EP1560598A1 - Association entre un compose heterocyclique favorisant les metabolismes glucidiques et lipidiques et un agent antioxydant dans le traitement de l'obesite - Google Patents

Association entre un compose heterocyclique favorisant les metabolismes glucidiques et lipidiques et un agent antioxydant dans le traitement de l'obesite

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EP1560598A1
EP1560598A1 EP03780210A EP03780210A EP1560598A1 EP 1560598 A1 EP1560598 A1 EP 1560598A1 EP 03780210 A EP03780210 A EP 03780210A EP 03780210 A EP03780210 A EP 03780210A EP 1560598 A1 EP1560598 A1 EP 1560598A1
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EP
European Patent Office
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branched
group
linear
treatment
association
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03780210A
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German (de)
English (en)
Inventor
Louis Casteilla
Luc Penicaud
Pascal Berthelot
Catherine Dacquet
Pierre Renard
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Les Laboratoires Servier SAS
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Publication date
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    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to a new association between a heterocyclic derivative and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity is a major public health problem in all developed countries. Also growing steadily in developing countries, it is reaching an increasingly young population. Obesity is a well-established risk factor for cardiovascular disease and is associated with a significant increase in the risk of stroke, non-insulin-dependent diabetes, gallbladder stones, respiratory dysfunction, osteoarthritis, many forms of cancer and premature death.
  • the pathological state of obesity is also associated with an increase in the oxidation of lipids and proteins which can be the source of significant plasma concentrations of 9- and 13-hydroxyoctadecadienoic acids (9-HODE and 13- HODE) (Totowa: Humano. Press., 1998, 147-155), key indexes of lipid peroxidation (J. Clin.
  • a strategy aimed at reducing the body's "oxidation load" while promoting lipid and carbohydrate metabolism should lead to an exacerbation of the effects and consequently to weight loss in obese or overweight subjects.
  • the present invention relates more particularly to the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism of the organism and an antioxidant agent.
  • the invention relates to the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism having a heterocyclic structure and an antioxidant agent.
  • heterocyclic derivatives promoting the lipid and carbohydrate metabolisms according to the invention are more particularly the compounds of formula (I) described in patent application WO 01/57002:
  • R ' 2 X represents an oxygen or sulfur atom, or a group CJH 2 or CH (in 9 • which R' forms with R an additional bond),
  • R 1 and R 2 identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl group, aryl, linear or branched arylalkyl (Ci-Ce), aryloxy, arylalkyloxy (Ci-Ce) linear or branched, alkoxy (CC ⁇ ) linear or branched, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-C 6 ) linear or branched or dialkylamino (Ci-C 6 ) linear or branched, or R 1 and R 2 together form an oxo group , thioxo or imino, R 2 can moreover form with R ′ 2 an additional bond,
  • A represents an alkylene chain (C ⁇ -C 6 ) of which a CH 2 group can be replaced by a heteroatom chosen from oxygen or sulfur, or by a JNR group a (where R a represents a hydrogen atom or an alkyl group ( Ci-C 6 ) linear or branched), or by a phenylene or naphthylene group,
  • B is an alkyl (Ci-C 6) linear or branched alkenyl or (C 2 -C 6) linear or branched, these groups being substituted by a group R 5,
  • R 5 represents a group C— Z 'in which Z represents a sulfur atom
  • Z or oxygen and Z ' represents an OR or JNO R' group
  • R 6 represents a group C— Z "in which Z" represents a group Z 'or R
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, alkenyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, alkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, aryl, arylalkyl (CC ⁇ ) linear or branched, arylalkenyl (C -C 6 ) linear or branched, arylalkynyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, heteroaryl, heteroarylalkyl (Ci-C 6 ) linear or branched, heteroarylalkenyl (C 2 -C 6 ) linear or branched, heteroarylalkynyl (C 2 -C 6) ) linear or branched, cycloalkyl (C 3 -C 8 ), cycloalkyl (C 3 -C 8 ) alkyl (C 1 -C 6 ),
  • R 3 and R 4 identical or different, represent a hydrogen or halogen atom, or a group R, OR or NRR '(where R and R' are as defined above), or R 3 and R 4 together with the carbon atoms which carry them, when they are carried by two adjacent carbon atoms, a cycle comprising 5 or 6 links and which may contain a heteroatom chosen from oxygen, sulfur and nitrogen,
  • D represents: R ′ 2 a benzene ring and in this case X cannot represent a CH group as defined above, or D represents a pyridine, pyrazine, pyrimidine or pyridine ring, these five rings being unsubstituted or substituted by 1 to 3 identical groupings
  • n 0, 1 or 2), cyano, nitro or halogen atoms,
  • aryl is understood to mean a phenyl, naphthyl or biphenyl group, these groups possibly being partially hydrogenated,
  • heteroaryl means any aromatic mono or bicyclic group containing 5 to 10 links, which can be partially hydrogenated on one of the rings in the case of bicyclic heteroaryl, and containing 1 to 3 heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen and sulfur,
  • the aryl and heteroaryl groups thus defined can be substituted by 1 to 3 groups chosen from linear or branched (Ci-Ce) alkyl, linear or branched (Ci-C 6 ) alkoxy, carboxy, formyl, JNR b Rc (in which R and Rc, identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched (Ci-Ce) alkyl group, aryl or heteroaryl), ester, amido, nitro, cyano, OC (Me) 2 COOR "(where R” is as defined above), or halogen atoms,
  • heterocyclic derivatives of the combination according to the invention are:
  • the antioxidant agents according to the invention are more particularly anti-free radicals or free radical scavengers, anti-lipoperoxidizing agents, chelating agents or agents capable of regenerating endogenous antioxidants such as glutathione, vitamin C or vitamin E, as well as their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • hydrochloric hydrobromic, sulfuric, phosphonic, acetic, trifluoroacetic, lactic, pyruvic, malonic, succinic, glutaric, fumaric, tartaric, maleic, citric, ascorbic, oxalic, methane acids. sulfonic, camphoric, etc.
  • the antioxidant agent of the combination according to the invention is more preferably represented by quinone derivatives such as ubiquinone or coenzyme Q 10 , which acts as a free radical scavenger but which is also capable of regenerating vitamin E .
  • the preferred combination according to the invention is dimethyl 2- ⁇ 4 - [(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) ethoxy] benzyl ⁇ malonate and coenzyme Q 10 .
  • the association according to the invention between a compound promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent has quite surprising pharmacological properties: the Applicant has indeed demonstrated the existence of a synergy between the two compounds of the association allowing to obtain a very significant reduction in body fat making it useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • Obesity in the United States affects 20% of men and 25% of women. Patients with body weight index (BMI weight (kg) / height 2 (m 2 )) greater than or equal to 30 are considered obese (hit. J. Obes., 1998, 22, 39-47; Obesity Lancet , 1997, 350, 423-
  • Obesity can have several origins: they can occur following a deregulation of food intake, hormonal deregulation or as a result administration of treatment: type II anti-diabetic treatment with sulfonylureas leads to weight gain in patients. Similarly in type I (insulin-dependent) diabetes, insulin therapy is also a source of body weight gain in patients (In Progress in Obesity Research, 8 th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Aimais of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
  • Obesity and overweight are well-established risk factors for cardiovascular disease: they are associated with a significant increase in the risk of stroke, non-insulin-dependent diabetes because they predispose to insulin resistance , dyslipidemia and the appearance of macrovascular diseases (nephropathies, retinopathies, angiopathies).
  • the combination according to the invention makes it possible to obtain weight loss which, even if moderate, significantly reduces all the risk factors associated with obesity (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9).
  • the combination according to the invention therefore finds its utility in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and characterized overweight by a body weight index greater than 25 and less than 30.
  • the combination according to the invention is useful in the treatment and / or prevention of obesity and overweight characterized by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as treatment of type I or II diabetes.
  • the invention therefore relates to the use of the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent for obtaining pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of obesity and characterized overweight by a body weight index greater than 25 and less than 30 induced by a therapeutic treatment, such as the treatment of type I or IL diabetes
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing the association between a derivative promoting lipid and carbohydrate metabolism and an antioxidant agent as defined above in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, simple or coated tablets, sublingual tablets, capsules, tablets, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) as defined above and an antioxidant agent such as coenzyme Q 10 or vitamin E in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the dosage varies according to the sex, age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the therapeutic indication or any associated treatments and ranges from 0.1 mg to 1 g of each component of association by 24 hours in one or more takes.
  • mice Male mice C57 Black 6 ob / ob from 8 to 12 weeks were used. After quarantining for one week, they were weighed and then randomized according to their weight, and 6 homogeneous groups (starting weight not significantly different) were formed. After being weighed, the different molecules to be tested are injected intraperitoneally once a day for 7 days. The molecules are injected into a 5% DMSO / 15% Solutol / Qsp H 2 O solution heated to 65 ° C to ensure good dissolution. The solution is further preheated before injection. The mice are weighed daily and the weight obtained after 7 days of treatment is noted.

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Abstract

Association contenant un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique de l'organisme et un agent antioxydant. Médicaments.

Description

ASSOCIATION ENTRE UN COMPOSE HETEROCYCLIQUE FAVORISANT LES METABOLISMES GLUCIDIQUES ET LIPIDIQUES ET UN AGENT ANTIOXYDANT DANS LE TRAITEMENT DE L'OBESITE
La présente invention concerne une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité est un problème majeur de santé publique dans tous les pays développés. En progression constante également dans les pays en voie de développement, elle atteint une population de plus en plus jeune. L'obésité est un facteur de risque bien établi pour les maladies cardiovasculaires et elle est associée avec une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non insulino-dépendant, de calculs vésiculaires, de dysfonctions respiratoires, d'ostéoarthrite, de plusieurs formes de cancer et de mort prématurée.
Chez les obèses, il a été démontré que la génération d'espèces oxygénées réactives libérées par les monocytes et les leucocytes était fortement augmentée par rapport à des sujets non obèses (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Les concentrations plasmatiques élevées de facteur de nécrose tumorale alpha (TJ JFα) chez les obèses stimulent les processus inflammatoires (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910) et sont responsables de la génération d'espèces oxygénées réactives par les leucocytes (Oncogene,
1998, 17, 1639-1651).
L'état pathologique de l'obésité est également associé à une augmentation de l'oxydation des lipides et des protéines qui peut être à l'origine de concentrations plasmatiques importantes d'acides 9- et 13-hydroxyoctadécadiénoïques (9-HODE et 13-HODE) (Totowa : Humano. Press., 1998, 147-155), index clés de la peroxydation lipidique (J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Parallèlement, les capacités "antioxydantes" de l'organisme diminuent. Chez les sujets obèses, il a été démontré que la prise alimentaire excessive génère des dommages lipidiques et protéiques importants. La surconsommation de calories chez les obèses peut entraîner la génération de radicaux libres et les exposer à des lésions oxydatives importantes contribuant à maintenir l'état d'obésité. Les marqueurs spécifiques de l'oxydation sont significativement diminués lors d'une diète de 48 heures ou d'une restriction calorique qui s'accompagne de la perte de poids (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362).
Une stratégie visant à réduire la "charge en oxydation" de l'organisme tout en favorisant les métabolismes lipidique et glucidique devrait conduire à une exacerbation des effets et par voie de conséquence à une perte de poids chez les sujets obèses ou présentant une surcharge pondérale.
La présente invention concerne plus particulièrement l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique de l'organisme et un agent antioxydant.
Cette association est nouvelle et présente des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes dans le domaine de l'obésité.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique ayant une structure hétérocyclique et un agent antioxydant.
Les dérivés hétérocycliques favorisant les métabolismes lipidique et glucidique selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (I) décrits dans la demande de brevet WO 01/57002 :
dans laquelle : R'2 X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CJH2 ou CH (dans 9 • lequel R' forme avec R une liaison supplémentaire),
• R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (C Cό) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino, R2 pouvant de plus former avec R'2 une liaison supplémentaire,
• A représente une chaîne alkylène (Cι-C6) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement JNRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,
• B représente un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R5,
par un groupement de formule (II) : rr^ Xs 6 (II) , ou par un groupement de
R
formule (EŒ) : (JUI) dans lesquels : la représentation ^^z signifie que la liaison est simple ou double,
— R5 représente un groupement C— Z' dans lequel Z représente un atome de soufre
Z ou d'oxygène et Z' représente un groupement OR ou JNO R',
— et R6 représente un groupement C— Z" dans lequel Z" représente un groupement Z' ou R,
Z (où R et R', identiques ou différents, représentent un groupement R" ou
-C(Me) COOR" où R" représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C Cό) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C -C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié),
• R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R' sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
• D représente : R'2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique, ces cinq noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques
OR
I ou différents, choisis parmi R, OR, S(O)nR, C(Z)R, — g-R' , C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR',
, -N T-C(Z)R , -N î-C(Z)OR (où R, R' et Z sont tels que définis
précédemment et n vaut 0, 1 ou 2), cyano, nitro ou atomes d'halogène,
étant entendu que :
* lorsque A représente un groupement CH2, B ne peut représenter un groupement alkyle (Cj-Cg) linéaire ou ramifié substitué par un groupement— C — NRR' ,
Z
* lorsque les groupements A et B sont en ortho l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique qui les porte, B ne peut représenter un groupement alkénylène (C2-Ce) linéaire ou ramifié substitué par un groupement — C — Z' ,
II O
* lorsque A représente un groupement — CH -^ ) — , B ne peut représenter un
groupement -CH2-COOH,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, JNRbRc (dans lequel R et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, O-C(Me)2COOR" (où R" est tel que défini précédemment), ou atomes d'halogène,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base phaπnaceutiquement acceptables.
Encore plus préférentiellement, les dérivés hétérocycliques de l'association selon l'invention sont :
> le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle,
> l'acide 3-méthoxy-2-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzo- thiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-3-oxopropanoïque, > le 2- {4- [2-(6- [(hydroxyimino)(phényl)méthyl)-2-oxo- 1 ,3 -benzothiazol-3 (2H)-yl) éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle,
> l'acide 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-3- méthoxy-3-oxopropanoïque, > le 2-{4-[2-(6-[2-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-
3(2H)-yl-éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle,
> le 2- {4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle,
> le 2- {4-[2-(6-[(l , 1 '-biphényl]-4-yl(méthoxyimino)métyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle,
> le 3 - {4- [2-(6- [(méthoxyimino)(phényl)méthyl] -2-oxo- 1 ,3 -benzothiazol-3 (2H)- éthoxy]phényl}propanoate de méthyle,
> le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-3- (méthylamino)-3-oxopropanoate de méthyle, > le 2-benzoyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] phényl}-2-propénoate d'éthyle,
> l'acide 2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl} -3- tert-butoxy-3 -oxopropanoïque,
> le 2-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- éthoxy]benzyl}-3-(méthylamino)-3-oxopropanoate de méthyle,
> le 2-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl) éthoxy]benzyl}-3-oxo-phénylpropanoate de méthyle,
> l'acide 2- {4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l ,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-3-méthoxy-3-oxopropanoïque, > l'acide 3-tert-butoxy-2-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-3-oxopropanoïque,
> l'acide 3-tert-butoxy-2-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-3-oxopropanoïque,
> l'acide 3-isopropoxy-2-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]benzyl} -3 -oxopropanoïque,
> l'acide 2-{4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}-3-isopropoxy-3-oxopropanoïque, > l'acide 3-butoxy-2-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3- benzothiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]benzyl} -3 -oxopropanoïque,
> le 2-{4-[2-(6-(3-chlorobenzoyl)-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonate de diméthyle, > le 2-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)- yl)éthoxy]benzyl} malonate de diméthyle,
leurs enantiomères et diastéréoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc..
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc..
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Q10, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est le 2-{4-[(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle et le coenzyme Q10. Par ailleurs, l'association selon l'invention entre un composé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) supérieur ou égal à 30 (hit. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-
426). L'obésité (IMC > 30) et les surcharges pondérales (25 < JLMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Aimais of Internai Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995,
333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
En particulier, l'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou II.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique, comme le traitement du diabète de type I ou IL
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Q10 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE A : Variation du poids corporel
Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés. Après avoir été pesées, les différentes molécules à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffée à 65°C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé.
Les résultats obtenus avec l'association 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoylthiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle (composé A) + coenzyme Q10 et 2-{4-[2- (6-benzoyl-2-oxo-l ,3-benzoylthiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle (composé A) + vitamine E sont reportés ci-dessous et sont exprimés en pourcentage de variation du poids par rapport au contrôle correspondant à des souris traitées pendant 7 jours par le solvant d'injection : VARIATION DU POIDS CORPOREL
io (10 mg/l
(500 μg/kj
Les résultats obtenus montrent clairement :
- que l'association permet de réduire significativement le poids des souris obèses,
- qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul.
EJXEMPLE B : Composition pharmaceutique
100 comprimés dosés à 30 mg de 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzoylthiazol-3(2H)-yl) éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle et 10 mg de coenzyme Q10
2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo- 1 ,3 -benzoylthiazol-3 (2H)-yl)éthoxy]benzyl} malonate de diméthyle 3 g
Coenzyme Q10 1 g
Amidon de blé 20 g
Amidon de maïs 20 g Lactose 30 g
Stéarate de magnésium 2 g
Silice 1 g
Ηydroxypropylcellulose 2 g

Claims

REVENBICATIONS
1. Association contenant un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant.
2. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique est un composé de formule (I) :
dans laquelle :
RH
X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans 9 lequel R' forme avec R une liaison supplémentaire),
1 9
R et R , identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou R et R forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino,
R2 pouvant de plus former avec R'2 mie liaison supplémentaire,
A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement JNRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène,
• B représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R5,
par un groupement de formule (II) : (H) , ou par un groupement de
formule (HT) : (ÏÏJQ , dans lesquels : la représentation ^^ signifie que la liaison est simple ou double,
— R5 représente un groupement C— Z' dans lequel Z représente un atome de soufre
Z ou d'oxygène et Z' représente un groupement OR ou JNRR',
- et R6 représente un groupement C— Z" dans lequel Z" représente un groupement Z' ou R, Z
(où R et R', identiques ou différents, représentent un groupement R" ou -C(Me)2COOR" où R" représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C -C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkényle
(C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(Ci-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié),
• R et R , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R' sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote, • D représente : R'2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique, ces cinq noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques
OR
I ou différents, choisis parmi R, OR, S(O)nR, C(Z)R, — C— R', C(Z)OR, JNJRR', C(Z)NRR',
s - ïN-C(Z)R' , -N î-C(Z)OR' (où R, R' et Z sont tels que définis précédemment et n vaut 0, 1 ou 2), cyano, nitro ou atomes d'halogène,
étant entendu que :
* lorsque A représente un groupement CH2, B ne peut représenter un groupement alkyle
(CrC6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement— C— NRR' ,
Z
* lorsque les groupements A et B sont en ortho l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique qui les porte, B ne peut représenter un groupement alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement — C — Z' ,
O
* lorsque A représente un groupement , B ne peut représenter un groupement -CH2-COOH,
* par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés,
* par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, JN bRc (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, O-C(Me)2COOR" (où R" est tel que défini précédemment), ou atomes d'halogène,
leurs enantiomères et diastéréoisomeres ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique est le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy] benzyl}malonate de diméthyle, ses enantiomères et diastéréoisomeres ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme
5. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est la vitamine E.
6. Association selon la revendication 1 qui est le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle et le coenzyme Q10.
7. Association selon la revendication 1 qui est le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3- benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle et la vitamine E.
8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique en association avec un agent antioxydant selon l'une des revendications 1 à 7 seuls ou en combinaison avec mi ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
11. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité.
12. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement thérapeutique.
13. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de l'obésité induite par un traitement du diabète de type I ou IL
14. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
15. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement thérapeutique.
16. Utilisation d'une association selon l'une des revendications 1 à 7 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30 induites par un traitement du diabète de type I ou II.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2484536A (en) * 1940-12-12 1949-10-11 Gevaert Photo Prod Nv Meso alkyl mercapto substituted carbocyanines and process for preparing same
EP1024804A4 (fr) * 1997-05-01 2001-03-21 Bristol Myers Squibb Co Combinaisons therapeutiques d'inhibiteur de mtp et de vitamine liposoluble destinees a reduire les taux de lipides seriques
US5948772A (en) * 1998-08-28 1999-09-07 Ambi Inc. Chromium picolinate compositions and uses thereof
FR2804431A1 (fr) * 2000-02-02 2001-08-03 Adir Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6277842B1 (en) * 2000-10-17 2001-08-21 James Alexander Carthron Dietary supplemental method for fat and weight reduction
IT1320180B1 (it) * 2000-12-29 2003-11-26 Hunza Di Marazzita Maria Carme Preparazioni nutrizionali e terapeutiche dotate di attivita'antiossidante ed in grado di controllare gli eccessi ponderali e
EP1357908A4 (fr) * 2001-01-30 2009-07-15 Merck & Co Inc Acyl-sulfamides pour le traitement de l'obesite, du diabete et des troubles lipidiques
CA2437118A1 (fr) * 2001-02-09 2002-08-22 Merck & Co., Inc. Acides 2-aryloxy-2-arylalcanoiques utilises pour le traitement du diabetes et des troubles lipidiques

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