FR2845601A1 - Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouvelle association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Abstract

Association contenant un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique de l'organisme et un agent antioxydant.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne une nouvelle association entre un dérivé hétérocyclique et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité est un problème majeur de santé publique dans tous les pays développés. En progression constante également dans les pays en voie de développement, elle atteint une population de plus en plus jeune. L'obésité est un facteur de risque bien établi pour les maladies cardiovasculaires et elle est associée avec une augmentation significative des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non insulino-dépendant, de calculs vésiculaires, de dysfonctions respiratoires, d'ostéoarthrite, de plusieurs formes de cancer et de mort prématurée.
Chez les obèses, il a été démontré que la génération d'espèces oxygénées réactives libérées par les monocytes et les leucocytes était fortement augmentée par rapport à des sujets non obèses (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001,86, 355-362). Les concentrations plasmatiques élevées de facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) chez les obèses stimulent les processus inflammatoires (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998,83, 2907-2910) et sont responsables de la génération d'espèces oxygénées réactives par les leucocytes (Oncogene, 1998,17, 1639-1651).
L'état pathologique de l'obésité est également associé à une augmentation de l'oxydation des lipides et des protéines qui peut être à l'origine de concentrations plasmatiques importantes d'acides 9 et 13 hydroxyoctadécadiénoïques (9-HODE et 13-HODE) (Totowa : Humano. Press., 1998,147-155), index clés de la peroxydation lipidique (J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Parallèlement, les capacités "antioxydantes" de l'organisme diminuent.
Chez les sujets obèses, il a été démontré que la prise alimentaire excessive génère des dommages lipidiques et protéiques importants. La surconsommation de calories chez les
<Desc/Clms Page number 2>
obèses peut entraîner la génération de radicaux libres et les exposer à des lésions oxydatives importantes contribuant à maintenir l'état d'obésité.
Les marqueurs spécifiques de l'oxydation sont significativement diminués lors d'une diète de 48 heures ou d'une restriction calorique qui s'accompagne de la perte de poids (J. Clin.
Endocrinol. Metab., 2001,86, 355-362).
Une stratégie visant à réduire la "charge en oxydation" de l'organisme tout en favorisant les métabolismes lipidique et glucidique devrait conduire à une exacerbation des effets et par voie de conséquence à une perte de poids chez les sujets obèses ou présentant une surcharge pondérale.
La présente invention concerne plus particulièrement l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique de l'organisme et un agent antioxydant.
Cette association est nouvelle et présente des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes dans le domaine de l'obésité.
Plus particulièrement, l'invention concerne l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique ayant une structure hétérocyclique et un agent antioxydant.
Les dérivés hétérocycliques favorisant les métabolismes lipidique et glucidique selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (I) décrits dans la demande de brevet WO 01/57002:
Figure img00020001

dans laquelle :
R'2 # X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans
<Desc/Clms Page number 3>
lequel R'2 forme avec R2une liaison supplémentaire), # R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou R1et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino,
R2 pouvant de plus former avec R'2une liaison supplémentaire, # A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, # B représente un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R5,
Figure img00030001

/r5 par un groupement de formule (II) : R5 (II) , ou par un groupement de R5 formule (m) : R 6 (ffl) dans lesquels : la représentation -- signifie que la liaison est simple ou double,
Figure img00030002

- R5 représente un groupement C-Z' dans lequel Z représente un atome de soufre Il Z ou d'oxygène et Z' représente un groupement OR ou NRR', - et R6 représente un groupement C-Z" dans lequel Z" représente un groupement Il Z'ouR, (où R et R', identiques ou différents, représentent un groupement R" ou -C (Me)2COOR" où R" représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6)
<Desc/Clms Page number 4>
linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-Cg)alkyle(Ci-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), # R3et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R' sont tels que définis précédemment), ou R3 et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
Figure img00040001

#D représente : R,2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique, ces noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou OR différents, choisis parmi S(O)nR, 1 - C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', différents, choisis parmi R, OR, S(O)nR, C(Z)R,-CH-R', C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', R R R -C=N-OR' -N-C(Z)R' , -N-C(Z)OR' (où R, R' et Z sont tels que définis précédemment et n vaut 0, 1 ou 2), cyano, nitro ou atomes d'halogène, étant entendu que : * lorsque A représente un groupement CH2, B ne peut représenter un groupement alkyle
Figure img00040002

(cI-c6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement-ë-NRR' , Z * lorsque les groupements A et B sont en ortho l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique qui les porte, B ne peut représenter un groupement alkénylène (C2-C6)
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Figure img00050001

linéaire ou ramifié substitué par un groupement # C~ Z' , O * lorsque A représente un groupement # CH-4 )) # , B ne peut représenter un groupement -CH2-COOH, * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant
5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre, les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, NRbRc (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, 0-C(Me)2COOR" (où R" est tel que défini précédemment), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
Encore plus préférentiellement, les dérivés hétérocycliques de l'association selon l'invention sont :
Figure img00050002

>le 2-4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle, >l'acide 3-méthoxy-2- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]benzyl}-3-oxopropanoïque, >le 2-4-[2-(6-[(hydroxyimino)(phényl)méthyl)-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl) éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle,
<Desc/Clms Page number 6>
Figure img00060001

z l'acide 2- {4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l ,3-benzothiazol-3(277)-yl)éthoxy]benzyl} -3- méthoxy-3-oxopropanoïque, > le 2-{4-[2-(6-[2-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-
3(2H)-yl-éthoxy]benzylidène}malonate de diméthyle, # le 2-{4-[2-(6-[(3-chlorophényl)(méthoxyimino)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-
3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle, > le 2-{4-[2-(6-[(1,1'-biphényl]-4-yl(méthoxyimino)métyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-
3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle,
Figure img00060002

>le 3- {4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo- 1 ,3-benzothiazol-3(2fl)- éthoxy]phényl}propanoate de méthyle, >le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol-3(2i:r)-yl)éthoxy]benzyl}-3- (méthylamino)-3-oxopropanoate de méthyle, >le 2-benzoyl-3-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy] phényl}-2-propénoate d'éthyle, >l'acide 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyll-3tert-butoxy-3-oxopropanoïque, >le 2-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(21- éthoxy]benzyl}-3-(méthylamino)-3-oxopropanoate de méthyle, >le 2-{4-[2-(6-[(méthoxyimino)(phényl)méthyl]-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2I-yl) éthoxy]benzyl}-3-oxo-phénylpropanoate de méthyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulièrement des agents antiradicalaires ou piégeurs de radicaux libres, des agents antilipopéroxydants, des agents chélatants ou des agents capables de régénérer les antioxydants endogènes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique,
<Desc/Clms Page number 7>
lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tert-butylamine, etc...
L'agent antioxydant de l'association selon l'invention est plus préférentiellement représenté par des dérivés de quinones comme l'ubiquinone ou coenzyme Q10, qui agit en tant que piégeur de radicaux libres mais qui est également capable de régénérer de la vitamine E.
L'association préférée selon l'invention est le 2-{4-[(6-benzoyl-2-oxo-l,3-benzothiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle et le coenzyme Q10.
Par ailleurs, l'association selon l'invention entre un composé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant possède des propriétés pharmacologiques tout à fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en évidence l'existence d'une synergie entre les deux composés de l'association permettant d'obtenir une réduction très significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25.
L'obésité aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont considérés comme obèses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg)/ taille2(m2)) supérieur ou égal à 30 (Int. J. Obes., 1998,22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997,350, 423- 426). L'obésité (IMC # 30) et les surcharges pondérales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir à la suite d'une dérégulation de la prise de nourriture, d'une dérégulation hormonale ou encore à la suite de l'administration d'un traitement : un traitement antidiabétique de type II avec les sulfonylurées entraîne une prise de poids chez les patients. De même dans le diabète de type I (insulino-dépendant), l'insulinothérapie est également une source de prise de poids corporel chez les malades (In
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Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obésité et les surcharges pondérales sont des facteurs de risque bien établis pour les maladies cardiovasculaires : sont associées à une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cérébraux, de diabète non-insulino-dépendant car elles prédisposent à l'insulino-résistance, aux dyslipidémies et à l'apparition de maladies macrovasculaires (néphropathies, rétinopathies, angiopathies).
D'autres pathologies sont la conséquence de l'obésité ou de surcharges pondérales : on peut citer en particulier les calculs vésiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obésité très sévère la mort prématurée (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212).
L'association selon l'invention permet d'obtenir une perte de poids qui même modérée réduit significativement tous les facteurs de risque associés à l'obésité (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9).
L'association selon l'invention trouve donc son utilité dans le traitement et/ou la prévention de l'obésité et des surcharges pondérales caractérisées par un index corporel supérieur à 25.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant l'association entre un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant telle que définie précédemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc...
En particulier, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (I) telle que définie précédemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Q10 ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
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La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de l'association par 24 heures en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE A : Variation du poids corporel Des souris mâles C57 Black 6 ob/ob de 8 à 12 semaines ont été utilisées. Après mise en quarantaine d'une semaine, elles ont été pesées puis randomisées en fonction de leur poids, et 6 groupes homogènes (poids de départ non significativement différent) ont été formés.
Après avoir été pesées, les différentes molécules à tester sont injectées par voie intrapéritonéale une fois par jour pendant 7 jours. Les molécules sont injectées dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 %/ Qsp H20 chauffée à 65 C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus préchauffée avant injection. Les souris sont pesées tous les jours et le poids obtenu après 7 jours de traitement est relevé.
Les résultats obtenus avec l'association 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoylthiazol- 3(2H)-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle (composé A) + coenzyme Q10 et 2-{4-[2-
Figure img00090001

(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoylthiazol-3(2I-yl)éthoxy]benzylmalonate de diméthyle (composé A) + vitamine E sont reportés ci-dessous et sont exprimés en pourcentage de variation du poids par rapport au contrôle correspondant à des souris traitées pendant 7 jours par le solvant d'injection :
Figure img00090002

VARIATION DU POIDS CORPOREL ]5#, # | # ~ nTTTTTI F=l -5. Ns Composé A seul (30 mg/kg) "15- iiJÎË S~~ 3 Coenzyme Qio seul (10 mg/kg) -30- ::::: 12 -45- NS Composé A (30 mg/kg) + Co Qlo (10 mg/kg) -60 0 Vit E seule (500 iig/kg) -75# #,,# I=M Composé A (30 mg/kg) + Vit E (500 ug/kg) -9o ########## ## NS : non significatif par rapport au groupe contrôle p < 0,01
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Les résultats obtenus montrent clairement : - que l'association permet de réduire significativement le poids des souris obèses, - qu'il existe une synergie entre les 2 composants de l'association, la perte de poids constatée étant bien supérieure avec l'association qu'avec chaque composant administré seul.
EXEMPLE B : Composition pharmaceutique 100 comprimés dosés à 30 mg de 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoylthiazol-3(2H)-yl) éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle et 10 mg de coenzyme Q10
Figure img00100001

2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzoylthiazol-3(2H)-yl)éthoxy]benzyIl malonate de diméthyle .........................................................................................3 g Coenzyme Qlo .......................................................................................................1 g Amidon de blé .....................................................................................................20 g Amidon de maïs ..................................................................................................20 g Lactose ................................................................................................................30 g Stéarate de magnésium..........................................................................................2 g Silice......................................................................................................................1 g
Figure img00100002

Hydroxypropylcellulose ........................................................................................2 g

Claims (10)

  1. REVENDICATIONS 1. Association contenant un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique et un agent antioxydant.
  2. 2. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique est un composé de formule (I) :
    Figure img00110001
    dans laquelle :
    R'2 # X représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupement CH2 ou CH (dans lequel R'2forme avec R2 une liaison supplémentaire), # R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkyloxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hydroxy, amino, alkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 forment ensemble un groupement oxo, thioxo ou imino,
    R2pouvant de plus former avec R'2une liaison supplémentaire, # A représente une chaîne alkylène (Ci-Ce) dont un groupement CH2 peut être remplacé par un hétéroatome choisi parmi oxygène ou soufre, ou par un groupement NRa (où Ra
    <Desc/Clms Page number 12>
    - R5 représente un groupement C-Z' dans lequel Z représente un atome de soufre Z ou d'oxygène et Z' représente un groupement OR ou NRR', - et R6 représente un groupement C-Z" dans lequel Z" représente un groupement Z'ouR, (où R et R', identiques ou différents, représentent un groupement R" ou -C (Me)2COOR" où R" représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, hétéroarylalkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle (C3-C8), cycloalkyl(C3-C8)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié ou polyhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), # R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement R, OR ou NRR' (où R et R' sont tels que définis précédemment), ou R3et R4 forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent, lorsqu'ils sont portés par deux atomes de carbone adjacents, un cycle comportant 5 ou 6 chaînons et pouvant contenir un hétéroatome choisi parmi oxygène, soufre et azote,
    Figure img00120002
    R5 par un groupement de formule (II) : ~-~R6 (II) , ou par un groupement de Rs formule (III) : R6 6 (III) , dans lesquels : la représentation -- signifie que la liaison est simple ou double,
    Figure img00120001
    représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), ou par un groupement phénylène ou naphtylène, # B représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, ces groupements étant substitués par un groupement R5,
    <Desc/Clms Page number 13>
    5 à 10 chaînons, pouvant être partiellement hydrogéné sur un des cycles dans le cas des hétéroaryles bicycliques, et contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi oxygène, azote et soufre,
    (C1-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement--NRR' , Z * lorsque les groupements A et B sont en ortho l'un par rapport à l'autre sur le noyau benzénique qui les porte, B ne peut représenter un groupement alkénylène (C2-C6) linéaire ou ramifié substitué par un groupement -C-Z' , O * lorsque A représente un groupement # CHpd J> # , B ne peut représenter un groupement -CH2-COOH, * par aryle on entend un groupement phényle, naphtyle ou biphényle, ces groupements pouvant être partiellement hydrogénés, * par hétéroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant
    Figure img00130003
    ces noyaux étant non substitués ou substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou OR différents, choisis parmi R, OR, S(O)nR, C(Z)R,-CH-R', C(Z)OR, NRR', C(Z)NRR', R 1 R 1 R -C=N-OR', -N-C(Z)R' , -N-C(Z)OR' (où R, R' et Z sont tels que définis précédemment et n vaut 0, 1 ou 2), cyano, nitro ou atomes d'halogène, étant entendu que : * lorsque A représente un groupement CH2, B ne peut représenter un groupement alkyle
    Figure img00130002
    #D représente : RI2 un noyau benzénique et dans ce cas X ne peut représenter un groupement CH tel que défini précédemment, ou D représente un noyau pyridinique, pyrazinique, pyrimidinique ou pyridazinique,
    Figure img00130001
    <Desc/Clms Page number 14>
    les groupements aryle et hétéroaryle ainsi définis pouvant être substitués par 1 à 3 groupements choisis parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, formyle, NRbRc (dans lequel Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou hétéroaryle), ester, amido, nitro, cyano, 0-C(Me)2COOR" (où R" est tel que défini précédemment), ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
  3. 3. Association selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé favorisant les métabolismes
    Figure img00140001
    lipidique et glucidique est le 2-{4-[2-{6-benzoyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-3(2-yl)éthoxy] benzyl}malonate de diméthyle, ses énantiomères et diastéréoisomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
  4. 4. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est le coenzyme Qio.
  5. 5. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'agent antioxydant est la vitamine E.
  6. 6. Association selon la revendication 1 qui est le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-
    Figure img00140002
    benzothiazol-3(2h-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle et le coenzyme Qlo.
  7. 7. Association selon la revendication 1 qui est le 2-{4-[2-(6-benzoyl-2-oxo-1,3-
    Figure img00140003
    benzothiazol-3(2I-yl)éthoxy]benzyl}malonate de diméthyle et la vitamine E.
  8. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé favorisant les métabolismes lipidique et glucidique en association avec un agent antioxydant selon l'une des revendications 1 à 7 seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
    <Desc/Clms Page number 15>
  9. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité.
  10. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention des surcharges pondérales caractérisées par un index de poids corporel supérieur à 25 et inférieur à 30.
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