EP1549596A1 - Verfahren zur herstellung von alpha-bisabolol aus nerolidol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von alpha-bisabolol aus nerolidol

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EP1549596A1
EP1549596A1 EP03779800A EP03779800A EP1549596A1 EP 1549596 A1 EP1549596 A1 EP 1549596A1 EP 03779800 A EP03779800 A EP 03779800A EP 03779800 A EP03779800 A EP 03779800A EP 1549596 A1 EP1549596 A1 EP 1549596A1
Authority
EP
European Patent Office
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bisabolol
alpha
nerolidol
butyl
propyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03779800A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dietmar Schatkowski
Wilhelm Pickenhagen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Symrise AG
Original Assignee
Symrise AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Symrise AG filed Critical Symrise AG
Publication of EP1549596A1 publication Critical patent/EP1549596A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
    • C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/56—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by isomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • Chamomile oil is the essential oil from the flower heads of real chamomile, Chamomilla recutita (L) Rauschert. It is listed as "Oleum chamomillae” in the supplement to the German Pharmacopoeia.
  • the real chamomile is one of the most common medicinal plants.
  • the composition of the chamomile oil depends on the provenance or the type of drug used. It is also influenced by the distillation conditions of steam distillation.
  • Chamomile oil itself contains a large number of mono- and sesquiterpenes, the therapeutically relevant sesquiterpenes quantitatively dominating.
  • the most important components of the essential oil are chamazulen, which gives it its deep blue color, (-) - alpha-bisabolol, bisabololoxide A, bisaboloxide B, Bisabolonoxide A, eis- and trans-spiroether and Famesen.
  • Chamomile flowers of different origins also show clear differences in their composition. While chamomile of the bisabolol type is limited in its natural occurrence to northeastern Spain, the
  • the rarer bisabolon oxide A type is known from Bulgaria and Turkey.
  • the (-) - alpha-bisabolol occupies a dominant position in the assessment of the therapeutic efficacy of chamomile extract preparations because its antiphlogistic effects are clearly superior to the (+) - alpha-bisabolol, the synthetic bisabolol racemate and the bisabolol oxides A and B. is.
  • alpha-bisabolol usually represents a diastereomeric racemate of equal proportions (+/-) - alpha-bisabolol and (+/-) - epi-alpha-bisabolol. All four enantiomers were found in nature.
  • (-) - (4S, 8R) -alpha-epi-bisabolol is a natural component of Citrus bergamia RISSO essential oil [(Ohloff, G .; Giersch, W .; Naf, R .; Delay, F .; Helv. Chim Acta 1986, 69, 698)] and its enantiomer (+) - (4R, 8S) -alpha-epi- bisabolol was isolated from various Abies and Picea Specien [O Donnel, GW; Sutherland, MD; Aust.J.Chem.
  • (+) - (4R, 8R) alpha-bisabolol part of Atalantia monophylla Corren oils [O 'Donnel, GW; Sutherland, MD Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021 Babin.D .; Fourneron, JD; Julia, M .; Tetrahedron 1981, 37 (suppl.]
  • enantiomer (-) - (4S, 8S) -alpha-bisabolol is one of the main components of the German chamomile [Jellinek, JS; Parf. Cosm.Aromes 1984, 57, 55]
  • (-) - (4S, 8S) -aipha-Bisabolol is manufactured on a large industrial scale for numerous applications in the cosmetics and fragrance sector, for example for use in protective creams, lotions, deodorants etc., in particular because of its anti-inflammatory, bactereostatic and antimycocitic properties [CR; Fleischhauer, J .; Beyer, J .; Reinhard, E .; Planta Med. 1990, 56, 456].
  • serpentine lines each independently represent an S or R configuration on the associated C atom.
  • Gutsche reports on the acid-catalyzed cyclization of farnesol and nerolidol. Starting from farnesol or nerolidol, the corresponding formates were first obtained by reaction with formic acid, which were then saponified to give the alcohols in a second step.
  • K. Uneyama reports on an electrochemical display method [K.Uneyama, Y. Masatsugu, T.Ueda, S.Torii, Chem. Lett. , 1984, 529]; the production of DL bisabolol from DL nerolidol is also reported.
  • the essential step of the process according to the invention for the production of alpha-bisabolol comprises: reacting nerolidol with a mixture of a ketone, a sulfonic acid and perchloric acid.
  • sulfonic acid as a catalyst / reactant in the conversion of nerolidol to alpha-bisabolol is an essential aspect of the present invention.
  • alpha-bisabolol in this context includes (+) - alpha-bisabolol, (-) - alpha-bisabolol, (+) - epi-alpha-bisabolol and (-) - epi-alpha-bisabolol as well as mixtures of 'two, three or all of the isomers of alpha-bisabolol.
  • alpha-bisabolol encompasses racemic mixtures of (+/-) - alpha-bisabolol and / or (+/-) - epi-alpha-bisabolol.
  • nerolidol encompasses S-nerolidol, R-nerolidol and mixtures of S- and R-nerolidol, in particular racemic mixtures.
  • the sulfonic acid used in the process according to the invention preferably has the following formula C.
  • R2 alkyl, aryl or alkaryl, each branched or unbranched, substituted or unsubstituted.
  • R2 alkyl, aryl or alkaryl, each branched or unbranched, substituted or unsubstituted.
  • ketones for use in the process according to the invention are ketones of the formula B below
  • R Me, Et, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or tert-butyl
  • R1 Me, Et, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl or tert-butyl
  • the molar ratio of ketone to nerolidol can be varied within a wide range, but is preferably in the range between 0.1: 1 and 30: 1. Molar ratios in the range between 1: 1 and 10: 1 have proven particularly useful.
  • the molar ratio of sulfonic acid to nerolidol can also be varied within a wide range. However, molar ratios between 0.001: 1 and 10: 1 are preferred, with particularly good results having molar ratios in the range between 0.01: 1 and 0.5: 1 being achieved.
  • the presence of water in the process according to the invention is tolerable within wide limits.
  • the presence of water has even proven to be advantageous, the molar ratio between water and nerolidol should be in the range between 0.001: 1 and 10: 1. Molar ratios in the range between 0.01: 1 and 1: 1 are preferred.
  • the cyclization to the bisabolyl skeleton can be interpreted via a concerted mechanism.
  • a hemiacetal is formed from the nerolidol and the ketone of the compound B under acid catalysis, which is then esterified with the acid of the formula C.
  • ester groups are good leaving groups [K.Peter; C.Vollhardt; N. E. Schore Organic. Chemistry 2nd edition p. 194 ISBN 3-527-29097-45], and apparently they favor a concerted cyclization to the 6-membered ring compared to an ionic intermediate which leads to the famesyl type (cf. "Farnesol reaction path", Fig. 2) ,
  • the process according to the invention advantageously leads in one step directly from nerolidol to the desired bisabolol of the formula A, so that a detour over several stages does not have to be carried out, as described for other processes. No special equipment is required to carry out the process.
  • the process according to the invention is also distinguished by the fact that it leads to a particularly pure bisabolol and in particular the (+), (-) or (+ /) which is produced as a by-product in the processes from the prior art in a yield of up to 40%. -) -Famesol, only in concentrations of less than 2 wt .-% arises.
  • Product mixtures which, in addition to the desired alpha-bisabolol, also comprise a significant proportion of farnesols, are subject to prolonged thermal stress during the subsequent distillative removal of the farnesols, which can lead to side reactions and in particular to the decomposition of the products formed.
  • the process according to the invention leads to a product mixture which contains a particularly high proportion of alpha-bisabolol and, in addition, only small amounts of farnesol.
  • the distillative removal of the farnesol therefore does not take a long time, which ultimately leads to bisabolol being used when the process according to the invention can be produced in good space / time yields, in high purity and with an optimal sensor quality.
  • the workup was carried out in such a way that 100 g of water and 100 diethyl ether were added to the reaction mixture and then the org. Phase was separated. The org. Phase was then with soda solution. and water washed neutral. After the solvent had been distilled off, 43 g of crude product remained. The subsequent distillation was carried out on a 1 m rotating column.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

Beschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolol, mit folgendem Schritt: Umsetzen von Nerolidol mit einem Gemisch aus einem Keton, einer Sulfonsäure und Perchlorsäure.

Description

Symrise GmbH & Co. KG Mühlenfeldstr. 1 , 37603 Holzminden
Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolo! aus Nerolidol
Unter Kamillenöl versteht man das ätherische Öl aus den Blütenköpfen der echten Kamille, Chamomilla recutita (L) Rauschert. Als „Oleum chamomillae" ist es im Ergänzungsbuch zum Deutschen Arzneibuch aufgeführt. Die echte Kamille ist eine der gebräuchlichsten Arzneipflanzen. Die Zusammensetzung des Kamillenöls ist von der Provenienz bzw. vom Drogentyp des verwendeten Drogenmaterials abhängig. Sie wird zudem durch die Destillationsbedingungen der Wasserdampfdestillation beeinflußt. Kamillenöl selber enthält eine große Zahl von Mono- und Sesquiterpenen, wobei die therapeutisch relevanten Sesquiterpene quantitativ dominieren. Die wichtigsten Bestandteile des ätherischen Öls sind Chamazulen, das ihm seine tiefblaue Farbe gibt, (-)-alpha-Bisabolol, Bisabololoxid A, Bisaboloxid B, Bisabolonoxid A, eis- und trans-Spiroether und Famesen. Kamillenblüten unterschiedlicher Herkunft weisen dabei auch deutliche Unterschiede in ihrer Zusammensetzung auf. Während Kamille des Bisabolol-Typs in ihrem natürlichen Vorkommen auf Nordostspanien beschränkt ist, ist der
BESTATIGUNGSKOPIE Bisabolooxid-A-Typ über ganz Mittel-, Süd- und Osteuropa sowie Ägypten verbreitet. Der seltenere Bisabolonoxid-A-Typ ist aus Albanien und der Türkei bekannt.
In der Beurteilung der therapeutischen Wirksamkeit von Kamillenextrakt- Präparaten nimmt das (-)-alpha-Bisabolol eine dominierende Stellung ein, da es in seiner antiphlogistischen Wirkung dem (+)-alpha-Bisabolol, dem synthetischen Bisabololracemat sowie den Bisabololoxiden A und B deutlich überlegen ist.
Während der systematische Anbau von Arznei und Gewürzpflanzen aufgrund einer gestiegenen Nachfrage nach „nachwachsenden Rohstoffe" weiterhin an Bedeutung gewinnt, führten die beschränkten natürlichen Ressourcen gleichzeitig zu der Suche und Entwicklung von Verfahren zur Gewinnung synthetischer Produkte.
Synthetisches "alpha-Bisabolol" stellt üblicherweise ein diastereomeres Racemat aus gleichen Anteilen (+/-)-alpha-Bisabolol und (+/-)-epi-alpha- Bisabolol dar. Alle vier Enantiomeren wurden in der Natur gefunden.
(-)-(4S,8R)-alpha-epi-Bisabolol ist ein natürlicher Bestandteil von Citrus bergamia RISSO essential oil [(Ohloff, G.; Giersch, W.; Naf , R.; Delay, F.; Helv. Chim. Acta 1986, 69, 698)] und sein Enantiomer (+)-(4R,8S)-alpha-epi- Bisabolol wurde isoliert aus verschiedenen Abies und Picea Specien [O Donnel, G.W.; Sutherland, M. D.; Aust.J.Chem. 1989, 42, 2021], während (+)-(4R,8R)-alpha-Bisabolol Bestandteil des Atalantia monophylla corren oils [O'Donnel, G.W.; Sutherland, M.D. Aust. J. Chem. 1989, 42, 2021 Babin.D.; Fourneron, J.D.; Julia, M.; Tetrahedron 1981 , 37 (suppl.] und dessen Enantiomer (-)-(4S,8S)-alpha-Bisabolol einer der Hauptbestandteile der deutschen Kamille [ Jellinek, J.S.; Parf. Cosm.Aromes 1984, 57, 55] ist
(-)-(4S,8S)-aipha-Bisabolol wird im großen industriellen Maßstab für zahlreiche Anwendungen im Kosmetik- und Riechstoffbereich hergestellt, z.B. zum Einsatz in Schutzcremes, Lotionen, Deodorants etc., und zwar insbesondere wegen seiner antiinflammatorischen, baktereostatischen und antimycocitischen Eigenschaften [ C. R.; Fleischhauer, J.; Beyer, J.; Reinhard, E.; Planta Med. 1990, 56, 456 ].
Lange Zeit wurde die absolute Konfiguration der einzelnen Enantiomeren des alpha-Bisabolol nicht eindeutig bestimmt. X.-J. Chen, A.Archelas, R. Forstoss in J. Org. Chem. 1993, 58, 5528 beschreiben dann aber schließlich ein Verfahren zur Herstellung der einzelnen Isomeren durch enantioselektive Hydrolyse, ausgehend von (4S,8RS)- und (4R,8RS)-8,9-Epoxy-p-Menth-1- en.
Aufgrund seiner beschriebenen Wirkungen besteht ein ständiger Bedarf an (+), (-) und (+/-)-alpha-Bisabolol, und/oder (+)-epi , (-)-epi und (+/-)-epi-alpha- Bisabolol, d.h. an Verbindungen der Formel A
A
in der geschlängelte Linien jeweils unabhängig voneinander für eine S- oder R-Konfiguration am zugehörigen C-Atom stehen. So wurden in der Vergangenheit eine Vielzahl von Verfahren und Prozessen zur Herstellung von Bisabolol ausgehend von Nerolidol beschrieben.
Die erste katalytische Cyclisierung von Famesol wurde 1913 beschrieben, als man beobachtete, dass bei einer Reaktionsausführung in Anwesenheit von Kaiiumhydrogensulfat neben den erwarteten Kohlenwasserstoffen auch einige mono- und bicyclische Verbindungen gefunden wurden [F.M.Semmler, K.E.Spomitz, Chem. Ber. 46, 4024 (1913)]. Spätere Arbeiten indentifizierten dann diese cyclischen Verbindungen als Verbindungen der Bisabolen- und Cadalen-Klasse.
1925 wurde erstmals eine sorgfältige Untersuchung durchgeführt, bei der ausgehend von Nerolidol durch Säurekatalyse Produkte wie Farnesen, Bisabolen und Bisabolol erhalten wurden [L. Ruzicka, E. Capato, Helv. Chim. Acta 8, 259 (1925)]. Es wurde insbesondere gezeigt, daß Nerolidol durch Zusatz von Acetanhydrid und anschließenden Umsatz mit Essig/Schwefelsäure oder Ameisensäure bei Raumtemperatur ein Gemisch liefert, welches Bisabolol umfasst.
1968 . berichtet dann Gutsche [C.D.Gutsche, J.R.Maycock, C.T.Chang, Tetrahedron 24, 859] über die säurekatalysierte Cyclisierung von Farnesol und Nerolidol. Ausgehend von Farnesol oder Nerolidol wurden zunächst durch Umsatz mit Ameisensäure die entsprechenden Formiate erhalten, die dann in einem zweiten Schritt zu den Alkoholen verseift wurden.
Weitere Synthesen von Bisabolol wurden von Ruzicka und Liguari [L. Ruzicka, M. Liguari, Helv. Chim. Acta 15, 3, (1932)] und durch Manjarrez und Guzmann [A. Manjarrez, A. Guzmann, J. Org. Chem. 31 , 348, (1966)] beschrieben. Die säurekatalysierte Cyclisierung in Gegenwart von Ameisensäure in Pentan bzw. AICI3 in Ether [N. H.Andersen, D.D.Syrdal.Tetrahedron Lett, 1972, 2455 ], KHS04 [G. Brieger, T.J. Nestrick, C.McKenna J.Org.Chem.,34, 3789, (1969)] und BF3-Etherat in Methylenchlorid [Y. Ohta, Y. Hirase, Chem. Lett., 1972, 263] wurde ebenfalls beschrieben.
K. Uneyama berichtet dann über eine elektrochemische Darstellungsmethode [K.Uneyama, Y. Masatsugu, T.Ueda, S.Torii, Chem. Lett. , 1984, 529]; dabei wird auch über die Herstellung von DL Bisabolol aus DL-Nerolidol berichtet.
Während die zuvor vorgestellten von Nerolidol ausgehenden Verfahren selten zu Bisabolol-Ausbeuten über 30% führten, wurden mit elektrochemischen
Verfahren Ausbeuten bis zu 52% erhalten. In einer speziellen Elektrolyseapparatur wurde hierbei DL-Nerolidol in einem neutralen
Lösemittel, unter Zusatz von Perchloraten an einer Platinelektrode elektrolysiert. Unter den verschiedenen Metallperchloraten wurden die besten
Ausbeuten mit LiCIO4 erhalten. Als bestes Lösemittel erwies sich Aceton. Da unter den Elektrolysebedingungen in situ eine starke Säure erzeugt wird, wurde auch die direkte Zugabe von Perchlorsäure ohne Elektrolyse getestet.
Die Autoren verweisen auf ein diesbezügliches Experiment, in welchem sie
Perchlorsäure in Aceton mit Nerolidol bei 30°C umsetzten. Die Ausbeute an Bisabolol verschlechterte sich dabei allerdings deutlich auf 23 %, hingegen stieg der Anteil an Bisabolen auf 54 % an.
Angesichts des referierten Standes der Technik ist es überraschend, dass nunmehr erfindungsgemäß ein Verfahren gefunden werden konnte, in dem je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, ausgehend von (+)-, oder (-)- oder racemischem (+/-)-Nerolidol, (+)- oder (-)- oder (+/-)-alpha-Bisabolol und/oder (+)-epi-alpha-Bisabolol,(-)-epi-alpha-Bisabolol (+/-)epi-alpha-Bisabolol der Formel A in deutlich verbesserten Ausbeuten hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolol umfasst als wesentlichen Schritt: das Umsetzen von Nerolidol mit einem Gemisch aus einem Keton, einer Sulfonsäure und Perchlorsäure. Die Verwendung der Sulfonsäure als Katalysator/Reaktionspartner bei der Umwandlung von Nerolidol in alpha-Bisabolol ist ein wesentlicher Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Der Begriff "alpha-Bisabolol" umfasst dabei im Rahmen dieses Textes (+)- alpha-Bisabolol, (-)-alpha-Bisabolol, (+)-epi-alpha-Bisabolol und (-)-epi-alpha- Bisabolol sowie Mischungen von' zwei, drei oder sämtlichen der genannten Isomeren des alpha-Bisabolol. Insbesondere umfasst der Begriff "alpha- Bisabolol" racemische Gemische von (+/-)-alpha-Bisabolol und/oder (+/-)-epi- alpha-Bisabolol.
Der Begriff "Nerolidol" umfasst S-Nerolidol, R-Nerolidol und Gemische aus S- und R-Nerolidol, insbesondere racemische Gemische.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Sulfonsäure besitzt vorzugsweise die nachfolgende Formel C
R2S03H
mit R2 = Alkyl, Aryl oder Alkaryl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, substituiert oder unsubstituiert. Als Beispiele für besonders bevorzugte Sulfonsäuren der Formel C seien diejenigen genannt, für die gilt: R2 = Me, Et, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso- Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Benzyl, para-Tolyl, CF3, CF3CH2
Bevorzugte Ketone zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren sind Ketone der nachfolgenden Formel B
B
mit R = Me, Et, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tert-Butyl
R1 = Me, Et, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl oder tert.-Butyl
Das molare Verhältnis von Keton zu Nerolidol kann in weiten Bereichen variiert werden, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich zwischen 0,1 :1 und 30:1. Molare Verhältnisse im Bereich zwischen 1 :1 und 10:1 haben sich besonders bewährt.
Auch das molare Verhältnis von Sulfonsäure zu Nerolidol kann in weiten Bereich variiert werden. Bevorzugt sind jedoch molare Verhältnisse zwischen 0,001 :1 und 10:1 , wobei besonders gute Resultate mit molaren Verhältnissen im Bereich zwischen 0,01 :1 und 0,5:1 erzielt wurden.
Es sei darauf hingewiesen, dass die Anwesenheit von Wasser im erfindungsgemäßen Verfahren innerhalb weiter Grenzen tolerabel ist. In manchen Fällen hat sich die Anwesenheit von Wasser sogar als vorteilhaft erwiesen, wobei das molare Verhältnis zwischen Wasser und Nerolidol im Bereich zwischen 0,001 :1 und 10 :1 liegen sollte. Molare Verhältnisse im Bereich zwischen 0,01 :1 und 1 :1 sind bevorzugt.
Wenngleich der Reaktionsmechanismus, der bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren, d.h. bei der Umsetzung von Nerolidol zu alpha-Bisabolol und (als Nebenprodukt) Farnesol abläuft, noch nicht als vollständig geklärt gelten kann, besteht doch eine begründete Annahme, dass sich der Mechanismus wie in den beigefügten Figuren 1 und 2 beschreiben lässt.
Dabei kann die Cyclisierung zum Bisabolylgerüst über einen konzertierten Mechanismus interpretiert werden. Es bildet sich gemäß dem "Reaktionsweg Bisabolol" (Fig. 1 ) zunächst unter Säurekatalyse aus dem Nerolidol und dem Keton der Verbindung B ein Halbacetal welches dann mit der Säure der Formel C verestert wird. Es ist bekannt, dass solche Estergruppierungen gute Abgangsgruppen sind [K.Peter; C.Vollhardt; N.E. Schore Organische. Chemie 2. Auflage S. 194 ISBN 3-527-29097-45], und sie begünstigen dadurch augenscheinlich eine konzertierte Cyclisierung zum 6-gliedrigen Ring gegenüber einer ionischen Zwischenstufe die zum Famesyltyp führt (vgl. "Reaktionsweg Farnesol", Fig. 2).
Das erfindungsgemäße Verfahren führt vorteilhafterweise in einem Schritt direkt vom Nerolidol zum gewünschten Bisabolol der Formel A, so dass nicht, wie zu anderen Verfahren beschrieben, ein Umweg über mehrere Stufen durchgeführt werden muss. Auch sind keine speziellen Apparaturen zur Durchführung des Verfahrens erforderlich. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich auch dadurch aus, dass es zu einem besonders reinen Bisabolol führt und insbesondere das bei den Verfahren aus dem Stand der Technik als Nebenprodukt in einer Ausbeute von bis zu 40% entstehende (+), (-) oder (+/- )-Famesol, nur in Konzentrationen von weniger als 2 Gew.-% entsteht.
Produktgemische, die neben dem erwünschten alpha-Bisabolol auch einen nennenswerten Anteil an Farnesolen umfassen, unterliegen bei der anschließenden destillativen Abtrennung der Farnesole einer längeren thermischen Belastung, die zu Nebenreaktionen und insbesondere zur Zersetzung der gebildeten Produkte führen kann. Das erfindungsgemäße Verfahren führt wie erwähnt zu einem Produktgemisch, das alpha - Bisabolol in einem besonders hohen Anteil enthält und daneben nur geringe Mengen an Farnesol. Die destillative Abtrennung des Farnesol nimmt daher keine lange Zeit in Anspruch, was letztlich dazu führt, dass sich Bisabolol bei Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens in guten Raum/Zeit-Ausbeuten, in hoher Reinheit und mit einer sensorisch optimalen Qualität herstellen lässt.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
Herstellung von alpha-Bisabolol
Beispiel 1
In einer Standardapparatur bestehend aus 500ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 44g (0,2 mol) (+/-)- Nerolidol und 88g (1 ,57 mol) Aceton vorgelegt. Dann wurde bei 15°C innerhalb von 15 min eine Lösung aus 3,6 g ( 32mmol) Methansulfonsäure und 1 ,8 g (11 ,2 mmol) Perchlprsäure 60%ig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 15 °C gerührt und nach erfolgter GC- Kontrolle aufgearbeitet.
Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 100g Wasser und 100 Diethylether versetzt und danach die org. Phase abgetrennt wurde. Die org. Phase wurde dann mit Soda-Lsg. und Wasser neutralgewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 43 g Rohprodukt. Die anschließende destillative Reinigung erfolgte an einer 1 m Drehband-Kolonne.
Gaschromatograph (Shimadzu GC 14 A, DB-1 ,30 m, 100 - 240°C, 10°C/min);
alpha-Bisabolol Rt = 11 ,9 min;( 48,3%)
(+/-)-Farnesol (Summe der 4 Isomere cis/cis; cis/trans; trans/cis; trans/trans) Rt = 12,3 - 12,7 min (1 ,8%)
Bisabolen Rt = 9,5 - 10,3 min (10,5%) Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
In einem '500 ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 44 g (0,2 mol) (+/-)-Nerόlidol und 88 g (1 ,57 mol) Aceton vorgelegt. Dann wurde bei 15°C innerhalb von 15 min 1 ,8 g (11 ,2 mmol) Perchlorsäure 60%ig zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 20 °C gerührt und nach erfolgter GC-Kontrolle aufgearbeitet.
Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 100g Wasser und 100 g Diethylether versetzt und danach die organische Phase abgetrennt wurde. Die org. Phase wurde dann mit Soda-Lösung und Wasser neutral gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieben 42,5 g Rohprodukt. Die anschließende destillative Reinigung erfolgte an einer 1 m Drehbandkolonne.
GC -Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol Rt = 11 ,9 min ( 21 ,3%)
(+/-)- Farnesol Rt = 12,3 - 12,7 min (15,3%)
Bisabolen Rt =, 9,5 - 10,3 min ( 57,3%)
Beispiel 3
In einem 550 ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 44 g (0,2 mol) (+/-) - Nerolidol und 102 g (1,65 mol) Butan-2-on vorgelegt. Dann wurde bei einer Temperatur von 15 °C bis 20°C innerhalb von 15 min eine Lösung aus 1 ,8 g (18,7 mmol) Methansulfonsäure und 1 ,8 g (11 ,2 mmol) Perchlorsäure 60%ig zugetropft. Die einsetzende Reaktion war leicht exotherm. Anschließend wurde das Reaktionsgsemisch 18 Stunden bei 15 - 20°C gerührt und nach erfolgter GC-Kontrolle aufgearbeitet.
Die Aufarbeitung erfolgte derart, ass das Reaktionsgemisch mit 100 g Wasser und 100 g Diethylether versetzt wurde. Danach wurde die org. Phase abgetrennt und mit Soda-Lsg. und Wasser neutral gewaschen. Es verblieben 41 g Rohprodukt. Dieses wurde an einer 1 m Drehbandkolonne destilliert.
GC Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol Rt = 11 ,9 min; (46,7%)
(+/-)-Famesol Rt = 12,3 - 12,7 min; (1 ,5%)
Bisabolen Rt = 9,5 - 10,3 min; (1 ,7%)
Beispiel 4
In einem 550 ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 44 g (0,2 mol) (+/-) - Nerolidol und 86 g ( 1 moi) Pentan-3-on vorgelegt. Dann wurde bei einer Temperatur von 20°C innerhalb von 15 min eine Lösung aus 3,6 g ( 37,5 mmol) Methansulfonsäure und 0,9 g ( 5,4 mmol) Perchlorsäure 60%ig zugetroft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 20°C gerührt und nach erfolgter GC - Kontrolle aufgearbeitet.
Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 100 g Wasser und 100g Diethylether versetzt wurde. Danach wurde die org. Phase abgetrennt und mit Soda-Lsg. und Wasser neutral gewaschen. Es verblieben 41 g Rohprodukt. Dieses wurde an einer 1m Drehbandkolonne destilliert.
GC Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol Rt = 11 ,9 min; (44,7%)
(+/-)-Famesol Rt = 12,3 - 12,7 min; (0,9%)
Bisabolen Rt = 9,5 - 10,3 min; (11 ,2%) Beispiel 5
In einem 550 ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 44 g (0,2 mol) (+/-) - Nerolidol und 200 g (1 ,67 mol) Acetophenon (Methyl-phenylketon) vorgelegt. Dann wurde bei einer Temperatur von 20°C innerhalb von 10 min eine Lösung aus 1 ,8 g ( 16 mmol ) Methans.ulfonsäure und 1 ,8 g (11 ,2 mmol) Perchlorsäure 60%ig zugetroft. Die einsetzende Reaktion war leicht exotherm. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 34 Stunden bei 20°C gerührt und nach erfolgter GC - Kontrolle aufgearbeitet
Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 100 g Wasser und 100g Diethylether versetzt wurde. Danach wurde die org. Phase abgetrennt und mit Soda-Lsg. und Wasser neutral gewaschen. Es verblieben 246 g Rohprodukt. Dieses wurde an einer 1 m Drehbandkolonne destilliert.
GC Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol Rt = 11 ,9 min; (41 ,7%)
(+/-)-Famesol Rt = 12,3 - 12,7 min; (1 ,9%)
Bisabolen Rt = 9,5 - 10,3 min; (15,2%)
Beispiel 6
In einem 550 ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 44 g (0,2 mol) (+/-) - Nerolidol, 1 16 g (2 mol) Aceton und 0,9 g ( 0,05 mol) Wasser vorgelegt. Dann wurde bei einer Temperatur von 15°C innerhalb von 10 min eine Lösung aus 3,6g (16 mmol) Methansulfonsäure und 1 ,8g ( 11 ,2 mmol) Perchlorsäure 60 %ig zugetroft. Die einsetzende Reaktion war leicht exotherm. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei 20 °C gerührt und nach erfolgter GC - Kontrolle aufgearbeitet. Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 100 g Wasser und 100g Diethylether versetzt wurde. Danach wurde die org. Phase abgetrennt und mit Soda-Lsg. und Wasser neutral gewaschen. Es verblieben 46,1 g Rohprodukt. Dieses wurde an einer 1 m Drehbandkolonne destilliert.
GC Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol R, = 11 ,9 min; (51 ,7%)
(+/-)-Famesol Rt = 12,3 - 12,7 min; (1 ,9%)
Bisabolen Rt = 9,5 - 10,3 min; (16,2%)
Beispiel 7
In einem 550 ml-Dreihalskolben mit Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer wurden 44 g (0,2 mol) (+/-) - Nerolidol,116 g (2 mol) Aceton vorgelegt. Dann wurde bei einer Temperatur von 15°C innerhalb von 10 min eine Lösung aus 7,65 g ( 50 mmol) Trifluormethansulfonsäure und 1 ,8 g ( 11 ,2 mmol) Perchlorsäure 60 %ig zugetropft. Die Reaktion war exotherm. anschließend wurde das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei 15°C bis 20°C gerührt und nach erfolgter GC - Kontrolle aufgearbeitet.
Die Aufarbeitung erfolgte derart, dass das Reaktionsgemisch mit 100 g Wasser und 100g Diethylether versetzt wurde. Danach wurde die org. Phase abgetrennt und mit Soda-Lsg. und Wasser neutral gewaschen. Es verblieben 42,3 g Rohprodukt. Dieses wurde an einer 1 m Drehbandkolonne destilliert.
GC Bedingungen siehe Beispiel 1
alpha-Bisabolol Rt = 11 ,9 min; (52,7%)
(+/-)-Farnesol Rt = 12,3 - 12,7 min; (1 ,8 %)
Bisabolen Rt = 9,5 - 10,3 min; (16,2%)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von alpha-Bisabolol, mit folgendem Schritt:
Umsetzen von Nerolidol mit einem Gemisch aus einem Keton, einer Sulfonsäure und Perchlorsäure.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei eine Sulfonsäure der Formel C
R2S03H
mit R2 = Alkyl, Aryl oder Alkaryl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, substituiert oder unsubstituiert, eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R2 = Me, Et, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Benzyl, para-Tolyl, CF3, CF3CH2.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, wobei ein Keton der Formel B
B mit R = Me, Et, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl R1 = Me, Et, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl
eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das molare Verhältnis zwischen Keton und Nerolidol im Bereich zwischen 0,1 :1 und 30:1 , vorzugsweise 1 :1 und 10:1 liegt.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das molare Verhältnis zwischen Sulfonsäure und Nerolidol in einem Verhältnis zwischen 0,001 :1 und 10:1 , vorzugsweise 0,01 :1 und 0,5:1 liegt.
7. Verwendung einer Sulfonsäure als Katalysator oder Reaktionspartner bei der Umwandlung von Nerolidol in alpha-Bisabolol.
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