EP1520171A2 - Automatische unterscheidung von proben- und kontrollfl ssigk eit - Google Patents

Automatische unterscheidung von proben- und kontrollfl ssigk eit

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Publication number
EP1520171A2
EP1520171A2 EP03761487A EP03761487A EP1520171A2 EP 1520171 A2 EP1520171 A2 EP 1520171A2 EP 03761487 A EP03761487 A EP 03761487A EP 03761487 A EP03761487 A EP 03761487A EP 1520171 A2 EP1520171 A2 EP 1520171A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
control
liquid
control liquid
dye
sample
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03761487A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Guenter Frey
Carina Horn
Otto Gaa
Hans Kintzig
Hans-Ruediger Murawski
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Roche Diagnostics GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG, Roche Diagnostics GmbH filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of EP1520171A2 publication Critical patent/EP1520171A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/96—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood or serum control standard
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    • Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
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    • Y10T436/104998—Glucose, ketone, nitrate standard or control
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    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/25—Chemistry: analytical and immunological testing including sample preparation

Definitions

  • the invention relates to a method for automatically distinguishing between a sample liquid and a control liquid, in particular in connection with analytical measuring systems.
  • the invention further relates to corresponding control liquids suitable for the new method.
  • test strips have been established for the reliable, fast and uncomplicated analysis of body fluids, especially blood and urine.
  • Simple test strips permit the visual determination of the concentration of the analyte of interest, for example by changing the color of a reagent layer on the test strip and comparing it with a color scale, which in turn correlates analyte concentrations.
  • Measuring systems that contain both test strips and measuring devices are more convenient. These systems record - mostly photometrically or electrochemically - the changes that result from the reaction of the analyte with the reagents contained on or in the test strip.
  • test strips cannot be produced in 100% identical batches, it is necessary to carry out batch-specific calibrations of the measuring devices.
  • this is preferably done automatically using batch-specific codes which are read in by the measuring device or entered into the measuring device by the user and which lead to an automatic adaptation of a measured value evaluation algorithm.
  • both test strips and measuring devices are subject to fluctuations in their measuring accuracy and reliability, which can be caused, for example, by long or improper storage of the test strips or can arise with measuring devices due to use. Therefore it is necessary lent to carry out a functional and quality control of the measuring system at regular intervals in order to be able to recognize errors in good time and, if necessary, to remedy them.
  • the manufacturers of the measuring systems offer control liquids that are specific to each measuring system.
  • the control liquids usually consist essentially of aqueous, buffered solutions of the analyte in a known, predetermined concentration.
  • control liquids are known, for example, from US Pat. No. 5,187,100 and US Pat. No. 5,605,837.
  • US 5,187,100 describes a control fluid that was designed for blood glucose measurement with the One-Touch TM system from Lifescan, Inc.
  • the One-Touch TM system is an optical measuring system based on a two-wavelength measurement at 635 nm and 700 nm consisting of a measuring device and test strips.
  • the control fluid from US Pat. No. 5,187,100 essentially mimics the flow properties of whole blood, for which purpose it is designed as a two-phase dispersion of deformable, non-water-soluble polymer particles in water to which a predetermined content of glucose has been added.
  • a dye copper phthalocyanine tetrasulfonic acid tetrasodium salt
  • offset adjuster for the control fluid from US Pat.
  • the document does not address the fact that it may be important to differentiate between sample and control liquids on the device side. Rather, the control fluid described aims to minimize the differences between the sample and control fluid.
  • US 5,605,837 describes control fluids intended for use with the Lifescan, Inc. SURESTEP TM system.
  • the SURESTEP TM system is also an optical two-wavelength measuring system consisting of measuring device and test strips for blood glucose measurements, which detects at 660 nm and 940 nm. While the increase in dye formation on the test strip is detected at 660 nm in the presence of glucose in the sample liquid, the measurement at 940 nm serves to check the presence of blood on the test strip in sufficient quantity. In order to ensure the latter function also for the control liquid, this is stained with opaque particles, for example carbon or iron oxide, so that absorption can be observed at 940 nm. This document also does not describe a procedure for how a measuring device can automatically distinguish between sample and control liquid.
  • EP-A 0 800 086 (Bayer) describes control liquids for electrochemical measuring systems which allow the control liquid to be recognized on the device and to be distinguished from a sample; In this case, measurement values that originate from the determination of a control liquid are preferably not transferred to the measurement value memory.
  • EP-A 0 800 086 proposes an algorithm which takes into account the dynamic current profile of sample and control liquid measurements. However, this method cannot be applied to measuring systems other than electrochemical ones (such as photometric systems). Furthermore, the distinction described in EP 8 00 086 assumes that a relationship is formed between a "read current" and a "burn current".
  • the object of the present invention was to eliminate the disadvantages of the prior art.
  • the invention relates to a method for automatically distinguishing between a sample liquid and a control liquid with the aid of an analytical measuring system, which detects a special property of the control liquid or the automatic differentiation takes place on the basis of at least two criteria which relate to the property of the sample liquid or the control liquid detected by the measuring system ,
  • test elements also known synonymously as test strips
  • measuring device The quality and / or functional control of an analytical system, which consists of test elements (also known synonymously as test strips) and measuring device, is intended to ensure that measurement results obtained during a measurement with the analytical system are always correct, accurate and repeatable.
  • test elements also known synonymously as test strips
  • measuring device In particular for medical diagnostics, which should give the doctor indications of targeted therapy, these are essential prerequisites to reliably rule out incorrect diagnoses or therapies.
  • the analytical measuring system contains test elements and associated measuring devices.
  • the measuring system preferably comprises test elements to be evaluated photometrically (often also referred to synonymously as test strips or test device) and a photometer.
  • the measuring system detects and evaluates an optically detectable property of the sample or control liquid, e.g. B. absorption, transmission, reflectance, fluorescence or phosphorescence and the like.
  • the measuring system comprises test elements to be evaluated electrochemically (often also referred to as test strips, test devices or sensors) and an electrochemical measuring instrument. Electrochemical properties that are recorded and evaluated with such systems include voltages (for example in potentiometry), currents (for example in amperometry or voltammetry), charges (for example in coulometry) and the like more.
  • Test elements in the sense of the invention include reagents specific to one or more analytes in a detection system. If the analyte is present in the sample liquid, the detection system leads to a signal that can be detected by the measuring device of the measuring system, for example caused by a color formation or a characteristic current. Suitable test elements and detection systems are known to the person skilled in the art in a large number of embodiments.
  • the detection system can contain an enzyme, an electron transmitter and an indicator dye.
  • the method according to the invention essentially uses an aqueous solution of the target analyte, for example glucose, cholesterol or lactate, as control liquids.
  • the target analyte is preferably present in the solution in a predetermined, known concentration.
  • Common additives such as buffer substances, stabilizers, inorganic salts and the like can be added to this solution.
  • the additives it is only important to ensure that the desired detection reaction of the test strip is not influenced, in particular not negatively, by it.
  • the additives must have no influence on the color development of the indicator substance. The same applies to electrochemical detection systems or enzymatic reactions that take place on the test strip.
  • the automatic distinction between sample and control liquids takes place on the basis of a special property of the control liquid which the sample liquid does not have or in another form.
  • This can be an optical or electrochemically detectable property, in particular absorption, remission or conductivity (e.g. different salt loading of the control solution compared to the sample liquid), or flow behavior (e.g. aqueous control solution can fill a capillary faster than a blood sample).
  • This special property is preferably caused by a substance added to the control liquid, which preferably does not occur in the sample liquid.
  • a dye is added to the control liquid. It is particularly preferred that the added dye is an IR dye which has no essential absorption in the wavelength range in which the measurement signal is determined for the analysis determination. Dyes which absorb in the near infrared range (so-called IR dyes) have proven to be particularly suitable according to the invention. For example, the following classes of compounds have been found to be suitable: metal complexes of quinoline quinones, nickel dithiolene dyes, nickel tetramine dyes, quinone dyes, phthalocyanine dyes, naphthocyanine dyes, special azo dyes (cf. M. Matsuoka, Infrared absorbing dyes, Plenum Press, New York, 1990).
  • IR dye ST 1651 (2- [2- [2-chloro-3 - [[l, 3-dihydro-l, l-dimethyl-3 - (4-sulfobutyl) -2H-benz [ e] indol-2-ylidene] - 1 -cyclopenten-1-yl] ethenyl] -1,1-dimethyl-3- (4-sulfobutyl) -lH-benz [e] indolium, inner salt, sodium salt), for example available from SYNTHON Chemie GmbH & Co. KG, Wolfen, Germany.
  • the substance added to the control liquid is electrochemically active.
  • the added substance is an electrolyte (e.g. sodium chloride etc.) which significantly changes the conductivity of the control solution with respect to blood, plasma, serum or other body fluids.
  • the greatly increased conductivity of the control solutions compared to isotonic body fluids serves to differentiate (control sample / measurement solution) in the measuring device. For example, on the basis of the conductivity limit values specified for the device, a corresponding display is triggered or an entry is made in the measured value memory which identifies the measurement as a measurement of a control solution.
  • a substance is added to the control solution which is electrochemically inactive, ie which has no influence on the measurement signal and only serves to delay the flow properties of the control solution (for example preferably in a test device capillary).
  • the filling time of the measuring solution entering the capillary is determined by means of two-point measurement (e.g. via the conductivity or impedance). If the time exceeds the pre for physiological solutions (blood, plasma, serum, cerebrospinal fluid, etc.) it is a control solution that is recognized and identified as such by the measuring device.
  • Preferred additives are thickeners (for example derivatives of alginic acid; cellulose derivatives; swelling agents).
  • the substance added to the control liquid does not influence the detection system of the analytical measurement system.
  • the measurement of the control fluid with the analytical measuring system serves to control the properties of the measuring system and the detection system.
  • the control fluid usually contains a known amount of analyte. This amount is determined using the detection system.
  • the presence of additional substances in the control liquid must not change the reactions in the detection system or the processes in the measuring system in such a way that different measurement results are obtained with the same analyte concentrations in the sample liquid and in the control liquid.
  • the substance or the substances that are added to the control liquid used according to the invention in order to allow identification of the control liquid may not or not significantly intervene in the actual measurement process according to the invention.
  • electrochemical measuring systems it must be ensured that the added substance cannot interfere with the electrochemical measuring process due to its redox properties.
  • the redox potential of the added substance must not be such that it is converted to the electrodes when the detection voltage is applied to an amperometric sensor system and leads to a current flow.
  • the general statements made above for additives also apply to the substances added with regard to influencing the detection reactions.
  • a method is preferred in which the criteria for distinguishing between sample and control liquids are based on the different wetting behavior of the control liquid and sample liquid.
  • a method is particularly preferred in which the rate of wetting is used as a criterion for distinguishing between sample liquid and control liquid.
  • Second embodiment In the context of the present invention, a distinction is also proposed, in which two criteria are used to differentiate between samples and control fluid.
  • a corresponding method according to the second embodiment can be carried out without the presence of a property of the control liquid which the sample liquid does not have. Rather, the distinction is made on the basis of different characteristics of a common property.
  • a distinction can also be used for differentiation, which the sample liquid does not have or in another form. According to the description of the first embodiment, this additional property can be generated by adding substances to the control liquid.
  • Example 1 Based on Example 1, it is very particularly preferred according to the invention that a control solution containing an IR dye is used in a test system containing photometric test elements and a photometer, and blood is used as the sample liquid, and a absorption or remission in the IR is used -Area measures.
  • a control solution containing an electrochemically active additive is used, and blood is used as the sample liquid, and the electrochemical measuring device distinguishes the control solution from the sample liquid by distinguishing it respective conductivities or viscosities recorded. It was also found here that the measurement signal of a control liquid approaches an end value faster than with sample liquid and that the end value is more constant. According to these observations, a method is proposed in which, after the sample or control liquid has been applied, the time course of the measured values is recorded and evaluated to determine how quickly the measured value approaches an end value and how constant the end value is.
  • Figure 1 shows typical waveforms.
  • an initial range can be identified in which there is a sudden, strong change in the signal and an end range with essentially constant measured values that represent an end value.
  • the time range in which a certain signal swing occurs and the associated range can be recognized as the start range can be determined.
  • the end point or an end region can also be identified with a termination criterion. Possible termination criteria are, for example, a signal change by less than a predefined difference value or a plurality of measured values which fluctuate less than a predefined value by an average value.
  • the time period belonging to the initial range or the speed of a signal change can be used as a first criterion.
  • the second criterion can be the fluctuation of measured values in the end area or the temporal change of measured values in the end area.
  • the fluctuation can be determined, for example, by summing deviations from an average or by determining the standard deviation.
  • a short starting range and a high constancy of the measured values in the end range are particularly pronounced if the measured values are determined on the basis of a special property of the control liquid, for example by an added substance.
  • the concentration of this substance is preferably essentially constant during the measurement.
  • control liquid which is suitable for use in the method according to the invention.
  • control liquid advantageously contains an electrochemically active substance and / or a dye, the substance and / or dye not influencing the detection system of the measuring system. It is particularly preferred that the control liquid contains an IR dye as described above.
  • Blood samples and control fluids were remission photometry at 880 nm, measured using photometric blood glucose test strips Accu-Chek ® Compact from Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany. The remissions were measured in 0.2 s steps.
  • the measured value difference between wetted and non-wetted test field must be 25% or more (expressed in relative remission, "rel. Rem.”), And at the same time 2.) the measured value difference of the fully wetted test field for the immediately following measuring cycle 7% rel. Rem. Or less.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur automatischen Unterscheidung zwischen einer Probenflüssigkeit und einer Kontrollflüssigkeit, insbesondere im Zusammenhang mit analytischen Messsystemen, wobei zur Unterscheidung das Vorhandensein einer speziellen Eigenschaft der Kontrollflüssigkeit und/oder zumindest zwei Kriterien herangezogen werden. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende, für das neue Verfahren geeignete Kontrollflüssigkeiten.

Description

Automatische Unterscheidung von Proben- und Kontrollflussigkeit
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur automatischen Unterscheidung zwischen einer Probenflüssigkeit und einer Kontrollflussigkeit, insbesondere im Zusammenhang mit analytischen Messsystemen. Weiterhin betrifft die Erfindung entsprechende, für das neue Verfahren geeignete Kontrollflüssigkeiten.
Die Kontrolle von Körperfunktionen anhand der Bestimmung des Gehalts von einzelnen, meist niedermolekularen Metaboliten des Stoffwechsels in Körperflüssigkeiten ist ein unverzichtbares Instrument der modernen Medizin geworden. Prominente Beispiele sind die Blut- zuckerselbs kontrolle bei Diabetikern und in neuerer Zeit verstärkt die Messung des Blut- cholesteringehalts und der Lactatkonzentration im Blut, wobei letztere insbesondere in der Sportmedizin zur Überprüfung der individuellen Fitness Beachtung findet.
Für die zuverlässige, schnelle und unkomplizierte Analyse von Körperflüssigkeiten, insbesondere von Blut und Urin, haben sich eine Vielzahl von Teststreifen etabliert. Einfache Teststreifen erlauben die visuelle Konzentrationsbestimmung des interessierenden Analyten, beispielsweise durch Färb Veränderungen einer Reagenzschicht auf dem Teststreifen und Vergleich mit einer Farbskala, mit der wiederum Analytkonzentrationen korrelieren. Komfortabler sind Messsysteme, die sowohl Teststreifen als auch Messgeräte enthalten. Diese Systeme erfassen - meist photometrisch oder elektrochemisch - die Veränderungen, die sich durch die Reaktion des Analyten mit den Reagenzien, die auf oder in dem Teststreifen enthalten sind, ergeben.
Da Teststreifen nicht in hundertprozentig identischen Chargen hergestellt werden können, ist es erforderlich, chargenspezifische Kalibrierungen der Messgeräte vorzunehmen. Dies geschieht heute vorzugsweise automatisch über chargenspezifische Codes, die vom Messgerät eingelesen oder vom Benutzer in das Messgerät eingegeben werden und die zu einer automatischen Anpassung eines Messwerte- Auswertealgorithmus führen.
Neben den fertigungsbedingten, chargenspezifischen Unterschieden unterliegen aber sowohl Teststreifen als auch Messgeräte Schwankungen in ihrer Messgenauigkeit und Zuverlässigkeit, die beispielsweise durch lange oder unsachgemäße Lagerung der Teststreifen verursacht sein können oder bei Messgeräten benutzungsbedingt entstehen können. Deshalb ist es erforder- lieh, in regelmäßigen Abständen eine Funktions- und Qualitätskontrolle des Messsystems durchzuführen, um Fehler rechtzeitig erkennen und gegebenenfalls beheben zu können. Zu diesem Zweck werden von den Herstellern der Messsysteme Kontrollflüssig-keiten angeboten, die jeweils für ein Messsystem spezifisch sind. Die Kontrollflüssigkeiten bestehen meist im wesentlichen aus wässrigen, gepufferten Lösungen des Analyten in bekannter, vorbestimmter Konzentration. Sie können jedoch auch weitere Zusatzstoffe enthalten, die beispielsweise die Viskosität oder die Färbung der eigentlichen Probenflüssigkeit möglichst genau imitieren, mit dem Zweck, möglichst realistische Messbedingungen zu simulieren. Solche Kontrollflüssig- keiten sind beispielsweise aus US 5,187,100 und US 5,605,837 bekannt.
In US 5,187,100 ist eine Kontrollflussigkeit beschrieben, die für die Blutglukosemessung mit dem One-Touch™-System von Lifescan, Inc., konzipiert wurde. Das One-Touch™-System ist ein optisches, auf einer Zweiwellenlängenmessung bei 635 nm und 700 nm basierendes Messsystem bestehend aus Messgerät und Teststreifen. Die Kontrollflussigkeit aus US 5,187,100 ahmt im Wesentlichen die Fließeigenschaften von Vollblut nach, wozu sie als zweiphasige Dispersion von verformbaren, nichtwasserlöslichen Polymerpartikeln in Wasser, der ein vorbestimmter Gehalt an Glucose zugesetzt wurde, ausgeführt ist. Neben weiteren Inhaltsstoffen wird für die Kontrollflussigkeit aus US 5,187,100 auch der Zusatz eines Farbstoffs, Kupferphthalocyanintetrasulfonsäure Tetranatriumsalz, als sogenanntem "offset adjuster" genannt. Es ist in dem Dokument jedoch nicht angesprochen, dass eine geräteseitige Unterscheidung von Probe- und Kontrollflussigkeit wichtig sein könnte. Vielmehr zielt die beschriebene Kontrollflussigkeit darauf ab, die Unterschiede von Probe und Kontrollflussigkeit so gering wie möglich zu machen.
US 5,605,837 beschreibt Kontrollflüssigkeiten, die zum Einsatz mit dem SURESTEP™-System von Lifescan, Inc., gedacht sind. Das SURESTEP™-System ist ebenfalls ein aus Messgerät und Teststreifen bestehendes optisches Zweiwellenlängenmeßsystem für Blutglukosemessungen, das bei 660 nm und 940 nm delektiert. Während bei 660 nm die Zunahme der Farbstoffbil- dung auf dem Teststreifen bei Vorhandensein von Glukose in der Probenflüssigkeit detektiert wird, dient die Messung bei 940 nm dazu, das Vorhandensein von Blut auf dem Teststreifen in ausreichender Menge zu überprüfen. Um letztere Funktion auch für die Kontrollflussigkeit zu gewährleisten wird diese mit opaken Partikeln, beispielsweise Kohlenstoff oder Eisenoxid, angefärbt, damit bei 940 nm eine Absorption beobachtbar ist. Auch in diesem Dokument ist keine Vorgehensweise beschrieben, wie ein Messgerät eine automatische Unterscheidung zwischen Probe und Kontrollflussigkeit durchführen kann. EP-A 0 800 086 (Bayer) beschreibt Kontrollflüssigkeiten für elektrochemische Messsysteme, die eine geräteseitige Erkennung der Kontrollflussigkeit und deren Unterscheidung von einer Probe erlaubt; dabei werden vorzugsweise Messwerte, die aus der Bestimmung einer Kontrollflussigkeit stammen, nicht in den Messwertspeicher übernommen. EP-A 0 800 086 schlägt einen Algorithmus vor, der den dynamischen Stromverlauf von Proben- und Kontrollflüssig- keitsmessung berücksichtigt. Dieses Verfahren ist jedoch nicht auf andere als elektrochemische Messsysteme (wie z. B. photometrische Systeme) übertragbar. Weiterhin setzt die in EP 8 00 086 beschriebene Unterscheidung voraus, dass ein Verhältnis zwischen einem "read current" und einem "burn current" gebildet wird.
Es besteht daher der Bedarf nach einem Verfahren und entsprechenden Kontrollflüssigkeiten, mit deren Hilfe mit optischen und/oder elektrochemischen Meßsystemen eine automatische Unterscheidung zwischen Proben- und Kontrollflussigkeit ermöglicht wird.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, die Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen.
Dies wird durch den Gegenstand der Erfindung, wie er in den unabhängigen Patentansprüchen charakterisiert ist, erreicht. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den abhängigen Patentansprüchen definiert.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur automatischen Unterscheidung zwischen einer Probenflüssigkeit und einer Kontrollflussigkeit mit Hilfe eines analytischen Messsystems, welches eine spezielle Eigenschaft der Kontrollflussigkeit erfasst oder die automatische Unterscheidung anhand zumindest zweier Kriterien erfolgt, welche die vom Messsystem erfasste Eigenschaft der Probenflüssigkeit oder der Kontrollflussigkeit betreffen.
Die Qualitäts- und/oder Funktionskontrolle eines analytischen Systems, das aus Testelementen (synonym auch als Teststreifen bezeichnet) und Messgerät besteht, soll gewährleisten, dass Messergebnisse, die bei einer Messung mit dem analytischen System erhalten werden, stets richtig, genau und wiederholbar sind. Insbesondere für die medizinische Diagnostik, die dem Arzt Anhaltspunkte für eine gezielte Therapie geben sollte, sind dies unabdingbare Voraussetzungen, um Fehldiagnosen oder -therapien zuverlässig auszuschließen.
Erfindungsgemäß enthält das analytische Messsystem Testelemente und dazugehörige Messgeräte. Vorzugsweise umfasst das Messsystem photometrisch auszuwertende Testelemente (synonym oft auch als Teststreifen oder Testdevice bezeichnet) und ein Photometer. In dieser bevorzugten Ausführungsform wird vom Messsystem eine optisch detektierbare Eigenschaft der Proben- oder Kontrollflussigkeit erfasst und ausgewertet, z. B. Absorption, Transmission, Remission, Fluoreszenz oder Phosphoreszenz und dergleichen mehr.
Alternativ ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass das Messsystem elektrochemisch auszuwertende Testelemente (oft ebenfalls als Teststreifen, Testdevice oder Sensor bezeichnet) und ein elektrochemisches Messinstrument umfasst. Elektrochemische Eigenschaften, die mit derartigen Systemen erfasst und ausgewertet werden umfassen Spannungen (z. B. in der Potentio- metrie), Ströme (z. B. in der Amperometrie oder Voltammetrie), Ladungen (z. B. in der Coulometrie) und dergleichen mehr.
Testelemente im erfindungsgemäßen Sinn umfassen für einen oder mehrere Analyte spezifische Reagenzien in einem Nachweissystem. Das Nachweissystem führt bei Anwesenheit des Analyten in der Probenflüssigkeit zu einem durch das Messgerät des Messsystems erfassbaren Signal, beispielsweise hervorgerufen durch eine Farbbildung oder einem charakteristischen Strom. Geeignete Testelemente und Nachweissysteme sind dem Fachmann in einer Vielzahl von Ausführungsformen bekannt. Beispielsweise kann das Nachweissystem ein Enzym, einen Elektronenüberträger und einen Indikatorfarbstoff enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren verwendet als Kontrollflüssigkeiten im wesentlichen eine wässrige Lösung des Zielanalyten, beispielsweise Glucose, Cholesterin oder Lactat. Vorzugsweise liegt der Zielanalyt in vorgegebener, bekannter Konzentration in der Lösung vor. Dieser Lösung können übliche Zusatzstoffe wie Puffersubstanzen, Stabilisatoren, anorganische Salze und dergleichen mehr beigefügt sein. Bei der Auswahl der Zusatzstoffe ist lediglich darauf zu achten, dass die gewünschte Nachweisreaktion des Teststreifens nicht, insbesondere nicht negativ, durch sie beeinflusst wird. Für optische Nachweissysteme dürfen die Zusatzstoffe beispielsweise keinen Einfluss auf die Farbentwicklung der Indikatorsubstanz ausüben. Sinngemäßes gilt für elektrochemische Nachweissysteme oder enzymatische Reaktionen, die auf dem Teststreifen ablaufen.
Erste Ausführungsform
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, dass die automatische Unterscheidung zwischen Proben- und Kontrollflussigkeit anhand einer speziellen Eigenschaft der Kontrollflussigkeit erfolgt, die die Probenflüssigkeit nicht oder in anderer Ausprägung aufweist. Dies kann eine optisch oder elektrochemisch erfassbare Eigenschaft sein, insbesondere Absorption, Remission oder Leitfähigkeit (z.B. unterschiedliche Salzbeladung der Kontrolllösung im Vergleich zur Probenflüssigkeit), oder Fliessverhalten (z. B. kann wässrige Kontrolllösung eine Kapillare schneller füllen als eine Blutprobe).
Vorzugsweise wird diese spezielle Eigenschaft durch einen der Kontrollflussigkeit zugesetzten Stoff verursacht, der vorzugsweise in der Probenflüssigkeit nicht vorkommt.
Im Falle photometrischer Messsysteme ist es bevorzugt, dass der Kontrollflussigkeit ein Farbstoff zugesetzt wird. Besonders bevorzugt ist es, dass der zugesetzte Farbstoff ein IR-Farbstoff ist, der keine wesenüiche Absorption im Wellenlängenbereich aufweist, in dem das Messsignal zur Analyτbestimmung erfasst wird. Als erfindungsgemäß geeignet haben sich insbesondere Farbstoffe herausgestellt, die im nahen Infraroten-Bereich absorbieren (sogenannte IR-Farb- stoffe). Beispielsweise haben sich die folgenden Verbindungsklassen als geeignet erwiesen: Metallkomplexe von Chinolinchinonen, Nickeldithiolenfarbstoffe, Nickeltetraminfarbstoffe, Chinonfarbstoffe, Phthalocyaninfarbstoffe, Naphthocyaninfarbstoffe, spezielle Azofarbstoffe (vgl. hierzu M. Matsuoka, Infrared absorbing dyes, Plenum Press, New York, 1990). Als ganz besonders bevorzugt hat sich IR-Farbstoff ST 1651 ( 2-[2-[2-chloro-3-[[l,3-dihydro-l,l- dimethyl-3 - (4-sulfobutyl) -2H-benz [e] indol-2-yliden] - 1 -cyclopenten- 1 -yl] ethenyl] -1,1- dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-lH-benz[e]indolium, inneres Salz, Natriumsalz), beispielsweise erhältlich von der Fa. SYNTHON Chemie GmbH&Co. KG, Wolfen, Germany, herausgestellt.
Im Falle elektrochemischer Messsysteme ist es bevorzugt, dass der der Kontrollflussigkeit zugesetzte Stoff elektrochemisch aktiv ist. Insbesondere hat es sich als erfindungsgemäß günstig erwiesen, dass der zugesetzte Stoff ein Elektrolyt (z. B. Kochsalz etc.) ist, der die Leitfähigkeit der Kontrolllösung gegenüber Blut, Plasma, Serum oder sonstigen Körperflüssigkeiten deutlich verändert. Die im Vergleich zu isotonischen Körperflüssigkeiten stark erhöhte Leitfähigkeit der Kontrolllösungen dient der Unterscheidung (Kontrollprobe / Messlösung) im Messgerät. Beispielsweise wird aufgrund der dem Gerät vorgegebenen Leitfähigkeits-Grenzwerte eine entsprechende Anzeige im Display ausgelöst oder ein Eintrag in den Messwertespeicher vorgenommen, der die Messung als Messung einer Kontrolllösung identifiziert.
In einer anderen Form, wird der Kontrolllösung ein Stoff zugesetzt, der elektrochemisch inaktiv ist, d. h. der keinen Einfluss auf das Messsignal ausübt und lediglich dazu dient, die Fliesseigenschaften der Kontrolllösung (beispielsweise bevorzugt in einer Testdevice-Kapillare) zu verzögern. Von der in die Kapillare einlaufenden Messlösung wird mittels Zweipunktmessung (z. B. über die Leitfähigkeit bzw. Impedanz) die Füllzeit ermittelt. Übersteigt die Zeit die Vor- gaben für physiologische Lösungen (Blut, Plasma, Serum, Liquor etc.) so handelt es sich um eine Kontrolllösung, die vom Messgerät als solche erkannt und ausgewiesen wird. Bevorzugte Zusätze sind Verdickungsmittel (beispielsweise Derivate der Alginsäure; Cellulose-Derivate; Quellmittel).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung beeinflusst der der Kontrollflussigkeit zugesetzte Stoff das Nachweissystem des analytischen Messsystems nicht. Die Vermessung der Kontrollflussigkeit mit dem analytischen Messsystem dient dazu, die Eigenschaften des Messsystems und des Nachweissystems zu kontrollieren. Zu diesem Zweck enthält die Kontrollflussigkeit in der Regel eine bekannte Menge Analyt. Diese Menge wird mit Hilfe des Nachweissystems bestimmt. Die Anwesenheit zusätzlicher Stoffe in der Kontrollflussigkeit darf die Reaktionen im Nachweissystem sowie die Vorgänge im Messsystem nicht dahingehend ändern, dass bei gleichen Analytkonzentrationen in der Probenflüssigkeit und in der Kontrollflussigkeit unterschiedliche Messergebnisse erhalten werden.
Die Substanz oder die Substanzen, die der erfindungsgemäß eingesetzten Kontrollflussigkeit zugesetzt werden, um eine Identifizierung der Kontrollflussigkeit zu erlauben, dürfen erfindungsgemäß nicht oder nicht wesentlich in den eigentlichen Messvorgang eingreifen. Für optische Messsysteme bedeutet dies, dass die zugesetzte Substanz ein Absorptionsspektrum aufweist, das bei der Detektionswellenlänge des Messsystems keine Absorption zeigt. Für elektrochemische Messsysteme muss dafür gesorgt sein, dass die zugesetzte Substanz aufgrund ihrer Redoxeigenschaften nicht in den elektrochemischen Messvorgang eingreifen kann. Beispielsweise darf das Redoxpotential der zugesetzten Substanz nicht so liegen, dass diese beim Anlegen der Detektionsspannung an ein amperometrisches Sensorsystem an den Elektroden umgesetzt wird und zu einem Stromfluss führt. Des weiteren gilt auch für die zugesetzten Substanzen das weiter oben für Zusatzstoffe allgemein ausgeführte bezüglich Beeinflussung der Nachweisreaktionen.
Erfindungsgemäß ist ein Verfahren bevorzugt, in dem die Kriterien zur Unterscheidung zwischen Proben- und Kontrollflussigkeit auf dem unterschiedliche Benetzungsverhalten von Kontrollflussigkeit und Probenflüssigkeit beruhen. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren in dem als Kriterium für die Unterscheidung zwischen Probenflüssigkeit und Kontrollflussigkeit die Geschwindigkeit der Benetzung herangezogen wird.
Zweite Ausführungsform Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird weiterhin eine Unterscheidung vorgeschlagen, bei der zwei Kriterien zur Unterscheidung von Proben und Kontrollflussigkeit herangezogen werden. Ein entsprechendes Verfahren gemäß der zweiten Ausführungsform kann ohne das Vorhandensein einer Eigenschaft der Kontrollflussigkeit erfolgen, welche die Probenflüssigkeit nicht aufweist. Vielmehr wird die Unterscheidung anhand einer unterschiedlichen Ausprägung einer gemeinsamen Eigenschaft vorgenommen. Weiterhin kann zur Unterscheidung jedoch zusätzlich eine Eigenschaft dienen, die die Probenflüssigkeit nicht oder in anderer Form aufweist. Gemäß der Beschreibung zur ersten Ausfuhrungsform kann diese zusätzliche Eigenschaft durch Zugabe von Substanzen zur Kontrollflussigkeit erzeugt werden.
Es wurde gefunden, dass sich die vom analytischen Messsystem gemessene Eigenschaft einer Probe zeitlich anders entwickelt als wenn eine Kontrollflussigkeit vermessen wird. Insbesondere wurde gefunden, dass sich das Messsignal bei der Kontrollflussigkeit schneller einem Endwert nähert und der Endwert eine höhere Konstanz aufweist als bei einer natürlichen Probe, z. B. einer Blutprobe.
Beispielsweise hat sich im Zusammenhang mit optischen Messsystemen herausgestellt, dass bei Verwendung einer Kontrollflussigkeit anfänglich eine deutlich höhere Remissionsabnahme als bei Verwendung von Probenflüssigkeiten, insbesondere Blut, zu beobachten ist, welche sehr schnell zu stabilen Remissionswerten führt. Näheres hierzu wird in Beispiel 1 ausgeführt. In Anlehnung an Beispiel 1 ist es erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt, dass in einem photometrisch auszuwertenden Testsystem enthaltend photometrische Testelemente und ein Photometer eine einen IR-Farbstoff enthaltende Kontrolllösung verwendet wird, und als Probenflüssigkeit Blut verwendet wird, und ein Photometer die Absorption oder Remission im IR-Bereich misst.
Alternativ ist es bevorzugt, dass in einem elektrochemisch auszuwertenden Testsystem enthaltend elektrochemisch auszuwertende Testelemente und ein elektrochemisches Messgerät eine einen elektrochemisch aktiven Zusatzstoff enthaltende Kontrolllösung verwendet wird, und als Probenflüssigkeit Blut verwendet wird, und das elektrochemische Messgerät die Kontrolllösung von der Probenflüssigkeit unterscheidet, indem es die jeweiligen Leitfähigkeiten bzw. Viskositäten erfasst. Auch hier wurde gefunden, dass sich das Messsignal einer Kontrollflussigkeit schneller einem Endwert nähert als bei Probenflüssigkeit und dass der Endwert konstanter ist. Gemäß diesen Beobachtungen wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem nach Aufgabe von Probe oder Kontrollflussigkeit der zeitliche Verlauf der Messwerte aufgenommen wird und dahingehend ausgewertet wird, wie schnell sich der Messwert einem Endwert nähert, sowie ermittelt wird, wie konstant der Endwert ist. Figur 1 zeigt typische Signalverläufe. Für die Kontrollflussigkeit lässt sich ein Anfangsbereich erkennen, in dem eine sprunghafte, starke Änderung des Signals erfolgt und ein Endbereich mit im wesentlichen gleichbleibenden Messwerten vorliegt, die einen Endwert wiedergeben. Zur Unterscheidung zwischen Proben- und Kontrollflussigkeit kann der Zeitbereich ermittelt werden, in dem ein bestimmter Signalhub erfolgt und der zugehörige Bereich als Anfangsbereich erkannt werden. Mit einem Abbruchkriterium kann ferner der Endpunkt bzw. ein Endbereich erkannt werden. Mögliche Abbruchkriterien sind beispielsweise eine Signaländerung um weniger als einen vorgegebenen Differenzwert oder mehrere Messwerte, die weniger als ein vorgegebener Wert um einen Mittelwert schwanken. Die zum Anfangsbereich gehörende Zeitspanne oder die Geschwindigkeit einer Signaländerung können als ein erstes Kriterium herangezogen werden. Als zweites Kriterium kann die Schwankung von Messwerten im Endbereich oder die zeitliche Änderung von Messwerten im Endbereich verwendet werden. Die Schwankung kann beispielsweise durch die Summation von Abweichungen von einem Mittelwert oder durch Ermittlung der Standardabweichung bestimmt werden. Besonders ausgeprägt ist ein kurzer Anfangsbereich und eine hohe Konstanz der Messwerte im Endbereich, wenn die Messwerte auf Basis einer speziellen Eigenschaft der Kontrollflussigkeit, beispielsweise durch einen zugesetzten Stoff, ermittelt werden. Vorzugsweise ist die Konzentration dieses Stoffes während der Messung im wesentlichen konstant. Durch die Abstimmung einer Messung auf die spezielle Eigenschaft kann eine schnelle und sichere Erkennung gewährleistet werden. Dies schlägt sich in einer kurzen Anfangsphase und hoher Konstanz der Messwerte in der Endphase nieder. Eine entsprechende Abstimmung kann beispielsweise durch einen Farbstoff in der Kontrollflussigkeit und eine Detektionseinheit erzielt werden, die gezielt die Absorption durch den Farbstoff misst.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung gemäß der ersten oder zweiten Ausführungsform ist eine Kontrollflussigkeit die zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren geeignet ist. Vorteilhafterweise enthält die Kontrollflussigkeit hierzu einen elektrochemisch aktiven Stoff und/oder einen Farbstoff, wobei der Stoff und/oder Farbstoff das Nachweissystem des Messsystems nicht beeinflusst. Insbesondere bevorzugt ist, dass die Kontrollflussigkeit einen IR-Farbstoff enthält, wie er weiter oben beschreiben ist. Die Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel näher erläutert:
Beispiel 1
Blutproben und Kontrollflüssigkeiten wurden remissionsphotometrisch bei 880 nm unter Verwendung von photometrischen Blutglucose-Teststreifen AccuChek® Compact von Röche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland, vermessen. Dazu wurden in 0,2 s-Schritten die Remissionen gemessen.
Als Kontrollflussigkeit wurde kommerziell erhältliche Accu-Chek® Compact Control verwendet, der 3 mg/g Lösung IR-Farbstoff ST 1651 ( 2-[2-[2-cHoro-3-[[l,3-dihydro-l,l- dimethyl-3- (4-sulfobutyl) -2H-benz [e] indol-2-yliden] - 1 -cyclopenten- 1 -yl] ethenyl] -1,1- dimethyl-3-(4-sulfobutyl)-lH-benz[e]indolium, inneres salz, natrium salz), Fa. SYNTHON Chemie GmbH&Co.KG Wolfen Germany ETC. zugesetzt war.
Der typische Verlauf der Remission (relative Remission R) in Abhängigkeit von der Zeit t (in s) ist in Figur 1 wiedergegeben. Es ist deutlich zu erkennen, dass die Blutproben (2 und 3) wesentlich langsamer als die Kontrolllösung (1) zu einer Remissionsabnahme führen und dass die Remission innerhalb des gemessenen Zeitfensters keine stabilen Endwerte erreicht.
Für dieses Beispiel haben sich als Kriterien zur Identifizierung der Kontrollflussigkeit als geeignet erwiesen:
1.) Die Messwertdifferenz zwischen benetztem und unbenetztem Testfeld muss 25 % oder mehr (ausgedrückt in relativer Remission, „rel. Rem.") betragen, und gleichzeitig muss 2.) die Messwertdifferenz des voll benetzten Testfeldes zum direkt nachfolgenden Messtakt 7 % rel. Rem. oder weniger betragen.
Nur Kontrollflüssigkeiten erfüllten gleichzeitig diese beiden Kriterien; Blutproben zeigten stets ein anderes Benetzungsverhalten, was sich dadurch zeigte, dass zumindest eines der oben genannten Kriterien nicht erfüllt wurde.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur automatischen Unterscheidung zwischen einer Probenflüssigkeit und einer Kontrollflussigkeit mit Hilfe eines analytischen Messsystems, welches zumindest eine Eigenschaft der Probenflüssigkeit oder der Kontrollflussigkeit erfasst, wobei die automatische Unterscheidung anhand des Vorhandenseins einer speziellen Eigenschaft der Kontrollflussigkeit oder anhand von zumindest zweier Kriterien erfolgt, welche die vom Messsystem erfasste Eigenschaft der Probenflüssigkeit oder der Kontrollflussigkeit betreffen.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das analytische Messsystem Testelemente und dazugehörige Messgeräte umfasst.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Messsystem photometrisch auszuwertende Testelemente und ein Photometer umfasst.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Messsystem elektrochemisch auszuwertende Testelemente und ein elektrochemisches Messinstrument umfasst.
5. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die automatische Unterscheidung anhand einer Eigenschaft der Kontrollflussigkeit erfolgt, wobei die Eigenschaft durch einen der Kontrollflussigkeit zugesetzten Stoff verursacht wird, der in der Probenflüssigkeit nicht vorkommt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der der Kontrollflussigkeit zugesetzte Stoff ein Farbstoff ist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der der Kontrollflussigkeit zugesetzte Stoff elektrochemisch aktiv ist.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Farbstoff ein IR-Farbstoff ist, der keine wesentliche Absorption im Wellenlängenbereich zeigt, in dem das Messsignal zur Analytbestimmung erfasst wird.
9. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der der Kontrollflussigkeit zugesetzte Stoff das Nachweissystem des analytischen Messsystems nicht beeinflusst.
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kriterien auf dem unterschiedliche Benetzungsverhalten von Kontrollflussigkeit und Probenflüssigkeit beruhen.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in einem photometrisch auszuwertenden Testsystem enthaltend photometrische Testelemente und ein Photo - meter eine einen IR-Farbstoff enthaltende Kontrolllösung verwendet wird, und als Probenflüssigkeit Blut verwendet wird, und das Photometer die Absorption oder Remission im IR-Bereich misst.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in einem elektrochemisch auszuwertenden Testsystem enthaltend elektrochemisch auszuwertende Testelemente und ein elektrochemisches Messgerät eine einen elektrochemisch aktiven Zusatzstoff enthaltende Kontrolllösung verwendet wird, und als Probenflüssigkeit Blut verwendet wird, und das elektrochemische Messgerät die Kontrolllösung von der Probenflüssigkeit anhand der unterschiedlichen Leitfähigkeiten bzw. Viskositäten unterscheidet.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als erstes Kriterium für die Unterscheidung zwischen Probenflüssigkeit und Kontrollflussigkeit die Geschwindigkeit der Benetzung in der Anfangsphase der Benetzung herangezogen wird und als zweite Eigenschaft die Stabilität des Messsignals unmittelbar im Anschluss an die Anfangsphase der Benetzung.
14. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem als erstes Kriterium die Änderung der Messsignale in einem Anfangsbereich und als zweites Kriterium die Änderung der Messsignale in einem Endbereich dienen.
15. Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem als erstes Kriterium die zeitliche Dauer eines Anfangsbereiches in dem sich die Messwerte ändern und als zweites Kriterium die Änderung der Messsignale in einem Endbereich dienen, in dem sich die Messwerte im Vergleich zum Anfangsbereich im wesentlichen nicht ändern.
16 Kontrollflussigkeit geeignet zur Verwendung in einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
17. Kontrollflussigkeit gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Kontrollflussigkeit einen elektrochemisch aktiven Stoff und/oder eine Farbstoff enthält, wobei der Stoff und/oder Farbstoff das Nachweissystem des Messsystems nicht beeinflusst.
8. Kontrollflussigkeit gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Farbstoff ein IR-Farbstoff ist.
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