RU2779187C2 - Ингибитор канцерогенеза - Google Patents
Ингибитор канцерогенеза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779187C2 RU2779187C2 RU2020100037A RU2020100037A RU2779187C2 RU 2779187 C2 RU2779187 C2 RU 2779187C2 RU 2020100037 A RU2020100037 A RU 2020100037A RU 2020100037 A RU2020100037 A RU 2020100037A RU 2779187 C2 RU2779187 C2 RU 2779187C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carcinogenesis
- compound
- cancer
- inhibition
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 129
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 title claims abstract description 114
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 title claims abstract description 114
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 title claims abstract description 114
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 46
- 241000565118 Cordylophora caspia Species 0.000 claims abstract description 36
- 206010061529 Polyp Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- UPSFNXFLBMJUQW-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(O)C(=O)NC1=O UPSFNXFLBMJUQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 32
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 19
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 102100015262 MYC Human genes 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 102100019398 CDK4 Human genes 0.000 claims description 9
- 101700008359 CDK4 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 claims description 9
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 claims description 9
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001143 conditioned Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 117
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 50
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 38
- -1 isooctyl Chemical group 0.000 description 20
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 16
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 14
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 102100007880 PCNA Human genes 0.000 description 8
- 108010009063 Proliferating Cell Nuclear Antigen Proteins 0.000 description 8
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 8
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 6
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 5
- 101700040033 GPX2 Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002113 chemopreventative Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003405 preventing Effects 0.000 description 5
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 4
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 3
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- 102100006425 GAPDH Human genes 0.000 description 2
- 101710008404 GAPDH Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N Hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N Indometacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004347 Intestinal Mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 2
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N Trinitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O FPKOPBFLPLFWAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000522 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000009511 drug repositioning Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUZGNPAPMHDOLB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexyl-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C(O)N1C1CCCCC1 GUZGNPAPMHDOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZGKXTZZXFJIJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)CN1C1CCCCC1 DLZGKXTZZXFJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFTORHYUCZJHDO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1CC(=O)N(C)C1=O RFTORHYUCZJHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFYTVHIRJDSDPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpentan-2-yl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)CC(C)N1CC(=O)NC1=O YFYTVHIRJDSDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABINHGXBXMARBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)C1O ABINHGXBXMARBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMGSPVDRFTYWSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(O)N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 BMGSPVDRFTYWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XERNRFRHTSHCDS-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(O)N1CC1=CC=CC=C1 XERNRFRHTSHCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDHRBXVWWZOSNI-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-ethoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(OCC)C(=O)NC1=O JDHRBXVWWZOSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWVSHQGAUHQTEW-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(O)C(=O)NC1=O LWVSHQGAUHQTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHQOQVIAHNYHW-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-methoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(OC)C(=O)NC1=O LIHQOQVIAHNYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDRXNGTYGWCSB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-5-propoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(OCCC)C(=O)NC1=O BDDRXNGTYGWCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 1-butylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1CC(=O)NC1=O NOHNSECEKFOVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKRHFSGBFULTCD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CN1C1CCCCC1 KKRHFSGBFULTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNBHWMZTXIJTI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-hydroxy-3-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(O)N1C1CCCCC1 PSNBHWMZTXIJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNKJUXRBAVTTCV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(O)N1C1CCCCC1 YNKJUXRBAVTTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESSCOLABDPWAK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-5-methoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(OC)N1C1CCCCC1 ZESSCOLABDPWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOYAISCZWRBCJK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CN1C1CCCCC1 QOYAISCZWRBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOICRWODIDNTLT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(O)N1C1CCCC1 HOICRWODIDNTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGMIKCKKGCFDPH-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CN1C1CCCC1 AGMIKCKKGCFDPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXMVVAYZBPBRTL-UHFFFAOYSA-N 1-decyl-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCCCCCCCN1C(O)C(=O)NC1=O QXMVVAYZBPBRTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRKFLPRNEULGNH-UHFFFAOYSA-N 1-decylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCCCCCCCN1CC(=O)NC1=O HRKFLPRNEULGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZMICDPLTUZAV-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(O)C(=O)NC1=O GJZMICDPLTUZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWEWWCYFULWZKX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-methoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCN1C(OC)C(=O)NC1=O WWEWWCYFULWZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLNSJYNLKNQRO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-propoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCOC1N(CC)C(=O)NC1=O CQLNSJYNLKNQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEMHOTUCUFTLO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCN1CC(=O)NC1=O JYEMHOTUCUFTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTWVIXPCJLCTH-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCCCN1C(O)C(=O)NC1=O XPTWVIXPCJLCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFSWPCFMUVLFTM-UHFFFAOYSA-N 1-hexylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCCCN1CC(=O)NC1=O HFSWPCFMUVLFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVXUNXNNBYUHDM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(OC(C)(C)C)C(=O)NC1=O ZVXUNXNNBYUHDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGWVFJNOVZQPBL-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-propoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCOC1N(C)C(=O)NC1=O LGWVFJNOVZQPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCUEMZWAQLBET-UHFFFAOYSA-N 1-octadecylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN1CC(=O)NC1=O SMCUEMZWAQLBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRJHJCATGZKTC-UHFFFAOYSA-N 1-propylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1CC(=O)NC1=O MZRJHJCATGZKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXXVOGUEHNMQM-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)N1C(O)C(=O)NC1=O IHXXVOGUEHNMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOBQHFLOZICCD-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)N1CC(=O)NC1=O ALOBQHFLOZICCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WCJZFXWWQURWGE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1NC(=O)N(C)C1=O WCJZFXWWQURWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRFCTAMQUNIOD-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCN1C(=O)NC(OC(C)(C)C)C1=O IDRFCTAMQUNIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDNHKNZJPQQNSH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-5-methoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(OC)NC(=O)N1C1CCCCC1 LDNHKNZJPQQNSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCFSZHXCYYXLK-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)N1C1CCCCC1 SLCFSZHXCYYXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOEBFLJRNGKFGI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-propoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCOC1NC(=O)N(C)C1=O ZOEBFLJRNGKFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZQQHYDUINOMDG-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)CNC1=O MZQQHYDUINOMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKTNNZUMSWQCDS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)(C)OC1NC(=O)NC1=O LKTNNZUMSWQCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHVJUZLXWUYGT-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCOC1N(C)C(=O)NC1=O QCHVJUZLXWUYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJXQLTGKSFQP-UHFFFAOYSA-N 5-butoxy-3-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCOC1NC(=O)N(C)C1=O FLPJXQLTGKSFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPCENSZJMNIQD-UHFFFAOYSA-N 5-butoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCOC1NC(=O)NC1=O WGPCENSZJMNIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWBPTPOBPLXKTM-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-ethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1N(CC)C(=O)NC1=O BWBPTPOBPLXKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHFJICSVFCJDH-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1N(C)C(=O)NC1=O SGHFJICSVFCJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYVCQKGFSSZMLY-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1-propylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(OCC)C(=O)NC1=O RYVCQKGFSSZMLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POZSJHARGCQVHO-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-3-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1NC(=O)N(C)C1=O POZSJHARGCQVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLACCAYBCMVLSK-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1NC(=O)NC1=O MLACCAYBCMVLSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFUWTBVQIHBTMS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1,3-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(O)C(=O)N(C)C1=O AFUWTBVQIHBTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMWCZDBLIIJJX-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C1(C)O VEMWCZDBLIIJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFMDXGVLTYXOI-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-(4-methylpentan-2-yl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)CC(C)N1C(O)C(=O)NC1=O OPFMDXGVLTYXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZZVWYRXGKQDP-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C(NC(=O)C2O)=O)=C1 XLZZVWYRXGKQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDLXWSEQUYYNJ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-[(3-nitrophenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(O)N1CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QSDLXWSEQUYYNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLSAPLWCCHYRDH-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-[(4-methylphenyl)methyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)C1O WLSAPLWCCHYRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOEOKQQDKMGFGB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-octadecylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN1C(O)C(=O)NC1=O XOEOKQQDKMGFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXUADHJJCXSAJL-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-propylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(O)C(=O)NC1=O JXUADHJJCXSAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFNRNWUJLWMQLQ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(C)(O)C1=O RFNRNWUJLWMQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGNXGEOSTMOHNC-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)NC(O)C1=O PGNXGEOSTMOHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYLUZALOENCNQU-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound OC1NC(=O)NC1=O WYLUZALOENCNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSSGXFIMKSEIH-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3-trinitrobenzene Chemical compound COC1=CC(N(=O)=O)=C(N(=O)=O)C(N(=O)=O)=C1 ASSSGXFIMKSEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOYYHIGXBBUGC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1N(C)C(=O)NC1=O PSOYYHIGXBBUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAZPCXJQJRMIGT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-propylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(OC)C(=O)NC1=O JAZPCXJQJRMIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFIFKBMRWRAZST-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1NC(=O)N(C)C1=O HFIFKBMRWRAZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOGWQDBTNGWFD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1NC(=O)NC1=O VYOGWQDBTNGWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEMMCWNOBLUIN-UHFFFAOYSA-N 5-propoxy-1-propylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCOC1N(CCC)C(=O)NC1=O AGEMMCWNOBLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKVKKXLFGJDON-UHFFFAOYSA-N 5-propoxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCCOC1NC(=O)NC1=O RLKVKKXLFGJDON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116904 ANTIINFLAMMATORY THERAPEUTIC RADIOPHARMACEUTICALS Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010056981 Adenomatous polyposis coli Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N Anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003885 Azotaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002747 Betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 101700072555 CLEA Proteins 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H Calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N Catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- 229940100626 Catechin Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229940112822 Chewing Gum Drugs 0.000 description 1
- 229950001002 Cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010058108 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 230000035520 G1 Phase Effects 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@@]2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-VYIIXAMBSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000905 Indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 206010048616 Intestinal polyp Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N N-methylhydantoin Chemical compound CN1CC(=O)NC1=O RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229940074726 OPHTHALMOLOGIC ANTIINFLAMMATORY AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710038090 OsI_07012 Proteins 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940072417 Peroxidase Drugs 0.000 description 1
- 108090000437 Peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000008696 Polycythemia Vera Diseases 0.000 description 1
- 229940095574 Propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001187 Pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002292 Radical scavenging Effects 0.000 description 1
- 230000036191 S Phase Effects 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N Sulfanilic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N Sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 Sulindac Drugs 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N Thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- 229960001727 Tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 208000009852 Uremia Diseases 0.000 description 1
- 210000000626 Ureter Anatomy 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940088594 Vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 229960002675 Xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N Xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium(0) Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-VYAWBVGESA-N beta-Carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-VYAWBVGESA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229930016253 catechin Natural products 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000003632 chemoprophylactic Effects 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000019571 color Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 230000000378 dietary Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 201000006107 familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000021285 flavonoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoids Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001711 protein immunostaining Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 102000003995 transcription factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000464 transcription factors Proteins 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional Effects 0.000 description 1
- 210000004873 upper jaw Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к применению 5-гидрокси-1-метилгидантоина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора канцерогенеза, где ингибирование канцерогенеза обусловлено ингибированием образования полипов. Технический результат: обеспечение ингибирующего эффекта против образования полипа 5-гидрокси-1-метилгидантоином или его фармацевтически приемлемой солью. 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 4 пр.
Description
[Область техники]
[0001]
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли. Более конкретно, оно относится к ингибитору канцерогенеза, содержащему в качестве активного ингредиента по меньшей мере один член производного гидантоина или его фармацевтически приемлемую соль.
[Уровень техники]
[0002]
Из-за таких факторов, как старение общества во всем мире, вестернизация пищевых привычек, привычка курить и т.д., предполагается, что число больных раком возрастет в будущем не только в Японии, но и в мире. Согласно «Reports on Cancer in the World (2014)» под редакцией Word Health Organization (WHO), число пациентов, страдающих от рака в мире, увеличивается год от года, начиная с 14 миллионов в 2012 году, и оценивается в 19 миллионы в 2025 году и 24 миллиона в 2035 году. С другой стороны, хотя используются различные терапевтические методы, такие как хирургическая терапия, лучевая терапия, химиотерапия, термотерапия, иммунотерапия, фотодинамическая терапия и т.д., не существует терапевтического метода, который способен полностью вылечить любой тип рака. Даже если кажется, что лечение рака проведено хорошо, может иметь место такой результат, что раковые клетки, которые не были хорошо удалены в случае хирургической терапии или когда-то уменьшенные раковые клетки в случае химиотерапии или лучевой терапии, снова размножаются в той же или смежной области (далее он будет называться «рецидив»). Также может произойти такой исход, что тот же самый рак появляется в другой области, отличной от исходной области (далее он будет называться «метастазирование»). Ввиду вышесказанного невозможно даже в настоящее время полностью вылечить все виды рака. Таким образом, в области медицины очень ожидали, что будут предоставлены эффективные средства, предотвращающие рецидив и метастазирование, которые особенно затрудняют лечение рака.
[0003]
Ввиду вышесказанного, в последние годы подчеркивалась точка зрения ингибирования канцерогенеза, когда предотвращается возникновение рака или снижается вероятность возникновения рака, отдельно от терапии после возникновения рака. Наиболее известным средством для ингибирования канцерогенеза является пересмотр привычки к образу жизни, такой как курение и регулирование питания. Например, в причинах смерти от рака американцев, о которых сообщил Harvard Center for Cancer Prevention в 1996 году, курение указано как 30%, а диета также достигает 30%. С другой стороны, была изучена полезность химиопрофилактики, где положительно вводятся витаминные препараты, фармацевтические средства и т.п. Субъекты для химиопрофилактики включают группы высокого риска, имеющие высокую вероятность заболеть раком, такие как курильщики, лица, имеющие высокую вероятность заболеть раком генетически или профессионально, лица, имеющие предраковое поражение, такое как колоректальный полип, и лица, которые в свое время закончили лечение рака. Требование принять химиопрофилактику как таковую состоит в том, что риск побочного эффекта низок, хотя само собой разумеется, что эффективность подтверждена. Кроме того, если химиопрофилактику можно осуществить лекарственным средством или пищей (такой как добавка или здоровая пища), которые можно легко принимать перорально в повседневной жизни, то это является очень простым, удобным и предпочтительным. Когда осуществляется отличная химиопрофилактика рака, это, несомненно, очень хорошая новость для людей, которые беспокоятся о возникновении рака, а также боятся рецидивов или метастазирования рака. Кроме того, распространение химиопрофилактики рака значительно улучшит результат лечения (преимущество выживания) и в то же время будет способствовать избежанию повторных хирургических операций, сокращению медицинских расходов, вызванных тем, что назначение дорогостоящего противоракового средства, и т.п. становится ненужным, и ингибированию социальных потерь за счет того факта, что больные раком способны работать на постоянной основе.
[0004]
При разработке фармацевтических препаратов для химиопрофилактики рака как таковых, мышление, называемое перепрофилирование лекарственного препарата, получил общественный резонанс. Перепрофилирование лекарственного средства представляет собой исследование для обнаружения новых фармацевтических эффектов, отличных от общеизвестных, у существующих лекарственных средств или разрабатываемых лекарственных средств, где безопасность, внутренняя кинетика и т.п. уже установлены или подтверждены и которые приводят к практическому использованию. Как «надежность» вследствие того, что оно имеет результаты применения у человека, будучи выпущенным на рынок, и безопасность и внутренняя кинетика уже подтверждены на клиническом уровне, так и «низкая стоимость» вследствие того, что многие ранее существующие данные могут быть использованы, являются самыми высокими преимуществами с точки зрения разработки фармацевтических препаратов.
[0005]
В результате исследований рака, проводимых во всем мире до настоящего времени, многое прояснилось уже в факторах, касающихся начальной стадии возникновения рака, и в важном пути передачи сигналов, в котором участвуют такие факторы. Что касается предраковых симптомов, тесно связанных с сигнальным путем, то в качестве примеров можно привести «воспаление», «окислительный стресс» и «поддержание недифференцированного состояния», которые характеризуются контролем транскрипции с помощью специфического фактора транскрипции. Соответственно, существует вероятность того, что регуляция контроля транскрипции как таковая приводит к ингибированию канцерогенеза, и ожидается, что противовоспалительные средства и антиоксиданты могут быть кандидатами ингибиторов канцерогенеза. В настоящее время, в Международном агентстве по изучению рака (IARC) были оценены противовоспалительные средства, такие как сулиндак и индометацин, и антиоксиданты, такие как β-каротин и ретиноевая кислота, проявляют ли они профилактический эффект в отношении рака. Однако, к сожалению, среди веществ, оцениваемых как таковые, в настоящее время практически нет ни одного, обладающего достаточными научными доказательствами профилактического эффекта в отношении рака.
[0006]
Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль, которое является активным ингредиентом ингибитора канцерогенеза в соответствии с настоящим изобретением (Далее оно будет упоминаться как «настоящее соединение». Более того, даже в таком случае, когда используется простое выражение “соединение”, оно может иногда охватывать его фармацевтически приемлемую соль.), было обнаружено в качестве нового вещества, обладающего регулирующим действием для роста растений, компанией Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd., которая является заявителем настоящей заявки. В результате исследований, проведенных после этого, было показано, что настоящее соединение обладает фармакологическим действием, таким как гипогликемическое действие и гиполипидемическое действие, и является малотоксичным и почти не имеет побочных эффектов (см. выложенный патент Японии No. 57/114578 A, 60/188373 A, 61/122275 A, 62/45525 A, 62/000014 A, 01/75473 A, 01/299276 A, и т.д.). Кроме того, что касается других фармацевтических применений настоящего соединения, были поданы патентные заявки в качестве средства для снижения токсинов при уремии (выложенный патент Японии No. 03/072463 A), терапевтического средства для лечения трудноизлечимого васкулита (выложенный патент Японии No. 2000/212083 A), средства, улучшающего состояние гипоальбуминемии (выложенный патент Японии No. 2002/241283 A) и средства, подавляющего прогресс или улучшающего состояние при хроническом заболевании почек (международная публикация No. WO 2015/129750 A1) и в них были раскрыты эффекты.
В то же время, во время клинических испытаний для разработки в качестве терапевтического средства для хронического заболевания почек было подтверждено, что настоящее соединение обладает высокой безопасностью для людей.
[0007]
В частности, в патентном документе 1 раскрыто, что настоящее соединение является полезным в качестве средства для удаления активированного кислорода и свободных радикалов. Как упоминалось выше, возможность того, что антиоксидантное вещество может быть эффективным для ингибирования канцерогенеза, уже известна. Однако в действительности все антиоксидантные вещества не всегда проявляют эффект ингибирования канцерогенеза, но подтверждено, что только часть антиоксидантных веществ проявляет эффект ингибирования канцерогенеза. Кроме того, даже в антиоксидантных веществах, проявляющих ингибирующее канцерогенез действие, было также обнаружено, что ингибирующее канцерогенез действие достигается за счет противовоспалительного действия или ингибирующего фермент действия, а не за счет антиоксидантного действия. Вероятно, что антиоксидантное вещество как таковое ингибирует прогрессирование предракового симптома до рака, участвуя в «воспалении» и «поддержании недифференцированного состояния» вместо «окислительного стресса» среди вышеупомянутых предраковых симптомов «воспаления», «окислительного стресса» и «поддержания недифференцированного состояния».
[0008]
В патентном документе 1 нет ни описания, ни предположений в отношении того факта, что настоящее соединение проявляет эффект ингибирования канцерогенеза. Как упоминалось выше, уже было известно, что даже вещества, известные как так называемые антиоксиданты, не всегда достигают эффекта ингибирования канцерогенеза. Кроме того, хотя различные вещества, такие как противовоспалительное средство и фермент-ингибирующее средство, иные, чем антиоксидант, могут быть кандидатами в ингибиторы канцерогенеза, очень редко такие вещества действительно проявляют действие, ингибирующее канцерогенез, и, более того, они являются вещества, которые можно вводить или принимать перорально, и имеют низкий риск побочных эффектов. Как будет упомянуто ниже, настоящее соединение может быть превосходным ингибитором канцерогенеза, удовлетворяющим нескольким требованиям как таковым.
[Документы предшествующего уровня техники]
[Патентные документы]
[0009]
Патентный документ 1: выложенный патент Японии No. 09/227377 A
[Сущность изобретения]
[Задача, решаемая изобретением]
[0010]
Целью настоящего изобретения является создание ингибитора канцерогенеза, обладающего таким эффектом, как предотвращение канцерогенеза и снижение возможности (вероятности) канцерогенеза, включая первичное возникновение, рецидив и метастазирование рака (это называется «ингибированием канцерогенеза» в настоящей заявке), с низким риском побочных эффектов и возможностью перорального введения или приема внутрь. Ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению делает возможным ингибирование возникновения, рецидива и метастазирования рака путем введения или приема внутрь, в частности, человеку, имеющему высокий риск канцерогенеза, или пациентам во время и после лечения рака. Что касается его дозированной формы, наиболее предпочтительными являются фармацевтическое средство, которое можно принимать внутрь (для перорального приема), и пища, такая как добавка, которую можно принимать внутрь перорально.
[Средства для решения задач]
[0011]
Авторы настоящего изобретения неоднократно проводили исследования для средств химиопрофилактики рака. В настоящее время провели фармакологический тест путем перорального введения мышам Min модели семейного аденоматозного coli проводили с использованием производного гидантоина, представленного следующей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли (настоящее соединение). Было подтверждено, что настоящее соединение ингибирует экспрессию факторов, ассоциированных с пролиферацией клеток, которые представляли собой c-Myc, CDK4 и циклин D1, в эпителии слизистой оболочки кишечника и части его полипа и способность пролиферации клеток в части полипа. Также было подтверждено, что экспрессия фактора, ассоциированного с антиоксидацией, Gpx2 в эпителии слизистой оболочки кишечника мышей Min была повышена. С другой стороны, было отмечено, что настоящее соединение приводило к изменению системы регуляции транскрипции пути Keap1-Nrf2 путем устранения активных форм кислорода (АФК), продуцируемых в клетке рака толстой кишки человека HCT-116 во время лечения перекисью водорода (H2O2), которая является генератором радикалов. Принимая во внимание эти факты, авторы настоящего изобретения экспериментально подтвердили, что настоящее соединение обладает превосходным ингибирующим канцерогенез действием.
[0012]
С другой стороны, в прошлых исследованиях было подтверждено, что настоящее соединение является безопасным не только для животных, таких как крысы и собаки, но и для людей, причем оно также соответствует требованию о том, что риск побочных эффектов является низким, что считается важным в качестве химиопрофилактического средства для рака. Кроме того, в лекарственных средствах, которые были признаны безопасными в качестве средства, устраняющего АФК, в качестве лекарственной формы было только средство для внутривенного введения, в то время как настоящее соединение продемонстрировало эффективное действие при пероральном введении, благодаря чему оно является значительно более выгодным с точки зрения введения и приема внутрь. В таком случае ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению может быть использован не только в качестве фармацевтического средства, но и в качестве пищи (лечебное питание, добавки и т.п.). Между тем, ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению можно использовать не только для людей, но и для животных (в частности, для млекопитающих), при этом ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению не ограничивается использованием только для людей. Принимая во внимание вышеизложенное, авторы настоящего изобретения обнаружили, что настоящее соединение может быть использовано в качестве превосходного ингибитора канцерогенеза и осуществили настоящее изобретение. Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим пунктам, хотя оно никогда не ограничивается ими.
[0013]
(1) Ингибитор канцерогенеза, содержащий по меньшей мере один член производного гидантоина, представленного следующей формулой (I), и его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:
[химическая формула 1]
где R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил, циклоалкил или бензил, который может быть замещен одним или двумя галогеном(ами), нитро, алкилом(ами) или алкокси, и X и Y являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, карбокси, алкил или алкокси.
(2) Ингибитор канцерогенеза по вышеуказанному пункту (1), где R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород или алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, и X и Y одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, карбокси или алкокси, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.
(3) Ингибитор канцерогенеза по вышеуказанному пункту (1) или (2), где R1 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, и R2 представляет собой водород.
(4) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (3), где R1 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 2 атомов углерода, и R2 представляет собой водород.
(5) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (4), где R1 представляет собой метил и R2 представляет собой водород.
(6) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (5), где один из X и Y представляет собой водород, а другой представляет собой карбокси.
(7) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (6), где ингибирование канцерогенеза обусловлено ингибированием образования полипов.
(8) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (7), где ингибирование канцерогенеза обусловлено регуляцией экспрессии фактора, связанного с антиоксидацией.
(9) Ингибитор канцерогенеза по вышеуказанному пункту (8), где ингибирование канцерогенеза обусловлено стимулированием экспрессии Gpx2.
(10) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (9), где ингибирование канцерогенеза обусловлено элиминацией АФК.
(11) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (10), где ингибирование канцерогенеза обусловлено регуляцией экспрессии факторов, связанных с пролиферацией клеток.
(12) Ингибитор канцерогенеза по вышеуказанному пункту (11), где ингибирование канцерогенеза обусловлено ингибированием экспрессии c-Myc, CDK4 или циклина D1.
(13) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (12), где он является ингибитором канцерогенеза при раке пищеварительного тракта.
(14) Ингибитор канцерогенеза по вышеуказанному пункту (13), где он является ингибитором канцерогенеза при раке толстой кишки.
(15) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (14), где он представляет собой фармацевтическую композицию.
(16) Ингибитор канцерогенеза по вышеуказанному пункту (15), где он представляет собой лекарственный препарат для перорального приема.
(17) Ингибитор канцерогенеза по вышеуказанному пункту (15), где он представляет собой инъекционный препарат.
(18) Ингибитор канцерогенеза по любому из указанных выше пунктов (1) - (14), где он представляет собой пищевую композицию.
(19) Ингибитор канцерогенеза по вышеуказанному пункту (18), где он представляет собой здоровую пищу или добавку.
[0014]
(20) Способ ингибирования канцерогенеза, включающий введение эффективного количества по меньшей мере одного члена производного гидантоина и его фармацевтически приемлемой соли, указанной в любом из вышеприведенных пунктов (1)-(6), субъекту, нуждающемуся в этом.
(21) Способ ингибирования канцерогенеза по вышеуказанному пункту (20), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем ингибирования образования полипов.
(22) Способ ингибирования канцерогенеза по вышеуказанному пункту (20) или (21), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем регуляции экспрессии фактора, связанного с антиоксидацией.
(23) Способ ингибирования канцерогенеза по вышеуказанному пункту (22), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем стимулирования экспрессии Gpx2.
(24) Способ ингибирования канцерогенеза по любому из вышеуказанных пунктов (20) - (23), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем элиминации АФК.
(25) Способ ингибирования канцерогенеза по любому из вышеуказанных пунктов (20) - (24), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем регуляции экспрессии фактора, связанного с пролиферацией клеток.
(26) Способ ингибирования канцерогенеза по вышеуказанному пункту (25), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем ингибирования экспрессии c-Myc, CDK4 или циклина D1.
(27) Способ ингибирования канцерогенеза по любому из вышеуказанных пунктов (20) - (26), где ингибируют возникновение рака желудочно-кишечного тракта.
(28) Способ ингибирования канцерогенеза по вышеуказанному пункту (27), где ингибируют возникновение рака толстой кишки.
(29) Способ ингибирования канцерогенеза по любому из вышеуказанных пунктов (20) - (28), включающий введение фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере один член производного гидантоина и его фармацевтически приемлемую соль.
(30) Способ ингибирования канцерогенеза по вышеуказанному пункту (29), где фармацевтическая композиция представляет собой лекарственный препарат для перорального приема.
(31) Способ ингибирования канцерогенеза по вышеуказанному пункту (29), где фармацевтическая композиция представляет собой инъекционный препарат.
(32) Способ ингибирования канцерогенеза по любому из вышеуказанных пунктов (20) - (28), включающий введение пищевой композиции, содержащей по меньшей мере один член производного гидантоина и его фармацевтически приемлемую соль.
(33) Способ ингибирования канцерогенеза по вышеуказанному пункту (32), где пищевая композиция представляет собой здоровую пищу или добавку.
[0015]
(34) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль, указанные в любом из вышеприведенных пунктов (1) - (6), для применения в ингибировании канцерогенеза.
(35) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по вышеуказанному пункту (34), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем ингибирования образования полипов.
(36) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по вышеуказанному пункту (34) или (35), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем регуляции экспрессии фактора, связанного с антиоксидацией.
(37) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по вышеуказанному пункту (36), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем стимулирования экспрессии Gpx2.
(38) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по любому из вышеуказанных пунктов (34)-(37), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем элиминации АФК.
(39) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по любому из вышеуказанных пунктов (34)-(38), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем регуляции экспрессии фактора, связанного с пролиферацией клеток.
(40) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по вышеуказанному пункту (39), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем ингибирования экспрессии c-Myc, CDK4 или циклина D1.
(41) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по любому из вышеуказанных пунктов (34)-(40), где оно ингибирует возникновение рака желудочно-кишечного тракта.
(42) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по вышеуказанному пункту (41), где оно ингибирует возникновение рака толстой кишки.
(43) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по любому из вышеуказанных пунктов (34)-(42), где оно представляет собой фармацевтическую композицию.
(44) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по вышеуказанному пункту (43), где фармацевтический препарат представляет собой лекарственный препарат для перорального приема.
(45) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по вышеуказанному пункту (43), где фармацевтический препарат представляет собой инъекционный препарат.
(46) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по любому из вышеуказанных пунктов (34)-(42), где оно представляет собой пищевую композицию.
(47) Производное гидантоина или его фармацевтически приемлемая соль для применения по вышеуказанному пункту (46), где пищевая композиция представляет собой здоровую пищу или добавку.
[0016]
(48) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли, указанных в любом из вышеприведенных пунктов (1) - (6) при изготовлении ингибитора канцерогенеза.
(49) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по вышеуказанному пункту (48), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем ингибирования образования полипов.
(50) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по вышеуказанному пункту (48) или (49), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем регуляции экспрессии фактора, связанного с антиоксидацией.
(51) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по вышеуказанному пункту (50), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем стимулирования экспрессии Gpx2.
(52) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по любому из вышеуказанных пунктов (48) - (51), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем элиминации АФК.
(53) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по любому из вышеуказанных пунктов (48) - (52), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем регуляции экспрессии фактора, связанного с пролиферацией клеток.
(54) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по вышеуказанному пункту (53), где ингибирование канцерогенеза осуществляют путем ингибирования экспрессии c-Myc, CDK4 или циклина D1.
(55) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по любому из вышеуказанных пунктов (48) - (54), где оно является ингибитором канцерогенеза при раке пищеварительного тракта.
(56) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по вышеуказанному пункту (55), где оно является ингибитором канцерогенеза при раке толстой кишки.
(57) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по любому из вышеуказанных пунктов (48) - (56), где ингибитор канцерогенеза представляет собой фармацевтическую композицию.
(58) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по вышеуказанному пункту (57), где фармацевтическая композиция представляет собой лекарственный препарат для перорального приема.
(59) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по вышеуказанному пункту (57), где фармацевтическая композиция представляет собой инъекционный препарат.
(60) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по любому из вышеуказанных пунктов (48) - (56), где ингибитор канцерогенеза представляет собой пищевую композицию.
(61) Применение производного гидантоина или его фармацевтически приемлемой соли по вышеуказанному пункту (60), где пищевая композиция представляет собой здоровую пищу или добавку.
[Преимущество изобретения]
[0017]
В фармакологическом тесте, который будет упомянут позже, настоящее соединение продемонстрировало превосходный ингибирующий эффект против образования полипа и экспрессии фактора, связанного с пролиферацией клеток. Кроме того, поскольку настоящее соединение демонстрирует очень высокую безопасность и достигает эффекта при пероральном введении и приеме внутрь, оно способно стать очень высокоэффективным ингибитором канцерогенеза, благодаря чему химиопрофилактика становится возможной в лекарственной форме, такой как фармацевтическое средство или пища.
[Краткое описание фигур]
[0018]
[Фиг. 1] Фиг.1 представляет собой фотографию с оптического микроскопа, показывающую результат иммуноокрашивания PCNA в части полипа слизистой оболочки тонкого кишечника мыши контрольной группы и группы, которой вводили 1000 ч/млн тестируемого вещества.
[Способ осуществления изобретения]
[0019]
Настоящее изобретение относится к ингибитору канцерогенеза, содержащему по меньшей мере один член из производного гидантоина, представленного следующей формулой (I), и его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
[химическая формула 2]
где R1 и R2 одинаковы или различны, и каждый представляет собой водород, алкил, циклоалкил или бензил, который может быть замещен одним или двумя галогеном(ами), нитро, алкилом(ами) или алкокси, и X и Y являются одинаковыми или различными, и каждый представляет собой водород, карбокси, алкил или алкокси.
[0020]
В заместителях в приведенной выше формуле (I), хотя алкил может быть любым алкилом, он предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, изогептил, октил, изооктил, нонил, изононил, децил, изодецил или стеарил, более предпочтительно, линейный или разветвленный алкил, имеющий 1 до 6 атомов углерода, еще более предпочтительно, линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.
[0021]
В заместителях в приведенной выше формуле (I), хотя циклоалкил может представлять собой любой циклоалкил, он предпочтительно представляет собой циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 8 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, и, более предпочтительно, он представляет собой циклоалкильную группу, имеющую от 5 до 6 атомов углерода.
[0022]
В заместителях в приведенной выше формуле (I), хотя алкокси может быть любым алкокси, он предпочтительно представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси и гексокси и, более предпочтительно, линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.
[0023]
В заместителях в приведенной выше формуле (I), хотя галоген может представлять собой любой галоген, он предпочтительно представляет собой фтор, хлор, бром, йод или тому подобное.
[0024]
Общий способ получения и примеры получения настоящего соединения раскрыты в выложенном патенте Японии No. 61/122275 A, выложенном патенте Японии No. 62/145068 A, и т.д. Далее приведены примеры настоящего соединения. Когда каждое из соединений упоминается ниже, будет использоваться номер соединения.
[0025]
Гидантоин [Соединение 1]
1-Метилгидантоин [Соединение 2]
3-Метилгидантоин [Соединение 3]
1-Этилгидантоин [Соединение 4]
1-Пропилгидантоин [Соединение 5]
1-Бутилгидантоин [Соединение 6]
1-т-Бутилгидантоин [Соединение 7]
1-Гексилгидантоин [Соединение 8]
1-(1,3-Диметилбутил)гидантоин [Соединение 9]
1-Децилгидантоин [Соединение 10]
1-Стеарилгидантоин [Соединение 11]
1,3-Диметилгидантоин [Соединение 12]
1,5-Диметилгидантоин [Соединение 13]
3,5-Диметилгидантоин [Соединение 14]
1-Циклопентилгидантоин [Соединение 15]
1-Циклогексилгидантоин [Соединение 16]
1-Циклогексил3-метилгидантоин [Соединение 17]
3-Циклогексилгидантоин [Соединение 18]
1,3-Дициклогексилгидантоин [Соединение 19]
5-Гидроксигидантоин [Соединение 20]
[0026]
5-гидрокси-1-метилгидантоин [Соединение 21]
5-гидрокси-3-метилгидантоин [Соединение 22]
5-гидрокси-1-этилгидантоин [Соединение 23]
5-гидрокси-1-пропилгидантоин [Соединение 24]
5-гидрокси-1-бутилгидантоин [Соединение 25]
5-гидрокси-1-т-бутилгидантоин [Соединение 26]
5-гидрокси-1-гексилгидантоин [Соединение 27]
5-гидрокси-1-(1,3-диметилбутил)гидантоин [Соединение 28]
5-гидрокси-1-децилгидантоин [Соединение 29]
5-гидрокси-1-стеарилгидантоин [Соединение 30]
5-гидрокси-1-циклопентилгидантоин [Соединение 31]
5-гидрокси-1-циклогексилгидантоин [Соединение 32]
5-гидрокси-1-циклогексил-3-метилгидантоин [Соединение 33]
5-гидрокси-1,3-диметилгидантоин [Соединение 34]
5-гидрокси-1,5-диметилгидантоин [Соединение 35]
5-гидрокси-3,5-диметилгидантоин [Соединение 36]
5-гидрокси-1,3-дициклогексилгидантоин [Соединение 37]
5-Метоксигидантоин [Соединение 38]
5-Метокси-1-метилгидантоин [Соединение 39]
5-Метокси-3-метилгидантоин [Соединение 40]
[0027]
5-Метокси-1-этилгидантоин [Соединение 41]
5-Метокси-1-пропилгидантоин [Соединение 42]
5-Метокси-1-бутилгидантоин [Соединение 43]
5-Метокси-1-циклогексилгидантоин [Соединение 44]
5-Метокси-3-циклогексилгидантоин [Соединение 45]
5-Этоксигидантоин [Соединение 46]
5-Этокси-1-метилгидантоин [Соединение 47]
5-Этокси-3-метилгидантоин [Соединение 48]
5-Этокси-1-этилгидантоин [Соединение 49]
5-Этокси1-1-пропилгидантоин [Соединение 50]
5-Этокси-1-бутилгидантоин [Соединение 51]
5-Пропоксигидантоин [Соединение 52]
5-Пропокси-1-метилгидантоин [Соединение 53]
5-Пропокси-3-метилгидантоин [Соединение 54]
5-Пропокси-1-этилгидантоин [Соединение 55]
5-Пропокси-1-пропилгидантоин [Соединение 56]
5-Пропокси-1-бутилгидантоин [Соединение 57]
5-Бутоксигидантоин [Соединение 58]
5-Бутокси-1-метилгидантоин [Соединение 59]
5-Бутокси-3-метилгидантоин [Соединение 60]
[0028]
5-т-бутоксигидантоин [Соединение 61]
5-т-Бутокси-1-метилгидантоин [Соединение 62]
5-т-Бутокси-3-бутилгидантоин [Соединение 63]
5-гидрокси-1-бензилгидантоин [Соединение 64]
5-гидрокси-1-(2-фторбензил)гидантоин [Соединение 65]
5-гидрокси-1-(3-фторбензил)гидантоин [Соединение 66]
5-гидрокси-1-(4-фторбензил)гидантоин [Соединение 67]
5-гидрокси-1-(2-хлорбензил)гидантоин [Соединение 68]
5-гидрокси-1-(4-хлорбензил)гидантоин [Соединение 69]
5-гидрокси-1-(4-бромбензил)гидантоин [Соединение 70]
5-гидрокси-1-(3-нитробензил)гидантоин [Соединение 71]
5-гидрокси-1-(4-нитробензил)гидантоин [Соединение 72]
5-гидрокси-1-(2-метилбензил)гидантоин [Соединение 73]
5-гидрокси-1-(3-метилбензил)гидантоин [Соединение 74]
5-гидрокси-1-(4-метилбензил)гидантоин [Соединение 75]
5-гидрокси-1-(2-метоксибензил)гидантоин [Соединение 76]
5-гидрокси-1-(3-метоксибензил)гидантоин [Соединение 77]
5-гидрокси-1-(4-метоксибензил)гидантоин [Соединение 78]
5-гидрокси-1-(3,4-диметоксибензил)гидантоин [Соединение 79]
5-гидрокси-1-(3,4-дихлорбензил)гидантоин [Соединение 80]
[0029]
Настоящее соединение включает соль соединения, представленного приведенной выше формулой (I), и его примеры включают соль присоединения с кислотой, такой как хлороводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, перхлорная кислота, тиоциановая кислота, борная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, галогенуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, фумаровая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота или сульфаниловая кислота; и соль со щелочным металлом, таким как натрий или калий, со щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний или барий, и с металлом, таким как алюминий или цинк. Соли как таковые могут быть получены из свободного производного гидантоина известным способом или могут быть превращены друг в друга.
[0030]
Даже когда настоящее соединение присутствует в форме стереоизомера, такого как цис-транс-изомер, оптического изомера или конформационного изомера, или в состоянии гидрата или комплекса, настоящее изобретение охватывает любой из таких его стереоизомеров, гидратов и комплексных соединений. Например, в настоящем соединении 5-гидрокси-1-метилгидантоина, 5-положение гидантоинового кольца представляет собой асимметрический углерод, в результате чего присутствуют оптические изомеры, S-энантиомер и R-энантиомер. Настоящее изобретение охватывает S и R энантиомеры как таковые и их смеси. Кроме того, известно, что в настоящем соединении 5-гидрокси-1-метилгидантоин существуют кристаллические полиморфизмы его формы I и его формы II, и настоящее соединение охватывает различные кристаллические формы (полиморфизмы), которые могут быть образованы, включая вышеуказанные кристаллы.
[0031]
Настоящее соединение может быть получено в виде фармацевтического средства путем соответствующего объединения с подходящим носителем или разбавителем для фармацевтического применения. В дополнение к лекарственным препаратам для перорального приема, таким как таблетки, капсулы, порошки и жидкость, также можно, при желании, получать препараты для парентерального применения, такие как препараты для подкожного, внутривенного, внутримышечного, внутриректального и интраназального введения. Однако, как упомянуто выше, лекарственная форма предпочтительно является пероральным препаратом в случае введения/приема внутрь в качестве ингибитора канцерогенеза по настоящему изобретению.
В рецептурах настоящее соединение может быть использовано в виде его фармацевтически приемлемой соли или может быть использовано отдельно или совместно в подходящей комбинации. Он также может быть превращено в комбинированное лекарственное средство с другим фармацевтически активным ингредиентом.
[0032]
Что касается перорального препарата, его можно получить в виде таблеток, разбавляемого порошка, гранул или капсул, или как есть, или путем соответствующего сочетания с соответствующими добавками, такими как обычно используемый эксципиент (например, лактоза, маннит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или цитрат кальция) вместе с производным целлюлозы (например, кристаллическая целлюлоза или гидроксипропилцеллюлоза), связующим веществом (например, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин), разрыхлителем (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или карбоксиметилцеллюлоза кальция), смазывающим веществом (например, тальк или стеарат магния) и другими (например, наполнитель, увлажнитель, буфер, консервант или ароматизатор) в соответствующей комбинации.
[0033]
Что касается препарата для инъекций, можно приготовить раствор, суспензию или эмульсию водного растворителя (такого как дистиллированная вода для инъекций, физиологический солевой раствор или раствор глюкозы для инъекций) или неводного растворителя (такого как растительное масло, синтетический глицерид жирной кислоты, сложный эфир высшей жирной кислоты или пропиленгликоль). При необходимости также можно соответствующим образом добавить обычно используемую добавку, такую как растворяющий адъювант, изотонирующая добавка, суспендирующий агент, эмульгирующий агент, стабилизатор или консервант.
Кроме того, в зависимости от типа заболевания и пациента можно также получить другие лекарственные формы, подходящие для лечения, такие как сироп, суппозиторий, средство для ингаляционного введения, аэрозольный препарат, глазные капли и препарат для местного применения (например, мазь, гелеобразный препарат или клейкий кожный пластырь).
[0034]
Кроме того, возможно, что настоящее соединение используется в качестве здорового пищевого продукта или добавки либо путем использования настоящего соединения как такового, либо путем смешивания с другим ингредиентом. Что касается другого ингредиента, подлежащего смешиванию, то здесь нет особых ограничений, поскольку он не денатурирует при смешивании, и его примеры включают пищу и напитки. Не существует особых ограничений для пищевых продуктов и напитков, и их примеры включают шоколад, жевательную резинку, йогурт, освежающий напиток, кофе, чай, алкогольный напиток, печенье, хлеб и желе.
[0035]
При изготовлении продуктов питания и напитков при необходимости могут быть добавлены различные вещества. Его примеры включают сахарид, такой как сахароза, фруктоза или глюкоза; сахарный спирт, такой как ксилит или эритрит; антиоксидант, такой как аминокислота, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, флавоноид или катехин. В дополнение к этому, любое другое вещество, которое использовалось в обычном производстве пищевых продуктов, такое как желатин, витамины, краситель, отдушка, препарат кальция, сложный эфир глицерина и жирных кислот или пектин, может быть подходящим образом использовано.
[0036]
Ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению является полезным не только для профилактики людей, у которых рак еще не возник, но также для предотвращения рецидивов после терапии рака и для предотвращения метастазирования у людей во время терапии рака. Примеры субъекта для введения ингибитора канцерогенеза по настоящему изобретению включают группы высокого риска с высокой вероятностью возникновения рака, такие как курильщики, лица с высокой вероятностью генетического или профессионального заболевания раком, лица, имеющие предраковое поражение, такие как колоректальный полип, и лица после окончания терапии рака.
[0037]
Что касается диапазона применения ингибиторов канцерогенеза по настоящему изобретению, в качестве примеров можно привести различные типы злокачественных и доброкачественных опухолей, таких как меланома, лимфома, рак желудочно-кишечного тракта, рак легких, рак пищевода, рак желудка, колоректальный рак (рак прямой кишки и рак толстой кишки), опухоль мочеточника, рак желчного пузыря, рак желчных протоков, рак молочной железы, рак печени, рак поджелудочной железы, рак яичка, верхнечелюстной рак (верхней челюсти), рак языка, рак губы, рак ротовой полости, рак горла, рак яичника, рак матки, рак предстательной железы, рак щитовидной железы, опухоль головного мозга, саркома Капоши, ангиома, лейкоз, истинная полицитемия, нейробластома, ретинобластома, миелома, опухоль мочевого пузыря, саркома, остеосаркома, рак кожи, базально-клеточный рак, рак придатков кожи, кожный метастатический рак и меланома кожи. Ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению особенно полезен для ингибирования колоректального рака (рака прямой кишки и рака толстой кишки). Кроме того, ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению является полезным для профилактики не только злокачественной опухоли, но и доброкачественной опухоли.
[0038]
Ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению является полезным не только для людей, но также и для других животных или, в частности, для любого из млекопитающих (таких как мышь, крыса, свинья, лиса, кошка, кролик, собака, крупный рогатый скот, лошадь, коза и обезьяна), которые, как известно, имеют рак, и его также можно вводить этим животным или он может проглочен этим животным в качестве лекарственного средства или пищи.
[0039]
Желаемая доза настоящего соединения может варьироваться в зависимости от субъекта, получающего введение, лекарственной формы, способа введения, периода введения и т.п., и для достижения целевого эффекта обычно в случае человека вводят перорально взрослому человеку 1-10000 мг/день, предпочтительно 50-5000 мг/день и, более предпочтительно, 100-3000 мг/день в пересчете на количество активного ингредиента. В случае парентерального введения (такого как инъекционный препарат), эффект можно ожидать обычно в меньшей дозе, чем в случае перорального введения. Следовательно, при пероральном введении, вероятно, будет достаточно дозы от 3/1 до 1/10 вышеуказанной дозы.
[Примеры]
[0040]
Настоящее изобретение теперь будет более конкретно проиллюстрировано посредством следующих примеров, хотя настоящее изобретение никогда не должно быть ограничено ими.
[0041]
Экспериментальный пример 1: Оценка образования полипа в кишечнике
(1) Группирование экспериментальных животных и введение тестируемого вещества
В качестве экспериментального животного использовали мышь C57BL/6-ApcMin/+ (Min мышь), которая представляла собой модель семейного аденоматозного полипоза. Мышь Min является мышью-мутантом Apc (аденоматозный полипоз толстой кишки), и со временем у нее отмечается увеличение числа полипов. Также было известно, что у мыши Min возникает дислипидемия в состоянии сильного окислительного стресса. 5-недельных самцов мышей Min разводили и акклиматизировали в пластиковой клетке (235 × 325 × 170 H мм) (максимум шесть мышей в клетке) в лаборатории, где температура, влажность и цикл света/темноты были установлены на 24±2°С, 55% и 12 часов, соответственно. В то же время они имели свободный доступ к фильтрованной воде и основному корму (AIN-76A, CLEA Japan Inc.).
[0042]
Экспериментальных животных случайным образом разделяли на контрольную группу, группу, которой вводили 500 ч./млн. тестируемого вещества, и группу, которой вводили 1000 ч./млн. тестируемого вещества. В каждой группе 10 мышей в группе были организованы таким образом, что средняя масса тела в группе стала одинаковой. Контрольной группе давали только основной корм, а каждой группе, получавшей тестируемое вещество с концентрацией 500 ч./млн., и группе, получавшей тестируемое вещество с концентрацией 1000 ч./млн., давали смешанный корм с тестируемым веществом (соединение 21) в концентрациях 500 и 1000 ч./млн., соответственно, в течение восемь недель. В течение периода введения не было отмечено существенных различий в корме и массе тела между группами, и ежедневное количество тестируемого вещества в группе, которая получала 500 ч./млн. и 1000 ч./млн. тестируемого вещества, было рассчитано как 1,5 мг и 3 мг, соответственно.
[0043]
(2) Измерение количества полипов в кишечнике
Мышей в каждой группе умерщвляли под наркозом в возрасте 13 недель, и после лапаротомии кишечный тракт вырезали и фиксировали формалином. Тонкую кишку разделяли на проксимальный сегмент (сегмент длиной около 4 см от пилоруса), средний сегмент и дистальный сегмент, затем подсчитывали количество полипов в четырех сегментах, включая толстую кишку, под стереомикроскопом и вычисляли среднее значение в каждой группе. Примеры результатов приведены в Таблице 1.
В то же время слизистую оболочку полипной части и части, где полип не был сформирован (далее она будет называться “неполипная часть”) в проксимальной части тонкой кишки иссекали и выскабливали после анатомии и хранили путем замораживания при -80°C до использования в экспериментальных примерах 2 и 3.
[0044]
[Таблица 1]
Количество полипов в кишечнике | |||||
Тонкая кишка | толстая кишка | Всего | |||
проксимальный сегмент | средний сегмент | дистальный отдел | |||
Контрольная группа (n=9) | 5,78 | 11,67 | 29,33 | 0,67 | 47,44 |
Группа, получавшая 500 ч./млн. тестируемого вещества (n=9) |
3,89 | 7,33 | 27,00 | 1,00 | 39,22 |
Группа, получавшая 1000 ч./млн. тестируемого вещества (n=8) |
5,13 | 8,25 | 25,63 | 0,38 | 39,38 |
[0045]
Как показано в Таблице 1, общее количество полипов уменьшилось примерно на 17% в обеих группах, которые получали 500 ч./млн. и 1000 ч./млн. тестируемых веществ, и количество полипов в среднем сегменте тонкой кишки уменьшилось примерно на 37% и 29% в каждой группе по сравнению с контрольной группой. Таким образом, настоящее соединение продемонстрировало превосходное ингибирующее действие на образование полипов.
[0046]
Экспериментальный пример 2: Оценка способности клеток к пролиферации в полипной части слизистой оболочки кишечника
Фиксированные формалином срезы, заключенные в парафин, полученный из полипной части слизистой оболочки тонкой кишки мыши контрольной группы и группы, которая получала 1000 ч./млн. тестируемого вещества, вырезанные в экспериментальном примере 1, погружали в ксилол на пять минут × три раза с целью депарафинизации и погружали в 99,5% спирт на пять минут × три раза для повышения гидрофильности с последующим погружением в дистиллированную воду на 10 минут. После этого срезы погружали в раствор метанола, содержащий 0,3% пероксида водорода, для проведения дезактивации эндогенной пероксидазы. Кроме того, 1 мл 0,3% раствора Triton [зарегистрированная торговая марка] X-100, содержащего 2% лошадиной сыворотки (физиологический раствор с фосфатным буфером (PBS), содержащий 0,3% Triton), с последующим блокированием в течение 30 минут.
[0047]
К срезам добавляли мышиное антитело к ядерному антигену пролиферирующих клеток (PCNA) (Calbiochem [зарегистрированная торговая марка]), разведенное в 100 раз, и первичный гуморальный ответ проводили в течение ночи при 4°C. После промывания PBS в течение 5 минут × три раза, осуществляли ответ меченого вторичного антитела, используя биотинилированное антитело против мышиного IgG (H+L) (Vector Laboratories) в качестве вторичного антитела, и после этого проводили промывание PBS в течение 5 минут × три раза. Окрашивание осуществляли с использованием раствора 3,3'-диаминобензидина (DAB) и перекиси водорода. Кстати, контрастное окрашивание (ядерное окрашивание) проводили с использованием гематоксилина. После окрашивания ядер реакцию прекращали, промывая дистиллированной водой, и после обработки 100% этанолом в течение 5 минут - три раза обработку ксилолом проводили три раза для герметизации. После ядерного окрашивания, реакцию прекращали, промывая дистиллированной водой, и после обработки 100% этанолом в течение 5 минут × три раза обработку ксилолом проводили три раза для герметизации. Положительные ответы срезов контрольной группы и группы, которая получала 1000 ч./млн. тестируемого вещества, сравнивали и наблюдали под оптическим микроскопом. Также рассчитывали отношение количества PCNA антитело-положительных клеток к общему количеству клеток в поле зрения микроскопа в каждой группе. Примеры результатов приведены на фиг. 1 и в таблице 2.
[0048]
[Таблица 2]
Отношение количества PCNA антитело-положительных клеток к общему количеству клеток (%) |
|
Контрольная группа (n=20) | 71,26 |
Группа, получавшая 1000 ч./млн. тестируемого вещества (n=14) | 58,40 |
[0049]
PCNA представляет собой белок, связанный с пролиферацией клеток, экспрессируемый с последней стадии фазы G1 (Gap1: подготовительная фаза для синтеза ДНК) до фазы S (синтез: фаза синтеза ДНК) клеточного цикла, и является так называемым маркером пролиферации клеток. Считается, что чем выше экспрессия маркера пролиферации клеток, тем больше способность к пролиферации и тем выше уровень злокачественности. Когда были измерены количества PCNA антитело-положительных клеток полипной части слизистой оболочки тонкой кишки мыши, вырезанных у мышей контрольной группы и группы, которая получала 1000 ч./млн. тестируемого вещества, в экспериментальном примере 1, результат был таким, как показано на фиг. 1 и в таблице 2, PCNA антитело-положительные клетки, окрашенные в коричневый цвет (темно-серый цвет на фиг. 1), уменьшились в группе, получавшей 1000 ч./млн. тестируемого вещества, по сравнению с контрольной группой. К тому же, клетки светло-фиолетового цвета (светло-серый цвет на фиг. 1) представляют собой окрашенные ядерным клетки. Ввиду вышеизложенного было отмечено, что настоящее соединение проявляет ингибирующий пролиферацию эффект в отношении клеток, у которых повышается способность к пролиферации.
[0050]
Экспериментальный пример 3: Оценка уровня экспрессии фактора, связанного с пролиферацией клеток, в слизистой оболочке кишечника и полипной части
(1) выделение мРНК из части кишечного полипа и неполипной части и синтез кДНК
TRIsol (Invitrogen) (500 мкл) добавляли к полипной части и неполипной части слизистой оболочки тонкой кишки мыши контрольной группы и группы, получающей 1000 ч./млн. тестируемого вещества, выскобленной в экспериментальном примере 1. После добавления 100 мкл хлороформа и смешивания с ним, смесь центрифугировали (12000 об/мин в течение 2 минут) и из нее извлекали надосадочную жидкость. К выделенной надосадочной жидкости добавляли 250 мкл этанола и из нее экстрагировали РНК и очищали с помощью колонки (QIAGEN).
После обработки ДНКазой (Invitrogen), кДНК получали из 1 мкг общей РНК с использованием наборов High-Capacity cDNA Reverse Transcription (Applied Biosystems).
В частности, реакционный раствор для ПЦР получали так, чтобы общее количество составляло 20 мкл с использованием кДНК и SYBR Green Realtime PCR Master Mix (Toyobo).
[0051]
(2) Оценка уровня экспрессии факторов, связанных с пролиферацией
Уровень экспрессии мРНК факторов, связанных с пролиферацией клеток [c-Myc, CDK4 и циклин D1], измеряли методом ПЦР в реальном времени, используя кДНК, синтезируемой из общей РНК, экстрагированной в вышеуказанном (1). Что касается полипной части, измеряли уровень экспрессии мРНК только c-Myc.
Что касается ПЦР-праймеров для каждого из факторов, связанных с пролиферацией клеток, были использованы c-Myc [прямой: GCCCGCGCCCAGACAGGATA (SEQ ID NO:1), обратный: GCGGCGGCGGAGAGGA (SEQ ID NO:2)], CDK4 [прямой: ATGGCTGCCACTCGATATGAA (SEQ ID NO:3), обратный: TGCTCCTCCATTAGGAACTCTC (SEQ ID NO:4)] и циклин D1 [прямой: TGACTGCCGAGAAGTTGTGC (SEQ ID NO:5), обратный: CTCATCCGCCTCTGGCATT (SEQ ID NO:6)]. В данном случае, в качестве устройства для ПЦР в реальном времени использовали систему MJ Research DNA Engine OPTICON 2 (MJ Research). Реакцию ПЦР проводили таким образом, что после нагревания при 94°С в течение 15 минут для линеаризации кДНК проводили стадии реакции тепловой денатурации (при 94°С в течение 20 секунд), отжига (при 60°С в течение 30 секунд) и элонгации (при 72°С в течение 30 секунд) в общей сложности в течение 39 циклов. Каждое из полученных измеренных значений делили на измеренное значение гена глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH), который являлся внутренним стандартом, после чего рассчитывали относительные значения. После этого относительное значение группы, получавшей 1000 ч./млн. тестируемого вещества, делили на относительное значение контрольной группы, после чего рассчитывали отношение количества экспрессии генов группы, получавшей 1000 ч./млн. тестируемого вещества, к контрольной группе (n=3 в каждой группе). Примеры результатов приведены в таблице 3 и таблице 4.
[0052]
[Таблица 3]
Отношение количества экспрессии фактора, связанного с пролиферацией клеток | ||
Контрольная группа | Группа, получавшая 1000 ч./млн. тестируемого вещества (неполипная часть) | |
c-Myc | 1,00 | 0,25 |
CDK4 | 1,00 | 0,47 |
циклин D1 | 1,00 | 0,27 |
[0053]
[Таблица 4]
Отношение количества экспрессии фактора, связанного с пролиферацией клеток | ||
Контрольная группа | Группа, получавшая 1000 ч./млн. тестируемого вещества (полипная часть) | |
c-Myc | 1,00 | 0,39 |
[0054]
Как показано в Таблице 3 и Таблице 4, настоящее соединение ингибировало экспрессию фактора, связанного с пролиферацией клеток, в любой полипной части и неполипной части в тонкой кишке мышей Min. На основании изложенного, было подтверждено, что настоящее соединение ингибирует экспрессию фактора, связанного с пролиферацией клеток, и что, в результате, оно ингибирует пролиферацию клетки в процессе канцерогенеза.
[0055]
Экспериментальный пример 4: Оценка безопасности настоящего соединения
(1) Методика анализа
В качестве субъект исследования использовали восемь здоровых взрослых мужчин (возраст от 21 до 24 лет) (состоящих из шести пациентов, которым вводили тестируемое вещество, и двух пациентов, которым вводили плацебо), и настоящее соединение перорально вводили неоднократно для оценки безопасности. Тестируемое вещество (соединение 21) вводили перорально в однократной дозе 400 мг таким образом, чтобы в первый и седьмой день введения один раз в день утром натощак и во второй шестые дни приема, трижды в день натощак (в 09:00, 14:00 и 19:00) вместе со 150 мл воды (всего 17 введений).
(2) Результаты
В любом из случаев не было клинического симптома, предположительно связанного с настоящим соединением, и также не было никаких аномальных изменений, предположительно связанных с настоящим соединением, даже в отношении артериального давления, частоты пульса, температуры тела, гематологического теста, биохимического анализа крови и анализа мочи.
[Промышленная применимость]
[0056]
В фармакологических тестах ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению показал превосходное ингибирующее действие на образование полипов и на экспрессию фактора, связанного с пролиферацией клеток. Кроме того, ингибитор канцерогенеза по настоящему изобретению демонстрирует очень высокую безопасность и достигает эффекта при пероральном введении, благодаря чему его полезность очень высока, поскольку химиопрофилактическое средство можно использовать в качестве фармацевтических препаратов, пищевых продуктов и т.п. для людей и других животных, подверженных риску возникновения, рецидива и метастазирования рака.
--->
Список последовательностей
<110> НЭШНЛ КЭНСЕР СЕНТЕР (National Cancer Center)
НИППОН ДЗОКИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (Nippon Zoki Pharmaceutical
Co., Ltd.)
<120> Ингибитор канцерогенеза
<130> PC-494
<160> 6
<210> 1
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Праймер
<220>
<223> Изобретатель: МУТОХ, Митихиро (MUTOH, Michihiro); КУРОКАВА, Юрие
(KUROKAWA, Yurie); ФУДЗИИ, Ген (FUJII, Gen); МИЯМОТО, Синго
(MIYAMOTO, Shingo)
<400> 1
GCCCGCGCCC AGACAGGATA 20
<210> 2
<211> 16
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Праймер
<400> 2
GCGGCGGCGG AGAGGA 16
<210> 3
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Праймер
<400> 3
ATGGCTGCCA CTCGATATGA A 21
<210> 4
<211> 22
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Праймер
<400> 4
TGCTCCTCCA TTAGGAACTC TC 22
<210> 5
<211> 20
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Праймер
<400> 5
TGACTGCCGA GAAGTTGTGC 20
<210> 6
<211> 19
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Праймер
<400> 6
CTCATCCGCC TCTGGCATT 19
<---
Claims (8)
1. Применение по меньшей мере одного члена, выбранного из группы, состоящей из
5-гидрокси-1-метилгидантоина и его фармацевтически приемлемой соли в качестве ингибитора канцерогенеза, где ингибирование канцерогенеза обусловлено ингибированием образования полипов.
2. Применение по п.1, где ингибирование канцерогенеза обусловлено регуляцией экспрессии факторов, связанных с пролиферацией клеток.
3. Применение по п.2, где ингибирование канцерогенеза обусловлено ингибированием экспрессии c-Myc, CDK4 или циклина D1.
4. Применение по любому из пп.1-3, где ингибитор канцерогенеза представляет собой фармацевтическую композицию.
5. Применение по п.4, где фармацевтическая композиция представляет собой лекарственный препарат для перорального приема.
6. Применение по любому из пп.1-3, где ингибитор канцерогенеза представляет собой пищевую композицию.
7. Применение по п.6, где пищевая композиция представляет собой здоровую пищу или добавку.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017-115610 | 2017-06-13 | ||
JP2017115610 | 2017-06-13 | ||
PCT/JP2018/022333 WO2018230537A1 (ja) | 2017-06-13 | 2018-06-12 | 発がん抑制剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020100037A RU2020100037A (ru) | 2021-07-13 |
RU2020100037A3 RU2020100037A3 (ru) | 2021-10-14 |
RU2779187C2 true RU2779187C2 (ru) | 2022-09-05 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09227377A (ja) * | 1995-12-20 | 1997-09-02 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 活性酸素・フリーラジカル消去剤 |
JP2002121132A (ja) * | 2000-08-09 | 2002-04-23 | Showa Denko Kk | 発がん抑制剤および発がん抑制方法 |
WO2005090316A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Wyeth | HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY |
RU2503454C1 (ru) * | 2009-09-30 | 2014-01-10 | Сисейдо Компани, Лтд. | Ингибитор гепараназной активности |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09227377A (ja) * | 1995-12-20 | 1997-09-02 | Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd | 活性酸素・フリーラジカル消去剤 |
JP2002121132A (ja) * | 2000-08-09 | 2002-04-23 | Showa Denko Kk | 発がん抑制剤および発がん抑制方法 |
WO2005090316A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Wyeth | HYDANTOINS HAVING RNase MODULATORY ACTIVITY |
RU2503454C1 (ru) * | 2009-09-30 | 2014-01-10 | Сисейдо Компани, Лтд. | Ингибитор гепараназной активности |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Y. Levo и др.: "Hydantoin immunosuppression and carcinogenesis", CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY, 01.03.1975, 19(3), с.521-527. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20080319010A1 (en) | Use of Chloroquine to Treat Metabolic Syndrome | |
JP2002544229A (ja) | 癌の化学的予防および治療のために組み合わせたdfmoおよびセレコキシブ | |
KR101747775B1 (ko) | 유포비아 인자 l1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
US20120035249A1 (en) | Targeted Mucosal Treatment of Obesity and Diabetes | |
KR102358632B1 (ko) | 스트렙토니그린 및 항암제를 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20100060279A (ko) | 백지 추출물 또는 임페레이토린을 함유하는 소포체 스트레스 완화 또는 미토콘드리아 기능개선용 조성물 | |
AU2012308243B2 (en) | Use of indolyl and indolinyl hydroxamates for treating heart failure of neuronal injury | |
RU2779187C2 (ru) | Ингибитор канцерогенеза | |
KR101901001B1 (ko) | PPAR-β 길항제를 포함하는 항암 효과 증진용 약학적 조성물 | |
US11464762B2 (en) | Carcinogenesis inhibitor | |
JP7481402B2 (ja) | 皮膚疾患の処置のための併用療法 | |
KR101765141B1 (ko) | 스컬캅플라본 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
US20230117155A1 (en) | Fraction extract of melissa officinalis leaves and novel pharmaceutical composition including same | |
JP2007291014A (ja) | カルシトニン遺伝子関連ペプチド産生及び放出促進作用を有する可食性組成物 | |
JP2020033272A (ja) | 過活動膀胱の予防又は改善剤 | |
KR101832351B1 (ko) | 신코닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102568872B1 (ko) | 피조티펜 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 골질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
WO2021162126A1 (ja) | 腫瘍細胞におけるアスパラギン酸合成の阻害剤、腫瘍細胞のスフェロイド形成阻害剤、腫瘍細胞の転移抑制剤、解糖系阻害剤の作用増強剤、並びに腫瘍の転移の抑制および/または予防用医薬組成物 | |
US20230263751A1 (en) | Compositions and Methods of Use of beta-hydroxy-beta-methylbutyrate (HMB) and Chemotherapy Agents | |
JP7343902B2 (ja) | 非アルコール性脂肪性肝疾患と非アルコール性脂肪性肝炎の予防および/または処置に使用するための化合物 | |
KR101810879B1 (ko) | Gaba를 이용한 에리스로포이에틴 증진 방법 | |
EP3804756A1 (en) | Metabolism improving agent | |
JP2016222550A (ja) | Glp−1分泌促進剤 | |
CN116173045A (zh) | 甘油磷脂类化合物在预防和治疗高血脂、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝和肥胖中的用途 | |
KR20210092098A (ko) | 멜리틴을 포함하는 전립선 비대증의 치료용 조성물 |