Raf-Serin- und Threonin-spezifische Protein-Kinasen sind cytosolische Enzyme, die das Zellwachstum in einer Reihe verschiedener Zellsysteme stimulieren (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.) Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top. Microbiol. Immunol. Potter und Melchers (Hrsg.), Berlin, Springer-Verlag 166:129-139).
Drei lsozyme wurden charakterisiert: C-Raf (auch Raf-1 , C-Raf-1, c-raf-1 oder c-raf1 genannt) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-1015). A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609), und B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654; Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene: 1775). Diese Enzyme unterscheiden sich durch ihre Expression in verschiedenen Geweben. Raf-1 wird in allen Organen und in allen Zelllinien, die untersucht wurden, exprimiert, und A- und B-Raf werden in Urogenital- bzw. Hirngeweben exprimiert (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351).
Raf-Gene sind Proto-Onkogene: Sie können die maligne Transformation von Zellen initiieren, wenn sie in spezifisch veränderten Formen exprimiert werden. Genetische Veränderungen, die zu onkogener Aktivierung führen, erzeugen eine konstitutiv aktive Proteinkinase durch Entfernung oder Inter- ferenz mit einer N-terminalen negativen Regulatordomäne des Proteins (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press, Tokyo). Mikroinjektion in NIH 3T3-Zellen von onkogen aktivierten, aber nicht Wildtyp-Versionen des mit Expressionsvektoren von Escherichia coli präparierten Raf-Proteins führt zu morphologischer Transformation und stimuliert die DNA-Synthese (Rapp, U.R., et al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima, und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press, Tokyo; Smith, M. R., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833).
Folglich ist aktiviertes Raf-1 ein intrazellulärer Aktivator des Zellwachstums. Raf-1 -Protein-Serin-Kinase ist ein Kandidat für den „Downstream"- Effektor der Mitogen-Signaltransduktion, da Raf-Onkogene dem Wachs- tumsarrest begegnen, der aus einer Blockade zellulärer Ras-Aktivität aufgrund einer zellulären Mutation (Ras-revertante Zellen) oder Mikroinjektion von Anti-Ras-Antikörpern resultiert (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook, T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.), Elsevier Science Publishers; Niederlande, S. 213-253; Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543).
Die C-Raf-Funktion ist für die Transformation durch eine Reihe verschiedener Membran-gebundener Onkogene und für die Wachstumsstimulation durch in Sera enthaltene Mitogene erforderlich (Smith, M.R., et al. (1986) Nature (London) 320:540-543). Raf-1 -Protein-Serin-Kinase-Aktivität wird durch Mitogene über die Phosphorylierung reguliert (Morrison, D.K., et al. (1989) Cell 58:648-657), welche auch die subzelluläre Verteilung bewirkt
(Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184. Zu Raf-1 -aktivierenden Wachstumsfaktoren zählen der aus Thrombozyten stammende Wachstumsfaktor (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859), der Kolonien-stimulierende Faktor (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), Insulin (Blackshear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118), der epidermale Wachstumsfaktor (EGF) (Morrison, R.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859), lnterleukin-2 (Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88:1227) und lnterleukin-3 und der Granulozyten-Makrophagen-Kolonien- stimulierende Faktor (Carroll, M.P., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:19812- 19817).
Nach der Mitogen-Behandlung von Zellen transloziert die transient aktivierte Raf-1 -Protein-Serin-Kinase in den perinukleären Bereich und den Nukleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Zellen, die aktiviertes Raf enthalten, sind in ihrem Genexpressionsmuster verändert (Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and Signal transduction in multistage carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 339- 374) und Raf-oncogenes activate transcription from Ap-l/PEA3-dependent promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science 344:463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858; Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
Es gibt mindestens zwei unabhängige Wege für die Raf-1 -Aktivierung durch extrazelluläre Mitogene: Einen, der Proteinkinase C (KC) beinhaltet, und einen zweiten, der durch Protein-Tyrosin-Kinasen initiiert wird (Black- shear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kovacina, K.S., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-12118; Morrison, D.K., et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al. (1991 ) Proc. Natl. Acad. Sei.
USA 88:1227). In jedem Fall beinhaltet die Aktivierung Raf-1 -Protein- Phosphorylierung. Raf-1 -Phosphorylierung kann eine Folge einer Kinase- Kaskade sein, die durch Autophosphorylierung amplifiziert wird, oder kann vollkommen durch Autophosphorylierung hervorgerufen werden, die durch Bindung eines vermutlichen Aktivierungsliganden an die Raf-1 -Regulatordomäne, analog zur PKC-Aktivierung durch Diacylglycerol initiiert wird (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird, ist durch die Transduktion der extrazellulären Signale über die Membran, die wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein- Phosphorylierung stellt einen Ablauf dar, über den intrazelluläre Signale von Molekül zu Molekül propagiert werden, was schließlich in einer Zellantwort resultiert. Diese Signaltransduktionskaskaden sind hoch reguliert und überlappen häufig, wie aus dem Vorliegen vieler Protein- kinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf, und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifität des Phosporylie- rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in Zellen ist und da Zellphänotypen größtenteils von der Aktivität dieser Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine Anzahl von Krankheitszuständen und/oder Erkrankungen auf entweder abweichende Aktivierung oder funktioneile Mutationen in den molekularen Komponenten von Kinasekaskaden zurückzuführen sind. Folglich wurde der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur Modulation ihrer Aktivität fähig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt (Übersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279).
Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die die Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften der Tyrosinkinase. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Inhibitoren des Enzyms Raf-Kinase sind. Da das Enzym ein „Downstream"- Effektor von p21ras ist, erweisen sich die Inhibitoren in pharmazeutischen Zusammensetzungen für die human- oder veterinärmedizinische Anwendung als nützlich, wenn Inhibition des Raf-Kinase-Weges, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch Raf-Kinase vermitteltem krebsartigen Zellwachstum, angezeigt ist. Die Verbindungen sind insbesondere nützlich bei der Behandlung solider Karzinome bei Mensch und Tier, z. B. von murinem Krebs, da die Progression dieser Krebse abhängig ist von der Ras-Protein- Signaltransduktionskaskade und deshalb auf die Behandlung durch Unterbrechung der Kaskade, d. h. durch Inhibition der Raf-Kinase, anspricht. Dementsprechend wird die erfindungsgemäßen Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krankheiten verabreicht, die durch den Raf-Kinase-Weg vermittelt werden, besonders Krebs, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der
Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom), pathologische Angiogenese und metastatische Zellmigration. Die Verbindungen sind ferner nützlich bei der Behandlung der Komplementaktivierungs- abhängigen chronischen Entzündung (Niculescu et al. (2002) Immunol.
Res., 24:191-199) und durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus Typ 1) induzierte Immunschwäche (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406- 6413).
Es wurde überraschend gefunden, dass erfindungsgemäßen
Verbindungen mit Signalwegen, besonders mit den hierin beschriebenen Signalwegen und bevorzugt dem Raf-Kinase-Signalweg interagieren können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in auf Enzymen basierenden Assays, zum Beispiel Assays wie hierin beschrieben, leicht nachweisbar ist. In derartigen auf Enzymen basierenden Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC5o-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Wie hierin besprochen, sind diese Signalwege für verschiedene Erkrankungen relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem oder mehreren der genannten Signalwege abhängig sind. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der hierin beschriebenen Signalwege. Bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren des Raf-Kinase-Weges. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren der Raf-Kinase. Ein noch bevorzugterer Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren einer oder mehrerer Raf-Kinasen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und C-Raf-1. Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind erfindungsgemäße Verbindungen als Promotoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren von C-Raf-1.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, bevorzugt den hier beschriebenen Erkrankungen, die durch Raf-Kinasen veruraeht, vermittelt und/oder propagiert werden und insbesondere Erkrankungen, die durch
Raf-Kinasen ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus A-Raf, B-Raf and C-Raf-1 verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden. Gewöhnlich werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen eingeteilt, in hyperproliferative und nicht hyperproliferative Erkrankungen. In diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten als nicht krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis, Entzündung, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immun- Schwächekrankheiten gewöhnlich als nicht hyperproliferative
Erkrankungen angesehen werden. In diesem Zusammenhang sind Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischer Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphome, chronische Leukämie und akute Leukämie als krebsartige Erkrankungen anzusehen, die alle gewöhnlich als hyper- proliferative Erkrankungen angesehen werden. Insbesondere krebsartiges
Zellwachstum und insbesondere durch Raf-Kinase vermitteltes krebsartiges Zellwachstum ist eine Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittel- Wirkstoffe bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabrei- chung eines oder mehrerer erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B. zur Inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebe reparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff „Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums, Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit kardiovaskulärer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer kombiniert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die nach der Behandlung zurückbleibenden lebensfähigen Zellen werden dann gezählt.
Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte
Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden. Zur Identifikation von Kinase-Inhibitoren stehen verschiedene Assay- Systeme zur Verfügung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem Flash Plate-Assay wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids als Substrat mit γATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbindung ist kein oder ein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar. Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-) Technologien als Assay-Verfahren nützlich (Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische Phospho-Antikörper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase- konjugierten Anti-Schaf-Antikörper durch Chemilumineszenz nachweisbar (Ross et al., 2002, Biochem. J., unmittelbar vor der Veröffentlichung, Manuskript BJ20020786).
Es gibt viele mit einer Deregulation der Zeilproliferation und des Zelltods (Apoptose) einhergehende Erkrankungen. Die Leiden von Interesse schließen die folgenden Leiden ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich bei der Behandlung einer Reihe verschiedener Leiden, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter Muskelzellen und/oder Entzündungszellen in die Intimaschicht eines Gefäßes vorliegt, resultierend in eingeschränkter Durchblutung dieses Gefäßes, z. B. bei neointimalen okklusiven Läsionen. Zu okklusiven Transplantat-Gefäßerkrankungen von Interesse zählen Atherosklerose, koronare Gefäßerkrankung nach Transplantation, Venentransplantat- stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch als p38 Kinase-
Inhibitoren.
Andere Heteroarylharnstoffe, die p38 Kinase inhibieren sind in der WO
02/85859 beschrieben.
STAND DER TECHNIK
In der WO 02/44156 sind andere Benzimidazol-Derivate als TIE-2 und/oder VEGFR2-lnhibitoren beschrieben. In der WO 99/32436 sind substituierte Phenylhamstoffe als Raf-Kinase-Inhibitoren offenbart. Aus der WO 02/062763 und der WO 02/085857 kennt man Chinolyl- , Isochinolyl- und Pyridylharnstoffderivate als Raf-Kinase-Inhibitoren. Heteroarylharnstoffe als p38-Kinase-lnhibitoren sind in der WO 02/85859 beschrieben. In der WO 00/42012 sind ω-Carboxyaryl-diphenyl-harnstoffe als Raf-Kinase-Inhibitoren und in der WO 00/41698 als p38-Kinase- Inhibitoren beschrieben. Andere Aryl- und Heteroaryl-substituierte heterocyclische Harnstoffe sind in WO 99/32455 als Raf-Kinase- Inhibitoren und in WO 99/32110 als p38-Kinase-lnhibitoren offenbart. Andere Diphenylhamstoffderivate kennt man aus der WO 99/32463. Substituierte heterocyclische Harnstoffderivate als p38-Kinase-lnhibitoren sind in der WO 99/32111 offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin R1, R1 jeweils unabhängig voneinander für Hai, A, OH, OA, SA, S02H, S02A, S03H, S03A, CN, N02, NH2, NHA, NAA', NHCOA, CHO, C(=0)A, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder CONAA' stehen, L CH2, CH2CH2, O, S, SO, S02, NH, NA, C=O oder CHOH bedeutet, R2 unabhängig ausgewählt ist unter den für R1 und R1' angegebenen Bedeutungen und bevorzugt unabhängig ausgewählt ist unter Hai, A, OH, OA, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder CONAA', E, G, M, Q und U jeweils unabhängig voneinder für ein C-Atom oder ein N-Atom stehen, A, A' unabhängig voneinander ausgewählt sind unter unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1-10 C- Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl mit 3-10 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkoxyalkyl mit 2-12 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl mit 6-14 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl mit 7-15 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem, ungesättigtem oder aromatischem Heterocyclyl mit 2-7 C-Atomen und 1-3 Heteroatomen, ausgewählt unter N, O und S, oder unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem, ungesättigtem oder aromatischem Heterocyclylalkyl mit 3-10 C-Atomen und 1-3 Heteroatomen, ausgewählt unter N, O und S, Hai F, Cl, Br oder I, m, p, q jeweils unabhängig voneinander 0, 1 , 2, 3 oder 4, und n 1 , 2 oder 3, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel l, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereo- isomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R1, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, L, R1', R2, m, p und q vorzugsweise die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Vor- und nachstehend sind die Reste A' vorzugsweise unabhängig voneinander unter den für die Reste A angegebenen Bedeutungen ausgewählt, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In der Definition von A ist Alkyl vorzugsweise unverzweigt (linear) oder verzweigt, hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome und kann substituiert sein. In der Definition von A ist substituiertes Alkyl ein Alkyl- Rest wie in diesem Abschnitt beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Hai, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. In der Definition von A bedeutet substituiertes Alkyl besonders bevorzugt einen wie vorstehend beschriebenen Alkylrest, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Chlor ersetzt sind, z. B. einen perchlorierten oder perfluorierten Alkylrest. Solche Fluor- und/oder Chlor-substituierten Alkylreste weisen vorzugsweise 1 , 2, 3, 4 oder 5 C-Atome auf. Bevorzugt als Fluor- und/oder Chlor-substituierte Alkylreste sind perfluorierte Alkylreste, insbesondere Trifluormethylreste. Besonders bevorzugt bedeutet unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1- , 1,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-EthylbutyI, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Tri- methylpropyl, weiter besonders bevorzugt Trifluormethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Alkyl einen Alkylrest mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, der wie vorstehend beschrieben chloriert und/oder fluoriert sein kann, und ist insbesondere ausgewählt unter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und 1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
In der Definition von A ist unsubstituiertes Cycloalkyl vorzugsweise ausgewählt unter Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. In der Definition von A ist substituiertes Cycloalkyl ein
Cycloalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Hai, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. In der Definition von A ist unsubstituiertes Alkoxyalkyl ein Rest der Formel CuH2u+ι-0-(CH2)v, worin u und v jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 bedeuten. Bevorzugt steht der Rest CuH2u+ι für einen wie vorstehend beschriebenen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest. Besonders bevorzugt ist u = 1 oder 2 und v = 1 , 2, 3 oder 4. In der Definition von A ist substituiertes Alkoxyalkyl ein Alkoxyalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Hai, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(AIkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
Im Rahmen dieser Erfindung ist Alkylen vorzugsweise ein unverzweigter oder verzweigter divalenter Kohlenwasserstofferest mit 1-10 C-Atomen, bevorzugt 1 -4 C-Atomen, der gegebenenfalls 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweisen kann, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Hai, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(AIkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. Vorzugsweise steht unsubstituiertes Alkylen für Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen oder n-Butylen und insbesondere für Methylen oder Ethylen.
In der Definition von A ist unsubstituiertes Aryl vorzugsweise ein Benzolring, z.B. ein Phenylrest, oder ein System aus Benzolringen, wie zum Beispiel Anthracen-, Phenanthren- oder Napthalen-Ringsysteme bzw. -Reste. In der Definition von A ist substituiertes Aryl ein Aryl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Hai, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. In der Definition von A ist unsubstituiertes Arylalkyl ein Arylrest wie obenstehend definiert, verbunden mit einem Alkylen-Rest wie obenstehend definiert. Beispiele für bevorzugte unsubstituierte Arylalkyl- Reste sind Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl und Phenylbutyl und insbesondere Benzyl und Phenethyl. In der Definition von A ist substituiertes Arylalkyl ein Arylalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Hai, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
In der Definition von A ist unsubstituiertes gesättigtes, ungesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl ein heterocyclischer Rest mit 2-7 C-Atomen und 1-3 Heteroatomen, ausgewählt unter N, 0 und S. Beispiele für bevorzugtes unsubstituiertes gesättigtes Heterocyclyl sind 1-Piperidyl,
1-Piperazyl, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl, 1-lmidazolidinyl, Tetrahydrofuran-2-yl und Tetrahydrofuran-3-yl. Beispiele für unsubstituiertes, ungesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl sind Thiophen-2-yl und Thiophen-3-yl, Furan-2-yl und Furan-3-yI, Pyrrol-2-yl und Pyrrol-3-yl, 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2-, 4- und 5-Oxazolyl, 2-, 4- und 5- Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 2- und 4-Pyridazyl, 2-, 4- und 5- Pyrimidyl, sowie 2- und 3-Pyrazinyl. In der Definition von A ist substituiertes gesättigtes, ungesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl ein heterocyclischer Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Hai, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist. Beispiele für substituiertes, gesättigtes, ungesättigtes oder aromatisches Heterocyclyl und insbesondere substituiertes gesättigtes Heterocyclyl sind 1-(4-Methyl)-piperazyl, 4-Methylpiperazin-1-ylamin, 1-(2-Methyl)- pyrazolidinyl und 1-(3-Methyl)-imidazolidinyl. ln der Definition von A ist unsubstituiertes Heterocyclylalkyl ein Heterocyclyl-Rest wie obenstehend definiert, verbunden mit einem Alkylen-Rest wie obenstehend definiert. In der Definition von A ist substituiertes Heterocyclylalkyl ein Heterocyclylalkyl-Rest wie vorstehend beschrieben, der 1-7, bevorzugt 1-5 und besonders bevorzugt 1-3 Substituenten aufweist, die vorzugsweise ausgewählt sind unter Hai, insbesondere Cl und F, OH, OAlkyl, NH2 und N(Alkyl)2, worin Alkyl wie vorstehend beschrieben ist und bevorzugt wie vorstehend beschriebenes unsubstituiertes Alkyl ist.
Die in den vorstehenden Absätzen in der Definition von A gemachten Aussagen und angegebenen Bedeutungen gelten bevorzugt entsprechend auch in der Defintion von A'.
R1 ist vorzugsweise ausgewählt unter A, wobei A wie vorstehend definiert ist und hier bevorzugt für unsubstituiertes und/oder substituiertes Alkyl und insbesondere für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, und/oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl steht, COOH, COOA; worin A wie vorstehend definiert ist und bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes, besonders bevorzugt unsubstituiertes Alkyl und insbesondere für Methyl oder Ethyl steht, S02A, worin A wie vorstehend definiert ist und bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes, besonders bevorzugt unsubstituiertes Alkyl und insbesondere für Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht, CN, N02, Hai, insbesondere F, Cl und/oder Br, und C(=0)A, worin A wie vorstehend definiert ist und bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes, bevorzugt unsubstituiertes, gesättigtes, ungesättigtes oder aromatisches, bevorzugt ungesättigtes oder aromatisches, Heterocyclyl und insbesondere für Thiophen-2-yl oder Thϊophen-3-yl steht. Besonders bevorzugt ist R1 ausgewählt unter F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl, CN, N02, COOH, COOCH3, COOCH2CH3, SO2CH3, SO2CF3 und C(=0)A, worin A für Thiophen-2-yl steht.
Besonders bevorzugt ist R1 ausgewählt unter Methyl, Trifluormethyl, F, Cl, Br, CN, NO2, COOH, COOCH3, S02CH3 und C(=0)A, worin A für Thiophen-2-yl steht.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 ausgewählt unter Methyl, Trifluormethyl, F, Cl und Br.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R1 ausgewählt unter CN, N02, COOH, COOCH3, S02CH3 und C(=0)A, worin A für Thiophen-2- yl steht.
R1 ist vorzugsweise ausgewählt unter A, wobei A wie vorstehend definiert ist und hier bevorzugt für unsubstituiertes und/oder substituiertes Alkyl und insbesondere für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, und/oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl steht, COOH, COOA, worin A wie vorstehend definiert ist und bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes, besonders bevorzugt unsubstituiertes Alkyl und insbesondere für Methyl oder Ethyl steht, CN, N02, Hai, insbesondere F, Cl und/oder Br.
R1 ist besonders bevorzugt ausgewählt unter unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl, und Halogen, insbesondere F, Cl und/oder Br. Ganz besonders bevorzugt ist R1' ausgewählt unter Methyl, Ethyl, Propyl, Fluor und Brom. L bedeutet vorzugsweise O, S oder CH2, besonders bevorzugt O.
R2 ist vorzugsweise ausgewählt unter A, wobei A wie vorstehend definiert ist und hier bevorzugt für unsubstituiertes und/oder substituiertes Alkyl und insbesondere für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, und/oder 1 ,1 ,1-Trifluorethyl steht, Hai, insbesondere F, Cl und/oder Br, CN, N02, COOH, CONH2, NH2, sowie NHA, NAA', COOA , CONHA und CONAA', worin A und A' wie vorstehend definiert sind und bevorzugt für unsubstituiertes oder substituiertes, besonders bevorzugt unsubstituiertes Alkyl und insbesondere für Methyl Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl oder Ethyl stehen.
Besonders bevorzugt ist R2 ausgewählt unter F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl, CN, N02, NH2, NHCH3, N(CH3)2, COOH, COOCH3, COOCH2CH3, CONH2, CONHCH3, CONHCH2CH3, CON(CH3)2, S02CH3, und S02CF3.
Ganz besonders bevorzugt ist R2 ausgewählt unter Methyl, Ethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, NH2, CONH2, CONHCH3, CONHCH2CH3 und CON(CH3)2.
E, G, M, Q and U stehen jeweils unabhängig voneinder für ein C-Atom oder ein N-Atom, wobei vorzugsweise wenigstens eins davon, E, G, M, Q oder U, für N steht. Bevorzugt stehen eins, zwei oder drei, besonders bevorzugt eins oder zwei von E, G, M, Q and U für ein N-Atom. Wenn eins ausgewählt unter E, G, M, Q and U für ein N-Atom steht, steht bevorzugt M, G oder Q für ein N-Atorn. Wenn zwei ausgewählt unter E, G, M, Q and U für N-Atome stehen, stehen bevorzugt E und M oder U und Q für N- Atome. Die Substituenten R2 binden bevorzugt an Kohlenstoffatome. Wenn eins oder mehrere von E, G, M, Q und U für C-Atome stehen, ist jedes C-Atom daher vorzugsweise ausgewählt unter CH oder CR2, wobei R2 an jedem CR2 unabhängig ausgewählt ist.
Der an L gebundene, E, G, M, Q und U enthaltende aromatische oder bevorzugt heteroaromatische Rest ist daher vorzugsweise ausgewählt unter Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, bevorzugt 1 ,2,4-Triazinyl und 1 ,3,5-Triazinyl, besonders bevorzugt unter Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl und insbesondere unter Pyridyl und Pyrimidyl, der gegebenenfalls 1 , 2 oder 3, bevorzugt keinen, einen oder zwei unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R2 aufweist, die vorzugsweise an ein C-Atom der vorstehend genannten aromatischen oder heteroaromatischen Reste gebunden sind.
Bevorzugt ist m oder p oder q von 0 verschieden. Besonders bevorzugt ist m von 0 verschieden und zusätzlich p oder q von 0 verschieden. Besonders bevorzugt ist m von 0 verschieden und zusätzlich p oder q von 0 verschieden.
m bedeutet vorzugsweise 1 , 2 oder 3 und besonders bevorzugt 2 oder 3. p bedeutet vorzugsweise 0 oder 1 und besonders bevorzugt 0. q bedeutet vorzugsweise 0, 1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1, oder ebenfalls bevorzugt 1 oder 2.
Bevorzugt sind femer Verbindungen wie vorstehend/nachstehend beschrieben, worin
R2 A, COOA, CONA oder CONH2, und q 0, 1 oder 2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Vorzugsweise ist in den Verbindungen der Formel l die Gruppe
ausgewählt unter
worin L, R ,2 und q die vorstehend/nachstehend angegeben Bedeutungen haben. Bervorzugt ist q hierbei ausgewählt unter 0 und 1 , oder ebenfalls bevorzugt ausgewählt unter 1 und 2.
Besonders bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel I die Gruppe
ausgewählt unter
worin L die vorstehend/nachstehend angegebe Bedeutung hat,
und insbesondere ausgewählt unter
worin L die vorstehend/nachstehend angegebe Bedeutung hat.
Vorzugsweise ist in den Verbindungen der Formel I die Gruppe
nicht anelliert, das heißt, der sechs-gliedrige aromatische, E, G, M, Q und
U enthaltende Ring ist vorzugsweise nicht anelliert, sondern stellt bevorzugt einen monocyclischen aromatischen und insbesondere einen monocyclischen heteroaromatischen Ring dar, da der Rest R2 oder die
Reste R2 vorzugsweise nicht für Anellanden bzw. anellierende Reste stehen. Besonders bevorzugt als Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel la
worin Ra und Rb unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den für R1 angegeben Bedeutungen und besonders bevorzugt unter den für R1 als bevorzugt, besonders bevorzugt oder insbesondere bevorzugt angegeben Bedeutungen. Besonders bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel la einer der beiden Reste Ra oder Rb von H verschieden oder beide Reste Ra und Rbvon H verschieden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel la, worin Ra = Cl und Rb = CF3; Ra = H und Rb = CF3; Ra = H und Rb = CH3; Ra = CH3 und Rb = CH3; Ra = Cl und Rb = Cl; Ra = Cl und Rb = H; Ra = Cl und Rb = CH3; Ra = H und Rb = N02; Ra = H und Rb = CN; Ra = H und Rb = COOH; Ra = H und Rb = COOCH3; Ra = H und Rb = Thiophen-2- yl-carbonyl; und/oder Ra = H und RD = NH2
Besonders bevorzugt als Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Ib
worin Rc und Rd unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den für R1 angegeben Bedeutungen und besonders bevorzugt unter den für R1 als bevorzugt, besonders bevorzugt oder insbesondere bevorzugt angegeben Bedeutungen. Besonders bevorzugt ist Besonders bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel Ib einer der beiden Reste Rc oder Rd von H verschieden oder beide Reste Rc und Rdvon H verschieden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ib, worin Rc = CH3 und Rd = Cl; Rc = CH3 und Rd = H; und/oder Rc = CH3 und Rd = CH3.
Besonders bevorzugt als Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Ic
worin Re und Rf unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H und den für R1 angegeben Bedeutungen und besonders bevorzugt unter H und den für R1 als bevorzugt, besonders bevorzugt oder insbesondere bevorzugt angegeben Bedeutungen. Besonders bevorzugt ist Besonders bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel Ic einer der beiden Reste Re oder Rf von H verschieden oder beide Reste Re und Rf von H verschieden. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ic, worin Re = Br und Rf = CF3; Re = Cl und Rf = CF3; Re = CF3 und Rf = CF3; Re = F und Rf = CF3; Re = S02CH3 und Rf = Cl; Re = S02CH3 und Rf = COOCH3; Re = CH3 und Rf = Cl; Re = Cl und Rf = H; Re = Cl und Rf = CH3; Re = H und Rf = N02; Re = H und Rf = CN; Re = H und Rf = COOH; Re = H und Rf = COOCH3; Re = H und Rf = Thiophen-2-yl-carbonyl; oder Re = H und Rf = NH2. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ic, worin Re = Br und Rf = CF3; Re = Cl und Rf = CF3; Re = CF3 und Rf = CF3; Re = F und Rf = CF3; Re = S02CH3 und Rf = Cl; Re = Cl und Rf = H; Re = Cl und Rf
= CH3; Re = H und Rf = N02; Re = H und Rf = CN; Re = H und Rf = COOH; Re = H und Rf = COOCH3; Re = H und Rf = Thiophen-2-yl-carbonyI; oder Re = H und Rf = NH2. Ebenfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel Ic, worin Re = S02CH3 und Rf = COOCH3; und/oder Re = CH3 und Rf = Cl.
In den Verbindungen der Formeln la, Ib und/oder Ic haben R1', p L, E, G, M, Q, U, R2 und q die vorstehend/nachstehend angegeben Bedeutungen.
Eine Bezugnahme auf die Verbindungen der Formel I schließt die
Bezugnahme auf alle dazugehören Subformeln und/oder Teilformeln, insbesondere die Subformeln la, Ib und/oder Ic sowie vorzugsweise die Teilformeln 1.1) bis 1.12), ein, sofern nichts anderes angegeben ist.
Die Verbindungen der Formel l können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni- gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformein 1.1) bis 1.12) ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in 1.1 ) R1 unabhängig voneinander A oder Hai, bevorzugt Alkyl oder Hai, und m 1 , 2 oder 3 bedeutet;
in I.2) R1 unabhängig voneinander CH3, CF3, F oder Br, und m 1 , 2 oder 3 bedeutet;
in I.3) R1 unabhängig voneinander CN, COOH, COOA, S02A, S03A, C(=0)A, NH2) NHA oder N02, und m 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet;
in I.4) R1 unabhängig voneinander CN, COOH, COOAlkyl, S02Alkyl, S03Alkyl, NH2, NHAikyl, C(=0)Alkyl, C(=0)Heteroeyclyl oder N02, und m 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 bedeutet;
in I.5) R1 unabhängig voneinander Hai, Alkyl, CN, COOH, COOAlkyl, S02Alkyl, S03Alkyl, NH2, NHAikyl, C(=0)Alkyl, C(=0)HeterocyclyI oder N02, m 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2 R1' Hai oder A, bevorzugt Hai oder Alkyl, und p 0 oder 1 bedeutet;
in I.6) R1 unabhängig voneinander Hai, Alkyl, CN, COOH, COOAlkyl, S02A!kyl, S03Alkyl, NH2) NHAikyl, C(=0)Alkyl, C(=0)Heterocyclyl oder N02, m 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2, R1 Hai oder A, bevorzugt Hai oder Alkyl, p 0 oder 1 , und L O, S oder CH2, bevorzugt O oder CH2, bedeutet;
in I.7) R1 unabhängig voneinander Hai, Alkyl, CN, COOH, COOAlkyl, S02Alkyl, S03Alkyl, NH2, NHAikyl, C(=O)Alkyl, C(=O)Heterocyclyl oder N02, m 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2, R1' Hai oder A, bevorzugt Hai oder Alkyl, p 0 oder 1 , und L O, S oder CH2, bevorzugt O oder CH , bedeutet;
in I.8) R1 unabhängig voneinander Hai, Alkyl, CN, COOH, COOAlkyl, S02Alkyl, S03Alkyl, NH2, NHAikyl, C(=0)Alkyl, C(=O)Heterocyclyl oder N02, m 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2, R Hai oder A, bevorzugt Hai oder Alkyl, p O oder l , L O, S oder CH2, bevorzugt O oder CH2, R2 A, COOA, CONHA oder CONH2, bevorzugt COOAlkyl, CONHAlkyl oder CONH2, und q 0, 1 oder 2 bedeutet;
in I.9) R1 unabhängig voneinander Hai, Alkyl, CN, COOH, COOAlkyl, S02Alkyi , S03Alkyl, NH2, NHAikyl, C(=0)Alkyl, C(=O)Heterocyclyl oder N02, m 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2, R1' Hai oder A, bevorzugt Hai oder Alkyl, p 0 oder 1 , L O, S oder CH2l bevorzugt O oder CH2,
R2 A, COOA, CONHA oder CONH2, bevorzugt COOAlkyl, CONHAlkyl oder CONH2, q 0, 1 oder 2 bedeutet, und die Gruppe
ausgewählt ist unter
worin L, R2 und q die vorstehend angegeben Bedeutungen haben;
R1 Hai oder A, bevorzugt Hai oder Alkyl, p O oder l,
L O, S oder CH2, bevorzugt O oder CH2,
R2 A, COOA, CONHA oder CONH2, bevorzugt COOAlkyl, CONHAlkyl oder CONH2, q 0, 1 oder 2 bedeutet, und die Gruppe die in 1.9) angegebene Bedeutung hat;
in 1.11) L O, S oder CH2, bevorzugt O oder CH2, R2 A, COOA, CONHA oder CONH2l bevorzugt COOAlkyl, CONHAlkyl oder CONH2, q 0, 1 oder 2 bedeutet, und die Gruppe
die in I.9) angegebene Bedeutung hat;
in 1.12) R2 A, COOA, CONHA oder CONH2, bevorzugt COOAlkyl, CONHAlkyl oder CONH2, q 0, 1 oder 2 bedeutet, und die Gruppe
die in I.9) angegebene Bedeutung hat;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt unter den Verbindungen (1) bis (41):
(5-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin
[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)- amm
(6-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(5-Chlor-4-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]- amin (4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazoI-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin
(4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin
(5,6-Dimethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(5-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin (5,6-Dichlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(5,6-Dichlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(5-ChIor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(4-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin
(4,5-Dimethyl-1 H-benzimidazoi-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(5-Chlor-6-methyl-1 H-benzimidazol-2-yI)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]- amm (5-Chlor-6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]- amin
(4,6-Bis-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin
(4,6-Bis-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenylj-amin
[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)- amin (6-Methyl-1 H-benzimidazol-2-yI)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(4,5-Dimethyl-1 H-benzimidazoI-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin
(5-Chior-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-
(25) (4-Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin (4-Brom-6-trifIuormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin
4-[4-(Brom-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yiamino)-phenoxy]- pyridin-2-carbonsäure methylamid
2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonitril
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6- triffuormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin
(6-Nitro-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
2-[4-(Pyridin-4-yIoxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsäure methyl ester
2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsäure
7-Methanesulfonyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H- benzimidazol-5-carbonsäure methyl ester
(4-Fluor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenylj-amin [4-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6-trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-2-yl)-amin
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin
4-{4-[6-(1-Thiophen-2-yl-methanoyl)-1 H-benzimidazol-2-ylamino]- phenoxy}-pyridin-2 -carbonsäure methylamid
N2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-3H-benzimidazol-2,5-diamin Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel wie vorstehend/nachstehend beschrieben sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
worin R1 und m die vorstehend/nachstehend angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III
worin R1 , L, E, G, M, Q, U, R2 und q die vorstehend/nachstehend angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, gegebenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I isoliert und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.
Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise erhalten , indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes wie z.B. N,N'-Diisopropyl- carbodiimid. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 200°, normalerweise zwischen 20° und 150° und insbesondere zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Etherwie Diethylether, Diisopropylether, Tetra hydrofu ran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (D SO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Die Thioisocyanate der Formel III werden vorzugsweise aus den entsprechenden Anilinderivaten durch Umsetzung mit beispielsweise 1 ,1'- thiocarbonyldiimidazol.
Eine Base der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasse- rstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2- Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines
Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis
1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen. Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nichttoxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungs- gemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer- material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene
Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Salze, Solvate und physiologisch funktioneile Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomenzuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinyl- pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter- säure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano- acrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben. An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.
Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstoff lösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder Insufflatoren erzeugt werden können.
An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions- lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfach- dosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten. Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer erfindungsgemäßen Verbindung und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Verwendung
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs. Bevorzugte Karzinome für die Behandlung stammen aus der Gruppe Hirnkarzinom, Urogenitaltraktkarzinom, Karzinom des lymphatischen Systems, Magenkarzinom, Kehlkopfkarzinom und Lungenkarzinom. Eine weitere Gruppe bevorzugter Krebsformen sind Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom. Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist. Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen. Die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und dergleichen.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer tyrosinkinasebedingten Krankheit bzw. eines tyrosinkinasebedingten
Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungs- gemäßen Verbindungen und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina-Vaskularisierung. Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Augenkrankheiten wie diabetischer Retinopathie und altersbedingter Makula-Degeneration sind ebenfalls ein Bestandteil der Erfindung. Die Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten wie rheumatoider Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typen der Überempfindlichkeitsreaktion, sowie die Behandlung oder Vorbeugung von Knochen- Pathologien aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten oder Leiden" bezieht sich auf pathologische Zustände, die von der Aktivität einer oder mehrerer Tyrosinkinasen abhängig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener Zellaktivi- täten, darunter Proliferation, Adhäsion und Migration sowie Differenzierung beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivität assoziiert sind, zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung, die das Wachstum fester Tumore fördert, Gefäßneubildung im Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Patienten zur Behandlung von Krebs verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die Tumorangiogenese und beeinflussen so das Wachstum von Tumoren (J. Rak et al. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Die angiogenesehemmenden Eigenschaften der erfindugsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Formen von Blindheit, die mit Retina-Gefäßneubildung in Zusammenhang stehen. Die Erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Knochen-Pathologien wie Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis, die auch unter der Bezeichnung onkogene Osteomalazie bekannt ist (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, S.41-45, 1999; Gerber et al., Nature Medicine, Bd. 5, Nr. 6, S.623-628, Juni 1999). Da der VEGF durch den in reifen Osteoklasten exprimierten KDR/Flk-1 direkt die osteoklastische Knochenresorption fördert (FEBS Let. 473:161-164 (2000); Endocrinology, 141 :1667 (2000)), eignen sich die vorliegenden Verbindungen auch zur Behandlung und Vorbeugung von Leiden, die mit Knochenresorption in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose und Morbus Paget.
Die Verbindungen können dadurch, dass sie zerebrale Ödeme, Gewebeschädigung und ischämiebedingte Reperfusionsverletzungen reduzieren, auch zur Verringerung oder Vorbeugung von Gewebeschäden, die nach zerebralen ischämischen Ereignissen wie Gehirnschlag auftreten, verwendet werden (Drug News Perspect 11 :265-270 (1998); J. Clin. Invest. 104:1613-1620 (1999)).
Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
Bevorzugt sind hierbei Kinasen ausgewählt aus der Gruppe der Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen.
Vorzugsweise handelt es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2.
Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflußt werden.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2 durch die erfindungsgemäßen Verbindungen beeinflußt werden. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung einer Krankheit, wobei die Krankheit ein fester Tumor ist.
Der feste Tumor ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts, Tumor des lymphatischen
Systems, Magentumor, Kehlkopftumor und Lungentumor.
Der feste Tumor ist weiterhin vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung zur Behandlung von Retina-Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makula-Degeneration und/oder Entzündungskrankheiten.
Die Entzündungskrankheit ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden, wobei die Raf-Kinase aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und Raf-1 ausgewählt wird. Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen, vorzugsweise aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht hyperproliferativen Erkrankungen.
Hierbei handelt es sich um Krebserkrankungen oder nicht krebsartige Erkrankungen. Die nicht krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten.
Die krebsartigen Erkrankungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hirnkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden. So wären zum Beispiel bei Knochenleiden Kombinationen günstig, die antiresorptiv wirkende Bisphosphonate, wie Alendronat und Risedronat, Integrinblocker (wie sie weiter unten definiert werden), wie αvß3-Antagonisten, bei der Hormontherapie verwendetete konjugierte Östrogene wie Prempro®, Premarin® und Endometrion®; selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wie Raloxifen, Droloxifen, CP- 336,156 (Pfizer) und Lasofoxifen, Kathepsin-K-Hemmer und ATP- Protonenpumpenhemmer enthalten. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer,
HIV-Protease-Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenesehemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186).
„Östrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptor- modulatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen,
LY353381, LY 117081 , Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyl-1- oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1 - benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethylpropanoat, 4,4'-Dihydroxybenzo- phenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5α-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptor- modulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis-Retinsäure, α-Difluormethylomithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid. „Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumomekrose- faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2- methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1 ,6-diamin)-mu-[diamin- platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin, Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino- 13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid, MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Zu den Mikrotubulin-Hemmem zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin- sulfat, S'^'-Dideshydro^'-desoxy-δ'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 , BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N- (3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N- dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin, Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-0-exo-benzyliden- chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2- (δH)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl- 1 H, 12H-benzo[de]pyrano[3',4':b,7jindolizino[1 ,2b]chinolin-10,13(9H, 15H)- dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-desoxy-etoposid, GL331 , N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1- carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)ethyl]- N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9- hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3- (Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Amino- propylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H- pyrazolo[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7- methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl- amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3- hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den „antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 , sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid,
Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'- Desoxy-2'-methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3- Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)hamstoff, N6-[4-Desoxy- 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno- heptopyranosyljadenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino- 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]- 2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11- Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4-formyl-6-methoxy-14-oxa-1 ,11-diaza- tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'-cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1- B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd- thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den „Angiogenese-Hemmem" angeführt wurden, wie Trastuzumab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, wobei die Krankheit durch gestörte Angiogenese gekennzeichnet ist. Bei der Krankheit handelt es sich vorzugsweise um Krebserkrankungen.
Die gestörte Angiogenese resultiert vorzugsweise aus einer gestörten VEGFR-1- , VEGFR-2- und/oder VEGFR-3-Aktivität. Besonders bevorzugt ist daher auch die Verwendung der erfindungs- gemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der VEGFR-2-Aktivität.
Assays
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in den unten beschriebenen Assays geprüft, und es wurde gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere Assays sind aus der Literatur bekannt und könnten vom Fachmann leicht durchgeführt werden (siehe z.B. Dhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197; Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121 ; Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441 ; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549). VEGF-Rezeptorkinase-Assay Die VEGF-Rezeptorkinaseaktivität wird durch Einbau von radioaktiv mar- kiertem Phosphat in 4:1 Polyglutaminsäure/Tyrosin-Substrat (pEY) bestimmt. Das phosphorylierte pEY-Produkt wird auf einer Filtermembran festgehalten, und der Einbau des radioaktiv markierten Phosphats wird durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
Materialien
VEGF-Rezeptorkinase
Die intrazelluläre-Tyrosinkinase-Domänen des menschlichen KDR (Terman, B. I. et al. Oncogene (1991) Bd. 6, S. 1677-1683.) und Flt-1 (Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Bd. 5, S. 519-524) wurden als Glutathion-S-transferase (GST)-Genfusionsproteine kloniert. Dies geschah durch Klonieren der Zytoplasma-Domäne der KDR-Kinase als leserastergerechte Fusion am Carboxy-Terminus des GST-Gens. Die löslichen rekombinanten GST-Kinasedomäne-Fusionsproteine wurden in Spodoptera frugiperda (Sf21) Insektenzellen (Invitrogen) unter Verwendung eines Baculovirus-Expressionsvektors (pAcG2T, Pharmingen) exprimiert. Lysepuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,5% Triton X- 100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma). Waschpuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X- 100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid. Dialysepuffer
50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% Triton X- 100, 50% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid. 10* Reaktionspuffer 200 mM Tris, pH 7,4, 1 ,0 M NaCI, 50 mM MnCI2, 10 mM DTT und 5 mg/ml Rinderserumalbumin [bovine serum albumin = BSA] (Sigma). Enzymverdünnungspuffer
50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCI, 1 mM DTT, 10% Glycerin, 100 mg/ml
BSA.
10χ Substrat 750 μg/ml Poly(glutaminsäure/Tyrosin; 4:1) (Sigma).
Stopp-Lösung
30% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat (beide von Fisher).
Waschlösung
15% Trichloressigsäure, 0,2 M Natriumpyrophosphat. Filterplatten
Millipore #MAFC NOB, GF/C 96-Well-Glasfaserplatte.
Verfahren A - Proteinaufreinigung
1. Die Sf21-Zellen wurden mit dem rekombinanten Virus bei einer m.o.i. (Multiplizität der Infektion) von 5 Viruspartikeln/Zelle infiziert und 48 Stunden lang bei 27°C gezüchtet.
2. Alle Schritte wurden bei 4°C durchgeführt. Die infizierten Zellen wurden durch Zentrifugieren bei 1000*g geerntet und 30 Minuten bei 4°C mit 1/10 Volumen Lysepuffer lysiert und anschließend 1 Stunde lang bei 100.000*g zentrifugiert. Der Überstand wurde dann über eine mit Lysepuffer äquilibrierte Glutathion-Sepharose-Säure (Pharmacia) gegeben und mit 5 Volumina des gleichen Puffers und anschließend 5 Volumina Waschpuffer gewaschen. Das rekombinante GST-KDR-Protein wurde mit Waschpuffer/10 mM reduziertem Glutathion (Sigma) eluiert und gegen Dialysepuffer dialysiert. Verfahren B - VEGF-Rezeptorkinase-Assay
1. Assay mit 5 μl Hemmstoff oder Kontrolle in 50% DMSO versetzen.
2. Mit 35 μl Reaktionsmischung, die 5 μl 10χ Reaktionspuffer, 5 μl 25 mM ATP/10 μCi[33 P]ATP (Amersham) und 5 μl 10* Substrat enthält, versetzen. 3. Reaktion durch Zugabe von 10 μl KDR (25 nM) in Enzymverdünnungspuffer starten. 4. Mischen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubieren. 5. Reaktion durch Zugabe von 50 μl Stopp-Lösung stoppen.
6. 15 Minuten lang bei 4°C inkubieren.
7. 90-μl-Aliquot auf Filterplatte überführen.
8. Absaugen und 3 Mal mit Waschlösung waschen. 9. 30 μl Szintillations-Cocktail zugeben, Platte verschließen und in einem
Szintillations-Zähler Typ Wallac Microbeta zählen. Mitogenese-Assay an menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen Die Expression von VEGF-Rezeptoren, die mitogene Reaktionen auf den Wachstumsfaktor vermitteln, ist größtenteils auf Gefäßendothelzellen be- schränkt. Kultivierte menschliche Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVECs) proliferieren als Reaktion auf Behandlung mit VEGF und können als Assaysystem zur quantitativen Bestimmung der Auswirkungen von KDR-Kinasehemmern auf die Stimulation des VEGF verwendet werden. In dem beschriebenen Assay werden Einzelzellschichten von HUVECs im Ruhezustand 2 Stunden vor der Zugabe von VEGF oder „basic fibroblast growth factor" (bFGF) mit dem Konstituens oder der Testverbindung behandelt. Die mitogene Reaktion auf VEGF oder bFGF wird durch Messung des Einbaus von [3H]Thymidin in die Zeil-DNA bestimmt.
Materialien
HUVECs
Als Primärkulturisolate tiefgefrorene HUVECs werden von Clonetics Corp bezogen. Die Zellen werden im Endothel-Wachstumsmedium (Endothelial
Growth Medium = EGM; Clonetics) erhalten und in der 3. - 7. Passage für die Mitogenitätsassays verwendet.
Kulturplatten
NUNCLON 96-Well-Polystyrol-Gewebekulturplattten (NUNC #167008). Assay-Medium Nach Dulbecco modifiziertes Eagle-Medium mit 1 g/ml Glucose (DMEM mit niedrigem Glucosegehalt; Mediatech) plus 10% (v/v) fötales Rinderserum (Clonetics). Testverbindungen Mit den Arbeitsstammlösungen der Testverbindungen wird mit 100%
Dimethylsulfoxid (DMSO) solange eine Reihenverdünnung durchgeführt, bis ihre Konzentrationen um das 400-fache höher als die gewünschte Endkonzentration sind. Die letzten Verdünnungen (Konzentration 1 *) werden unmittelbar vor Zugabe zu den Zellen mit Assay-Medium hergestellt. 10* Wachstumsfaktoren
Lösungen des menschlichen VEGF 165 (500 ng/ml; R&D Systems) und bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) werden mit Assay-Medium hergestellt. 10* [3H]-Thymidin [Methyl-3H]-Thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) wird mit DMEM-Medium mit niedrigem Glucosegehalt auf 80 μCi/ml verdünnt. Zellwaschmedium
Hank's balanced salt solution (Mediatech) mit 1 mg/ml Rinderserumalbumin (Boehringer-Mannheim). Zell-Lyse-Lösung 1 N NaOH, 2% (w/v) Na2C03.
Verfahren 1
In EGM gehaltene HUVEC-Einzelzellschichten werden durch Trypsinbe- handlung geerntet und in einer Dichte von 4000 Zellen pro 100 μl Assay- Medium pro Näpfchen in 96-Well-Platten überimpft. Das Wachstum der Zellen wird 24 Stunden bei 37°C in einer 5% C02 enthaltenden feuchten Atmosphäre gestoppt. Verfahren 2
Das Wachstumsstoppmedium wird durch 100 μl Assay-Medium ersetzt, das entweder das Konstituens (0,25% [v/v] DMSO) oder die erwünschte Endkonzentration der Testverbindung enthält. Alle Bestimmungen werden in dreifacher Wiederholung durchgeführt. Die Zellen werden dann 2 Stunden bei 37°C/5% C02 inkubiert, so dass die Testverbindungen in die
Zellen eindringen können.
Verfahren 3
Nach 2-stündiger Vorbehandlung werden die Zellen durch Zugabe von
10 μl Assay-Medium, 10* VEGF-Lösung oder 10* bFGF-Lösung pro
Näpfchen stimuliert. Die Zellen werden dann bei 37°C/5% C02 inkubiert.
Verfahren 4
Nach 24 Stunden in Anwesenheit der Wachstumsfaktoren wird mit 10* [[33HH]]--TThhyymmiiddiin (10 μl/well) versetzt. Verfahren δ
Drei Tage nach dem Versetzen mit [3H]-Thymidin wird das Medium abgesaugt und die Zellen werden zweimal mit Zellwaschmedium gewaschen (400 μl/well, anschließend 200 μl/well). Die gewaschenen, adhärenten Zellen werden dann durch Zugabe von Zell-Lyse-Lösung (100 μl/well) und 30-minutiges Erwärmen auf 37°C solubilisiert. Die Zell-Lysate werden in 7-ml-Szintillationsrährchen aus Glas, die 150 μl Wasser enthalten, überführt. Man versetzt mit dem Szintillations-Cocktail (5 ml/Röhrchen), und die mit den Zellen assoziierte Radioaktivität wird flüssigkeitsszintillationsspektroskopisch bestimmt. Gemäß diesen Assays stellen die Verbindungen der Formel I VEGF- Hemmer dar und eignen sich daher zur Hemmung der Angiogenese, wie bei der Behandlung von Augenkrankheiten, z.B. diabetischer Retinopathie, und zur Behandlung von Karzinomen, z.B. festen Tumoren. Die vorliegenden Verbindungen hemmen die VEGF-stimulierte Mitogenese von kultivierten menschlichen Gefäßendothelzellen mit HK50-Werten von 0,01-5,0 μM. Diese Verbindungen sind im Vergleich zu verwandten Tyrosinkinasen (z.B. FGFR1 sowie Src-Familie; zur Beziehung zwischen Src-Kinasen und VEGFR-Kinasen siehe Eliceiri et al., Molecular Cell, Bd. 4, S.915-924, Dezember 1999) auch selektiv.
Die TIE-2-Tests können z.B. analog der in WO 02/44156 angegebenen Methoden durchgeführt werden. Der Assay bestimmt die inhibierende Aktivität der zu testenden Substanzen bei der Phosphorylierung des Substrats Poly(Glu, Tyr) durch Tie-2-Kinase in Gegenwart von radioaktivem 33P-ATP. Das phosphorylierte Substrat bindet während der Inkubationszeit an die Oberfläche einer "flashplate"-Mikrotiterplatte. Nach Entfernen der Reaktionsmischung wird mehrmals gewaschen und anschließend die Radioaktivität an der Oberfläche der Mikrotiterplatte gemessen. Ein inhibierender Effekt der zu messenden Substanzen hat eine geringere Radioaktivität, verglichen mit einer ungestörten enzymatischen Reaktion, zur Folge.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
Experimenteller Teil
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorteilhaft nach dem nachstehenden Syntheseschema oder in analoger Weise dazu erhalten werden:
Cri C ) 2_ 16h, rt
Beispiel 1 :
Synthese von (6-Nitro-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin
1.1 4-(4-Pyridinyloxy)-phenylamin (2)
a) 195 g (1.4 mol) 4-Nitrophenol und 445.2 g (1.4 mol) Bipyridin wurden gut durchmischt und langsam auf 150°C erhitzt. Nach 2 h Rühren bei 150°C wurde der Ansatz noch heiß auf 5 I Eiswasser gegossen. Es wurde mit Salzsäure angesäuert und die wässrige Phase 2x mit 3 I Methyl-tert.- Butylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit konz. Natronlauge basisch gestellt (pH12) und 2x mit 3 I Methyl-tert.-Butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 4x mit 1 I Wasser gewaschen, mit Na S0 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 100 ml Ether gelöst und das Produkt im Eisbad durch Zusatz von 200 ml Petrolether zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle wurden abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 75 g (25 %) 1, braune Kristalle
b) Verbindung 1 wurde mit Pd/C in MeOH bei Raumtemperatur hydriert.
Die Reaktionslösung wurde über Kieselgur abfiltriert, mit MeOH nachgewaschen und anschließend das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethy lether: Petrolether = 2:1 digeriert, abgesaugt, mit
Petrolether nachgewaschen und im Vakuum bei 40 °C über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 50.94 g (76 %) 2, braune Kristalle
1.2 4-(4-Pyridinyloxy)-phenylthioisocyanat (3)
921 mg (4,944 mmol) und 881 mg (4,944 mmol) 1 ,1'-Thiocarbonyl- diimidazol werden in 25 ml Dichlormethan gelöst und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand chromatographisch über Kieselgel60 mit Essigester/Petrolether 4:1 als Eluenten aufgereinigt. Man erhält man nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum 915 mg gelben, kristallinen Rückstand 3.
1.3 (6-Nitro-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]- amin (4)
Zur weiteren Umsetzung werden 1006 mg 4-Nitro-1 ,2-Phenylendiamin und 150 mg des hergestellten Thioisocyanates 3 in 5 ml Dimethylformamid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand MPLC-chromatographisch (Rp 18) gereinigt. Man erhält 126 mg Benzimidazolamin 4.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können HPLC-chromatographisch gereinigt werden, vorzugsweise wie nachstehend beschrieben:
Methode (a):
Säule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm der Firma Merck Gradient: 5.5 min, t = 0, A:B = 90:10, t = 5.5 min: A:B = 0:100 Fluss:2.75 ml/min Laufmittel: A: Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure (TFA) B: Acetonitril + 0, 08 % TFA Wellenlänge: 220 nm
Methode (b):
Säule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6 mm2 der Firma Merck Gradient: 5.0 min, t = 0, A:B = 95:5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t = 4.5 min bis t = 5.0 min: A:B = 0:100 Fluss:2.75 ml/min Laufmittel: A: Wasser + 0,1 % Trifluoressigsäure (TFA) B: Acetonitril + 0, 08 % TFA Wellenlänge: 220 nm
Die nach diesen Methoden erhaltenen Retensionszeiten (Rt) sind nachstehend bei den Verbindungen angegeben und durch einen hochgestellten Buchstaben (a oder b) entsprechend indiziert.
Zur Aufreinigung kann alternativ eine präparative HPLC mit den folgenden Bedingungen verwendet werden: Säule: RP 18 (7 μm) Lichrosorb 250x25
Fließmittel: A: 98 H20, 2 CH3CN, 0,1%TFA B: 10 H20, 90 CH3CN, 0,1%TFA UV: 225nm; Fluß: 10ml/min.
Analog erhält man nachstehende Verbindungen durch Umsetzung des aromatischen Diamins mit dem entsprechenden Thioisocyanat:
(1 ) (5-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin (MW = 404.77; Rt = 1.87a) (2) [4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)- amin (MW = 370.33; Rt = 1.39a) (3) (6-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 316.36; Rt = 0.67a)
(4) (5-Chlor-4-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yIoxy)-phenyl]- amin (MW = 350.81 ; Rt = 1.30a) (5) (4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin (MW = 449.23; Rt = 2.06a)
(6) (4-Brom-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin (MW = 449.23; Rt = 2.35a)
(7) (5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 330.39; Rt = 1.13a)
(8) (5-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin (MW = 404.78; Rt = 2.08a)
(9) (5,6-Dichlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 371.23; Rt = 1.51 a) (10) (5,6-Dichlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 371.23; Rt = 1.77a)
(11) (5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 336.78; Rt = 0.81 a)
(12) (5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 336.78 Rt = 1.39a)
(13) (4-Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 316.36; Rt = 1.33a)
(14) (4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin (MW = 404.78; Rt = 2.01 a) (15) (4-Chlor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin (MW = 404.78; Rt = 2.25a)
(16) (4,5-Dimethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 330.39; Rt = 1.21 a)
(17) (5-Chlor-6-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]- amin (MW = 350.81; Rt = 1.29a)
(18) (5-Chlor-6-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]- amin (MW = 350.81; Rt = 1.61 a) (19 (4,6-Bis-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin (MW = 438.33; Rt = 2.24a)
(20 (4,6-Bis-trifluormethyI-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin (MW = 438.33; Rt = 2.54a)
(21 [4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)- amin (MW = 370.33; Rt = 1.71a)
(22 (6-Methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 316.36; Rt = 1.42a)
(23 (4,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyI]-amin (MW = 330.39; Rt = 1.55a)
(24; (5-Chlor-4-methyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]- amin (MW = 350.81 ; Rt = 1.69a)
(25 (4-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 316.36; Rt = 0.75a)
(26 (5,6-Dimethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 330.39; Rt = 1.91 a)
(27 (4-Brom-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 478.27; Rt = 3.09fa)
(28 4-[4-(Brom-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)-phenoxy]- pyridin-2-carbonsäure methylamid (MW = 5 06.28; Rt = 3.52b)
(29 2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonitril (MW = 327.35; Rt = 1.97b)
(30 [4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin (MW = 479.26; Rt = 3.01 b)
(31 (4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 433.82; Rt = 3.01 b)
(32 [4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin~4-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin (MW = 434.81; Rt = 3.01b)
(33 (6-Nitro-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin (MW = 347.33; Rt = 2.08b)
(34 2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsäure methyl ester (MW = 360.37; Rt = 2.16b) (35) 2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyIamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsäure (MW = 346.35; Rt = 1.89b)
(36) 7-Methansulfonyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H- benzimidazol-5-carbonsäure methyl ester (MW = 438.46; Rt = 2.40)
(37) (4-Fluor-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin (MW = 388.32; Rt = 2.83b)
(38) [4-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6-trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-2-yl)-amin (MW = 417.37; Rt = 2.88b)
(39) [4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6- trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin (MW = 418.35; Rt = 2.85b)
(40) 4-{4-[6-(1 -Thiophen-2-yl-methanoyl)-1 H-benzimidazol-2-ylamino]- phenoxy}-pyridin-2-carbonsäure methylamid (MW = 469.52; Rt = 2.93b)
(41) N2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-3H-benzimidazol-2,5-diamin (MW = 317.35; Rt = 1.55b)
Pharmakologische Testergebnisse
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln 2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin R1, R1' jeweils unabhängig voneinander für Hai, A, OH, OA, SA, S02H, S02A, S03H, S03A, CN, N02, NH2, NHA, NAA', NHCOA, CHO, C(=0)A, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder CONAA' stehen, L CH2l CH2CH2, O, S, SO, S02, NH, NA, C=0 oder CHOH bedeutet, R* unabhängig ausgewählt ist unter den für R1 und R1 angegebenen Bedeutungen und bevorzugt unabhängig ausgewählt ist unter Hai, A, OH, OA, CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA oder CONAA', E. G. M, Q und U jeweils unabhängig voneinder für ein C-Atom oder ein N-Atom stehen, A, A' unabhängig voneinander ausgewählt sind unter unsubstituiertem oder substituiertem Alkyl mit 1-10 C- Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Cycloalkyl mit 3-10 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Alkoxyalkyl mit 2-12 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Aryl mit 6-14 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem Arylalkyl mit 7-15 C-Atomen, unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem, ungesättigtem oder aromatischem Heterocyclyl mit 2-7 C-Atomen und 1-3 Heteroatomen, ausgewählt unter N, O und S, oder unsubstituiertem oder substituiertem, gesättigtem, ungesättigtem oder aromatischem Heterocyclylalkyl mit 3-10 C-Atomen und 1-3 Heteroatomen, ausgewählt unter N, O und S, Hai F, Cl, Br oder I, und m, p, q jeweils unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin worin die Reste R1 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter A, Hai, CN, COOH, COOA, S02A, C(=0)A, NH2, NHA und N02, und m 1 , 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin die Reste R1 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Methyl, Ethyl, CF3, OCF3, F, Cl, Br, CN, COOH, COOCH3, COOCH2CH3) S02CH3l NH2) NHCH3, NHCH2CH3, N02, Thiophen-2-yl- carbonyl, und m 1, 2 oder 3 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin R1' Hai oder A, p 0 oder 1 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin L O, S oder CH2, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin R2 A, COOA, CONHA oder CONH2) und q 0, 1 oder 2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, worin R1 unabhängig voneinander Hai, Alkyl, CN, COOH, COOAlkyl, SO2Alkyl, NH2, NHAikyl, C(=0)Alkyl, C(=0)Heterocyclyl oder NO2, m 1 , 2 oder 3, bevorzugt 1 oder 2, R1' Hai oder A, bevorzugt Hai oder Alkyl, p O oder l , L O, S oder CH2, bevorzugt O oder CH2, R2 A, COOAlkyl, CONHAlkyl oder CONH2, und q 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-7, worin die Gruppe
in Formel I ausgewählt ist unter
worin L, R und q die in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 angegeben Bedeutungen haben, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, ausgewählt aus der Gruppe (5-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin;
[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)- amin; (6-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]- amin;
(4-Brom-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin; (4-Brom-6-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenylj-amin;
(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin; (5,6-Dichlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5,6-Dichlor-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-1 H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(4-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin; (4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin;
(4-Chlor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin;
(4,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin; (5-Chlor-6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]- amin; (5-Chlor-6-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]- amin; (4,6-Bis-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin;
(4,6-Bis-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)- phenyl]-amin; [4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-(6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)- amin;
(6-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(4,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin; (5-Chlor-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]- amin;
(4-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
(5,6-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-amin;
(4-Brom-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
4-[4-(Brom-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-ylamino)-phenoxy]- pyridin-2-carbonsäure methylamid;
2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonitril;
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-brom-6- trifluormethyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-amin;
(4-ChIor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(2,6-dimethyl- pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-chlor-6- trifIuormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin; (6-Nitro-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin;
2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsäure methyl ester;
2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H-benzimidazol-5-carbonsäure;
7-Methanesulfonyl-2-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenylamino]-3H- benzimidazol-5-carbonsäure methyl ester;
(4-Fluor-6-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- phenyl]-amin;
[4-(2,6-Dimethyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6-trifluormethyl- 1 H-benzimidazol-2-yl)-amin; [4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(4-fluor-6- trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-amin; 4-{4-[6-(1-Thiophen-2-yl-methanoyl)-1H-benzimidazol-2-ylamino]- phenoxy}-pyridin-2-carbonsäure methylamid; N2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyl]-3H-benzimidazol-2,5-diamin; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin R und m die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III
worin R1', L, E, G, M, Q, U, R2 und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, gegebenenfalls die Verbindung der Formel I isoliert und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Trägerund/oder Hilfsstoffe.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation der Signaltransduktion von Kinasen eine Rolle spielt.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Kinasen ausgewählt sind aus der Gruppe der Tyrosinkinasen und Raf-Kinasen.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei es sich bei den Tyrosinkinasen um TIE-2 handelt.
15. Verwendung nach Anspruch 12 von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung der Tyrosinkinasen durch die Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 beeinflußt werden.
16. Verwendung nach Anspruch 15, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Inhibierung von TIE-2 durch die Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 beeinflußt werden.
17. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16, wobei die zu behandelnde Krankheit ein fester Tumor ist.
18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei der feste Tumor aus der Gruppe Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts, Tumor des lymphatischen Systems, Magentumor, Kehlkopftumor und Lungentumor stammt.
19. Verwendung nach Anspruch 17, wobei der feste Tumor aus der Gruppe Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastome und Brustkarzinom stammt.
20. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16 zur Behandlung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei es sich bei der Krankheit um eine Augenkrankheit handelt.
22. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16 zur Behandlung von Retina- Vaskularisierung, diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makula- Degeneration und/oder Entzündungskrankheiten.
23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Entzündungskrankheit aus der Gruppe rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontakt- dermatitis und Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion stammt.
24. Verwendung nach Anspruch 15 oder 16 zur Behandlung von Knochen-Pathologien, wobei die Knochenpathologie aus der Gruppe Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis stammt.
25. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
26. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von (a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
27. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptor- modulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese- Hemmer verabreicht wird.
28. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von festen Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferase- hemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HlV-Protease- Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
29. Verwendung nach Anspruch 12, 13 oder 14, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die auf einer gestörten TIE-2-Aktivität beruhen, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination mit einem WachstumsfaktorrezeptorHemmer verabreicht wird.
30. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13 von Verbindungen gemäß Anspruch 1 , sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
31. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Raf-Kinase aus er Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und Raf-1 ausgewählt wird.
32. Verwendung nach Anspruch 30, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht hyperproliferativen Erkrankungen.
33. Verwendung nach Anspruch 30 oder 32, wobei die Erkrankung Krebs ist.
34. Verwendung nach Anspruch 30 oder 32, wobei die Erkrankung nicht krebsartig ist.
35. Verwendung nach Anspruch 30, 32 oder 34, wobei die nicht krebsartigen Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzündungen, Endometriose, Vemarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwächekrankheiten.
36. Verwendung nach einem der Ansprüche 30, 32 oder 33, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Himkrebs, Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolo- rektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs, Halskrebs, Ösophaguskrebs, gynäkologischem Krebs, Schilddrüsenkrebs, Lymphom, chronischer Leukämie und akuter Leukämie.
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