EP1370293A2 - Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholinergika und nk1-rezeptor-antagonisten

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EP1370293A2
EP1370293A2 EP02719915A EP02719915A EP1370293A2 EP 1370293 A2 EP1370293 A2 EP 1370293A2 EP 02719915 A EP02719915 A EP 02719915A EP 02719915 A EP02719915 A EP 02719915A EP 1370293 A2 EP1370293 A2 EP 1370293A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
phenyl
alkyl
methyl
inhalation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02719915A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christopher John Montague Meade
Michel Pairet
Michael Paul Pieper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1370293A2 publication Critical patent/EP1370293A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK-j receptor antagonists, methods for their
  • the present invention relates to novel pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK-i receptor antagonists, processes for their
  • an unexpectedly advantageous therapeutic effect in particular a synergistic effect in the treatment of inflammatory and / or obstructive respiratory diseases, can be observed if one or more, preferably an anticholinergic, is used together with one or more, preferably an NK-
  • the active ingredient combinations according to the invention are surprisingly characterized both by a rapid onset of action and by a long-lasting duration of action. This is of great importance for the well-being of the patient, since on the one hand he can quickly apply the combination
  • anticholinergics 1 are understood to mean salts which are preferably selected from the group consisting of
  • Tiotropium salts, oxitropium salts and ipratropium salts with tiotropium salts being particularly preferred.
  • the cations tiotropium, oxitropium and ipratropium are the pharmacologically active constituents
  • V A reference to compounds 1_ naturally includes a reference to the constituents V (tiotropium, oxitropium or ipratropium).
  • the salts 1_ which can be used in the context of the present invention are taken to mean the compounds which, in addition to tiotropium, oxitropium or ipratropium, contain chloride, bromide, iodide, methanesulfonate, para-toluenesulfonate or methyl sulfate as counterion (anion).
  • the methanesulfonate, chloride, bromide or iodide are preferred of all salts, the methanesulfonate or the bromide being of particular importance.
  • salts ⁇ which are selected from the group consisting of tiotropium bromide, oxitropium bromide and ipratropium bromide. Tiotropium bromide is particularly preferred.
  • NKi receptor antagonists are understood to be compounds which are selected from the group consisting of N- [2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2- ⁇ 4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl ⁇ -N-methyf-2-phenyl-acetamide (BMF 1149), CP-122721, FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (Saredutant), SR 140333 (Noipitantium besilate / chloride), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM- 49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930
  • R 6 H -C ⁇
  • R 7 has one of the meanings (a) to (d),
  • R ⁇ 6 and R ⁇ ⁇ independently of one another H, (C «
  • R ⁇ denotes H, optionally in the form of their enantiomers and mixtures of
  • Compound 2 is preferably selected from the group consisting of BIIF 1149, CP-122721, CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171 and the arylglycinamide derivatives of the general formula 3, in which
  • R ⁇ and R ⁇ independently of one another H, (-C-C4) alkyl, (Ca-CßJcycloalkyl, hydroxy (C2-C-4) alkyl, dihydroxy (C2-C4) alkyl, (C ⁇ -C3) alkoxy (C2-C4 ) alkyl, phenyl (C 1 -C 4) alkyl or di (C 1 -C 3) alkylamino (C2-C4) alkyl,
  • R 8 denotes H, optionally in the form of their enantiomers and mixtures of the enantiomers, and optionally in the form of their racemates.
  • the compound 2 is selected from B1IF1149 and the arylglycinamide derivatives of general formula 3 wherein R 'and R2 together with the N to which they are attached form a ring of the formula
  • R16 and R1? independently of one another are H, (C ⁇
  • Particularly preferred compounds of the formula 2 are N- [2- (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) ethyl] -2- ⁇ 4 - [(3-hydroxypropyl) methylamino] piperidine - 1-yl ⁇ -N-methyl-2-phenyl-acetamide, N- [2- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -ethyl] -2- [4- (2-hydroxy-1-hydroxymethyl-.
  • alkyl groups are branched and unbranched alkyl groups with 1 to 5
  • Alkenyl groups are branched and unbranched alkenyl groups with 3 to 5 carbon atoms, provided that they have at least one double bond, such as propenyl, isopropenyl, butenyl etc.
  • Cycloalkyl generally represents a saturated cyclic hydrocarbon radical having 3 to 6 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl etc.
  • Alkyloxy which may also be referred to as alkoxy, stands for a straight-chain or branched alkyl group bonded via an oxygen atom.
  • the methoxy group is particularly preferred.
  • a reference to the aforementioned NK-i receptor antagonists 2 includes a reference to their pharmacologically acceptable acid addition salts which may exist.
  • the physiologically compatible acid addition salts which can be formed from vii 2 are understood to be pharmaceutically compatible salts which are selected from the salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid ,
  • the pharmaceutical combinations according to the invention from 1_ and 2 are preferably administered by inhalation.
  • Suitable inhalable powders which are filled into suitable capsules (inhalettes) and applied by means of appropriate powder inhalers, can be used.
  • inhalative use can also be carried out by applying suitable inhalation aerosols.
  • suitable inhalation aerosols which contain, for example, HFA134a, HFA227 or their mixture as propellant.
  • the inhalation application can also be carried out using suitable solutions of the drug combination consisting of n_ and 2.
  • One aspect of the present invention accordingly relates to a medicament which contains a combination of 1_ and 2.
  • Another aspect of the present invention relates to a medicament which contains one or more salts and one or more compounds 2, optionally in the form of their solvates or hydrates.
  • the active ingredients can either be used together in a single dosage form or in two separate forms
  • Dosage forms may be included. According to the invention, preference is given to medicaments which contain the active ingredients 1 and 2 in a single dosage form.
  • the present invention further relates to the use of and 2 for the production of a therapeutically effective amount of ⁇ and 2 containing medicament for the treatment of inflammatory or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), as well as their complications such as, for example, pulmonary hypertension also allergic and non-allergic rhinitis, provided that treatment with NKi receptor antagonists is not contraindicated from a therapeutic point of view, through simultaneous or successive application.
  • inflammatory or obstructive respiratory diseases in particular asthma or chronic obstructive pulmonary diseases (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the present invention further aims at the simultaneous or successive use of therapeutically effective doses of the combination of the above drugs 1 and 2 for the treatment of inflammatory and / or obstructive respiratory diseases, in particular asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and their complications such as pulmonary hypertension, in addition, allergic and non-allergic rhinitis, provided treatment with NK- j - receptor antagonists is not contraindicated from a therapeutic point of view, through simultaneous or successive application.
  • the constituents 1 and 2 can be present in the form of their enantiomers, mixtures of the enantiomers or in the form of the racemates.
  • the ratios in which the two active ingredients 1 and 2 can be used in the active ingredient combinations according to the invention are variable.
  • the active ingredients ⁇ and 2 may optionally be in the form of their solvates or hydrates.
  • the weight ratios which can be used in the context of the present invention vary on account of the different molecular weight of the various compounds and on account of their different potency.
  • the pharmaceutical combinations according to the invention can contain the compounds 1 and 2 in weight ratios which are in a range from 1: 300 to 50: 1, preferably from 1: 250 to 40: 1.
  • Receptor antagonists 2 contained in the following weight ratios: 1:80;
  • compositions according to the invention containing the combinations of 1 and 2 are usually used in such a way that and 2 together in doses of from 0.01 to 10000 ⁇ g, preferably from 0.1 to 2000 ⁇ g, particularly preferably from 1 to 1500 ⁇ g, further preferably from 50 to 1200 ⁇ g are included per single dose.
  • combinations of 1 and 2 according to the invention contain such an amount of tiotropium V and NK-
  • dosages that fluctuate around the above-mentioned numerical values in a range of approximately +/- 2.5 ⁇ g are also included in the values exemplified here.
  • the active ingredients V and 2 can be contained in the weight ratios described above.
  • the combinations of and 2 according to the invention can contain such an amount
  • receptor antagonist 2 contain 5 ⁇ g V and 25 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 50 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 100 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 200 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 300 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 400 ⁇ g per single dose 2, 5 ⁇ g V and 500 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 600 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 700 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 800 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 900 ⁇ g 2, 5 ⁇ g V and 1000 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 25 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 50 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 100 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 200 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 300 ⁇ g 2, 10 ⁇ g and 400 ⁇ g 2, 10 ⁇ g and 500 ⁇ g 2, 10 ⁇ g and 600 ⁇ g 2, 10 ⁇ g and 700 ⁇ g 2, 10 ⁇ g and 800 ⁇ g 2, 10 ⁇ g r and 900 ⁇ g 2, 10 ⁇ g V and 10OO ⁇ g 2, 18 ⁇ g V and 25 ⁇ g 2, 18 ⁇ g V and 50 ⁇ g 2, 18 ⁇ g
  • the active compound combination in which 1 is tiotropium bromide corresponds.
  • the amounts of V and 2 applied per single dose given above as examples and the following amounts of 1 and 2 applied per single dose: 6 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 100 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 200 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 300 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 400 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 500 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 600 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 700 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 800 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 900 ⁇ g 2, 6 ⁇ g 1 and 1000 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2 , 12 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 100 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 200 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 300 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 400 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 500 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 600 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 700 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 700 ⁇ g 2,
  • the amounts of active ingredients of V and 2 applied per single administration given above correspond to the following amounts of 1 and 2 applied per single administration: 6.2 ⁇ g ⁇ and 25 ⁇ g 2 , 6.2 ⁇ g and 50 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g and 100 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 200 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and SOO ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 400 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 500 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 600 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 700 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 800 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 900 ⁇ g 2, 6.2 ⁇ g 1 and 1000 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g I and 25 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 100 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 200 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 300 ⁇ g ' 2, 12.5 ⁇ g 1 and 400 ⁇ g 2, 12.5 ⁇
  • the active compound combinations according to the invention from 1 and 2 are preferably administered by inhalation.
  • components 1 and 2 must be provided in inhalable dosage forms.
  • Inhalable dosage forms include inhalable powders, metered-dose aerosols containing propellants or propellant-free inhalation solutions.
  • Inhalation powders according to the invention containing the active ingredient combination of i and 2 can consist solely of the active ingredients mentioned or of a mixture of the active ingredients mentioned with physiologically compatible auxiliaries.
  • propellant-free inhalation solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions.
  • the dosage forms according to the invention can contain the active ingredient combination of ⁇ and 2 either together in one or in two separate dosage forms. These dosage forms which can be used in the context of the present invention are described in detail in the following part of the description.
  • the inhalable powders according to the invention can contain ⁇ and 2 either alone or in a mixture with suitable physiologically acceptable auxiliaries.
  • the active ingredients ⁇ and 2 are contained in a mixture with physiologically acceptable auxiliaries
  • the following physiologically acceptable auxiliaries can be used to prepare these inhalable powders according to the invention: monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose), oligo- and Polysaccharides (e.g. dextrans),
  • Polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride, Ca. Lciumcarbonat
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, particularly but not exclusively in the form of their hydrates. Lactose, most preferably lactose monohydrate, is used as an auxiliary as particularly preferred in the sense of the invention.
  • the auxiliaries have a maximum average particle size of up to 250 ⁇ m, preferably between 10 and 150 ⁇ m, particularly preferably between 15 and 80 ⁇ m. If appropriate, it may appear sensible to add finer excipient fractions with an average particle size of 1 to 9 ⁇ m to the excipients mentioned above. The latter finer excipients are also selected from the group of excipients that can be used.
  • micronized active ingredients i and 2 preferably having an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, particularly preferably 1 to 6 ⁇ m, are admixed with the excipient mixture.
  • inhalable powders according to the invention Processes for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing and by finally mixing the constituents are known from the prior art.
  • the inhalable powders according to the invention can be provided and applied either in the form of a single powder mixture which contains both 1 and 2 or in the form of separate inhalable powders which contain only ⁇ _ and 2.
  • the inhalable powders according to the invention can be applied using inhalers known from the prior art.
  • Inhalation powders according to the invention which in addition to and 2 also contain a physiologically acceptable auxiliary, can be applied, for example, by means of inhalers which take a single dose from a supply by means of a measuring chamber, as described in US 4570630A, or via other apparatus as described in DE 36 25 685 A are described, meter.
  • the inhalable powders according to the invention which contain, in addition to ⁇ and 2 physiologically acceptable excipients, are preferably filled into capsules (for what are known as inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94 / 2895 ⁇ .
  • FIG. 1 A particularly preferred inhaler can be seen in FIG. 1.
  • This inhaler for inhaling powdered pharmaceuticals from capsules is characterized by a housing 1, containing two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 fastened via a sieve housing 4, one with a deck 3 connected inhalation chamber 6, on which a pusher 9 provided with two ground needles 7 and movable against a spring 8 is provided, as well as a mouthpiece 12 connected to the housing 1, the deck 3 and a cap 11 via an axis 10.
  • inhalable powders according to the invention are to be filled into capsules (inhalettes) in the sense of the preferred use mentioned above, fill quantities of 1 to 30 mg, preferably 3 to 20 mg, preferably 5 to 10 mg inhalable powder per capsule are appropriate. According to the invention, these contain either together or in each case the doses per single dose already mentioned above for V and 2.
  • Inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain 1 and 2 dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • 1 and 2 can be contained in separate dosage forms or in a common dosage form, and and 2 can either be both dissolved, both dispersed or only one component dissolved and the other dispersed.
  • the propellant gases which can be used to produce the inhalation aerosols according to the invention are known from the prior art.
  • Suitable propellants are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halogenated hydrocarbons such as chlorinated and / or fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the above-mentioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • Particularly preferred propellant gases are halogenated alkane derivatives selected from the group consisting of TG11, TG12, TG134a and TG227.
  • TG 134a 1, 1, 2-tetrafluoroethane
  • TG227 1, 1,2,3,3,3-heptafluoropropane
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can furthermore contain further constituents such as cosolvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these components are known in the art.
  • the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention can contain up to 5% by weight of active ingredient 1 and / or 2. Aerosols according to the invention contain, for example, 0.002 to 5% by weight, 0.01 to 3% by weight, 0.015 to 2% by weight, 0.1 to 2% by weight, 0.5 to 2% by weight or 0.5 to 1 % By weight of active ingredient 1 and / or 2.
  • the active ingredient particles preferably have an average particle size of up to 10 ⁇ m, preferably from 0.1 to 5 ⁇ m, particularly preferably from 1 to 5 ⁇ m.
  • MDIs metered dose inhalers
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of propellant-containing aerosols as described above in connection with one or more inhalers suitable for the administration of these aerosols.
  • the present invention further relates to inhalers, characterized in that they contain propellant-containing aerosols according to the invention described above.
  • the present invention further relates to cartridges which can be used with a suitable valve in a suitable inhaler and which contain one of the above-mentioned inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention. Suitable cartridges and methods for filling these cartridges with the inhalation aerosols containing propellant gas according to the invention are known from the prior art.
  • the active compound combination according to the invention is particularly preferably applied in the form of propellant-free inhalation solutions and inhalation suspensions.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic, solutions.
  • the solvent can only be water or it is a mixture of water and ethanol.
  • the relative proportion of ethanol to water is not limited, but the maximum limit is preferably up to 70 volume percent, in particular up to 60 volume percent and particularly preferably up to 30 volume percent.
  • the remaining volume percentages are filled up with water.
  • Solutions and suspensions containing 2 and 2, separately or together, are adjusted to a pH of 2 to 7, preferably 2 to 5, using suitable acids. Acids selected from inorganic or organic acids can be used to adjust this pH.
  • Examples of particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • Examples of particularly suitable organic acids are: ascorbic acid, citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active ingredients. Ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferred among the organic acids.
  • mixtures of the acids mentioned can also be used, in particular in cases of acids which, in addition to their acidifying properties, also have other properties, e.g. as flavors, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid.
  • hydrochloric acid is particularly preferably used to adjust the pH.
  • the addition of editic acid (EDTA) or one of the known salts thereof, sodium edetate, as a stabilizer or complexing agent can be dispensed with in the present formulation.
  • Other embodiments include this connection (s).
  • the content based on sodium edetate is less than 100 mg / 100 ml, preferably less than 50 mg / 100 ml, particularly preferably less than 20 mg / 100 ml.
  • Inhalation solutions in which the sodium edetate content is 0 to 10 mg / 100 ml are generally preferred.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalation solutions according to the invention.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ether, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliary substances and additives are understood to mean any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance, but which can be formulated together with the active substance (s) in the pharmacologically suitable solvent in order to improve the qualitative properties of the active substance formulation.
  • These substances preferably have no or no significant or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the desired therapy.
  • the auxiliaries and additives include e.g.
  • surfactants such as Soy lecithin, oleic acid, sorbitan esters, such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone, other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives which ensure or extend the useful life of the finished pharmaceutical formulation, flavors, vitamins and / or other additives known in the art.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as, for example, sodium chloride as isotonic agents.
  • the preferred auxiliaries include antioxidants, such as, for example, ascorbic acid, unless already used for adjusting the pH, vitamin A, vitamin E, tocopherols and similar vitamins or provitamins occurring in the human organism.
  • Preservatives can be used to protect the formulation from contamination with germs. Suitable preservatives are those known from the prior art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • the above-mentioned preservatives are preferably contained in concentrations of up to 50 mg / 100 ml, particularly preferably between 5 and 20 mg / 100 ml.
  • preferred formulations only contain benzalkonium chloride and sodium edetate.
  • sodium edetate is dispensed with.
  • nebulizers are preferred in which an amount of less than 100 ⁇ L, preferably less than 50 ⁇ L, particularly preferably between 20 and 30 ⁇ L of active ingredient solution, preferably with a stroke to an aerosol with an average particle size of less than 20 ⁇ m, preferably less than 10 ⁇ m, can be atomized so that the inhalable portion of the aerosol already corresponds to the therapeutically effective amount.
  • Such a device for the propellant-free administration of a metered amount of a liquid medicament for inhalation use is described in detail, for example, in international patent application WO 91/14463 and also in WO 97 / 126 ⁇ 7 (there in particular FIGS. 6a and 6b).
  • the nebulizers described there are also known under the name Respimat ® .
  • This nebuliser may be advantageous to produce the inhalable aerosols according to the invention containing the combination of active substances and are used. 2 Because of its cylinder-like shape and. With a handy size of less than 9 to 15 cm in length and 2 to 4 cm in width, this device can be carried by the patient at any time. The nebulizer sprays a defined volume of the drug formulation using high pressures through small nozzles, so that inhalable aerosols are produced.
  • the preferred atomizer consists of an upper housing part, a pump housing, a nozzle, a locking mechanism, a spring housing, a spring and a storage container, characterized by a pump housing which is fastened in the upper housing part and which has a nozzle body with the nozzle at one end or nozzle arrangement carries, a hollow piston with valve body, an output flange in which the hollow piston is fastened, and which is in the
  • Upper housing part is - a locking mechanism, which is located in the upper housing part, a spring housing with the spring therein, which is rotatably mounted on the upper housing part by means of a rotary bearing, a lower housing part which is attached to the spring housing in the axial direction.
  • the hollow piston with valve body corresponds to a device disclosed in WO 97/12687. It projects partially into the cylinder of the pump housing and is arranged axially displaceably in the cylinder.
  • FIGS. 1-4 - in particular FIG. 3 - and the associated parts of the description.
  • the hollow piston with valve body exerts a pressure of 5 to 60 Mpa (about 50 to 600 bar), preferably 10 to 60 Mpa (about 100 to 600 bar) on the fluid, the measured active ingredient solution on its high pressure side at the time the spring is triggered. Volumes of 10 to 50 microliters are preferred, volumes of 10 to 20 microliters are particularly preferred, and a volume of 15 microliters per stroke is very particularly preferred.
  • the valve body is preferably attached to the end of the hollow piston which faces the nozzle body.
  • the nozzle in the nozzle body is preferably microstructured, i.e. made by microtechnology.
  • Microstructured nozzle bodies are disclosed, for example, in WO-94/07607; reference is hereby made to this document, in particular to FIG. 1 and its description disclosed therein.
  • the nozzle body is e.g. from two firmly connected plates made of glass and / or silicon, of which at least one plate has one or more microstructured channels which connect the nozzle inlet side to the nozzle outlet side.
  • On the nozzle outlet side there is at least one round or non-round opening 2 to 10 micrometers deep and 5 to 15 micrometers wide, the depth preferably being 4.5 to 6.5 micrometers and the length being 7 to 9 micrometers.
  • the jet directions of the nozzles in the nozzle body can run parallel to one another or they are inclined towards one another in the direction of the nozzle opening.
  • the jet directions can be inclined at an angle of 20 degrees to 160 degrees, an angle of 60 to 150 degrees is preferred, particularly preferably 80 to 100 °.
  • the nozzle openings are preferably arranged at a distance of 10 to 200 micrometers, more preferably at a distance of 10 to 100 micrometers, particularly preferably 30 to 70 micrometers. Most preferred are 50 microns.
  • the jet directions meet in the vicinity of the nozzle openings.
  • the liquid pharmaceutical preparation hits the nozzle body with an inlet pressure of up to 600 bar, preferably 200 to 300 bar, and is atomized into an inhalable aerosol via the nozzle openings.
  • the preferred particles Droplet sizes of the aerosol are up to 20 micrometers, preferably 3 to 10 micrometers.
  • the locking mechanism contains a spring, preferably a cylindrical helical compression spring, as a store for the mechanical energy.
  • the spring acts on the output flange as a jumping piece, the movement of which is determined by the position of a locking element.
  • the path of the output flange is precisely limited by an upper and a lower stop.
  • the spring is preferably via a force-transmitting gear, e.g. a screw-type thrust gear, tensioned by an external torque which is generated when the upper housing part is turned against the spring housing in the lower housing part.
  • the upper part of the housing and the output flange contain a single or multi-speed wedge gear.
  • the locking member with engaging locking surfaces is arranged in a ring around the output flange.
  • the ring is arranged in a plane perpendicular to the atomizer axis. After tensioning the spring, the locking surfaces of the locking member slide into the path of the output flange and prevent the spring from relaxing.
  • the locking element is triggered by a button.
  • the trigger button is connected or coupled to the locking member.
  • the release button is moved parallel to the ring plane, preferably into the atomizer; the deformable ring is deformed in the ring plane. Constructive details of the locking mechanism are described in WO 97/20590.
  • the lower part of the housing is pushed in the axial direction over the spring housing and covers the bearing, the drive of the spindle and the reservoir for the fluid.
  • the upper housing part When the atomizer is actuated, the upper housing part is rotated against the lower housing part, the lower housing part taking the spring housing with it.
  • the spring is compressed and tensioned via the screw-type thrust gear, and the locking mechanism engages automatically.
  • the angle of rotation is preferably an integer fraction of 360 degrees, for example 180 degrees.
  • the driven part in the upper part of the housing is shifted by a predetermined distance, the hollow piston is inside the cylinder in the pump housing withdrawn, whereby a portion of the fluid is sucked from the reservoir into the high-pressure space in front of the nozzle.
  • the storage container contains the aqueous aerosol preparation according to the invention.
  • the atomization process is initiated by gently pressing the trigger button.
  • the barrage clears the way for the stripping section.
  • the tensioned spring pushes the piston into the cylinder of the pump housing.
  • the components of the atomizer are made of a material that is suitable for their function.
  • the housing of the atomizer and - as far as the function allows - other parts are preferably made of plastic, e.g. manufactured by injection molding. Physiologically harmless materials are used for medical purposes.
  • Figures 2a / b attached to this patent application which are identical to Figures 6a / b of WO 97/12687, describe the nebulizer (Respimat®) with which the aqueous aerosol preparations according to the invention can advantageously be inhaled.
  • Respimat® nebulizer
  • Figure 2a shows a longitudinal section through the atomizer with the spring under tension
  • Figure 2b shows a longitudinal section through the atomizer with the spring relaxed.
  • the upper housing part (51) contains the pump housing (52), at the ' end of which the holder (53) for the atomizing nozzle is attached.
  • the nozzle body (54) and a filter (55) are located in the holder.
  • the hollow piston (57) fastened in the output flange (56) of the locking tensioning mechanism partially protrudes into the cylinder of the pump housing.
  • the hollow piston carries the valve body (58) at its end.
  • the hollow piston is sealed by means of the seal (59).
  • Inside the upper part of the housing is the stop (60), against which the output flange rests when the spring is relaxed.
  • the stop (61) is located on the output flange, against which the output flange rests when the spring is tensioned.
  • the release button (64) is connected to the locking member.
  • the upper housing part ends in the mouthpiece (65) and is closed with the clip-on protective cap (66).
  • the spring housing (67) with compression spring (68) is rotatably mounted on the upper part of the housing by means of the snap lugs (69) and rotary bearings.
  • the lower housing part (70) is pushed over the spring housing.
  • the replaceable reservoir (71) for the fluid (72) to be atomized is located within the spring housing.
  • the storage container is closed with the stopper (73) through which the hollow piston protrudes into the storage container and with its end is immersed in the fluid (supply of active substance solution).
  • the spindle (74) for the mechanical counter is mounted in the outer surface of the spring housing.
  • the drive pinion (75) is located at the end of the spindle which faces the upper housing part.
  • the rider (76) sits on the spindle.
  • the nebuliser described above is suitable for nebulizing the aerosol preparations according to the invention into an aerosol suitable for inhalation.
  • the mass expelled in at least 97%, preferably at least 93% of all actuations of the inhaler (spray) a defined quantity with a tolerance of not more than 25%, preferably 20% of these Amount. Between 5 and 30 mg of formulation as defined are preferred per stroke. Mass applied, particularly preferably between 5 and .20 mg ..
  • formulation according to the invention can also be nebulized using inhalers other than those described above, for example jet stream inhalers.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of such as the above-described propellant-free - inhalable solutions or suspensions in combination with a suitable device for administering these formulations, preferably in conjunction with the Respimat ®.
  • a suitable device for administering these formulations preferably in conjunction with the Respimat ®.
  • the present invention to propellant-free inhalable solutions or suspensions characterized by the aims of the invention combination of active substances 1 and 2 in connection with the known under the name Respimat ® device.
  • the present concerns Invention above-mentioned devices for inhalation, preferably the Respimat ®, characterized in that they contain the above-described erfindu ⁇ gswashe propellant-free inhalable solutions or suspensions.
  • propellant-free inhalation solutions or suspensions according to the invention can, in addition to the solutions and suspensions intended for application in the Respimat, also be present as concentrates or sterile, ready-to-use inhalation solutions or suspensions. Ready-to-use formulations can be generated from the concentrates, for example, by adding isotonic saline solutions. Sterile ready to use
  • Formulations can be applied by means of energy-operated standing or portable nebulisers, which generate inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • a further aspect of the present invention relates to medicaments in the form of propellant-free inhalable solutions or suspensions, as described above, which are present as concentrates or sterile, ready-to-use formulations, in combination with a device suitable for administering these solutions, characterized in that this device is an energy-operated standing or portable nebulizer that generates inhalable aerosols using ultrasound or compressed air according to the Venturi principle or other principles.
  • Crystalline tiotropium bromide monohydrate can also be used to produce the inhalable powders according to the invention.
  • This crystalline tiotropium bromide monohydrate can be obtained according to the procedure described below. 15.0 kg of tiotropium bromide are introduced into 25.7 kg of water in a suitable reaction vessel. The mixture is heated to S0-90 ° C and stirred at a constant temperature until a clear solution is formed. Activated carbon (0, ⁇ kg), moist with water, is slurried in 4.4 kg of water, this mixture is added to the solution containing tiotropium bromide and rinsed with 4.3 kg of water. The mixture thus obtained is stirred for at least 15 min at ⁇ 0-90 ° C.
  • the crystalline tiotropium bromide monohydrate thus obtained is micronized by known methods to provide the active ingredient in the form of the average particle size which corresponds to the specifications according to the invention.
  • Toluene is mixed with a catalytic amount of p-toluenesulfonic acid and boiled under reflux on a water separator until the calculated amount of water has separated. Then the toluene is distilled off, the residue becomes
  • Formaldehyde solution are added and the mixture is stirred at about 90-100 ° C. for two hours.
  • the mixture is allowed to cool, 37 ml of formic acid and 11 ml of formaldehyde solution are added, and the mixture is stirred for another hour at about 100-110 ° C.
  • the mixture is allowed to cool, 150 ml of methanol are added, the mixture is made alkaline with about 270 ml of 32% sodium hydroxide solution while cooling, and the mixture is stirred for a further 30 minutes at 40-50 ° C. and the methanol is then distilled off.
  • the residue is shaken out twice with 100 ml of methylene chloride, the combined methylene chloride phases are dried, filtered and the solvent is removed in vacuo.
  • Methanol 8 2 are chromatographed over 150 g of silica gel. The fractions which are uniform in the TLC are combined and the solvent is removed in vacuo. 7.3 g of 1-benzyl-4- (1, 3-dihydroxyprop-2-ylamino) piperidine are obtained.
  • Triethylamine added. The mixture is boiled under reflux for 16 hours, then the solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in 10% sodium hydrogen carbonate solution. It is extracted with ether, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK1-Rezeptor-Antagonistenen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.

Description

Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NKf -Rezeptor-Antagonisten
Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK-j-Rezeptor-Antagonisten, Verfahren zu deren
Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Beschreibung der Erfindung Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und NK-i-Rezeptor-Antagonisten, Verfahren zu deren
Herstellung sowie deren Verwendung bei der Therapie von Atemwegserkrankungen.
Überraschenderweise kann ein unerwartet vorteilhafter therapeutischer Effekt, insbesondere ein synergistischer Effekt bei der Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen beobachtet werden, wenn ein oder mehrere, bevorzugt ein Anticholinergikum gemeinsam mit einem oder mehreren, bevorzugt einem NK-|-Rezeptor-Antagonisten zur Anwendung gelangen. Aufgrund dieses synergistischen Effekts sind die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen unter geringerer Dosierung einsetzbar, als dies bei der sonst üblichen Monotherapie der Einzelverbindungen der Fall ist.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen sind überraschenderweise ferner sowohl durch einen raschen Wirkungseintritt, als auch durch eine langandauernde Wirkdauer gekennzeichnet. Dies ist von hoher Bedeutung für das Wohlbefinden des Patienten, da er einerseits nach Applikation der Kombination eine rasche
Verbesserung seines Zustande verspürt und andererseits aufgrund der langen Wirkdauer eine einmal pro Tag erfolgende Applikation ausreichend ist. Die vorstehend genannten Effekte werden sowohl bei gleichzeitiger Applikation innerhalb einer einzigen Wirkstoffformulierung als auch bei sukzessiver Applikation der beiden Wirkstoffe in getrennten Formulierungen beobachtet. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die gleichzeitige Applikation der beiden Wirkstoffbestandteile in einer einzigen Formulierung.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Anticholinergika 1 Salze verstanden, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
Tiotropiumsalzen, Oxitropiumsalzen und Ipratropiumsalzen, besonders bevorzugt sind dabei Tiotropiumsalze. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen Tiotropium, Oxitropium und Ipratropium die pharmakologisch wirksamen Bestandteile dar. Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine Bezugnahme auf vorstehende Kationen durch Verwendung der Bezeichnung V anzusehen. Eine Bezugnahme auf Verbindungen 1_ schließ naturgemäß eine Bezugnahme auf die Bestandteile V (Tiotropium, Oxitropium oder Ipratropium) mit ein.
Unter den im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Salzen 1_ sind die Verbindungen zu verstehen, die neben Tiotropium, Oxitropium oder Ipratropium als Gegenion (Anion) Chlorid, Bromid, lodid, Methansulfonat, para-Toluolsulfonat oder Methylsulfat enthalten. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von allen Salzen das Methansulfonat, Chlorid, Bromid oder lodid bevorzugt, wobei dem Methansulfonat oder dem Bromid besondere Bedeutung zukommt. Von erfindungsgemäß herausragender Bedeutung sind Salze Λ , die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid und Ipratropiumbromid. Besonders bevorzugt ist das Tiotropiumbromid.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter NKi-Rezeptor-Antagonisten (im Folgenden 2) Verbindungen verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-cyclopropylmethyl- piperazin-1-yl}-N-methyf-2-phenyl-acetamid (BMF 1149), CP-122721 , FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968(Saredutant), SR 140333 (Noipitantium besilate/chloride), LY 303 870 (Lanepitant), MEN-11420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5018, Aprepitant ( K-869), L-754030, CJ-11974, L-758298, DNK-33A, 6b-l, CJ- 11974, TAK-637, GR 205171 und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3
worin
R1 und R2 zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
bilden, worin r und s 2 oder 3 sind;
R6 H, -C<|-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl, Propinyl, Hydroxy(C2-C4)alkylf Methoxy(C2-C4)alkyl, Di(Cι-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl, Amino(C2- C4)alkyl, Amino, Di(C-j-C3)alkylamino, Monofluor- bis Perfluor(C-|- C2)alkyl, N-Methylpiperidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl bedeutet,
R7 eine der Bedeutungen (a) bis (d) hat,
(a) Hydroxy
(b) 4-Piperidinopiperidyl, (c)
R16 /
-N \ \ 17
R
worin R^6 und R^ ^ unabhängig voneinander H, (C«|-C4)Alkyl, (Cß-CeJOycloalkyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Dihydroxy(C2-C4)alkyl, (C-|-C3)Alkoxy(C2-C4)alkyl, Phθnyl(C«|- C4)alkyl oder Di(C-ι-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl sind,
Rδ H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der
Enantiomere, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
Die vorstehend genannten Verbindungen der Formel 3 sind beispielsweise aus den Internationalen Patentanmeldungen WO 96/32386 und WO 97/32865 bekannt, auf die an dieser Stelle vollinhaltlich Bezug genommen wird. Bevorzugt ist die Verbindung 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, CP-122721 , CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171 und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3, worin
R1 und R^ zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
bilden, worin s 2 oder 3 ist;
R für eine Grupe
R16 /
-N
R steht,
worin R^ und R^ unabhängig voneinander H, (Cι-C4)AJkyl, (Ca-CßJCycloalkyl, Hydroxy(C2-C-4)alkyl, Dihydroxy(C2-C4)alkyl, (Cι-C3)Alkoxy(C2-C4)alkyl, Phenyl(C-ι- C4)alkyl oder Di(C-|-C3)alkylamino(C2-C4)alkyl sind,
R8 H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
Besonders bevorzugt ist die Verbindung 2 ausgewählt aus B1IF1149 und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3, worin R'' und R2 zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
bilden, worin s 2 ist und
R7 für eine Grupe
16
R
/
-N
\ 17
R steht,
worin R16 und R1 ? unabhängig voneinander H, (C<|-C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl oder Dihydroxy(C2-C4)alkyl sind, RÖ H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und
Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer
Racemate.
Ganz besonders bevorzugt sind als Verbindungen der Formel 2 N-[2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl- amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl- . . ethylamino)-piperidin-1 -yl]-N-methyl-2-phenylacetamid , N-[2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)- piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl- phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid und N-[2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)- amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der
Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
Von besonderer Bedeutung ist das N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2- hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid, gegebenenfalls in Form seiner Enantiomere, bevorzugt in Form seines (S)- Enantiomers, gegebenenfalls in Form der Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form seiner Racemate.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden, soweit nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl (tert.Butyl), etc.. Dabei sind von den Definitionen Propyl, Butyl und Pentyl die jeweiligen isomeren Reste stets mit umfaßt. Hydroxy- oder Dihydroxyalkylgruppen stellen Alkylgruppen dar, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen substituiert sind.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl etc.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cylobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cylopropylethyl, Cyclobutylethyl etc. genannt.
Alkyloxy, welches gegebenenfalls auch als Alkoxy bezeichnet werden kann, steht für eine über ein Sauerstoffatom gebundene, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe. Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Eine Bezugnahme auf die vorstehend genannten NK-i-Rezeptor-Antagonisten 2 schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze ein.
Unter den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, die voii 2 gebildet werden können, werden erfindungsgemäß pharmazeutisch verträgliche Salze verstanden, die ausgewählt aus den Salzen der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure sind. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Salze der Verbindungen 2 die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Acetat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, und Methansulfonat.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1_ und 2 erfolgt vorzugsweise auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver, die in geeignete Kapseln (Inhaletten) abgefüllt mittels entsprechender Pulverinhalatoren appliziert werden, zum Einsatz kommen. Alternativ dazu kann eine inhalative Anwendung auch durch Applikation geeigneter Inhalationsaerosole erfolgen. Hierzu zählen auch pulverförmige Inhalationsaerosole, die beispielsweise HFA134a, HFA227 oder deren Gemisch als Treibgas enthalten. Die inhalative Applikation kann ferner mittels geeigneter Lösungen der Arzneimittelkombination nestehend aus Λ_ und 2 erfolgen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft dementsprechend ein Arzneimittel, welches eine Kombination aus 1_ und 2 enthält.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches ein oder mehrere Salze ± und ein oder mehrere Verbindungen 2, gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate enthält. Auch hierbei können die Wirkstoffe entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten
Darreichungsformen enthalten sein. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Arzneimittel, die die Wirkstoffe 1 und 2 in einer einzigen Darreichungsform enthalten.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von und 2 einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff bzw. Hilfsstoff enthält. Ein weitere Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Arzneimittel, welches neben therapeutisch wirksamen Mengen von und 2 keinen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff bzw. Hilfsstoff enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von und 2 zur Herstellung eines therapeutisch wirksame Mengen von Λ und 2 enthaltenden Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis, sofern eine Behandlung mit NKi-Rezeptor-Antagonisten aus therapeutischer Sicht nicht kontraindiziert ist, durch simultane oder sukzessive Applikation.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die simultane oder sukzessive Verwendung therapeutisch wirksamer Dosen der Kombination vorstehender Arzneimittel 1 und 2 zur Behandlung von entzündlichen und/oder obstruktiven Atemwegserkrankungen, insbesondere von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), sowie deren Komplikationen wie beispielsweise pulmonale Hypertension, daneben auch allergische und nicht allergische Rhinitis, sofern eine Behandlung mit NK-j- Rezeptor-Antagonisten aus therapeutischer Sicht nicht kontraindiziert, ist, durch simultane oder sukzessive Applikation. In den erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 können die Bestandteile 1 und 2 in Form ihrer Enantiomere, Gemische der Enantiomere oder in Form der Racemate enthalten sein.
Die Verhältnisse, in denen die beiden Wirkstoffe 1 und 2 in die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen eingesetzt werden können, sind variabel. Die Wirkstoffe Λ und 2 können gegebenfalls in Form ihrer Solvate oder Hydrate vorliegen. Je nach Wahl der Verbindungen Λ bzw.2 variieren die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Gewichtsverhältnisse aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der verschiedenen Verbindungen sowie aufgrund ihrer unterschiedlichen Wirkstärke. In der Regel können die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen die Verbindungen 1. und 2 in Gewichtsverhältnissen enthalten, die in einem Bereich von 1:300 bis 50:1, bevorzugt von 1:250 bis 40:1, liegen. Bei den besonders bevorzugten Arzneimittelkombinationen, die Tiotropiumsalz als Verbindung 1 und eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1149, CGP 60829, MK-869, CJ-11974, GR 205171, N-[2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]-piperidin-1- y!}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2- hydroxy-1 -hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1 -yl]-N-methyl-2-phenylacetamid , N- [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)- piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)- ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1 -yl}-N-methyl-2- phenyl-acetamid und N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4- [cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl- acetamid sowie den Arylglycinamidderivaten der Formel 3 als NK-|-Rezeptor- Antagonist 2 enthalten, liegen die Gewichtsverhältnisse von 1 zu 2 besonders bevorzugt in einem Bereich, in dem Tiotropium V und 2 in Verhältnissen von 1:150 bis 30:1 , ferner bevorzugt von 1 :50 bis 20:1 enthalten sind.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können bevorzugte erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 Tiotropium V und NK-| -
Rezeptor-Antagonisten 2 in den folgenden Gewichtsverhäitnissen enthalten: 1:80;
1:79; 1:78; 1:77; 1:76; 1:75; 1:74; 1:73; 1:72; 1:71; 1:70; 1:69; 1:68; 1:67; 1:66; 1:65;
1:64; 1:631:62; 1:61; 1:60; 1:59; 1:58; 1:57; 1:56; 1:55; 1:54; 1:53; 1:52; 1:51;
1:50; 1:49; 1:48; 1:47; 1:46; 1:45; 1:44; 1:43; 1:42; 1:41; 1:40; 1:39; 1:38; 1:37; 1:36; 1 :35; 1 :34; 1 :33; 1 :32; 1:31; 1 :30; 1 :29; 1 :28; 1 :27; 1 :26; 1 :25; 1 :24; 1 :23; 1 :22; 1 :21 ;
1:20; 1:19; 1:18; 1:17; 1:16; 1:15; 1:14; 1:13; 1:12; 1:11; 1:10; 1:9; 1:8; 1:7; 1:6; 1:5;
1:4; 1:3; 1:2; 1:1; 2:1; 3:1; 4:1; 5:1; 6:1; 7:1; 8:1; 9:1; 10:1; 11:1; 12:1; 13:1; 14:1;
15:1; 16:1; 17:1; 18:1; 19:1; 20:1. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß und 2 gemeinsam in Dosierungen von 0,01 bis 10000μg, bevorzugt von 0,1 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 1 bis 1500μg, ferner bevorzugt von 50 bis 1200μg pro Einmalgabe enthalten sind. Beispielsweise enthalten erfindungsgemäße Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Tiotropium V und NK-|-Rezeptor-Antagonist 2, daß die Gesamtdosierung pro Einmalgabe 100μg, 105μg, 110μg, 115μg, 120μg, 125μg, 130μg, 135μg, 140μg, 145μg, 150μg, 155μg, 160μg, 165μg, 170μg, 175μg, 180μg, 185μg, 190μg, 195μg, 200μg, 205μg, 210μg, 215μg, 220μg, 225μg, 230μg, 235μg, 240μg, 245μg, 250μg, 255μg, 260μg, 265μg, 270μg, 275μg, 280μg, 285μg, 290μg, 295μg, 300μg, 305μg, 310μg, 315μg, 320μg, 325μg, 330μg, 335μg, 340μg, 345μg, 350μg, 355μg, 360μg, 365μg, 370μg, 375μg, 380μg, 385μg, 390μg, 395μg, 400μg, 405μg, 410μg, 415μg, 420μg, 425μg, 430μg, 435μg, 440μg, 445μg, 450μg, 455μg, 460μg, 465μg, 470μg, 475μg, 480μg, 485μg, 490μg, 495μg, 500μg, 505μg, 510μg, 515μg, 520μg, 525μg, 530μg, 535μg, 540μg, 545μg, 550μg, 555μg, 560μg, 565μg, 570μg, 575μg, 580μg, 585μg, 590μg, 595μg, 600μg, 605μg, 610μg, 6.15μg, 620μg, 625μg, 630μg, 635μg, 640μg, 645μg, 650μg, 655μg, 660μg, 665μg, 670μg, 675μg, 680μg, 685μg, 690μg, 695μg, 700μg, 705μg, 710μg, 715μg, 720μg, 725μg, 730μg, 735μg, 740μg, 745μg, 750μg, 755μg, 760μg, 765μg, 770μg,.775μg, 780μg, 785μg, 790μg, 795μg, 800μg, 805μg, 810μg, 815μg, 820μg, 825μg, 830μg, 835μg, 840μg, 845μg, 850μg, 855μg, 860μg, 865μg, 870μg, 875μg, 880μg, 885μg, 890μg, 895μg, 900μg, 905μg, 910μg, 915μg, 920μg, 925μg, 930μg, 935μg, 940μg, 945μg, 950μg, 955μg, 960μg, 965μg, 970μg, 975μg, 980μg, 985μg, 990μg, 995μg, 1000μg, 1005μg, 1010μg, 1015μg, 1020μg, 1025μg, 1030μg, 1035μg, 1040μg, 1045μg, 1050μg, 1055μg, 1060μg, 1065μg, 1070μg, 1075μg, 1080μg, 1085μg, 1090μg, 1095μg, 1100μg oder ähnliches beträgt. Vorstehend genannte Dosierungsvorschläge pro Einmalgabe sind nicht als auf die explizit angegebenen Zahlenwerte beschränkt anzusehen, sondern dienen nur als beispielhaft offenbarte Dosierungen. Selbstverständlich sind beispielsweise auch Dosierungen, die um o.g. Zahlenwerte in einem Bereich von ca. +/- 2,5μg schwanken, von den vorliegenden exemplarisch erläuterten Werten umfaßt. Bei diesen Dosierungsbereichen können die Wirkstoffe V und 2 in den vorhergehend beschriebenen Gewichtsverhältnissen enthalten sein.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus und 2 eine solche Menge an
Tiotropium V und NK<|-Rezeptor-Antagonist 2 enthalten, daß pro Einmalgabe 5μg V und 25μg 2, 5μg V und 50μg 2, 5μg V und 100μg 2, 5μg V und 200μg 2, 5μg V und 300μg 2, 5μg V und 400μg 2, 5μg V und 500μg 2, 5μg V und 600μg 2, 5μg V und 700μg 2, 5μg V und 800μg 2, 5μg V und 900μg 2, 5μg V und 1000μg 2, 10μg V und 25μg 2, 10μg V und 50μg 2, 10μg V und 100μg 2, 10μg V und 200μg 2, 10μg V und 300μg 2, 10μg und 400μg 2, 10μg und 500μg 2, 10μg und 600μg 2, 10μg und 700μg 2, 10μg und 800μg 2, 10μg r und 900μg 2, 10μg V und 10OOμg 2, 18μg V und 25μg 2, 18μg V und 50μg 2, 18μg V und 100μg 2, 18μg V und 200μg 2, 18μg und 300μg 2, 18μg und 400μg 2, 18μg V und 500μg 2, 18μg V und 600μg 2, 18μg V und 700μg 2, 18μg V und 800μg 2, 18μg V und 900μg 2, 18μg V und 1000μg 2, 20μg V und 25μg 2, 20μg V und 50μg 2, 20μg V und 100μg 2, 20μg V und 200μg 2, 20μg V und 300μg 2, 20μg V und 400μg 2, 20μg V und 500μg 2, 20μg ' V und 600μg 2, 20μg und 700μg 2, 20μg und 800μg 2, 20μg und 900μg 2, 20μg und 1000μg 2, 36μg V und 25μg 2, 36μg V und 50μg 2, 36μg und 100μg 2, 36μg und 200μg 2, 36μg und 300μg 2, 36μg V und 400μg 2, 36μg und 500μg 2, 36μg und 600μg 2, 36μg und 700μg 2, 36μg 1| und 800μg 2, 36μg r und 900μg 2, 36μg r und 1000μg 2, 40μg und 25μg 2, 40μg r und 50μg 2, 40μg und 100μg 2, 40μg und 200μg 2, 40μg r und 300μg 2, 40μg V und 400μg 2, 40μg und 500μg 2 oder 40μg V und 600μg 2, 40μg V und 700μg 2, 40μg V und 800μg 2, 40μg V und 900μg 2, 40μg V und 10OOμg 2 appliziert werden.
Wird als erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Tiotropiumbromid bedeutet, entsprechen . die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und 2 den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 6μg 1 und 25μg 2, 6μg 1 und 50μg 2, 6μg 1 und 100μg 2, 6μg 1 und 200μg 2, 6μg 1 und 300μg 2, 6μg 1 und 400μg 2, 6μg 1 und 500μg 2, 6μg 1 und 600μg 2, 6μg 1 und 700μg 2, 6μg 1 und 800μg 2, 6μg 1 und 900μg 2, 6μg 1 und 1000μg 2, 12μg 1 und 25μg 2, 12μg 1 und 50μg 2, 12μg 1 und 100μg 2, 12μg 1 und 200μg 2, 12μg 1 und 300μg 2, 12μg 1 und 400μg 2, 12μg 1 und 500μg 2, 12μg 1 und 600μg 2, 12μg 1 und 700μg 2, 12μg 1 und 800μg 2, 12μg 1 und 900μg 2, 12μg 1 und 1000μg 2, 21 ,7μg 1 und 25μg 2, 21 ,7μg 1 und 50μg 2, 21 ,7μg 1 und 10Oμg 2, 21 ,7μg 1 und 200μg 2, 21 ,7μg 1 und 300μg 2, 21 ,7μg I und 400μg 2, 21 ,7μg 1 und 500μg 2, 21 ,7μg 1 und 600μg 2, 21 ,7μg 1 und 700μg 2, 21 ,7μg 1 und 800μg 2, 21 ,7μg 1 und 900μg 2, 21 ,7μg 1 und 1000μg 2, 24,1 μg 1 und 25μg 2, 24,1 μg 1 und 50μg 2, 24,1 μg 1 und 10Oμg 2, 24,1 μg I und 200μg 2, 24,1 μg 1 und 300μg 2, 24,1 μg 1 und 400μg 2, 24,1 μg 1 und 500μg 2, 24,1 μg 1 und 600μg 2, 24,1 μg 1 und 700μg 2, 24,1 μg 1 und 800μg 2, 24,1 μg 1 und 900μg 2, 24,1 μg 1 und 10OOμg 2, 43,3μg 1 und 25μg 2, 43,3μg 1 und 50μg 2, 43,3μg 1 und 10Oμg 2, 43,3μg 1 und 200μg 2, 43,3μg 1 und 300μg 2, 43,3μg 1 und 400μg 2, 43,3μg 1 und 500μg 2, 43,3μg 1 und 600μg 2, 43,3μg 1 und 700μg 2, 43,3μg 1 und 800μg 2, 43,3μg 1 und 900μg 2, 43,3μg 1 und 1000μg2, 48,1 μg 1 und 25μg 2, 48,1 μg 1 und 50μg 2, 48,1 μgi und 100μg2, 48,1 μg 1 und 200μg 2, 48,1 μg 1 und 300μg 2, 48,1 μg 1 und 400μg 2, 48,1 μg 1 und 500μg 2, 48,1 μg 1 und 600μg 2, 48,1 μg 1 und 700μg 2, 48,1 μg I und 800μg 2, 48,1 μg 1 und 900μg 2 oder 48,1 μg 1 und 10OOμg 2.
Wird als erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der 1 Tiotropiumbromidmonohydrat bedeutet, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und 2 den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 6,2μg Λ und 25μg 2, 6,2μg und 50μg 2, 6,2μg und 100μg 2, 6,2μg 1 und 200μg 2, 6,2μg 1 und SOOμg 2, 6,2μg 1 und 400μg 2, 6,2μg 1 und 500μg 2, 6,2μg 1 und 600μg 2, 6,2μg 1 und 700μg 2, 6,2μg 1 und 800μg 2, 6,2μg 1 und 900μg 2, 6,2μg 1 und 1000μg 2, 12,5μg I und 25μg 2, 12,5μg 1 und 50μg 2, 12,5μg 1 und 100μg 2, 12,5μg 1 und 200μg 2, 12,5μg 1 und 300μg'2, 12,5μg 1 und 400μg 2, 12,5μg 1 und 500μg 2, 12,5μg 1 und 600μg 2, 12,5μg 1 und 700μg 2, 12,5μg 1 und δOOμg 2, 12,5μg 1 und 900μg 2, 12,5μg 1 und 1000μg 2, 22,5μg 1 und 25μg 2, 22,5μg 1 und 50μg 2, 22,5μg 1 und 10Oμg 2, 22,5μg 1 und 200μg 2, 22,5μg 1 und 300μg 2, 22,5μg 1 und 400μg 2, 22,5μg 1 und 500μg 2, 22,5μg 1 und 600μg 2, 22,5μg 1 und 700μg 2, 22,5μg 1 und δOOμg 2, 22,5μg 1 und 900μg 2, 22,5μg 1 und 1000μg 2, 25μg 1 und 25μg 2, 25μg 1 und 50μg 2, 25μg 1 und 100μg 2, 25μg 1 und 200μg 2, 25μg 1 und 300μg 2, 25μg 1. und 400μg 2, 25μg 1 und δOOμg 2, 25μg 1 und 600μg 2, 25μg 1 und 700μg 2, 25μg 1 und δOOμg 2, 25μg Λ Und 900μg 2,
25μg 1 und 1000μg 2, 45μg 1 und 25μg 2, 45μg 1 und 50μg 2, 45μg 1 und 100μg 2, 45μg 1 und 200μg 2, 45μg 1 und 300μg 2, 45μg 1 und 400μg 2, 45μg 1 und 500μg 2, 45μg 1 und 600μg 2, 45μg 1 und 700μg 2, 45μg 1 und δOOμg 2, 45μg 1 und 900μg 2, 45μg 1 und 1000μg 2, 50μg 1 und 25μg 2, 50μg 1 und 50μg 2, 50μg 1 und 10Oμg 2, 50μg 1 und 200μg 2, 50μg 1 und 300μg 2, 50μg 1 und 400μg 2, 50μg 1 und 500μg 2, 50μg 1 und 600μg 2, 50μg 1 und 700μg 2, 50μg 1 und δOOμg 2, 50μg i und 900μg 2 oder 50μg und 1000μg 2.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2 erfolgt bevorzugt auf inhalativem Wege. Hierzu müssen die Bestandteile 1 und 2 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht. Erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltend die Wirkstoffkombination aus i und 2 können allein aus den genannten Wirkstoffen oder aus einem Gemisch der genannten Wirkstoffe mit physiologisch verträglichen Hilfsstoffen bestehen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhaltionslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfaßt. Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen können die Wirkstoffkombination aus Λ und 2 entweder gemeinsam in einer oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Diese im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
A) Inhalationspulver enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus und 2:
Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können Λ und 2 entweder allein oder im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen enthalten.
Sind die Wirkstoffe Λ und 2 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung dieser erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane),
Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Ca.lciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, Wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung.
Die Hilfsstoffe weisen im Rahmen der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm, besonders bevorzugt zwischen 15 und 80μm auf. Gegebenenfalls kann es sinnvoll erscheinen, den vorstehend genannten Hilfststoffen feinere Hilfsstofffraktionen mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 9μm beizumischen. Letztgenannte feinere Hilfsstoffe sind ebenfalls ausgewählt aus der vorstehend genannten Gruppe an einsetzbaren Hilfsstoffen. Schließlich wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver mikronisierter Wirkstoff i und 2, vorzugsweise mit einer mittleren Teilchengröße von 0,5 bis 10μm, besonders bevorzugt von 1 bis 6μm, der Hilfsstoffmischung beigemischt. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt. Die erfindungsgemäßen Inhaltionspulver können entweder in Form einer einzigen Pulvermischung, die sowohl 1 als auch 2 enthält oder in Form von separaten Inhalationspulvern, die lediglich Λ_ und 2 enthalten bereitgestellt und appliziert werden. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver, die neben und 2 ferner einen physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff enthalten, können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer, wie er in der US 4570630A beschrieben wird, oder über andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der DE 36 25 685 A beschrieben werden, dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die neben ± und 2 physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff enthalten, allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/2895δ beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Ein zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in Inhaletten. besonders bevorzugter Inhalator ist Figur 1 zu entnehmen. Dieser Inhalator (Handihaler) für die Inhalation pulverförmiger Arzneimittel aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1 , enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene inhalationskamrner 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, sowie ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1 , dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12.
Sollen die erfindungsgemäßen Inhalationspulver im Sinne der vorstehend gennannten bevorzugten Anwendung in Kapseln (Inhaletten) abgefüllt werden, bieten sich Füllmengen von 1 bis 30mg, bevorzugt von 3 bis 20mg, bevorzugt 5 bis 10 mg Inhalationspulver pro Kapsel an. Diese enthalten erfindungsgemäß entweder gemeinsam oder jeweils die bereits vorstehend für V und 2 genannten Dosierungen pro Einmalgabe.
B) Treibgashaltige Inhalationsaerosole enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus 1 und 2:
Erfindungsgemäße treibgashaltige Inhaltionsaerosole können 1 und 2 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Hierbei können 1 und 2 in getrennten Darreichungsformen oder in einer gemeinsamen Darreichungsform enthalten sein, wobei und 2 entweder beide gelöst, beide dispergiert oder jeweils nur eine Komponente gelöst und die andere dispergiert enthalten sein können. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhaltionsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie chlorierten und/oder fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendnung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus TG11 , TG12, TG134a und TG227. Von den vorstehend genannten halogenierten Kohlenwasserstoffen sind erfindungsgemäß das TG 134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan) und das TG227 (1 ,1 ,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben bevorzugt.
Die erfindungsgemäßem treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Kosolventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosole können bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2 enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole enthalten beispielsweise 0,002 bis 5 Gew-%, 0,01 bis 3 Gew-%, 0,015 bis 2 Gew-%, 0,1 bis 2 Gew-%, 0,5 bis 2 Gew-% oder 0,5 bis 1 Gew-% an Wirkstoff 1 und/oder 2.
Liegen die Wirkstoffe 1 und/oder 2 in dispergierter Form vor weisen die Wirkstoffteilchen bevorzugt eine mittlere Teilchengröße von bis zu 10 μm, bevorzugt von 0,1 bis 5 μm, besonders bevorzugt von 1 bis 5 μm auf.
Die vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionaerosole können mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered dose inhalers) appliziert werden. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung gelangen können und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren zur Abfüllung dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen sind aus dem Stand der Technik bekannt. C) Treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthaltend die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen aus und 2:
Besonders bevorzugt erfolgt die Applikation der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination in Form von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhaltionssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser ist nicht begrenzt, bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70 Volumenprozent, insbesondere bei bis zu 60 Volumenprozent und besonders bevorzugt bei bis zu 30 Volumenprozent. Die restlichen Volumenprozente werden von Wasser aufgefüllt. Die und 2 , getrennt oder gemeinsam enthaltenden Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind: Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Erfindungsgemäß kann in der vorliegenden Formulierung auf den Zusatz von Editinsäure (EDTA) oder einem der bekannten Salze davon, Natriumedetat, als Stabilisator oder Komplexbildner verzichtet werden. Andere Ausführungsformen beinhalten diese Verbindung(en). In einer solchen bevorzugten Ausführungsform liegt der Gehalt bezogen auf Natriumedetat unter 100 mg / 100 ml, bevorzugt unter 50 mg/100 ml, besonders beovorzugt unter 20 mg/100 ml.
Genereil sind solche Inhaltionslösungen bevorzugt, in denen der Gehalt an Natriumedetat bei 0 bis 10mg/100ml liegt. Den erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu denZusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie ■ beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien.
Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besondersbevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten.
Bevorzugte Formulierungen enthalten außer dem Lösungsmittel Wasser und der Wirkstoffkombination aus ± und 2 nur noch Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird auf Natriumedetat verzichtet. Zur Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhaltionslösungen sind besonders solche Inhalatoren, die eine kleine Menge einer flüssigen Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt, bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt weniger als 50 μL, besonders bevorzugt zwischen 20 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger als 20 μm, bevorzugt weniger als 10 μm, so vernebelt werden können, daß der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch wirksamen Menge entspricht.
Eine derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten Menge eines flüssigen Arzneimittels zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 91/14463 als auch in der WO 97/126δ7 (dort insbesondere Figuren 6a und 6b) ausführlich beschrieben. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter der Bezeichnung Respimat® bekannt.
Dieser Vernebler (Respimat®) kann vorteilhaft zur Erzeugung der erfindungsgemäßen inhalierbaren Aerosole enthaltend die Wirkstoffkombination aus und 2 eingesetzt werden. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und. einer handlichen Größe von weniger als 9 bis 15 cm in der Länge und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten mitgeführt werden. Der Vernebler versprüht ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung hoher Drücke durch kleine Düsen, so daß inhalierbare Aerosole entstehen.
Im wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil, einem Pumpengehäuse, einer Düse, einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem Vorratsbehälter, gekennzeichnet durch ein Pumpengehäuse, das im Gehäuseoberteil befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit der Düse bzw. Düsenanordnung trägt, einen Hohlkolben mit Ventilkörper, einen Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich im
Gehäuseoberteil befindet, - ein Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil befindet, ein Federgehäuse mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar gelagert ist, ein Gehäuseunterteil, das auf das Federgehäuse in axialer Richtung aufgesteckt ist. Der Hohlkolben mit Ventilkörper entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird auf die Figuren 1-4 - insbesondere Figur 3 - und die dazugehörigen Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite zum Zeitpunkt des Auslösens der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt 10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene Wirkstofflösung aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der Ventilkörper ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt ist.
Die Düse im Düsenkörper ist bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt. Mikrostrukturierte Düsenkörper sind beispielsweise in der WO-94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte Figur 1 und deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen- Platten aus Glas und/oder Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte Kanäle aufweist, die die Düseneinlaßseite mit der Düsenauslaßseite verbinden. Auf der Düsenauslaßseite ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2 bis 10 Mikrometer Tiefe und 5 bis 15 Mikrometern Breite, wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei 7 bis 9 Mikrometern beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen, bevorzugt sind zwei, können die Strahlrichtungen der Düsen im Düsenkörper parallel zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt. Bei einem Düsenkörper mit mindestens zwei Düsenöffnungen auf der Auslaßseite können die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20 Grad bis 160 Grad gegeneinander geneigt sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60 bis 150 Grad, insbesondere bevorzugt 80 bis 100°. Die Düsenöffnungen sind bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 200 Mikrometern angeordnet, stärker bevorzugt in einer Entfernung von 10 bis 100 Mikrometer, besonders bevorzugt 30 bis 70 Mikrometer. Am stärksten bevorzugt sind 50 Mikrometer.
Die Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der Düsenöffnungen. Die flüssige Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu 600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die Düsenöffnungen in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchenbzw. Tröpfchengrößen des Aerosols liegen bei bis zu 20 Mikrometern, bevorzugt 3 bis 10 Mikrometern.
Das Sperrspannwerk enthält eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als Speicher für die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Abtriebsflansch als Sprungstück, dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird. Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen unteren Anschlag präzise begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch ein ein- oder mehrgängiges Keilgetriebe.
Das Sperrglied mit einrückenden Sperrflächen ist ringförmig um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die Auslösetaste ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein, verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt. Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590 beschrieben.
Das Gehäuseunterteil wird in axialer Richtung über das Federgehäuse geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und den Vorratsbehälter für das Fluid.
Beim Betätigen des Zerstäubers wird das Gehäuseobereil gegen das Gehäuseunterteil gedreht, wobei das Gehäuseunterteil das Federgehäuse mitnimmt. Dabei wird die Feder über das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk rastet selbsttätig ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von 360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb des Zylinders im Pumpengehäuse zurückgezogen, wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den Hochdruckraum vor der Düse eingesaugt wird.
In den Zerstäuber können gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare Vorratsbehälter eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige Aerosolzu bereitu ng .
Der Zerstäubungsvorgang wird durch leichtes Eindrücken der Auslösetaste eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. Das Fluid tritt aus der Düse des Zerstäubers in zerstäubter Form aus.
Weitere konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Die Bauteile des Zerstäubers (Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem Material. Das Gehäuse des Zerstäubers und - so weit es die Funktion erlaubt - auch andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren, hergestellt. Für medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien verwendet.
In den dieser Patentanmeldung beigefügten Figuren 2a/b, die identisch sind mit den Figuren 6 a/b der WO 97/12687, ist der Vernebler (Respimat®) beschrieben, mit dem die erfindungsgemäßen wäßrigen Aerosolzubereitungen vorteilhaft inhaliert werden können.
Figur 2a zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei gespannter Feder, Figur 2b zeigt einen Längsschnitt durch den Zerstäuber bei entspannter Feder.
Das Gehäuseoberteil (51 ) enthält das Pumpengehäuse (52), an dessen' Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein. An seinem Ende trägt der Hohlkolben den Ventilkörper (58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59) abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich der Anschlag (61 ), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied (62) zwischen den Anschlag (61 ) und eine Abstützung (63) im Gehäuseoberteil. Die Auslösetaste (64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil endet im Mundstück (65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66) verschlossen.
Das Federgehäuse (67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen (69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das Federgehäuse ist das Gehäuseunterteil (70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare Vorratsbehälter (71) für das zu zerstäubende Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73) verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche des Federgehäuses ist die Spindel (74) für das mechanische Zählwerk angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist, befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt der Reiter (76).
Der oben beschriebene Vernebler ist geeignet, die erfindungsgemäßen Aerosolzubereitungen zu einem für die Inhalation geeignetem Aerosol zu vernebeln.
Wird die erfindungsgemäße Formulierung mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt, sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens 93% aller Betätigungen des Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte. Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und .20 mg..
Die erfindungsgemäße Formulierung kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen Inahalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren, vernebelt werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien - Inhaltionslösungen oder Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen gekennzeichnet durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination aus 1 und 2 in Verbindung mit der unter der Bezeichnung Respimat® bekannten Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®, dadurch gekennzeichnet, daß sie vorstehend beschriebene erfinduήgsgemäße treibgasfreie Inhaltionslösungen oder Suspensionen enthalten.
Die erfindungsgemäßen treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen können neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat vorgesehenen Lösungen und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Inhalationslösungen bzw. -Suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen generieren. Sterile gebrauchsfertige
Formulierungen können mittels energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige Formulierungen vorliegen, in.Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Lösungen geeigneten Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dieser Vorrichtung um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.
Ausqangsmaterialien
Tiotropiumbromid:
Das in den nachfolgenden Formulierungsbeispielen eingesetzte Tiotropiumbromid kann wie in der Europäischen Patentanmeldung EP 41 δ 716 A1 beschrieben, erhalten werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver kann ebenfalls kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat eingesetzt werden. Dieses kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat ist gemäß nachfolgend beschriebener Vorgehensweise erhältlich. In einem geeigneten Reaktionsgefäß werden in 25,7 kg Wasser 15,0 kg Tiotropiumbromid eingetragen. Die Mischung wird auf S0-90°C erhitzt und bei gleichbleibender Temperatur solange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Aktivkohle (0,δ kg), wasserfeucht, wird in 4,4 kg Wasser aufgeschlämmt, diese Mischung in die Tiotropiumbromid-haltige Lösung eingetragen und mit 4,3 kg Wasser nachgespült. Die so erhaltene Mischung wird wenigstens 15 min bei δ0-90°C gerührt und anschließend über einen beheizten Filter in einen auf 70°C Manteltemperatur vorgewärmten Apparat filtriert. Der Filter wird mit δ,6 kg Wasser nachgespült. Der Apparateinhalt wird mit 3-5°C pro 20 Minuten auf eine Temperatur von 20-25°C abgekühlt. Mit Kaltwasserkühlung wird der Apparat auf 10-15°C weiter abgekühlt und die Kristallisation durch mindestens einstündiges Nachrühren vervollständigt. Das Kristallisat wird über einen Nutschentrockner isoliert, der isolierte Kristallbrei mit 9 L kaltem Wasser (10-15°C) und kaltem Aceton (10-15°C) gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden bei 25°C über 2 Stunden im Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute : 13,4 kg Tiotropiumbromidmonohydrat (66 % d. Th.)
Das so erhaltene kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat wird nach bekannten Verfahren mikronisiert, um den Wirkstoff in Form der mittleren Teilchengröße bereitzustellen, die den erfindungsgemäßen Spezifikationen entspricht.
Zur Darstellung der im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten und noch nicht im Stand der Technik bekannten Verbindungen 2.
N-r2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenylVethyll-2-(4-r(3-hvdroxy-propyπ-methyl-aminol- piperidin-1-yl)-N-methyl-2-phenyl-acetamid
a) 33 g 1-Benzyl-4-piperidon und 15 g 3-Aminopropanol werden in 300 ml
Toluol mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rückfluss am Wasserabscheider gekocht, bis die berechnete Menge Wasser abgeschieden ist. Dann wird das Toluol abdestilliert, der Rückstand wird in
250 ml Alkohol gelöst und auf ca. 5 °C gekühlt. Man versetzt unter Rühren portionsweise mit insgesamt 6,6 g Natriumborhydrid und rührt 30 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 50 ml Aceton, rührt ca. eine halbe Stunde weiter und entfernt anschließend die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt und zweimal mit 150 ml
Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in δO ml Alkohol auf, versetzt mit 40 ml 32%iger Salzsäure, verdünnt mit Aceton und rührt für ca. eine Stunde. Die dann ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Man erhält 1-Benzyl-4-(3- hydroxypropylamino)-piperidin als Dihydrochlorid.
b) Aus 47.4 g 1-Benzyl-4-(3-hydroxypropylamino)-piperidin-dihydrochlorid wird die Base freigesetzt, mit 63 ml S5%iger Ameisensäure und 22 ml 37%iger
Formaldehydiösung versetzt und für zwei Stunden bei ca. 90 - 100 °C gerührt. Man lässt abkühlen, gibt 37 ml Ameisensäure und 11 ml Formaldeydiösung zu und rührt eine weitere Stunde bei ca. 100 - 1 10 °C. Man lässt abkühlen, versetzt mit 150 ml Methanol, stellt mit ca. 270 ml 32%iger Natronlauge unter Kühlen alkalisch und rührt noch ca. 30 Minuten bei 40 - 50 °C weiter und destilliert dann das Methanol ab. Der Rückstand wird mit zweimal 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridphasen werden getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 60 ml Ethanol aufgenommen, mit 34 ml 32%iger Salzsäure angesäuert, mit 100 ml Aceton versetzt und gerührt. Sobald Kristalle ausgefallen sind wird nochmals mit Aceton versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 42,8 g 1- Benzyl-4-[-(3-hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid als Feststoff.
c) 42,8 g 1-Benzyl-4-[(3-hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid werden in 450 ml Methanol gelöst, mit 5 g 5%iger Palladium-Kohle versetzt und bei ca. 50 CC mit Wasserstoff unter 4 - 5 bar hydriert Man filtriert vom Katalysator ab, destilliert das Methanol ab und verrührt den Rückstand in Aceton. Man gibt Ether zu, lässt ca. zwei Stunden stehen und saugt dann die
Kristalle ab. Man erhält 28,7 g 4-[-(3-hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin- dihydrochlorid als Feststoff.
d) 9 g 4-[-(3-hydroxypropyl)-methylamino]-piperidin-dihydrochlorid werden zusammen mit 14,5 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2- methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid (hergestellt analog wie in WO 99/62893 beschrieben) in 125 ml DMF gelöst, mit 20,5 g Kaliumcarbonat versetzt und ca. vier Stunden bei 80 - 90 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen, zweimal mit 150 ml Ethylacetat ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man filtriert vom Trockenmittel ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und chromatographiert den Rückstand mit Methylenchlorid / Methanol / konz. Ammoniaklösung 95:5:0,5 über Kieselgel. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand von 9,5 g wird in Methanol aufgenommen und mit 3,4 g Fumarsäure versetzt. Dann wird das Methanol bis auf einen geringen Rest abdestilliert, Aceton zugegeben und ca. 30 Minuten gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 9 g N-2- N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-
2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl- acetamid als farbloses Sesquifumarat, Fp 139 - 144 °C. 1H-NMR (250 MHz, CD3OD) δ = 7,85 - 7,26 (8H, m); 6,71 (3H, s); 4,50; 4,49 (1 H, 2s); 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz); 3,69 - 3,09 (7H, m); 3,21 ; 3,00 (4H, m);2,69; 2,94 (3H,)l 2,77 (3H, s); 2,49 - 1 ,63 (6H, m); Die meisten Signale aufgrund
Amidrotation aufgespalten.
N-r2-(3.5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyll-2-r4-(2-hvdroxy-1-hvdroxymethyl- ethylamino)-piperidin-1 -vn-N-methyl-2-phenylacetamid
a) 2,75 g 2-Aminopropan-1 ,3-diol und 5.9 g 1-Benzyl-4-piperidon werden in 60 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung portionsweise mit insgesamt 9,9 g Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Es werden 60 ml Methylenchlorid und' etwas Wasser zugegeben, dann versetzt man unter Eiskühlung mit konz.
Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Es wird unter Kühlung für ca. 15 min. weiter gerührt und dann mit 4 N Natronlauge deutlich alkalisch gestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, die organische Phase mit sehr wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält δ g Substanz, die mit Methylenchlorid /
Methanol 8:2 über 150 g Kieselgel chromatographiert werden. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 7,3 g 1-Benzyl-4-(1 ,3-dihydroxyprop-2- ylamino)-piperidin.
b) 34,5 g 1 -Benzyl-4-(1 ,3-dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin werden in 400 ml Methanol gelöst, mit 3,4 g Palladium-Kohle 20%ig versetzt und mit Wasserstoff bei 24 - 28 °C unter 2,2 bar hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungs-mittel im Vakuum entfernt. Man erhält 22,7 g 4-(1 ,3-Dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin als Öl, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
c) 9 g 4-(1 ,3-Dihydroxyprop-2-ylamino)-piperidin werden mit 22,7 g N-[2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N-methyl-2- phenyl-acetamid in 1 10 ml DMF mit 7,2 ml Triethylamin als Base analog wie für Beispiel 1 umgesetzt, Reaktionszeit 5 h bei 60 - 70 °C. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Methylenchlorid / Methanol 9:1 chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt. Der ölige Rückstand wird in Ethylacetat und wenig Wasser aufgenommen, die Wasserphase wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Man trennt die wässrige Phase ab, die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Aceton mit Methansulfonsäure zur Kristallisation gebracht. Man erhält 11 g N-2-(3,5- N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyI)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl- ethylamino)-piperidin-1 -yl]-N-methyl-2-phenylacetamid als farbloses Methansulfonat.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD) δ = 7,95 - 7,31 (8H, m); 4,37; 4,31 (1H, 2s); 3,77 (5H, m); 3,23 (1 H, m); 3,05; 3,01 (4H, m); 2,74 (3H, s); 3,45 - 2,06 (4H, m); 2,07 - 1 ,52 (4H, m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.
N-r2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethvn-2-r4-(cvclopropylmethyl-methyl-aminoV piperidin-1 -vn-N-methyl-2-phenyl-acetamid
a) 19 g 1-Benzyl-4-piperidon werden in 150 ml Wasser mit 10 g Raney-Nickel (methanolfeucht, wird mit wenig Methanol eingespült) und 40 g Methylamin versetzt und acht Stunden bei Raumtemperatur unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, Methanol und überschüssiges Methylamin werden im Vakuum entfernt. Man extrahiert mit
Ethylacetat, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt im Vakuum ein. Man erhält 19,2 g eines gelben Öls, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
b) 13,9 g 1-Benzyl-4-methylaminopiperidin als nach a) hergestelltes Öl werden in 250ml Methanol aufgenommen, mit δ,3 g Cyclopropancarboxaldehyd und 11 ,3 g Natriumcyanborhydrid versetzt. Man rührt 5 Stunden bei 40-50°C, anschließend noch ca. 16 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird mit 2 N Salzsäure angesäuert, im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man wäscht mit Ether, stellt mit konzentrierter
Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Ether / Ethylacetat. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum von den Lösemitteln befreit. Man erhält 22,7 g 1-Benzyl-4-(cyclopropylmethyl-methyl- amino)-piperidin als gelbliches Öl.
c) 21 ,5 g des nach b) hergestellten Öls werden in 230 ml Methanol aufgenommen, mit 2,5 g 10%i-ger Palladium-Kohle versetzt und bei 60 °C unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Nach 3,5 Stunden wird der Katalysator erneuert und es wird weitere fünf Stunden bei SO °C unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wird mit ethanolischer Salzsäure 4- (Cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin als Dihydrochlorid gefällt. Man wäscht mit Ether, trocknet im Vakuum und erhält 12,5 g farblose Kristalle.
d) 11 ,9 g 4-(CycIopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-dihydrochlorid werden in 400 ml Aceton aufgenommen und mit 21 ,7 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl- phenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid und 21 ml
Triethylamin versetzt. Man kocht 16 Stunden unter Rückfluss, entfernt anschließend das Lösungsmittel im Vakuum und nimmt den Rückstand in 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung auf. Man extrahiert mit Ether, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit
Ethylacetat/Methanol/konz. Ammoniaklösung 70:30:1 über Kieselgel filtriert, im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit und in Methanol mit Fumarsäure zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 9,3 g N-[2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1- yl]-N-methyl-2-phenyl-acetamid als Sesquifumarat. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ = 7,71 - 7,14 (8H, m); 4,14 (1 H, s); 3,81 - 2,46 (11 H, m); 2,90; 2,32 (3H, 2s); 2,36 (3H, s); 2,23 - 1 ,43 (4H, m); 0,δ2 (1 H, m); 0,4δ; 0,07 (4H, 2m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.
N-r2-(3.5-Bis-trifluormethyl-phenvn-ethyll-2-(4-r(2-hvdroxy-ethyl)-(3-hvdroxy-propyn- amino1-piperidin-1-yl)-N-methyl-2-phenyl-acetamid
a) 6 g 2-Hydroxyethyl-3-hydroxypropylamin und 16,9 g 1-Benzyl-4-piperidon werden in 250 ml Methylenchlorid aufgenommen und bei 0 °C mit 21 ,2 g
Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert dann mit 2 N Salzsäure an und stellt dann mit konzentrierter Natronlauge alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet den Extrakt über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im 23
Vakuum. Der Rückstand wird mit Ethylacetat / Methanol / konz. Amoniaklösung 20:δ0:1 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2,3 g 1-Benzyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)- aminoj-piperidin als Öl.
b) 13,3 g 1-Benzyl-4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin werden in 150 ml Methanol mit 1 ,5 g 10%-iger Palladium-Kohle versetzt und bei Raumtemperatur 18 Stunden unter 5 bar Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird dabei nach. jeweils δ und 15 Stunden erneuert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidiri als Öl, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Umsetzung eingesetzt wird.
c) 6,4 g des nach b) hergestellten Öls von 4-[(2-Hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy- propyl)-amino]-piperidin werden in 300 ml Aceton aufgenommen, mit 13,3 g N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-methansulfonyloxy-N-methyl-2- phenyl-acetamid und 33 ml Triethylamin versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, . verrührt den Rückstand in 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden. über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Ethylacetat / Methanol / konz. Amoniaklösung 20:30:1 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum von den Lösungsmitteln befreit. Man erhält δ,4 g N- [2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy- propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid als gelbbraunes Öl. 1H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ = 7,7S - 7,24 (8H, m); 4,24 (1 H, s); 3,78 (2H, m); 3,61 (2H, m); 3,64 (1 H, m); 2,98; 2,87 (3H, 2s); 2,93 (4H, m); 2,74; 2,65
(4H, 2m); 2,88 - 1 ,77 (4H, m); 1 ,67 (2H, m); 1 ,76 - 1 ,45 (4H, m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.
(SVN-r2-(3.5-Bis-trifluormethyl-phenvπ-ethyl1-2-(4-rcvclopropylmethyl-(3-hvdroxy- propyO-amino1-piperidin-1-yl)-N-methyl-2-phenyl-acetamid
a) 16,5 g 3-Aminopropanol und 41 ,7 g 1-Benzyl-4-piperidon werden in 350 ml Methylenchlorid gelöst und bei ca. 10 °C langsam mit 56 g Natriumtriacetoxy- borhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, säuert dann unter Kühlung mit verd. Salzsäure an und stellt anschließend mit konz. Natronlauge alkalisch. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase wird noch einmal mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 32 g 1-Benzyl-4-(3-hydroxy- propylamino)-piperidin als gelbes Öls, welches ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt wird.
b) 13,4 g 1-Benzyl-4-(3-hydroxy-propylamino)-piperidin aus der vorigen Umsetzung werden zusammen mit 3,8 g Cyclopropancarboxaldehyd in 250 ml
Methanol gelöst und bei 0 °C mit 5,1 g Natriumcyanborhydrid versetzt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, stellt dann mit verd. Salzsäure unter Kühlung sauer und engt im Vakuum ein. Anschließend stellt man mit konz. Natronlauge alkalisch und extrahiert dreimal mit je 40 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Ethylacetat / Methanol / konz. Ammoniaklösung 20:80:1 über Kieselgel filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 10,2 g 1-Benzyl-4- [cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin als gelbes Öl.
c) 10,2 g 1-Benzyl-4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin werden in 100 ml Methanol mit 2 g Palladium-Kohle 20 %ig versetzt und bei 60 °C 4 h unter 5 bar Wässerstoff hydriert. Man trennt den Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 7,3 g 4-[Cyclopropylmethyl- (3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin als gelbes Öl.
d) 4,7 g 4-[Cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin werden zusammen mit 9,6 g (R)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2- methansulfonyloxy-N-methyl-2-phenyl-acetamid (hergestellt aus D-(-)- Mandelsäure) und 3,4 ml Triethylamin in 200 ml Aceton vier Stunden bei 65
°C gerührt. Man engt im Vakuum ein, versetzt mit 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Fraktionen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid / Methanol 1 :1 über Kieselgel chromatographiert. Die im DC einheitlichen Fraktionen werden gesammelt und die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt. Man erhält 5,5 g (S)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)- ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N- methyl-2-phenyl-acetamid als gelbbraunes Öl, [α]D 20 = +29,6° 1H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ = 7,76 - 7,26 (δH, m), 4,24 (1 H, s), 3,73 (2H, m); 3,63 (2H, m); 3,50 (1H, m); 2,96; 2,Sδ (3H, 2s); 2,93 (4H, m); 2,83-1,77 (5H, m); 2,37 (2H, d, J = 6,0 Hz); 1,79-1,45 (6H, m); 0,67 (1H, m); 0,52; 0,12 (4H, 2m). Die meisten Signale aufgrund Amidrotation aufgespalten.
Formulierungsbeispiele
A) Inhaltionspulver: 1)
2)
3)
4)
B) Treibgashaltige Inhaltionsaerosole:
1) Suspensionsaerosol:

Claims

Patentansprüche
1) Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren
Anticholinergika (1) in Kombination mit einem oder mehreren NK1-Rezeptor- Antagonisten (2), gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere, Gemische der
Enantiomere oder in Form der Racemate, gegebenenfalls in Form der Solvate oder Hydrate sowie gegebenenfalls gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff.
2) Arzneimittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe 1 und 2 entweder gemeinsam in einer einzigen Darreichungsform oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
3) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tiotopiumsalzen,
Oxitropiumsalzen oder Ipratropiumsalzen, bevorzugt Tiotropiumsalzen.
4) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 1 in Form des Chlorids, Bromids, lodids, Methansulfonats, para- Toluolsulfonats oder Methylsulfats, bevorzugt in Form des Bromids enthalten ist.
5) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1 149, CP-122721 , FK-δδδ, NKP 60δC, NKP 60δA, CGP 60δ29, SR 4δ96δ(Saredutant), SR
140333 (Noipitantium besilate/chloride), LY 303 S70 (Lanepitant), MEN- 1 1420 (Nepadutant), SB 223412, MDL-105172A, MDL-103S96, MEN-1 1 149, MEN-1 1467, DNK 333A, SR-144190, YM-49244, YM-4477S, ZM-274773, MEN-10930, S-19752, Neuronorm, YM-35375, DA-5013, MK-869, L-754030, CJ-1 1974, L-75S29δ, DNK-33A, 6b-l, CJ-1 1974, TAK-637, GR 205171 , N-[2-
(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]- piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl- phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1 -hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1 -yl]-N- methyl-2-phenylacetamid , BIIM1310"N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)- ethyl]-2-[4-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2- phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy- ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy- propyl)-amino]-piperidin-1 -yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3
worin
R1 und R^ zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
(CH2)2 χ
/
R - N
\ N-
(CH2)r /
R7 / (CH2)2
a/CX N-
R' (CH2) /
2 s
bilden, worin r und s 2 oder 3 sind;
R6 H, -Cι-C5-Alkyl, C3-C5-Alkenyl, Propinyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Methoxy(C2-C4)alkyl, Di(C-ι -C3)alkylamino(C2-C4)alkyl, Amino(C2-C4)alkyl, Amino, Di(Cι-C3)alkylamino, Monofluor- bis Perfluor- (C-j-C2)alkyl, N-Methylpiperidinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl bedeutet,
R7 eine der Bedeutungen (a) bis (d) hat,
(a) Hydroxy
(b) 4-Piperidinopiperidyl, (c)
16
R
/
-N \ \ 17
R worin R16 und R17 unabhängig voneinander H, (C<j-C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyi, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Dihydroxy(C2-C4)alkyl, (C<| -C3)Alkoxy(C-2-C-4)alkyl, Phenyl(Cι-C4)alkyl oder Di(Cι-C3)alkylamino(C2-
C4)alky! sind,
R8 H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der Enantiomere, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
6) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus BIIF 1 149, CP-122721 , CGP 60629, MK-δ69, CJ-1 1974, GR 205171 , N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl- phenyl)-ethyl]-2-{4-[(3-hydroxy-propyl)-methyl-amino]-piperidin-1 -yl}-N- methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2- hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1 -yl]-N-methyl-2- phenylacetamid , BI!M1310"N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4- (cyclopropy!methyl-methyl-amino)-piperidin-1-ylj-N-methyl-2-phenyl- acetamid, N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[(2-hydroxy-ethy!)- .
(3-hydroxy-propyl)-amino]-piperidin-1-yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid, N-[2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-{4-[cyclopropylmethyl-(3-hydroxy- propyl)-amino]-piperidin-1 -yl}-N-methyl-2-phenyl-acetamid und den Arylglycinamidderivaten der allgemeinen Formel 3, worin R1 und R^ zusammen mit dem N, an den sie gebunden sind, einen Ring der Formel
N-
bilden, worin s 2 oder 3 ist;
R7 für eine Grupe
R16
/
-N
^ 17
R17 steht, worin R16 und R17 unabhängig voneinander H, (Cι -C4)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Hydroxy(C2-C4)alkyl, Dihydroxy(C2-C4)alkyl, (C<| -C3)Alkoxy(C2-C4)alkyl, Phenyl(Cι -C4)alkyl oder Di(C-| -C3)alkylamino(C2-
C4)alkyl sind,
R8 H bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Enantiomere und Gemische der Enantiomere, sowie gegebenenfalls in Form ihrer Racemate.
7) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß 2 (S)-N-[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-2-[4-(2-hydroxy-1 - hydroxymethyl-ethylamino)-piperidin-1-yl]-N-methyl-2-phenylacetamid oder ein Säureadditionssalz davon ist.
δ) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewichtsverhältnisse von Λ zu 2 in einem Bereich von 1 :300 bis' 50:1 , bevorzugt von 1 :250 bis 40:1 liegen. . .
9) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis S, dadurch gekennzeichnet, daß eine einmaliger Applikation einer Dosierung der Wirkstoffkombination und 2 von 0,01 bis 10000μg, bevorzugt von 0,1 bis 2000μg entspricht.
10) Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die Inhalation geeigneten Darreichungsform vorliegt.
1 1 ) Arzneimittel nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Darreichungsform ausgewählt aus der Gruppe Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole und treibgasfreie Inhalationslösungen oder
. -Suspensionen handelt.
12) Arzneimittel nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches i und 2 im Gemisch mit geeigneten physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Monosaccharide, Disaccharide, Oligo- und Polysaccharide, Polyalkohole, Salze, oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinandenthält. 13) Inhalationspulver nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Hilfsstoff eine maximale mittlere Teilchengröße von bis zu 250μm, bevorzugt zwischen 10 und 150μm aufweist.
5 14) Kapseln gekennzeichnet durch einen Gehalt an Inhaltionspulver nach Anspruch 12 oder 13.
15) Arzneimittel nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es ein Inhalationspulver ist, welches als Bestandteile lediglich die Wirkstoffe Λ und
70 2 enthält.
16) Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein treibgashaltiges Inhalationsaerosol handelt, welches 1 und 2 in gelöster oder dispergierter Form enthält.
75
17) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es als Treibgas Kohlenwasserstoffe wie n-Propan, n- Butan oder Isobutan oder Halogenkohlenwasserstoffe wie chlorierte und/oder fluorierte Derivate des Methans, Ethans, Propans, Butans,
20 Cyclopropans oder Cyclobutans enthält.
16) Treibgashaltiges Inhaltionsaerosol nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Treibgas TG1 1 , TG12, TG134a, TG227 oder Gemische davon, bevorzugt TG 134a, TG227 oder ein Gemisch davon 25. darstellt.
19) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach Anspruch 16, 17 oder 1 δ, dadruch gekennzeichnet, daß es gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Bestandteile ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kosolventien,
30 Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (surfactants), Antioxidantien,
Schmiermittel und Mittel zur Einstellung des pH-Werts enthält.
20) Treibgashaltiges Inhalationsaerosol nach einem der Ansprüche 16 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß es bis zu 5 Gew-% an Wirkstoff und/oder 2
35 enthalten kann. 21 ) Arzneimittel nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine treibgasfreie Inhalationslösung oder -Suspension handelt, die als Lösemittel Wasser, Ethanol oder ein Gemisch aus Wasser und Ethanol enthält.
22) Inhaltionslösung oder -Suspension nach Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, daß der pH 2 - 7, bevorzugt 2 - 5 beträgt.
23) Inhaltionslösung oder -Suspension nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der pH mittels einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und Propionsäure oder Gemischen davon, eingestellt wird.
24) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß sie gegebenenfalls weitere Co-Solventien und/oder Hilfsstoffe enthält.
25) Inhalationslösung oder -Suspension nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Co-Solventien Bestandteile enthält, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
26) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hilfsstoffe oberflächenaktive Stoffe Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, Geschmackstoffe, pharmakologisch unbedenkliche
Salze und/oder Vitamine enthält.
27) Inhalationslösung oder -Suspension nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komplexbildner Editinsäure oder ein Salz der Editinsäure, bevorzugt Natriumedetat, enthält. 36
2δ) Inhalationslösung oder -Suspension nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichent, daß sie als AntioxidantienNerbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbinsäure, Vitamin A, Vitamin E und Tocopherole enthält.
5
29) Inhalationslösung oder -Suspension nach Anspruch 26, 27 oder 2δ, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Konservierungsmittel Verbindungen ausgewählt aus Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Benzoesäure und Benzoaten enthält.
70
30) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen Λ und 2 und dem Lösemittel nur noch Bezalkoniumchlorid und Natriumedetat enthält. .
75 31 ) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 24 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den Wirkstoffen Λ und 2 und dem Lösemittel nur noch Benzalkoniumchlorid enthält.
32) Inhalationslösung oder -Suspension nach einem der Ansprüche 21 bis 31 , 20 dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Konzentrat oder eine sterile gebrauchsfertige Inhalationslösung oder -Suspension handelt.
33) Verwendung einer Kapsel gemäß Anspruch 14 in einem Inhalator, bevorzugt im Handihaler. 5
34) Verwendung einer Inhalationslösung gemäß einem der Ansprüche 21 bis 31 zur Vemebelung in einem Inhalator gemäß der WO 91/1446S oder einem wie in den Figuren 6a und 6b der WO 97/12667 beschriebenen Inhalator.
0 35) Verwendung einer Inhalationslösung gemäß Anspruch 32 zur Vemebelung in einem energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
5 36) Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 32 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen oder obstruktiven Atemwegserkrankungen.
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