EP1409534A2 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung und prophylaxe von humanen tumoren, die das tumorantigen muzin und/oder das carcinoembryonale antigen (cea) exprimieren und ihre verwendung - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung und prophylaxe von humanen tumoren, die das tumorantigen muzin und/oder das carcinoembryonale antigen (cea) exprimieren und ihre verwendung

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EP1409534A2
EP1409534A2 EP00982945A EP00982945A EP1409534A2 EP 1409534 A2 EP1409534 A2 EP 1409534A2 EP 00982945 A EP00982945 A EP 00982945A EP 00982945 A EP00982945 A EP 00982945A EP 1409534 A2 EP1409534 A2 EP 1409534A2
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therapeutic
cea
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy

Definitions

  • compositions for the treatment and prophylaxis of human tumors which express the tumor antigen mucin and / or the carcinoembryonic antigen (CEA) and their use
  • the invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment and prophylaxis of human tumors which express the tumor antigen mucin and / or the carcinoembryonic antigen (CEA), and their use as a vaccine in humans for activating the immune system.
  • CEA carcinoembryonic antigen
  • the vaccines are designed to activate the immune system so that the tumors and / or their metastases are specifically combated.
  • the classic and widely used vaccine consists of a mixture of irradiated tumor cells and adjuvants, e.g. BCG. After about two decades of clinical trials, it can be summarized that this vaccine is not sufficiently effective (see Oettgen H. and Old L., The History of Cancer Immunotherapy in: Biological Therapy of Cancer, Eds. V. deVita, S. Hellmann and S. Rosenberg, JB Lippincott Company 1991, pp. 87-119).
  • a pharmaceutical composition which has a plasmid ("naked DNA") which as a therapeutic gene contains the human Muzingen MUCl, active fragments thereof or at least 3 repeats of the amino acid sequence SEQ No. 1 according to FIG. 1, and / or another plasmid ("naked DNA") which, as a therapeutic gene, contains the gene for the human carcinoembryonic antigen (CEA) SEQ No. 2 as shown in Figure 2.
  • naked DNA plasmid
  • CEA human carcinoembryonic antigen
  • the pharmaceutical composition is preferably provided as a vaccine and, depending on the respective tumor, the plasmids with the respective therapeutic gene are applied either individually or together.
  • the pharmaceutical composition is a combination preparation and contains at least one of the above-mentioned plasmids with the respective therapeutic gene mentioned and also at least one recombinant adenovirus, the two therapeutic genes, namely the human mucin gene MUCl, effective fragments thereof or at least 3 repeats of the amino acid sequence SEQ No. 1 and has the gene for human interleukin 12.
  • this adenovirus is replaced or combined with another recombinant adenovirus which also has two therapeutic genes, namely the gene for the human carcinoembryonic antigen (CEA) SEQ No. 2 and the gene for human interleukin 12.
  • CEA human carcinoembryonic antigen
  • the combination according to the invention of plasmids which have the respective therapeutic gene with the effective therapeutic genes packaged in adenoviruses represents an effective vaccine system.
  • the effectiveness thereof may be increased by the combination with a vaccinia virus, which also contains a corresponding therapeutic gene.
  • the pharmaceutical composition according to the invention therefore additionally has a recombinant vaccina virus which, as a therapeutic gene, also contains the human mucin gene MUCl, active fragments thereof or at least 3 repeats of the amino acid sequence SEQ No. 1 contains, which in turn is replaced or combined with another recombinant vaccina virus, which as the therapeutic gene is the gene for human Carcinoembryonic Antigen (CEA) SEQ No 2 contains
  • CEA Carcinoembryonic Antigen
  • the plasmids, adenoviruses and vaccina viruses mentioned with the respective therapeutic genes can also be successfully administered individually and independently of one another and activate the immune system. However, the combination of the components increases the effectiveness many times over
  • the application is made as a combination preparation.
  • the pharmaceutical composition that first applies at least one of the plasmids mentioned, with the therapeutic gene corresponding to the tumor, is applied first after a time interval of at least 6 days, again depending from the tumor, the administration of the adenovirus or both adenoviruses, which have the mentioned therapeutic genes for MUCl and IL12 and or CEA and IL12.
  • the vaccinia viruses again after a period of at least 6 days, the vaccinia viruses, if any, the therapeutic genes mentioned have administered
  • a plasmid which contains fragments of the human mucin gene MUCl (see FIG. 1) which are effective as a therapeutic gene, was produced, likewise a recombinant adenovirus, which also expands muzm (Dose 10 8 pfu) in C57Black / 6 mice 14 days later, 50 ⁇ g of mucin plasmid ("naked" DNA) was administered intramuscularly to the mouse.
  • control mice with a recombinant adenovirus that contained an irrelevant gene (“mock") and after 14 days inoculated with a plasmid, which also contained the irrelevant gene. Further control mice were inoculated with PBS only.
  • mice were given a mouse tumor that expands the human mucin by gene transfer were immunized with the mucin-containing plasmid and adenovirus, the tumor never grew and all animals survived.
  • the T umore an and the animals had to be killed after about 25 days, because the tumor reached a size of 1 cm 3 (see Fig. 3). This shows that vaccination with a recombinant adenovirus, which contains the Muzm gene, and subsequently "naked" Mucin DNA prevented tumor growth

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Abstract

Es wird eine pharmazeutische Zusammensetung beteithestellt, die ein Plasmid ('nackte DAN') aufweist, das als therapeutisches Gen das humane Muzingen MUC1, wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ No. 1 enthält und/oder ein anderes Plasmid ('nackte DNA'), das als thereapeutisches Gen das Gen für das humane Carcinoembryonale Antigen (CEA)SEQ No. 2 enthält. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise als Impfstoff bereit-gestellt und es werden in Abhängigkeit vom jeweiligen Tumor die Plasmide mit dem jeweiligen therapeutischen Gen entweder einzeln oder gemeinsam appliziert.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Tumoren, die das Tumorantigen Muzin und/oder das Carcinoembryonale Antigen (CEA) exprimieren und ihre Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Tumoren, die das Tumorantigen Muzin und/oder das Carcinoembryonale Antigen (CEA) exprimieren, sowie ihre Verwendung als Impfstoff beim Menschen zur Aktivierung des Immunsystems.
Bisherige konventionelle Methoden der Tumorbekämpfung (Chemotherapie, Chirurgie, Strahlentherapie) sind in ihrer Wirksamkeit begrenzt. Somit besteht die Notwendigkeit der Etablierung neuer Therapieverfahren. Die Vakzinen sind darauf ausgerichtet, das Immunsystem so zu aktivieren, daß die Tumoren und / oder ihre Metastasen spezifisch bekämpft werden.
Die klassische und vielfach klinisch eingetzte Vakzine besteht aus einem Gemisch von bestrahlten Tumorzellen und Adjuvantien, z.B. BCG. Nach ca. zwei Jahrzehnten klinischer Erprobung läßt sich zusammenfassen, daß diese Vakzine keine ausreichende Wirkung zeigt (s. Oettgen H. und Old L., The History of Cancer Immunotherapy in: Biological Therapy of Cancer, Eds. V. deVita, S. Hellmann and S. Rosenberg, J.B. Lippincott Company 1991, S. 87-119).
In jüngerer Zeit wurden Versuche unternommen, Tumorzellen genetisch unter Verwendung von Genen für Zytokine oder kostimulierende Moleküle zu modifizieren. Der Nachteil dieser Vakzinen besteht jedoch u.a. darin, dass zu ihrer Herstellung Tumorzellen verwendet werden müssen. Diese stellen ein Potential für eine mögliche Metastasenbildung dar und sind somit auch ein Risiko bei ihrer Anwendung am Patienten.
Die kürzliche Identifizierung von neuen tumorspezifischen oder tumorassoziierten Molekülen (Anti- genen) in den letzten Jahren sowie die Erkenntnis, daß sogenannte dendritische Zellen zur Präsentation dieser Moleküle eine entscheidende Rolle spielen, haben neue Wege für die Konstruktion von Tumorvakzinen eröffnet. Mehrere Gruppen versuchen nun, dendritische Zellen mit Tumorantigenen zu beladen oder mit den entsprechenden Genen zu transfizieren und diese dann als Vakzine einzusetzen (Nestle FO, Alijagic S, Gilliet M, et al. Vaccination of melanoma patients with peptide- or tumor lysate-pulsed dendritic cells. Nature Medicine 1998; 4: 328-332). Das sind jedoch zelluläre, patien- tenidividuelle Vakzinen, die kosten- und arbeitsintensiv sind. Mit der hier dargestellten Vakzine werden die genannten Nachteile bisheriger Vakzinen überwunden. Die Kombination von verschiedenen Antigen und Vektoren erhöht zudem ihre Wirksamkeit.
Die Erfindung wird gemäß dem Hauptanspruch realisiert, die Unteransprüche stellen Vorzugsvarianten dar.
Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Plasmid ("nackte DNA") aufweist, das als therapeutisches Gen das humane Muzingen MUCl, wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ No. 1 gemäß Abbildung 1, enthält und/oder ein anderes Plasmid ("nackte DNA"), das als therapeutisches Gen das Gen für das humane Carcinoembryonale Antigen (CEA) SEQ No. 2 gemäß Abbildung 2 enthält.
Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise als Impfstoff bereitgestellt und es werden in Abhängigkeit vom jeweiligen Tumor die Plasmide mit dem jeweiligen therapeutischen Gen entweder einzeln oder gemeinsam appliziert.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante der Erfindung stellt die pharmazeutische Zusammensetzung ein Kombinationspräparat dar und enthält mindestens eines der oben genannten Plasmide mit dem jeweiligen genannten therapeutischen Gen und außerdem mindestens ein rekombinantes Adenovirus, das zwei therapeutische Gene, nämlich das humane Muzingen MUCl, wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ No. 1 und das Gen für humanes Interleukin 12 aufweist. Dieses Adenovirus wird erfindungsgemäß ersetzt oder kombiniert mit einem anderen rekombinanten Adenovirus, das ebenfalls zwei therapeutische Gene aufweist, nämlich das Gen für das humane Carcinoembryonale Antigen (CEA) SEQ No. 2 und das Gen für humanes Interleukin 12. Die Applikation dieser Adenoviren mit den therapeutischen Genen erfolgt ebenfalls in Abhängigkeit vom Tumor jeweils einzeln oder gemeinsam.
Insbesondere die erfindungsgemäße Kombination von Plasmiden, die das jeweilige therapeutische Gen aufweisen, mit den in Adenoviren verpackten wirksamen therapeutischen Genen stellt ein effektives Impfstoffsystem dar. Dessen Wirksamkeit wird ggf. durch die Kombination mit einem Vaccinavirus, das ebenfalls ein entsprechendes therapeutisches Gen beinhaltet, gesteigert.
In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsvariante der Erfindung weist deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich noch ein rekombinantes Vaccinavirus auf, welches als therapeutisches Gen auch das humane Muzingen MUCl, wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ No. 1 enthält, welches wiederum ersetzt oder kombiniert wird mit einem weiteren rekombinanten Vaccinavirus, das als therapeutisches Gen das Gen für das humane Carcinoembryonale Antigen (CEA) SEQ No 2 enthalt Für eine Applikation ist ebenfalls die Beschaffenheit des Tumors ausschlaggebend
Die genannten Plasmide, Adenoviren und Vaccinaviren mit den jeweiligen therapeutischen Genen können auch jeweils einzeln und unabhängig voneinander erfolgreich appliziert werden und aktivieren das Immunsystem Die Kombination der Komponenten erhöht jedoch die Wirksamkeit auf ein Vielfaches
Deshalb erfolgt in einer besonders bevorzugten Anwendung die Applikation als Kombmationspraparat Erfindungsgemaß wird die pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eines der genannten Plasmide mit dem, in Abhängigkeit vom Tumor, entsprechenden therapeutischen Gen zuerst appliziert Nach einem zeitlichen Abstand von mindestens 6 Tagen erfolgt dann, wiederum in Abhängigkeit vom Tumor, die Gabe des Adenovirus oder beider Adenoviren, die die genannten therapeutischen Gene für MUCl und IL12 und oder CEA und IL12 aufweisen In einer dritten Stufe werden, wiederum nach einer Zeitspanne von mindestens 6 Tagen, ggf die Vaccinaviren, die die genannten therapeutischen Gene aufweisen, verabreicht
Die pharmazeutische Zusammensetzung hat den großen Vorteil, daß sie in vivo direkt appliziert werden kann
Ausfuhrungsbeispiel
Ein Plasmid („nackte DNA" ) , das als therapeutisches Gen wirksame Fragmente des humanen Muzingens MUCl (s Abb 1) enthalt , wurde hergestellt, ebenso ein rekombinanter Adenovirus, der ebenfalls Muzm expnmiert Es erfolgte die subcutane Applikation des Muzin expπmierenden rekombinanten Adenovirus Typ 5 (Dosis 108 pfu ) in C57Black/6 Mause 14 Tage spater wurden 50 μg Muzin-Plasmid („nackte" DNA) den Mause intramuskulär appliziert Parallel dazu wurden Kontroll- mause mit einem rekombinanten Adenovirus, der ein irrelevantes Gen („mock") enthielt, und nach 14 Tagen mit einem Plasmid, das ebenfalls das irrelevante Gen enthielt, geimpft Weitere Kontrollmause wurden nur mit PBS geimpft Weitere 14 Tage spater wurde dann allen Mausen em Maustumor, der durch Gentransfer das humane Muzin expnmiert, gesetzt In den Mausen, die mit dem Muzin enthaltenden Plasmid und Adenovirus immunisiert wurden, wuchs in keinem Fall der Tumor an und alle Tiere überlebten In den Kontrollmausen wuchsen die Tumore an und die Tiere mußten nach ca 25 Tagen getötet werden, da der Tumor eine Große von 1cm3 erreichte (s Abb 3) Das zeigt, dass eine Impfung mit einem rekombinantem Adenovirus, der das Muzm-Gen enthalt, und nachfolgend „nackter" Muzin-DNA einem Tumorwachstum vorgebeugt

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Tumoren, die das Tumorantigen Muzin und/oder CEA exprimieren, umfassend
• ein Plasmid ("nackte DNA"), das als therapeutisches Gen das humane Muzingen MUCl , wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ No. 1 gemäß Abbildung 1, enthält und/oder
• ein Plasmid ("nackte DNA"), das als therapeutisches Gen das Gen für das humane Carcinoembryonale Antigen (CEA) SEQ No. 2 gemäß Abbildung 2 enthält.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich
• ein rekombinantes Adenovirus aufweist, das zwei therapeutische Gene enthält, einmal wiederum das humane Muzingen MUCl, wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ No. 1 gemäß Abbildung 1, und außerdem das Gen für humanes Interleukin 12 und/oder
• ein anderes rekombinantes Adenovirus, das zwei therapeutische Gene aufweist, nämlich das Gen für das humane Carcinoembryonale Antigen (CEA) SEQ No. 2 gemäß Abbildung 2 und das Gen für humanes Interleukin 12.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich
• ein rekombinantes Vaccinavirus, das als therapeutisches Gen das humane Muzingen MUCl, wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ No. 1 gemäß Abbildung 1, enthält und/oder • ein anderes rekombinantes Vaccinavirus, das als therapeutisches Gen das Gen für das humane
Carcinoembryonale Antigen (CEA) SEQ No. 2 gemäß Abbildung 2 enthält.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das rekombinante Adenovirus das nicht replikationsfähige Adenovirus Typ 5 ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das rekombinante Vaccinavirus der nicht replikationsfähige Virusstamm Modified Virus Ankara (MVA) ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Promotor für die Gene der CMV-Promotor dient.
7. Verwendung einer pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 als Impfstoff zur Immuntherapie bei Tumorerkrankungen zur Behandlung von humanen Tumoren, die das Tumorantigen Muzin und/oder CEA exprimieren, wobei der Impfstoff als Kombinationspräparat verwendet wird und die jeweiligen Plasmide, Adenoviren und Vaccinaviren mit den entsprechenden therapeutischen Genen einzeln nacheinander appliziert werden, und die
Kombination und Pharmazeutische Zusammensetzung in Abhängigkeit vom jeweils exprimierten Tumorantigen ausgewählt wird.
8. Pharmazeutische Veφackungseinheit umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die einzelnen Plasmide mit dem jeweiligen therapeutischen Gen in getrennten
Darreichungsformen oder in einer einzigen Darreichungsform vorliegen.
9. Pharmazeutische Veφackungseinheit umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung als Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1 und 2 und einem entsprechenden Beipackzettel, der Anweisungen zur Applikation enthält, wobei die jeweiligen Plasmide mit dem entsprechenden therapeutischen Gen, und die jeweiligen Adenoviren, mit den entsprechenden therapeutischen Genen in getrennten Darreichungsformen vorliegen.
10. Pharmazeutische Veφackungseinheit nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß bei Einsatz von zwei Adenoviren, die die entsprechenden therapeutischen Gene enthalten, die einzelnen adenoviral veφackten Gene in getrennten oder gemeinsamen Darreichungsformen vorliegen.
11. Pharmazeutische Veφackungseinheit umfassend eine pharmazeutische Zusammensetzung als Kombinationspräparat gemäß Anspruch 1 bis 3 und einen entsprechendem Beipackzettel, der Anweisungen zur Applikation enthält, wobei die jeweiligen Plasmide, die jeweiligen Adenoviren und die jeweiligen Vaccinaviren mit den entsprechenden therapeutischen Genen in getrennten Darreichungsformen vorliegen.
12. Pharmazeutische Veφackungseinheit nach Anspruch 1 1, dadurch gekennzeichnet, daß bei Einsatz von zwei Vaccinaviren, die das jeweils entsprechende therapeutische Gen enthalten, die einzelnen
Vaccinaviren in getrennten oder gemeinsamen Darreichungsformen vorliegen.
13. Pharmazeutische Veφackungseinheit nach Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß dem Beipackzettel entnommen werden kann, daß die Applikation des/der Adenoviren mit den therapeutischen Genen nach der Applikation des/der therapeutischen Gene in Plasmidform erfolgt, wobei ein Abstand von mindestens 6 Tagen einzuhalten ist.
14. Pharmazeutische Veφackungseinheit nach Anspruch 1 1 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß dem Beipackzettel entnommen werden kann, daß die Applikation des/der therapeutischen Gene in Form von Vaccinaviren nach der Adenoviren-Applikation erfolgt, wobei wiederum ein Abstand von mindestens 6 Tagen einzuhalten ist.
15. Ein Verfahren zur Aktivierung des Immunsystems beim Menschen, so daß ein Tumor bekämpft wird, der das Tumorantigen Muzin und oder das Carcinoembryonlae Antigen (CEA) exprimiert, gekennzeichnet durch die Anwendung einer effektiven Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche » ein Plasmid ("nackte DNA") aufweist, das als therapeutisches Gen das humane Muzingen
MUC 1 , wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ
No. 1 gemäß Abbildung 1, enthält, und/oder
• ein anderes Plasmid ("nackte DNA"), das als therapeutisches Gen das Gen für das Humane
Carcinoembryonale Antigen (CEA) SEQ No. 2 gemäß Abbildung 2 enthält, ggf. in Kombination mit einem rekombinanten Adenovirus, das zwei therapeutische Gene aufweist, nämlich das humane Muzingen MUCl, wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ No. 1 gemäß Abbildung 1 und das Gen für humanes Interleukin 12 und/oder einem anderen rekombinanten Adenovirus, das zwei therapeutische Gene aufweist, nämlich das Gen für das humane Carcinoembryonale Antigen (CEA) SEQ No. 2 gemäß Abbildung 2 und das Gen für humanes Interleukin 12, ggf. weiterhin in Kombination mit einem rekombinanten Vaccinavirus, das als therapeutisches Gen das humane Muzingen MUCl enthält, wirksame Fragmente davon oder mindestens 3 Repeats der Aminosäuresequenz SEQ No. 1 gemäß Abbildung 1, und/oder mit einem anderen rekombinanten Vaccinavirus, das als therapeutisches Gen das Gen für das humane Carcinoembryonale Antigen (CEA) SEQ No. 2 gemä Abbildung 2 enthält.
16. Verfahren nach Aspruch 15, dadurch gekennzeichnet, da/? die pharmazeutische Zusammensetzung als Impfstoff injiziert wird.
EP00982945A 1999-09-27 2000-09-26 Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung und prophylaxe von humanen tumoren, die das tumorantigen muzin und/oder das carcinoembryonale antigen (cea) exprimieren und ihre verwendung Withdrawn EP1409534A2 (de)

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