JP2004519484A - 抗コリン作動薬およびｎｋ１−レセプタアンタゴニストに基づく新規医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗コリン作動薬およびNK1レセプタアンタゴニストを主成分とする新規な医薬組成物、その製法および気道諸疾患を治療するためのその利用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、抗コリン作動薬およびNK1-レセプタアンタゴニストを基本とする新規な医薬組成物、その製法および呼吸性諸疾患の治療におけるその使用に関するものである。
【０００２】
本発明は、抗コリン作動薬およびNK1-レセプタアンタゴニストを基本とする新規な医薬組成物、その製法および呼吸性諸疾患の治療におけるその使用に関するものである。
驚いたことに、気道の炎症性および閉塞性の諸疾患において、一種以上、好ましくは一種の抗コリン作動薬を、一種以上、好ましくは一種のNK1-レセプタアンタゴニストと共に使用した場合に、予想外に有利な治療上の効果、特に相乗効果が観測できる。この相乗効果の観点から、本発明の医薬の組合せは、通常の方法での単独療法において使用された、個々の化合物の場合に見られるよりも、少量で使用することができる。
本発明の活性物質の組合せは、また驚くべきことにその活性の迅速な発現および長期間持続する効果によって特徴付けられる。このことは、患者の安寧に取って極めて重要である。というのは、一方においては該患者が、該組合せの投与後、その状態における迅速な改善を経験し、またその長期持続作用のために、該薬物を一日に一回摂取すれば十分であるからである。上記効果は、これら二種の活性物質を、単一の活性物質処方物として、同時に投与した場合、およびこれら活性物質を別々の処方物として連続的に投与した場合両者において観測できる。本発明によれば、これら二種の活性物質成分を、単一の処方物として同時に投与することが好ましい。
【０００３】
本発明の範囲内において、用語「抗コリン作動薬１」とは、好ましくはチオトロピウム(tiotropium)塩、オキシトロピウム(oxitropium)塩およびイプラトロピウム(ipratropium)塩からなる群から選択され、最も好ましくはチオトロピウム塩およびイプラトロピウム塩からなる群から選択される塩を意味する。上記塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウムおよびイプラトロピウムが、薬理的に活性な成分である。本特許出願の範囲内において、上記カチオンのあらゆる言及は、番号１'で示される。化合物１に関するあらゆる言及は、当然その成分１'(チオトロピウム、オキシトロピウムまたはイプラトロピウム)に対する言及をも包含する。
本発明の範囲内で使用可能な塩１とは、チオトロピウム、オキシトロピウムまたはイプラトロピウムに加えて、その対イオン(アニオン)として塩素、臭素、ヨウ素イオン、メタンスルホネートまたはp-トルエンスルホネートを含む化合物を意味する。本発明の範囲内においては、該塩１全ての中で、メタンスルホネート、塩化物、臭化物およびヨウ化物が好ましく、メタンスルホネートおよび臭素が、特に重要である。本発明においてとりわけ重要なのは、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドおよびイプラトロピウムブロミドから選択される塩１である。チオトロピウムブロミドが、特に好ましい。
【０００４】
本発明の範囲内において、用語「NK1-レセプタアンタゴニスト(以下２と記載する)」は、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニルアセタミド(BIIF 1149)、CP-122721、FK-888、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 48968 (サレデュタント(Saredutant))、SR 140333 (ノルピタンチウムベシレート(Nolpitantium besilate)/クロリド)、LY 303 807 (ラネピタント(Lanepitant))、MEN-11420 (ネパデュタント(Nepadutant))、SB 223412、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、SR-144190、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、ニューロノルム(Neuronorm)、YM-35375、DA-5018、アプレピタント(Aprepitant) (MK-869)、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-I、CJ-11974、TAK-637、GR 205171および以下の一般式３のアリールグリシンアミド誘導体：
【０００５】
【化１】
【０００６】
ここで、R1およびR2は、これらが結合している原子Nと共に、以下の式で示されるリングを形成し：
【０００７】
【化２】
【０００８】
ここで、ｒおよびｓは２または３であり、R6はH、-C1-C5-アルキル、C3-C5-アルケニル、プロピニル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、メトキシ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキル、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、モノフルオロ乃至パーフルオロ(C1-C2)アルキル、N-メチルピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル基を表し、R7は以下の(a)乃至(d)のいずれかを意味し：
(a) ヒドロキシル、(b) 4-ピペリジノピペリジル、(c) 以下の式で示される基：
【０００９】
【化３】
【００１０】
ここで、R16およびR17は夫々独立に、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C2-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキルまたはジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルを表し、
R8はHを表す、
からなる群から選択される化合物を意味し、該化合物は、場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物として、あるいはそのラセミ体として存在する。
一般式３の上記化合物は、例えば国際特許出願WO 96/32386およびWO 97/32865により公知であり、これら文献の内容は全て本明細書に含まれるものとする。
好ましくは、該化合物２は、BIIF 1149、CP-122721、CGP 60829、MK-869、CJ-11974、GR 205171および上記一般式３のアリールグリシンアミド誘導体(ここで、R1およびR2は、これらが結合している原子Nと共に、以下の式で示されるリングを形成し：
【００１１】
【化４】
【００１２】
ここで、ｓは２または３であり、R7は以下の式で示される基であり：
【００１３】
【化５】
【００１４】
ここで、R16およびR17は夫々独立に、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C2-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキルまたはジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルを表し、R8はHを表す)、からなる群から選択され、場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物として、およびそのラセミ体として存在する。
特に好ましくは、該化合物２は、BIIF1149および上記一般式３のアリールグリシンアミド誘導体(ここで、R1およびR2は、これらが結合している原子Nと共に、以下の式で示されるリングを形成し：
【００１５】
【化６】
【００１６】
ここで、ｓは２であり、R7は以下の式で示される基であり：
【００１７】
【化７】
【００１８】
ここで、R16およびR17は夫々独立に、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキルまたはジヒドロキシ(C2-C4)アルキルを表し、R8はHを表す)、からなる群から選択され、場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物として、およびそのラセミ体として存在する。
上記式２の化合物として最も好ましいものは、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドおよびN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドであり、これらは、場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物として、およびそのラセミ体として存在する。
特に重要なものはN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミドであり、これは場合によりそのエナンチオマー、好ましくはその(S)-エナンチオマーとして存在し、場合によりそのエナンチオマーの混合物として存在し、および場合によりそのラセミ体として存在する。
【００１９】
アルキル基(他の基の一部としてのアルキル基を含む)の例は、特に述べない限り、炭素原子数１〜５の分岐および直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)等である。ヒドロキシまたはジヒドロキシアルキル基は、１または２個のヒドロキシル基によって置換されたアルキル基である。
アルケニル基(他の基の一部としてのアルケニル基を含む)は、炭素原子数３〜５の分岐または直鎖アルケニル基であるが、少なくとも一つの二重結合を有し、例えばプロペニル、イソプロペニル、ブテニル基等を含む。
シクロアルキルは、一般に炭素原子数３〜６の飽和環式炭化水素基を表す。その例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル等である。
【００２０】
場合によってはアルコキシとも呼ばれる、アルキルオキシ基は、酸素原子を介して結合した直鎖または分岐アルキル基を表す。メトキシ基が特に好ましい。
本発明の範囲内における、上記NK1-レセプタアンタゴニスト２へのあらゆる言及は、存在し得るあらゆる薬理的に許容される酸付加塩への言及をも含む。
活性物質２から製造できる、生理的に許容される酸付加塩とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸の塩から選択される製薬上許容される塩を意味する。本発明による該化合物２の特に好ましい塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびメタンスルホン酸塩である。
【００２１】
本発明による活性物質１および２の製薬上の組合せは、好ましくは吸入によって投与される。適当なカプセル(吸入器)に詰められた、適当な吸入性の粉末は、適当な粉末吸入器を用いて投与される。あるいは、この薬物は適当な吸入用のエアゾルの適用によって、吸入させることができる。これらは、また例えばHFA134a、HFA227またはこれらの混合物をプロペラントガスとして含む、粉末化吸入エアゾルをも含有する。この薬物は、また化合物１および２の薬剤組成物の適当な溶液を用いて、吸入させることも可能である。
従って、一局面において、本発明は、化合物１および２の組合せを含む薬剤(製薬)組成物に関連する。
もう一つの局面において、本発明は、一種以上の塩１および一種以上の化合物２を、場合によりその溶媒和物または水和物として含む薬剤組成物に関連する。また、該活性物質は、単一の製剤内で組み合わせることができ、あるいは２つの異なる処方物中に含めることも可能である。本発明によれば、該活性物質１および２を単一の製剤内に含む薬剤組成物が好ましい。
【００２２】
もう一つの局面において、本発明は、治療上有効な量の化合物１および２に加えて、製薬上許容される担体または賦形剤を含む、薬剤組成物に関連する。もう一つの局面において、本発明は、治療上有効な量の化合物１および２以外に、如何なる製薬上許容される担体または賦形剤をも含まない、薬剤組成物に関連する。
本発明は、また気道の炎症性および閉塞性の諸疾患、例えば喘息または慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、またその合併症、例えば肺高血圧症、並びにアレルギー性および非‐アレルギー性鼻炎を治療するための、治療上有効な量の活性物質１および２を含む、薬剤組成物を調製するための、該活性物質１および２の使用にも関連する。但し、NK1-レセプタアンタゴニストによる治療が、同時のまたは継続的な投与による、治療上の観点から禁忌でないことを条件とする。
本発明は、また気道の炎症性および閉塞性の諸疾患、例えば喘息または慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、またその合併症、例えば肺高血圧症、並びにアレルギー性および非‐アレルギー性鼻炎を治療するための、上記薬剤組成物１および２の組合せの、治療上有効な服用量の同時のまたは継続的な使用にも関連する。但し、NK1-レセプタアンタゴニストによる治療が、同時のまたは継続的な投与による、治療上の観点から禁忌でないことを条件とする。
【００２３】
本発明の、該活性物質の組合せ１および２において、成分１および２は、そのエナンチオマー、エナンチオマー混合物またはそのラセミ体として存在できる。
これら２種の活性物質１および２を、本発明による該活性物質の組合せにおいて使用できる割合は、変えることができる。活性物質１および２は、恐らくその溶媒和物または水和物として存在し得る。該化合物１および２の選択に応じて、本発明の範囲内で利用できる質量比を、種々の化合物の異なる分子量およびその異なる力価に基いて変動する。概して、本発明の製薬上の組合せは、該化合物１および２を、1:300〜50:1、好ましくは1:250〜40:1なる範囲内の質量比で含むことができる。該化合物１としてチオトロピウムおよびBIIF 1149、CGP 60829、MK-869、CJ-11974、GR 205171、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドおよび上記一般式３のアリールグリシンアミド誘導体からなる群から選択される化合物を、NK1-レセプタアンタゴニストを含む、特に好ましい製薬上の組合せにおいて、該化合物１対該化合物２の質量比は、最も好ましくはチオトロピウム１'と化合物２が、1:150〜30:1、より好ましくは1:50〜20:1なる範囲内の比率で存在するような範囲にある。
【００２４】
例えば、本発明の範囲を限定することなしに、本発明による化合物１および２の好ましい組合せは、チオトロピウム１'と、NK1-レセプタアンタゴニストを、以下の質量比で含むことができる。
1:80、1:79、1:78、1:77、1:76、1:75、1:74、1:73、1:72、1:71、1:70、1:69、1:69、1:68、1:67、1:66、1:65、1:64、1:63、1:62、1:61、1:60、1:59、1:58、1:57、1:56、1:55、1:54、1:53、1:52、1:51、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1。
【００２５】
活性物質１および２を含む本発明の薬剤組成物は、該化合物１および２が、単一用量当たり、一緒に0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μg、より好ましくは1〜1500μg、より一層好ましくは50〜1200μgなる範囲の服用量で存在するように投与される。例えば、本発明による化合物１および２の組合せは、チオトロピウム１'と、NK1-レセプタアンタゴニスト２の量が、単一投与量当たりの全用量が、以下に列挙する量となるように含む：約100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μgまたは同様な量。上記示唆された単一投与量当たりの用量は、実際に記載された数値に限定されるものとみなされるものではなく、これらは単なる例示の用量であると考えるべきである。勿論、上記数値近傍の±2.5μgなる範囲内の揺らぎを持つことのできる用量は、例として上に与えられた値に含まれる。これら用量範囲において、該活性物質１'および２は、上に与えられた質量比で存在することができる。
【００２６】
例えば、本発明の範囲を制限することなしに、本発明による活性成分１および２の組合せは、各単一投与量に対して、チオトロピウム１'およびNK1-レセプタアンタゴニスト２の以下に列挙するような量で含むことができる：５μgの化合物１'および25μgの化合物２、５μgの化合物１'および50μgの化合物２、５μgの化合物１'および100μgの化合物２、５μgの化合物１'および200μgの化合物２、５μgの化合物１'および300μgの化合物２、５μgの化合物１'および400μgの化合物２、５μgの化合物１'および500μgの化合物２、５μgの化合物１'および600μgの化合物２、５μgの化合物１'および700μgの化合物２、５μgの化合物１'および800μgの化合物２、５μgの化合物１'および900μgの化合物２、５μgの化合物１'および1000μgの化合物２、10μgの化合物１'および25μgの化合物２、10μgの化合物１'および50μgの化合物２、10μgの化合物１'および100μgの化合物２、10μgの化合物１'および200μgの化合物２、10μgの化合物１'および300μgの化合物２、10μgの化合物１'および400μgの化合物２、10μgの化合物１'および500μgの化合物２、10μgの化合物１'および600μgの化合物２、10μgの化合物１'および700μgの化合物２、10μgの化合物１'および800μgの化合物２、10μgの化合物１'および900μgの化合物２、10μgの化合物１'および1000μgの化合物２、18μgの化合物１'および25μgの化合物２、18μgの化合物１'および50μgの化合物２、18μgの化合物１'および100μgの化合物２、18μgの化合物１'および200μgの化合物２、18μgの化合物１'および300μgの化合物２、18μgの化合物１'および400μgの化合物２、18μgの化合物１'および500μgの化合物２、18μgの化合物１'および600μgの化合物２、18μgの化合物１'および700μgの化合物２、18μgの化合物１'および800μgの化合物２、18μgの化合物１'および900μgの化合物２、18μgの化合物１'および1000μgの化合物２、20μgの化合物１'および25μgの化合物２、20μgの化合物１'および50μgの化合物２、20μgの化合物１'および100μgの化合物２、20μgの化合物１'および200μgの化合物２、20μgの化合物１'および300μgの化合物２、20μgの化合物１'および400μgの化合物２、20μgの化合物１'および500μgの化合物２、20μgの化合物１'および600μgの化合物２、20μgの化合物１'および700μgの化合物２、20μgの化合物１'および800μgの化合物２、20μgの化合物１'および900μgの化合物２、20μgの化合物１'および1000μgの化合物２、36μgの化合物１'および25μgの化合物２、36μgの化合物１'および50μgの化合物２、36μgの化合物１'および100μgの化合物２、36μgの化合物１'および200μgの化合物２、36μgの化合物１'および300μgの化合物２、36μgの化合物１'および400μgの化合物２、36μgの化合物１'および500μgの化合物２、36μgの化合物１'および600μgの化合物２、36μgの化合物１'および700μgの化合物２、36μgの化合物１'および800μgの化合物２、36μgの化合物１'および900μgの化合物２、36μgの化合物１'および1000μgの化合物２、40μgの化合物１'および25μgの化合物２、40μgの化合物１'および50μgの化合物２、40μgの化合物１'および100μgの化合物２、40μgの化合物１'および200μgの化合物２、40μgの化合物１'および300μgの化合物２、40μgの化合物１'および400μgの化合物２、40μgの化合物１'および500μgの化合物２、40μgの化合物１'および600μgの化合物２、40μgの化合物１'および700μgの化合物２、40μgの化合物１'および800μgの化合物２、40μgの化合物１'および900μgの化合物２、40μgの化合物１'および1000μgの化合物２を投与する。
【００２７】
化合物１がチオトロピウムブロミドである、該活性物質の組合せが、本発明による化合物１および２を含む好ましい組合せである場合、例として挙げた単一投与量当たり投与される該活性物質１'および２の量は、単位用量当たりに投与される以下のような化合物１および２の量に相当する：6μgの化合物１および25μgの化合物２、6μgの化合物１および50μgの化合物２、6μgの化合物１および100μgの化合物２、6μgの化合物１および200μgの化合物２、6μgの化合物１および300μgの化合物２、6μgの化合物１および400μgの化合物２、6μgの化合物１および500μgの化合物２、6μgの化合物１および600μgの化合物２、6μgの化合物１および700μgの化合物２、6μgの化合物１および800μgの化合物２、6μgの化合物１および900μgの化合物２、6μgの化合物１および1000μgの化合物２、12μgの化合物１および25μgの化合物２、12μgの化合物１および50μgの化合物２、12μgの化合物１および100μgの化合物２、12μgの化合物１および200μgの化合物２、12μgの化合物１および300μgの化合物２、12μgの化合物１および400μgの化合物２、12μgの化合物１および500μgの化合物２、12μgの化合物１および600μgの化合物２、12μgの化合物１および700μgの化合物２、12μgの化合物１および800μgの化合物２、12μgの化合物１および900μgの化合物２、12μgの化合物１および1000μgの化合物２、21.7μgの化合物１および25μgの化合物２、21.7μgの化合物１および50μgの化合物２、21.7μgの化合物１および100μgの化合物２、21.7μgの化合物１および200μgの化合物２、21.7μgの化合物１および300μgの化合物２、21.7μgの化合物１および400μgの化合物２、21.7μgの化合物１および500μgの化合物２、21.7μgの化合物１および600μgの化合物２、21.7μgの化合物１および700μgの化合物２、21.7μgの化合物１および800μgの化合物２、21.7μgの化合物１および900μgの化合物２、21.7μgの化合物１および1000μgの化合物２、24.1μgの化合物１および25μgの化合物２、24.112μgの化合物１および50μgの化合物２、24.1μgの化合物１および100μgの化合物２、24.1μgの化合物１および200μgの化合物２、24.1μgの化合物１および300μgの化合物２、24.1μgの化合物１および400μgの化合物２、24.1μgの化合物１および500μgの化合物２、24.1μgの化合物１および600μgの化合物２、24.1μgの化合物１および700μgの化合物２、24.1μgの化合物１および800μgの化合物２、24.1μgの化合物１および900μgの化合物２、24.1μgの化合物１および1000μgの化合物２、43.3μgの化合物１および25μgの化合物２、43.3μgの化合物１および50μgの化合物２、43.3μgの化合物１および100μgの化合物２、43.312μgの化合物１および200μgの化合物２、43.3μgの化合物１および300μgの化合物２、43.3μgの化合物１および400μgの化合物２、43.3μgの化合物１および500μgの化合物２、43.3μgの化合物１および600μgの化合物２、43.3μgの化合物１および700μgの化合物２、43.3μgの化合物１および800μgの化合物２、43.3μgの化合物１および900μgの化合物２、43.3μgの化合物１および1000μgの化合物２、48.1μgの化合物１および25μgの化合物２、48.1μgの化合物１および50μgの化合物２、48.1μgの化合物１および100μgの化合物２、48.1μgの化合物１および200μgの化合物２、48.1μgの化合物１および300μgの化合物２、48.1μgの化合物１および400μgの化合物２、48.1μgの化合物１および500μgの化合物２、48.1μgの化合物１および600μgの化合物２、48.1μgの化合物１および700μgの化合物２、48.1μgの化合物１および800μgの化合物２、48.1μgの化合物１および900μgの化合物２、48.1μgの化合物１および1000μgの化合物２。
【００２８】
該活性物質１がチオトロピウムブロミド一水和物である、該活性物質の組合せを、本発明による該化合物１および２の好ましい組合せとして使用する場合、例として前に特定された単一投与量当たり投与される該活性物質１'および２の量は、単位用量当たりに投与される以下のような化合物１および２の量に相当する：6.2μgの化合物１および25μgの化合物２、6.2μgの化合物１および50μgの化合物２、6.2μgの化合物１および100μgの化合物２、6.2μgの化合物１および200μgの化合物２、6.2μgの化合物１および300μgの化合物２、6.2μgの化合物１および400μgの化合物２、6.2μgの化合物１および500μgの化合物２、6.2μgの化合物１および600μgの化合物２、6.2μgの化合物１および700μgの化合物２、6.2μgの化合物１および800μgの化合物２、6.2μgの化合物１および900μgの化合物２、6.2μgの化合物１および1000μgの化合物２、12.5μgの化合物１および25μgの化合物２、12.5μgの化合物１および50μgの化合物２、12.5μgの化合物１および100μgの化合物２、12.5μgの化合物１および200μgの化合物２、12.5μgの化合物１および300μgの化合物２、12.5μgの化合物１および400μgの化合物２、12.5μgの化合物１および500μgの化合物２、12.5μgの化合物１および600μgの化合物２、12.5μgの化合物１および700μgの化合物２、12.5μgの化合物１および800μgの化合物２、12.5μgの化合物１および900μgの化合物２、12.5μgの化合物１および1000μgの化合物２、22.5μgの化合物１および25μgの化合物２、22.5μgの化合物１および50μgの化合物２、22.5μgの化合物１および100μgの化合物２、22.5μgの化合物１および200μgの化合物２、22.5μgの化合物１および300μgの化合物２、22.5μgの化合物１および400μgの化合物２、22.5μgの化合物１および500μgの化合物２、22.5μgの化合物１および600μgの化合物２、22.5μgの化合物１および700μgの化合物２、22.5μgの化合物１および800μgの化合物２、22.5μgの化合物１および900μgの化合物２、22.5μgの化合物１および1000μgの化合物２、25μgの化合物１および25μgの化合物２、25μgの化合物１および50μgの化合物２、25μgの化合物１および100μgの化合物２、25μgの化合物１および200μgの化合物２、25μgの化合物１および300μgの化合物２、25μgの化合物１および400μgの化合物２、25μgの化合物１および500μgの化合物２、25μgの化合物１および600μgの化合物２、25μgの化合物１および700μgの化合物２、25μgの化合物１および800μgの化合物２、25μgの化合物１および900μgの化合物２、25μgの化合物１および1000μgの化合物２、45μgの化合物１および25μgの化合物２、45μgの化合物１および50μgの化合物２、45μgの化合物１および100μgの化合物２、45μgの化合物１および200μgの化合物２、45μgの化合物１および300μgの化合物２、45μgの化合物１および400μgの化合物２、45μgの化合物１および500μgの化合物２、45μgの化合物１および600μgの化合物２、45μgの化合物１および700μgの化合物２、45μgの化合物１および800μgの化合物２、45μgの化合物１および900μgの化合物２、45μgの化合物１および1000μgの化合物２、50μgの化合物１および25μgの化合物２、50μgの化合物１および50μgの化合物２、50μgの化合物１および100μgの化合物２、50μgの化合物１および200μgの化合物２、50μgの化合物１および300μgの化合物２、50μgの化合物１および400μgの化合物２、50μgの化合物１および500μgの化合物２、50μgの化合物１および600μgの化合物２、50μgの化合物１および700μgの化合物２、50μgの化合物１および800μgの化合物２、50μgの化合物１および900μgの化合物２、50μgの化合物１または1000μgの化合物２。
【００２９】
本発明による化合物１および２を含む活性物質の組合せは、好ましくは吸入により投与される。この目的のためには、成分１および２は、吸入に適した形状で入手する必要がある。吸入性の調剤は、吸入性の粉末、プロペラント-含有計量エアゾルまたはプロペラントを含まない吸入性の溶液を含む。該活性物質１および２の組合せを含む本発明による吸入性の粉末は、該活性物質自体または生理的に許容される賦形剤と該活性物質との混合物からなるものであり得る。本発明の範囲内において、プロペラントを含まない吸入性の溶液は、また直ぐに使用できる濃縮物または殺菌した吸入性溶液をも包含する。本発明による調剤は、単一の処方物中で一緒に、または２種の別々の処方物中に含めることができる。本発明の範囲内で使用可能な、これら処方物を、本明細書の以下の部分においてより詳しく説明する。
【００３０】
A) 本発明による活性物質１および２の組合せを含む、吸入性粉末：
本発明の該吸入性の粉末は、該活性物質１および２を、それ自体または適当な生理的に許容される賦形剤との混合物の何れかとして含むことができる。
該活性物質１および２が、生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下に記載する生理的に許容される賦形剤を使用して、本発明によるこれら吸入性の粉末を調製することができる：単糖類(例えば、グルコースまたはアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴおよび多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マニトールおよびキシリトール)、塩類(例えば、塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウム)またはこれら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類または二糖類が使用されるが、ラクトースまたはグルコースの使用が特に好ましいが、その水和物に制限されない。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【００３１】
本発明による該吸入性粉末の範囲内において、該賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmなる範囲の最大平均粒子径を持つ。上記の賦形剤に、1〜9μmなる平均粒径を持つより微細な賦形剤画分を添加することが、しばしば適当であると考えられる。これらより微細な賦形剤も、前に列挙した可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明による吸入性の粉末を調製するためには、微細化された活性物質１および２、好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは１〜６μmなる範囲の平均粒径を持つ該活性物質を、該賦形剤混合物に添加する。粉砕し、微粉化し、最後に上記成分を一緒に混合することによって、本発明の吸入性粉末を製造する方法は、従来から知られている。本発明による吸入性の粉末は、該活性成分１および２両者を含む単一の粉末混合物、あるいは該活性成分１および２のみを含む別々の吸入性混合物の何れかとして、調製しかつ投与することができる。
【００３２】
本発明による吸入性の粉末は、当分野において公知の吸入器を用いて投与できる。該活性物質１および２に加えて、生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性の粉末は、例えばUS 4570630Aに記載されているような計量チャンバーを用いる供給源から、単一投与量を放出する吸入器によって、あるいはDE 3625685Aに記載されているような他の手段によって投与できる。好ましくは、該活性物質１および２に加えて、生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性の粉末は、例えばWO 94/28958に記載されているような吸入器で使用される、カプセル(所謂インハレット(inhalettes)を製造するための)内に収容する。
インハレット状の本発明の薬剤の組合せを使用するための、特に好ましい吸入器を、図１に示す。
【００３３】
カプセルから粉末化された薬剤組成物を吸入するための、この吸入器(ハンディー吸入器（Handyhaler）)は、２つの窓２を含むハウジング１、空気導入口があり、かつスクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３、２つの鋭いピン７を備え、バネ８に対して移動できる押しボタン９を有する、デッキ３と接続された吸入チャンバー６、およびスピンドル10を介して該ハウジング１、該デッキ３およびカバー11と接続して、迅速な開閉が可能なマウスピース12によって特徴付けられる。
本発明による該吸入性の粉末が、上記の好ましい利用のためにカプセル(吸入器)に収容されている場合、各カプセルに収容すべきその量は、１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より具体的には５〜10mgの吸入性粉末を、一カプセルにつき収容すべきである。本発明によれば、これらカプセルは、各単一投与に対して、上記のように該活性物質１および２の用量を、一緒にまたは別々に含む。
【００３４】
B) 活性物質１および２の組合せを含む、プロペラント‐ガス推進式吸入エアゾル
本発明によるプロペラントガスを含む吸入エアゾルは、該プロペラントガス中に溶解された、または分散された状態で、該物質１および２を含むことができる。これら物質１および２は、別々の処方物中に、または単一の調剤中に存在することができ、ここで該物質１および２は、両者ともに溶解しているか、両者共に分散しているか、あるいは一方の成分のみが溶解し、かつ他方の成分が分散している。本発明による吸入エアゾルを調製するのに使用できる該プロペラントガスは、従来技術において知られている。適当なプロペラントガスは炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタンまたはイソブタンおよびハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンの塩素化および/またはフッ素化誘導体からなる群から選択される。上記プロペラントガスは、単独でまたはその混合物として使用できる。特に好ましいプロペラントガスは、TG11、TG12、TG134aおよびTG227から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。上記ハロゲン化アルカンとしては、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)およびTG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)およびその混合物が、本発明によれば好ましい。
【００３５】
本発明のプロペラント‐推進吸入エアゾルは、また補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤およびpH調節剤等の他の成分を含むこともできる。これら成分全ては、当分野において公知である。
本発明によるプロペラントガスを含む吸入エアゾルは、５質量％までの該活性物質１および/または２を含むことができる。本発明によるエアゾルは、例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％または0.5〜１質量％の活性物質１および/または２を含む。
該活性物質１および/または２が分散状態で存在する場合、該活性物質の粒子は、好ましくは10μmまでの、好ましくは0.1〜５μm、より好ましくは１〜５μmなる範囲の平均粒径を持つ。
【００３６】
上記本発明のプロペラント‐推進吸入エアゾルは、当分野において公知の吸入器(MDIs=計量投与量吸入器)を用いて吸入できる。従って、もう一つの局面によれば、本発明は上記のようなプロペラント‐推進エアゾルとしての薬剤組成物に関連し、これはこれらエアゾルを投与するのに適した一種以上の吸入器と組み合わされる。更に、本発明は、本発明による上記のプロペラントガス‐含有エアゾルを含むことにより特徴付けられる、吸入器に関連する。本発明は、また適当なバルブを備え、また適当な吸入機内で使用でき、更に本発明による上記のプロペラントガス‐含有吸入エアゾルの一種を含む、カートリッジにも関連する。適当なカートリッジおよび本発明によるプロペラントガスを含む吸入性エアゾルで、これらカートリッジを満たす方法は、従来技術から公知である。
【００３７】
C) 本発明による活性物質１および２の組合せを含む、プロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液：
プロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液として、本発明による該活性物質の組合せを使用することが特に好ましい。使用する溶剤は、水性またはアルコール性のものであり得、好ましくはエタノール性溶液である。該溶剤は水自体または水とエタノールとの混合物であり得る。水に対するエタノールの相対的な割合は制限されないが、その最大値は70容量％まで、より特定的には60容量％まで、および最も好ましくは30容量％までである。該容量の残部は水で補充される。別々にまたは一緒に該活性物質１および２を含む該溶液または懸濁液は、２〜７、好ましくは２〜５なる範囲のpHに、適当な酸を用いて調節される。このpHは、無機または有機酸から選択される酸を用いて調節できる。適当な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および/またはリン酸を含む。特に適した有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、フマル酸、酢酸、蟻酸および/またはプロピオン酸等を包含する。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。該活性物質の一方と既に酸付加塩を形成している酸を用いることも可能である。該有機酸としては、アスコルビン酸、フマル酸およびクエン酸が好ましい。所望ならば、上記酸の混合物を、特に酸性化性能に加えて、他の特性、例えば香味付与、酸化防止性または錯化剤としての特性をも併せ持つ酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸の場合に、使用することができる。本発明によれば、該pHの調節のために塩酸を使用することが特に好ましい。
【００３８】
本発明によれば、エデト酸(EDTA)またはその公知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの、安定剤または錯化剤としての添加は、本発明の処方物では不要である。他の態様では、この化合物またはこれら化合物を含むことができる。好ましい一態様において、エデト酸ナトリウムに基く含有率は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、より好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有率が0〜10mg/100mlなる範囲にある、吸入性溶液が好ましい。
補助溶剤および/または他の賦形剤は、本発明のプロペラントを含まない吸入性溶液に添加できる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基または他の極性基を含むもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本明細書において、用語賦形剤および添加剤とは、活性物質ではないが、該活性物質またはその混合物と共に、薬理的に適当な溶剤中に処方して、該活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することのできる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。好ましくは、これら物質は、薬理的作用を持たず、あるいは所望の療法との関連において、認識できるあるいは少なくとも望ましくない薬理作用を持たない。該賦形剤および添加剤は、例えば界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、完成された薬剤処方物の保存寿命を保証しまたは延長する酸化防止剤および/または保存剤、香味付与剤、ビタミンおよび/または当分野において公知の他の添加剤を包含する。該添加剤は、更に等張剤として、薬理的に許容される塩、例えば塩化ナトリウムをも含む。
【００３９】
好ましい賦形剤は、例えばpHの調節に使用されていないことを条件に、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロールおよび人体において生じる同様なビタミンおよびプロビタミンを包含する。
保存剤は、病原体による汚染から該処方物を保護するために、使用することができる。適当な保存剤は当分野において公知のものであり、特に当分野において公知の濃度の、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリドまたは安息香酸またはベンゾエート、例えばナトリウムベンゾエートである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlなる範囲の濃度で存在する。
好ましい処方物は、溶剤としての水および該活性物質１および２の組合せに加えて、ベンザルコニウムクロリドおよびエデト酸ナトリウムのみを含む。もう一つの好ましい態様では、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００４０】
本発明によるプロペラントを含まない吸入性溶液は、特に数秒間以内に、治療上の投与量での、少量の液体処方物を噴霧することのできる類の吸入器を用いて投与して、治療上の吸入に適したエアゾルを生成する。本発明の範囲内において、好ましい吸入器は、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの活性物質の溶液を、好ましくは一回のスプレイ操作で噴霧して、平均粒径20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾルを、該エアゾルの吸入可能な部分が治療上有効な量に相当するように、生成することのできるものである。
計量した量の吸入用液状薬剤組成物を、プロペラントによらずに放出するための、この種の装置は、例えば国際特許出願WO 91/14468およびWO 97/12687(cf. 特に図6aおよび6b)に記載されている。ここに記載されているネブライザー(装置)は、Respimat（商標）なる名称の下で知られている。
このネブライザー(Respimat（商標）)は、有利には該活性物質１および２の組合せを含む、本発明の吸入可能なエアゾルを生成するのに使用できる。その円筒状の形状および長さ９〜15cmおよび幅２〜４cm未満の取り扱い易いサイズのために、このデバイスは、患者が常に携行することができる。このネブライザーは、小さなノズルを介して、高い圧力を用いて、薬剤処方物の所定の体積を噴霧して、吸入性のエアゾルを生成する。
【００４１】
好ましい噴霧器は、本質的に上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、閉鎖機構、バネハウジング、バネおよび貯蔵容器からなり、該上部ハウジング部分に固定され、かつその一端に、該ノズルまたはノズル集成装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、バルブ本体を備えた中空プランジャー、該中空プランジャーが固定されており、かつ該上部ハウジング部分に配置された動力取り出しフランジ、該上部ハウジング部分に位置する閉鎖機構、内部に収容されたバネを含み、回転軸受けによって該上部ハウジング部分に回動可能に取り付けられたバネハウジング、軸方向に該バネハウジング上に取り付けられた下部ハウジング部分によって特徴付けられる。
該バルブ本体を備えた中空プランジャーは、WO 97/12687に記載されているデバイスに対応する。これは、部分的に該ポンプハウジングのシリンダ内に突き出ており、また該シリンダ内で軸方向に移動できる。特に図１〜４、とりわけ図３およびその関連する説明部分を参照する。該バルブ本体を備えた中空プランジャーは、該バネが作動された瞬間に、その高圧末端において、該流体、即ち該計量された量の活性物質溶液に、５〜60MPa (約50〜600 bar)、好ましくは10〜60MPa (約100〜600 bar)なる圧力を及ぼす。10〜50μLなる範囲の体積が好ましいが、10〜20μLなる範囲の体積が特に好ましく、また一回の噴霧当たり15μLなる体積が、最も好ましい。
【００４２】
該バルブ本体は、好ましくは該バルブ本体に面した該中空プランジャーの端部に取り付けられる。
該ノズル本体内の該ノズルは、微小構造を持ち、即ちマイクロテクノロジーによって作られたものである。微小構造を持つバルブ本体は、例えばWO 94/07607に記載されており、この明細書の内容、特に図１および関連する説明を参考とする。
該バルブ本体は、例えば一緒にしっかりと結合された２枚のガラスおよび/またはシリコンシートからなり、少なくともその一つは、一以上の微小構造のチャンネルをもち、該チャンネルは該ノズル入口端部と該ノズルの出口端部とを接続している。該ノズルの出口端部には、深さ２〜10μmおよび幅５〜15μmの、少なくとも一つの丸いまたは丸くない開口があり、その深さは好ましくは4.5〜6.5μmなる範囲にあり、一方その長さは好ましくは７〜９μmなる範囲にある。
【００４３】
複数の好ましくは２つのノズル開口がある場合、該ノズル本体内における該ノズルのスプレイ方向は、相互に平行に伸びているか、あるいは該ノズルの開口方向に相互に傾斜させることが可能である。該出口端部における少なくとも２つのノズル開口を持つノズル本体において、該スプレイの方向は、相互に対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°なる範囲の角度とすることができる。該ノズルの開口は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmなる範囲の間隔で配置される。50μmなる間隔が最も好ましい。該噴霧の方向は、従って該ノズルの開口近傍で一緒になるであろう。
該液状薬剤処方物は、60MPa (600 bar)までの、好ましくは20〜30MPa (200〜300 bar)なる範囲の、入口圧力で該ノズル本体に突き当たり、また該ノズル開口を介して吸入性のエアゾルに霧化される。このエアゾルの好ましい粒径または液滴の径は、20μmまで、好ましくは３〜10μmなる範囲にある。
【００４４】
該閉鎖機構は、機械的なエネルギーの貯蔵庫としてのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを含む。このバネは、動きが閉鎖部材の位置によって決定される、作動部材としての該動力取り出しフランジに作用する。この動力取り出しフランジの移動は、上部および下部停止手段によって正確に制限されている。このバネは、好ましくは動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して、該上部ハウジング部分が、該下部ハウジング部分内の該バネハウジングと反対側に回転する際に、発生する外部トルクによって、偏向させられる。この場合、該上部ハウジング部分および該動力取出しフランジは、単一のまたは複数のV‐字型ギアをもつ。
閉鎖表面を嵌合する該閉鎖部材は、該動力取出しフランジの回りのリングに配置されている。これは、例えば本来動径方向に弾性的に変形する、プラスチックまたは金属製のリングからなる。このリングは、該噴霧器の軸に対して、直角をなす面内に配置される。このバネを偏向させた後、該閉鎖部材の該閉鎖表面は、該動力取出しフランジの通路内に移動し、該バネが緩むのを防止する。この閉鎖部材は、ボタンによって動作させる。この作動ボタンは、該閉鎖部材と接続または結合されている。この閉鎖機構を作動させるためには、該作動ボタンを該環状面に対して平行に、好ましくは該噴霧器内で移動し、該変形性のリングを該環状面内で変形させる。該閉鎖機構の構成に関する詳細は、WO 97/20590に与えられている。
【００４５】
該下部ハウジング部分は、該バネハウジング上で軸方向に押され、マウント、該スピンドルの駆動装置および該液体の貯蔵容器を覆う。
該噴霧器を動作させた場合、該上部ハウジング部分は該下部ハウジング部分に対して回転し、該下部ハウジング部分は、該バネハウジングを支持する。結果として、このバネは圧縮され、該螺旋状スラストギアによって偏向され、また該閉鎖機構は自動的に嵌合する。該回転角は、360°分の整数度、例えば180度である。該バネが偏向されると同時に、該上部ハウジング部分における該動力取出し部分は、所定距離だけ移動し、該中空プランジャーは、該ポンプハウジング内のシリンダ内部に取り出され、その結果として、該流体の幾分かが、該貯蔵容器から吸出され、該ノズル前方の高圧容器に送られる。
所望ならば、噴霧すべき流体を含む多数の交換可能な貯蔵容器を、次々と該噴霧器に送り出して、連続的に使用することもできる。該貯蔵容器は、本発明による水性エアゾル処方物を含む。
【００４６】
この噴霧法は、穏やかに該作動ボタンを押すことにより開始する。結果として、該閉鎖機構は、該動力取出し部材用の通路を広げる。該偏向されたバネは、該プランジャーを該ポンプハウジングの該シリンダ内部に押込む。該流体は、霧化された状態で該噴霧器のノズルを離れる。
構成の更なる詳細は、PCT出願WO 97/12683およびWO 97/20590に記載されており、これら特許出願を本発明の参考とする。
該噴霧器(ネブライザー)の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。該噴霧器のハウジングおよび作動可能な場合には、他の部品も、例えば射出成型によって、好ましくはプラスチックから作られる。医学的目的に対しては、生理的に安全な材料が用いられる。
WO 97/12687の図6a/6bと同等な、本特許出願に添付した図2a/2bは、ネブライザー(Respimat（商標）)を示し、これは本発明による水性エアゾル処方物を吸入するのに有利に使用できる。
図2aは、偏向されたバネを持つ噴霧器を通る、長手方向の断面図であり、一方図2bは、緩められたバネを持つ噴霧器を通る、長手方向の断面図である。
【００４７】
該上部ハウジング部分(51)は、該ポンプハウジング(52)を含み、その端部には該噴霧器ノズル用のホルダ(53)が取付けられている。該ホルダには該ノズル本体(54)およびフィルタ(55)がある。該閉鎖機構の該動力取出しフランジ(56)内に固定された、該中空のプランジャー(57)は、部分的に該ポンプハウジングのシリンダ内に突出している。その端部において、該中空のプランジャーが、該バルブ本体を担持している。この中空プランジャーは、封止手段(59)によって封止される。該上部ハウジング部分の内部には、該停止手段(60)があり、その上には、該バネが緩んでいる場合に、該動力取出しフランジが隣接している。該動力取出しフランジ上には、該停止手段(61)があり、その上には、該バネが偏向されている場合に、該動力取出しフランジが隣接している。該バネを偏向させた後に、該閉鎖機構(62)は、該上部ハウジング部分において、該停止手段(61)と支持体(63)との間を移動する。該作動ボタン(64)は、該閉鎖部材と接続している。該上部ハウジング部分は、該マウスピース(65)で終端しており、またその上に配置できる保護カバー(66)によって封止される。
【００４８】
圧縮バネ(68)を備えた、該バネハウジング(67)は、スナップインラグ(69)および回転軸受けによって、該上部ハウジング部分に、回動自在に取付けられている。該下部ハウジング部分(70)は、該バネハウジングに押付けられる。該バネハウジング内部には、噴霧すべき流体(72)用の、交換可能な貯蔵容器(71)がある。この貯蔵容器は、ストッパー(73)により封止され、これを介して該中空プランジャーが、該貯蔵容器内に突き出し、かつその端部において、該流体中に浸漬される(活性物質溶液の供給)。
機械的計数器用の該スピンドル(74)は、該バネハウジングのカバーに取付けられている。該上部ハウジング部分に面した該スピンドルの端部には、駆動ピニオン(75)がある。スライダ(76)が、該スピンドル上に位置する。
上記のネブライザーは、本発明によるエアゾル処方物を噴霧して、吸入に適したエアゾルを生成するのに適している。
【００４９】
本発明による処方物を、上記方法を利用して(Respimat（商標）)噴霧する場合、放出される量は、該吸入器の全操作(噴霧動作)の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％において、該放出すべき量の25％以下、好ましくはその20％以下の許容量をもつ、所定量に対応すべきである。好ましくは、処方の5〜30mg、最も好ましくは処方の5〜20mgなる範囲を、各作動における規定された質量として放出する。
しかし、本発明の処方物は、上記以外の吸入器、例えばジェット流吸入器または他の固定式ネブライザーによって、噴霧することも可能である。
従って、更なる局面において、本発明は、上記のようなプロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液状態にある薬剤処方物と、これら処方物を投与するのに適した、デバイスとの組合せ、好ましくは該Respimat（商標）との組み合わせに関する。好ましくは、本発明は、プロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液に係り、これは本発明による活性物質１および２の組合せと、Respimat（商標）なる名称の下で公知のデバイスとの組合せによって特徴付けられる。更に、本発明は、上記の吸入用デバイス、好ましくはRespimat（商標）に係り、これは上記のような本発明によるプロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液を含むことを特徴とする。
【００５０】
本発明による該プロペラントを含まない吸入性の溶液または懸濁液は、直ぐに使用できる濃縮物または殺菌した吸入性溶液または懸濁液、並びにRespimat（商標）内で使用するように設計された上記の溶液および懸濁液の形態をとることができる。直ぐに使用できる処方物は、例えば等張性の塩溶液を添加することによって、該濃縮物から製造できる。直ぐに使用できる殺菌した処方物は、エネルギーで作動する固定されたまたは持運び可能なネブライザーを使用して投与することができ、該ネブライザーは超音波または圧縮空気により、ベンチュリーの原理または他の原理によって吸入性のエアゾルを生成し得る。
従って、もう一つの局面において、本発明は、上記のプロペラントを含まない吸入性の溶液または懸濁液としての、薬剤組成物に関連し、これは濃縮物または直ぐに使用できる殺菌した処方物の形状であり、これら溶液を投与するのに適したデバイスと組み合わされ、該デバイスが、エネルギーで作動する自立型のまたは持運び可能なネブライザーであり、該ネブライザーは、超音波または圧縮空気により、ベンチュリーの原理または他の方法によって吸入性のエアゾルを生成することを特徴とする。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例は、例としての以下の態様に本発明の範囲を限定することなしに、本発明を更に詳細に説明するのに役立つ。
出発物質
チオトロピウムブロミド：以下の処方例において使用するチオトロピウムブロミドは、欧州特許出願418 716 A1に記載のようにして得ることができる。
本発明の吸入性粉末を調製するために、結晶性のチオトロピウムブロミド一水和物を使用することも可能である。この結晶性のチオトロピウムブロミド一水和物は、以下に記載する方法で得ることができる。
【００５２】
15.0kgのチオトロピウムブロミドを、適当な反応容器内の水25.7kg中に入れる。この混合物を、80‐90℃に加熱し、一定温度にて透明な溶液が生成されるまで撹拌する。水で湿らせた活性炭(0.8kg)を、4.4kgの水中に懸濁させ、この混合物を、該チオトロピウムブロミドを含む該溶液に添加し、得られる混合物を4.3kgの水で洗浄する。かくして得た混合物を、80‐90℃にて少なくとも15分間撹拌し、次いで加熱したフィルタを通して濾過し、70℃の外部温度まで予熱した装置に入れる。該フィルタを、8.6kgの水で洗浄する。この装置の内容物を、20分毎に３‐５℃なる割合で20‐25℃まで冷却する。この装置を、更に冷水を用いて10‐15℃まで冷却し、少なくとも更に１時間撹拌することによって、結晶化を完了させる。該結晶を吸引フィルタ乾燥機を用いて分離し、この単離した結晶スラリーを、9Lの冷水(10‐15℃)および冷アセトン(10‐15℃)で洗浄する。得られた該結晶を、窒素気流中で２時間にわたり、25℃にて乾燥する。
収率：13.4kgのチオトロピウムブロミド一水和物(理論値の86％)。
【００５３】
このようにして得たチオトロピウムブロミド一水和物を、公知の方法で微細化し、本発明の規格に対応する平均粒径を持つ形状の、該活性物質を調製する。
本発明の範囲内にあり、かつ従来知られていない上記の化合物２を製造する：
N-[2-(3,5- ビス‐トリフルオロメチル‐フェニル ) ‐エチル ]-2-{4-[(3- ヒドロキシプロピル ) ‐メチル‐アミノ ]- ピペリジン -1- イル }-N- メチル -2- フェニル‐アセタミド
a) 33gの1-ベンジル-4-ピペリドンおよび15gの3-アミノプロパノールを、300mlのトルエン中で、触媒量のp-トルエンスルホン酸と混合し、計算量の水を抜取るまで、水分離機を用いて還流する。次いで、該トルエンを留去し、得られる残渣を250mlのアルコールに溶解し、約５℃まで冷却する。全体として6.6gの硼水素化ナトリウムを、撹拌しつつ徐々に添加し、該混合物を周囲温度にて30時間撹拌する。これを50mlのアセトンと併合し、約30分間撹拌し、次いで真空下で該溶媒を除く。得られる残渣を100mlの水と併合し、150mlの塩化メチレンで二度抽出する。併合した有機相を乾燥する。この混合物を濾過し、該溶媒を真空下で除き、得られる残渣を80mlのアルコールにとり、40mlの32％塩酸と併合し、アセトンで希釈し、約1時間撹拌する。次に、沈殿した結晶を吸引濾過し、乾燥する。1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-ピペリジンを、二塩酸塩として得る。
【００５４】
b) 47.4gの1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-ピペリジン二塩酸塩から、該塩基を遊離させ、63mlの85％蟻酸および22mlの37%ホルムアルデヒド溶液と併合し、約90‐100℃にて2時間撹拌する。この混合物を冷却させ、37mlの蟻酸および11mlのホルムアルデヒド溶液を添加し、約100‐110℃にて更に1時間撹拌する。これを冷却し、150mlのメタノールと併合し、冷却しつつ約270mlの32％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、40‐50℃にて更に30分間撹拌し、次いで該メタノールを留去する。得られる残渣を、100mlの塩化メチレンで抽出し、併合した塩化メチレン相を乾燥し、濾過し、かつ真空下で溶媒を除去する。この残渣を80mlのエタノールにとり、34mlの32％塩酸溶液で酸性とし、100mlのアセトンと併合し、撹拌する。結晶が析出したら直ぐに、更なるアセトンを添加する。この沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。固体として、42.8 g の1-ベンジル-4-[-(3-ヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピペリジン二塩酸塩を得る。
【００５５】
c) 42.8 g の1-ベンジル-4-[(3-ヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピペリジン二塩酸塩を、450mlのメタノールに溶解し、5 g の５％パラジウム‐炭素と併合し、0.1〜0.5 MPa (4〜5 bar)の水素により約50℃にて水素添加する。該触媒を濾別し、残渣をアセトン中で撹拌する。エーテルを添加し、この混合物を、約２時間放置し、次いで該結晶を吸引濾過する。固体として、28.7 g の4-[-(3-ヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピペリジン二塩酸塩を得る。
【００５６】
d) 9 g の4-[-(3-ヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピペリジン二塩酸塩を、14.5 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニルアセタミド(WO 99/62893に記載された方法と同様にして調製)と共に、125mlのDMFに溶解し、20.5 g の炭酸カリウムと併合し、約4時間80‐90℃にて撹拌する。冷却後、この混合物を氷上に注ぎ、150mlの酢酸エチルで二度抽出し、併合した有機相を水で二回洗浄し、乾燥する。乾燥剤を濾別し、該溶媒を真空下で除き、得られる残渣をシリカゲル上で、95:5:0.5の塩化メチレン/メタノール/濃厚アンモニア溶液でクロマトグラフィー処理する。TLCによる均一な画分を、結合し、真空下で溶媒を除く。この残渣9.5 g を、メタノール中にとり、3.4 g のフマル酸と併合する。次いで、該メタノールを留去して、少量の残渣を分離し、アセトンを添加し、得られる混合物を約30分間撹拌する。この析出した結晶を、吸引濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、乾燥する。9 g のN-2-N-[2- (3,5-ビス-とりフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニルアセタミドを、無色のセスキフマレートとして得る。融点(m.p.) 139-144℃。
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ=7.85-7.26 (8H, m); 6.71 (3H, s); 4.50; 4.49 (1H, 2s); 3.67 (2H, t, J=6.0Hz); 3.89-3.09 (7H, m); 3.21; 3.00 (4H, m); 2.69; 2.94 (3H); 2.77 (3H, s); 2.49-1.63 (6H, m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
【００５７】
N-[2-(3,5- ビス - トリフルオロメチル - フェニル )- エチル ]-2-[4-(2- ヒドロキシ -1- ヒドロ キシメチル - エチルアミノ )- ピペリジン -1- イル ]-N- メチル -2- フェニルアセタミド
a) 2.75 g の2-アミノプロパン-1,3-ジオールおよび5.9 g の1-ベンジル-4-ピペリジンを60mlの塩化メチレンに溶解し、氷で冷却しつつ、全体で9.9 g のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを徐々に添加する。この混合物を一夜周囲温度にて放置する。60mlの塩化メチレンおよび幾分かの水を添加し、次いで氷冷しつつ酸反応が達成されるまで、濃塩酸を添加する。この混合物を、冷却しつつ更に約15分間かき混ぜ、次いで4N水酸化ナトリウム溶液で明らかなアルカリ性にする。該水性相を分離し、該有機相を極少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除く。8 g の物質が得られ、これを150 g のシリカゲル上で、8:2の塩化メチレン/メタノールによりクロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を併合し、真空下で溶媒を除く。7.3 g の1-ベンジル-4-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルアミノ)-ピペリジンを得る。
b) 34.5 g の1-ベンジル-4-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルアミノ)-ピペリジンを、400mlのメタノールに溶解し、3.4 g の20％パラジウム‐炭素と併合し、24‐28℃にて、0.22 MPa (2.2 bar)の水素によって水素添加する。次いで、該触媒を濾別し、該溶媒を真空下で除く。22.7 g の4-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルアミノ)-ピペリジンを、オイルとして得る。これは、更に精製することなく、次の反応のために用いる。
【００５８】
c) 9 g の4-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルアミノ)-ピペリジンを、実施例１と同様に、塩基としてトリエチルアミン7.2mlを含む110mlのDMF中で、22.7 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニルアセタミドと、60‐70℃にて5時間反応させる。得られる粗生成物を、9:1の塩化メチレン/メタノールにより、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を併合する。この油状の残渣を、酢酸エチルおよび少量の水にとり、濃厚な水酸化ナトリウム溶液で、該水性相をアルカリ性にする。該水性相を分離し、該有機相を乾燥させ、真空下で溶媒を除く。該残渣を、メタンスルホン酸を含むアセトン中で結晶化させる。11 g のN-2-(3,5-N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミドを、無色のメタンスルホン酸塩として得る。
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ=7.95-7.31 (8H, m); 4.37; 4.31 (1H, 2s); 3.77 (5H, m); 3.28 (1H, m); 3.05; 3.01 (4H, m); 2.74 (3H, s); 3.45-2.08 (4H, m); 2.07-1.52 (4H, m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
【００５９】
N-[2-(3,5- ビス - トリフルオロメチル - フェニル )- エチル ]-2-[4-( シクロプロピルメチル - メチルアミノ )- ピペリジン -1- イル ]-N- メチル -2- フェニルアセタミド
a) 19 g の1-ベンジル-4-ピペリドンを、150mlの水中で、10 g のラネーニッケル(少量のメタノールで洗浄することにより湿らせた)および40 g のメチルアミンと併合し、周囲温度にて8時間、0.5 MPa (5 bar)の水素圧下で水素化する。次いで、該触媒を濾別し、メタノールおよび過剰のメチルアミンを真空下で除く。この混合物を酢酸エチルで抽出し、得られる有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。19.2 g の黄色のオイルが得られ、これは、更に精製することなしに次の反応で使用する。
b) 上記工程a)において調製したオイルである、18.9 g の1-ベンジル-4-メチルアミノピペリジンを、250mlのメタノールにとり、8.3 g のシクロプロパンカルボキシアルデヒドおよび11.3 g のシアノ硼水素化ナトリウムと併合する。この混合物を40‐50℃にて5時間、次いで更に周囲温度にて約16時間撹拌する。次いで、これを2Nの塩酸で酸性とし、真空下で蒸発乾固し、得られる残渣を水に取る。これをエーテルで洗浄し、濃厚水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、エーテル/酢酸エチルで抽出する。該有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下でこれら溶媒を除く。22.7 g の1-ベンジル-4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジンを、黄色がかったオイルとして得る。
【００６０】
c) 21.5 g の上記工程b)で調製した該オイルを、230mlのメタノールにとり、2.5 g の10%パラジウム‐炭素と併合し、60℃にて、0.5 MPa (5 bar)の水素圧下で、水素添加する。3.5時間後、該触媒を新たにし、得られる混合物を、80℃にて更に5時間、0.5 MPa (5 bar)の水素圧下で水素化する。次いで、該触媒を、濾別し、該溶媒を真空下で除く。
4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジンが、エタノール性塩酸によって、二塩酸塩として、該残渣から析出する。これをエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、12.5 g の無色結晶を得る。
【００６１】
d) 11.9 g の4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン二塩酸塩を、400mlのアセトンにとり、21.7 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニルアセタミドおよび21mlのトリエチルアミンと併合する。この混合物を16時間還流し、次いで該溶媒を真空下で除き、得られる残渣を10%炭酸水素ナトリウム溶液にとる。これをエーテルで抽出し、併合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除く。得られる残渣を、シリカゲル上で、70:30:1の酢酸エチル/メタノール/濃アンモニアで濾過し、真空下で溶媒を除き、フマル酸を含むメタノール中で再結晶させる。生成する沈殿を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥する。9.3 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミドを、セスキフマレートとして得る。
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ=7.71-7.14 (8H, m); 4.14 (1H, s); 3.81-2.46 (11H, m); 2.90; 2.82 (3H, 2s); 2.36 (3H, s); 2.23-1.48 (4H, m); 0.82 (1H, m); 0.48; 0.07 (4H, 2m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
【００６２】
N-[2-(3,5- ビス - トリフルオロメチル - フェニル )- エチル ]-2-{4-[(2- ヒドロキシエチル )-(3- ヒドロキシプロピル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル }-N- メチル -2- フェニルアセタミド
a) 6 g の2-ヒドロキシエチル-3-ヒドロキシプロピルアミンおよび18.9 g の1-ベンジル-4-ピペリドンを、250mlの塩化メチレンにとり、0℃にて21.2 g のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムと併合する。この混合物を、一夜周囲温度にて撹拌した後、2N塩酸で酸性にし、また濃厚水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。これを塩化メチレンで抽出し、この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、該溶媒を真空下で除く。得られる残渣を、シリカゲル上で、20:80:1の酢酸エチル/メタノール/濃厚アンモニア溶液でクロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を併合し、該溶媒を真空下で除く。2.3 g の1-ベンジル-4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジンを、オイルとして得る。
b) 13.3 g の1-ベンジル-4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジンを、150mlのメタノール中で、1.5 g の10%パラジウム‐炭素と併合し、周囲温度にて18時間、0.5 MPa (5 bar)の水素圧の下で水素化する。8時間および15時間後に、該触媒を新たにする。次いで、該触媒を濾別し、得られる濾液から、真空下で溶媒を除く。4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジンをオイルとして得るが、これは更に精製することなく、次の反応のために使用する。
【００６３】
c) 6.4 g の該オイル、即ち上記工程b)で調製した4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジンを、300mlのアセトンにとり、13.8 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニルアセタミドおよび33mlのトリエチルアミンと併合し、6時間還流する。この混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除き、得られる残渣を10%炭酸水素ナトリウム溶液内で撹拌し、酢酸エチルで抽出する。併合したこれら有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、該溶媒を真空下で除き、得られる残渣を、シリカゲル上で、20:80:1の酢酸エチル/メタノール/濃厚アンモニア溶液で、クロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を併合し、そこから真空下で溶媒を除く。8.4 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニルアセタミドを、黄色味のある褐色のオイルとして得る。
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ=7.78-7.24 (8H, m); 4.24 (1H, s); 3.78 (2H, m); 3.61 (2H, m); 3.64 (1H, m); 2.98; 2.87 (3H, 2s); 2.93 (4H, m); 2.74; 2.65 (4H, 2m); 2.88-1.77 (4H, m); 1.67 (2H, m); 1.76-1.45 (4H, m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
【００６４】
(S)-N-[2-(3,5-)-2-{4-[ シクロプロピルメチル -(3- ヒドロキシプロピル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル }-N- メチル -2- フェニル - アセタミド
a) 16.5 g の3-アミノプロパノールおよび41.7 g の1-ベンジル-4-ピペリドンを、350mlの塩化メチレンに溶解し、約10℃にて、56 g のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを徐々に添加する。この混合物を、周囲温度にて一夜撹拌した後、冷却しつつ希塩酸で酸性にし、引き続き濃厚水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。得られる有機相を分離し、水性相を150mlの塩化メチレンで再度洗浄する。併合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、これから真空下で溶媒を除く。32 g の1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-ピペリジンを、黄色オイルとして得、これは更に精製することなしに、次の反応工程で使用する。
【００６５】
b) 前の工程からの、13.4 g の1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-ピペリジンを、3.8 g のシクロプロパンカルボキシアルデヒドと共に、250mlのメタノール中に溶解し、0℃にて、5.1 g のシアノ硼水素化ナトリウムと併合する。この混合物を、周囲温度にて一夜撹拌した後、冷却しつつ希塩酸で酸性にし、真空下で蒸発させる。次いで、この混合物を、濃厚水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、40mlの塩化メチレンで3回抽出する。併合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除く。得られる残渣を、シリカゲル上で、20:80:1の酢酸エチル/メタノール/濃厚アンモニア溶液を用いて濾過する。該溶媒を除去した後、10.2gの1-ベンジル-4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジンを、黄色オイルとして得る。
c) 10.2gの1-ベンジル-4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジンを、100mlのメタノール中で、2 g の20％パラジウム‐炭素と併合し、60℃にて4時間、0.5MPa(5bar)なる水素圧下で水素化する。該触媒を分離し、該溶媒を真空下で除いて、7.3gの4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジンを、黄色オイルとして得る。
【００６６】
d) 4.7gの4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジンを、200mlのアセトン中で、9.6 g の(R)-N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニル-アセタミド(D-(-)-マンデル酸から調製した)および3.4mlのトリエチルアミンと共に、65℃にて4時間撹拌する。この混合物を真空下で蒸発させ、100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と併合し、酢酸エチルで抽出する。併合した有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そこから真空下で溶媒を除く。得られた残渣を、シリカゲル上で、1:1の塩化メチレン/メタノールでクロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を集め、該溶媒を真空下で除く。5.5gの(S)-N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドを、黄色味のある褐色のオイルとして得る。[α]D 20=+29.6°；1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ=7.78-7.26 (8H, m); 4.24 (1H, s); 3.78 (2H, m); 3.63 (2H, m); 3.50 (1H, m); 2.96; 2.88 (3H, 2s); 2.93 (4H, m); 2.88-1.77 (5H, m); 2.37 (2H, d, J=6.0Hz); 1.79-1.45 (6H, m); 0.87 (1H, m); 0.52; 0.12 (4H, 2m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
処方物の例
A) 吸入性粉末【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
B) 吸入用のプロペラントガス‐含有エアゾル
【００７２】
【表５】
【００７３】
【表６】
【００７４】
【表７】
【００７５】
【表８】
本発明は、抗コリン作動薬およびNK1-レセプタアンタゴニストを基本とする新規な医薬組成物、その製法および呼吸性諸疾患の治療におけるその使用に関するものである。
【０００２】
本発明は、抗コリン作動薬およびNK1-レセプタアンタゴニストを基本とする新規な医薬組成物、その製法および呼吸性諸疾患の治療におけるその使用に関するものである。
驚いたことに、気道の炎症性および閉塞性の諸疾患において、一種以上、好ましくは一種の抗コリン作動薬を、一種以上、好ましくは一種のNK1-レセプタアンタゴニストと共に使用した場合に、予想外に有利な治療上の効果、特に相乗効果が観測できる。この相乗効果の観点から、本発明の医薬の組合せは、通常の方法での単独療法において使用された、個々の化合物の場合に見られるよりも、少量で使用することができる。
本発明の活性物質の組合せは、また驚くべきことにその活性の迅速な発現および長期間持続する効果によって特徴付けられる。このことは、患者の安寧に取って極めて重要である。というのは、一方においては該患者が、該組合せの投与後、その状態における迅速な改善を経験し、またその長期持続作用のために、該薬物を一日に一回摂取すれば十分であるからである。上記効果は、これら二種の活性物質を、単一の活性物質処方物として、同時に投与した場合、およびこれら活性物質を別々の処方物として連続的に投与した場合両者において観測できる。本発明によれば、これら二種の活性物質成分を、単一の処方物として同時に投与することが好ましい。
【０００３】
本発明の範囲内において、用語「抗コリン作動薬１」とは、好ましくはチオトロピウム(tiotropium)塩、オキシトロピウム(oxitropium)塩およびイプラトロピウム(ipratropium)塩からなる群から選択され、最も好ましくはチオトロピウム塩およびイプラトロピウム塩からなる群から選択される塩を意味する。上記塩において、カチオンチオトロピウム、オキシトロピウムおよびイプラトロピウムが、薬理的に活性な成分である。本特許出願の範囲内において、上記カチオンのあらゆる言及は、番号１'で示される。化合物１に関するあらゆる言及は、当然その成分１'(チオトロピウム、オキシトロピウムまたはイプラトロピウム)に対する言及をも包含する。
本発明の範囲内で使用可能な塩１とは、チオトロピウム、オキシトロピウムまたはイプラトロピウムに加えて、その対イオン(アニオン)として塩素、臭素、ヨウ素イオン、メタンスルホネートまたはp-トルエンスルホネートを含む化合物を意味する。本発明の範囲内においては、該塩１全ての中で、メタンスルホネート、塩化物、臭化物およびヨウ化物が好ましく、メタンスルホネートおよび臭素が、特に重要である。本発明においてとりわけ重要なのは、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドおよびイプラトロピウムブロミドから選択される塩１である。チオトロピウムブロミドが、特に好ましい。
【０００４】
本発明の範囲内において、用語「NK1-レセプタアンタゴニスト(以下２と記載する)」は、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-シクロプロピルメチル-ピペラジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニルアセタミド(BIIF 1149)、CP-122721、FK-888、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 48968 (サレデュタント(Saredutant))、SR 140333 (ノルピタンチウムベシレート(Nolpitantium besilate)/クロリド)、LY 303 807 (ラネピタント(Lanepitant))、MEN-11420 (ネパデュタント(Nepadutant))、SB 223412、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、SR-144190、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、ニューロノルム(Neuronorm)、YM-35375、DA-5018、アプレピタント(Aprepitant) (MK-869)、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-I、CJ-11974、TAK-637、GR 205171および以下の一般式３のアリールグリシンアミド誘導体：
【０００５】
【化１】
ここで、R1およびR2は、これらが結合している原子Nと共に、以下の式で示されるリングを形成し：
【０００７】
【化２】
ここで、ｒおよびｓは２または３であり、R6はH、-C1-C5-アルキル、C3-C5-アルケニル、プロピニル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、メトキシ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキル、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、モノフルオロ乃至パーフルオロ(C1-C2)アルキル、N-メチルピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル基を表し、R7は以下の(a)乃至(d)のいずれかを意味し：
(a) ヒドロキシル、(b) 4-ピペリジノピペリジル、(c) 以下の式で示される基：
【０００９】
【化３】
ここで、R16およびR17は夫々独立に、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C2-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキルまたはジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルを表し、
R8はHを表す、
からなる群から選択される化合物を意味し、該化合物は、場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物として、あるいはそのラセミ体として存在する。
一般式３の上記化合物は、例えば国際特許出願WO 96/32386およびWO 97/32865により公知であり、これら文献の内容は全て本明細書に含まれるものとする。
好ましくは、該化合物２は、BIIF 1149、CP-122721、CGP 60829、MK-869、CJ-11974、GR 205171および上記一般式３のアリールグリシンアミド誘導体(ここで、R1およびR2は、これらが結合している原子Nと共に、以下の式で示されるリングを形成し：
【００１１】
【化４】
ここで、ｓは２または３であり、R7は以下の式で示される基であり：
【００１３】
【化５】
ここで、R16およびR17は夫々独立に、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、ジヒドロキシ(C2-C4)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C2-C4)アルキル、フェニル(C1-C4)アルキルまたはジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキルを表し、R8はHを表す)、からなる群から選択され、場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物として、およびそのラセミ体として存在する。
特に好ましくは、該化合物２は、BIIF1149および上記一般式３のアリールグリシンアミド誘導体(ここで、R1およびR2は、これらが結合している原子Nと共に、以下の式で示されるリングを形成し：
【００１５】
【化６】
ここで、ｓは２であり、R7は以下の式で示される基であり：
【００１７】
【化７】
ここで、R16およびR17は夫々独立に、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキルまたはジヒドロキシ(C2-C4)アルキルを表し、R8はHを表す)、からなる群から選択され、場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物として、およびそのラセミ体として存在する。
上記式２の化合物として最も好ましいものは、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドおよびN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドであり、これらは、場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物として、およびそのラセミ体として存在する。
特に重要なものはN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミドであり、これは場合によりそのエナンチオマー、好ましくはその(S)-エナンチオマーとして存在し、場合によりそのエナンチオマーの混合物として存在し、および場合によりそのラセミ体として存在する。
【００１９】
アルキル基(他の基の一部としてのアルキル基を含む)の例は、特に述べない限り、炭素原子数１〜５の分岐および直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)等である。ヒドロキシまたはジヒドロキシアルキル基は、１または２個のヒドロキシル基によって置換されたアルキル基である。
アルケニル基(他の基の一部としてのアルケニル基を含む)は、炭素原子数３〜５の分岐または直鎖アルケニル基であるが、少なくとも一つの二重結合を有し、例えばプロペニル、イソプロペニル、ブテニル基等を含む。
シクロアルキルは、一般に炭素原子数３〜６の飽和環式炭化水素基を表す。その例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル等である。
【００２０】
場合によってはアルコキシとも呼ばれる、アルキルオキシ基は、酸素原子を介して結合した直鎖または分岐アルキル基を表す。メトキシ基が特に好ましい。
本発明の範囲内における、上記NK1-レセプタアンタゴニスト２へのあらゆる言及は、存在し得るあらゆる薬理的に許容される酸付加塩への言及をも含む。
活性物質２から製造できる、生理的に許容される酸付加塩とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸の塩から選択される製薬上許容される塩を意味する。本発明による該化合物２の特に好ましい塩は、酢酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩、リン酸塩およびメタンスルホン酸塩である。
【００２１】
本発明による活性物質１および２の製薬上の組合せは、好ましくは吸入によって投与される。適当なカプセル(吸入器)に詰められた、適当な吸入性の粉末は、適当な粉末吸入器を用いて投与される。あるいは、この薬物は適当な吸入用のエアゾルの適用によって、吸入させることができる。これらは、また例えばHFA134a、HFA227またはこれらの混合物をプロペラントガスとして含む、粉末化吸入エアゾルをも含有する。この薬物は、また化合物１および２の薬剤組成物の適当な溶液を用いて、吸入させることも可能である。
従って、一局面において、本発明は、化合物１および２の組合せを含む薬剤(製薬)組成物に関連する。
もう一つの局面において、本発明は、一種以上の塩１および一種以上の化合物２を、場合によりその溶媒和物または水和物として含む薬剤組成物に関連する。また、該活性物質は、単一の製剤内で組み合わせることができ、あるいは２つの異なる処方物中に含めることも可能である。本発明によれば、該活性物質１および２を単一の製剤内に含む薬剤組成物が好ましい。
【００２２】
もう一つの局面において、本発明は、治療上有効な量の化合物１および２に加えて、製薬上許容される担体または賦形剤を含む、薬剤組成物に関連する。もう一つの局面において、本発明は、治療上有効な量の化合物１および２以外に、如何なる製薬上許容される担体または賦形剤をも含まない、薬剤組成物に関連する。
本発明は、また気道の炎症性および閉塞性の諸疾患、例えば喘息または慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、またその合併症、例えば肺高血圧症、並びにアレルギー性および非‐アレルギー性鼻炎を治療するための、治療上有効な量の活性物質１および２を含む、薬剤組成物を調製するための、該活性物質１および２の使用にも関連する。但し、NK1-レセプタアンタゴニストによる治療が、同時のまたは継続的な投与による、治療上の観点から禁忌でないことを条件とする。
本発明は、また気道の炎症性および閉塞性の諸疾患、例えば喘息または慢性の閉塞性肺疾患(COPD)、またその合併症、例えば肺高血圧症、並びにアレルギー性および非‐アレルギー性鼻炎を治療するための、上記薬剤組成物１および２の組合せの、治療上有効な服用量の同時のまたは継続的な使用にも関連する。但し、NK1-レセプタアンタゴニストによる治療が、同時のまたは継続的な投与による、治療上の観点から禁忌でないことを条件とする。
【００２３】
本発明の、該活性物質の組合せ１および２において、成分１および２は、そのエナンチオマー、エナンチオマー混合物またはそのラセミ体として存在できる。
これら２種の活性物質１および２を、本発明による該活性物質の組合せにおいて使用できる割合は、変えることができる。活性物質１および２は、恐らくその溶媒和物または水和物として存在し得る。該化合物１および２の選択に応じて、本発明の範囲内で利用できる質量比を、種々の化合物の異なる分子量およびその異なる力価に基いて変動する。概して、本発明の製薬上の組合せは、該化合物１および２を、1:300〜50:1、好ましくは1:250〜40:1なる範囲内の質量比で含むことができる。該化合物１としてチオトロピウムおよびBIIF 1149、CGP 60829、MK-869、CJ-11974、GR 205171、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドおよび上記一般式３のアリールグリシンアミド誘導体からなる群から選択される化合物を、NK1-レセプタアンタゴニストを含む、特に好ましい製薬上の組合せにおいて、該化合物１対該化合物２の質量比は、最も好ましくはチオトロピウム１'と化合物２が、1:150〜30:1、より好ましくは1:50〜20:1なる範囲内の比率で存在するような範囲にある。
【００２４】
例えば、本発明の範囲を限定することなしに、本発明による化合物１および２の好ましい組合せは、チオトロピウム１'と、NK1-レセプタアンタゴニストを、以下の質量比で含むことができる。
1:80、1:79、1:78、1:77、1:76、1:75、1:74、1:73、1:72、1:71、1:70、1:69、1:69、1:68、1:67、1:66、1:65、1:64、1:63、1:62、1:61、1:60、1:59、1:58、1:57、1:56、1:55、1:54、1:53、1:52、1:51、1:50、1:49、1:48、1:47、1:46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1:21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1。
【００２５】
活性物質１および２を含む本発明の薬剤組成物は、該化合物１および２が、単一用量当たり、一緒に0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μg、より好ましくは1〜1500μg、より一層好ましくは50〜1200μgなる範囲の服用量で存在するように投与される。例えば、本発明による化合物１および２の組合せは、チオトロピウム１'と、NK1-レセプタアンタゴニスト２の量が、単一投与量当たりの全用量が、以下に列挙する量となるように含む：約100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg、1000μg、1005μg、1010μg、1015μg、1020μg、1025μg、1030μg、1035μg、1040μg、1045μg、1050μg、1055μg、1060μg、1065μg、1070μg、1075μg、1080μg、1085μg、1090μg、1095μg、1100μgまたは同様な量。上記示唆された単一投与量当たりの用量は、実際に記載された数値に限定されるものとみなされるものではなく、これらは単なる例示の用量であると考えるべきである。勿論、上記数値近傍の±2.5μgなる範囲内の揺らぎを持つことのできる用量は、例として上に与えられた値に含まれる。これら用量範囲において、該活性物質１'および２は、上に与えられた質量比で存在することができる。
【００２６】
例えば、本発明の範囲を制限することなしに、本発明による活性成分１および２の組合せは、各単一投与量に対して、チオトロピウム１'およびNK1-レセプタアンタゴニスト２の以下に列挙するような量で含むことができる：５μgの化合物１'および25μgの化合物２、５μgの化合物１'および50μgの化合物２、５μgの化合物１'および100μgの化合物２、５μgの化合物１'および200μgの化合物２、５μgの化合物１'および300μgの化合物２、５μgの化合物１'および400μgの化合物２、５μgの化合物１'および500μgの化合物２、５μgの化合物１'および600μgの化合物２、５μgの化合物１'および700μgの化合物２、５μgの化合物１'および800μgの化合物２、５μgの化合物１'および900μgの化合物２、５μgの化合物１'および1000μgの化合物２、10μgの化合物１'および25μgの化合物２、10μgの化合物１'および50μgの化合物２、10μgの化合物１'および100μgの化合物２、10μgの化合物１'および200μgの化合物２、10μgの化合物１'および300μgの化合物２、10μgの化合物１'および400μgの化合物２、10μgの化合物１'および500μgの化合物２、10μgの化合物１'および600μgの化合物２、10μgの化合物１'および700μgの化合物２、10μgの化合物１'および800μgの化合物２、10μgの化合物１'および900μgの化合物２、10μgの化合物１'および1000μgの化合物２、18μgの化合物１'および25μgの化合物２、18μgの化合物１'および50μgの化合物２、18μgの化合物１'および100μgの化合物２、18μgの化合物１'および200μgの化合物２、18μgの化合物１'および300μgの化合物２、18μgの化合物１'および400μgの化合物２、18μgの化合物１'および500μgの化合物２、18μgの化合物１'および600μgの化合物２、18μgの化合物１'および700μgの化合物２、18μgの化合物１'および800μgの化合物２、18μgの化合物１'および900μgの化合物２、18μgの化合物１'および1000μgの化合物２、20μgの化合物１'および25μgの化合物２、20μgの化合物１'および50μgの化合物２、20μgの化合物１'および100μgの化合物２、20μgの化合物１'および200μgの化合物２、20μgの化合物１'および300μgの化合物２、20μgの化合物１'および400μgの化合物２、20μgの化合物１'および500μgの化合物２、20μgの化合物１'および600μgの化合物２、20μgの化合物１'および700μgの化合物２、20μgの化合物１'および800μgの化合物２、20μgの化合物１'および900μgの化合物２、20μgの化合物１'および1000μgの化合物２、36μgの化合物１'および25μgの化合物２、36μgの化合物１'および50μgの化合物２、36μgの化合物１'および100μgの化合物２、36μgの化合物１'および200μgの化合物２、36μgの化合物１'および300μgの化合物２、36μgの化合物１'および400μgの化合物２、36μgの化合物１'および500μgの化合物２、36μgの化合物１'および600μgの化合物２、36μgの化合物１'および700μgの化合物２、36μgの化合物１'および800μgの化合物２、36μgの化合物１'および900μgの化合物２、36μgの化合物１'および1000μgの化合物２、40μgの化合物１'および25μgの化合物２、40μgの化合物１'および50μgの化合物２、40μgの化合物１'および100μgの化合物２、40μgの化合物１'および200μgの化合物２、40μgの化合物１'および300μgの化合物２、40μgの化合物１'および400μgの化合物２、40μgの化合物１'および500μgの化合物２、40μgの化合物１'および600μgの化合物２、40μgの化合物１'および700μgの化合物２、40μgの化合物１'および800μgの化合物２、40μgの化合物１'および900μgの化合物２、40μgの化合物１'および1000μgの化合物２を投与する。
【００２７】
化合物１がチオトロピウムブロミドである、該活性物質の組合せが、本発明による化合物１および２を含む好ましい組合せである場合、例として挙げた単一投与量当たり投与される該活性物質１'および２の量は、単位用量当たりに投与される以下のような化合物１および２の量に相当する：6μgの化合物１および25μgの化合物２、6μgの化合物１および50μgの化合物２、6μgの化合物１および100μgの化合物２、6μgの化合物１および200μgの化合物２、6μgの化合物１および300μgの化合物２、6μgの化合物１および400μgの化合物２、6μgの化合物１および500μgの化合物２、6μgの化合物１および600μgの化合物２、6μgの化合物１および700μgの化合物２、6μgの化合物１および800μgの化合物２、6μgの化合物１および900μgの化合物２、6μgの化合物１および1000μgの化合物２、12μgの化合物１および25μgの化合物２、12μgの化合物１および50μgの化合物２、12μgの化合物１および100μgの化合物２、12μgの化合物１および200μgの化合物２、12μgの化合物１および300μgの化合物２、12μgの化合物１および400μgの化合物２、12μgの化合物１および500μgの化合物２、12μgの化合物１および600μgの化合物２、12μgの化合物１および700μgの化合物２、12μgの化合物１および800μgの化合物２、12μgの化合物１および900μgの化合物２、12μgの化合物１および1000μgの化合物２、21.7μgの化合物１および25μgの化合物２、21.7μgの化合物１および50μgの化合物２、21.7μgの化合物１および100μgの化合物２、21.7μgの化合物１および200μgの化合物２、21.7μgの化合物１および300μgの化合物２、21.7μgの化合物１および400μgの化合物２、21.7μgの化合物１および500μgの化合物２、21.7μgの化合物１および600μgの化合物２、21.7μgの化合物１および700μgの化合物２、21.7μgの化合物１および800μgの化合物２、21.7μgの化合物１および900μgの化合物２、21.7μgの化合物１および1000μgの化合物２、24.1μgの化合物１および25μgの化合物２、24.112μgの化合物１および50μgの化合物２、24.1μgの化合物１および100μgの化合物２、24.1μgの化合物１および200μgの化合物２、24.1μgの化合物１および300μgの化合物２、24.1μgの化合物１および400μgの化合物２、24.1μgの化合物１および500μgの化合物２、24.1μgの化合物１および600μgの化合物２、24.1μgの化合物１および700μgの化合物２、24.1μgの化合物１および800μgの化合物２、24.1μgの化合物１および900μgの化合物２、24.1μgの化合物１および1000μgの化合物２、43.3μgの化合物１および25μgの化合物２、43.3μgの化合物１および50μgの化合物２、43.3μgの化合物１および100μgの化合物２、43.312μgの化合物１および200μgの化合物２、43.3μgの化合物１および300μgの化合物２、43.3μgの化合物１および400μgの化合物２、43.3μgの化合物１および500μgの化合物２、43.3μgの化合物１および600μgの化合物２、43.3μgの化合物１および700μgの化合物２、43.3μgの化合物１および800μgの化合物２、43.3μgの化合物１および900μgの化合物２、43.3μgの化合物１および1000μgの化合物２、48.1μgの化合物１および25μgの化合物２、48.1μgの化合物１および50μgの化合物２、48.1μgの化合物１および100μgの化合物２、48.1μgの化合物１および200μgの化合物２、48.1μgの化合物１および300μgの化合物２、48.1μgの化合物１および400μgの化合物２、48.1μgの化合物１および500μgの化合物２、48.1μgの化合物１および600μgの化合物２、48.1μgの化合物１および700μgの化合物２、48.1μgの化合物１および800μgの化合物２、48.1μgの化合物１および900μgの化合物２、48.1μgの化合物１および1000μgの化合物２。
【００２８】
該活性物質１がチオトロピウムブロミド一水和物である、該活性物質の組合せを、本発明による該化合物１および２の好ましい組合せとして使用する場合、例として前に特定された単一投与量当たり投与される該活性物質１'および２の量は、単位用量当たりに投与される以下のような化合物１および２の量に相当する：6.2μgの化合物１および25μgの化合物２、6.2μgの化合物１および50μgの化合物２、6.2μgの化合物１および100μgの化合物２、6.2μgの化合物１および200μgの化合物２、6.2μgの化合物１および300μgの化合物２、6.2μgの化合物１および400μgの化合物２、6.2μgの化合物１および500μgの化合物２、6.2μgの化合物１および600μgの化合物２、6.2μgの化合物１および700μgの化合物２、6.2μgの化合物１および800μgの化合物２、6.2μgの化合物１および900μgの化合物２、6.2μgの化合物１および1000μgの化合物２、12.5μgの化合物１および25μgの化合物２、12.5μgの化合物１および50μgの化合物２、12.5μgの化合物１および100μgの化合物２、12.5μgの化合物１および200μgの化合物２、12.5μgの化合物１および300μgの化合物２、12.5μgの化合物１および400μgの化合物２、12.5μgの化合物１および500μgの化合物２、12.5μgの化合物１および600μgの化合物２、12.5μgの化合物１および700μgの化合物２、12.5μgの化合物１および800μgの化合物２、12.5μgの化合物１および900μgの化合物２、12.5μgの化合物１および1000μgの化合物２、22.5μgの化合物１および25μgの化合物２、22.5μgの化合物１および50μgの化合物２、22.5μgの化合物１および100μgの化合物２、22.5μgの化合物１および200μgの化合物２、22.5μgの化合物１および300μgの化合物２、22.5μgの化合物１および400μgの化合物２、22.5μgの化合物１および500μgの化合物２、22.5μgの化合物１および600μgの化合物２、22.5μgの化合物１および700μgの化合物２、22.5μgの化合物１および800μgの化合物２、22.5μgの化合物１および900μgの化合物２、22.5μgの化合物１および1000μgの化合物２、25μgの化合物１および25μgの化合物２、25μgの化合物１および50μgの化合物２、25μgの化合物１および100μgの化合物２、25μgの化合物１および200μgの化合物２、25μgの化合物１および300μgの化合物２、25μgの化合物１および400μgの化合物２、25μgの化合物１および500μgの化合物２、25μgの化合物１および600μgの化合物２、25μgの化合物１および700μgの化合物２、25μgの化合物１および800μgの化合物２、25μgの化合物１および900μgの化合物２、25μgの化合物１および1000μgの化合物２、45μgの化合物１および25μgの化合物２、45μgの化合物１および50μgの化合物２、45μgの化合物１および100μgの化合物２、45μgの化合物１および200μgの化合物２、45μgの化合物１および300μgの化合物２、45μgの化合物１および400μgの化合物２、45μgの化合物１および500μgの化合物２、45μgの化合物１および600μgの化合物２、45μgの化合物１および700μgの化合物２、45μgの化合物１および800μgの化合物２、45μgの化合物１および900μgの化合物２、45μgの化合物１および1000μgの化合物２、50μgの化合物１および25μgの化合物２、50μgの化合物１および50μgの化合物２、50μgの化合物１および100μgの化合物２、50μgの化合物１および200μgの化合物２、50μgの化合物１および300μgの化合物２、50μgの化合物１および400μgの化合物２、50μgの化合物１および500μgの化合物２、50μgの化合物１および600μgの化合物２、50μgの化合物１および700μgの化合物２、50μgの化合物１および800μgの化合物２、50μgの化合物１および900μgの化合物２、50μgの化合物１または1000μgの化合物２。
【００２９】
本発明による化合物１および２を含む活性物質の組合せは、好ましくは吸入により投与される。この目的のためには、成分１および２は、吸入に適した形状で入手する必要がある。吸入性の調剤は、吸入性の粉末、プロペラント-含有計量エアゾルまたはプロペラントを含まない吸入性の溶液を含む。該活性物質１および２の組合せを含む本発明による吸入性の粉末は、該活性物質自体または生理的に許容される賦形剤と該活性物質との混合物からなるものであり得る。本発明の範囲内において、プロペラントを含まない吸入性の溶液は、また直ぐに使用できる濃縮物または殺菌した吸入性溶液をも包含する。本発明による調剤は、単一の処方物中で一緒に、または２種の別々の処方物中に含めることができる。本発明の範囲内で使用可能な、これら処方物を、本明細書の以下の部分においてより詳しく説明する。
【００３０】
A) 本発明による活性物質１および２の組合せを含む、吸入性粉末：
本発明の該吸入性の粉末は、該活性物質１および２を、それ自体または適当な生理的に許容される賦形剤との混合物の何れかとして含むことができる。
該活性物質１および２が、生理的に許容される賦形剤との混合物として存在する場合、以下に記載する生理的に許容される賦形剤を使用して、本発明によるこれら吸入性の粉末を調製することができる：単糖類(例えば、グルコースまたはアラビノース)、二糖類(例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース)、オリゴおよび多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール類(例えば、ソルビトール、マニトールおよびキシリトール)、塩類(例えば、塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウム)またはこれら賦形剤相互の混合物。好ましくは、単糖類または二糖類が使用されるが、ラクトースまたはグルコースの使用が特に好ましいが、その水和物に制限されない。本発明の目的にとって、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も好ましい。
【００３１】
本発明による該吸入性粉末の範囲内において、該賦形剤は250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmなる範囲の最大平均粒子径を持つ。上記の賦形剤に、1〜9μmなる平均粒径を持つより微細な賦形剤画分を添加することが、しばしば適当であると考えられる。これらより微細な賦形剤も、前に列挙した可能な賦形剤の群から選択される。最後に、本発明による吸入性の粉末を調製するためには、微細化された活性物質１および２、好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは１〜６μmなる範囲の平均粒径を持つ該活性物質を、該賦形剤混合物に添加する。粉砕し、微粉化し、最後に上記成分を一緒に混合することによって、本発明の吸入性粉末を製造する方法は、従来から知られている。本発明による吸入性の粉末は、該活性成分１および２両者を含む単一の粉末混合物、あるいは該活性成分１および２のみを含む別々の吸入性混合物の何れかとして、調製しかつ投与することができる。
【００３２】
本発明による吸入性の粉末は、当分野において公知の吸入器を用いて投与できる。該活性物質１および２に加えて、生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性の粉末は、例えばUS 4570630Aに記載されているような計量チャンバーを用いる供給源から、単一投与量を放出する吸入器によって、あるいはDE 3625685Aに記載されているような他の手段によって投与できる。好ましくは、該活性物質１および２に加えて、生理的に許容される賦形剤を含む本発明の吸入性の粉末は、例えばWO 94/28958に記載されているような吸入器で使用される、カプセル(所謂インハレット(inhalettes)を製造するための)内に収容する。
インハレット状の本発明の薬剤の組合せを使用するための、特に好ましい吸入器を、図１に示す。
【００３３】
カプセルから粉末化された薬剤組成物を吸入するための、この吸入器(ハンディー吸入器（Handyhaler）)は、２つの窓２を含むハウジング１、空気導入口があり、かつスクリーンハウジング４を介して固定されたスクリーン５を備えたデッキ３、２つの鋭いピン７を備え、バネ８に対して移動できる押しボタン９を有する、デッキ３と接続された吸入チャンバー６、およびスピンドル10を介して該ハウジング１、該デッキ３およびカバー11と接続して、迅速な開閉が可能なマウスピース12によって特徴付けられる。
本発明による該吸入性の粉末が、上記の好ましい利用のためにカプセル(吸入器)に収容されている場合、各カプセルに収容すべきその量は、１〜30mg、好ましくは３〜20mg、より具体的には５〜10mgの吸入性粉末を、一カプセルにつき収容すべきである。本発明によれば、これらカプセルは、各単一投与に対して、上記のように該活性物質１および２の用量を、一緒にまたは別々に含む。
【００３４】
B) 活性物質１および２の組合せを含む、プロペラント‐ガス推進式吸入エアゾル
本発明によるプロペラントガスを含む吸入エアゾルは、該プロペラントガス中に溶解された、または分散された状態で、該物質１および２を含むことができる。これら物質１および２は、別々の処方物中に、または単一の調剤中に存在することができ、ここで該物質１および２は、両者ともに溶解しているか、両者共に分散しているか、あるいは一方の成分のみが溶解し、かつ他方の成分が分散している。本発明による吸入エアゾルを調製するのに使用できる該プロペラントガスは、従来技術において知られている。適当なプロペラントガスは炭化水素、例えばn-プロパン、n-ブタンまたはイソブタンおよびハロ炭化水素、例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンの塩素化および/またはフッ素化誘導体からなる群から選択される。上記プロペラントガスは、単独でまたはその混合物として使用できる。特に好ましいプロペラントガスは、TG11、TG12、TG134aおよびTG227から選択されるハロゲン化アルカン誘導体である。上記ハロゲン化アルカンとしては、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)およびTG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)およびその混合物が、本発明によれば好ましい。
【００３５】
本発明のプロペラント‐推進吸入エアゾルは、また補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤およびpH調節剤等の他の成分を含むこともできる。これら成分全ては、当分野において公知である。
本発明によるプロペラントガスを含む吸入エアゾルは、５質量％までの該活性物質１および/または２を含むことができる。本発明によるエアゾルは、例えば0.002〜５質量％、0.01〜３質量％、0.015〜２質量％、0.1〜２質量％、0.5〜２質量％または0.5〜１質量％の活性物質１および/または２を含む。
該活性物質１および/または２が分散状態で存在する場合、該活性物質の粒子は、好ましくは10μmまでの、好ましくは0.1〜５μm、より好ましくは１〜５μmなる範囲の平均粒径を持つ。
【００３６】
上記本発明のプロペラント‐推進吸入エアゾルは、当分野において公知の吸入器(MDIs=計量投与量吸入器)を用いて吸入できる。従って、もう一つの局面によれば、本発明は上記のようなプロペラント‐推進エアゾルとしての薬剤組成物に関連し、これはこれらエアゾルを投与するのに適した一種以上の吸入器と組み合わされる。更に、本発明は、本発明による上記のプロペラントガス‐含有エアゾルを含むことにより特徴付けられる、吸入器に関連する。本発明は、また適当なバルブを備え、また適当な吸入機内で使用でき、更に本発明による上記のプロペラントガス‐含有吸入エアゾルの一種を含む、カートリッジにも関連する。適当なカートリッジおよび本発明によるプロペラントガスを含む吸入性エアゾルで、これらカートリッジを満たす方法は、従来技術から公知である。
【００３７】
C) 本発明による活性物質１および２の組合せを含む、プロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液：
プロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液として、本発明による該活性物質の組合せを使用することが特に好ましい。使用する溶剤は、水性またはアルコール性のものであり得、好ましくはエタノール性溶液である。該溶剤は水自体または水とエタノールとの混合物であり得る。水に対するエタノールの相対的な割合は制限されないが、その最大値は70容量％まで、より特定的には60容量％まで、および最も好ましくは30容量％までである。該容量の残部は水で補充される。別々にまたは一緒に該活性物質１および２を含む該溶液または懸濁液は、２〜７、好ましくは２〜５なる範囲のpHに、適当な酸を用いて調節される。このpHは、無機または有機酸から選択される酸を用いて調節できる。適当な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および/またはリン酸を含む。特に適した有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、フマル酸、酢酸、蟻酸および/またはプロピオン酸等を包含する。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。該活性物質の一方と既に酸付加塩を形成している酸を用いることも可能である。該有機酸としては、アスコルビン酸、フマル酸およびクエン酸が好ましい。所望ならば、上記酸の混合物を、特に酸性化性能に加えて、他の特性、例えば香味付与、酸化防止性または錯化剤としての特性をも併せ持つ酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸の場合に、使用することができる。本発明によれば、該pHの調節のために塩酸を使用することが特に好ましい。
【００３８】
本発明によれば、エデト酸(EDTA)またはその公知の塩の一種、エデト酸ナトリウムの、安定剤または錯化剤としての添加は、本発明の処方物では不要である。他の態様では、この化合物またはこれら化合物を含むことができる。好ましい一態様において、エデト酸ナトリウムに基く含有率は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、より好ましくは20mg/100ml未満である。一般に、エデト酸ナトリウムの含有率が0〜10mg/100mlなる範囲にある、吸入性溶液が好ましい。
補助溶剤および/または他の賦形剤は、本発明のプロペラントを含まない吸入性溶液に添加できる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基または他の極性基を含むもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本明細書において、用語賦形剤および添加剤とは、活性物質ではないが、該活性物質またはその混合物と共に、薬理的に適当な溶剤中に処方して、該活性物質を含む処方物の定性的特性を改善することのできる、薬理的に許容される任意の物質を意味する。好ましくは、これら物質は、薬理的作用を持たず、あるいは所望の療法との関連において、認識できるあるいは少なくとも望ましくない薬理作用を持たない。該賦形剤および添加剤は、例えば界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、完成された薬剤処方物の保存寿命を保証しまたは延長する酸化防止剤および/または保存剤、香味付与剤、ビタミンおよび/または当分野において公知の他の添加剤を包含する。該添加剤は、更に等張剤として、薬理的に許容される塩、例えば塩化ナトリウムをも含む。
【００３９】
好ましい賦形剤は、例えばpHの調節に使用されていないことを条件に、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ビタミンA、ビタミンE、トコフェロールおよび人体において生じる同様なビタミンおよびプロビタミンを包含する。
保存剤は、病原体による汚染から該処方物を保護するために、使用することができる。適当な保存剤は当分野において公知のものであり、特に当分野において公知の濃度の、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリドまたは安息香酸またはベンゾエート、例えばナトリウムベンゾエートである。上記保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは５〜20mg/100mlなる範囲の濃度で存在する。
好ましい処方物は、溶剤としての水および該活性物質１および２の組合せに加えて、ベンザルコニウムクロリドおよびエデト酸ナトリウムのみを含む。もう一つの好ましい態様では、エデト酸ナトリウムは存在しない。
【００４０】
本発明によるプロペラントを含まない吸入性溶液は、特に数秒間以内に、治療上の投与量での、少量の液体処方物を噴霧することのできる類の吸入器を用いて投与して、治療上の吸入に適したエアゾルを生成する。本発明の範囲内において、好ましい吸入器は、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの活性物質の溶液を、好ましくは一回のスプレイ操作で噴霧して、平均粒径20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾルを、該エアゾルの吸入可能な部分が治療上有効な量に相当するように、生成することのできるものである。
計量した量の吸入用液状薬剤組成物を、プロペラントによらずに放出するための、この種の装置は、例えば国際特許出願WO 91/14468およびWO 97/12687(cf. 特に図6aおよび6b)に記載されている。ここに記載されているネブライザー(装置)は、Respimat（商標）なる名称の下で知られている。
このネブライザー(Respimat（商標）)は、有利には該活性物質１および２の組合せを含む、本発明の吸入可能なエアゾルを生成するのに使用できる。その円筒状の形状および長さ９〜15cmおよび幅２〜４cm未満の取り扱い易いサイズのために、このデバイスは、患者が常に携行することができる。このネブライザーは、小さなノズルを介して、高い圧力を用いて、薬剤処方物の所定の体積を噴霧して、吸入性のエアゾルを生成する。
【００４１】
好ましい噴霧器は、本質的に上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、閉鎖機構、バネハウジング、バネおよび貯蔵容器からなり、該上部ハウジング部分に固定され、かつその一端に、該ノズルまたはノズル集成装置を備えたノズル本体を含むポンプハウジング、バルブ本体を備えた中空プランジャー、該中空プランジャーが固定されており、かつ該上部ハウジング部分に配置された動力取り出しフランジ、該上部ハウジング部分に位置する閉鎖機構、内部に収容されたバネを含み、回転軸受けによって該上部ハウジング部分に回動可能に取り付けられたバネハウジング、軸方向に該バネハウジング上に取り付けられた下部ハウジング部分によって特徴付けられる。
該バルブ本体を備えた中空プランジャーは、WO 97/12687に記載されているデバイスに対応する。これは、部分的に該ポンプハウジングのシリンダ内に突き出ており、また該シリンダ内で軸方向に移動できる。特に図１〜４、とりわけ図３およびその関連する説明部分を参照する。該バルブ本体を備えた中空プランジャーは、該バネが作動された瞬間に、その高圧末端において、該流体、即ち該計量された量の活性物質溶液に、５〜60MPa (約50〜600 bar)、好ましくは10〜60MPa (約100〜600 bar)なる圧力を及ぼす。10〜50μLなる範囲の体積が好ましいが、10〜20μLなる範囲の体積が特に好ましく、また一回の噴霧当たり15μLなる体積が、最も好ましい。
【００４２】
該バルブ本体は、好ましくは該バルブ本体に面した該中空プランジャーの端部に取り付けられる。
該ノズル本体内の該ノズルは、微小構造を持ち、即ちマイクロテクノロジーによって作られたものである。微小構造を持つバルブ本体は、例えばWO 94/07607に記載されており、この明細書の内容、特に図１および関連する説明を参考とする。
該バルブ本体は、例えば一緒にしっかりと結合された２枚のガラスおよび/またはシリコンシートからなり、少なくともその一つは、一以上の微小構造のチャンネルをもち、該チャンネルは該ノズル入口端部と該ノズルの出口端部とを接続している。該ノズルの出口端部には、深さ２〜10μmおよび幅５〜15μmの、少なくとも一つの丸いまたは丸くない開口があり、その深さは好ましくは4.5〜6.5μmなる範囲にあり、一方その長さは好ましくは７〜９μmなる範囲にある。
【００４３】
複数の好ましくは２つのノズル開口がある場合、該ノズル本体内における該ノズルのスプレイ方向は、相互に平行に伸びているか、あるいは該ノズルの開口方向に相互に傾斜させることが可能である。該出口端部における少なくとも２つのノズル開口を持つノズル本体において、該スプレイの方向は、相互に対して20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°なる範囲の角度とすることができる。該ノズルの開口は、好ましくは10〜200μm、より好ましくは10〜100μm、最も好ましくは30〜70μmなる範囲の間隔で配置される。50μmなる間隔が最も好ましい。該噴霧の方向は、従って該ノズルの開口近傍で一緒になるであろう。
該液状薬剤処方物は、60MPa (600 bar)までの、好ましくは20〜30MPa (200〜300 bar)なる範囲の、入口圧力で該ノズル本体に突き当たり、また該ノズル開口を介して吸入性のエアゾルに霧化される。このエアゾルの好ましい粒径または液滴の径は、20μmまで、好ましくは３〜10μmなる範囲にある。
【００４４】
該閉鎖機構は、機械的なエネルギーの貯蔵庫としてのバネ、好ましくは円筒状の圧縮コイルバネを含む。このバネは、動きが閉鎖部材の位置によって決定される、作動部材としての該動力取り出しフランジに作用する。この動力取り出しフランジの移動は、上部および下部停止手段によって正確に制限されている。このバネは、好ましくは動力増速機、例えば螺旋状スラストギアを介して、該上部ハウジング部分が、該下部ハウジング部分内の該バネハウジングと反対側に回転する際に、発生する外部トルクによって、偏向させられる。この場合、該上部ハウジング部分および該動力取出しフランジは、単一のまたは複数のV‐字型ギアをもつ。
閉鎖表面を嵌合する該閉鎖部材は、該動力取出しフランジの回りのリングに配置されている。これは、例えば本来動径方向に弾性的に変形する、プラスチックまたは金属製のリングからなる。このリングは、該噴霧器の軸に対して、直角をなす面内に配置される。このバネを偏向させた後、該閉鎖部材の該閉鎖表面は、該動力取出しフランジの通路内に移動し、該バネが緩むのを防止する。この閉鎖部材は、ボタンによって動作させる。この作動ボタンは、該閉鎖部材と接続または結合されている。この閉鎖機構を作動させるためには、該作動ボタンを該環状面に対して平行に、好ましくは該噴霧器内で移動し、該変形性のリングを該環状面内で変形させる。該閉鎖機構の構成に関する詳細は、WO 97/20590に与えられている。
【００４５】
該下部ハウジング部分は、該バネハウジング上で軸方向に押され、マウント、該スピンドルの駆動装置および該液体の貯蔵容器を覆う。
該噴霧器を動作させた場合、該上部ハウジング部分は該下部ハウジング部分に対して回転し、該下部ハウジング部分は、該バネハウジングを支持する。結果として、このバネは圧縮され、該螺旋状スラストギアによって偏向され、また該閉鎖機構は自動的に嵌合する。該回転角は、360°分の整数度、例えば180度である。該バネが偏向されると同時に、該上部ハウジング部分における該動力取出し部分は、所定距離だけ移動し、該中空プランジャーは、該ポンプハウジング内のシリンダ内部に取り出され、その結果として、該流体の幾分かが、該貯蔵容器から吸出され、該ノズル前方の高圧容器に送られる。
所望ならば、噴霧すべき流体を含む多数の交換可能な貯蔵容器を、次々と該噴霧器に送り出して、連続的に使用することもできる。該貯蔵容器は、本発明による水性エアゾル処方物を含む。
【００４６】
この噴霧法は、穏やかに該作動ボタンを押すことにより開始する。結果として、該閉鎖機構は、該動力取出し部材用の通路を広げる。該偏向されたバネは、該プランジャーを該ポンプハウジングの該シリンダ内部に押込む。該流体は、霧化された状態で該噴霧器のノズルを離れる。
構成の更なる詳細は、PCT出願WO 97/12683およびWO 97/20590に記載されており、これら特許出願を本発明の参考とする。
該噴霧器(ネブライザー)の構成部品は、その目的に適した材料で作られる。該噴霧器のハウジングおよび作動可能な場合には、他の部品も、例えば射出成型によって、好ましくはプラスチックから作られる。医学的目的に対しては、生理的に安全な材料が用いられる。
WO 97/12687の図6a/6bと同等な、本特許出願に添付した図2a/2bは、ネブライザー(Respimat（商標）)を示し、これは本発明による水性エアゾル処方物を吸入するのに有利に使用できる。
図2aは、偏向されたバネを持つ噴霧器を通る、長手方向の断面図であり、一方図2bは、緩められたバネを持つ噴霧器を通る、長手方向の断面図である。
【００４７】
該上部ハウジング部分(51)は、該ポンプハウジング(52)を含み、その端部には該噴霧器ノズル用のホルダ(53)が取付けられている。該ホルダには該ノズル本体(54)およびフィルタ(55)がある。該閉鎖機構の該動力取出しフランジ(56)内に固定された、該中空のプランジャー(57)は、部分的に該ポンプハウジングのシリンダ内に突出している。その端部において、該中空のプランジャーが、該バルブ本体を担持している。この中空プランジャーは、封止手段(59)によって封止される。該上部ハウジング部分の内部には、該停止手段(60)があり、その上には、該バネが緩んでいる場合に、該動力取出しフランジが隣接している。該動力取出しフランジ上には、該停止手段(61)があり、その上には、該バネが偏向されている場合に、該動力取出しフランジが隣接している。該バネを偏向させた後に、該閉鎖機構(62)は、該上部ハウジング部分において、該停止手段(61)と支持体(63)との間を移動する。該作動ボタン(64)は、該閉鎖部材と接続している。該上部ハウジング部分は、該マウスピース(65)で終端しており、またその上に配置できる保護カバー(66)によって封止される。
【００４８】
圧縮バネ(68)を備えた、該バネハウジング(67)は、スナップインラグ(69)および回転軸受けによって、該上部ハウジング部分に、回動自在に取付けられている。該下部ハウジング部分(70)は、該バネハウジングに押付けられる。該バネハウジング内部には、噴霧すべき流体(72)用の、交換可能な貯蔵容器(71)がある。この貯蔵容器は、ストッパー(73)により封止され、これを介して該中空プランジャーが、該貯蔵容器内に突き出し、かつその端部において、該流体中に浸漬される(活性物質溶液の供給)。
機械的計数器用の該スピンドル(74)は、該バネハウジングのカバーに取付けられている。該上部ハウジング部分に面した該スピンドルの端部には、駆動ピニオン(75)がある。スライダ(76)が、該スピンドル上に位置する。
上記のネブライザーは、本発明によるエアゾル処方物を噴霧して、吸入に適したエアゾルを生成するのに適している。
【００４９】
本発明による処方物を、上記方法を利用して(Respimat（商標）)噴霧する場合、放出される量は、該吸入器の全操作(噴霧動作)の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％において、該放出すべき量の25％以下、好ましくはその20％以下の許容量をもつ、所定量に対応すべきである。好ましくは、処方の5〜30mg、最も好ましくは処方の5〜20mgなる範囲を、各作動における規定された質量として放出する。
しかし、本発明の処方物は、上記以外の吸入器、例えばジェット流吸入器または他の固定式ネブライザーによって、噴霧することも可能である。
従って、更なる局面において、本発明は、上記のようなプロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液状態にある薬剤処方物と、これら処方物を投与するのに適した、デバイスとの組合せ、好ましくは該Respimat（商標）との組み合わせに関する。好ましくは、本発明は、プロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液に係り、これは本発明による活性物質１および２の組合せと、Respimat（商標）なる名称の下で公知のデバイスとの組合せによって特徴付けられる。更に、本発明は、上記の吸入用デバイス、好ましくはRespimat（商標）に係り、これは上記のような本発明によるプロペラントを含まない吸入性溶液または懸濁液を含むことを特徴とする。
【００５０】
本発明による該プロペラントを含まない吸入性の溶液または懸濁液は、直ぐに使用できる濃縮物または殺菌した吸入性溶液または懸濁液、並びにRespimat（商標）内で使用するように設計された上記の溶液および懸濁液の形態をとることができる。直ぐに使用できる処方物は、例えば等張性の塩溶液を添加することによって、該濃縮物から製造できる。直ぐに使用できる殺菌した処方物は、エネルギーで作動する固定されたまたは持運び可能なネブライザーを使用して投与することができ、該ネブライザーは超音波または圧縮空気により、ベンチュリーの原理または他の原理によって吸入性のエアゾルを生成し得る。
従って、もう一つの局面において、本発明は、上記のプロペラントを含まない吸入性の溶液または懸濁液としての、薬剤組成物に関連し、これは濃縮物または直ぐに使用できる殺菌した処方物の形状であり、これら溶液を投与するのに適したデバイスと組み合わされ、該デバイスが、エネルギーで作動する自立型のまたは持運び可能なネブライザーであり、該ネブライザーは、超音波または圧縮空気により、ベンチュリーの原理または他の方法によって吸入性のエアゾルを生成することを特徴とする。
【実施例】
【００５１】
以下の実施例は、例としての以下の態様に本発明の範囲を限定することなしに、本発明を更に詳細に説明するのに役立つ。
出発物質
チオトロピウムブロミド：以下の処方例において使用するチオトロピウムブロミドは、欧州特許出願418 716 A1に記載のようにして得ることができる。
本発明の吸入性粉末を調製するために、結晶性のチオトロピウムブロミド一水和物を使用することも可能である。この結晶性のチオトロピウムブロミド一水和物は、以下に記載する方法で得ることができる。
【００５２】
15.0kgのチオトロピウムブロミドを、適当な反応容器内の水25.7kg中に入れる。この混合物を、80‐90℃に加熱し、一定温度にて透明な溶液が生成されるまで撹拌する。水で湿らせた活性炭(0.8kg)を、4.4kgの水中に懸濁させ、この混合物を、該チオトロピウムブロミドを含む該溶液に添加し、得られる混合物を4.3kgの水で洗浄する。かくして得た混合物を、80‐90℃にて少なくとも15分間撹拌し、次いで加熱したフィルタを通して濾過し、70℃の外部温度まで予熱した装置に入れる。該フィルタを、8.6kgの水で洗浄する。この装置の内容物を、20分毎に３‐５℃なる割合で20‐25℃まで冷却する。この装置を、更に冷水を用いて10‐15℃まで冷却し、少なくとも更に１時間撹拌することによって、結晶化を完了させる。該結晶を吸引フィルタ乾燥機を用いて分離し、この単離した結晶スラリーを、9Lの冷水(10‐15℃)および冷アセトン(10‐15℃)で洗浄する。得られた該結晶を、窒素気流中で２時間にわたり、25℃にて乾燥する。
収率：13.4kgのチオトロピウムブロミド一水和物(理論値の86％)。
【００５３】
このようにして得たチオトロピウムブロミド一水和物を、公知の方法で微細化し、本発明の規格に対応する平均粒径を持つ形状の、該活性物質を調製する。
本発明の範囲内にあり、かつ従来知られていない上記の化合物２を製造する：
N-[2-(3,5- ビス‐トリフルオロメチル‐フェニル ) ‐エチル ]-2-{4-[(3- ヒドロキシプロピル ) ‐メチル‐アミノ ]- ピペリジン -1- イル }-N- メチル -2- フェニル‐アセタミド
a) 33gの1-ベンジル-4-ピペリドンおよび15gの3-アミノプロパノールを、300mlのトルエン中で、触媒量のp-トルエンスルホン酸と混合し、計算量の水を抜取るまで、水分離機を用いて還流する。次いで、該トルエンを留去し、得られる残渣を250mlのアルコールに溶解し、約５℃まで冷却する。全体として6.6gの硼水素化ナトリウムを、撹拌しつつ徐々に添加し、該混合物を周囲温度にて30時間撹拌する。これを50mlのアセトンと併合し、約30分間撹拌し、次いで真空下で該溶媒を除く。得られる残渣を100mlの水と併合し、150mlの塩化メチレンで二度抽出する。併合した有機相を乾燥する。この混合物を濾過し、該溶媒を真空下で除き、得られる残渣を80mlのアルコールにとり、40mlの32％塩酸と併合し、アセトンで希釈し、約1時間撹拌する。次に、沈殿した結晶を吸引濾過し、乾燥する。1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-ピペリジンを、二塩酸塩として得る。
【００５４】
b) 47.4gの1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-ピペリジン二塩酸塩から、該塩基を遊離させ、63mlの85％蟻酸および22mlの37%ホルムアルデヒド溶液と併合し、約90‐100℃にて2時間撹拌する。この混合物を冷却させ、37mlの蟻酸および11mlのホルムアルデヒド溶液を添加し、約100‐110℃にて更に1時間撹拌する。これを冷却し、150mlのメタノールと併合し、冷却しつつ約270mlの32％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、40‐50℃にて更に30分間撹拌し、次いで該メタノールを留去する。得られる残渣を、100mlの塩化メチレンで抽出し、併合した塩化メチレン相を乾燥し、濾過し、かつ真空下で溶媒を除去する。この残渣を80mlのエタノールにとり、34mlの32％塩酸溶液で酸性とし、100mlのアセトンと併合し、撹拌する。結晶が析出したら直ぐに、更なるアセトンを添加する。この沈殿を吸引濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥する。固体として、42.8 g の1-ベンジル-4-[-(3-ヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピペリジン二塩酸塩を得る。
【００５５】
c) 42.8 g の1-ベンジル-4-[(3-ヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピペリジン二塩酸塩を、450mlのメタノールに溶解し、5 g の５％パラジウム‐炭素と併合し、0.1〜0.5 MPa (4〜5 bar)の水素により約50℃にて水素添加する。該触媒を濾別し、残渣をアセトン中で撹拌する。エーテルを添加し、この混合物を、約２時間放置し、次いで該結晶を吸引濾過する。固体として、28.7 g の4-[-(3-ヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピペリジン二塩酸塩を得る。
【００５６】
d) 9 g の4-[-(3-ヒドロキシプロピル)-メチルアミノ]-ピペリジン二塩酸塩を、14.5 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニルアセタミド(WO 99/62893に記載された方法と同様にして調製)と共に、125mlのDMFに溶解し、20.5 g の炭酸カリウムと併合し、約4時間80‐90℃にて撹拌する。冷却後、この混合物を氷上に注ぎ、150mlの酢酸エチルで二度抽出し、併合した有機相を水で二回洗浄し、乾燥する。乾燥剤を濾別し、該溶媒を真空下で除き、得られる残渣をシリカゲル上で、95:5:0.5の塩化メチレン/メタノール/濃厚アンモニア溶液でクロマトグラフィー処理する。TLCによる均一な画分を、結合し、真空下で溶媒を除く。この残渣9.5 g を、メタノール中にとり、3.4 g のフマル酸と併合する。次いで、該メタノールを留去して、少量の残渣を分離し、アセトンを添加し、得られる混合物を約30分間撹拌する。この析出した結晶を、吸引濾過し、アセトンおよびエーテルで洗浄し、乾燥する。9 g のN-2-N-[2- (3,5-ビス-とりフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニルアセタミドを、無色のセスキフマレートとして得る。融点(m.p.) 139-144℃。
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ=7.85-7.26 (8H, m); 6.71 (3H, s); 4.50; 4.49 (1H, 2s); 3.67 (2H, t, J=6.0Hz); 3.89-3.09 (7H, m); 3.21; 3.00 (4H, m); 2.69; 2.94 (3H); 2.77 (3H, s); 2.49-1.63 (6H, m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
【００５７】
N-[2-(3,5- ビス - トリフルオロメチル - フェニル )- エチル ]-2-[4-(2- ヒドロキシ -1- ヒドロ キシメチル - エチルアミノ )- ピペリジン -1- イル ]-N- メチル -2- フェニルアセタミド
a) 2.75 g の2-アミノプロパン-1,3-ジオールおよび5.9 g の1-ベンジル-4-ピペリジンを60mlの塩化メチレンに溶解し、氷で冷却しつつ、全体で9.9 g のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを徐々に添加する。この混合物を一夜周囲温度にて放置する。60mlの塩化メチレンおよび幾分かの水を添加し、次いで氷冷しつつ酸反応が達成されるまで、濃塩酸を添加する。この混合物を、冷却しつつ更に約15分間かき混ぜ、次いで4N水酸化ナトリウム溶液で明らかなアルカリ性にする。該水性相を分離し、該有機相を極少量の水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で溶媒を除く。8 g の物質が得られ、これを150 g のシリカゲル上で、8:2の塩化メチレン/メタノールによりクロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を併合し、真空下で溶媒を除く。7.3 g の1-ベンジル-4-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルアミノ)-ピペリジンを得る。
b) 34.5 g の1-ベンジル-4-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルアミノ)-ピペリジンを、400mlのメタノールに溶解し、3.4 g の20％パラジウム‐炭素と併合し、24‐28℃にて、0.22 MPa (2.2 bar)の水素によって水素添加する。次いで、該触媒を濾別し、該溶媒を真空下で除く。22.7 g の4-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルアミノ)-ピペリジンを、オイルとして得る。これは、更に精製することなく、次の反応のために用いる。
【００５８】
c) 9 g の4-(1,3-ジヒドロキシプロプ-2-イルアミノ)-ピペリジンを、実施例１と同様に、塩基としてトリエチルアミン7.2mlを含む110mlのDMF中で、22.7 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニルアセタミドと、60‐70℃にて5時間反応させる。得られる粗生成物を、9:1の塩化メチレン/メタノールにより、シリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を併合する。この油状の残渣を、酢酸エチルおよび少量の水にとり、濃厚な水酸化ナトリウム溶液で、該水性相をアルカリ性にする。該水性相を分離し、該有機相を乾燥させ、真空下で溶媒を除く。該残渣を、メタンスルホン酸を含むアセトン中で結晶化させる。11 g のN-2-(3,5-N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミドを、無色のメタンスルホン酸塩として得る。
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ=7.95-7.31 (8H, m); 4.37; 4.31 (1H, 2s); 3.77 (5H, m); 3.28 (1H, m); 3.05; 3.01 (4H, m); 2.74 (3H, s); 3.45-2.08 (4H, m); 2.07-1.52 (4H, m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
【００５９】
N-[2-(3,5- ビス - トリフルオロメチル - フェニル )- エチル ]-2-[4-( シクロプロピルメチル - メチルアミノ )- ピペリジン -1- イル ]-N- メチル -2- フェニルアセタミド
a) 19 g の1-ベンジル-4-ピペリドンを、150mlの水中で、10 g のラネーニッケル(少量のメタノールで洗浄することにより湿らせた)および40 g のメチルアミンと併合し、周囲温度にて8時間、0.5 MPa (5 bar)の水素圧下で水素化する。次いで、該触媒を濾別し、メタノールおよび過剰のメチルアミンを真空下で除く。この混合物を酢酸エチルで抽出し、得られる有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。19.2 g の黄色のオイルが得られ、これは、更に精製することなしに次の反応で使用する。
b) 上記工程a)において調製したオイルである、18.9 g の1-ベンジル-4-メチルアミノピペリジンを、250mlのメタノールにとり、8.3 g のシクロプロパンカルボキシアルデヒドおよび11.3 g のシアノ硼水素化ナトリウムと併合する。この混合物を40‐50℃にて5時間、次いで更に周囲温度にて約16時間撹拌する。次いで、これを2Nの塩酸で酸性とし、真空下で蒸発乾固し、得られる残渣を水に取る。これをエーテルで洗浄し、濃厚水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、エーテル/酢酸エチルで抽出する。該有機抽出液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下でこれら溶媒を除く。22.7 g の1-ベンジル-4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジンを、黄色がかったオイルとして得る。
【００６０】
c) 21.5 g の上記工程b)で調製した該オイルを、230mlのメタノールにとり、2.5 g の10%パラジウム‐炭素と併合し、60℃にて、0.5 MPa (5 bar)の水素圧下で、水素添加する。3.5時間後、該触媒を新たにし、得られる混合物を、80℃にて更に5時間、0.5 MPa (5 bar)の水素圧下で水素化する。次いで、該触媒を、濾別し、該溶媒を真空下で除く。
4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジンが、エタノール性塩酸によって、二塩酸塩として、該残渣から析出する。これをエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、12.5 g の無色結晶を得る。
【００６１】
d) 11.9 g の4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン二塩酸塩を、400mlのアセトンにとり、21.7 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニルアセタミドおよび21mlのトリエチルアミンと併合する。この混合物を16時間還流し、次いで該溶媒を真空下で除き、得られる残渣を10%炭酸水素ナトリウム溶液にとる。これをエーテルで抽出し、併合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で溶媒を除く。得られる残渣を、シリカゲル上で、70:30:1の酢酸エチル/メタノール/濃アンモニアで濾過し、真空下で溶媒を除き、フマル酸を含むメタノール中で再結晶させる。生成する沈殿を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥する。9.3 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミドを、セスキフマレートとして得る。
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ=7.71-7.14 (8H, m); 4.14 (1H, s); 3.81-2.46 (11H, m); 2.90; 2.82 (3H, 2s); 2.36 (3H, s); 2.23-1.48 (4H, m); 0.82 (1H, m); 0.48; 0.07 (4H, 2m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
【００６２】
N-[2-(3,5- ビス - トリフルオロメチル - フェニル )- エチル ]-2-{4-[(2- ヒドロキシエチル )-(3- ヒドロキシプロピル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル }-N- メチル -2- フェニルアセタミド
a) 6 g の2-ヒドロキシエチル-3-ヒドロキシプロピルアミンおよび18.9 g の1-ベンジル-4-ピペリドンを、250mlの塩化メチレンにとり、0℃にて21.2 g のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムと併合する。この混合物を、一夜周囲温度にて撹拌した後、2N塩酸で酸性にし、また濃厚水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。これを塩化メチレンで抽出し、この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、該溶媒を真空下で除く。得られる残渣を、シリカゲル上で、20:80:1の酢酸エチル/メタノール/濃厚アンモニア溶液でクロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を併合し、該溶媒を真空下で除く。2.3 g の1-ベンジル-4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジンを、オイルとして得る。
b) 13.3 g の1-ベンジル-4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジンを、150mlのメタノール中で、1.5 g の10%パラジウム‐炭素と併合し、周囲温度にて18時間、0.5 MPa (5 bar)の水素圧の下で水素化する。8時間および15時間後に、該触媒を新たにする。次いで、該触媒を濾別し、得られる濾液から、真空下で溶媒を除く。4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジンをオイルとして得るが、これは更に精製することなく、次の反応のために使用する。
【００６３】
c) 6.4 g の該オイル、即ち上記工程b)で調製した4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジンを、300mlのアセトンにとり、13.8 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニルアセタミドおよび33mlのトリエチルアミンと併合し、6時間還流する。この混合物を冷却し、該溶媒を真空下で除き、得られる残渣を10%炭酸水素ナトリウム溶液内で撹拌し、酢酸エチルで抽出する。併合したこれら有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、該溶媒を真空下で除き、得られる残渣を、シリカゲル上で、20:80:1の酢酸エチル/メタノール/濃厚アンモニア溶液で、クロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を併合し、そこから真空下で溶媒を除く。8.4 g のN-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニルアセタミドを、黄色味のある褐色のオイルとして得る。
1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ=7.78-7.24 (8H, m); 4.24 (1H, s); 3.78 (2H, m); 3.61 (2H, m); 3.64 (1H, m); 2.98; 2.87 (3H, 2s); 2.93 (4H, m); 2.74; 2.65 (4H, 2m); 2.88-1.77 (4H, m); 1.67 (2H, m); 1.76-1.45 (4H, m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
【００６４】
(S)-N-[2-(3,5-)-2-{4-[ シクロプロピルメチル -(3- ヒドロキシプロピル )- アミノ ]- ピペリジン -1- イル }-N- メチル -2- フェニル - アセタミド
a) 16.5 g の3-アミノプロパノールおよび41.7 g の1-ベンジル-4-ピペリドンを、350mlの塩化メチレンに溶解し、約10℃にて、56 g のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを徐々に添加する。この混合物を、周囲温度にて一夜撹拌した後、冷却しつつ希塩酸で酸性にし、引き続き濃厚水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。得られる有機相を分離し、水性相を150mlの塩化メチレンで再度洗浄する。併合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、これから真空下で溶媒を除く。32 g の1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-ピペリジンを、黄色オイルとして得、これは更に精製することなしに、次の反応工程で使用する。
【００６５】
b) 前の工程からの、13.4 g の1-ベンジル-4-(3-ヒドロキシプロピルアミノ)-ピペリジンを、3.8 g のシクロプロパンカルボキシアルデヒドと共に、250mlのメタノール中に溶解し、0℃にて、5.1 g のシアノ硼水素化ナトリウムと併合する。この混合物を、周囲温度にて一夜撹拌した後、冷却しつつ希塩酸で酸性にし、真空下で蒸発させる。次いで、この混合物を、濃厚水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、40mlの塩化メチレンで3回抽出する。併合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除く。得られる残渣を、シリカゲル上で、20:80:1の酢酸エチル/メタノール/濃厚アンモニア溶液を用いて濾過する。該溶媒を除去した後、10.2gの1-ベンジル-4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジンを、黄色オイルとして得る。
c) 10.2gの1-ベンジル-4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジンを、100mlのメタノール中で、2 g の20％パラジウム‐炭素と併合し、60℃にて4時間、0.5MPa(5bar)なる水素圧下で水素化する。該触媒を分離し、該溶媒を真空下で除いて、7.3gの4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジンを、黄色オイルとして得る。
【００６６】
d) 4.7gの4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジンを、200mlのアセトン中で、9.6 g の(R)-N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-メタンスルホニルオキシ-N-メチル-2-フェニル-アセタミド(D-(-)-マンデル酸から調製した)および3.4mlのトリエチルアミンと共に、65℃にて4時間撹拌する。この混合物を真空下で蒸発させ、100mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と併合し、酢酸エチルで抽出する。併合した有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そこから真空下で溶媒を除く。得られた残渣を、シリカゲル上で、1:1の塩化メチレン/メタノールでクロマトグラフィー処理する。TLCにより均一な画分を集め、該溶媒を真空下で除く。5.5gの(S)-N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシプロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドを、黄色味のある褐色のオイルとして得る。[α]D 20=+29.6°；1H-NMR (250 MHz, CDCl3): δ=7.78-7.26 (8H, m); 4.24 (1H, s); 3.78 (2H, m); 3.63 (2H, m); 3.50 (1H, m); 2.96; 2.88 (3H, 2s); 2.93 (4H, m); 2.88-1.77 (5H, m); 2.37 (2H, d, J=6.0Hz); 1.79-1.45 (6H, m); 0.87 (1H, m); 0.52; 0.12 (4H, 2m)。シグナルの殆どは、アミド回転のために開裂している。
処方物の例
A) 吸入性粉末【００６７】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
B) 吸入用のプロペラントガス‐含有エアゾル
【００７２】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
Claims (36)
- 一種以上のNK1-レセプタアンタゴニスト(2)と組み合
わせた一種以上の抗コリン作動薬(1)を、場合によりエナンチオマー、エナンチオマー混合物として、あるいはそのラセミ体として、場合により溶媒和物または水和物として、および場合により製薬上許容される賦形剤と共に含有することを特徴とする、医薬組成物。 - 該活性物質１および２が、単一の処方物中に一緒に、あるいは異なる２種の処方物中に存在する、請求項１記載の医薬組成物。
- 該活性物質１が、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩またはイプラトロピウム塩からなる群から選択され、好ましくはチオトロピウム塩である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 該活性物質１が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、p-トルエンスルホネートまたはメチル硫酸塩、好ましくは臭化物として存在する、請求項１〜３の何れか１項に記載の医薬組成物。
- 該活性物質２が、BIIF 1149、CP-122721、FK-888、NKP 608C、NKP 608A、CGP 60829、SR 48968 (サレデュタント(Saredutant))、SR 140333 (ノルピタンチウムベシレート(Nolpitantium besilate)/クロリド)、LY 303 870 (ラネピタント(Lanepitant))、MEN-11420 (ネパデュタント(Nepadutant))、SB 223412、MDL-105172A、MDL-103896、MEN-11149、MEN-11467、DNK 333A、SR-144190、YM-49244、YM-44778、ZM-274773、MEN-10930、S-19752、ニューロノルム(Neuronorm)、YM-35375、DA-5018、MK-869、L-754030、CJ-11974、L-758298、DNK-33A、6b-I、CJ-11974、TAK-637、GR 205171、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシプロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミド、BIIM1310、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドおよび以下の一般式3のアリールグリシンアミド誘導体：
R6はH、-C1-C5-アルキル、C3-C5-アルケニル、プロピニル、ヒドロキシ(C2-C4)アルキル、メトキシ(C2-C4)アルキル、ジ(C1-C3)アルキルアミノ(C2-C4)アルキル、アミノ(C2-C4)アルキル、アミノ、ジ(C1-C3)アルキルアミノ、モノフルオロ乃至パーフルオロ(C1-C2)アルキル、N-メチルピペリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル基を表し、
R7は以下の(a)乃至(d)のいずれかを意味し：
(a) ヒドロキシル、(b) 4-ピペリジノピペリジル、(c) 以下の式で示される基：
R8はHを表す、）））
からなる群から選択され、場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物として、あるいはそのラセミ体として存在する、請求項１〜４の何れか１項に記載の医薬組成物。 - 該活性物質２が、BIIF 1149、CP-122721、CGP 60829、MK-869、CJ-11974、GR 205171、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(3-ヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミド、BIIM1310、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(シクロプロピルメチル-メチル-アミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[(2-ヒドロキシ-エチル)-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミド、N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-{4-[シクロプロピルメチル-(3-ヒドロキシ-プロピル)-アミノ]-ピペリジン-1-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセタミドおよび上記一般式3のアリールグリシンアミド誘導体(ここで、R1およびR2は、これらが結合している原子Nと共に、以下の式で示されるリングを形成し：
R7は以下の式で示される基であり：
場合によりそのエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物として、およびそのラセミ体として存在する、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。 - 該活性物質２が、(S)-N-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-2-[4-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-N-メチル-2-フェニルアセタミドまたはその酸付加塩である、請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬組成物。
- 該活性成分１対該活性成分２の質量比が、1：300〜50：1なる範囲、好ましくは1：250〜40：1なる範囲内にある、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物。
- 単一投与が、0.01〜10000μｇ、好ましくは0.1〜2000μｇなる範囲の、該活性物質１および２の組合せの服用量に相当する、請求項１〜８の何れか１項に記載の医薬組成物。
- 吸入に適した処方物状態にある、請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物。
- 該組成物が、吸入性の粉末、プロペラント-含有計量式エアロゾルおよびプロペラントを含まない吸入性の溶液または懸濁液からなる群から選択される処方物である、請求項10記載の医薬組成物。
- 該医薬組成物が吸入性の粉末であって、該粉末が、単糖類、二糖類、オリゴ-および多糖類、多価アルコール類、塩類、またはこれら相互の混合物からなる群から選択される、適当な生理的に許容される賦形剤との混合物として、該活性物質１および２を含む、請求項11記載の医薬組成物。
- 該賦形剤が、250μｍまで、好ましくは10〜150μｍなる範囲の、最大平均粒径を持つ、請求項12記載の医薬組成物。
- 上記請求項12または13に記載の吸入性粉末を含むことを特徴とするカプセル。
- 成分として、唯一の活性物質１および２を含む吸入性粉末である、請求項11記載の医薬組成物。
- 溶解または分散状態で該活性物質１および２を含む、プロペラント-含有吸入性エアゾルである、請求項11記載の医薬組成物。
- 該プロペラントガスとして、n-プロパン、n-ブタンまたはイソブタン等の炭化水素またはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンの塩素化および/またはフッ素化誘導体等のハロ炭化水素を含む、請求項16記載のプロペラント-含有吸入性エアゾル。
- 該プロペラントガスがTG11、TG12、TG134a、TG227またはこれらの混合物、好ましくはTG134a、TG227またはこれらの混合物である、請求項17記載のプロペラント-含有吸入性エアゾル。
- 場合により補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤およびpHを調節する手段からなる群から選択される、一種またはそれ以上の他の成分をも含む、請求項16、17または18記載のプロペラント-含有吸入性エアゾル。
- ５質量％までの該活性物質１および/または２を含む、請求項16〜19の何れか1項に記載のプロペラント-含有吸入性エアゾル。
- 水、エタノールまたは水とエタノールとの混合物を溶媒として含む、プロペラントを含まない吸入性の溶液または懸濁液である、請求項11記載の医薬組成物。
- pHが２〜７、好ましくは２〜５なる範囲にある、請求項21記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 該pHを、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、りんご酸、酒石酸、マレイン酸、琥珀酸、フマル酸、酢酸、蟻酸およびプロピオン酸またはこれらの混合物からなる群から選択される酸によって調節する、請求項22記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 場合により他の補助溶媒および/または賦形剤を含む、請求項21〜23の何れか1項に記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 該補助溶媒として、ヒドロキシル基または他の極性基を含む成分、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む、請求項24記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 該付形剤として、界面活性剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤および/または保存剤、香味料、製薬上許容される塩および/またはビタミンを含む、請求項24または25記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 該錯化剤として、エデト酸またはエデト酸の塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含む、請求項26記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 該酸化防止剤として、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンEおよびトコフェロールからなる群から選択される化合物を含む、請求項26または27記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 該保存剤として、セチルピリジニウムクロリド、ベンザルコニウムクロリド、安息香酸およびベンゾエートからなる群から選択される化合物を含む、請求項26、27または28記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 該活性物質１および２並びに該溶剤に加えて、ベンザルコニウムクロリドおよびエデト酸ナトリウムのみを含む、請求項24〜29の何れか1項に記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 該活性物質１および２並びに該溶剤に加えて、ベンザルコニウムクロリドのみを含む、請求項24〜29の何れか1項に記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 該溶液または懸濁液が、濃縮物または直ぐに使用できる殺菌した吸入性の溶液または懸濁液である、請求項21〜31の何れか1項に記載の吸入性の溶液または懸濁液。
- 吸入器、好ましくはハンディー吸入器内での、請求項14記載のカプセルの使用。
- WO 91/14468に記載の吸入器またはWO 97/12687の図6aおよび6bに記載の吸入器で噴霧するための、請求項21〜31の何れか1項に記載の吸入性溶液の使用。
- ベンチュリーの原理またはその他の原理に従って、超音波または圧縮空気によって、吸入性のエアゾルを生成する、エネルギー作動式自立型または持運び式のネブライザーで噴霧するための、請求項32記載の吸入性溶液の使用。
- 気道の炎症性または閉塞性の諸疾患を治療するための、医薬を製造するための、請求項１〜32の何れか１項に記載の組成物の使用。
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